CN112679389A - 盐酸二甲双胍的精制方法、盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法 - Google Patents
盐酸二甲双胍的精制方法、盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物制剂技术领域,尤其是盐酸二甲双胍的精制方法、盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法。所述盐酸二甲双胍的精制方法包括如下步骤:将盐酸二甲双胍粗品溶于体积分数为65‑70%乙醇水溶液中加热回流,然后冷却至室温,用浓盐酸调节pH值为2‑3,降温结晶,分离、洗涤、干燥,即得。通过采用特定的体积分数为65‑70%乙醇水溶液作为精制溶剂,结合用浓盐酸调节pH值为2‑3,精制得到的盐酸二甲双胍产品的澄清度合格;由该精制方法精制得到的盐酸二甲双胍产品为原料制得的盐酸二甲双胍缓释片能够达到美国药典USP32标准中质量规定,24h内以一定速度平稳释放、维持平稳的血药浓度使之达到良好的治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域,尤其是盐酸二甲双胍的精制方法、盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法。
背景技术
盐酸二甲双胍是一种口服双胍类抗高血糖药物,尤其是Ⅱ型糖尿病的治疗药物。盐酸二甲双胍在人体内呈高溶解性、低渗透性,患者服用盐酸二甲双胍的普通片剂后,不仅血药浓度波动大,而且易出现不同程度地胃胀、腹泻、恶心、腹部不适等胃肠道不良反应,而盐酸二甲双胍缓释片具有一定的胃滞留效应,可提高药物在胃内停留的时间、提高药物的生物利用度、降低血药浓度的波动幅度、降低药物的不良反应,并减少用药次数、方便患者用药。因此,盐酸二甲双胍缓释片的临床应用己趋普遍。
现有的盐酸二甲双胍缓释片存在释药不均,易出现突释或释放不完全的现象,缓释指标也达不到美国药典USP32标准中质量规定:控制24h内以一定速度平稳释放、维持平稳的血药浓度使之达到良好的治疗效果。
针对上述缺陷,中国专利文献CN107184559A公开了一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法,具体是添加一定的稳定剂和释放调节剂,经热熔挤压技术进行制备,使药物释放溶出无突释。但是其缓释指标仍达不到美国药典USP32标准中质量规定:控制24h内以一定速度平稳释放、维持平稳的血药浓度。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种盐酸二甲双胍的精制方法、盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法,该盐酸二甲双胍缓释片能够保证24h内缓释速度平稳、维持平稳的血药浓度。
为解决上述技术问题,本发明所采用的技术方案是:
一种盐酸二甲双胍的精制方法,包括如下步骤:将盐酸二甲双胍粗品溶于体积分数为65-70%乙醇水溶液中加热回流,然后冷却至室温,用浓盐酸调节pH值为2-3,降温结晶,分离、洗涤、干燥,即得。
所述盐酸二甲双胍粗品为任意现有的盐酸二甲双胍的制备方法制得,例如熔融法、溶媒法等。
可选地,盐酸二甲双胍粗品与体积分数为65-70%乙醇水溶液的质量比为1:(1.2-1.5)。
可选地,所述加热回流的时间为50-60min;
洗涤的试剂选自无水乙醇,所述盐酸二甲双胍粗品与无水乙醇的质量比为1:(1.0-1.5);
所述干燥的温度为45-50℃,所述干燥的时间为6-7h。
本发明还提供了上述的盐酸二甲双胍的精制方法精制得到的盐酸二甲双胍。
本发明还提供了一种盐酸二甲双胍缓释片,包括如下重量份数的原料:
