CN114369136A - 一种Lupane三萜系衍生物的碱加成盐及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新颖的通式(I)所示Lupane三萜系衍生物的碱加成盐、制备方法及其在制备预防或治疗HIV感染药物中的应用，该盐与游离型化合物及其它盐型相比，显著提高药物溶解度，具有合适的lgP，生物利用度高，物态形式更易制剂化，同时良好的固态和液态稳定性使该新型化合物容易制成高载药量制剂。
Figure DDA0002725253370000011

Description

一种Lupane三萜系衍生物的碱加成盐及其应用
技术领域
本发明涉及药物活性盐，特别涉及一种Lupane三萜系衍生物的碱加成盐、制备方法及其应用。
背景技术
Lupane三萜系衍生物是由江西青峰药业有限公司研究开发的用于抗HIV感染的药物，属于第二代HIV-1病毒成熟抑制剂，CN103242413A中公开了其结构和用途，具体为游离型，并未公开具体盐。
发明人发现Lupane三萜系衍生物游离型水溶性差，且物理性状质软、易粘，不适宜制剂工业化生产，因此迫切需要开发Lupane三萜系衍生物的新形式，从而解决溶解性差、不适于工业化生产等问题。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的是提供一种通式(I)所示的Lupane三萜系衍生物的新形式，与特定碱性物质形成特定盐，显著提高药物溶解度，具有合适的lgP，生物利用度高，物态形式更易制剂化，同时良好的固态和液态稳定性使该新型化合物容易制成高载药量制剂。
本发明的第一方面，提供由通式(I)所示Lupane三萜系衍生物的碱加成盐，其中：
Figure BDA0002725253350000011
R1独立地为H、
Figure BDA0002725253350000012
R2独立地为氢、卤素或CH3；
X独立地为羰基；
Z1独立地为NR4；
R4独立地为CH3、C2H5、CH2CH2NH2或CH2CH2N(CH3)2；
L、Y分别独立地为连接键；
Ar1独立地为卤代苯基；
所述碱加成盐选自钠盐、钾盐或葡甲胺盐。
优选地，所述Lupane三萜系衍生物中，
R1独立地为
Figure BDA0002725253350000021
R2独立地为氢、Cl或CH3；
X独立地为羰基；
Z1独立地为NR4；
R4独立地为CH3、C2H5；
L、Y分别独立地为连接键；
Ar1独立地为氯代苯基或溴代苯基。
优选地，所述Lupane三萜系衍生物为：4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2氧代
-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八烷氢-2H-环戊烷并
Figure BDA0002725253350000023
-9基氧基)-2,2-二甲基-4-氧代-丁酸(QF-036)，分子式为C45H61ClN2O6，结构式为
Figure BDA0002725253350000022
优选地，所述碱加成盐为葡甲胺盐。
优选地，其中Lupane三萜系衍生物与钠、钾或葡甲胺的摩尔比为1:1。
优选地，所述碱加成盐为4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八烷氢-2H-环戊烷并
Figure BDA0002725253350000024
-9基氧基)-2,2-二甲基-4-氧代-丁酸葡甲胺盐，更优选地，两者摩尔比为1:1，具体为
Figure BDA0002725253350000031
优选地，所述盐的lgP值为-0.4～5.6，优选为0～4，更优选为2.69～3.25。
优选地，所述盐为无定型形态；进一步优选地，使用Cu-Ka辐射，所述无定型物的X-射线粉末衍射图中以2-theta值表示的X-射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰；更进一步优选地，所述盐具有图3、图4或图5所述的XRD图；最优选地，所述钾盐具有图3所述的XRD图，所述钠盐具有图4所述的XRD图，或所述葡甲胺盐具有图5所述的XRD图。
本发明的第二方面，提供一种制备所述碱加成盐的方法，该方法包括：
