ES2645456T3 - Método de preparación de trihidroxietil rutósido - Google Patents
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Abstract
Un método de preparación de trihidroxietil rutósido, que se caracteriza porque el 7-monohidroxietil rutósido se prepara primero por etilación de la rutina, después de eso se purifica y luego se convierte en trihidroxietil rutósido mediante hidroxietilación, en donde: en la etapa de preparación de 7-monohidroxietil rutósido, los grupos hidroxilo de la rutina están protegidos por un agente protector de hidroxilo antes de la reacción con un agente de hidroxietilación en un disolvente, en donde el agente protector de hidroxilo es bórax, el agente de hidroxietilación es óxido de etileno, el disolvente se selecciona entre agua, metanol y etanol, la temperatura de la reacción es de 30-50 °C y el tiempo de reacción es de 4-14 horas; en la etapa de purificación de 7-monohidroxietil rutósido, se usa un método de recristalización para purificación, en donde el disolvente para recristalización se selecciona entre agua, metanol, etanol, isopropanol y una mezcla de los mismos, y en donde el método de recristalización incluye disolución, cristalización y filtración; en la etapa de preparación de trihidroxietil rutósido a partir de 7-monohidroxietil rutósido purificado, se añade un agente de hidroxietilación después de disolver o dispersar 7-monohidroxietil rutósido en un disolvente, en donde el agente de hidroxietilación es óxido de etileno, el disolvente se selecciona entre agua, metanol, etanol, piridina y una mezcla de los mismos, un catalizador se selecciona entre hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y agua amoniacal, la temperatura de la reacción es de 50-80 °C y el tiempo de la reacción es de 3- 8 horas, y el producto se pasa a través de resinas catiónicas y aniónicas, o se trata con resina macroporo después de completarse la reacción; en donde dichas resinas catiónicas se seleccionan entre resinas de intercambio catiónico de poliestireno fuertemente acídicas, tales como 007X7(732), 001X12, 001X1 y 001X16, las resinas aniónicas se seleccionan entre resinas de intercambio aniónico de poliestireno fuertemente básicas, tales como 201X4(711) y 201X7(717); en donde dichas resinas macroporo se seleccionan entre resinas macroporo de poliestireno no polar, tales como D101, Shanshi101, y resinas macroporo de baja polaridad, tales como DA, DAB-8 y D301; en la etapa de purificación de trihidroxietil rutósido, se usa un método de recristalización para la purificación, donde el disolvente para la recristalización se selecciona entre agua, metanol, etanol, isopropanol y una mezcla de los mismos, y en donde el método de recristalización incluye disolución, cristalización y filtración.
Description
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DESCRIPCION
Metodo de preparacion de trihidroxietil rutosido
Campo de la invention
Esta invention se refiere a un metodo de preparacion para un compuesto farmaceutico, especfficamente, a un metodo de preparacion de trihidroxietil rutosido.
Antecedentes de la invention
La troxerutina, tambien llamada Venoruton, esta compuesta principalmente por 7,3',4'-trihidroxietil rutosido, (abreviado como "trihidroxietil rutosido" en lo sucesivo). La formula es C33H42O19, el numero CAS es 7085-55-4, el peso molecular es 742,69 y la estructura qufmica es como se muestra mas abajo:
La troxerutina es un tipo de farmaco anticoagulante y trombolftico. Generalmente, se puede sintetizar si se hace reaccionar rutina con oxido de etileno en metanol y agua como medio en presencia de un catalizador basico. Actualmente, el ingrediente farmaceutico activo de la troxerutina esta disponible en el mercado, y se vende con diferentes purezas: 60 %, 80 % y 88 %.
El trihidroxietil rutosido es el ingrediente activo de la troxerutina. Cuanto mayor sea su contenido en la troxerutina, mayor sera la calidad del farmaco. Sin embargo, el enfoque tecnico actual para preparar troxerutina con alta pureza esta lejos de ser ideal.
Los productos de troxerutina en el mercado incluyen formulation inyectable, solution oral y capsula. Especialmente para inyeccion, la pureza no ideal de la troxerutina producida por las tecnologfas actuales puede suponer un gran riesgo para las aplicaciones clfnicas. En realidad, inyectar tal medicamento puede conducir a una alta prevalencia de efectos adversos, particularmente a reacciones alergicas. El mejoramiento de la pureza de la troxerutina, especfficamente, la pureza del ingrediente activo trihidroxietil rutosido, por lo tanto, han sido objeto de estudio de un gran numero de investigadores.
El metodo de preparacion definitivo de la troxerutina utiliza una reaction de una sola etapa, es decir, la hidroxietilacion directa de la rutina para completar la reaction. Las diferentes tecnicas de hidroxietilacion se basan en la utilization de diferentes agentes de hidroxietilacion, medios de reaction, catalizadores, parametros de reaction, etc. Los siguientes son ejemplos.
1. En la patente BG2888B1, se preparo trihidroxietil rutosido con una pureza del 85,8 % mediante el uso de agua como disolvente, agua amoniacal como catalizador y oxido de etileno como agente de hidroxietilacion.
2. En la patente CN1331697 (US6855697), se preparo trihidroxietil rutosido con una pureza de 92 % mediante el uso de agua como disolvente, metal alcalino como catalizador y oxido de etileno como agente de hidroxietilacion, y se controlaba la condition de recristalizacion.
3. En la patente US3420815, se preparo troxerutina con una pureza cromatografica de 87,4 %, un contenido de 85,3 % y un punto de fusion de 181-183 °C mediante el uso de hidroxido de sodio como catalizador.
4. En la patente CN1554353, se preparo trihidroxietil rutosido con un contenido de 90 % mediante el uso de disolventes organicos (metanol y etanol) como disolventes y piridina como catalizador.
5. En la patente CN1814613, se preparo trihidroxietil rutosido con un contenido de 85 % mediante el uso de resina para controlar el valor de pH de la solution de reaction.
6. En la patente GB 1 497 157 A, se describe un proceso para preparar 7-mono-O (P-hidroxietil)-rutosido.
Una de las dificultades para preparar trihidroxietil rutosido es que la rutina tiene cuatro grupos hidroxilo activos, todos los cuales pueden hidroxietilarse, lo que resulta en una mezcla de productos. Otra dificultad es que la rutina natural esta mezclada con impurezas que tienen estructuras muy similares, lo cual dificulta la purification. Obtener rutina con alta pureza mediante el uso de metodos convencionales constituye un reto. La patente num. CN200810007927.2 describe un metodo para purificar rutina mediante el uso de cromatograffa compleja reversa, que solo proporciona rutina en la escala de gramos, con una pureza de 98 %. De hecho, la rutina comercialmente disponible con baja pureza siempre se usa como materia prima para preparar troxerutina. Las impurezas en las materias primas tambien experimentan la reaction de hidroxietilacion, lo cual genera impurezas con propiedades muy similares a las del trihidroxietil rutosido, y tales impurezas son dificiles de eliminar. En realidad, la preparacion de trihidroxietil rutosido con alta pureza es un gran reto. Con exception del metodo cromatografico de Jun Li y otros
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[2004, "Separacion de troxerutina como sustancia de referenda mediante cromatografla llquida preparativa", Chinese Journal of Pharmaceuticals, 35 (5), 285-287], que es capaz de preparar trihidroxietil rutosido con una pureza de 99% como sustancia de referencia, no se ha encontrado ningun otro informe sobre la preparacion de trihidroxietil rutosido con una pureza superior a 98 % mediante el uso de metodos convencionales. Aunque en el mercado se reivindica un producto con una pureza de 99 %, el metodo de preparacion no se describe y el producto no esta disponible. La pureza de la sustancia de referencia preparada por metodos actuales, incluso despues de multiples recristalizaciones, es solo de 96-97 %.