盐酸二甲双胍45-65份,缓释剂40-50份,润滑剂3-8份和粘合剂2-6份;
所述盐酸二甲双胍是采用上述的盐酸二甲双胍的精制方法精制得到。
可选地,所述缓释剂包括羟丙甲纤维素和乙基纤维素;
所述粘合剂为质量含量为5%的乙基纤维素的乙醇溶液。
可选地,羟丙甲纤维素与乙基纤维素的质量比为1:(3-4)。
可选地,所述润滑剂为硬脂酸镁。
可选地,所述盐酸二甲双胍缓释片包括如下重量份的原料:
盐酸二甲双胍45-65份,羟丙甲纤维素10份,乙基纤维素30-40份,硬脂酸镁3-8份和质量含量为5%的乙基纤维素的乙醇溶液2-6份。
本发明还提供了一种上述的盐酸二甲双胍缓释片的制备方法,包括如下步骤:
按选定的重量份数将盐酸二甲双胍与缓释剂混匀后,加入粘合剂制粒、干燥,然后加入润滑剂,混匀后压片即得。
由于采用了上述技术方案,本发明取得的技术进步是:
1、现有的盐酸二甲双胍的精制方法是用体积分数为80-95%的乙醇或纯水精制得到盐酸二甲双胍产品。
发明人经研究发现,现有的精制方法精制得到的盐酸二甲双胍产品澄清度不合格,直接影响了盐酸二甲双胍缓释片的释放速度,导致盐酸二甲双胍缓释片24h内的释放速度及血药浓度不平稳,易出现突释或释放不完全的现象。
本发明提供的盐酸二甲双胍的精制方法,通过采用特定的体积分数为65-70%乙醇水溶液作为精制溶剂,结合用浓盐酸调节pH值为2-3,精制得到的盐酸二甲双胍产品的澄清度合格;由该精制方法精制得到的盐酸二甲双胍产品为原料制得的盐酸二甲双胍缓释片能够达到美国药典USP32标准中质量规定,24h内以一定速度平稳释放、维持平稳的血药浓度使之达到良好的治疗效果。
2、本发明提供的盐酸二甲双胍的精制方法,通过限定盐酸二甲双胍粗品与体积分数为65-70%乙醇水溶液的质量比为1:(1.2-1.5),并结合pH调节步骤,可进一步提高精制得到的盐酸二甲双胍的澄清度,进而显著提高由该精制方法精制得到的盐酸二甲双胍产品为原料制得的盐酸二甲双胍缓释片24h内释放速度的平稳性。
3、本发明提供的盐酸二甲双胍缓释片,通过采用特定的体积分数为65-70%乙醇水溶液作为精制溶剂,结合用浓盐酸调节pH值为2-3,精制得到的盐酸二甲双胍产品作为原料制得的盐酸二甲双胍缓释片能够达到美国药典USP32标准中质量规定:24h内以一定速度平稳释放、维持平稳的血药浓度使之达到良好的治疗效果。
4、本发明提供的盐酸二甲双胍缓释片,通过采用羟丙甲纤维素和乙基纤维素作为缓释剂,结合特定的质量含量为5%的乙基纤维素的乙醇溶液作为粘结剂,可进一步提高盐酸二甲双胍缓释片24h内释放速度的平稳性。
5、本发明提供的盐酸二甲双胍缓释片,通过进一步限定缓释剂中羟丙甲纤维素与乙基纤维素的质量比为1:(3-4),可进一步提高盐酸二甲双胍缓释片24h内释放速度的平稳性,使得血药浓度平稳达到良好的治疗效果。
6、本发明提供的盐酸二甲双胍缓释片的制备方法,简单方便,易于工业化,且制备得到的盐酸二甲双胍缓释片能够达到美国药典USP32标准中质量规定,24h内以一定速度平稳释放、维持平稳的血药浓度使之达到良好的治疗效果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明:
实施例1
本实施例提供一种盐酸二甲双胍的精制方法,包括如下步骤:
将10kg盐酸二甲双胍粗品溶于15kg体积分数为68%乙醇水溶液中加热回流50min后,自然冷却至室温,用浓盐酸调节体系pH值为3,然后降温至2℃结晶4h,过滤,用15kg无水乙醇洗涤滤饼,将洗涤后的滤饼于48℃干燥7h,即得盐酸二甲双胍产品。
将该盐酸二甲双胍产品按照2015版《中国药典》通则0902澄清度检查法通则中的第一法(目视法)进行澄清度的检查,结果显示盐酸二甲双胍的水溶液澄清。
实施例2
本实施例提供一种盐酸二甲双胍的精制方法,包括如下步骤:
将10kg盐酸二甲双胍粗品溶于12kg体积分数为65%乙醇水溶液中加热回流60min后,自然冷却至室温,用浓盐酸调节体系pH值为2,然后降温至3℃结晶5h,过滤,用12kg无水乙醇洗涤滤饼,将洗涤后的滤饼于50℃干燥6h,即得盐酸二甲双胍产品。
