CN111170879A - 一种小粒度普瑞巴林及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种小粒度普瑞巴林的制备方法，将普瑞巴林粗品精制的降温过程严格划分为不同阶段，控制不同阶段的降温速度和保温时间，能够稳定获得特定粒径范围的普瑞巴林原料药。本发明制备的普瑞巴林成品粒度适中，收率高，纯度好，满足制剂需求。制备过程中不需要加入晶种，既省去了对晶种的处理操作，也可避免中途开罐操作的危险，操作方便，安全性高，适合工业化生产。

Description

一种小粒度普瑞巴林及其制备方法

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种小粒度普瑞巴林及其制备方法。

背景技术

普瑞巴林是一种新型的电压门控钙离子通道辅助亚基阻滞剂，用于治疗糖尿病性外周神经性病变或脊髓损伤导致的神经疼痛，带状疱疹后神经疼、纤维肌痛和成人患者部分性癫痫发作的辅助治疗。

由辉瑞(Pfizer)研发，结构式如下，分子式为C₈H₁₇NO₂，化学名：(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，化学文摘(CAS)号为148553-50-8。

普瑞巴林2004年7月获欧洲EMA批准上市，2004年12月30日获美国FDA批准上市，商品名为

2010年7月12日获得SFDA批准在中国上市，商品乐瑞卡，通用名普瑞巴林胶囊。2018年10月，普瑞巴林治疗纤维肌痛新适应症的上市申请获得国家药品监督管理局批准。普瑞巴林自上市以来一直保持稳步增长的状态，2018年Lyrica全球销售额49.7亿美元。普瑞巴林胶囊内容物以普瑞巴林为活性成分，以乳糖一水合物、玉米淀粉和滑石作为非活性成分，混匀后直接灌装胶囊，其中普瑞巴林原料药占比70％以上。

基于制剂工艺的考虑，原料药的粒度分布与制剂的产品质量(尤其是溶出度和含量均匀度)和制剂工艺过程的重现性及生产可行性密切相关，因此在原料药的生产中，粒度是其一项不可或缺的指标。一方面，制剂产品的含量均匀度、制剂工艺的重现性和生产可行性取决于原辅料混合颗粒的流动性和可压性。一般情况下，颗粒的粒度越大，流动性越好，可压性通常也会越好，胶囊填充过程生产速度快、重现性好、产品含量均匀度高。由于普瑞巴林胶囊处方中原辅料混合颗粒中的原料药占比在70％以上，因此原料的粒度分布起到了决定性作用。另一方面，制剂的溶出行为与原料的粒度分布密切相关，粒度增大溶出变慢。外周神经性病变或脊髓损伤导致的神经疼痛、带状疱疹后神经疼、纤维肌痛等疼痛，病情顽固，疼痛程度高，患者难以忍受，严重影响患者的工作和生活。普瑞巴林作为针对此类疼痛的治疗药物，自然需要快速溶出起效。因此，将原料药粒径控制在既不影响流动性和含量均匀性，又能保障药物迅速溶出的合理范围内，对于色瑞替尼胶囊剂的制备有重要意义。

参照现有技术，本申请发明人在研制普瑞巴林胶囊剂的过程中对普瑞巴林原料药的粒径进行了探讨，发现，当其粒径D90在100μm以下时，流动性差，难以与辅料组分混合均匀，导致所得胶囊剂的含量均匀度不佳；当粒径D90在450μm以上时，原料溶出较慢，相应制剂30min溶出仅80％左右；D90在100-350μm范围内，原料药整体性能最佳，能满足制剂需求。

现有技术制备的普瑞巴林原料颗粒往往较大，平均粒径D50约700-1000μm。如要制备小颗粒普瑞巴林，需要将大颗粒产品经多次粉碎、过筛才能达到制剂所要求的小粒度范围。例如CN105434395A使用D50粒径为180μm～220μm、D90粒径为250μm～280μm普瑞巴林原料制备普瑞巴林胶囊，其控制粒径的方法是将普瑞巴林原料粉碎后在摇摆颗粒机上过30目筛，之后再过60目筛网和80目筛网。然而，繁琐的粉碎和过筛不但耗时长、效率低，而且操作不便，不利于工业化大生产。本申请发明人根据该文献的记载对普瑞巴林原料进行粉碎处理，发现粉碎筛分的收率仅90.0％-95.0％左右，三步过筛会造成原料药的极大浪费。因此，急需开发高效的小颗粒普瑞巴林制备方法。