Para resolver el problema, esta invencion proporciona un metodo de preparacion de troxerutina con bajo contenido de impurezas. Especlficamente, este metodo proporciona una troxerutina que contiene menos de 2 % de derivados no procedentes de troxerutina y mas de 98 % de trihidroxietil rutosido. La esencia de esta invencion se basa en una reaccion en dos etapas para sintetizar trihidroxietil rutosido con la purificacion del producto intermedio, por lo cual se obtiene un producto de alta pureza.
Resumen de la invencion
Esta invencion describe un nuevo metodo de preparacion de troxerutina, que incluye
(1) Preparacion de 7-monohidroxietil rutosido a partir de rutina;
(2) Purificacion de 7-monohidroxietil rutosido;
(3) Preparacion de trihidroxietil rutosido mediante el uso de 7-monohidroxietil rutosido purificado; y
(4) Purificacion de trihidroxietil rutosido.
Se descubrio que el 7-monohidroxietil rutosido, como producto intermedio para la preparacion de troxerutina, es significativamente diferente en propiedades en comparacion con otras impurezas que contienen las materias primas. Por lo tanto, el 7-monohidroxietil rutosido se puede preparar con una pureza superior a 98 %. Al comparar con tecnologlas actuales, esta invencion puede usar metodos convencionales de purificacion, especialmente el metodo de recristalizacion. No se necesitan equipos costosos especiales ni columnas costosas de cromatografla de separacion. Por lo tanto, este metodo ahorra mucho el costo de fabricacion y posibilita la produccion industrial de trihidroxietil rutosido. Mediante el uso del metodo convencional es imposible obtener trihidroxietil rutosido con alta pureza debido a las similitudes en las propiedades entre las impurezas y el producto final, incluso si la recristalizacion del producto final se realiza repetidamente.
El enfoque sintetico en esta invencion se puede ilustrar como aparece mas abajo:
(ramnosido-glucosa)
(ramnosido-glucosa)
.OCH2CH2OH
H0CH2CH20-|pV0jr-Q-0CH2CH20H
UJlw
T 5 O'framnosido-glucosa)
Breve descripcion de los dibujos
Figura 1: Espectro de HPLC de 7-monohidroxietil rutosido, la solucion de reaccion en esta invencion.
Figura 2: Espectro de HPLC de 7-monohidroxietil rutosido despues de la purificacion en esta invencion.
Figura 3: Espectro de HPLC de trihidroxietil rutosido, (98 %) en esta invencion.
Figura 4: Espectro de HPLC de trihidroxietil rutosido, (99 %) en esta invencion.
Figura 5: Espectro de HPLC de trihidroxietil rutosido, como producto final en la patente de EE.UU. 6,855,697.
Figura 6: Espectro de HPLC de trihidroxietil rutosido (96 %) como sustancia de referencia en el mercado (Zhongjiansuo 100416-200503)
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Los siguientes ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de esta invencion.
Descripcion detallada de la invencion
En el presente metodo, la preparation de 7-monohidroxietil rutosido en la etapa (1) puede utilizar la tecnologla de la patente de EE.UU. 4,153,788, tal como el uso de borax para proteger los grupos hidroxilo en las posiciones 5, 3' y 4'. Alternativamente, la preparacion de 7-monohidroxietil rutosido a partir de rutina tambien puede emplear la tecnologla de la patente de EE.UU. 3,430,815, es decir, slntesis en disolventes organicos.
Durante la preparacion, se usa un agente protector de hidroxilo para proteger los grupos hidroxilo de la rutina. Luego, se anade el agente de hidroxietilacion al disolvente para llevar a cabo la reaction, en donde la rutina se puede comprar en el mercado, el agente protector de hidroxilo es borax, el agente de hidroxietilacion es oxido de etileno, el disolvente de la reaccion se selecciona entre agua, metanol y etanol, la temperatura de reaccion es de 3050 °C, el tiempo de reaccion es de 4-12 horas, la solution de reaccion se deja reposar despues que se completa la reaccion, opcionalmente a baja temperatura, la solucion se acidifica si es necesario, y el precipitado resultante puede usarse para la etapa siguiente despues de la filtration.
La purification de 7-monohidroxietil rutosido en la etapa (2) puede usar cualquier metodo industrialmente disponible como la recristalizacion, en donde el 7-monohidroxietil rutosido se purifica hasta una pureza mayor que 95 %, preferentemente mayor que 98 %, con la maxima preferencia mayor que 99 %, y el producto purificado se usa para una reaccion posterior.
El solvente para la recristalizacion se selecciona entre agua, metanol, etanol, isopropanol y una mezcla de los mismos. La etapa de recristalizacion incluye disolucion, cristalizacion y filtracion.
La preparacion de trihidroxietil rutosido a partir del de 7-monohidroxietil rutosido purificado en la etapa (3) puede utilizar enfoques de hidroxietilacion convencionales tales como la hidroxietilacion del 7-monohidroxietil rutosido mediante el uso de oxido de etileno como agente de hidroxietilacion. Despues de la reaccion, el producto de la reaccion se pasa a traves de una resina de intercambio cationico y de una resina de intercambio anionico para eliminar sales, o a traves de una resina macroporo para eliminar impurezas. Luego se lleva a cabo la etapa (4).
En el proceso, se anade un agente de hidroxietilacion para reaccionar con 7-monohidroxietil rutosido, que se disuelve o dispersa en un disolvente, en donde el agente de hidroxietilacion es oxido de etileno, el disolvente de la reaccion se selecciona entre agua, metanol, etanol, piridina y una mezcla de los mismos, la temperatura de la reaccion es de 50-80 °C, el tiempo de la reaccion es de 3-8 horas, la solucion se deja reposar despues que se completa la reaccion, opcionalmente a baja temperatura, la solucion se acidifica si es necesario, y la solucion resultante puede usarse para la etapa siguiente.
Dichas resinas de intercambio cationico se seleccionan entre resinas de intercambio cationico de poliestireno fuertemente acldicas tales como 007X7(732), 001X12, 001X1 y 001X16, dichas resinas de intercambio anionico se seleccionan entre resinas de intercambio anionico de poliestireno basicas tales como 201X4(711) y 201X7(717). El metodo de pasar el producto a traves de las resinas se puede realizar como sigue: pasar la solucion a traves de una columna de resinas o anadir las resinas a la solucion de reaccion, agitar la mezcla y luego separar la solucion del producto en bruto.