将该盐酸二甲双胍产品按照2015版《中国药典》通则0902澄清度检查法通则中的第一法(目视法)进行澄清度的检查,结果显示该盐酸二甲双胍的水溶液澄清。
实施例3
本实施例提供一种盐酸二甲双胍的精制方法,包括如下步骤:
将10kg盐酸二甲双胍粗品溶于13kg体积分数为70%乙醇水溶液中加热回流55min后,自然冷却至室温,用浓盐酸调节体系pH值为2,然后降温至0℃结晶3h,过滤,用10kg无水乙醇洗涤滤饼,将洗涤后的滤饼于45℃干燥6.5h,即得盐酸二甲双胍产品。
将该盐酸二甲双胍产品按照2015版《中国药典》通则0902澄清度检查法通则中的第一法(目视法)进行澄清度的检查,结果显示盐酸二甲双胍的水溶液澄清。
实施例4
本实施例提供一种盐酸二甲双胍缓释片,其制备方法如下:
将450g实施例1制得的盐酸二甲双胍与100g羟丙甲纤维素、350g乙基纤维素混匀后,加入40g质量含量为5%的乙基纤维素的乙醇溶液,混合均匀后用18目筛制粒、50℃干燥2h后取出,用18目筛整粒,然后加入80g硬脂酸镁,混匀后用压片机压片即得盐酸二甲双胍缓释片。
实施例5
本实施例提供一种盐酸二甲双胍缓释片,其制备方法如下:
将650g实施例2制得的盐酸二甲双胍与100g羟丙甲纤维素、400g乙基纤维素混匀后,加入60g质量含量为5%的乙基纤维素的乙醇溶液,混合均匀后用18目筛制粒、40℃干燥3h后取出,用18目筛整粒,然后加入30g硬脂酸镁,混匀后用压片机压片即得盐酸二甲双胍缓释片。
实施例6
本实施例提供一种盐酸二甲双胍缓释片,其制备方法如下:
将500g实施例3制得的盐酸二甲双胍与100g羟丙甲纤维素、300g乙基纤维素混匀后,加入20g质量含量为5%的乙基纤维素的乙醇溶液,混合均匀后用18目筛制粒、60℃干燥1h后取出,用18目筛整粒,然后加入50g硬脂酸镁,混匀后用压片机压片即得盐酸二甲双胍缓释片。
实施例7
本实施例提供一种盐酸二甲双胍缓释片,其制备方法如下:
将450g实施例1制得的盐酸二甲双胍与100g羟丙甲纤维素、350g乙基纤维素混匀后,加入40g质量含量为5%的聚维酮的乙醇溶液,混合均匀后用18目筛制粒、50℃干燥2h后取出,用18目筛整粒,然后加入80g硬脂酸镁,混匀后用压片机压片即得盐酸二甲双胍缓释片。
实施例8
本实施例提供一种盐酸二甲双胍缓释片,其制备方法如下:
将450g实施例1制得的盐酸二甲双胍与100g羟丙甲纤维素、350g乙基纤维素混匀后,加入20g质量含量为5%的聚维酮的乙醇溶液和20g羧甲基纤维素钠,混合均匀后用18目筛制粒、50℃干燥2h后取出,用18目筛整粒,然后加入80g硬脂酸镁,混匀后用压片机压片即得盐酸二甲双胍缓释片。
实施例9
本实施例提供一种盐酸二甲双胍缓释片,其制备方法如下:
将450g实施例1制得的盐酸二甲双胍与450g乙基纤维素混匀后,加入40g质量含量为5%的乙基纤维素的乙醇溶液,混合均匀后用18目筛制粒、50℃干燥2h后取出,用18目筛整粒,然后加入80g硬脂酸镁,混匀后用压片机压片即得盐酸二甲双胍缓释片。
实施例10
本实施例提供一种盐酸二甲双胍缓释片,其制备方法如下:
将450g实施例1制得的盐酸二甲双胍与450g羟丙甲纤维素混匀后,加入40g质量含量为5%的乙基纤维素的乙醇溶液,混合均匀后用18目筛制粒、50℃干燥2h后取出,用18目筛整粒,然后加入80g硬脂酸镁,混匀后压片即得盐酸二甲双胍缓释片。
实施例11
本实施例提供一种盐酸二甲双胍缓释片,其制备方法如下:
将450g实施例1制得的盐酸二甲双胍与450g羧甲基纤维素钠混匀后,加入40g质量含量为5%的乙基纤维素的乙醇溶液,混合均匀后用18目筛制粒、50℃干燥2h后取出,用18目筛整粒,然后加入80g硬脂酸镁,混匀后用压片机压片即得盐酸二甲双胍缓释片。
实施例12
