CN115108945B - 一种盐酸二甲双胍晶体的制备方法及采用该方法得到的单分散、粒度均一棒状晶体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸二甲双胍晶体的制备方法及采用该方法得到的单分散、粒度均一棒状晶体，涉及药物结晶技术领域，本发明单分散、粒度均一盐酸二甲双胍棒状晶体的制备方法，采用甲醇单一溶剂进行盐酸二甲双胍的结晶，通过高温高压的方式提高盐酸二甲双胍在甲醇中的初始浓度和除杂效率，且甲醇母液可以直接循环套用，避免了现有技术母液中的混合溶剂需要分离的步骤，节能降耗，安全环保。本发明得到的单分散盐酸二甲双胍棒状晶体，长径比适中，不易破碎，具有较好的抗结块性能，可放置12个月不结块，提高了产品的质量和市场竞争力。
Description
技术领域
本发明涉及无环化合物和药物结晶技术领域，具体说是一种盐酸二甲双胍晶体的制备方法及采用该方法得到的单分散、粒度均一棒状晶体。
背景技术
盐酸二甲双胍为重要的无环化合物，CAS号1115-70-4，分子式为C4H12ClN5。是全球治疗Ⅱ型糖尿病最广泛的一线经典口服降糖药物，不仅降糖效果好，而且能降低血脂和心血管疾病的风险，具有长期用药安全性和性价比高等优点，市场规模巨大。现有的市售盐酸二甲双胍多为口服片剂，对原料药的晶型、形貌、粒度等提出了越来越高的要求，但是目前的盐酸二甲双胍原料药在结晶生产中极易产生针状晶体，细晶较多、粒度分布不均，后期过滤干燥困难，产品运输和存储过程中易结块等问题，产品晶体形态差又给下游制剂带来了一系列问题，如制剂效率低、产品质量不佳，难以开发新剂型。
现有的盐酸二甲双胍的结晶一般采用水和乙醇进行结晶精制，如专利CN101450920B报道了一种盐酸二甲双胍大颗粒结晶生产方法，但是该方法存在以下问题：第一由于盐酸二甲双胍在水中的溶解度较大，为了达到专利中提到的85％以上的收率，需要蒸发出大部分的水，后期溶液固含量较大、操作不便、存在杂质残留的风险；第二由于溶剂采用乙醇和水，需要增加乙醇分离回收的步骤；第三，专利报道40目以上的颗粒占比达到95％以上，但是40目以上的颗粒无法直接使用，需要经过粉碎后才能进行下步的制剂，增加了后续操作工序，同时会造成产品损失。专利CN103435518B报道了合成的盐酸二甲双胍粗品采用80％的乙醇水溶液进行重结晶，母液为混合溶剂需要进一步分离回收等后处理，该技术未对盐酸二甲双胍的晶体形貌和粒度进行控制，易产生细晶，后续造成结块等问题。专利CN104788345B报道了一种以N-甲基吡咯烷酮为反应和结晶溶剂进行反应和结晶得到盐酸二甲双胍粗品，再用80-90％的乙醇将粗品进行重溶后冷却结晶得到盐酸二甲双胍精品，同样采取了混合溶剂，该技术未对盐酸二甲双胍的晶体形貌和粒度进行控制，存在易产生细晶的问题。
盐酸二甲双胍由于在水中溶解度很大，采用纯水结晶的收率很低，由于其在乙醇中的溶解度很小，因此现有技术普遍采用乙醇水等混合溶剂进行二甲基双胍结晶，但是目前的混合溶剂均存在形成针状晶体或细晶的问题，长径比大，后续处理时晶体易破碎，产品存在聚结风险，原料药后续需经过造粒才能进行压片制剂，产品溶出效果差。
因此，开发盐酸二甲双胍单溶剂结晶工艺，得到单分散、粒度均一、晶习完整、易于存储和后续压片制剂的盐酸二甲双胍晶体，同时兼顾绿色、高效的工业化生产需求，是目前盐酸二甲双胍工业化生产过程中亟待解决的问题。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的是提供一种盐酸二甲双胍晶体的制备方法及采用该方法得到的单分散、粒度均一棒状晶体。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：
一种单分散、粒度均一盐酸二甲双胍棒状晶体的制备方法，包括以下步骤：