Dichas resinas macroporo se seleccionan entre D101, D201, DAB-8 y D301, las cuales pueden usarse para la purificacion de formas convencionales, es decir, hacer pasar la solucion acuosa filtrada del producto de reaccion a traves de una columna de resina, lavar la columna con agua purificada y lavar posteriormente con disolventes organicos de diversas concentraciones en forma de gradiente, en donde el disolvente organico es etanol, lo cual resulta en una solucion producto de trihidroxietil rutosido en bruto. La solucion del producto bruto puede someterse a recristalizacion despues de la concentration y el secado.
La etapa de purificacion (4) utiliza la recristalizacion para preparar trihidroxietil rutosido purificado, en donde el disolvente para la recristalizacion se selecciona entre agua, metanol, etanol, isopropanol y una mezcla de los mismos, y la etapa de recristalizacion incluye disolucion, cristalizacion y filtracion.
A menos que se indique de otra forma, todas las proporciones y porcentajes son valores de porcentaje en peso, y la pureza cromatografica se refiere a los resultados que se obtienen de acuerdo con el metodo de analisis de troxerutina en la Farmacopea Europea 7.0. Mas abajo se pueden encontrar ejemplos detallados de la preparacion.
Las ventajas de esta invencion incluyen las siguientes.
Basado en informes conocidos, la preparacion de trihidroxietil rutosido altamente puro con una pureza superior al 98 % solo es posible mediante el uso del metodo cromatografico preparativo, que es extremadamente costoso, esta restringido estrictamente a la investigation de laboratorio, y es imposible para la fabrication a gran escala y para una
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amplia aplicacion. El metodo descrito en esta invention toma un metodo mas simple para obtener trihidroxietil rutosido de alta pureza, el costo es bajo y la factibilidad es grande.
En comparacion con los metodos actuales, esta invencion reducira el costo en gran medida. Especialmente para el trihidroxietil rutosido, el costo disminuye significativamente. Los datos experimentales relevantes son los siguientes.
El metodo en la patente de EE.UU. 3,420,815: de acuerdo con este metodo, es imposible obtener trihidroxietil rutosido con una pureza de 98 %. La pureza cromatografica del producto es 87,4 % y el contenido es 84,2 %. El color es amarillo oscuro. El punto de fusion es 178-182 °C. El costo es de 400-500 yuanes chinos por kilogramo. Con separation por cromatografla preparativa se puede obtener trihidroxietil rutosido con una pureza de 99 %. Sin embargo, el costo aumenta drasticamente a 5000 - 10 000 yuanes chinos por gramo.
Ademas, los datos relevantes para la comparacion con los metodos de preparation publicados son como sigue.
El metodo en la patente de EE.UU. 6,855,697: de acuerdo con este metodo, es imposible obtener trihidroxietil rutosido con una pureza de 98 %. La pureza cromatografica del producto es 92,1 % y el contenido es 90,3 %. El color es amarillo. El punto de fusion es 179-183 °C. El costo es de 500-800 yuanes chinos por kilogramo. Con separacion por cromatografla preparativa se puede obtener trihidroxietil rutosido con una pureza de 99 %. Sin embargo, el costo aumenta drasticamente a 5000 - 10 000 yuanes chinos por gramo.
Esta invencion proporciona una preparacion de trihidroxietil rutosido con una pureza de 98 %. Su color es amarillo claro, el punto de fusion es de 185-187 °C y el costo es alrededor de 2000 - 3000 yuanes chinos por kilogramo.
La invencion proporciona una preparacion de trihidroxietil rutosido con una pureza de 99 %. Su color es amarillo claro, el punto de fusion es de 186-188 °C y el costo es alrededor de 3000 - 5000 yuanes chinos por kilogramo.
Los productos despues de la etapa (1) y despues de la purification en esta invencion se analizan con los resultados, como se muestra mas abajo:
- Componente
- Antes de la purificacion HPLC% Despues de la purificacion HPLC % Comparacion de resultados
- 7-monohidroxietil rutosido
- 91,35 98,72 7,37 f
- Impureza 1 Rf0.5
- 2,01 No detectable 2,011
- Impureza 2 Rf 0.9
- 0,67 No detectable 0,67 |
- Impureza 3 Rf 1.1
- 2,35 0,73 1,98|
- Impureza 4 Rf 1.2
- 1,64 0,21 1,43|
- Impureza 5 Rf 1.3
- 1,09 0,23 0,86 |
- Impureza 6 Rf 1.7
- 0,45 0,11 0,34 |
- Impureza 7 Rf 1.8
- 0,26 No detectable 0,26 |
- Nota: Rf es el tiempo de retention de la impureza con referencia al pico principal
De acuerdo con la tabla anterior, se puede ver que la propiedad fisicoqulmica del 7-monohidroxietil rutosido es significativamente diferente de las impurezas 1-7 en la reaction. Los efectos de la purificacion son significativos
Para probar la superioridad de esta invencion, tambien se hace una comparacion con la tecnologla mas reciente.
El trihidroxietil rutosido se prepara mediante el metodo descrito en la patente de EE.UU. 6,855,697. Despues de la reaccion, el trihidroxietil rutosido en la solution de reaccion se purifica mediante las etapas siguientes.
La solucion que contiene trihidroxietil rutosido se pasa a traves de una resina de intercambio cationico 732, una resina de intercambio anionico 717, para eliminar sales, luego se concentra bajo presion reducida y despues se seca por pulverization. Se anaden 8000 ml de metanol y el solido se calienta para disolver. Despues de anadir carbon activado para refinar la inyeccion, la solucion se calienta a reflujo durante 30 minutos y se filtra mientras esta caliente. El filtrado se deja reposar a temperatura ambiente durante 6 horas para permitir la cristalizacion. Despues de la filtration, el solido se seca a 40-50 °C y finalmente se obtiene trihidroxietil rutosido, en el cual se prueba que el contenido de trihidroxietil rutosido es 88,2 %. El solido obtenido se recristalizo a partir de una cantidad 20 veces mayor de metanol, y se seco. El contenido de trihidroxietil rutosido es 90,6 %.
La solucion que contiene trihidroxietil rutosido se pasa a traves de una resina de intercambio cationico 732, de una resina de intercambio anionico 711, para eliminar sales, luego se concentra bajo presion reducida y despues se seca
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por pulverizacion. Con la adicion de 7000 ml de metanol-agua (37:3), el solido se calienta para disolver. Despues de anadir carbon activado para refinar la inyeccion, la solucion se calienta a reflujo durante 30 minutos y se filtra mientras esta caliente. El filtrado se deja reposar a temperatura ambiente durante 6 horas para permitir la cristalizacion. Despues de la filtracion, el solido se seca a 40-50 °C y finalmente se obtiene trihidroxietil rutosido, en el cual se prueba que el contenido de trihidroxietil rutosido es 90,1 %. El solido que se obtiene se recristalizo a partir de una cantidad 20 veces mayor de metanol-agua (37:3) y se seco. El contenido de trihidroxietil rutosido es 91,6 %.