中国专利CN104649919A提供了一种小颗粒普瑞巴林的制备方法，具体如下：将一定量的普瑞巴林粗品加入到醇和水混合溶液中，升温至80-90℃搅拌溶清，然后降温至60-68℃，在此温度下，往此溶液中加入普瑞巴林晶种；再缓慢降温析晶、抽滤、干燥得到平均粒径为D(50)＝100-300μm的小颗粒普瑞巴林产品。发明人分析该技术，发现：(1)从该专利说明书实施例10表1的数据可以看到，其所得普瑞巴林的D(90)具体值为495-667μm。但是本申请发明人研发过程中发现，D90大于450μm的普瑞巴林原料用于制备胶囊剂，30min溶出仅80％左右，溶出速度较慢。(2)该方法需要加入晶种，并且该晶种需要经100目筛网预处理。(3)若将该方法应用于工业化生产，在向60-68℃的醇水溶液中添加晶种时，在车间需要打开反应罐，由于此时醇水溶液处于微沸状态，且有大量蒸汽溢出，开罐危险性高，操作不便，难以满足工业化生产。

因此，急需开发一种小颗粒普瑞巴林原料的方法，该方法应能够稳定获得特定粒径范围原料药，并且操作简单、安全可控、适用于工业化生产。

发明内容

针对上述现有技术缺陷，本发明旨在提供一种粒度适中的普瑞巴林及其制备方法，该方法能够稳定获得特定粒径范围原料药，并且操作简单、安全可控、适用于工业化生产。

本发明提供一种小粒度普瑞巴林的制备方法，所述制备方法含有如下步骤：将普瑞巴林粗品溶解于有机溶剂和水的混合溶液中，搅拌，升温至70-80℃，体系溶清后，保温30±10min，将反应体系进行梯度降温，之后保温析晶，离心。

其中，普瑞巴林与有机溶剂和水的混合溶液的重量/体积比为1:8-1:15，优选1:15。

其中，有机溶剂为异丙醇、甲醇或乙醇，优选异丙醇。

其中，有机溶剂和水的体积比为1:1-5:1，优选1:1。

其中，搅拌转速为500±100r/min。

其中，所述梯度降温和保温析晶过程为：1)将反应体系1.0-1.5h内降温至50-55℃，保温60±10min；2)1.0-1.5h内降温至30-35℃，保温60±10min；3)0.5h-1h内降温至15-20℃，保温30±10min；4)0.5h-1h内降温至0-10℃，搅拌转速1200±200r/min，保温析晶90±10min。

优选地，所述梯度降温和保温析晶过程为：1)将反应体系1.0-1.5h内降温至50-55℃，保温60min；2)1.0-1.5h降温至30-35℃，保温60min；3)0.5h-1h内降温至15-20℃，保温30min；4)0.5h-1h内降温至0-10℃，搅拌转速1200±200r/min，保温析晶90min。

如上其中普瑞巴林的粒度范围为D(90)＝150-350μm，优选D(90)＝160-330μm。

本发明通过控制普瑞巴林粗品精制的降温过程，将降温过程严格划分为不同阶段，控制不同阶段的降温速度和保温时间，获得了一种粒度适中的普瑞巴林。具有如下优良效果：1、获得的普瑞巴林成品粒度适中，收率高，纯度好，满足制剂需求；2、制备过程中不需要加入晶种，既省去了对晶种的处理操作，也可避免中途开罐操作的危险；操作方便，安全性高，满足工业化生产的要求。。

附图说明

图1实施例1所得普瑞巴林成品的粒径图

图2实施例2所得普瑞巴林成品的粒径图

图3实施例4所得普瑞巴林成品的粒径图

图4实施例6所得普瑞巴林成品的粒径图

图5实施例8所得普瑞巴林成品的粒径图

图6对比例1所得普瑞巴林成品的粒径图

图7对比例2所得普瑞巴林成品的粒径图

具体实施方式

以下实施例是对本发明的具体说明，不应对本发明的范围构成限制。

实施例1

将35kg普瑞巴林粗品(纯度98.8％)溶解到10倍体积(350L)的异丙醇和水的混合溶液中(V_异丙醇：V_水＝1:1)，搅拌转速500±100r/min，升温至70-80℃，体系溶清，保温34min；将反应体系1h10min降温至50-55℃，保温1h5min；继续1h12min降温至30-35℃，保温1h3min；41min降温至15-20℃，保温40min，继续50min降温至0-10℃，搅拌转速1200±200r/min，保温析晶1.5h，离心抽滤，得到普瑞巴林成品，收率87.2％，纯度99.82％。

