CN113248409B - 盐酸二甲双胍的合成方法及应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物合成领域，公开了一种盐酸二甲双胍的合成方法及应用，所述合成方法是取双氰胺和二甲胺溶于低级醇后，加入醇钠，混合均匀后逐渐提升温度进行缩合反应，反应结束后，加入盐酸调节pH至酸性，即得所述的盐酸二甲双胍。本发明所提供的盐酸二甲双胍的合成方法，减少了反应过程中的能量消耗，降低了生产成本，降低了产物纯化难度。本发明适用于盐酸二甲双胍的合成，所合成的盐酸二甲双胍用于制备盐酸二甲双胍缓释片。

Description

盐酸二甲双胍的合成方法及应用

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种降糖类药物的合成方法及应用,具体地说是一种盐酸二甲双胍的合成方法及应用。

背景技术

盐酸二甲双胍(Metformin Hydrochloride)是一种白色结晶性粉末，无臭。分子式为C₄H₁₂ClN₅，分子量为165.62，其结构式为：

盐酸二甲双胍是一种治疗具有肥胖、单纯饮食控制不满意及体育锻炼无效等特点的II型糖尿病患者的降血糖药物。该药物不但可以降低血糖，还能减轻体重，有减轻高胰岛素血症效果。同时还被证明具有明确的保护心血管作用，可以作为II型糖尿病患者的全程治疗的基础药物。此外，作为治疗II型糖尿病的一线药物，可以与其他口服降糖药形成复方制剂，并在临床上有良好的效果。因此，该药目前是全球控制糖尿病的核心药物。

目前市场上通过双氰胺和盐酸二甲胺在130～150℃下进行加成反应，其中主要反应方法有两种，即熔融法和溶媒法。

熔融法也叫干法，是在无溶剂的体系中，对反应物进行加热熔融之后进行加成反应的方法，由于反应不需要溶剂，即不引入有毒有害试剂，也不需要考虑溶剂回收、液废处理等问题，能较好的控制“三废”。但是，由于熔融法没有溶剂，反应时流动性差，反应物受热不均匀，反应不充分，导致副反应多，对产品的纯度和收率影响很大，同时，由于不使用溶剂，反应过程缺乏热量控制，反应结束后体系不均匀，操作复杂。

溶媒法的反应过程中使用有机溶剂，作为中间介质不参与反应，能很好的溶解双氰胺和盐酸二甲胺，促使反应均相进行，并且热量稳定，反应进行的很充分，过程控制方便；但是反应的发生需要加热到130～150℃，所用试剂多为环己醇，苯类等高沸点溶剂，在对产物进行精制处理的过程中，不仅对环境不友好，而且还会增加对产物的精制难度，溶剂易残留于产物中影响产物纯度，同时增加精制过程中的醇类试剂的用量。

现有技术生产盐酸二甲双胍存在纯度无法达到要求、纯化难度大、能耗高、环境污染大等缺陷，最主要的是双氰胺和盐酸二甲胺加成反应后的产品纯度和杂质含量难以符合要求，故寻求一种好的盐酸二甲双胍的精制方法迫在眉睫。

发明内容

为解决现有技术中存在的以上不足，本发明旨在提供一种盐酸二甲双胍的合成方法，以达到降低进行反应的能耗，降低纯化难度，减少对环境污染的目的。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

一种盐酸二甲双胍的合成方法，其合成方法是取双氰胺和二甲胺溶于低级醇后，加入醇钠，混合均匀后逐渐提升温度进行缩合反应，反应结束后，加入盐酸调节pH至酸性后，即得所述的盐酸二甲双胍，其反应式为：

作为本发明的限定，所述低级醇为甲醇、乙醇、丙醇或乙二醇；

作为本发明的第二种限定，所述醇钠为甲醇钠或乙醇钠；

作为本发明的第三种限定，所述逐渐提升温度为每间隔10min提升5℃，反应温度最高提升至80℃，反应温度的最低温度为40℃；

作为本发明的第四种限定，所述缩合反应的反应温度为40～80℃、反应时间为2～5h；

作为本发明的第五种限定，所述双氰胺与二甲胺的摩尔比为1:1～1.3；所述醇钠与双氰胺的摩尔比为2～2.8:1；

本发明还提供盐酸二甲双胍的合成方法的一种应用，所述合成方法用于合成盐酸二甲双胍；所合成的盐酸二甲双胍用于制备盐酸二甲双胍缓释片。

由于采用了上述的技术方案，本发明与现有技术相比，所取得的有益效果是：

(1)本发明所提供的盐酸二甲双胍的合成方法，通过逐渐升温控制反应速率，同时降低了反应温度，减少了反应过程中的能量消耗，间接降低了生产成本；

(2)本发明所提供的盐酸二甲双胍的合成方法，由于所需的反应温度较低，所以所需溶剂均采用低沸点溶剂，降低了盐酸二甲双胍的纯化难度，低沸点溶剂的使用，促使在精制盐酸二甲双胍的过程中，溶剂可以被干燥分离，降低了溶剂的残留；

