CN104649919A - 一种小颗粒普瑞巴林的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种小颗粒普瑞巴林的制备方法,将一定量的普瑞巴林粗品加入到醇和水混合溶液中,升温至80~90℃搅拌溶清;然后降温至60~68℃,在此温度下,往此溶液中加入普瑞巴林晶种;再缓慢降温析晶、抽滤、干燥得到平均粒径为D(50)=100~300μm小颗粒普瑞巴林产品,该方法具有简单、操作方便、易于商业化大生产等优点。此外,利用该方法制备的普瑞巴林产品还具有收率高、质量好等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种小颗粒普瑞巴林的制备方法,特别适用于制备颗粒度较小的普瑞巴林产品,属于化学制药领域。
技术背景
普瑞巴林(Pregabalin)是由辉瑞公司研发的新型γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂,主要治疗焦虑障碍、神经疼痛及癫痫发作等疾病,具有给药剂量小、见效快、持续时间长和副毒作用少等优点。于2005年6月获美国食品与药品管理局(FDA)批准上市,目前已在临床上广泛使用,成为全球最畅销的药物之一。
近年来制剂控释、缓释技术的快速发展,对原料药颗粒度提出了更高的质量要求。制剂方面希望从API源头解决产品的粒度分布,以符合他们的特殊需求。对于普瑞巴林产品来说,粒度问题也亟待解决。尽管已有大量的文献和专利报道普瑞巴林的制备,但是使用这些制备方法得到的API产品颗粒往往较大,平均粒径D(50)=700~1000 μm。如要制备小颗粒普瑞巴林,需要将大颗粒产品经多次粉碎、过筛才能达到制剂所要求的小粒度范围,如:平均粒径D(50)=100~300 μm。繁琐的粉碎和过筛不但耗时长、效率低,而且操作不便,不利于工业化大生产。因此,急需开发高效的小颗粒普瑞巴林制备方法。
在这里我们采取加预处理晶种诱导、优化降温曲线等技术手段制备出小颗粒普瑞巴林样品,平均粒径D(50)=100~300 μm,避免了后期的粉碎、过筛,保证了产品粒度的一次合格率。此外,利用该方法制备的普瑞巴林产品不但收率高、质量好,而且易于商业化大生产。
发明内容
本发明的目的是开发一种特别有效的精制方法,用于小颗粒普瑞巴林的制备,适用于工业化大生产。
本发明的目的是通过如下技术方案来实现的:
将一定量的普瑞巴林粗品加入到醇和水混合溶液中,升温至80~90℃搅拌溶清;然后降温至60~68℃,在此温度下,往此溶液中加入普瑞巴林晶种;再缓慢降温析晶、抽滤、干燥得到平均粒径为D(50)=100~300 μm小颗粒普瑞巴林产品。其中,普瑞巴林粗品参考文献的方法合成(中国医药工业杂志,2007, 38(9), 617-618),粗品的平均粒径为D(50)=820 μm,HPLC纯度为98.6%。
该方法所用的醇与水溶液的质量比为1:1 ~ 1:5,优选比例为1:1 ~ 1:2。
该方法所用的普瑞巴林粗品与溶液的质量比为1:5 ~ 1:10,优选比例为1:7 ~ 1:8。
该方法所用的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇,优选异丙醇。
该方法所用的升温溶清温度为80~90℃,优选的温度为82~86℃。
该方法所述的加晶种温度为60~68℃,优选的温度为62~65℃。
该方法所用的普瑞巴林晶种预先经100~300目筛网过筛处理,优选100~200目筛网过筛处理。
该方法所用的普瑞巴林晶种加入量是普瑞巴林粗品质量的1~5%,优选1~3%。
该方法所用的析晶温度为-5 ~ 15℃,优选温度为0 ~ 10℃。
使用该方法制得的普瑞巴林平均粒径为D(50)=100~300 μm。
本发明提供优选的技术方案如下:
