CN105294810A - 一种高标准泼尼松龙磷酸钠的生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公布了一种高标准泼尼松龙磷酸钠的生产工艺，属于化学领域。该工艺以泼尼松龙磷酸酯为原料，包括步骤：A：将泼尼松龙磷酸酯加入纯水中，搅拌调温至20-40℃，所用的纯水毫升数为泼尼松龙磷酸酯克数的5-10倍；B：在监控体系PH值的状态下滴加氢氧化钠溶液，滴加过程中对反应体系搅拌，滴加至体系的PH值至9.5，滴加过程中控制体系的温度在25-35℃；C：PH值不变时对反应物进行过滤，过滤后将滤液干燥得高标准泼尼松龙磷酸钠。本发明工艺简单，易于实现，适合在制造高标准泼尼松龙磷酸钠中应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种泼尼松龙磷酸钠的生产工艺，特别涉及一种高标准泼尼松龙磷酸钠的生产工艺，属于化学领域。
背景技术
景技术
泼尼松龙磷酸钠， 英文名称：PrednisoloneSodiumPhosphate；Prednisoline21-PhosphonicAcidDisodiumSalt，CAS编号：125-02-0，EINECS号：204-722-9，化学名称：孕甾-1,4二烯-3,20-二酮,11,17-二羟基-21-(磷氧)-，二钠
分子式：C21H27Na2O8P，分子量：484.39，该药物临床用途为：肾上腺皮质激素类药。具有抗炎、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用。抗炎作用：糖皮质激素减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现。免疫抑制作用：防止或抑制细胞中介的免疫反应，延迟性的过敏反应，并减轻原发免疫反应的扩展。抗毒、抗休克作用：糖皮质激素能对抗细菌内毒素对机体的刺激反应，减轻细胞损伤，发挥保护机体的作用，生产泼尼松龙磷酸钠传统的工艺都是以泼尼松龙磷酸酯为原料在有机溶媒进行，需要采用有机溶剂作为反应的溶媒，这种方式的缺陷一是使用有机溶媒生产过程不绿色环保，在环保要求越来越严的情况下，不能适应环保的要求，二是采用有机溶媒容易残留，导致产物标准低，为得到高标准产物，需要多次提纯，增加生产成本。
发明内容
本发明的目的在于克服以上现有技术的缺陷，提供一种高标准泼尼松龙磷酸钠的生产工艺。
本发明所提供的一种高标准泼尼松龙磷酸钠的生产工艺，以泼尼松龙磷酸酯为原料，包括以下步骤：
A：将泼尼松龙磷酸酯加入纯水中，搅拌调温至20-40℃，所用的纯水毫升数为泼尼松龙磷酸酯克数的5-10倍；
B：在监控体系PH值的状态下滴加氢氧化钠溶液，滴加过程中对反应体系搅拌，控制氢氧化钠溶液的滴加速度，滴加速度为：在体系PH值小于8时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.5-1克/min，在体系PH值大于8小于等于9时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.3-0.5克/min，在体系PH值大于9小于9.5时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.1-0.25克/min，滴加至体系的PH值至9.5，滴加过程中控制体系的温度在25-35℃；
C：PH值不变时对反应物进行过滤，过滤后将滤液干燥得高标准泼尼松龙磷酸钠，进一步的，步骤C中过滤后将滤液采用喷雾干燥，喷雾干燥后再干燥得高标准泼尼松龙磷酸钠，进一步的，所述的滴加速度为：滴加速度为：在体系PH值小于8时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.75克/min，在体系PH值大于8小于9时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.4克/min，在体系PH值大于9小于9.5时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.2克/min，滴加至体系的PH值至9.5，滴加过程中控制体系的温度在25-35℃，进一步的，所述的氢氧化钠溶液质量浓度采用10-30%。
本发明所提供的一种高标准泼尼松龙磷酸钠的生产工艺所具有的积极技术效果为：一是采用纯水作为溶媒，生产过程中不用任何有机溶剂，生产过程环境友好，不存在有机溶媒残留问题，二是在不同PH值范围内采用不同的氢氧化钠滴加速度，能够较好的实现反应进程，产物质量好，干燥后溶媒残留容易达标，本工艺产物的溶媒残留小于100ppm，符合高标准泼尼松龙磷酸钠，经干燥后产物泼尼松龙磷酸钠均符合EP6.0、USP31要求的标准，本发明工艺简单，易于实现，适合在制造高标准泼尼松龙磷酸钠中应用。
具体实施方式
为了更充分的解释本发明的实施，提供泼尼松龙磷酸钠的制备方法实施例。这些实施例仅仅是对工艺的阐述，不限制本发明的范围。
一种高标准泼尼松龙磷酸钠的生产工艺，以泼尼松龙磷酸酯为原料，包括以下步骤：
A：将泼尼松龙磷酸酯加入纯水中，搅拌调温至20-40℃，所用的纯水毫升数为泼尼松龙磷酸酯克数的5-10倍；
B：在监控体系PH值的状态下滴加氢氧化钠溶液，滴加过程中对反应体系搅拌，控制氢氧化钠溶液的滴加速度，滴加速度为：在体系PH值小于8时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.5-1克/min，在体系PH值大于8小于等于9时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.3-0.5克/min，在体系PH值大于9小于9.5时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.1-0.25克/min，滴加至体系的PH值至9.5，滴加过程中控制体系的温度在25-35℃；
C：PH值不变时对反应物进行过滤，过滤后将滤液干燥得高标准泼尼松龙磷酸钠，进一步的，步骤C中过滤后将滤液采用喷雾干燥，喷雾干燥后再干燥得高标准泼尼松龙磷酸钠，
进一步的，所述的滴加速度为：滴加速度为：在体系PH值小于8时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.75克/min，在体系PH值大于8小于9时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.4克/min，在体系PH值大于9小于9.5时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.2克/min，滴加至体系的PH值至9.5，滴加过程中控制体系的温度在25-35℃，进一步的，所述的氢氧化钠溶液质量浓度采用10-30%。得料后干燥得到符合EP6.0、USP31要求标准的泼尼松龙磷酸钠。
实施例1