实施例2

将34kg普瑞巴林粗品(纯度98.2％)溶解到10倍体积(340L)的异丙醇和水的混合溶液中(V_异丙醇：V_水＝1:1)，搅拌转速500±100r/min，升温至70-80℃，体系溶清，保温36min；将反应体系1h20min降温至50-55℃，保温1h8min；继续1h20min降温至30-35℃，保温1h7min；45min降温至15-20℃，保温37min，继续56min降温至0-10℃，搅拌转速1200±200r/min，保温析晶2h，离心抽滤，得到普瑞巴林成品，收率89.4％，纯度99.86％。

实施例3

将32kg普瑞巴林粗品(纯度98.6％)溶解到10倍体积(320L)的异丙醇和水的混合溶液中(V_异丙醇：V_水＝1:1)，搅拌转速500±100r/min，升温至70-80℃，体系溶清，保温33min；将反应体系1h18min降温至50-55℃，保温1h3min；继续1h15min降温至30-35℃，保温1h4min；50min降温至15-20℃，保温35min，继续52min降温至0-10℃，搅拌转速1200±200r/min，保温析晶1.5h，离心抽滤，得到普瑞巴林成品，收率85.6％，纯度99.80％。

实施例4

将33kg普瑞巴林粗品(纯度98.4％)溶解到10倍体积(330L)的异丙醇和水的混合溶液中(V_异丙醇：V_水＝1:1)，搅拌转速500±100r/min，升温至70-80℃，体系溶清，保温27min；将反应体系1h25min降温至50-55℃，保温57min；继续1h3min降温至30-35℃，保温1h；47min降温至15-20℃，保温29min，继续35min降温至0-10℃，搅拌转速1200±200r/min，保温析晶1h，离心抽滤，得到普瑞巴林成品，收率84.4％，纯度99.73％。

实施例5

将200g普瑞巴林粗品(纯度98.7％)溶解到8倍体积(1600mL)的异丙醇和水的混合溶液中(V_异丙醇：V_水＝1:1)，搅拌转速500±100r/min，升温至70-80℃，体系溶清，保温28min；将反应体系1h11min降温至50-55℃，保温1h2min；继续1h23min降温至30-35℃，保温1h8min；58min降温至15-20℃，保温26min，继续57min降温至0-10℃，搅拌转速1200±200r/min，保温析晶2h，离心抽滤，得到普瑞巴林成品，收率86.2％，纯度99.81％。

实施例6

将150g普瑞巴林粗品(纯度98.3％)溶解到10倍体积(1500mL)的甲醇和水的混合溶液中(V_甲醇：V_水＝1:1)，搅拌转速500±100r/min，升温至70-80℃，体系溶清，保温39min；将反应体系1h5min降温至50-55℃，保温1h；继续1h13min降温至30-35℃，保温1h；55min降温至15-20℃，保温40min，继续41min降温至0-10℃，搅拌转速1200±200r/min，保温析晶1h45min，离心抽滤，得到普瑞巴林成品，收率84.1％，纯度99.69％。

实施例7

将200g普瑞巴林粗品(纯度98.4％)溶解到10倍体积(2000mL)的乙醇和水的混合溶液中(V_乙醇：V_水＝1:1)，搅拌转速500±100r/min，升温至70-80℃，体系溶清，保温0.5h；将反应体系1h14min降温至50-55℃，保温52min；继续1h27min降温至30-35℃，保温1h5min；48min降温至15-20℃，保温31min，继续42min降温至0-10℃，搅拌转速1200±200r/min，保温析晶1h18min，离心抽滤，得到普瑞巴林成品，收率82.9％，纯度99.73％。

实施例8

将100g普瑞巴林粗品(纯度98.6％)溶解到13倍体积(1300mL)的异丙醇和水的混合溶液中(V_异丙醇：V_水＝2:1)，搅拌转速500r/min，升温至70-80℃，体系溶清，保温25min；将反应体系1h16min降温至50-55℃，保温59min；继续1h21min降温至30-35℃，保温57min；46min降温至15-20℃，保温37min，继续54min降温至0-10℃，搅拌转速1200r/min，保温析晶1h37min，离心抽滤，得到普瑞巴林成品，收率81.1％，纯度99.78％。