La solucion que contiene trihidroxietil rutosido se pasa a traves de una resina de intercambio cationico 001X14, de una resina de intercambio anionico 717, para eliminar sales, luego se concentra bajo presion reducida y despues se seca por pulverizacion. Con la adicion de 9000 ml de metanol-isopropanol (95:5), el solido se calienta para disolver. Despues de anadir carbon activado para refinar la inyeccion, la solucion se calienta a reflujo durante 30 minutos y se filtra mientras esta caliente. El filtrado se deja reposar a temperatura ambiente durante 6 horas para permitir la cristalizacion. Despues de la filtracion, el solido se seca a 40-50 °C y finalmente se obtiene trihidroxietil rutosido, en el cual se prueba que el contenido de trihidroxietil rutosido es 91,7 %. El solido que se obtiene se recristalizo a partir de una cantidad 20 veces mayor de metanol-isopropanol (95:5), y se seco. El contenido de trihidroxietil rutosido es 92,4 %.
El trihidroxietil rutosido se prepara por el metodo que se describe en esta invencion. Despues de la reaccion, el trihidroxietil rutosido en la solucion de reaccion se purifica mediante las etapas siguientes.
La solucion que contiene trihidroxietil rutosido se pasa a traves de una resina de intercambio cationico 732, una resina de intercambio anionico 717, para eliminar sales, luego se concentra bajo presion reducida y despues se seca por pulverizacion. Con la adicion de 8000 ml de metanol, el solido se calienta para disolver. Despues de anadir carbon activado para refinar la inyeccion, la solucion se calienta a reflujo durante 30 minutos y se filtra mientras esta caliente. El filtrado se precipita luego a temperatura ambiente durante 6 horas. Despues de la filtracion, el solido se seca a 40-50 °C, y finalmente se obtiene trihidroxietil rutosido, en el cual se prueba que el contenido de trihidroxietil rutosido es 92,4 %. El solido obtenido se recristalizo a partir de una cantidad 20 veces mayor de metanol, y se seco. El contenido de trihidroxietil rutosido es 98,2 %.
La solucion que contiene trihidroxietil rutosido se pasa a traves de una resina de intercambio cationico 732, de una resina de intercambio anionico 711, para eliminar sales, luego se concentra bajo presion reducida y despues se seca por pulverizacion. Con la adicion de 7000 ml de metanol-agua (37:3), el solido se calienta para disolver. Despues de anadir carbon activado para refinar la inyeccion, la solucion se calienta a reflujo durante 30 minutos y se filtra mientras esta caliente. El filtrado se precipita luego a temperatura ambiente durante 6 horas. Despues de la filtracion, el solido se seca a 40-50 °C y finalmente se obtiene trihidroxietil rutosido, en el cual se prueba que el contenido de trihidroxietil rutosido es 93,5 %. El solido que se obtiene se recristalizo a partir de una cantidad 20 veces mayor de metanol-agua (37:3), se refino y se seco. El contenido de trihidroxietil rutosido es 98,3 %.
La solucion que contiene trihidroxietil rutosido se pasa a traves de una resina de intercambio cationico 001X14, de una resina de intercambio anionico 717, para eliminar sales, luego se concentra bajo presion reducida y despues se seca por pulverizacion. Despues de la adicion de 9000 ml de metanol-isopropanol (95:5), el solido se calienta para disolver. Despues de anadir carbon activado para refinar la inyeccion, la solucion se calienta a reflujo durante 30 minutos y se filtra mientras esta caliente. El filtrado se precipita luego a temperatura ambiente durante 6 horas. Despues de la filtracion, el solido se seca a 40-50 °C y finalmente se obtiene trihidroxietil rutosido, en el cual se prueba que el contenido de trihidroxietil rutosido es 95,8 %. El solido que se obtiene se recristalizo a partir de una cantidad 20 veces mayor de metanol-isopropanol (95:5), y se seco. El contenido de trihidroxietil-rutosido es 98,6 %.
Se puede observar en la comparacion anterior que a traves del mismo metodo de purificacion, el presente metodo de preparacion dio un resultado mucho mejor.
Basado en la tecnologla existente, tal como el metodo en la patente de EE.UU. 6,855,697, la pureza del trihidroxietil rutosido es 91,3 %. No se pudo obtener un producto mucho mas puro ni siquiera mediante recristalizacion repetida a partir de una cantidad de 20 a 25 veces de metanol-isopropanol (95:5), como se muestra mas abajo:
- Numero de recristalizacion
- Inicial 1 3 5 8
- Pureza
- 91.77 92.43 93.51 94.36 95.21
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Ejemplo 1
1. Se anaden 328 g (0,86 mol) de borax (Na2B4Or10H2O) en 2000 ml de agua desionizada, y se disuelven con agitacion. Se anaden 605 g (0,82 mol) de rutina y se disuelven con agitacion a 40-45 °C. Se obtiene una solucion clara y transparente del complejo rutina-borax. Se introducen gradualmente 88 g (2,0 mol) de oxido de etileno en la solucion de reaccion a 40-45 °C, con agitacion, a lo que sigue una reaccion de aproximadamente 6 horas. En base al analisis por HPLC, la reaccion es completa. El valor de pH de la solucion se ajusta a 2,0 mediante el uso de HCl 5N y se deja reposar durante 12 horas a 3-5 °C. Despues de la filtracion, se obtiene la torta solida que contiene 504 g de 7-monohidroxietil rutosido y el rendimiento es 95 %.
2. Se anaden 1460 g de 7-monohidroxietil rutosido que se obtiene a partir de 1, como se describe anteriormente, en 4750 ml de agua desionizada y se calienta a 60 °C con agitacion. Cuando se alcanza la disolucion completa, se filtra la solucion y el filtrado se mantiene a 3-5 °C durante la noche. El solido declarado se obtiene por filtracion y secado adicional a 40-50 °C durante 12 horas. Se obtienen 450 g de 7-monohidroxietil rutosido. El contenido por conteo anhidro es 98,3 %. La pureza cromatografica es 98,6 %. El rendimiento es 89,3 % y el rendimiento total es 84,8 %.
3. Se anaden 490 g (0,7 mol) de 7-monohidroxietil rutosido que se obtiene a partir de 2, como se describe anteriormente, y 5,6 g de hidroxido de sodio en 1880 ml de agua desionizada, se calienta y se mantiene a 75-80 °C con agitacion. Se introducen gradualmente 92 g (2,1 mol) de oxido de etileno en la solucion de reaccion, a lo que sigue una reaccion durante 5-6 horas. Cuando la fraccion de trihidroxietil rutosido alcanza 75 %-78 %, en base al analisis de HPLC, se detiene el suministro de oxido de etileno. Al mismo tiempo, se introduce nitrogeno en la reaccion y la temperatura desciende rapidamente. Cuando la temperatura es inferior a 40 °C, el valor del pH se ajusta a 5,0±0,2 mediante el uso de HCl 3N. La solucion de reaccion pasa respectivamente a traves de una columna de resina de intercambio cationico 732 y a traves de una columna de resina de intercambio anionico 717, a esto le sigue la concentracion bajo presion reducida y el secado por pulverization. Se obtiene un polvo solido de 520 g. El contenido de trihidroxietil rutosido es 92,3 %. El punto de fusion es 180-183 °C. El rendimiento es 98 % y el rendimiento total es 83,1 %.