本实施例提供一种盐酸二甲双胍缓释片,其制备方法如下:
将450g实施例1制得的盐酸二甲双胍与200g羟丙甲纤维素、250g乙基纤维素混匀后,加入40g质量含量为5%的乙基纤维素的乙醇溶液,混合均匀后用18目筛制粒、50℃干燥2h后取出,用18目筛整粒,然后加入80g硬脂酸镁,混匀后用压片机压片即得盐酸二甲双胍缓释片。
对比例1
本对比例提供一种盐酸二甲双胍的精制方法,包括如下步骤:
将10kg盐酸二甲双胍粗品溶于15kg体积分数为80%乙醇水溶液中加热回流50min后,自然冷却至室温,用浓盐酸调节体系pH值为3,然后降温至2℃结晶4h,过滤,用15kg无水乙醇洗涤滤饼,将洗涤后的滤饼于48℃干燥7h,即得盐酸二甲双胍产品。
将该盐酸二甲双胍产品按照2015版《中国药典》通则0902澄清度检查法通则中的第一法(目视法)进行澄清度的检查,结果显示盐酸二甲双胍的水溶液中含有不溶物,不澄清。
对比例2
本对比例提供一种盐酸二甲双胍的精制方法,包括如下步骤:
将10kg盐酸二甲双胍粗品溶于15kg体积分数为68%乙醇水溶液中加热回流50min后,自然冷却至室温,然后降温至2℃结晶4h,过滤,用15kg无水乙醇洗涤滤饼,将洗涤后的滤饼于48℃干燥7h,即得盐酸二甲双胍产品。
将该盐酸二甲双胍产品按照2015版《中国药典》通则0902澄清度检查法通则中的第一法(目视法)进行澄清度的检查,结果显示盐酸二甲双胍的水溶液中含有不溶物,不澄清。
对比例3
本对比例提供一种盐酸二甲双胍的精制方法,包括如下步骤:
将10kg盐酸二甲双胍粗品溶于15kg体积分数为68%乙醇水溶液中加热回流50min后,自然冷却至室温,用浓盐酸调节体系pH值为5,然后降温至2℃结晶4h,过滤,用15kg无水乙醇洗涤滤饼,将洗涤后的滤饼于48℃干燥7h,即得盐酸二甲双胍产品。将1g盐酸二甲双胍产品放于200mL水中,澄清度不合格。
对比例4
本对比例提供一种盐酸二甲双胍缓释片,其制备方法如下:
将450g对比例1制得的盐酸二甲双胍与100g羟丙甲纤维素、350g乙基纤维素混匀后,加入40g质量含量为5%的乙基纤维素的乙醇溶液,混合均匀后用18目筛制粒、50℃干燥2h后取出,用18目筛整粒,,然后加入80g硬脂酸镁,混匀后用压片机压片即得盐酸二甲双胍缓释片。
对比例5
本对比例提供一种盐酸二甲双胍缓释片,其制备方法如下:
将450g对比例2制得的盐酸二甲双胍与100g羟丙甲纤维素、350g乙基纤维素混匀后,加入40g质量含量为5%的乙基纤维素的乙醇溶液,混合均匀后用18目筛制粒、50℃干燥2h后取出,用18目筛整粒,,然后加入80g硬脂酸镁,混匀后用压片机压片即得盐酸二甲双胍缓释片。
对比例6
本对比例提供一种盐酸二甲双胍缓释片,其制备方法如下:
将450g对比例3制得的盐酸二甲双胍与100g羟丙甲纤维素、350g乙基纤维素混匀后,加入40g质量含量为5%的乙基纤维素的乙醇溶液,混合均匀后用18目筛制粒、50℃干燥2h后取出,用18目筛整粒,,然后加入80g硬脂酸镁,混匀后用压片机压片即得盐酸二甲双胍缓释片。
实验例1
根据《中华人民共和国药典》2015版中的相关规定,将实施例4-11和对比例4-6制得的盐酸二甲双胍缓释片分别进行鉴别反应、有关物质、片重差异及含量测定的检查。其中氰化物的鉴别反应采用10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钠试液-10%氢氧化钠溶液;有关物质检查采用高效液相色谱法;含量测定采用紫外分光光度法测定盐酸二甲双胍缓释片中主药含量。以上各项均符合药典要求。
将实施例4-11和对比例4-6制得的盐酸二甲双胍缓释片及原研制剂(Bristol-Myers-Squibb Company(BMS)公司的Glucophage XR)分别进行溶出度的考察,介质选择pH1.2盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水(中国药典2015版)900mL,方法采用《中国药典》2015年版四部通则0931溶出度测定法第二法(桨法),转速设定为50rpm,温度设定为37℃,分别测定不同时间的溶出度。结果如下表所示。
