BG62888B1

BG62888B1 - метод за получаване на троксерутин

Info

Publication number: BG62888B1
Application number: BG102258A
Authority: BG
Inventors: Христо ВАСИЛЕВ; Наталия Неделчева; Жана Цонева
Original assignee: "Балканфарма - Разград" Ад
Priority date: 1998-02-17
Filing date: 1998-02-17
Publication date: 2000-10-31
Also published as: BG102258A

Abstract

Троксерутинът намира приложение в медицината католекарствено средство за намаляване на повишената пропускливост на капилярите. Той е с изразен венотоничен ефект. По метода се получава троксерутин с висок добив и чистота. Хидроксиетилирането на рутина протича във водна среда при температура от 55 до 800С в присъствие на катализатор амониев хидроксид в количество 0,1-0,5 mol/mol рутин, с 3 до 7 mol етиленов оксид/mol рутин до достигане на рН 9,2-9,4. След това разтворът се охлажда, подкислява се, за предпочитане с органична киселина, филтрува се и се прекарва през модул за обратна осмоза.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до метод за получаване на троксерутин, който намира приложение във фармацевтичната промишленост, по-специално като лекарствено средство за намаляване на повишената пропускливост на капилярите, и е с изразен венотоничен ефект. Той намира приложение в медицината като лекарствено средство за лечение на преварикозен и варикозен синдром, тромбофлебит, постфлебитни състояния, хронична венозна недостатъчност, хемороиди, ретинопатии, мускулни крампи и болки от травматичен произход.

Предшестващо състояние на техниката

Троксерутинът съдържа като основен компонент (над 80%) три-(хидроксиетил)етер на рутина и като съпътстващи примеси моно-, ди- и тетра-(хидроксиетил)етери на рутина.

Известен е метод за получаване на троксерутин, при който хидроксиетилирането на рутина се провежда в алкохолна среда с етиленхлорхидрин (СН А 423808) или етиленов оксид (DE 2827935, А1), в присъствие на натриев хидроксид или четвъртични амониеви хидроксиди.

При тези методи се използват големи обеми от разтворители, които повишават риска при работа. Това е свързано и със затруднения при регенерацията им. Използваната скъпа специфична екипировка като реактори-автоклави усложнява техническото изпълнение. Полученият троксерутин е с нисък добив, тъй като част от продукта (минимум 15%) остава в матерните луги.

Известен е метод за получаване на троксерутин, при който през водна суспензия на рутин, в присъствие на катализатор натриев хидроксид, при загряване, се пропуска етиленов оксид с постоянен дебит до достигане на pH 9,0-9,1, след което разтворът се подкислява, суши се и се прекристализира из метанол (BG А 49316).

При този метод се получава смес от хидроксиетилирани производни на рутина с ниско съдържание на три-(хидроксиетил)етер на рутина - от 55 до 75%.

Методът съгласно изобретението се осъществява, като към загрята до температура 55-8О°С водна суспензия на рутин, съдържаща амониев хидроксид в количество 0,1-0,5 mol/ mol рутин, се пропускат 3-7 mol/mol етиленов оксид. Процесът на хидроксиетилиране се контролира хроматографски и краят му се установява при достигане на pH 9,2-9,4. Притокът на етиленов оксид се прекратява, разтворът се охлажда до 5-10°С, подкислява се, филтрува се и се прекарва през модул за обратна осмоза, зареден с плаки, тип HR-98, след което се използва директно за влагане в състава на лекарствени форми или се изсушава.

За подкисляване на разтвора след хидроксиетилиране могат да се използват освен неорганични и органични киселини, като винена, оцетна, лимонена и други.

Предимството на метода съгласно изобретението е получаването на троксерутин с висок добив и качество, съдържащ три-/хидроксиетил/етер на рутина в количество над 80%, годен и за директно влагане в състава на готови лекарствени форми.

Примери за изпълнение на изобретението

Изобретението се пояснява със следните примери:

Пример 1. Суспензия от 40 kg рутин, 75 1 дестилирана вода и 1,3125% амониев хидроксид се нагрява до температура 75°С. С помощта на азот се изгонва въздухът от реактора, след което започва подаване на етиленов оксид със скорост и налягане, осигуряващи пълното му оползотворяване.

При достигане стойност на pH 9,2-0,1, което се отчита чрез вградения в реактора електрод, сместа се охлажда до 55°С. Процесът се контролира хроматографски, като приключването на процеса на хидроксиетилиране се установява при достигане на pH 9,4-0,1. Притокът на етиленов оксид се прекъсва. Консумирани са 11,8 kg етиленов оксид.

Разтворът се разрежда с равен обем вода, охлажда се до 8°С и се подкислява с винена киселина. Филтрува се през филтър-преса, след което се прекарва през модул за обратна осмоза, заредена с плаки тип HR-98.

Полученият филтрат се суши на разпрашителна сушилня при температура 235°С.

Получава се 42,8 kg троксерутин със състав: трихидроксиетилов етер на рутина - 85,83 %, дихидроксиетилов етер на рутина - 5,8%, тет- 5 рахидроксиетилов етер на рутина - 7,5%, като монохидроксиетилов етер на рутина и рутин не присъстват.

На фиг. 1 са дадени резултатите от проведените измервания чрез течна хроматография 10 (HPLC).

Точка на топене 182-184°С.

Пример 2. Полученият съгласно пример 1 филтрат, съдържащ 85,83% трихидроксиетилов етер на рутина, се стандартизира до 15 съдържание на троксерутин, определено спектрофотометрично, 20% тегло/обем. Така полученият стандартизиран разтвор се влага директно при изготвяне на готови лекарствени форми — гел, унгвенти и други. 20

Claims

1. Метод за получаване на троксерутин чрез хидроксиетилиране на суспендиран във вода рутин с етиленов оксид при загряване, в присъствие на катализатор, характеризиращ се с това, че хидроксиетилирането се провежда при температура от 55 до 80°С, в присъствие на катализатор амониев хидроксид, в количество 0,1-0,5 mol/mol рутин, с 3-7 mol етиленов оксид/ mol рутин, като при достигане на pH 9,2-9,4 притокът на етиленов оксид се спира, разтворът се охлажда, подкислява се, филтрува се и се прекарва през модул за обратна осмоза.

2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че за подкисляване на разтвора след хидроксиетилиране се използват органични киселини.