(3)本发明采用逐渐升温的方式进行逐渐加热促进反应进行，由于加入醇钠直接升温可能会造成反应过于剧烈，从而造成喷料，反应容器破裂等事故，所以采用逐渐升温来控制反应速率；

(4)本发明所提供的盐酸二甲双胍的合成方法，采用低沸点溶剂，可以通过减压浓缩的方式进行回收，所回收的溶剂可以二次利用，避免直接弃用对环境造成污染。

综上所述，本发明所提供的盐酸二甲双胍的合成方法，减少了反应过程中的能量消耗，降低了生产成本，降低了产物纯化难度。

本发明适用于盐酸二甲双胍的合成，所合成的盐酸二甲双胍用于制备盐酸二甲双胍缓释片。

附图说明

下面结合附图及具体实施例对本发明作更进一步详细说明。

图1为本发明实施例1中所合成的盐酸二甲双胍A1的离子色谱图。

具体实施方式

以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明。应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和理解本发明，并不用于限定本发明。

实施例1一种盐酸二甲双胍A1的合成方法

本实施例提供了一种盐酸二甲双胍A1的合成方法，其合成方法是称取16.8g双氰胺加入至50ml甲醇溶解，搅拌均匀后，加入9.1g二甲胺，搅拌溶解后，加入27g甲醇钠，每十分钟升温5℃至反应温度为30℃，保温并搅拌5h，5h后取少量反应液，稀释后利用离子色谱监测反应进程，双氰胺的离子峰消失，出现新峰，且分子量为130.17(M⁺)，该峰即为二甲双胍的离子峰，即为反应终点，反应结束后，浓缩甲醇至干，剩余物料降温至室温后，加入50ml纯化水，滴加15ml浓度为38％的盐酸，调节pH至3，混合搅拌后，再加入200ml乙酸乙酯，混合搅拌20min后，静置分层，有机相浓缩回收，无水硫酸钠干燥，可用于下一次合成；所得水相，减压蒸馏至剩余溶液体积为原有水相体积的五分之一，并将剩余溶液的温度降至室温，加入180ml浓度为80％的乙醇，混合均匀后，停止搅拌，放入冷柜，低温析晶，并在冰水浴下过滤，将滤饼再次溶入20ml纯化水，加入100g活性炭，搅拌10min脱色，过滤后用20ml纯化水清洗滤饼，再次加入120ml浓度为80％的乙醇，混合均匀后，低温析晶7h，过滤，滤饼干燥，即得31.7g盐酸二甲双胍A1，收率为96.3％。其反应式为：

取少量干燥好的盐酸二甲双胍A1，通过乙腈溶解稀释，利用离子色谱检测，检测盐酸二甲双胍A1，其纯度为99.1％，所得离子色谱图如图1所示。

实施例2～4盐酸二甲双胍A2～A4的合成方法

实施例2～4提供的盐酸二甲双胍A2～A4的合成方法与实施例1基本相同，区别仅在于部分工艺参数不同，具体工艺参数见表1。

表1：盐酸二甲双胍A2～A4的具体工艺参数表

其它参数均与实施例1相同。

对比例1熔融法合成盐酸二甲双胍

称取16.8g双氰胺和16.2g盐酸二甲胺放入反应容器中，加热至210℃，反应2h后，取样送检，得到的检测结果中出现与实施例1中盐酸二甲双胍的吸收峰相同位置且相同分子量的吸收峰，但检测图谱中含有较多杂质峰，经后处理得盐酸二甲双胍的收率为82.1％，纯度为95.4％。

对比例2溶媒法合成盐酸二甲双胍

称取16.8g双氰胺和16.2g盐酸二甲胺放入反应容器中，加入甲苯溶解后，加热至150℃，反应2h后，取样送检，得到的检测结果中出现与实施例1中盐酸二甲双胍的离子峰相同位置且相同分子量的离子峰，但测得纯度不高，稀释后注入液相色谱仪中检测，所得谱图中甲苯的溶剂峰明显，经冷却，浓缩，加入无水乙醇结晶，过滤，取样送检，所得结果中甲苯的溶剂峰依旧明显，反复用无水乙醇洗涤5次，每次洗涤用无水乙醇200ml，检测结果中的甲苯溶剂峰消失，所得盐酸二甲双胍的纯度为98.3％，收率为91.3％。

对比例3盐酸二甲双胍的合成条件对比①

本对比例中提供的盐酸二甲双胍的合成方法与实施例1基本相同，区别在于反应温度不同，具体反应温度见表2。

表2：盐酸二甲双胍的合成反应温度表

对比例4盐酸二甲双胍的合成条件对比②

本对比例中提供的盐酸二甲双胍的合成方法与实施例1基本相同，区别在于采用直接升温(即快速升温或以1℃/min或更高速度升温)至70℃进行合成，在加热过程中，反应液中产生大量气泡，有部分反应液从反应容器口处溢出，同时温度计显示反应液升温迅速，加设防爆板后，反应2h后关闭反应，待反应液降温并不再剧烈鼓泡后，取样送检，所得图谱中，没有盐酸二甲双胍生成。