在反应瓶中加入普瑞巴林粗品、异丙醇和水溶液,升温至82~86℃搅拌溶清。然后降温至62~65℃,在此温度下,往此溶液中加入普瑞巴林粗品质量的1~3%预处理的普瑞巴林晶种,搅拌片刻;后缓慢降温,当温度降至0~10℃时,保温1~2小时,抽滤、得到白色晶体,在60℃下真空干燥得到平均粒径为D(50)=100~300 μm小颗粒普瑞巴林产品。
综上所述,本发明所提供的普瑞巴林制备方法不需要经过繁琐的粉碎、过筛即可得到小颗粒普瑞巴林产品,保证了产品的一次合格率,具有工艺简单、操作方便等优点。此外,利用此方法制备的普瑞巴林产品收率高、纯度好。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例只是说明本发明,而并非以任何方式限制本发明。
实施例1:将100 g普瑞巴林、100 g异丙醇、500 g水一起加入到反应瓶中,升温至85℃搅拌溶清。然后缓慢降温,当温度降至60℃时,往此反应液中1 g经100目筛网预处理的普瑞巴林晶种,搅拌片刻,控制温度每分钟降低0.5~2℃,当温度降至10℃时,保温1~2小时,过滤,得到白色晶体,在60℃下真空干燥,收率为84 %,HPLC纯度为99.87 %。
实施例2:将20 g普瑞巴林、100 g异丙醇、100 g水一起加入到反应瓶中,升温至85℃搅拌溶清。然后缓慢降温,当温度降至62℃时,往此反应液中0.4 g经200目筛网预处理的普瑞巴林晶种,搅拌片刻,控制温度每分钟降低0.5~2℃,当温度降至5℃时,保温1~2小时,过滤,得到白色晶体,在60℃下真空干燥,收率为87 %,HPLC纯度为99.91 %。
实施例3:将30 g普瑞巴林、100 g甲醇、200 g水一起加入到反应瓶中,升温至80℃搅拌溶清。然后缓慢降温,当温度降至64℃时,往此反应液中0.9 g经300目筛网预处理的普瑞巴林晶种,搅拌片刻,控制温度每分钟降低0.5~2℃,当温度降至8℃时,保温1~2小时,过滤,得到白色晶体,在60℃下真空干燥,收率为90 %,HPLC纯度为99.69 %。
实施例4:将80 g普瑞巴林、100 g乙醇、300 g水一起加入到反应瓶中,升温至82℃搅拌溶清。然后缓慢降温,当温度降至65℃时,往此反应液中3.2 g经150目筛网预处理的普瑞巴林晶种,搅拌片刻,控制温度每分钟降低0.5~2℃,当温度降至6℃时,保温1~2小时,过滤,得到白色晶体,在60℃下真空干燥,收率为86 %,HPLC纯度为99.80 %。
实施例5:将100 g普瑞巴林、100 g正丁醇、400 g水一起加入到反应瓶中,升温至90℃搅拌溶清。然后缓慢降温,当温度降至60℃时,往此反应液中5 g经200目筛网预处理的普瑞巴林晶种,搅拌片刻,控制温度每分钟降低0.5~2℃,当温度降至0℃时,保温1~2小时,过滤,得到白色晶体,在60℃下真空干燥,收率为88 %,HPLC纯度为99.79 %。
实施例6:将35 g普瑞巴林、100 g正丙醇、150 g水一起加入到反应瓶中,升温至87℃搅拌溶清。然后缓慢降温,当温度降至61℃时,往此反应液中1.05 g经150目筛网预处理的普瑞巴林晶种,搅拌片刻,控制温度每分钟降低0.5~2℃,当温度降至4℃时,保温1~2小时,过滤,得到白色晶体,在60℃下真空干燥,收率为91 %,HPLC纯度为99.82 %。
实施例7:将45 g普瑞巴林、100 g异丙醇、250 g水一起加入到反应瓶中,升温至85℃搅拌溶清。然后缓慢降温,当温度降至63℃时,往此反应液中0.9 g经200目筛网预处理的普瑞巴林晶种,搅拌片刻,控制温度每分钟降低0.5~2℃,当温度降至2℃时,保温1~2小时,过滤,得到白色晶体,在60℃下真空干燥,收率为89 %,HPLC纯度为99.65 %。
