CN114456125B - 一种小粒度依帕司他结晶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请提供一种小粒度依帕司他结晶的制备方法。本申请所述小粒度依帕司他为晶型B，所述小粒度是指主粒度D50为3‑6μm。所述制备方法包括：将依帕司他粗品加入醇类溶剂中溶解，过滤并收集滤液搅拌；向上述滤液中加入烷烃溶剂搅拌后进行析晶；过滤并使用有机溶剂洗涤滤饼，干燥，即得小粒度依帕司他结晶产品；其中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；所述烷烃溶剂为正庚烷、正己烷或环己烷；所述洗涤用有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；所述制备过程中的温度控制在不高于80℃。该方法无需粉碎即可获得粉体流动性能好且粒度分布可控的依帕司他产品，并且收率高、纯度高，且简单易行、成本低，易于工业化生产。

Description

一种小粒度依帕司他结晶的制备方法
技术领域
本申请涉及结晶技术领域，特别涉及一种小粒度依帕司他结晶的制备方法。
背景技术
本发明背景技术中公开的信息旨在增加对本发明总体背景的理解，而该公开不应必然被视为承认或以任何形式暗示该信息已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
依帕司他(Epalrestat)，是由日本小野公司研发的一种新型醛糖还原酶抑制剂，1992年首先在日本上市，用于治疗糖尿病并发症，如神经病变、角膜上皮病变、视网膜病变和微血管病变等。糖尿病并发症的成因之一是多元醇代谢活性亢进引起的渗透压异常，而醛糖抑制剂可通过抑制多元醇代谢中葡萄糖转化为山梨醇的限速酶，而有效地治疗糖尿病并发症，根本上解决部分组织渗透压的异常。依帕司他的化学名称为：5-[(1Z,2E)-2-甲基-3-苯丙烯叉]-2-硫代-2,4-噻唑二酮-3-乙酸，其化学结构如下：
Figure BDA0003540648880000011
依帕司他水溶性差，属于难溶性药物。药物结晶粒度会影响其在药物组合物中的溶出、释放，进而影响到药物在人体的生物利用度。市售的依帕司他片为了保证依帕司他在人体内溶出释放，生产过程中需要使用小粒度的依帕司他原料药。发明人发现目前的小粒度的依帕司他原料药常采用粉碎的方式获取，但粉碎处理过程中原料药粒径不易控制，在粉碎筛分过程中易产生静电效应，原料药粒度分布不均，晶型和晶习还可能发生变化；而依帕司他片制剂工艺一般采用气流粉碎机，可将依帕司他原料药微粉化至D50介于3-10微米之间，但该过程中物料损失较大，产生的粉尘也存在一定的安全隐患。因此，依帕司他在制剂过程中的微粉化不仅会带来部分物料的损失，粉尘污染大，场地和粉碎设备难清洁，而且粉碎批次间稳定性也较差，不利于确保最终制剂质量的稳定性。但是目前对于依帕司他的研究多集中在晶型、纯度等方面，很少关注其粒度的控制。
发明内容
基于发明人的上述发现，发明人认识到控制依帕司他结晶粒度大小以及如何更好的获得合适粒度的依帕司他对于依帕司他原料药的生产以及药物制剂而言都具有非常重要的意义，基于这样的考虑，发明人设想如果能在其结晶精制环节直接获取小粒度的产品，那么将会对依帕司他的各种生产带来极大的便利。因此，本申请提供了一种小粒度依帕司他结晶的制备方法，该方法无需粉碎即可获得粉体流动性能好(休止角可达26°以下)且粒度分布可控(主粒度D50可介于3-6μm)的依帕司他产品，并且该方法摩尔收率高(90％以上)、获得的产品纯度高(HPLC纯度在99.8％以上)，方法简单易行、成本低，易于应用于依帕司他原料药或其前体药物或药物制剂的工业化生产。
具体地，本发明提供了下述的技术特征，以下技术特征的一个或多个的结合构成本发明的技术方案。
在本申请的第一方面，本申请提供了一种小粒度依帕司他结晶的制备方法。
在本申请所述方法中，如无特殊说明，本申请所述小粒度依帕司他为依帕司他晶型B，所述小粒度是指主粒度D50为3-6μm。
在本技术领域，普通技术人员知晓D50是指一个样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径，其物理意义是粒径大于该值的颗粒占50％，小于该值的颗粒也占50％，因此，D50也叫中位径或中值粒径，常被用来表示粉体的平均粒度。休止角主要考察流动性，一般以小于30°为流动性非常好。