4. Se anaden 500 g de polvo solido, tal como se obtiene a partir de 3, como se describe anteriormente, en 10 000 ml de metanol. Despues de anadir 1,0 g de carbon activado para refinar la inyeccion, la solucion se calienta a reflujo durante 30 minutos y se filtra mientras esta caliente. Despues de una cristalizacion natural del filtrado a temperatura ambiente durante 6 horas, el solido se obtiene por filtracion y secado adicional a 40-50 °C. Se obtienen 410 g de trihidroxietil rutosido. El contenido es 96,8 %. El rendimiento es 82 % y el rendimiento total es 68,1 %.
5. Se anaden 410 g del polvo solido que se obtiene a partir de 4, como se describe anteriormente, en 9500 ml de metanol. El solido se calienta para disolver. La solucion se calienta a reflujo durante 30 minutos y se filtra mientras esta caliente. El filtrado pasa a traves de una precipitation natural de cristal a temperatura ambiente durante 6 horas. El solido se obtiene despues de la filtracion y secado adicional a 40-50 °C al vaclo. Se obtienen finalmente 338 g de trihidroxietil rutosido. El contenido es 98,2 %. La pureza cromatografica es 98,4 %. El punto de fusion es 184-186 °C. El rendimiento es 82,5 % y el rendimiento total es 56 %.
Ejemplo 2
1. Se anaden 164 g (0,43 mol) de borax (Na2B4O710H2O) y 12 g (0,3 mol) de hidroxido de sodio en 2000 ml de agua desionizada, y se disuelven con agitacion. Con una adicion de 605 g (0,82 mol) de rutina, la solucion se calienta y se mantiene a 40-45 °C. En condiciones de agitacion, se introducen gradualmente 88 g (2,0 mol) de oxido de etileno en la solucion de reaccion, a lo que sigue una reaccion de aproximadamente 12 horas. En base al analisis por HPLC, la reaccion es completa. El valor de pH de la solucion se ajusta a 2,0 mediante el uso HCl 5N y se deja reposar durante 12 horas a 3-5 °C. Despues de la filtracion, se obtiene una torta solida que contiene 510 g de 7-monohidroxietil rutosido y el rendimiento es 96 %.
2. Se anaden 510 g de 7-monohidroxietil rutosido que se obtiene a partir de 1, como se describe anteriormente, (el peso total es de 1450 g, lo cual contiene 940 g de agua) en 2000 ml de agua desionizada y se calienta a 40 °C bajo agitacion. La solucion saturada de bicarbonato de sodio se anade gota a gota hasta que el solido se disuelve por completo. La solucion se filtra y el valor de pH del filtrado se ajusta a 4,0 mediante el uso de HCl 0,1 N. El filtrado se deja reposar a 3-5 °C durante la noche. El solido se obtiene por filtracion y secado adicional a 40-50 °C durante 12 horas. Se obtienen 433 g de 7-monohidroxietil rutosido (peso total 470 g). El contenido por conteo anhidro es 98,6 %. La pureza cromatografica es 98,8 %. El rendimiento es 85 % y el rendimiento total es 81,6 %.
3. Se anaden 433 g (0,67 mol) de 7-monohidroxietil rutosido que se obtiene a partir de 2, como se describe anteriormente, y 5,6 g de agua amoniacal en 1880 ml de agua desionizada, se calienta y se mantiene a 75-80 °C con agitacion. Se introducen gradualmente 92 g (2,1 mol) de oxido de etileno en la solucion de reaccion, a lo que sigue una reaccion de 5-6 horas. Cuando la fraccion de trihidroxietil rutosido alcanza 75-78 %, en base al analisis por HPLC, se detiene el suministro de oxido de etileno. Al mismo tiempo, se introduce nitrogeno en la reaccion y la temperatura desciende rapidamente. Cuando la temperatura es inferior a 40 °C, la solucion de reaccion se carga directamente sobre la resina macroporo pretratada D101, para su purification, en lo cual se usa un peso total de 20 kg de resina. Cuando finaliza la carga, se usa agua desionizada para lavar hasta que el eluente sea neutro y la
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deteccion de cloruro por nitrato de plata sea negativa. Luego se usa 60 % de etanol para lavar hasta que el eluente sea incoloro. El eluente se recoge y se concentra hasta 2500 ml bajo presion reducida. Se obtienen 465 g de polvo solido despues del secado por pulverizacion. El contenido de trihidroxietil rutosido es 92 %. El rendimiento es 86 % y el rendimiento total es 70,2 %
4. Se anaden 465 g de polvo solido, tal como se obtiene a partir de 3, como se describe anteriormente, en 8000 ml de metanol y se calienta para disolver. Despues de anadir 1,0 g de carbon activado para refinar la inyeccion y de un reflujo durante 30 minutos, la solucion se filtra mientras esta caliente. Despues de la precipitacion de cristal del filtrado a temperatura ambiente durante 6 horas, el solido se obtiene por filtracion y secado adicional a 40-50 °C. El contenido es 97,2 %. El rendimiento es 82 % y el rendimiento total es 57,6 %.
5. Se anaden 381 g del polvo solido que se obtiene a partir de 4, como se describe anteriormente, en 10500 ml de metanol, y se calienta para disolver. La solucion se calienta a reflujo durante 30 minutos y se filtra mientras esta caliente. El filtrado se deja reposar para una precipitacion natural del cristal a temperatura ambiente durante 6 horas. El solido se obtiene despues de la filtracion y secado adicional a 40-50 °C al vaclo. Se obtienen finalmente 314 g de trihidroxietil rutosido. El contenido es 98,3 %. La pureza cromatografica es 98,3 %. El punto de fusion es 184-186 °C. El rendimiento es 82,5 % y el rendimiento total es 47,5 %.
Ejemplo 3
1. Se anaden 328 g (0,86 mol) de borax (Na2B4O7'10H2O) en 2000 ml de agua desionizada, y se disuelven con agitacion. Se anaden 605 g (0,82 mol) de rutina y se disuelven a 40-45 °C con agitacion. Se obtiene una solucion clara y transparente de rutina-borax. Se introducen gradualmente 88 g (2,0 mol) de oxido de etileno en la solucion de reaccion. Despues de una reaccion de aproximadamente 12 horas, la reaccion es completa, en base al analisis por HPLC. La solucion de reaccion se carga directamente sobre la resina macroporo pretratada D101, para su purificacion, en la cual se usa un peso total de 25 kg de resina. Cuando finaliza la carga, se usa agua desionizada para lavar hasta que el eluente sea neutro. La columna se lava primero con etanol al 10 %, se lava adicionalmente con 10 000 ml de etanol al 60 % y finalmente se lava con etanol al 90 %. El eluente del 60 % del lavado con etanol se recoge y se concentra bajo presion reducida hasta que no haya olor a alcohol. La solucion se diluye con agua hasta un volumen de 12 000 ml y se mantiene a 3-5 °C durante la noche. Despues de la filtracion, la torta solida se lava mas con agua helada. Se obtienen 473 g de trihidroxietil rutosido (peso total de 1440 g). El contenido por conteo anhidro es 99,3 %. La pureza cromatografica es 99,3 %. El rendimiento es 89,3 %.