实施例9

将100g普瑞巴林粗品(纯度98.7％)溶解到15倍体积(1500mL)的异丙醇和水的混合溶液中(V_异丙醇：V_水＝3:1)，搅拌转速500±100r/min，升温至70-80℃，体系溶清，保温38min；将反应体系1h9min降温至50-55℃，保温1h3min；继续1h17min降温至30-35℃，保温1h2min；39min降温至15-20℃，保温36min，继续38min降温至0-10℃，搅拌转速1200±200r/min，保温析晶1h50min，离心抽滤，得到普瑞巴林成品，收率83.4％，纯度99.77％。

实施例10

将200g普瑞巴林粗品(纯度98.5％)溶解到10倍体积(2000mL)的乙醇和水的混合溶液中(V_乙醇：V_水＝1:1)，搅拌转速500±100r/min，升温至70-80℃，体系溶清，保温35min；将反应体系1h16min降温至50-55℃，保温1h7min；继续1h14min降温至30-35℃，保温59min；51min降温至15-20℃，保温29min，继续44min降温至0-10℃，搅拌转速1200r/min，保温析晶1h，离心抽滤，得到普瑞巴林成品，收率84.1％，纯度99.81％。

实施例11

将200g普瑞巴林粗品(纯度98.3％)溶解到10倍体积(2000mL)的甲醇和水的混合溶液中(V_甲醇：V_水＝1:1)，搅拌转速500±100r/min，升温至70-80℃，体系溶清，保温29min；将反应体系1h17min降温至50-55℃，保温50min；继续1h22min降温至30-35℃，保温53min；57min降温至15-20℃，保温32min，继续41min降温至0-10℃，搅拌转速1200r/min，保温析晶2h，离心抽滤，得到普瑞巴林成品，收率82.5％，纯度99.75％。

对比例1

将100g普瑞巴林粗品(纯度98.4％)溶解到10倍体积(1000mL)的异丙醇和水的混合溶液中(V_异丙醇：V_水＝1:1)，搅拌转速500±100r/min，升温至70-80℃，体系溶清，保温0.5h；将反应体系3h41min降温至0-10℃，搅拌转速1200±200r/min，保温析晶1.5h，离心抽滤，得到普瑞巴林成品，收率81.4％，纯度99.65％。

对比例2

将100g普瑞巴林粗品(纯度98.2％)溶解到10倍体积(1000mL)的异丙醇和水的混合溶液中(V_异丙醇：V_水＝1:1)，搅拌转速500±100r/min，升温至70-80℃，体系溶清，保温0.5h；将反应体系1h37min降温至40-45℃，保温1h；继续1h26min降温至20-25℃，保温1h；继续1h23min降温至0-10℃，搅拌转速1200±200r/min，保温析晶1.5h，离心抽滤，得到普瑞巴林成品，收率82.1％，纯度99.70％。

对比例3-1

将100g普瑞巴林粗品(纯度98.5％)溶解到10倍体积(1000mL)的异丙醇和水的混合溶液中(V_异丙醇：V_水＝1:1)，搅拌转速500±100r/min，升温至70-80℃，体系溶清，保温37min；将反应体系3h14min降温至30-35℃，保温30min；继续2h53min降温至0-10℃，搅拌转速1200±200r/min，保温析晶1.5h，离心抽滤，得到普瑞巴林成品，D(90)为567μm，收率84.3％。

对比例3-2

将对比例3-1得到的普瑞巴林成品进行机械粉碎得到小粒径产品，粉碎收率94.0％，纯度99.78％。总收率为79.2％。粉碎后D(50)为30.119μm，D(90)为127.006μm。

可见，虽然在得到成品后进行机械粉碎可以得到小粒径的普瑞巴林原料(数据见表2)，但收率低，浪费严重。

对比例4

将50g普瑞巴林粗品(纯度98.6％)溶解到10倍体积(500mL)的异丙醇和水的混合溶液中(V_异丙醇：V_水＝1:1)，搅拌转速500±100r/min，升温至70-80℃，体系溶清，保温34min；将反应体系2h15min降温至50-55℃，保温1h5min；继续1h5min降温至40-45℃，保温30min；45min降温至20-25℃，保温40min，继续50min降温至0-10℃，搅拌转速1200±200r/min，保温析晶1.5h，离心抽滤，得到普瑞巴林成品，D(90)为451.156μm。

