CN105601691B - 二氟泼尼酯晶型β的制备方法 - Google Patents
二氟泼尼酯晶型β的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及二氟泼尼酯晶型β的制备方法。本发明提供一种采用无水乙醇为溶剂制备二氟泼尼酯晶型β的方法，该方法制备工艺简单、经济、收率高、制备得到的二氟泼尼酯晶型β稳定且杂质少，适于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及二氟泼尼酯晶型β的制备方法，属于药物化学领域。
背景技术
二氟泼尼酯是一种糖皮质激素受体激动剂，是泼尼松龙的氟化衍生物，具有抗炎活性，主要用于治疗手术后眼部感染和疼痛。
目前已经报道的二氟泼尼酯的晶型有α晶型、β晶型和γ晶型等，其中最稳定的是β晶型。
Garlotta Giacobe等2015年在《Journal of Pharmaceutical and BiomedicalAnalysis》中的“Difuprednate：More than meets the eye”公开了用乙腈结晶制备二氟泼尼酯晶型β的方法。按照ICH Q3C和化学药物残留溶剂研究的技术指导原则的分类，乙腈属于二类溶剂，属于中等毒性溶剂，限制使用，不建议作为药品的最后精制溶剂。
用常规的低毒性溶剂如甲醇、乙酸乙酯、丙酮、乙醇等溶剂结晶得到的都是二氟泼尼酯的晶型α，该晶型不稳定。如CN103130857公开了用乙醇或异丙醇制备二氟泼尼酯晶型II(即晶型α)的方法。
因此使用一种低毒性或无毒性的溶剂制备二氟泼尼酯晶型β成为亟待解决的问题。
发明内容
本发明提供一种二氟泼尼酯晶型β的制备方法，该方法采用低毒性溶剂制备二氟泼尼酯晶型β，而且该方法制备工艺简单、经济、收率高、制备得到的二氟泼尼酯晶型β稳定且杂质少，适于工业化大生产。
二氟泼尼酯晶型β的制备方法，包括如下步骤：
向二氟泼尼酯中加入无水乙醇，加热升温至75-80℃二氟泼尼酯溶解，过滤；
将滤液及析出的固体55-65℃水浴浓缩，至剩余体积约45-55ml；
以0.3-2℃/min的速度降温析晶，在-5℃--10℃搅拌30min，抽滤，晾干，得到二氟泼尼酯晶型β。
上述二氟泼尼酯与无水乙醇的重量体积比为1∶4-1∶10，优选1∶5-1∶8，更优选1∶8。
上述降温速度优选0.5-1℃/min，更优选0.5℃/min。
按照ICH Q3C和化学药物残留溶剂研究的技术指导原则的分类，无水乙醇属于3类溶剂，属于低毒性溶剂。
本发明的有益效果为：
1、本发明采用低毒性的无水乙醇为溶剂制备二氟泼尼酯晶型β，更安全，适用于药品生产。
2、本发明的方法制备工艺简单、经济、收率高，收率均达到91％以上。
3、本发明的方法制备得到的二氟泼尼酯晶型β稳定且杂质少，纯度均在98％以上。
附图说明
图1为二氟泼尼酯晶型β的XRD图
具体实施方式
实施例1
向反应瓶中加入二氟泼尼酯10g，无水乙醇80ml，加热升温至75-80℃溶解，过滤。将滤液及析出的固体转入单口瓶，水浴60℃加热旋蒸浓缩，至剩余体积约50ml，重新加热至回流溶解。以0.5℃/min的速度降温析晶。在-10℃搅拌30min，过滤，晾干，得二氟泼尼酯的晶型β。收率92％，纯度为99％。
实施例2
向反应瓶中加入二氟泼尼酯10g，无水乙醇40ml，加热升温至75-80℃溶解，过滤。将滤液及析出的固体转入单口瓶，水浴55℃加热旋蒸浓缩，至剩余体积约45ml，重新加热至回流溶解。以0.3℃/min的速度降温析晶。在-10℃搅拌30min，过滤，晾干，得二氟泼尼酯的晶型β。收率91.5％，纯度为99.1％。
实施例3
向反应瓶中加入二氟泼尼酯10g，无水乙醇100ml，加热升温至75-80℃溶解，过滤。将滤液及析出的固体转入单口瓶，水浴65℃加热旋蒸浓缩，至剩余体积约55ml，重新加热至回流溶解。以2℃/min的速度降温析晶。在-10℃搅拌30min，过滤，晾干，得二氟泼尼酯的晶型β。收率91％，纯度为98.5％
实施例4
向反应瓶中加入二氟泼尼酯10g，无水乙醇50ml，加热升温至75-80℃溶解，过滤。将滤液及析出的固体转入单口瓶，水浴65℃加热旋蒸浓缩，至剩余体积约46ml，重新加热至回流溶解。以1℃/min的速度降温析晶。在-10℃搅拌30min，过滤，晾干，得二氟泼尼酯的晶型β。收率92.5％，纯度为98.9％。
Claims (6)
1.二氟泼尼酯晶型β的制备方法，包括如下步骤：
1)向二氟泼尼酯中加入无水乙醇，加热升温至75-80℃二氟泼尼酯溶解，过滤；
2)将滤液及析出的固体55-65℃水浴浓缩，至剩余体积45-55ml；
3)以0.3-2℃/min的速度降温析晶，在-5℃--10℃搅拌30min，抽滤，晾干，得到二氟泼尼酯晶型β。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征为：二氟泼尼酯与无水乙醇的重量体积比为1∶4-1∶10。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征为：二氟泼尼酯与无水乙醇的重量体积比为1∶5-1∶8。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征为：二氟泼尼酯与无水乙醇的重量体积比为1∶8。
5.根据上述任一项权利要求所述的制备方法，其特征为：步骤3)的降温速度为0.5-1℃/min。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征为：步骤3)的降温速度为0.5℃/min。
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