称100g泼尼松龙磷酸酯，溶入500ml纯化水，用20%的氢氧化钠水溶液调PH值到9.5，滴加速度为：在体系PH值小于8时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.75克/min，在体系PH值大于8小于等于9时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.4克/min，在体系PH值大于9小于9.5时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.15克/min，滴加至体系的PH值至9.5，滴加过程中控制体系的温度在20-25℃，复测体系的PH值不变后，过滤料液，料液喷雾干燥，得料后再干燥，产品质量符合EP6.0、USP31的标准，溶媒残留低于100ppm。
实施例2
称300g泼尼松龙磷酸酯，溶入1950ml纯化水，用15%的氢氧化钠水溶液调PH值到9.5，滴加速度为：在体系PH值小于8时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.8克/min，在体系PH值大于8小于等于9时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.45克/min，在体系PH值大于9小于9.5时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.15克/min，滴加至体系的PH值至9.5，滴加过程中控制体系的温度在25-35℃，复测体系的PH值不变后，过滤料液，料液喷雾干燥，得料后再干燥，产品质量符合EP6.0、USP31的标准，溶媒残留低于100ppm。
实施例3
称1000g泼尼松龙磷酸酯，溶入5000ml纯化水，用20%的氢氧化钠水溶液调PH值到9.5，滴加速度为：在体系PH值小于8时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.9克/min，在体系PH值大于8小于等于9时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.35克/min，在体系PH值大于9小于9.5时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.2克/min，滴加至体系的PH值至9.5，滴加过程中控制体系的温度在20-25℃，复测体系的PH值不变后，过滤料液，料液喷雾干燥，得料后再干燥，产品质量符合EP6.0、USP31的标准，溶媒残留低于100ppm。
实施例4
称2000g泼尼松龙磷酸酯，溶入10000ml纯化水，用25%的氢氧化钠水溶液调PH值到9.5，滴加速度为：在体系PH值小于8时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.65克/min，在体系PH值大于8小于等于9时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.35克/min，在体系PH值大于9小于9.5时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.15克/min，滴加至体系的PH值至9.5，滴加过程中控制体系的温度在20-25℃，复测体系的PH值不变后，过滤料液，料液喷雾干燥，得料后再干燥，产品质量符合EP6.0、USP31的标准，溶媒残留低于100ppm。
实施例5
称600g泼尼松龙磷酸酯，溶入3500ml纯化水，用15%的氢氧化钠水溶液调PH值到9.5，滴加速度为：在体系PH值小于8时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.75克/min，在体系PH值大于8小于等于9时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.4克/min，在体系PH值大于9小于9.5时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.15克/min，滴加至体系的PH值至9.5，滴加过程中控制体系的温度在20-25℃，复测体系的PH值不变后，过滤料液，料液喷雾干燥，得料后再干燥，产品质量符合EP6.0、USP31的标准，溶媒残留低于100ppm。
实施例6
称100g泼尼松龙磷酸酯，溶入850ml纯化水，用20%的氢氧化钠水溶液调PH值到9.5，滴加速度为：在体系PH值小于8时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.9克/min，在体系PH值大于8小于等于9时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.35克/min，在体系PH值大于9小于9.5时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.15克/min，滴加至体系的PH值至9.5，滴加过程中控制体系的温度在20-25℃，复测体系的PH值不变后，过滤料液，料液喷雾干燥，得料后再干燥，产品质量符合EP6.0、USP31的标准，溶媒残留低于100ppm。
在详细说明的较佳实施例之后，熟悉该项技术人士可清楚地了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围，且本发明亦不受限于说明书中所举实施的实施方式。
Claims (4)
1.一种高标准泼尼松龙磷酸钠的生产工艺，以泼尼松龙磷酸酯为原料，其特征在于：包括以下步骤：
A：将泼尼松龙磷酸酯加入纯水中，搅拌调温至20-40℃，所用的纯水毫升数为泼尼松龙磷酸酯克数的5-10倍；
B：在监控体系PH值的状态下滴加氢氧化钠溶液，滴加过程中对反应体系搅拌，控制氢氧化钠溶液的滴加速度，滴加速度为：在体系PH值小于8时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.5-1克/min，在体系PH值大于8小于等于9时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.3-0.5克/min，在体系PH值大于9小于9.5时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.1-0.25克/min，滴加至体系的PH值至9.5，滴加过程中控制体系的温度在25-35℃；
C：PH值不变时对反应物进行过滤，过滤后将滤液干燥得高标准泼尼松龙磷酸钠。
2.根据权利要求1所述的一种高标准泼尼松龙磷酸钠的生产工艺，其特征在于：步骤C中过滤后将滤液采用喷雾干燥，喷雾干燥后再干燥得高标准泼尼松龙磷酸钠。
3.根据权利要求1所述的一种高标准泼尼松龙磷酸钠的生产工艺，其特征在于：所述的滴加速度为：滴加速度为：在体系PH值小于8时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.75克/min，在体系PH值大于8小于9时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.4克/min，在体系PH值大于9小于9.5时滴加速度控制在每百克泼尼松龙磷酸酯加入氢氧化钠的净质量为0.2克/min，滴加至体系的PH值至9.5，滴加过程中控制体系的温度在25-35℃。
4.根据权利要求1所述的一种高标准泼尼松龙磷酸钠的生产工艺，其特征在于：所述的氢氧化钠溶液质量浓度采用10-30%。
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