在溶剂中，将通式(I)所示Lupane三萜系衍生物与碱性物质混合反应，分离得到。
优选地，所述碱性物质选自葡甲胺、氢氧化钠或氢氧化钾。
优选地，所述溶剂可以为醇类溶剂，优选短链脂肪醇，更优选为甲醇、乙醇、异丙醇。
优选地，所述白桦脂醇羧酸衍生物与碱性物质的摩尔比为1:0.9～1:5，优选1:1～1:2。
优选地，所述分离可包括但不限于浓缩、打浆、过滤、干燥等步骤。
优选地，在醇类溶剂中溶解Lupane三萜系衍生物和葡甲胺，30～80℃下搅拌至溶解后，除去溶剂，加入酯类溶剂，打浆、过滤、干燥。
本发明的第三方面，提供一种药物组合物，包含有效剂量所述碱加成盐或所述方法制备得到的碱加成盐，以及药学上可接受的辅料。
本发明的第四方面，提供一种用于预防或治疗HIV感染的联合药物，包含有效剂量的所述的碱加成盐或所述方法制备得到的碱加成盐以及至少另一种治疗药物，所述至少另一种治疗药物选自：核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂，非核苷类逆转录酶抑制剂，蛋白裂解酶抑制剂，融合抑制剂，进入抑制剂，和/或整合酶抑制剂。
本发明的第五方面，提供所述碱加成盐、所述方法制备得到的碱加成盐、所述药物组合物或所述联合药物组合物在制备预防或治疗HIV感染药物中的应用。
优选地，所述HIV为HIV-1。
本发明的特定碱加成盐与其游离型或其他盐型相比，有益技术效果如下：
(1)溶解性度显著提高：本发明的特定碱加成盐(葡甲胺盐、钠盐、钾盐)相对游离型及其它盐型溶解度显著提高，将显著提高药物在体内的溶解度进而提高药物的生物利用度。
(2)具有最适宜lgP值：口服药物通过被动扩散渗透时，lgP 0～4范围是最佳，高lgP化合物水溶性差，低lgP化合物脂渗透性差。本发明的特定碱加成盐(葡甲胺盐、钠盐、钾盐)lgP值在2.69～3.25，相对游离型及其它盐型具有更佳lgP值，更利于口服吸收。
(3)性状和性质更适宜制剂：游离型化合物质软、易粘，其它盐呈粉末状内混颗粒，本发明的特定碱加成盐(葡甲胺盐、钠盐、钾盐)呈粉末或颗粒状，均匀、分散性好，改善了研磨性能，且熔点大于100℃，更易制剂及工业化生产。
(4)固体稳定性高：高温、光照、高湿条件下，本发明的特定碱加成盐(葡甲胺盐、钠盐、钾盐)稳定性良好，相对其它盐稳定性高，利于制备高剂量固体制剂及在后保存。
(5)溶液稳定性高：具有良好的溶液稳定性使该新型化合物可以制成液态制剂，且容易制成高载药量制剂，利于在后保存。
(6)其它性质也满足成药要求。综合性状、熔点、溶解度、lgP值、固体稳定性及溶液稳定性等，本发明的特定碱加成盐(葡甲胺盐、钠盐、钾盐)为优选盐类，其中葡甲胺盐最佳。
附图说明
图1：QF-036游离型的XRD图；
图2：QF-036盐酸盐的XRD图；
图3：QF-036钾盐的XRD图；
图4：QF-036钠盐的XRD图；
图5：QF-036葡甲胺盐的XRD图；
图6：QF-036-NMG的1HNMR(CDCl3)谱；
图7：QF-036-NMG的3CNMR(CDCl3)谱；
图8：QF-036-NMG的高分辨质谱图；
图9：QF-036游离型和成盐药物的在纯化水介质中的溶解度对比图。
具体实施方式
下面结合具体实施例子，对本发明做进一步的阐述。实施例中的操作参数，仅是作为阐述，并不是本发明的全部限制范围；
实验例组一：Lupane三萜系衍生物(QF-036)游离型、盐的制备
QF-036化学名为4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八烷氢-2H-环戊烷并
Figure BDA0002725253350000052
-9基氧基)-2,2-二甲基-4-氧代-丁酸(QF-036)，分子式为C45H61ClN2O6，结构式为
Figure BDA0002725253350000051
实例1：QF-036游离型制备
QF-036游离型制备方法参见并引用CN103242413A公开的化合物98-1(即QF-036)的制备方法，XRD图见图1。
实例2：QF-036盐酸盐(QF-036.HCl)制备
将5gQF-036和100ml乙酸乙酯加入到250ml单口瓶中，20-30℃下搅拌溶解后，滴加入2.5ml盐酸异丙醇溶液(浓度为37％)，加入完毕，逐渐析出白色固体，搅拌1h后，过滤，滤饼用15ml乙酸乙酯洗涤，并抽干，滤饼45℃真空干燥24h，得4.90g白色粉末，XRD图见图2。