2. Se anade el agua que contiene 1440 g de solido, que se obtiene a partir de 1, como se describe anteriormente, en 4750 ml de agua desionizada y se calienta a 60 °C con agitacion. Despues de la disolucion completa, la solucion se filtra. Luego, la solucion se filtra y el valor de pH del filtrado se ajusta a 2,0 mediante el uso de HCl 3N. El filtrado se deja reposar a 3-5 °C durante la noche. El solido se obtiene por filtracion y secado adicional a 40-50 °C durante 12 horas. Se obtienen 463 g de 7-monohidroxietil rutosido (que contienen 8 % de agua). El contenido por conteo anhidro es 99,5 %. La pureza cromatografica es 99,5 %. El rendimiento es 90,1 % y el rendimiento total es 80,5 %.
3. Se anaden 463 g (0,71 mol) de 7-monohidroxietil rutosido que se obtiene a partir de 2, como se describe
anteriormente, y 5,6 g de hidroxido de sodio en 1880 ml de agua desionizada, se calienta y se mantiene a 75-80 °C con agitacion. Se introducen gradualmente 92 g (2,1 mol) de oxido de etileno en la solucion de reaccion, a lo que sigue una reaccion durante 5-6 horas. Cuando la fraccion de trihidroxietil rutosido alcanza 75 %-78 %, en base al analisis por HPLC, se detiene el suministro de oxido de etileno. Al mismo tiempo, se introduce nitrogeno en la reaccion y la temperatura desciende rapidamente. Cuando la temperatura es inferior a 40 °C, el valor del pH se ajusta a 5,0±0,2 mediante el uso de HCl 3N. La solucion de reaccion se pasa respectivamente a traves de una columna de resina de intercambio cationico 732 y de una columna de resina de intercambio anionico 717, para eliminar sales, a continuacion se concentra bajo presion reducida, y se seca por pulverizacion. Se obtiene un polvo solido de 531 g. El contenido de trihidroxietil rutosido es 85 %. El punto de fusion es 180-183 °C. El rendimiento es 85 % y el rendimiento total es
68,4 %.
4. Se anaden 465 g de polvo solido, tal como se obtiene a partir de 3, como se describe anteriormente, en 8000 ml de metanol y se calienta para disolver. Despues de anadir 1,0 g de carbon activado para refinar la inyeccion, la solucion se calienta a reflujo durante 30 minutos y se filtra mientras esta caliente. Despues de una precipitacion natural del cristal a temperatura ambiente durante 6 horas, el solido se obtiene mediante filtracion y secado adicional a 40-50 °C. Se obtienen 531 g de trihidroxietil rutosido. El contenido es 95,8 %. El rendimiento es 82 % y el rendimiento total es 56 %.
5. Se anaden 435 g del polvo solido que se obtiene a partir de 4, como se describe anteriormente, en 10 500 ml de metanol, y se calienta para disolver. La solucion se calienta a reflujo durante 30 minutos y se filtra mientras esta caliente. Despues de una precipitacion natural del cristal a temperatura ambiente durante 6 horas, el solido se obtiene despues de la filtracion y se seca adicionalmente a 40-50 °C al vaclo. Finalmente, se obtienen 354 g de trihidroxietil rutosido. El contenido es 98,4 %. La pureza cromatografica es 98,4 %. El punto de fusion es 184-186 °C. El rendimiento es 81,5 % y el rendimiento total es 45,6 %.
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Ejemplo 4
1. La preparation de 7-monohidroxietil rutosido es la misma que se describe en el Ejemplo 1.
2. Se anaden 510 g (0,71 mol) de 7-monohidroxietil rutosido que se obtiene a partir de 1, como se describe anteriormente, y 5,6 g de hidroxido de sodio a la solution mezcla de 1000 ml de agua desionizada y 800 ml de etanol. La solucion se calienta y se mantiene a 70-75 °C bajo agitation. Se introducen gradualmente 92 g (2,1 mol) de oxido de etileno en la solucion de reaction, a lo que sigue una reaction de 10-13 horas. Cuando la fraction de trihidroxietil rutosido alcanza 75-78 %, en base al analisis por HPLC, se detiene el suministro de oxido de etileno. Al mismo tiempo, se introduce nitrogeno en la reaccion y la temperatura desciende rapidamente. Cuando la temperatura es inferior a 40 °C, el valor del pH se ajusta a 5,0±0,2 mediante el uso de HCl 3N. El etanol se recicla mediante destilacion al vaclo. La solucion de reaccion se pasa respectivamente a traves de una columna de resina de intercambio cationico 732 y de una columna de resina de intercambio anionico 717, para eliminar sales, a lo que sigue un secado por pulverization. Se obtiene un polvo solido de 480 g. El contenido de trihidroxietil rutosido es 93,4 %. El punto de fusion es 181-184 °C. El rendimiento es 85 %.
3. El solido que se obtiene a partir de 2, como se describe anteriormente, se recristalizo de acuerdo con el metodo en el Ejemplo 1 mediante el uso de metanol. Se obtienen 323 g de trihidroxietil rutosido. La pureza cromatografica es
98.6 %. El punto de fusion es 185-186 °C. El rendimiento total es 53,5 %.
Ejemplo 5
1. La preparacion de 7-monohidroxietil rutosido es la misma que se describe en el Ejemplo 1.
2. Se anaden 510 g (0,71 mol) de 7-monohidroxietil rutosido y 5,6 g de hidroxido de sodio a la solucion mezcla de 1000 ml de agua desionizada y 800 ml de metanol. La solucion se calienta y se mantiene a 60-70 °C bajo agitacion. Se introducen gradualmente 92 g (2,1 mol) de oxido de etileno en la solucion de reaccion, a lo que sigue una reaccion de 10-13 horas. Cuando la fraccion de trihidroxietil rutosido alcanza 75-78 %, en base al analisis por HPLC, se detiene el suministro de oxido de etileno. Al mismo tiempo, se introduce nitrogeno en la reaccion y la temperatura desciende rapidamente. Cuando la temperatura es inferior a 40 °C, el valor del pH se ajusta a 5,0±0,2 mediante el uso de HCl 3N. La solucion de reaccion se pasa respectivamente a traves de una columna de resina de intercambio cationico 732 y de una columna de resina de intercambio anionico 717, para eliminar sales. El metanol se recicla mediante destilacion al vaclo. Se obtienen 474 g de polvo solido despues del secado por pulverizacion. El contenido de trihidroxietil rutosido es 94,5 %. El punto de fusion es 181-184 °C. El rendimiento es 84 %.
3. El solido que se obtiene a partir de 2, como se describe anteriormente, se recristalizo de acuerdo con el metodo 1 en el Ejemplo 2 mediante el uso de metanol. Se obtienen 317 g de trihidroxietil rutosido. La pureza cromatografica es
98.7 %. El punto de fusion es 185-186 °C. El rendimiento total es 52,5 %.
