CN117466864A - 一种琥珀酸曲格列汀的结晶制备方法 - Google Patents

一种琥珀酸曲格列汀的结晶制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种琥珀酸曲格列汀结晶的制备方法，属于原料药结晶技术领域。通过将将丁二酸低分子醇溶液流加到曲格列汀碱低分子醇溶液中，得到悬浊液，再向悬浊液流加第一步丁二酸质量2~3倍的低分子酯溶剂，梯度降温，在终点温度进行养晶，最终得到D90小于10微米的小粒度琥珀酸曲格列汀结晶。通过该方法将成盐与精制两步过程耦合为一步，极大提高了过程效率，降低了生产成本。该工艺稳定，可控性强，批间稳定性好，成本低，摩尔收率可达90%~97%，适合工业化生产。

Description

一种琥珀酸曲格列汀的结晶制备方法
技术领域
本发明涉及一种琥珀酸曲格列汀结晶的制备方法，属于原料药结晶技术领域。
背景技术
琥珀酸曲格列汀(Trelagliptin succinate)，化学名：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈琥珀酸盐，CAS号1029877-94-8，分子式：C18H20FN5O2·C4H6O4，外观呈白色或类白色颗粒。作为一种二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂，可用于II型糖尿病的治疗，而且1周用药一次即可满足要求，极大的改善了患者生存质量。其结构式如式I所示。
琥珀酸曲格列汀与传统的糖尿病药物相比，一周一次，具有较高的优势，降低了患者特别是老年患者长期服药的负担。琥珀酸曲格列汀，一周一次，主要是由于琥珀酸曲格列汀独特的分子结构，使其在人体内分解速度较慢，从而可以达到长效控制血糖的目的。
众所周知，固体化合物的粒度分布会影响其流动性、溶解速率等指标，因而，在制药、化工等领域往往会限定产品的粒度分布指标，以确保产品的质量稳定性。因此，可以通过合理地控制琥珀酸曲格列汀的粒度分布，实现对其溶解速率的调控，进而实现控制药物释放的速率，可以与其结构的特殊性相辅相成，制备不同周期的制剂。
目前，国内外企业普遍采用粉碎筛分工序来控制产品的粒度分布。受制于粉碎设备及筛网孔径，批次间产品粒度分布很难实现均匀分布且批间差异大，无法有效满足下游客户对于产品粒度的定制化需求。当前，没有小于10微米的琥珀酸曲格列汀产品的分离纯化制备方法。
结晶技术作为重要的分离纯化技术，可以实现化合物晶型、粒度等指标的有效调控，被广泛用于化工、食品、制药等领域。但结晶工序往往作为化合物制备过程中精制工序，很少与制备过程进行耦合，甚至会根据实际需求进行多次重复精制工序以满足产品的质量标准。目前，国内对于琥珀酸曲格列汀的精制工序仍较多采用升温热滤降温析晶的方式，产品品质难于控制。如果能在反应的同时进行结晶操作，不仅过程制备效率会得到显著提升，而且过程成本与物料损耗也会得到明显降低，具有极大的产业化应用前景。
虽然琥珀酸曲格列汀的合成相对简单，但其制备与分离过程仍是相对独立的两个过程，如能在反应的同时实现对其结晶过程的有效控制，不仅可以一步实现粒度的定制需求，而且过程能耗及生产成本也将得到有效降低。因此，开发一种新的琥珀酸曲格列汀结晶制备方法，在反应的同时实现产品结晶析出，粒度分布可有效控制，且批间重现性好、易实现工业化生产，显得尤为必要。
发明内容
发明目的：针对长效制剂琥珀酸曲格列汀释放行为调控的需求，提供一种小粒度琥珀酸曲格列汀结晶的制备方法，在反应制备的同时可有效实现琥珀酸曲格列汀粒度分布的调控。
本发明的技术方案是：
一种小粒度琥珀酸曲格列汀结晶的制备方法，包括以下步骤：
第一步：将丁二酸溶于低分子醇中，液固比为5~8:1（质量比）；在45~55℃下连续搅拌溶解30 min；过滤；将滤液转移到结晶器内并在45~55℃下保温30~45min。
第二步：向第一步所得溶液中匀速流加第一步丁二酸质量2.5~2.8倍的曲格列汀游离碱的低分子醇溶液，流加时间为30min。
第三步：将溶液在35~45℃下保温搅拌40~50 min，可得悬浊液。