将盐酸二甲双胍粗品加入甲醇中，在压力0.2～0.3MPa，温度83～88℃下盐酸二甲双胍粗品溶解于甲醇，过滤除杂，得到滤液，将所得滤液转移至常压釜，加晶种，进行三段降温和养晶，过滤得到滤饼和甲醇母液，其中滤饼经洗涤干燥得到单分散、粒度均一的盐酸二甲双胍棒状晶体；所得甲醇母液直接循环套用于下批盐酸二甲双胍粗品的溶解；
其中盐酸二甲双胍粗品、甲醇和晶种的质量比为1：5～5.5：0.01～0.03；
三段降温和养晶的参数为：
第一段：加入晶种后降温至60～65℃，养晶1～1.5小时；
第二段：第一段养晶结束后降温至50～55℃，养晶0.5～1小时，第二降温速率为2～5℃/小时；
第三段：第二段养晶结束后降温至10～15℃，养晶1.5～3小时，第三降温速率为5～10℃/小时。
优选的，将盐酸二甲双胍粗品加入甲醇后，向其中加入活性炭，然后在压力0.2～0.3MPa，温度83～88℃下将盐酸二甲双胍粗品溶解于甲醇，并进行脱色除杂；
其中盐酸二甲双胍粗品和活性炭的质量比为1：0.015～0.02。
优选的，晶种的平均粒径为160～200目。
优选的，过滤得到滤饼和甲醇母液中采用离心过滤。
优选的，洗涤使用的溶剂为甲醇，干燥为真空干燥，干燥时的温度为50～70℃，干燥时间为12～24小时。
优选的，洗涤时甲醇的温度为5～10℃。
采用上述制备方法得到的一种单分散、粒度均一盐酸二甲双胍棒状晶体，所述晶体的堆密度为0.7g/ml以上，粒度D50大于150μm，D90小于280μm；
晶型为I型，主要衍射角为：12.1±0.2°，17.6±0.2°，22.3±0.2°，23.2±0.2°，24.4±0.2°。
本发明相比现有技术具有以下优点：
本发明单分散、粒度均一盐酸二甲双胍棒状晶体的制备方法，采用甲醇单一溶剂进行盐酸二甲双胍的结晶，通过高温高压的方式提高盐酸二甲双胍在甲醇中的初始浓度和除杂效率，且甲醇母液可以直接循环套用，避免了现有技术母液中的混合溶剂需要分离的步骤，节能降耗，安全环保。
本发明单分散、粒度均一盐酸二甲双胍棒状晶体的制备方法，操作流程简单，便于工业化大规模的生产和应用，通过加入一定量的晶种，配合三段控温养晶步骤，得到单分散、粒度均一盐酸二甲双胍棒状晶体，产品粒度D50大于150μm，D90小于280μm，产品的堆密度为0.7g/mL以上，能够改善盐酸二甲双胍产品的晶习、粒度适中，堆密度和流动性好，既有利于后续的过滤干燥过程，又能直接进行下一步的制剂，客服了现有技术盐酸二甲双胍原料药需要经过造粒才能进行压片的难题，缩短了后续制剂过程的工艺流程。
本发明得到的单分散盐酸二甲双胍棒状晶体，长径比为1：2～4左右，数值适中，相比现有细长的(长径比甚至在1：10以上)二甲基双胍产品，不易破碎，具有较好的抗结块性能，可放置12个月不结块，提高了产品的质量和市场竞争力。
附图说明
图1为盐酸二甲双胍晶体在显微镜下的晶体形态图；
图2为盐酸二甲双胍晶体产品的粉末衍射图。
具体实施方式
本发明的目的是提供一种盐酸二甲双胍晶体的制备方法及采用该方法得到的单分散、粒度均一棒状晶体，通过以下技术方案实现：
一种单分散、粒度均一盐酸二甲双胍棒状晶体的制备方法，包括以下步骤：
将盐酸二甲双胍粗品加入甲醇中，在压力0.2～0.3MPa，温度83～88℃下盐酸二甲双胍粗品溶解于甲醇，过滤除杂，得到滤液，将所得滤液转移至常压釜，加晶种，进行三段降温和养晶，过滤得到滤饼和甲醇母液，其中滤饼经洗涤干燥得到单分散、粒度均一的盐酸二甲双胍棒状晶体；所得甲醇母液直接循环套用于下批盐酸二甲双胍粗品的溶解；
其中盐酸二甲双胍粗品、甲醇和晶种的质量比为1：5～5.5：0.01～0.03；
三段降温和养晶的参数为：
第一段：加入晶种后降温至60～65℃，养晶1～1.5小时；