实施例8:将40 g普瑞巴林、100 g甲醇、200 g水一起加入到反应瓶中,升温至80℃搅拌溶清。然后缓慢降温,当温度降至64℃时,往此反应液中0.4 g经300目筛网预处理的普瑞巴林晶种,搅拌片刻,控制温度每分钟降低0.5~2℃,当温度降至0℃时,保温1~2小时,过滤,得到白色晶体,在60℃下真空干燥,收率为85 %,HPLC纯度为99.73 %。
实施例9:将25 g普瑞巴林、100 g乙醇、100 g水一起加入到反应瓶中,升温至82℃搅拌溶清。然后缓慢降温,当温度降至68℃时,往此反应液中1 g经100目筛网预处理的普瑞巴林晶种,搅拌片刻,控制温度每分钟降低0.5~2℃,当温度降至10℃时,保温1~2小时,过滤,得到白色晶体,在60℃下真空干燥,收率为90 %,HPLC纯度为99.75 %。
实施例10:将42 g普瑞巴林、100 g正丙醇、150 g水一起加入到反应瓶中,升温至87℃搅拌溶清。然后缓慢降温,当温度降至66℃时,往此反应液中2.1 g经200目筛网预处理的普瑞巴林晶种,搅拌片刻,控制温度每分钟降低0.5~2℃,当温度降至5℃时,保温1~2小时,过滤,得到白色晶体,在60℃下真空干燥,收率为87 %,HPLC纯度为99.59 %。
表1.普瑞巴林颗粒度数据
批次 | D(10) | D(50) | D(90) |
实施例1 | 15 μm | 132 μm | 519 μm |
实施例2 | 17 μm | 151 μm | 541 μm |
实施例3 | 19 μm | 149 μm | 530μm |
实施例4 | 25 μm | 216 μm | 650 μm |
实施例5 | 23 μm | 203 μm | 638 μm |
实施例6 | 20 μm | 257 μm | 642 μm |
实施例7 | 16 μm | 172 μm | 504 μm |
实施例8 | 21 μm | 180 μm | 495 μm |
实施例9 | 18 μm | 235 μm | 545 μm |
实施例10 | 29 μm | 282 μm | 667 μm |
仪器:马尔文激光粒度分析仪2000,分散剂:葵花油:己烷=1:1。
Claims (9)
1.一种小颗粒普瑞巴林的制备方法,其特征在于:将一定量的普瑞巴林粗品加入到醇和水混合溶液中,升温至80~90℃,搅拌溶清;然后降温至60~68℃,在此温度下,往此溶液中加入普瑞巴林晶种;再缓慢降温析晶、抽滤、干燥得到平均粒径为D(50)=100~300 μm小颗粒普瑞巴林产品。
2.根据权利要求1所述的小颗粒普瑞巴林制备方法,其特征在于:醇与水溶液的质量比为1:1 ~ 1:5,优选比例为1:1 ~ 1:2。
3.根据权利要求1所述的小颗粒普瑞巴林制备方法,其特征在于:普瑞巴林粗品与溶液的质量比为1:5 ~ 1:10,优选比例为1:7 ~ 1:8。
4.根据权利要求1所述的小颗粒普瑞巴林制备方法,其特征在于:所用的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇,优选异丙醇。
5.根据权利要求1所述的小颗粒普瑞巴林制备方法,其特征在于:升温搅拌溶清的温度为82~86℃。
6.根据权利要求1所述的小颗粒普瑞巴林制备方法,其特征在于:加晶种时的温度为62~65℃。
7.根据权利要求1所述的小颗粒普瑞巴林制备方法,其特征在于:所用的普瑞巴林晶种经100~300目筛网过筛处理,优选100~200目筛网过筛处理。
8.根据权利要求1所述的小颗粒普瑞巴林制备方法,其特征在于:普瑞巴林晶种加入量是普瑞巴林粗品质量的1~5%,优选1~3%。
9.根据权利要求1所述的小颗粒普瑞巴林制备方法,其特征在于:所述的析晶温度为-5 ~ 15℃,优选温度为0 ~ 10℃。
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