表1各时间点的溶出度数据(pH1.2盐酸溶液)
时间(h) | 1 | 3 | 10 | 20 | 24 |
实施例4 | 27.80% | 50.03% | 64.51% | 83.41% | 100.01% |
实施例5 | 27.53% | 49.76% | 65.17% | 84.21% | 100.10% |
实施例6 | 28.31% | 49.85% | 64.89% | 85.01% | 100.06% |
实施例7 | 23.67% | 45.13% | 60.57% | 80.78% | 99.98% |
实施例8 | 24.29% | 46.82% | 61.21% | 81.26% | 99.99% |
实施例9 | 25.11% | 46.81% | 61.03% | 81.14% | 100.03% |
实施例10 | 23.76% | 45.76% | 60.38% | 80.49% | 99.76% |
实施例11 | 24.82% | 45.92% | 60.97% | 80.99% | 99.89% |
实施例12 | 24.39% | 46.41% | 62.52% | 83.48% | 100.03% |
对比例4 | 69.81% | 82.10% | 99.01% | 100.17% | -- |
对比例5 | 68.93% | 83.02% | 99.21% | 100.26% | -- |
对比例6 | 10.74% | 40.32% | 57.92% | 69.87% | 82.67% |
原研制剂 | 25.75% | 51.31% | 64.76% | 83.42% | 100.32% |
表2各时间点的溶出度数据(pH4.5醋酸盐缓冲液)
表3各时间点的溶出度数据(pH6.8磷酸盐缓冲液)
表4各时间点的溶出度数据(水)
时间(h) | 1 | 3 | 10 | 20 | 24 |
实施例4 | 25.17% | 48.96% | 76.37% | 100.21% | 102.00% |
实施例5 | 26.74% | 47.56% | 75.42% | 100.06% | 101.89% |
实施例6 | 25.65% | 48.99% | 75.96% | 100.68% | 102.31% |
实施例7 | 22.92% | 45.70% | 70.24% | 99.99% | 101.11% |
实施例8 | 22.78% | 45.61% | 70.37% | 99.96% | 100.99% |
实施例9 | 22.41% | 45.93% | 70.39% | 99.89% | 101.27% |
实施例10 | 21.47% | 44.31% | 69.88% | 99.67% | 101.35% |
实施例11 | 21.80% | 44.11% | 69.45% | 99.78% | 101.21% |
实施例12 | 23.76% | 45.13% | 71.14% | 100.37% | 102.35% |
对比例4 | 96.74% | 100.03% | -- | -- | -- |
对比例5 | 95.21% | 100.29% | -- | -- | -- |
对比例6 | 5.13% | 12.94% | 35.98% | 43.28% | 59.47% |
原研制剂 | 23.17% | 47.94% | 75.63% | 100.26% | 102.31% |
