CN106632562B - 一种氟米龙精制工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种化合物的精制方法领域，具体是一种氟米龙精制工艺，其特征在于，具体工艺步骤如下：(1)将100g的氟米龙粗品溶解于400‑500mL的酰胺类有机溶剂中的一种或者几种溶剂中，搅拌加热至80‑90℃，保持0.5h；(2)缓缓加入1‑2L的醇类溶剂，整个加入过程温度保持在60‑75℃区间,加毕保持0.5h后，降温至0‑5℃并保持在0‑5℃结晶12h；(3)过滤干燥得到类白色晶体氟米龙精品25‑33g。所述步骤(1)中的氟米龙粗品质量浓度为97‑98％。本发明解决了氟米龙精制中的杂质问题，使得氟米龙的有关物质不仅完全符合英国药典BP2008和美国药典USP36中的要求，即纯度大于99％，单杂小于0.5％；而且可以保证已知单杂小于0.15％，总杂小于0.1％，比之药典要求有很大的提高。

Description

一种氟米龙精制工艺

技术领域

本发明涉及一种化合物的精制工艺领域，具体是一种氟米龙精制工艺。

背景技术

氟米龙是非常有用的一类糖皮质激素药物,氟米龙抗炎作用很好,可以用于皮肤、眼睛等部位,广泛应用于皮炎、湿疹、炎症性眼疾。文献AnnOphthalmol.1975，(1):139-42指出病人眼部使用氟米龙和地塞米松的临床研究显示,氟米龙对眼压的影响比地塞米松小。氟米龙很好的抗炎作用,在医学上,特别是眼科上有重要的应用。

氟米龙的合成路线有很多种，比如专利US2864838、CN101397325A、Tetrahedron,2009,65,8493-8496，但是关于氟米龙的精制方法报道较少，目前主要有以下两种：方法一：在丙酮中重结晶，见专利中国专利CN101397325A；2.方法二：在丙酮和正己烷中重结晶，见国外专利US2864838。

根据实验证明以上重结晶方法都存在其局限性。根据BP2008和USP37要求，氟米龙纯度要求大于99％，单杂小于0.5％，以上方法很难达到要求。此外，根据国药食药监注[2005]106号文件附件3《化学药物杂质研究的技术指导原则》对于原料药的有关物质进行了规定，没有依据的有关物质含量不得超过0.15％，如果超过这个标准，需要对相应的有关物质进行安全性研究，该研究涉及到有关物质的结构确认，药理毒理实验等等大量的工作，将会无形中增加了仿制原料药的成本和难度。此步骤也是仿制药面临的关键问题，由此可见重结晶的优化对于药物仿制有着重要的作用，也是减少成本和难度对简单易行的办法。

发明内容

为解决上述背景技术中提出的氟米龙重结晶方法存在的问题，本发明提出了一种氟米龙的精制工艺，解决了氟米龙的杂质问题，使得氟米龙的有关物质不仅完全符合英国药典BP2008和美国药典USP36中的要求，即纯度大于99％、单杂小于0.5％，而且可以保证已知单杂小于0.15％，总杂小于0.1％。

为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：一种氟米龙精制工艺，具体工艺步骤如下：

(1)将100g的氟米龙粗品溶解于400-500mL的酰胺类有机溶剂中的一种或者几种溶剂中，搅拌加热至80-90℃，保持0.5h；

(2)缓缓加入1-2L的醇类溶剂，整个加入过程温度保持在60-75℃范围内^，，加毕保持0.5h后，降温至0-5℃并保持，结晶12h；

(3)过滤后，干燥得到类白色晶体氟米龙精品。

所述步骤(1)中的氟米龙粗品纯度为97-98％；

所述步骤(1)中的酰胺类有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二乙基甲酰胺，N,N-二乙基乙酰胺中的一种或几种；