第四步：向第三步所得悬浊液中继续匀速流加第一步丁二酸质量2~3倍的低分子酯(5~10℃)溶剂，流加时间为30~45min，并恒温养晶30~60min。
第五步：将第四步所得体系降温至5~20℃，降温速度5~10 min/℃，并于降温终点恒温养晶60~90min。
第六步：过滤，并用低分子酯溶剂洗涤滤饼，最后将产品进行干燥。得到琥珀酸曲格列汀结晶产品。
本发明所述小粒度琥珀酸曲格列汀结晶指D90小于10微米的琥珀酸曲格列汀结晶。
本发明第一步所述低分子醇溶剂，是甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种醇类溶剂的混合溶剂。
本发明第二步所述曲格列汀游离碱的低分子醇溶液，是曲格列汀游离碱与甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种醇类溶剂的混合溶液，其中曲格列汀游离碱与低分子醇溶剂的质量比为1:4~6。
本发明第四步所述低分子酯溶剂，是乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种。
本发明所述干燥条件为真空干燥，真空度为0.06~0.1Mpa，干燥温度50~60℃。
本发明收率范围为90~97%。
首次加入小分子酯的量为关键工艺参数，若流加量超过3倍，则会自发析出大量晶体颗粒，容易发生团聚现象，无法有效调控粒度分布；若流加量低于2倍，则过饱和度太低，无法获得足够收率小粒度晶体产品。
有益效果：本发明提供了一种D90小于10微米的琥珀酸曲格列汀的结晶制备方法，通过将成盐与精制两步过程耦合为一步，极大提高了过程效率，降低了生产成本。该工艺稳定，可控性强，批间稳定性好，成本低，摩尔收率可达90%~97%，适合工业化生产。同时，该工艺可稳定获得不同粒度规格的产品，晶形完整，粒度分布曲线为正态单峰，流动性好，容易分散，可直接用于不同效期制剂的制备。
附图说明
图1：实施例1所得琥珀酸曲格列汀的PXRD图；
图2：实施例1所得琥珀酸曲格列汀的DSC图；
图3：实施例1所得琥珀酸曲格列汀的粒度分布图；
图4：对比例1所得琥珀酸曲格列汀的粒度分布图；
图5：对比例2所得琥珀酸曲格列汀的粒度分布图。
具体实施方式
实施例1
将100g丁二酸投入500g甲醇中，在45℃下搅拌溶解30min；趁热过滤；将滤液移入结晶器并在45℃恒温搅拌30min。之后向结晶器中匀速流加250g曲格列汀游离碱的甲醇溶液（曲格列汀:甲醇=1:4，质量比），流加时间控制在30min。之后35℃恒温养晶40分钟，再向结晶器中流加200g乙酸乙酯，流加时间控制在30min，之后再恒温养晶30min；接着以10min/℃的速度将体系降温至5℃，并于5℃再养晶90min。过滤，并用乙酸乙酯淋洗滤饼，50℃真空干燥5h，真空度为0.1Mpa。所得琥珀酸曲格列汀晶体产品PXRD图谱如图1所示，DSC图谱如图2所示，马尔文粒度仪获得的粒度分布曲线为正态单峰（如图3所示），D90为8.556μm，HPLC纯度为99.97%，产品收率93.2%。
实施例2
将100g丁二酸投入800乙醇中，，在50℃下搅拌溶解40min；趁热过滤；将滤液移入结晶器并在50℃恒温搅拌45min。之后向结晶器中匀速流加280g曲格列汀游离碱的乙醇溶液（曲格列汀:乙醇=1:6，质量比），流加时间控制在30min。之后45℃恒温养晶50分钟，再向结晶器中流加300g乙酸丁酯，流加时间控制在45min，之后再恒温养晶45min；接着以5min/℃的速度将体系降温至10℃，并于10℃再养晶60min。过滤，并用乙酸丁酯淋洗滤饼，55℃真空干燥4h，真空度为0.08Mpa。所得琥珀酸曲格列汀晶体产品颗粒大小分布均匀，马尔文粒度仪获得的粒度分布曲线为正态单峰，D90为6.970μm，HPLC纯度为99.95%，，产品收率95.2%。
实施例3
