CN104649919A

CN104649919A - 一种小颗粒普瑞巴林的制备方法

Info

Publication number: CN104649919A
Application number: CN201510068646.8A
Authority: CN
Inventors: 刘洋; 张文灵; 王鹏
Original assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-02-10
Filing date: 2015-02-10
Publication date: 2015-05-27
Anticipated expiration: 2035-02-10
Also published as: CN104649919B

Abstract

本发明提供一种小颗粒普瑞巴林的制备方法，将一定量的普瑞巴林粗品加入到醇和水混合溶液中，升温至80~90℃搅拌溶清；然后降温至60~68℃，在此温度下，往此溶液中加入普瑞巴林晶种；再缓慢降温析晶、抽滤、干燥得到平均粒径为D(50)=100~300μm小颗粒普瑞巴林产品，该方法具有简单、操作方便、易于商业化大生产等优点。此外，利用该方法制备的普瑞巴林产品还具有收率高、质量好等特点。

Description

一种小颗粒普瑞巴林的制备方法

技术领域

本发明涉及一种小颗粒普瑞巴林的制备方法，特别适用于制备颗粒度较小的普瑞巴林产品，属于化学制药领域。

技术背景

普瑞巴林（Pregabalin）是由辉瑞公司研发的新型γ-氨基丁酸（GABA）受体拮抗剂，主要治疗焦虑障碍、神经疼痛及癫痫发作等疾病，具有给药剂量小、见效快、持续时间长和副毒作用少等优点。于2005年6月获美国食品与药品管理局（FDA）批准上市，目前已在临床上广泛使用，成为全球最畅销的药物之一。

近年来制剂控释、缓释技术的快速发展，对原料药颗粒度提出了更高的质量要求。制剂方面希望从API源头解决产品的粒度分布，以符合他们的特殊需求。对于普瑞巴林产品来说，粒度问题也亟待解决。尽管已有大量的文献和专利报道普瑞巴林的制备，但是使用这些制备方法得到的API产品颗粒往往较大，平均粒径D(50)=700~1000 μm。如要制备小颗粒普瑞巴林，需要将大颗粒产品经多次粉碎、过筛才能达到制剂所要求的小粒度范围，如：平均粒径D(50)=100~300 μm。繁琐的粉碎和过筛不但耗时长、效率低，而且操作不便，不利于工业化大生产。因此，急需开发高效的小颗粒普瑞巴林制备方法。

在这里我们采取加预处理晶种诱导、优化降温曲线等技术手段制备出小颗粒普瑞巴林样品，平均粒径D(50)=100~300 μm，避免了后期的粉碎、过筛，保证了产品粒度的一次合格率。此外，利用该方法制备的普瑞巴林产品不但收率高、质量好，而且易于商业化大生产。

发明内容

本发明的目的是开发一种特别有效的精制方法，用于小颗粒普瑞巴林的制备，适用于工业化大生产。

本发明的目的是通过如下技术方案来实现的：

将一定量的普瑞巴林粗品加入到醇和水混合溶液中，升温至80~90℃搅拌溶清；然后降温至60~68℃，在此温度下，往此溶液中加入普瑞巴林晶种；再缓慢降温析晶、抽滤、干燥得到平均粒径为D(50)=100~300 μm小颗粒普瑞巴林产品。其中，普瑞巴林粗品参考文献的方法合成（中国医药工业杂志，2007, 38(9), 617-618），粗品的平均粒径为D(50)=820 μm，HPLC纯度为98.6%。