Ejemplo 6
1. La preparacion de 7-monohidroxietil rutosido es la misma que se describe en el Ejemplo 1.
2. Dentro de un autoclave de 5000 ml, se anaden 510 g (0,71 mol) de 7-monohidroxietil rutosido, 10 ml de trimetilamina, 2000 ml de metanol y 132 g (3,0 moles) de oxido de etileno como lo ultimo. Una vez finalizada la adicion, el autoclave se sella inmediatamente, se calienta y se mantiene a 75-80 °C bajo agitacion, a lo que sigue una reaccion de 2-3 horas. Cuando la temperatura es inferior a 40 °C y la presion se libera, la solucion de reaccion se filtra. La solucion filtrada se pasa respectivamente a traves de una columna de resina de intercambio cationico 732 y de una columna de resina de intercambio anionico 717. El valor de pH de la solucion se ajusta a 5,0±0,2 mediante el uso de HCl 5N. Se deja reposar el filtrado durante 6-8 horas a temperatura ambiente. Despues de la filtration se obtiene cristal y se obtiene la torta solida de 380 g.
3. La torta solida que se obtiene a partir de 2, como se describe anteriormente, se vuelve a disolver en una cantidad 20 veces mayor de metanol caliente. La solucion se calienta a reflujo durante 30 minutos y se filtra. Se deja reposar el filtrado durante 6-8 horas a temperatura ambiente. Despues de la filtracion, el cristal se seca al vaclo a 40-50 °C. El contenido de trihidroxietil rutosido es 98,1 %. El punto de fusion es 185-186 °C. El rendimiento es 58 %.
Ejemplo 7
1. La preparacion de 7-monohidroxietil rutosido es la misma que se describe en el Ejemplo 1.
2. Dentro de un autoclave de 5000 ml, se anaden 510 g (0,71 mol) de 7-monohidroxietil rutosido, 10 ml de dietilamina, 2000 ml de metanol y 132 g (3,0 mol) de oxido de etileno como lo ultimo. Una vez finalizada la adicion, el autoclave se sella inmediatamente, se calienta y se mantiene a 75-80 °C bajo agitacion, a lo que sigue una reaccion de 2-3 horas. Cuando la temperatura es inferior a 40 ° C y la presion se libera, se filtra la solucion de reaccion. El filtrado se pasa respectivamente a traves de una columna de resina de intercambio cationico 732 y de una columna de resina de intercambio anionico 717. El valor de pH de la solucion se ajusta a 5,0±0,2 mediante el uso de HCl 5N.
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Se deja reposar el filtrado durante 6-8 horas a temperatura ambiente. Despues de la filtracion se obtiene cristal y se obtiene una torta solida de 375 g.
3. La torta solida que se obtiene a partir de 2, como se describe anteriormente, se vuelve a disolver en una cantidad 20 veces mayor de metanol-isopropanol (37:3) caliente. La solucion se calienta a reflujo durante 30 minutos y se filtra. Se deja reposar el filtrado durante 6-8 horas a temperatura ambiente. Despues de la filtracion se obtiene cristal, a lo que sigue un secado al vaclo a 40-50 °C. Se obtiene un polvo solido de 302 g. El contenido de trihidroxietil rutosido es 98,3 %. El punto de fusion es 184-186 °C. El rendimiento es 57 %.
Ejemplo 8
1. La preparacion de 7-monohidroxietil rutosido es la misma que se describe en el Ejemplo 1.
2. Dentro de un autoclave de 5000 ml, se anaden 510 g (0,71 mol) de 7-monohidroxietil rutosido, 30 ml de agua amoniacal, 2000 ml de metanol y 154 g (3,5 moles) de oxido de etileno. Una vez finalizada la adicion, el autoclave se sella inmediatamente, se calienta y se mantiene a 75-80 °C con agitacion, a lo que sigue una reaccion de 2-3 horas. Cuando la temperatura es inferior a 40 °C y la presion se libera, la solucion de reaccion se puede filtrar. La solucion filtrada pasa respectivamente a traves de la columna de resina de intercambio cationico 732 y de la columna de resina de intercambio anionico 717. El valor de pH de la solucion se ajusta a 5,0±0,2 mediante el uso de HCl 5N. Se deja reposar el filtrado durante 6-8 horas a temperatura ambiente. Despues de la filtracion se obtiene cristal y se obtienen 360 g de torta solida.
3. La torta solida que se obtiene a partir de 2, como se describe anteriormente, se vuelve a disolver en una cantidad 20 veces mayor de metanol caliente. La solucion se calienta a reflujo durante 30 minutos y se filtra. Se deja reposar el filtrado durante 6-8 horas a temperatura ambiente. Despues de la filtracion se obtiene cristal, a lo que sigue el secado al vaclo a 40-50 °C. Se obtienen 290 g de polvo solido. El contenido de trihidroxietil rutosido es 98,2 %. El punto de fusion es 184-186 °C. El rendimiento es 55 %.
Ejemplo 9
1. La preparacion de 7-monohidroxietil rutosido es la misma que se describe en el Ejemplo 1.
2. Dentro de un autoclave de 5000 ml, se anaden 510 g (0,71 mol) de 7-monohidroxietil rutosido, 10 ml de piridina, 1600 ml de metanol, 400 ml de metanol y 154 g (3,5 moles) de oxido de etileno como lo ultimo. Una vez finalizada la adicion, el autoclave se sella inmediatamente, se calienta y se mantiene a 75-80 °C bajo agitacion, a lo que sigue una reaccion de 2-3 horas. Cuando la temperatura es inferior a 40 ° C y la presion se libera, se filtra la solucion de reaccion. El filtrado se pasa respectivamente a traves de una columna de resina de intercambio cationico 732 y de una columna de resina de intercambio anionico 717. El valor de pH de la solucion se ajusta a 5,0±0,2 mediante el uso de HCl 5N. Se deja reposar el filtrado durante 6-8 horas a temperatura ambiente. Despues de la filtracion se obtiene cristal y se obtienen 420 g de torta solida.
3. La torta solida que se obtiene a partir de 2, como se describe anteriormente, se vuelve a disolver en una cantidad 20 veces mayor de metanol-etanol (95:5) y se calienta para disolver. La solucion se calienta a reflujo durante 30 minutos y se filtra. Se deja reposar el filtrado durante 6-8 horas a temperatura ambiente. Despues de la filtracion se obtiene cristal, a lo que sigue un secado al vaclo a 40-50 °C. Se obtienen 336 g de polvo solido. El contenido de trihidroxietil rutosido es 98,2 %. El punto de fusion es 184-186 °C. El rendimiento es 64 %.
Ejemplo 10
1. La preparacion de 7-monohidroxietil rutosido es la misma que se describe en el Ejemplo 1.
2. Dentro de un autoclave de 5000 ml, se anaden 510 g (0,71 mol) de 7-monohidroxietil rutosido, 10 ml de piridina, 2000 ml de metanol y 154 g (3,5 mol) de oxido de etileno como lo ultimo. Una vez finalizada la adicion, el autoclave se sella inmediatamente, se calienta y se mantiene a 75-80 °C con agitacion, a lo que sigue una reaccion de 2-3 horas. Cuando la temperatura es inferior a 40 °C y se libera la presion, el valor de pH de la solucion se ajusta a 5,0±0,2 mediante el uso de HCl 5N. Se deja reposar el filtrado durante 6-8 horas a temperatura ambiente. Despues de la filtracion se obtiene cristal y se obtienen 410 g de torta solida.