第二段：第一段养晶结束后降温至50～55℃，养晶0.5～1小时，第二降温速率为2～5℃/小时；
第三段：第二段养晶结束后降温至10～15℃，养晶1.5～3小时，第三降温速率为5～10℃/小时。
优选的，将盐酸二甲双胍粗品加入甲醇后，向其中加入活性炭，然后在压力0.2～0.3MPa，温度83～88℃下将盐酸二甲双胍粗品溶解于甲醇，并进行脱色除杂；
其中盐酸二甲双胍粗品和活性炭的质量比为1：0.015～0.02。
优选的方案通过加入活性炭进行脱色、除杂，提高盐酸二双胍的纯度，并且甲醇母液套用多次如果不加活性炭出现盐酸二甲双胍产品颜色发暗、发黄的现象，加入活性炭可以有效避免该现象的产生。
优选的，晶种的平均粒径为160～200目，优选的晶种粒径的选择可以使盐酸二甲双胍晶体的粒度分布变窄，最终产品的粒度范围可控。
优选的，过滤得到滤饼和甲醇母液采用离心过滤，离心过滤使产品的母液残留更少、过滤效率比较高。
优选的，洗涤使用的溶剂为甲醇，干燥为真空干燥，干燥时的温度为50～70℃，干燥时间为12～24小时，选用甲醇溶剂可以更好的去除母液残留，真空干燥可使得产品快速干燥完全。
优选的，洗涤时甲醇的温度为5～10℃，该温度的选择能减少盐酸二甲双胍产品在甲醇中的溶解度，降低产品的损失。
采用上述制备方法得到的一种单分散、粒度均一盐酸二甲双胍棒状晶体，所述晶体的堆密度为0.7g/ml以上，粒度D50大于150μm，D90小于280μm；
晶型为I型，主要衍射角为：12.1±0.2°，17.6±0.2°，22.3±0.2°，23.2±0.2°，24.4±0.2°。
以下结合具体实施例来对本发明作进一步的描述。
本发明中盐酸二甲双胍粗品是指合成后分离得到的粗品，该粗品碎晶很多，多为针状，粒径D90＜150μm；本发明实施例采用的盐酸二甲双胍粗品由寿光富康制药有限公司提供。
晶体形貌采用奥林巴斯BX53P进行分析；粒度分布采用马尔文3000激光粒度仪进行检测；堆密度的测试标准为GB/T 5162-2006；溶出度采用溶出仪和高效液相色谱进行检测。
实施例1
一种盐酸二甲双胍棒状晶体的制备方法，包括以下步骤：
将1kg盐酸二甲双胍粗品加入5kg甲醇中，在压力0.2MPa，温度83℃下盐酸二甲双胍粗品溶解于甲醇，过滤除杂，得到滤液，将所得滤液转移至常压釜，加入0.01kg晶种，降温至60℃，养晶1小时，按照2℃/小时的速率降温至50℃，养晶0.5小时，按照5℃/小时的速率降温至10℃，养晶1.5小时，过滤，得到滤饼和甲醇母液，其中滤饼经甲醇洗涤，真空干燥得到单分散、粒度均一的盐酸二甲双胍棒状晶体；另外所得甲醇母液直接循环套用于下批盐酸二甲双胍粗品的溶解。
所得盐酸二甲双胍棒状晶体的粒径检测结果如下：D10为52μm，D50为167μm，D90为275μm，堆密度为0.73g/ml；将产品密封常温放置12个月不结块，制剂压片效果好。无需破碎、造粒等流程，可实现直接粉末直压制剂，压片后经溶出度测试，10min累积溶出度达到90.7％。
实施例2
一种盐酸二甲双胍棒状晶体的制备方法，包括以下步骤：
将1kg盐酸二甲双胍粗品加入5.5kg甲醇中，在压力0.3MPa，温度88℃下盐酸二甲双胍粗品溶解于甲醇，过滤除杂，得到滤液，将所得滤液转移至常压釜，加入0.03kg晶种，降温至65℃，养晶1.5小时，按照5℃/小时的速率降温至55℃，养晶1小时，按照10℃/小时的速率降温至15℃，养晶3小时，过滤，得到滤饼和甲醇母液，其中滤饼经甲醇洗涤，真空干燥得到盐酸二甲双胍棒状晶体，所得晶体单分散、粒度均一；另外所得甲醇母液直接循环套用于下批盐酸二甲双胍粗品的溶解。
所得盐酸二甲双胍棒状晶体的粒径检测结果如下：D10为42μm，D50为155μm，D90为254μm，堆密度为0.72g/ml；将产品密封常温放置12个月不结块，制剂压片效果好，无需破碎、造粒等流程，可实现直接粉末直压制剂，压片后经溶出度测试，10min累积溶出度达到90.2％。