该方法所用的醇与水溶液的质量比为1:1 ~ 1:5，优选比例为1:1 ~ 1:2。

该方法所用的普瑞巴林粗品与溶液的质量比为1:5 ~ 1:10，优选比例为1:7 ~ 1:8。

该方法所用的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇，优选异丙醇。

该方法所用的升温溶清温度为80~90℃，优选的温度为82~86℃。

该方法所述的加晶种温度为60~68℃，优选的温度为62~65℃。

该方法所用的普瑞巴林晶种预先经100~300目筛网过筛处理，优选100~200目筛网过筛处理。

该方法所用的普瑞巴林晶种加入量是普瑞巴林粗品质量的1~5%，优选1~3%。

该方法所用的析晶温度为-5 ~ 15℃，优选温度为0 ~ 10℃。

使用该方法制得的普瑞巴林平均粒径为D(50)=100~300 μm。

本发明提供优选的技术方案如下：

在反应瓶中加入普瑞巴林粗品、异丙醇和水溶液，升温至82~86℃搅拌溶清。然后降温至62~65℃，在此温度下，往此溶液中加入普瑞巴林粗品质量的1~3%预处理的普瑞巴林晶种，搅拌片刻；后缓慢降温，当温度降至0~10℃时，保温1~2小时，抽滤、得到白色晶体，在60℃下真空干燥得到平均粒径为D(50)=100~300 μm小颗粒普瑞巴林产品。

综上所述，本发明所提供的普瑞巴林制备方法不需要经过繁琐的粉碎、过筛即可得到小颗粒普瑞巴林产品，保证了产品的一次合格率，具有工艺简单、操作方便等优点。此外，利用此方法制备的普瑞巴林产品收率高、纯度好。

具体实施方式

本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例只是说明本发明，而并非以任何方式限制本发明。

实施例1：将100 g普瑞巴林、100 g异丙醇、500 g水一起加入到反应瓶中，升温至85℃搅拌溶清。然后缓慢降温，当温度降至60℃时，往此反应液中1 g经100目筛网预处理的普瑞巴林晶种，搅拌片刻，控制温度每分钟降低0.5~2℃，当温度降至10℃时，保温1~2小时，过滤，得到白色晶体，在60℃下真空干燥，收率为84 %，HPLC纯度为99.87 %。

实施例2：将20 g普瑞巴林、100 g异丙醇、100 g水一起加入到反应瓶中，升温至85℃搅拌溶清。然后缓慢降温，当温度降至62℃时，往此反应液中0.4 g经200目筛网预处理的普瑞巴林晶种，搅拌片刻，控制温度每分钟降低0.5~2℃，当温度降至5℃时，保温1~2小时，过滤，得到白色晶体，在60℃下真空干燥，收率为87 %，HPLC纯度为99.91 %。

实施例3：将30 g普瑞巴林、100 g甲醇、200 g水一起加入到反应瓶中，升温至80℃搅拌溶清。然后缓慢降温，当温度降至64℃时，往此反应液中0.9 g经300目筛网预处理的普瑞巴林晶种，搅拌片刻，控制温度每分钟降低0.5~2℃，当温度降至8℃时，保温1~2小时，过滤，得到白色晶体，在60℃下真空干燥，收率为90 %，HPLC纯度为99.69 %。

实施例4：将80 g普瑞巴林、100 g乙醇、300 g水一起加入到反应瓶中，升温至82℃搅拌溶清。然后缓慢降温，当温度降至65℃时，往此反应液中3.2 g经150目筛网预处理的普瑞巴林晶种，搅拌片刻，控制温度每分钟降低0.5~2℃，当温度降至6℃时，保温1~2小时，过滤，得到白色晶体，在60℃下真空干燥，收率为86 %，HPLC纯度为99.80 %。

实施例5：将100 g普瑞巴林、100 g正丁醇、400 g水一起加入到反应瓶中，升温至90℃搅拌溶清。然后缓慢降温，当温度降至60℃时，往此反应液中5 g经200目筛网预处理的普瑞巴林晶种，搅拌片刻，控制温度每分钟降低0.5~2℃，当温度降至0℃时，保温1~2小时，过滤，得到白色晶体，在60℃下真空干燥，收率为88 %，HPLC纯度为99.79 %。

实施例6：将35 g普瑞巴林、100 g正丙醇、150 g水一起加入到反应瓶中，升温至87℃搅拌溶清。然后缓慢降温，当温度降至61℃时，往此反应液中1.05 g经150目筛网预处理的普瑞巴林晶种，搅拌片刻，控制温度每分钟降低0.5~2℃，当温度降至4℃时，保温1~2小时，过滤，得到白色晶体，在60℃下真空干燥，收率为91 %，HPLC纯度为99.82 %。