所述步骤(2)中的醇类溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇中的一种或几种。

与现有技术相比，本发明达到的有益效果：

1.本发明解决了氟米龙精制中的杂质问题，使得氟米龙的有关物质不仅完全符合英国药典BP2008和美国药典USP36中的要求，即纯度大于99％，单杂小于0.5％；而且可以保证已知单杂小于0.15％，总杂小于0.1％，比之药典要求有很大的提高。

2.不仅解决了困扰已久的杂质难题，而且更加提高了对纯度的保证，本发明提供了一种氟米龙的精制工艺，具有易操作，易于工业化，收率较高等优点。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。

实施例1：

将100g氟米龙粗品(97％)加入400mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌加热至80-90℃，保持0.5h，全溶后，缓缓加入1L的无水甲醇，整个加入过程温度保持在60-70℃范围内，加毕，保持0.5h，降温至0-5℃，保持0-5℃结晶12h，过滤得到类白色晶体氟米龙精品，干燥得到30g氟米龙精品(纯度99.55％、已知单杂0.14％，总杂0.09％)。

实施例2：

将100g氟米龙粗品(97％)加入400mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌加热至80-90℃，保持0.5h，全溶后，缓缓加入1L的无水乙醇，整个加入过程温度保持在70-75℃，加毕，保持0.5h，降温至0-5℃，保持0-5℃结晶12h，过滤得到类白色晶体氟米龙精品，干燥得到35g(纯度大于99.62％、已知单杂0.13％，总杂0.08％)。

实施例3：

将100g氟米龙粗品(98％)加入400mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌加热至80-90℃，保持0.5h，全溶后，缓缓加入1L的异丙醇，整个加入过程温度保持在70-75℃，加毕，保持0.5h，降温至0-5℃，保持0-5℃结晶12h，过滤得到类白色晶体氟米龙精品，干燥得到25g(纯度大于99.71％、已知单杂小于0.12％，总杂0.07％)。

实施例4：

将100g氟米龙粗品(98％)加入400mL N,N-二甲基乙酰胺，搅拌加热至80-90℃，保持0.5h，全溶后，缓缓加入1L的无水甲醇，整个加入过程温度保持在60-70℃，加毕，保持0.5h，降温至0-5℃，保持0-5℃结晶12h，过滤得到类白色晶体氟米龙精品，干燥得到33g(纯度99.76％、已知单杂0.13％，总杂0.05％)。

实施例5：

将100g氟米龙粗品(98％)加入500mL N,N-二甲基乙酰胺，搅拌至75-80℃，保持0.5h，全溶后，缓缓加入2L的异丙醇，整个加入过程温度保持在70-75℃，加毕，保持0.5h，搅拌至5-10℃，保持5-10℃搅拌0.5h，过滤得到类白色晶体，干燥得到35g(纯度99.42％、已知单杂0.14％，总杂小于0.09％)。

实施例6：

将100g氟米龙粗品(98％)加入500mL N,N-二甲基乙酰胺，搅拌至75-80℃，保持0.5h，全溶后，缓缓加入2L的乙醇，整个加入过程温度保持在70-75℃，加毕，保持0.5h，搅拌至5-10℃，保持5-10℃搅拌0.5h，过滤得到类白色晶体，干燥得到35g(纯度99.35％、已知单杂0.12％，总杂0.07％)。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何细微修改、等同替换和改进，均应包含在本发明技术方案的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种氟米龙精制工艺，其特征在于，具体工艺步骤如下：

(1)将100g的氟米龙粗品溶解于400-500mL的酰胺类有机溶剂中的一种或者几种溶剂中，搅拌加热至80-90℃，保持0.5h；

(2)缓缓加入1-2L的醇类溶剂，整个加入过程温度保持在60-75℃范围内，加毕后保持0.5h后，降温至0-5℃并保持，结晶12h；

(3)过滤后，干燥得到类白色晶体氟米龙精品；

所述步骤(1)中的氟米龙粗品纯度为97-98％；

所述步骤(1)中的酰胺类有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二乙基甲酰胺，N,N-二乙基乙酰胺中的一种或几种；

所述步骤(2)中的醇类溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇中的一种或几种。