实施例3
一种盐酸二甲双胍棒状晶体的制备方法，包括以下步骤：
将1kg盐酸二甲双胍粗品加入5.2kg甲醇中，在压力0.25MPa，温度85℃下盐酸二甲双胍粗品溶解于甲醇，过滤除杂，得到滤液，将所得滤液转移至常压釜，加入0.02kg平均粒径为160～200目的晶种，降温至62℃，养晶75分钟，按照4℃/小时的速率降温至52℃，养晶45分钟，按照6℃/小时的速率降温至12℃，养晶2小时，过滤，得到滤饼和甲醇母液，其中滤饼经甲醇洗涤，真空干燥得到盐酸二甲双胍棒状晶体，所得晶体单分散、粒度均一；另外所得甲醇母液直接循环套用于下批盐酸二甲双胍粗品的溶解。
所得盐酸二甲双胍棒状晶体的粒径检测结果如下：D10为45μm，D50为161μm，D90为269μm，堆密度为0.72g/ml；将产品密封常温放置12个月不结块，制剂压片效果好，无需破碎、造粒等流程，可实现直接粉末直压制剂，压片后经溶出度测试，10min累积溶出度达到91.3％。
实施例4
一种盐酸二甲双胍棒状晶体的制备方法，包括以下步骤：
将100kg盐酸二甲双胍粗品加入540kg甲醇中，在压力0.25MPa，温度84℃下盐酸二甲双胍粗品溶解于甲醇，过滤除杂，得到滤液，将所得滤液转移至常压釜，加入2.5kg平均粒径为160～200目的晶种，降温至63℃，养晶70分钟，按照3℃/小时的速率降温至51℃，养晶50分钟，按照8℃/小时的速率降温至11℃，养晶2.5小时，过滤，得到滤饼和甲醇母液，其中滤饼经甲醇洗涤，真空干燥得到盐酸二甲双胍棒状晶体，所得晶体单分散、粒度均一；另外所得甲醇母液直接循环套用于下批盐酸二甲双胍粗品的溶解。
所得盐酸二甲双胍棒状晶体的粒径检测结果如下：D10为38μm，D50为164μm，D90为260μm，堆密度为0.71g/ml；将产品密封常温放置12个月不结块，制剂压片效果好，无需破碎、造粒等流程，可实现直接粉末直压制剂，压片后经溶出度测试，10min累积溶出度达到91.7％。
实施例1～4中真空干燥时可以将温度设置在50～70℃之间，一般干燥12～24小时即可将晶体的水分降低在0.05％以下。
洗涤滤饼时优选温度5～10℃的冷甲醇进行洗涤，可以降低晶体在甲醇中的溶解度，减少晶体的损失。
实施例1～4的纯度为99.5％以上，收率为90％以上。
实施例1～4的制备方法所得盐酸二甲双胍棒状晶体在显微镜下的晶体形态如图1所示，晶型经过X射线衍射检测，如图2所示，所得产品晶型均为I型，主要衍射角为：12.1±0.2°，17.6±0.2°，22.3±0.2°，23.2±0.2°，24.4±0.2°。
实施例5
与实施例3的步骤相同，不同之处在于将1kg盐酸二甲双胍粗品加入5.2kg甲醇中后，向其中加入15g活性炭，然后进行后续操作，所得产品与实施例3相比，颜色更加白，并且纯度更高，能达到99.8％。
经过多次试验表明，活性炭的用量与盐酸二甲双胍粗品的质量比在0.015～0.02：1时，即可实现活性炭的除杂脱色效果，尤其是甲醇套用多次的话，盐酸二甲双胍产品的颜色会变暗，甚至发黄，加入活性炭可以有效避免上述现象的产生，实现甲醇母液的循环使用。
对比例1
与实施例3的步骤相同，不同之处在于将其中的甲醇替换为乙醇，具体的：
将1kg盐酸二甲双胍粗品加入5.2kg乙醇中，在压力0.25MPa，温度85℃下溶解，过滤除杂，得到滤液，将所得滤液转移至常压釜，加入0.02kg平均粒径为160～200目的晶种，降温至62℃，养晶75分钟，按照4℃/小时的速率降温至52℃，养晶45分钟，按照6℃/小时的速率降温至12℃，养晶2小时，过滤，得到滤饼和乙醇母液，其中滤饼经甲醇洗涤，真空干燥得到盐酸二甲双胍晶体。