将100g丁二酸投入800异丙醇中，，在50℃下搅拌溶解40min；趁热过滤；将滤液移入结晶器并在50℃恒温搅拌45min。之后向结晶器中匀速流加280g曲格列汀游离碱的异丙醇溶液（曲格列汀:异丙醇=1:6，质量比），流加时间控制在30min。之后45℃恒温养晶50分钟，再向结晶器中流加300g乙酸异丙酯，流加时间控制在45min，之后再恒温养晶45min；接着以5min/℃的速度将体系降温至10℃，并于10℃再养晶60min。过滤，并用乙酸丁酯淋洗滤饼，55℃真空干燥4h，真空度为0.08Mpa。所得琥珀酸曲格列汀晶体产品颗粒大小分布均匀，马尔文粒度仪获得的粒度分布曲线为正态单峰，D90为8.790μm，HPLC纯度为99.93%，，产品收率94.7%。
实施例4
将100g丁二酸投入800g正丙醇中，，在50℃下搅拌溶解40min；趁热过滤；将滤液移入结晶器并在50℃恒温搅拌45min。之后向结晶器中匀速流加280g曲格列汀游离碱的正丙醇溶液（曲格列汀:正丙醇=1:6，质量比），流加时间控制在30min。之后45℃恒温养晶50分钟，再向结晶器中流加300g乙酸丁酯，流加时间控制在45min，之后再恒温养晶45min；接着以5min/℃的速度将体系降温至10℃，并于10℃再养晶60min。过滤，并用乙酸丁酯淋洗滤饼，55℃真空干燥4h，真空度为0.08Mpa。所得琥珀酸曲格列汀晶体产品颗粒大小分布均匀，马尔文粒度仪获得的粒度分布曲线为正态单峰，D90为7.750μm，HPLC纯度为99.94%，，产品收率95.1%。
实施例5
将100g丁二酸投入800g正丙醇中，，在50℃下搅拌溶解40min；趁热过滤；将滤液移入结晶器并在50℃恒温搅拌45min。之后向结晶器中匀速流加280g曲格列汀游离碱的正丙醇溶液（曲格列汀:正丙醇=1:6，质量比），流加时间控制在30min。之后45℃恒温养晶50分钟，再向结晶器中流加300g乙酸丁酯，流加时间控制在45min，之后再恒温养晶45min；接着以5min/℃的速度将体系降温至10℃，并于10℃再养晶60min。过滤，并用乙酸丁酯淋洗滤饼，55℃真空干燥4h，真空度为0.08Mpa。所得琥珀酸曲格列汀晶体产品颗粒大小分布均匀，马尔文粒度仪获得的粒度分布曲线为正态单峰，D90为7.750μm，HPLC纯度为99.94%，，产品收率95.1%。
对比例1：加入乙酸乙酯超过丁二酸质量的3倍
将100g丁二酸投入600g甲醇中，在45℃下搅拌溶解30min；趁热过滤；将滤液移入结晶器并在45℃恒温搅拌30min。之后向结晶器中匀速流加270g曲格列汀游离碱的甲醇溶液（曲格列汀游离碱:甲醇=1:5，质量比），流加时间控制在30min。之后35℃恒温养晶40分钟，再向结晶器中流加350g乙酸乙酯（5℃，丁二酸质量的3.5倍），流加时间控制在45min，之后再恒温养晶45min；接着以5min/℃的速度将体系降温至10℃，并于10℃再养晶60min。过滤，并用乙酸丁酯淋洗滤饼，55℃真空干燥4h，真空度为0.08Mpa。所得琥珀酸曲格列汀晶体产品的粒度分布曲线为双峰（如图4所示），D90为139.969μm，HPLC纯度为99.5%，产品收率98%。
该对比例与实施例1条件一致，仅首次加入乙酸乙酯量超过前述关键工艺参数范围。该产品粒度分布呈双峰，原因为乙酸乙酯加入过多，过饱和度过大，过程失控，自发析出较小晶体，极易发生晶体团聚，导致粒度变大。由该对比例可见，乙酸乙酯加入量超过前述关键工艺参数范围，会导致产品D90变大，且粒度分布出现双峰分布情形。
对比例2：加入乙酸乙酯少于丁二酸质量的2倍
将100g丁二酸投入800乙醇中，，在50℃下搅拌溶解40min；趁热过滤；将滤液移入结晶器并在50℃恒温搅拌45min。之后向结晶器中匀速流加280g曲格列汀游离碱的乙醇溶液（曲格列汀:乙醇=1:6，质量比），流加时间控制在30min。之后45℃恒温养晶50分钟，再向结晶器中流加150g乙酸丁酯（10℃，丁二酸质量的1.5倍），流加时间控制在45min，之后再恒温养晶45min；接着以5min/℃的速度将体系降温至10℃，并于10℃再养晶60min。过滤，并用乙酸丁酯淋洗滤饼，55℃真空干燥4h，真空度为0.08Mpa。。所得琥珀酸曲格列汀晶体产品的粒度分布曲线（如图5所示），颗粒D90为64.417μm，HPLC纯度为99.05%，产品收率87%。