溶出度是片剂质量控制的一个重要指标，药物的溶出直接影响药物在体内的吸收和利用，如果药物不易溶出或者溶出速度极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就有可能存在问题，另一方面，如果药物溶出过快，可能产生明显的不良反应，或者维持药效的时间会大大缩短。在本申请的研究过程中，发明人发现当依帕司他的D50高于6μm时，制剂溶出释放明显会变慢，而当D50低于3μm时，制剂溶出释放又会显著变快，因此就依帕司他而言，其D50过高或过低均会影响制剂的溶出。在本申请中，发明人在以依帕司他制备其前药或药物制剂的过程中发现，当依帕司他的D50介于3-6μm时，能够很好的实现药物的溶出，并且制备过程中更利于减少物料的损失以及确保质量的稳定性。
在本发明的实施方式中，所述制备方法包括：
将依帕司他粗品加入醇类溶剂中溶解，过滤并收集滤液搅拌；向上述滤液中加入烷烃溶剂搅拌后进行析晶；过滤并使用有机溶剂洗涤滤饼，干燥，即得小粒度依帕司他结晶产品；
其中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；所述烷烃溶剂为正庚烷、正己烷或环己烷；所述洗涤用有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；
所述制备过程中的温度控制在不高于80℃。
在本申请的实施方式中，考虑到收率和纯度，所述制备过程中的温度优选控制在10-80℃，以及，进一步地，在本申请所述方法的基础上根据溶剂的选择，所述温度还可以更低，比如所述制备过程中的温度可以控制在不高于75℃、不高于70℃、甚至不高于65℃。
本发明所述依帕司他粗品是指经反应制备得到的未经纯化的依帕司他或者经过简单纯化后的依帕司他，比如，在本申请的一些实施方式中，所述依帕司他粗品为依帕司他晶型B，其HPLC纯度为95.0％-98.0％。
在本申请的实施方式中，本申请中各个步骤的设置以及溶剂的选择是极其关键的，因为其直接影响到产品的晶型以及产品的粒度。
在本申请的一些实施方式中，所述洗涤用有机溶剂与醇类溶剂的选择保持一致。
在本申请的实施方式中，上述醇类溶剂和烷烃溶剂的选择是获得预期晶型的重要要素，发明人在研究过程中发现采用其他溶剂比如四氢呋喃、或者甲醇水溶液溶解依帕司他粗品时，不仅难以获得预期的晶型，而且产品的收率和纯度往往不理想，产品的纯度甚至相较于未经处理时更低，主粒度D50往往过高，会超过15μm，用于制剂时仍需进行粒径处理。以及，发明人也尝试了其他析晶溶剂比如甲基叔丁基醚，但是产品收率过低，为不足90％，主粒度D50往往过高，超过了9μm，休止角接近40°，流动性一般。
在本申请的一些实施方式中，所述醇类溶剂、烷烃溶剂以及有机溶剂的组合可选自下述组合方式：所述醇类溶剂为甲醇，所述烷烃溶剂为正庚烷或正己烷，所述有机溶剂为甲醇；或者，所述醇类溶剂为乙醇，所述烷烃溶剂为正庚烷或环己烷，所述有机溶剂为乙醇；或者，所述醇类溶剂为异丙醇，所述烷烃溶剂为正庚烷，所述有机溶剂为异丙醇。
采用上述的溶剂组合方式，本申请不仅能够获得预期的依帕司他B晶型，使其主粒径D50保持在3-6μm，休止角不高于26℃，而且提高了产品收率和产品的纯度，产品收率均能保持在90％以上，有些组合的收率能够保持在95％以上，产品的HPLC纯度均能够保持在99.89％以上，最高可超过99.95％及以上。
在本申请的一些实施方式中，将依帕司他粗品加入醇类溶剂中溶解时进行连续搅拌，搅拌温度为60-80℃，这样的温度选择包括但不限于65-75℃、65-70℃、70-75℃或者75-80℃，以及，作为一些技术方案的选择，该温度可以为60℃、65℃、70℃、75℃或80℃等等。
在本申请的一些实施方式中，依帕司他粗品与醇类溶剂的重量体积比为1：5-50(g/mL)，进一步地，该重量体积比为1：5-15(g/mL)，在该选择内，该重量体积比选自1：5-10、1:8-10以及1:10-15，以及作为一些技术方案的选择，该重量体积比可以为1:6、1:8、1:10或1:15等等。
在本申请的一些实施方式中，将依帕司他粗品加入醇类溶剂中溶解后，过滤并收集滤液在不高于70℃保温搅拌。进一步地，该温度可以为50-70℃、50-60℃或60-70℃，以及，作为一些技术方案的选择，该温度可以为50℃、60℃或70℃等等。