现象观察：盐酸二甲双胍在压力釜中还有大量未溶清，过滤时残留在压力釜中，最后得到的产品很少，且产品长径比较大，为针状，细晶较多。产品密封放置3个月后开始出现结块；产品制剂压片易粘冲，硬度差。
通过实施例3和对比例1的对比可知，由于盐酸二甲双胍在乙醇中溶解度太小，导致换用乙醇后收率大幅较低，产品形态差，后续易结块、需经过造粒才可以进行后续的压片制剂，造粒并压片后经溶出度测试，10min累积溶出度仅为45.7％。
对比例2
与实施例3的步骤相同，不同之处在于将其中的甲醇替换为质量浓度80％的乙醇，具体的：
将1kg盐酸二甲双胍粗品加入5.2kg质量浓度80％的乙醇中，在压力0.25MPa，温度85℃下溶解，过滤除杂，得到滤液，将所得滤液转移至常压釜，加入0.02kg平均粒径为160～200目的晶种，降温至62℃，养晶75分钟，按照4℃/小时的速率降温至52℃，养晶45分钟，按照6℃/小时的速率降温至12℃，养晶2小时，过滤，得到滤饼和乙醇母液，其中滤饼经甲醇洗涤，真空干燥得到盐酸二甲双胍晶体。
与实施例3相比，对比例2中盐酸二甲双胍在压力釜中还有部分未溶清，过滤时残留在压力釜中，最后得到的产品收率较甲醇中低，且产品长径比较大，为长棒状，细晶较多。产品密封放置5个月后开始出现结块；产品制剂压片易粘冲，硬度差，只有经过造粒才能正常压片，造粒并压片后经溶出度测试，10min累积溶出度仅为42.5％。
Claims (6)
1.一种单分散、粒度均一盐酸二甲双胍棒状晶体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
将盐酸二甲双胍粗品加入甲醇中，在压力0.2~0.3MPa，温度83~88℃下盐酸二甲双胍粗品溶解于甲醇，过滤除杂，得到滤液，将所得滤液转移至常压釜，加晶种，进行三段降温和养晶，过滤得到滤饼和甲醇母液，其中滤饼经洗涤干燥得到单分散、粒度均一的盐酸二甲双胍棒状晶体；所得甲醇母液直接循环套用于下批盐酸二甲双胍粗品的溶解；所述晶种的平均粒径为160~200目；
其中盐酸二甲双胍粗品、甲醇和晶种的质量比为1：5~5.5：0.01~0.03；
三段降温和养晶的参数为：
第一段：加入晶种后降温至60~65℃，养晶1~1.5小时；
第二段：第一段养晶结束后降温至50~55℃，养晶0.5~1小时，第二降温速率为2~5℃/小时；
第三段：第二段养晶结束后降温至10~15℃，养晶1.5~3小时，第三降温速率为5~10℃/小时。
2.根据权利要求1所述的一种单分散、粒度均一盐酸二甲双胍棒状晶体的制备方法，其特征在于：将盐酸二甲双胍粗品加入甲醇后，向其中加入活性炭，然后在压力0.2~0.3MPa，温度83~88℃下将盐酸二甲双胍粗品溶解于甲醇，并进行脱色除杂；
其中盐酸二甲双胍粗品和活性炭的质量比为1：0.015~0.02。
3.根据权利要求1所述的一种单分散、粒度均一盐酸二甲双胍棒状晶体的制备方法，其特征在于：过滤得到滤饼和甲醇母液中采用离心过滤。
4.根据权利要求1所述的一种单分散、粒度均一盐酸二甲双胍棒状晶体的制备方法，其特征在于：洗涤使用的溶剂为甲醇，干燥为真空干燥，干燥时的温度为50~70℃，干燥时间为12~24小时。
5.根据权利要求4所述的一种单分散、粒度均一盐酸二甲双胍棒状晶体的制备方法，其特征在于：洗涤时甲醇的温度为5~10℃。
6.根据权利要求1所述的一种单分散、粒度均一盐酸二甲双胍棒状晶体的制备方法，其特征在于：所得盐酸二甲双胍棒状晶体的堆密度为0.7g/ml以上，粒度D50大于150μm，D90小于280μm；
晶型为I型，主要衍射角为：12.1±0.2°，17.6±0.2°，22.3±0.2°，23.2±0.2°，24.4±0.2°。
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