CN103435518A - 一种盐酸二甲双胍的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸二甲双胍的制备方法，以双氰胺与盐酸二甲胺为原料，按照双氰胺与盐酸二甲胺摩尔比为1:1~1:1.2投料，以双氰胺重量2~4倍量的N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜做溶剂，在140±5℃反应4~8h，制备盐酸二甲双胍粗品；粗品用乙醇重结晶，调节pH值至5~6，脱色，搅拌降温至-10~0℃析晶，经过滤、干燥得盐酸二甲双胍精品，滤液回收溶剂。本发明合格品收率在80~85%，而且纯度高。由于所选反应溶剂沸点较高，所以溶剂回收率高；还可以有效避免冲料现象，所以反应条件温和，操作简单，安全性高。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种盐酸二甲双胍的制备方法。
背景技术
盐酸二甲双胍（Metformin Hydrochloride）是双胍类降压药，经历了50多年的临床使用证明二甲双胍具有良好降糖效果和安全性。
盐酸二甲双胍在降糖的同时又能有效控制患者的体重，并降低2型糖尿病患者心肌梗死等心血管并发症。此外，盐酸二甲双胍的价格低廉；可以与磺脲类、格列酮类和胰岛素类联合用药；口服给药剂型，服用方便快捷。
目前，盐酸二甲双胍的合成方法主要有干法和湿法。干法即熔融法，应用较为广泛。但是熔融法反应初期与后期是固态物料，对设备性能要求高。此外，反应过程放热剧烈，存在安全隐患。
氰基加成反应低于120℃时几乎难以进行，随着反应温度升高，产率上升，反应时间缩短，但是当温度高于180℃时双氰胺自身发生聚合反应，副产物增加，产率降低。因此，湿法多以环己醇、正己醇、正戊醇、异戊醇等沸点在120~180℃的醇类为溶剂。但是此类溶剂低温时黏性较强，产物与溶剂分离困难，而且价格较高。中国专利文献CN102516130A采用N,N-二甲基甲酰胺（DMF，bp：153℃）做溶剂，有效解决了溶剂残留问题，并降低了盐酸二甲双胍粗品中双氰胺的含量。但是需要反应8h以上才能使反应进行的较彻底。
此外，由于盐酸二甲双胍在有机溶剂中溶解度低，当反应进行到一定程度时，盐酸二甲双胍会瞬间从反应液中析出，剧烈放热。因此当使用沸点接近该反应温度的溶剂时易出现冲料现象，存在安全隐患。
发明内容
针对现有技术中盐酸二甲双胍的生产方法存在的上述缺陷和不足，本发明提供了一种盐酸二甲双胍的制备方法，本发明所述技术方案操作简便，而且反应过程不会出现冲料现象，产品收率大大提高。
为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现：
一种盐酸二甲双胍的制备方法，以双氰胺与盐酸二甲胺为原料，按照双氰胺与盐酸二甲胺摩尔比为1：1~1：1.2投料，以双氰胺重量2~4倍量的N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜做溶剂，在140±5℃反应4~8h，制备盐酸二甲双胍粗品；粗品用乙醇重结晶，调节pH值至5~6，脱色，搅拌降温至-10~0℃析晶，经过滤、干燥得盐酸二甲双胍精品，滤液回收溶剂。
进一步的，所述溶剂的用量优选为双氰胺重量的2倍。
进一步的，所述反应时间优选为6±0.5h。
进一步的，所述粗品用80%乙醇重结晶。
进一步的，使用盐酸调节pH值至5~6。
进一步的，使用活性炭进行脱色。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是：本发明以N,N-二甲基乙酰胺（DMAc，bp：166.1℃）或二甲基亚砜（DMSO，bp：189℃）做溶剂，在140±5℃进行反应，由于溶剂沸点远高于反应温度，不会出现冲料现象，条件温和，操作简单；经4~8h反应进行彻底，影响终产品质量的关键有关物质双氰胺，其在粗品中的含量低于0.2%。因此，用80%乙醇重结晶一次，即可得到高含量的盐酸二甲双胍。此外，由于本发明所选溶剂沸点高，溶剂回收率高，可有效降低成本。利用本发明所述制备方法制得的合格品的收率在80~85%，而且纯度高。由于所选反应溶剂沸点较高，所以溶剂回收率高；还可以有效避免冲料现象，所以反应条件温和，操作简单，安全性高。
结合阅读本发明的具体实施方式后，本发明的其他特点和优点将变得更加清楚。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细的说明。
实施例1