在本申请的一些实施方式中，向滤液中加入的烷烃溶剂的体积是滤液体积的2-3倍。
在本申请的一些实施方式中，析晶的温度为不高于70℃；进一步地，在本申请的一些实施方式中，析晶温度为10-70℃。更进一步地，该温度还可以选自10-40℃、20-30℃、10-20℃、35-40℃等等。以及，作为一些技术方案的选择，该温度可以为10℃、20℃、30℃或者40℃等等。析晶温度过低比如低于10℃会导致产品收率及产品纯度过低，而析晶温度过高比如高于70℃则极易造成转晶，难以获得预期晶型。
在本申请的一些实施方式中，所述干燥为真空干燥，所述干燥的温度为30-60℃。
更为具体地，在本申请的一些较为优选的实施方式中，所述制备方法包括：
将依帕司他粗品加入醇类溶剂中，依帕司他粗品与醇类溶剂的重量体积比为1：5-50，在60-80℃下连续搅拌溶解1-2小时；过滤；将所得滤液在50-70℃保温搅拌；
向滤液中匀速滴加入烷烃溶剂，烷烃溶剂与结晶容器中滤液的体积比为2-3:1，搅拌，烷烃溶剂滴加时间为30-120分钟，然后10-70℃保温析晶2-4h；
过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，在30-60℃真空干燥3-6小时，得到小粒度依帕司他结晶产品；
其中，所述醇类溶剂、烷烃溶剂以及有机溶剂的选择如上文中所定义。
或者，作为一些较为优选的选择，在本申请的一些实施方式中，所述制备方法包括：
将依帕司他粗品加入醇类溶剂中，依帕司他粗品与醇类溶剂的重量体积比为1：5-15，在65-75℃下连续搅拌溶解1-2小时；过滤；将所得滤液在50-60℃保温搅拌；所述醇类溶剂为甲醇或乙醇；
向滤液中匀速滴加入烷烃溶剂，烷烃溶剂与结晶容器中滤液的体积比为2-3:1，搅拌，烷烃溶剂滴加时间为30-120分钟，然后10-40℃保温析晶2-4h；所述烷烃溶剂为正庚烷、正己烷或环己烷；
过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，在30-60℃真空干燥3-6小时，得到小粒度依帕司他结晶产品。
以及，在一些较为具体的选择中，在本申请的一些实施方式中，所述制备方法包括：
将依帕司他粗品加入到甲醇中，依帕司他粗品与甲醇的重量体积比为1：6-10，在65-70℃下连续搅拌溶解1-2小时；过滤；将滤液在50-60℃保温搅拌；然后向滤液中匀速滴加正庚烷或正己烷，滴加时间为40-120分钟；然后20-30℃保温析晶2-4h；过滤，用甲醇洗涤滤饼，并在30-60℃真空干燥时间3-6小时。
或者，在另一些较为具体的选择中，所述制备方法包括：
将依帕司他粗品加入到乙醇中，依帕司他粗品与乙醇的重量体积比为1：8-10，在70-75℃下连续搅拌溶解1-2小时；过滤；将滤液在50-60℃保温搅拌；然后向滤液中匀速滴加正庚烷或环己烷，滴加时间为60-100分钟；然后10-20℃保温析晶2-4h；过滤，用乙醇洗涤滤饼，并在30-60℃真空干燥时间3-6小时。
以及，在又一些较为具体的选择中，所述制备方法包括：将依帕司他粗品加入到异丙醇中，依帕司他粗品与乙醇的重量体积比为1：10-15，在75-80℃下连续搅拌溶解1-2小时；过滤；将滤液在60-70℃保温搅拌；然后向滤液中匀速滴加正庚烷，滴加时间为60-120分钟，然后35-40℃保温析晶2-4h；过滤，用异丙醇洗涤滤饼，并在30-60℃真空干燥时间3-6小时。
相较于现有技术，本发明的优势在于：
本申请所述方法无需粉碎即可获得粉体流动性能好(休止角可达26°以下)且粒度分布可控(主粒度可介于3-6μm)的依帕司他产品，并且该方法摩尔收率高(90％以上)、获得的产品纯度高(99.8％以上)，且简单易行、条件易于控制(所述方法的整个过程温度均无需高于80℃，且无需调控pH)、成本低，易于应用于依帕司他原料药或其前体药物或药物制剂的工业化生产。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。以下，结合附图来详细说明本申请的实施方案，其中：
图1为本申请实施例1制备得到的依帕司他的粒度分布图。