应用例盐酸二甲双胍缓释片的制备

随机选取实施例1～4所合成的盐酸二甲双胍A1～A4中的一种，制备盐酸二甲双胍缓释片，具体制备方法如下：

1)粉碎过筛

在投料生产前对盐酸二甲双胍、羧甲基纤维素钠分别粉碎过80目筛；羟丙基甲基纤维素K100M、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素E5过60目筛，其余物料直接称量备用。

2)制粒

混合：将过筛后的盐酸二甲双胍、羧甲纤维素钠加入到沸腾干燥制粒机内，风机设置35Hz，不开加热，混合10min。

制粒：设置风机频率至35Hz、进风温度80.0℃、设置雾化压力内层0.35MPa、外层0.30MPa(或内层较外层大0.05MPa，但是外层不小于0.2MPa)，设置供液速度300r/min，待物料温度达到45℃±5℃时开始喷水制粒，每隔5min提升25r。当供液频率达到450r/min时，直至喷水结束，物料温度达到42.0±2℃时落锅观察物料成粒情况。此处制粒时的喷水总量为85kg。

第二次喷水：不开热风，设置风机频率40Hz，供液频率500r/min喷水打湿物料。风机频率决定干燥速度，供液频率决定喷水速度。第二次喷水时的喷水总量为混合制粒时喷水量的1/4～1/2。

混合：将处方量1/3的羟丙基甲基纤维素K100M抽加入到沸腾干燥制粒机中，混合干燥5～10min。

整粒：将处方量二氧化硅加入物料舱中使用提升翻转整粒机进行整粒，整粒机安装1.5mm的筛网，将沸腾干燥机的料仓推入干法整粒机下，将联接料桶盖的6个联接螺钉拧紧后密封；将料仓小车推走后，操作提升机将料桶翻转180°并上升至适当高度。推进1000L混合罐，使混合桶出料口对准干法整粒机的入料口，干法整粒机的出料口对准混合罐口并用软管固定，启动整粒机，整粒转速设置10Hz，打开料桶盖出料旋钮，进行整粒，整粒出料结束后，关闭料桶盖出料旋钮，停止整粒机。

3)总混

打开混合机料斗盖，将剩余处方量的羟丙基甲基纤维素K100M、羟丙基甲基纤维素E5、微晶纤维素、硬脂酸镁加入物料舱中，投入整粒完成的颗粒，盖上并箍紧料斗盖，设定混合时间为25min，混合转速为10r/min，按下混合位按钮开始混合。混合完毕后，在放料口取样量送检中间体颗粒。

4)压片

依据中间体颗粒含量制定应压片重，安装19mm*9mm盐酸二甲双胍缓释片专用异形冲进行压片，片剂硬度控制在170N～200N，脆碎度不得超过0.8％。

5)泡罩包装

选择8片/板或10片/板模具进行包装。领取中间产品、PVC与铝箔，安装好成形模具，热封模具，印字模具，冲栽模具，设置全自动高速泡罩包装机空气压力0.6MPa～0.8MPa，上、下成形模温度120～140℃、热封温度200℃～240℃、20～45Hz冲栽速度，进行包装，即得盐酸二甲双胍缓释片M。

实验例盐酸二甲双胍缓释片的稳定性试验

根据应用例中提供的盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，将对比例1～2中所合成的盐酸二甲双胍制成盐酸二甲双胍缓释片D1、D2；采购盐酸二甲双胍缓释片(青岛黄海制药有限责任公司)作为盐酸二甲双胍缓释片D3

试验方法：参照2015年版《中国药典》第二部稳定性试验考察

试验条件：

长期试验温度：25±2℃；长期试验湿度：RH60±10％

长期试验考察时间：0、3、6、9、12、18、24月

试验结果如表3所示。

表3：盐酸二甲双胍缓释片的稳定性试验结果表

结果表明，利用本发明所提供的合成方法所合成的盐酸二甲双胍所制备的盐酸二甲双胍缓释片在放置24个月，其杂质增量较小，仅为0.16％，优于盐酸二甲双胍缓释片D1、D2，与市售盐酸二甲双胍缓释片D3的稳定性相近。

需要说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域技术人员来说，其依然可以对上述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种盐酸二甲双胍的合成方法，其特征在于：合成方法是取双氰胺和二甲胺溶于低级醇后，加入醇钠，混合均匀后逐渐提升温度进行缩合反应，反应结束后，加入盐酸调节pH至酸性后，即得所述的盐酸二甲双胍，其反应式为：

所述逐渐提升温度为每间隔10min提升5℃，反应温度最高提升至80℃，反应温度的最低温度为20℃；

所述低级醇为甲醇、乙醇、丙醇或乙二醇；所述醇钠为甲醇钠或乙醇钠；

所述缩合反应的反应温度为40～80℃、反应时间为2～5h；

所述双氰胺与二甲胺的摩尔比为1:1～1.3；所述醇钠与双氰胺的摩尔比为2～2.8:1；

所述调节pH是利用盐酸调节pH值至1～3。

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