实例3：QF-036钾盐(QF-036.K)制备
往500ml反应瓶中加入1.78g氢氧化钾和1.5ml水，搅拌溶解后，加入150ml乙醇，室温搅拌下，加入25.0gQF-036，固体溶解，搅拌30min后，将乙醇浓缩至干，加入250ml乙酸乙酯，搅拌打浆30min后，过滤，滤饼50℃真空干燥24h，得24.40g淡黄色粉末或颗粒，XRD图见图3。
实例4：QF-036钠盐(QF-036.Na)制备
往500ml反应瓶中加入1.39g氢氧化钠和1.5ml水，搅拌溶解后，加入162ml乙醇，室温搅拌下，加入27.0gQF-036，固体溶解，搅拌30min后，将乙醇浓缩至干，加入300ml乙酸乙酯，搅拌打浆30min后，过滤，滤饼50℃真空干燥24h，得27.40g淡黄色粉末或颗粒，XRD图见图4。
实例5：QF-036葡甲胺盐(QF-036.NMG)制备
往500ml反应瓶中加入25.0gQF-036、6.21g葡甲胺和150ml乙醇，搅拌升温至50℃，搅拌3h后，反应液澄清，将乙醇浓缩至干，加入300ml乙酸乙酯，搅拌打浆30min后，过滤，滤饼50℃真空干燥24h，得28.40g淡黄色粉末或颗粒。
QF-036葡甲胺盐(QF-036.NMG)XRD图见图5，结构确证图谱见图6、7、8。
实验例组二：样品检测
2.1、性状
Figure BDA0002725253350000061
QF-036游离型药物质软、易粘；盐酸盐呈粉末状，内有少许颗粒；葡甲胺盐、钾盐、钠盐呈粉末或颗粒状，均匀、分散性好，改善了研磨性能。
2.2、熔点
项目 QF-036.NMG QF-036.K QF-036.Na
熔点 144.5℃～161.0℃ 234.0℃～258.5℃ ＞280℃
低熔点的药物不利于制备固体剂型，如在制备片剂过程中，容易发生粘冲现象，葡甲胺盐、钾盐、钠盐的熔点都大于100℃，符合制备固体制剂的要求。
2.3、lgP
药物的体内过程要求药物分子有效地通过体内的各种生物膜的屏障系统。由于生物膜的主要组成成分是脂类，所以药物分子穿透生物膜的能力与其亲脂性密切相关，通常用油/水分配系数采用lgP作为参数来衡量药物分子亲脂性的大小，一般认为lgP＞5即亲脂性特别强的药物不易吸收，一些强亲水性药物也因为与生物膜相容性差，吸收也不理想。口服药物通过被动扩散渗透时，lgP0-4范围是最佳，高lgP化合物水溶性差，低lgP化合物脂渗透性差。
Figure BDA0002725253350000062
由以上数据可以看出QF-036游离型和QF-036.HCl无法测定lgP值，葡甲胺盐、钾盐、钠盐lgP值在理想范围内。
2.4、溶解度(μg/mL)
由于绝大部分药物的吸收和起效首先必须形成溶液，因此，不论通过何种途径给药，药物都需要具有一定的溶解度。
检查方法：震荡法，37℃，24小时。
样品加入量：10mg至50ml溶液。以游离型计算含量。
Figure BDA0002725253350000071
由以上数据可知，QF-036.NMG、QF-036.K、QF-036.Na的溶解度较QF-036游离型和QF-036.HCl的溶解度更好。
在后期研究中发现QF-036.NMG在水中随着加样量的增多，溶解度增加，已考察的最大水中溶解度为35.59mg/mL。具体数据见下表及图9。
Figure BDA0002725253350000072
2.5、固体稳定性
通过比较QF-036游离型及盐型在影响因素实验条件下(高温60℃，光照4500lx±500lx，高湿RH75％)性状、含量(按干燥品计)、有关物质的变化考察其固体稳定性，实验结果如下：
游离型QF-036
Figure BDA0002725253350000081
QF-036-NMG
Figure BDA0002725253350000082
QF-036-Na
Figure BDA0002725253350000083
QF-036-K
Figure BDA0002725253350000084
Figure BDA0002725253350000091
QF-036-HCl
Figure BDA0002725253350000092
由实验结果可知：