图2为本申请实施例制备得到的依帕司他的XRD谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。本申请下述实施例所描述的具体物料配比、工艺条件及其结果仅用于示例性解释说明本申请，而不应当也不会用于限制权利要求书所详细描述的本发明。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本申请所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本申请所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本申请方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本申请下述实施例中的初始用依帕司他(即本申请所述的依帕司他粗品)，其HPLC纯度为95.0％-98.0％，为依帕司他晶型B。
如无特殊说明，本申请所述粒度是采用激光散射法测定，休止角采用注入法测定，测定均符合药典或者现行标准的规定。
实施例1
将100g依帕司他加入到600ml甲醇中，在65℃下连续搅拌溶解1小时；过滤；将滤液移入反应瓶中并在50℃保温搅拌。然后向反应瓶中匀速滴加1800ml正庚烷，滴加时间为40分钟。然后30℃保温析晶4h。过滤，用甲醇洗涤滤饼，并在60℃真空干燥时间4小时。最终产品收率为90.5％，HPLC纯度为99.92％，主粒度D50为4.48μm见图1，休止角25.0°。其XRD谱图见图2，为依帕司他晶型B。
实施例2
将100g依帕司他加入到1000ml乙醇中，在75℃下连续搅拌溶解2小时；过滤；将滤液移入反应瓶中并在60℃保温搅拌。然后向反应瓶中匀速滴加2200ml正庚烷，滴加时间为60分钟。然后20℃保温析晶3h。过滤，用乙醇洗涤滤饼，并在60℃真空干燥时间4小时。最终产品收率为92.4％，HPLC纯度为99.89％，主粒度D50为3.43μm，休止角25.6°。经测定，其晶型与实施例1一致。
实施例3
将100g依帕司他加入到1500ml异丙醇中，在80℃下连续搅拌溶解2小时；过滤；将滤液移入反应瓶中并在70℃保温搅拌。然后向反应瓶中匀速滴加3500ml正庚烷，滴加时间为120分钟。然后40℃保温析晶3h。过滤，用异丙醇洗涤滤饼，并在60℃真空干燥时间4小时。最终产品收率为94.2％，HPLC纯度为99.90％，主粒度D50为5.01μm，休止角24.9°。经测定，其晶型与实施例1一致。
实施例4
将100g依帕司他加入到1000ml甲醇中，在65℃下连续搅拌溶解1小时；过滤；将滤液移入反应瓶中并在60℃保温搅拌。然后向反应瓶中匀速滴加3000ml正己烷，滴加时间为120分钟。然后20℃保温析晶2h。过滤，用甲醇洗涤滤饼，并在60℃真空干燥时间4小时。最终产品收率为95.6％，HPLC纯度为99.94％，主粒度D50为4.88μm，休止角25.5°。经测定，其晶型与实施例1一致。
实施例5
将100g依帕司他加入到800ml乙醇中，在75℃下连续搅拌溶解1小时；过滤；将滤液移入反应瓶中并在60℃保温搅拌。然后向反应瓶中匀速滴加2000ml环己烷，滴加时间为100分钟。然后10℃保温析晶4h。过滤，用乙醇洗涤滤饼，并在60℃真空干燥时间4小时。最终产品收率为92.7％，HPLC纯度为99.87％，主粒度D50为3.34μm，休止角25.9°。经测定，其晶型与实施例1一致。
对比例1
与实施例4相比，其区别在于将甲醇替换为四氢呋喃，洗涤溶剂也进行相同的更换，其他步骤与实施例1相同。
结果：最终产品收率为90.5％，HPLC纯度为97.24％，主粒度D50为11.25μm，休止角38.1°。经测定，其晶型与实施例1不一致。
对比例2
与实施例4相比，其区别在于将甲醇替换为甲醇水溶液(甲醇与水的体积比为20:1)，洗涤溶剂也进行相同的更换，其他步骤与实施例1相同。
结果：最终产品收率为92.3％，HPLC纯度为92.30％，主粒度D50为15.42μm，休止角31.5°。经测定，其晶型与实施例1不一致。
对比例3
与实施例4相比，其区别在于将正己烷替换为甲基叔丁基醚，其他步骤与实施例1相同。
结果：最终产品收率为85.4％，HPLC纯度为99.85％，主粒度D50为9.42μm，休止角39.7°。经测定，其晶型与实施例1一致。
对比例4
与实施例4相比，其区别在于将保温析晶温度20℃改为0℃，其他步骤与实施例1相同。
结果：最终产品收率为94.1％，HPLC纯度为98.40％，主粒度D50为2.21μm，休止角29.5°。经测定，其晶型与实施例1一致。