3. La torta solida que se obtiene a partir de 2, como se describe anteriormente, se vuelve a disolver en una cantidad 20 veces mayor de metanol y se calienta para disolver. La solucion se calienta a reflujo durante 30 minutos y se filtra. Se deja reposar el filtrado durante 6-8 horas a temperatura ambiente. Despues de la filtracion se obtiene cristal, a lo que sigue un secado al vaclo a 40-50 °C. Se obtiene un polvo solido de 310 g. El contenido de trihidroxietil rutosido es 98,3 %. El punto de fusion es 184-186 °C. El rendimiento es 61 %.
Ejemplo 11
1. Se anaden 100 g de trihidroxietil-rutosido con una pureza del 98,7 % segun se obtiene del Ejemplo 5 en 3000 ml de metanol-etanol. La solucion se calienta a reflujo durante 30 minutos y se filtra. Despues de la filtracion, el cristal se seca al vaclo a 40-50 °C. Se obtienen 80,2 g de trihidroxietil rutosido. La pureza cromatografica es 98,8 %. El contenido es 98,8 %. El punto de fusion es 186-188 °C.
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2. Se anaden 80 g de trihidroxietil rutosido con una pureza de 98,8 %, como se ha obtenido anteriormente, en 2400 ml de metanol-isopropanol (95:5). La solucion se calienta a reflujo durante 30 minutos y se filtra mientras esta caliente. Se deja reposar el filtrado durante 6-8 horas a temperatura ambiente. Despues de la filtracion, el cristal se seca al vaclo a 40-50 °C. Se obtienen 64,3 g de trihidroxietil rutosido. La pureza cromatografica es 99,2 %. El
10 contenido es 99,2 %. El punto de fusion es 187-189 °C.
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Claims (6)
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2.
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3.
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5. 45
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7.
REIVINDICACIONES
Un metodo de preparacion de trihidroxietil rutosido, que se caracteriza porque el 7-monohidroxietil rutosido se prepara primero por etilacion de la rutina, despues de eso se purifica y luego se convierte en trihidroxietil rutosido mediante hidroxietilacion, en donde:
en la etapa de preparacion de 7-monohidroxietil rutosido, los grupos hidroxilo de la rutina estan protegidos por un agente protector de hidroxilo antes de la reaccion con un agente de hidroxietilacion en un disolvente, en donde el agente protector de hidroxilo es borax, el agente de hidroxietilacion es oxido de etileno, el disolvente se selecciona entre agua, metanol y etanol, la temperatura de la reaccion es de 30-50 °C y el tiempo de reaccion es de 4-14 horas;
en la etapa de purificacion de 7-monohidroxietil rutosido, se usa un metodo de recristalizacion para purificacion, en donde el disolvente para recristalizacion se selecciona entre agua, metanol, etanol, isopropanol y una mezcla de los mismos, y en donde el metodo de recristalizacion incluye disolucion, cristalizacion y filtracion;
en la etapa de preparacion de trihidroxietil rutosido a partir de 7-monohidroxietil rutosido purificado, se anade un agente de hidroxietilacion despues de disolver o dispersar 7-monohidroxietil rutosido en un disolvente, en donde el agente de hidroxietilacion es oxido de etileno, el disolvente se selecciona entre agua, metanol, etanol, piridina y una mezcla de los mismos, un catalizador se selecciona entre hidroxido de sodio, hidroxido de potasio y agua amoniacal, la temperatura de la reaccion es de 50-80 °C y el tiempo de la reaccion es de 38 horas, y el producto se pasa a traves de resinas cationicas y anionicas, o se trata con resina macroporo despues de completarse la reaccion; en donde dichas resinas cationicas se seleccionan entre resinas de intercambio cationico de poliestireno fuertemente acldicas, tales como 007X7(732), 001X12, 001X1 y 001X16, las resinas anionicas se seleccionan entre resinas de intercambio anionico de poliestireno fuertemente basicas, tales como 201X4(711) y 201X7(717); en donde dichas resinas macroporo se seleccionan entre resinas macroporo de poliestireno no polar, tales como D101, Shanshi101, y resinas macroporo de baja polaridad, tales como DA, DAB-8 y D301;
en la etapa de purificacion de trihidroxietil rutosido, se usa un metodo de recristalizacion para la purificacion, donde el disolvente para la recristalizacion se selecciona entre agua, metanol, etanol, isopropanol y una mezcla de los mismos, y en donde el metodo de recristalizacion incluye disolucion, cristalizacion y filtracion.
El metodo de preparacion de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende las siguientes etapas:
(1) Preparacion de 7-monohidroxietil rutosido a partir de rutina;
(2) Purificacion de 7-monohidroxietil rutosido;
(3) Preparacion de trihidroxietil rutosido a partir de 7-monohidroxietil-rutosido purificado;
(4) Purificacion de trihidroxietil rutosido.
El metodo de preparacion de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el 7-monohidroxietil rutosido se purifica hasta una pureza de al menos 95 por ciento en peso, antes de la reaccion siguiente.
El metodo de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde el 7-monohidroxietil rutosido se purifica hasta una pureza de al menos 98 por ciento en peso, antes de la reaccion siguiente.
El metodo de acuerdo con la reivindicacion 4, en donde el 7-monohidroxietil rutosido se purifica hasta una pureza de al menos 99 por ciento en peso, antes de la reaccion siguiente.
El metodo de preparacion de acuerdo con la reivindicacion 5, en donde:
en la etapa de preparacion de 7-monohidroxietil-rutosido, el agente protector de hidroxilo es borax, el agente de hidroxietilacion es oxido de etileno, el disolvente se selecciona entre agua, metanol y etanol, la temperatura de la reaccion es de 30-50 °C y el tiempo de reaccion es de 4-12 horas;
en la etapa de purificacion de 7-monohidroxietil rutosido, se usa un metodo de recristalizacion para la purificacion, en donde el disolvente para la recristalizacion se selecciona entre agua, metanol, etanol y una mezcla de los mismos;
en la etapa de preparacion de trihidroxietil rutosido a partir de 7-monohidroxietil rutosido purificado, el agente de hidroxietilacion es oxido de etileno, el disolvente se selecciona entre agua, metanol, etanol y una mezcla de los mismos, la temperatura de la reaccion es de 50-80 °C y el tiempo de la reaccion es de 3-13 horas, y el producto se pasa a traves de resinas cationicas y anionicas para eliminar sales, o se trata con resina macroporo para eliminar impurezas despues que la reaccion se completa;
en la etapa de purificacion de trihidroxietil rutosido, se usa la recristalizacion, en donde el disolvente de recristalizacion se selecciona entre agua, metanol, etanol, y una mezcla de los mismos.
El metodo de preparacion de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el producto hidroxietilado contiene menos de 2 por ciento en peso de derivados no hidroxietilados del rutosido.
El metodo de preparacion de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el trihidroxietil rutosido final contiene menos de 2 por ciento en peso de impurezas.
El metodo de preparacion de acuerdo con la reivindicacion 8, en donde el trihidroxietil rutosido final contiene menos de 1 por ciento en peso de impurezas.
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