该对比例与实施例2条件一致，仅加入乙酸丁酯量超出前述关键工艺参数范围。该产品粒度正态分布，大粒度范围粒子数多，收率低。原因为加入乙酸丁酯量太少，过饱和度偏低，晶体以生长为主。由该对比例可见，降温速度超出前述关键工艺参数范围，会导致粒度整体变大，需要增加粉碎工序才能满足下游需求。
试验例 溶出度试验
本发明中溶出度测定采用中国药典2010年版二部附录溶出度测定法（附录XC）第二法（桨法）装置，以经脱气处理的pH6.8磷酸盐缓冲液900mL为溶出介质，转速为50rpm，温度为37°C。于规定时间取样5ml(同时补充等量介质)，滤过，用高效液相色谱法测定峰面积，计算溶出介质中琥珀酸曲格列汀的浓度，计算累积溶出度。
其中参比制剂为采购得来的上市药品，其片芯组分包括曲格列汀琥珀酸盐、甘露醇、微晶纤素、交联羧甲纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂富马酸钠。将本发明实施例与对比例得到的琥珀酸曲格列汀按照如下方法制成片剂，进行溶出度试验测定。
将本发明实施例与对比例得到琥珀酸曲格列汀、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甘露醇和微晶纤维素混合均匀，通过干法制粒机进行干法制粒，得到干颗粒；将干颗粒和硬脂酰富马酸钠混合均匀，压制成片。
由上表可知，本发明所得琥珀酸曲格列汀片剂溶出效果与上市产品相当；对比例1和对比例2所得片剂溶出效果较差。

Claims (10)

1.一种小粒度琥珀酸曲格列汀结晶的制备方法，其特征在于：
第一步：将丁二酸低分子醇溶液流加到曲格列汀碱低分子醇溶液中，得到悬浊液；
第二步：向悬浊液流加第一步丁二酸质量2~3倍的低分子酯溶剂，流加时间为30~45min，并恒温养晶30~60min；
第三步：将第二步所得体系降温至5~20℃，降温速度5~10 min/℃，并于降温终点恒温养晶60~90min；
第四步：过滤，干燥，得到小粒度琥珀酸曲格列汀结晶产品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于小粒度琥珀酸曲格列汀结晶指D90小于10微米的琥珀酸曲格列汀结晶。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第一步中丁二酸低分子醇溶液的制备通过将丁二酸溶于低分子醇中，加热搅拌溶解、过滤，滤液既是。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于丁二酸与低分子醇质量比1：5~8。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在加热温度45~55℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第一步中曲格列汀游离碱的低分子醇溶液质量与丁二酸质量比为2.5~2.8：1。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于曲格列汀游离碱与低分子醇质量比1：4-6。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于低分子醇溶剂，是甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种醇类溶剂的混合溶剂。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第二步中低分子酯溶剂，是乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于干燥条件为真空干燥，真空度为0.06~0.1Mpa，干燥温度50~60℃。
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