对比例5
与实施例4相比，其区别在于将保温析晶温度20℃改为75℃，其他步骤与实施例1相同。
结果：最终产品收率为47.2％，HPLC纯度为99.89％，主粒度D50为9.45μm，休止角32.3°。经测定，其晶型与实施例1不一致。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，尽管参照前述实施例对本申请进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种小粒度依帕司他结晶的制备方法，其特征在于，所述小粒度依帕司他为晶型B，所述小粒度是指主粒度D50为3-6μm，所述制备方法包括：
将依帕司他粗品加入醇类溶剂中，依帕司他粗品与醇类溶剂的重量体积比为1：5-15，在60-80℃下连续搅拌溶解1-2小时；过滤；将所得滤液在50-70℃保温搅拌；
向滤液中匀速滴加入烷烃溶剂，烷烃溶剂与结晶容器中滤液的体积比为2-3:1，搅拌，烷烃溶剂滴加时间为30-120分钟，然后10-70℃保温析晶2-4h；
过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，在30-60℃真空干燥3-6小时，得到小粒度依帕司他结晶产品
其中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；所述烷烃溶剂为正庚烷、正己烷或环己烷；所述洗涤用有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；
所述洗涤用有机溶剂与醇类溶剂的选择保持一致。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇，所述烷烃溶剂为正庚烷或正己烷，所述有机溶剂为甲醇；或者，所述醇类溶剂为乙醇，所述烷烃溶剂为正庚烷或环己烷，所述有机溶剂为乙醇；或者，所述醇类溶剂为异丙醇，所述烷烃溶剂为正庚烷，所述有机溶剂为异丙醇。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
将依帕司他粗品加入醇类溶剂中，依帕司他粗品与醇类溶剂的重量体积比为1：5-15，在65-75℃下连续搅拌溶解1-2小时；过滤；将所得滤液在50-60℃保温搅拌；所述醇类溶剂为甲醇或乙醇；
向滤液中匀速滴加入烷烃溶剂，烷烃溶剂与结晶容器中滤液的体积比为2-3:1，搅拌，烷烃溶剂滴加时间为30-120分钟，然后10-40℃保温析晶2-4h；所述烷烃溶剂为正庚烷、正己烷或环己烷；
过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，在30-60℃真空干燥3-6小时，得到小粒度依帕司他结晶产品。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
将依帕司他粗品加入到甲醇中，依帕司他粗品与甲醇的重量体积比为1：6-10，在65-70℃下连续搅拌溶解1-2小时；过滤；将滤液在50-60℃保温搅拌；然后向滤液中匀速滴加正庚烷或正己烷，滴加时间为40-120分钟；然后20-30℃保温析晶2-4h；过滤，用甲醇洗涤滤饼，并在30-60℃真空干燥时间3-6小时。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
将依帕司他粗品加入到乙醇中，依帕司他粗品与乙醇的重量体积比为1：8-10，在70-75℃下连续搅拌溶解1-2小时；过滤；将滤液在50-60℃保温搅拌；然后向滤液中匀速滴加正庚烷或环己烷，滴加时间为60-100分钟；然后10-20℃保温析晶2-4h；过滤，用乙醇洗涤滤饼，并在30-60℃真空干燥时间3-6小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将依帕司他粗品加入到异丙醇中，依帕司他粗品与异丙醇的重量体积比为1：10-15，在75-80℃下连续搅拌溶解1-2小时；过滤；将滤液在60-70℃保温搅拌；然后向滤液中匀速滴加正庚烷，滴加时间为60-120分钟，然后35-40℃保温析晶2-4h；过滤，用异丙醇洗涤滤饼，并在30-60℃真空干燥时间3-6小时。
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