实施例7：将45 g普瑞巴林、100 g异丙醇、250 g水一起加入到反应瓶中，升温至85℃搅拌溶清。然后缓慢降温，当温度降至63℃时，往此反应液中0.9 g经200目筛网预处理的普瑞巴林晶种，搅拌片刻，控制温度每分钟降低0.5~2℃，当温度降至2℃时，保温1~2小时，过滤，得到白色晶体，在60℃下真空干燥，收率为89 %，HPLC纯度为99.65 %。

实施例8：将40 g普瑞巴林、100 g甲醇、200 g水一起加入到反应瓶中，升温至80℃搅拌溶清。然后缓慢降温，当温度降至64℃时，往此反应液中0.4 g经300目筛网预处理的普瑞巴林晶种，搅拌片刻，控制温度每分钟降低0.5~2℃，当温度降至0℃时，保温1~2小时，过滤，得到白色晶体，在60℃下真空干燥，收率为85 %，HPLC纯度为99.73 %。

实施例9：将25 g普瑞巴林、100 g乙醇、100 g水一起加入到反应瓶中，升温至82℃搅拌溶清。然后缓慢降温，当温度降至68℃时，往此反应液中1 g经100目筛网预处理的普瑞巴林晶种，搅拌片刻，控制温度每分钟降低0.5~2℃，当温度降至10℃时，保温1~2小时，过滤，得到白色晶体，在60℃下真空干燥，收率为90 %，HPLC纯度为99.75 %。

实施例10：将42 g普瑞巴林、100 g正丙醇、150 g水一起加入到反应瓶中，升温至87℃搅拌溶清。然后缓慢降温，当温度降至66℃时，往此反应液中2.1 g经200目筛网预处理的普瑞巴林晶种，搅拌片刻，控制温度每分钟降低0.5~2℃，当温度降至5℃时，保温1~2小时，过滤，得到白色晶体，在60℃下真空干燥，收率为87 %，HPLC纯度为99.59 %。

表1.普瑞巴林颗粒度数据

批次	D(10)	D(50)	D(90)
				实施例1	15 μm	132 μm	519 μm
实施例2	17 μm	151 μm	541 μm
				实施例3	19 μm	149 μm	530μm
实施例4	25 μm	216 μm	650 μm
				实施例5	23 μm	203 μm	638 μm
实施例6	20 μm	257 μm	642 μm
				实施例7	16 μm	172 μm	504 μm
实施例8	21 μm	180 μm	495 μm
				实施例9	18 μm	235 μm	545 μm
实施例10	29 μm	282 μm	667 μm

仪器：马尔文激光粒度分析仪2000，分散剂：葵花油：己烷=1:1。

Claims

1.一种小颗粒普瑞巴林的制备方法，其特征在于：将一定量的普瑞巴林粗品加入到醇和水混合溶液中，升温至80~90℃，搅拌溶清；然后降温至60~68℃，在此温度下，往此溶液中加入普瑞巴林晶种；再缓慢降温析晶、抽滤、干燥得到平均粒径为D(50)=100~300 μm小颗粒普瑞巴林产品。

2.根据权利要求1所述的小颗粒普瑞巴林制备方法，其特征在于：醇与水溶液的质量比为1:1 ~ 1:5，优选比例为1:1 ~ 1:2。

3.根据权利要求1所述的小颗粒普瑞巴林制备方法，其特征在于：普瑞巴林粗品与溶液的质量比为1:5 ~ 1:10，优选比例为1:7 ~ 1:8。

4.根据权利要求1所述的小颗粒普瑞巴林制备方法，其特征在于：所用的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇，优选异丙醇。

5.根据权利要求1所述的小颗粒普瑞巴林制备方法，其特征在于：升温搅拌溶清的温度为82~86℃。

6.根据权利要求1所述的小颗粒普瑞巴林制备方法，其特征在于：加晶种时的温度为62~65℃。

7.根据权利要求1所述的小颗粒普瑞巴林制备方法，其特征在于：所用的普瑞巴林晶种经100~300目筛网过筛处理，优选100~200目筛网过筛处理。

8.根据权利要求1所述的小颗粒普瑞巴林制备方法，其特征在于：普瑞巴林晶种加入量是普瑞巴林粗品质量的1~5%，优选1~3%。

9.根据权利要求1所述的小颗粒普瑞巴林制备方法，其特征在于：所述的析晶温度为-5 ~ 15℃，优选温度为0 ~ 10℃。