在高温条件下，葡甲胺盐、盐酸盐、游离态有关物质变化无明显差异，稳定性良好，钠盐、钾盐有关物质略有增长。
在光照条件下，盐酸盐杂质增长明显，钠盐、钾盐有关物质略有增长。
在高湿条件下，游离型和各盐型稳定性都较好。
2.6、溶液稳定性
采用0.5％SLS溶液配制的QF-036盐型溶液在48h内峰面积和保留时间RSD值均小于2％，表面溶液在测定时间内水溶液均稳定。
样品 不避光8h 避光48h
QF-036.NMG 稳定 稳定
QF-036.K 稳定 稳定
QF-036.Na 稳定 稳定
2.7、结论
葡甲胺盐、钠盐、钾盐与游离型化合物及其它盐型相比，显著提高药物溶解度，具有合适的lgP，在生物体内会有更高的生物利用度，物态更易制剂化，同时良好的固态和液态稳定性使该新型化合物容易制成高载药量制剂，便于后续保存。
综合性状、熔点、溶解度、lgP值、固体稳定性及溶液稳定性，本发明的特定碱加成盐(葡甲胺盐、钠盐、钾盐)为优选盐类，其中葡甲胺盐最佳。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用。它完全可以被适用于各种适合本发明的领域。对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改。因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。

Claims (10)

1.通式(I)所示Lupane三萜系衍生物的碱加成盐，其特征在于：
Figure FDA0002725253340000011
其中，R1独立地为H、
Figure FDA0002725253340000012
R2独立地为氢、卤素或CH3；
X独立地为羰基；
Z1独立地为NR4；
R4独立地为CH3、C2H5、CH2CH2NH2或CH2CH2N(CH3)2；
L、Y分别独立地为连接键；
Ar1独立地为卤代苯基；
所述碱加成盐选自钠盐、钾盐或葡甲胺盐。
2.根据权利要求1所述的碱加成盐，所述Lupane三萜系衍生物中，
R1独立地为
Figure FDA0002725253340000013
R2独立地为氢、Cl或CH3；
X独立地为羰基；
Z1独立地为NR4；
R4独立地为CH3、C2H5；
L、Y分别独立地为连接键；
Ar1独立地为氯代苯基或溴代苯基。
3.根据权利要求1或2所述的碱加成盐，所述Lupane三萜系衍生物为：4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八烷氢-2H-环戊烷并
Figure FDA0002725253340000014
-9基氧基)-2,2-二甲基-4-氧代-丁酸(QF-036)，分子式为C45H61ClN2O6，结构式为
Figure FDA0002725253340000021
4.根据权利要求1-3任一项所述的碱加成盐，所述碱加成盐为葡甲胺盐。
5.根据权利要求1-4任一项所述的碱加成盐，其中Lupane三萜系衍生物与钠、钾或葡甲胺的摩尔比为1:1。
6.一种制备如权利要求1-5任一项所述的碱加成盐的方法，该方法包括如下步骤：
在溶剂中，将通式(I)所示Lupane三萜系衍生物与碱性物质混合反应，分离得到。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述碱性物质选自葡甲胺、氢氧化钠或氢氧化钾。
8.一种药物组合物，包含权利要求1-5中任一项所述的碱加成盐或权利要求6或7所述方法制备得到的碱加成盐，以及药学上可接受的辅料。
9.一种用于预防或治疗HIV感染的联合药物组合物，包含权利要求1-5中任一项所述的碱加成盐或权利要求6或7所述方法制备得到的碱加成盐以及至少另一种治疗药物，所述至少另一种治疗药物选自：核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂，非核苷类逆转录酶抑制剂，蛋白裂解酶抑制剂，融合抑制剂，进入抑制剂，和/或整合酶抑制剂。
10.权利要求1-5中任一项所述的碱加成盐、权利要求6或7所述方法制备得到的碱加成盐、权利要求8所述的药物组合物或权利要求9所述的联合药物组合物在制备预防或治疗HIV感染药物中的应用。
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