在300L反应罐中加入N,N-二甲基乙酰胺（DMAc）200kg，搅拌下加入双氰胺50kg和盐酸二甲胺50kg，加热至140±5℃反应4h。反应结束，降温至20~30℃析晶，离心甩干。滤液回收N,N-二甲基乙酰胺，经检验合格后可重复利用。所得固体减压干燥得盐酸二甲双胍粗品83.3kg，产率84.6%，双氰胺含量0.11%。
精制：在500L反应罐中加入80%乙醇250kg，搅拌下加入上述盐酸二甲双胍粗品83.3kg，升温至回流。待粗品全部溶解，用盐酸调节pH值至5~6。然后加入1kg活性炭后继续回流30min。将反应液通过活性炭过滤器泵入析晶罐中，搅拌降温至-10~0℃析晶。离心甩干，滤液回收乙醇，固体减压干燥，得盐酸二甲双胍75.5kg，产率90.6%，含量99.62%，双氰胺含量0.0046%。
实施例2
在300L反应罐中加入N,N-二甲基乙酰胺150kg，搅拌下加入双氰胺50kg和盐酸二甲胺58kg，加热至140±5℃，反应6h。反应结束，降温至20~30℃析晶，离心甩干。滤液回收N,N-二甲基乙酰胺，经检验合格后可重复利用。离心所得固体减压干燥得盐酸二甲双胍粗品87.8kg。产率89.1%，双氰胺含量0.011%。
精制同实施例1，得盐酸二甲双胍79.3kg，产率90.3%。含量99.81%，双氰胺未检出。
实施例3
在300L反应罐中加入N,N-二甲基乙酰胺100kg，搅拌条件下加入双氰胺50kg和盐酸二甲胺50kg，加热至140±5℃，反应6h。反应结束，降温至20~30℃析晶，离心甩干。滤液回收N,N-二甲基乙酰胺。离心所得固体减压干燥得盐酸二甲双胍粗品91.0kg。产率92.4%，双氰胺含量0.021%。
精制同实施例1，得盐酸二甲双胍82.6kg，产率90.8%。含量99.70%，双氰胺含量：0.0026%。
实施例4
在300L反应罐中加入N,N-二甲基乙酰胺100kg，搅拌条件下加入双氰胺50kg和盐酸二甲胺50kg，加热至140±5℃，反应8h。反应结束，降温至20~30℃析晶，离心甩干。滤液回收N,N-二甲基乙酰胺。离心所得固体减压干燥得盐酸二甲双胍粗品91.5kg。产率92.9%，双氰胺含量0.012%
精制同实施例1，得盐酸二甲双胍83.4kg，产率91.1%。含量99.84%，双氰胺未检出。
实施例5
在300L反应罐中加入二甲基亚砜（DMSO）100kg，搅拌条件下加入双氰胺50kg和盐酸二甲胺50kg，加热至140±5℃，反应6h。反应结束，降温至30~40℃析晶，离心甩干。滤液回收二甲基亚砜。离心所得固体减压干燥得盐酸二甲双胍粗品90.7kg。产率92.1%，双氰胺含量0.019%
精制同实施例1，得盐酸二甲双胍82.0kg，产率90.4%。含量99.86%，双氰胺未检出。
实施例6
在300L反应罐中加入二甲基亚砜100kg，搅拌条件下加入双氰胺50kg和盐酸二甲胺50kg，加热至140±5℃，反应8h。反应结束，降温至30~40℃析晶，离心甩干。滤液回收二甲基亚砜。离心所得固体减压干燥得盐酸二甲双胍粗品91.6kg。产率93.0%，双氰胺含量0.0097%
精制同实施例1。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。
Claims (6)
1.一种盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于：以双氰胺与盐酸二甲胺为原料，按照双氰胺与盐酸二甲胺摩尔比为1：1~1：1.2投料，以双氰胺重量2~4倍量的N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜做溶剂，在140±5℃反应4~8h，制备盐酸二甲双胍粗品；粗品用乙醇重结晶，调节pH值至5~6，脱色，搅拌降温至-10~0℃析晶，经过滤、干燥得盐酸二甲双胍精品，滤液回收溶剂。
2.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于：所述溶剂的用量优选为双氰胺重量的2倍。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于：所述反应时间优选为6±0.5h。
4.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于：所述粗品用80%乙醇重结晶。
5.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于：使用盐酸调节pH值至5~6。
6.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于：使用活性炭进行脱色。
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