对比例5

将50g普瑞巴林粗品(纯度98.2％)溶解到10倍体积(500mL)的异丙醇和水的混合溶液中(V_异丙醇：V_水＝1:1)，搅拌转速500±100r/min，升温至70-80℃，体系溶清，保温40min；将反应体系1h45min降温至45-50℃，保温1h10min；继续2h10min降温至20-25℃，保温40min，继续1h降温至0-10℃，搅拌转速1200±200r/min，保温析晶1.5h，离心抽滤，得到普瑞巴林成品，D(90)为478.339μm。

对比例6

将50g普瑞巴林粗品(纯度98.4％)溶解到10倍体积(500mL)的异丙醇和水的混合溶液中(V_异丙醇：V_水＝1:1)，搅拌转速500±100r/min，升温至70-80℃，体系溶清，保温44min；将反应体系45min降温至60-65℃，保温30min；继续1h46min降温至35-40℃，保温50min；1h11min降温至20-25℃，保温40min，继续1h15min降温至0-10℃，搅拌转速1200±200r/min，保温析晶1.5h，离心抽滤，得到普瑞巴林成品，D(90)为431.486μm。

实施例12溶出实验

按照表1的制剂处方组成，制备普瑞巴林胶囊，将：普瑞巴林原料药(分别采用实施例1、3和5得到的普瑞巴林成品按照F1、F2和F3的处方)、乳糖、玉米淀粉和滑石粉，混合均匀后，灌装明胶空心胶囊壳，进行溶出试验。其余实施例得到的普瑞巴林成品按照F1的处方制备胶囊，进行溶出试验。相关粒度和溶出数据如表2所示。

处方如表1所示。

表1普瑞巴林胶囊处方

溶出及测定条件见下：

仪器：自动取样溶出仪

转速：50转/分钟

溶出介质：0.06mol/L盐酸溶液

体积：900ml

温度：37±0.5℃

高效液相色谱仪，

色谱柱：C₁₈柱，规格：250mm*4.6mm，5μm(推荐型号：Waters symmtry C18)

柱温：30℃

流动相：1.4g/L无水磷酸氢二钠溶液(加磷酸调节pH值至5.5)-乙腈(95:5)

检测波长：205nm

流速：1.0ml/min

相关粒度和溶出数据如表2所示。

表2实施例和对比例的粒度和溶出测定结果

Claims (8)

1.一种小粒度普瑞巴林的制备方法，其特征在于，含有如下步骤：将普瑞巴林溶解于有机溶剂和水的混合溶液中，搅拌，升温至70-80℃，体系溶清后，保温30±10min，将反应体系进行梯度降温，之后保温析晶，离心；

所述普瑞巴林与有机溶剂和水的混合溶液的重量/体积比为1:8-1:15；

所述有机溶剂为异丙醇、甲醇或乙醇；有机溶剂和水的体积比为1:1-5:1；

所述梯度降温和保温析晶过程为：1)将反应体系1.0-1.5h内降温至50-55℃，保温60±10min；2)1.0-1.5h降温至30-35℃，保温60±10min；3)0.5h-1h内降温至15-20℃，保温30±10min；4)0.5h-1h内降温至0-10℃，搅拌转速1200±200r/min，保温析晶90±10min。

2.如权利要求1所述的小粒度普瑞巴林的制备方法，其特征在于所述普瑞巴林与有机溶剂和水的混合溶液的重量/体积比为1:15。

3.如权利要求1所述的小粒度普瑞巴林的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为异丙醇。

4.如权利要求1所述的小粒度普瑞巴林的制备方法，其特征在于所述有机溶剂和水的体积比为1:1。

5.如权利要求1所述的小粒度普瑞巴林的制备方法，其特征在于所述搅拌转速为500±100r/min。

6.如权利要求1所述的小粒度普瑞巴林的制备方法，其特征在于所述所述梯度降温和保温析晶过程为：1)将反应体系1.0-1.5h内降温至50-55℃，保温60min；2)继续1.0-1.5h降温至30-35℃，保温60min；3)0.5h-1h内降温至15-20℃，保温30min；4)继续0.5h-1h内降温至0-10℃，搅拌转速1200±200r/min，保温析晶90min。

7.如权利要求1-6任一项所述的小粒度普瑞巴林的制备方法，其特征在于所述普瑞巴林粒度范围为D(90)＝150-350μm。

8.如权利要求7所述的小粒度普瑞巴林的制备方法，其特征在于所述普瑞巴林粒度范围为D(90)＝160-330μm。

Images