由上表中的数据可知,本发明提供的盐酸二甲双胍缓释片不存在释药不均,突释的现象,且能够达到美国药典USP32标准中质量规定:24h内以一定速度平稳释放,使得血药浓度平稳,达到良好的治疗效果;完全满足了临床上24h给药一次的要求;达到与原研制剂质量和临床疗效一致。
实验例2
采用双交叉设计,以药动学参数(Cmax,AUC)为主要分析指标,将实施例4-11制得的盐酸二甲双胍缓释片进行盐酸二甲双胍缓释片的人体生物利用度等效性比较试验研究。参比药品为Bristol-Myers-Squibb Company(BMS)公司的Glucophage XR。
吸收:二甲双胍缓释片口服后从胃肠吸收,血药浓度达峰时间平均值为7h。与食物同服时,可使二甲双胍吸收增加约50%,但对其Cmax和Tmax无影响。高脂肪饮食和低脂肪饮食对二甲双胍缓释片剂药物代谢动力学参数的影响相似。多次服用二甲双胍缓释片时,二甲双胍不会在血浆中蓄积。
分布:二甲双胍与血浆蛋白的结合率可忽略不计,而相对应的是磺酰脲类药物的血浆蛋白结合率高于90%。二甲双胍可进入红细胞,极有可能与其作用持续时间有关。在以500mg/次的临床剂量服用二甲双胍缓释片时,稳态的血药浓度在24-48h内达到不低于1μg/mL。
代谢和排泄:二甲双胍以原形由尿排出,不经肝脏代谢,也不经胆汁排泄。肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍,表明经肾小管排泄是二甲双胍清除的主要途径。口服给药后,在24h内被吸收的药物约90%经肾脏途径消除,血浆消除半衰期约6.2h。血液中,该药的消除半衰期约为17.6h。
Claims (10)
1.一种盐酸二甲双胍的精制方法,其特征在于,包括如下步骤:将盐酸二甲双胍粗品溶于体积分数为65-70%乙醇水溶液中加热回流,然后冷却至室温,用浓盐酸调节pH值为2-3,降温结晶,分离、洗涤、干燥,即得。
2.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍的精制方法,其特征在于,盐酸二甲双胍粗品与体积分数为65-70%乙醇水溶液的质量比为1:1.2-1.5。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸二甲双胍的精制方法,其特征在于,所述加热回流的时间为50-60min;
洗涤的试剂选自无水乙醇,所述盐酸二甲双胍粗品与无水乙醇的质量比为1:1.0-1.5;
所述干燥的温度为45-50℃,所述干燥的时间为6-7h。
4.权利要求1-3任一项所述的盐酸二甲双胍的精制方法精制得到的盐酸二甲双胍。
5.一种盐酸二甲双胍缓释片,其特征在于,包括如下重量份数的原料:
盐酸二甲双胍 45-65份,缓释剂 40-50份,润滑剂 3-8份和粘合剂 2-6份;
所述盐酸二甲双胍为权利要求1-3任一项所述的盐酸二甲双胍的精制方法精制得到。
6.根据权利要求5所述的盐酸二甲双胍缓释片,其特征在于,所述缓释剂包括羟丙甲纤维素和乙基纤维素;
所述粘合剂为质量含量为5%的乙基纤维素的乙醇溶液。
7.根据权利要求6所述的盐酸二甲双胍缓释片,其特征在于,羟丙甲纤维素与乙基纤维素的质量比为1:3-4。
8.根据权利要求5-7任一项所述的盐酸二甲双胍缓释片,其特征在于,所述润滑剂为硬脂酸镁。
9.根据权利要求8所述的盐酸二甲双胍缓释片,其特征在于,包括如下重量份的原料:
盐酸二甲双胍 45-65份,羟丙甲纤维素10份,乙基纤维素30-40份,硬脂酸镁3-8份和质量含量为5%的乙基纤维素的乙醇溶液2-6份。
10.一种权利要求5-9任一项所述的盐酸二甲双胍缓释片的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
按选定的重量份数将盐酸二甲双胍与缓释剂混匀后,加入粘合剂制粒、干燥,然后加入润滑剂,混匀后压片即得。
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