CN1415288A - 盐酸二甲双胍缓释片及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备工艺。其中盐酸二甲双胍缓释片由下述组分按下列重量比制成：盐酸二甲双胍：40－60％；赋形剂：40－60％；粘合剂：0－6％；润滑剂：0－8％。其制备工艺包括下述步骤：(1)将原料、辅料先40～70℃干燥4～6小时，均粉碎后过80～120目筛备用；(2)按上述配比将盐酸二甲双胍、赋形剂按等量递增法充分混匀后，加入适量乙醇溶液，制成软材；(3)用18目筛制粒，40～60℃干燥2～4小时后取出；(4)用18目筛整粒，加入润滑剂混匀后用压片机压片。本发明生产工艺简单，生产出的缓释片吸收半衰期为0.9～2.6h，因此，本发明的出现即可减少每天服用次数以降低副作用，又可达到药物作用持久的目的。

Description

盐酸二甲双胍缓释片及其制备工艺

                               技术领域

本发明涉及一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备工艺。

                               背景技术

目前处于临床上常用的糖尿病治疗药物有：磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂以及中成药等。其中盐酸二甲双胍是临床应用最广泛的双胍类药物，与苯乙双胍相比，致乳酸性中毒作用小且完全可以避免，无低血糖反应，对肥胖和非肥胖患者均有效。对单纯饮食治疗无效者，单纯使用本品可降低其血糖浓度的20％左右，是超重(肥胖型)NIDDM的首选药。本品既可单独用于单纯饮食控制不满意的轻、中度患者，也可与磺酰脲类合用治疗单用磺酰脲类控制不满意或远期效果不佳者；也可与胰岛素合用治疗IDDM患者，以减少胰岛素用量。

研究表明二甲双胍对IGT(糖耐量减低)患者也十分有效。多数国家IGT的患病率为3～10％，其中每5～10年约有1/3转变为糖尿病(DM)，1/3恢复正常，1/3仍为IGT。我国IGT患病率为3～4％，每年约有7.70～8.95％的IGT患者转变为DM，可见我国IGT转变为DM的比例高于平均水平，表明在我国盐酸二甲双胍的临床需求更为迫切。

但由于盐酸二甲双胍体内半衰期较短，为维持有效血浓，临床口服普通制剂需一日三次，这就给患者带来了诸多的不便。

                               发明内容

本发明要解决的技术问题就是现有的盐酸二甲双胍普通片不能很好的发挥降血糖作用且服用不便的问题。

本发明所述之盐酸二甲双胍缓释片由下组分按下列重量比制成：

盐酸二甲双胍                              40-60％

赋形剂                                    40-60％

粘合剂                                    0-6％

润滑剂                                    0-8％

在上述工艺中，本发明主要采用多种或一种羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、乙基纤维素或其他纤维素醚、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、碳酸氢钙等作为赋形剂来控制药物的释放，通过筛选不同粘度、不同比例赋形剂以达到理想效果。

本发明通过筛选不同类型、不同比例的粘合剂如乙基纤维素、多种或一种羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等的水或醇溶液作为粘合剂以达到较好的硬度及释放度。

本发明选用硬脂酸、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或一种以上，一方面作为润滑剂、另一方面由于其具有较强的疏水性、起到一定的阻滞作用。

本发明之盐酸二甲双胍缓释片的生产工艺包括如下步骤：

(1)将原料、辅料先40～70℃干燥4～6小时，均粉碎后过80～120目筛备用；

(2)按上述配比将盐酸二甲双胍、赋形剂按等量递增法充分混匀后，加入适量乙醇溶液，制成软材；

(3)用18目筛制粒，40～60℃干燥2～4小时后取出；

(4)用18目筛整粒，加入润滑剂混匀后用压片机压片。

本发明生产工艺简单，生产出的缓释片吸收半衰期为0.9～2.6h，生物利用度为50～60％，与血浆蛋白结合率小于5％，不经肝脏代谢，基本以原型从尿中排出，12小时内清除率为90％。本品缓释片口服后的达峰时间(T_max)为2.8±0.6h，消除速度常数(k_c)为0.2401±0.0900h^-1。本品可直接作用于糖的代谢过程，促进糖的无氧酵解和有氧代谢，增加肌肉等周围组织对糖的摄取和利用，抑制肝及肾脏糖的异生作用，抑制葡萄糖从肠道吸收，并增加对胰岛素的敏感性，即使胰岛素发挥更好的效能而使血糖正常化。因此，本发明的出现即可减少每天服用次数以降低副作用，又可达到药物作用持久的目的。

图1为本发明的生产工艺流程图：

                         具体实施方式

具体实施方式一：

首先，将原料、辅料先50℃干燥6小时，均粉碎后过100目筛备用；然后，取盐酸二甲双胍500g、羟丙基甲基纤维素HPMC(K_15M)450克、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)20克按等量递增法充分混匀后，加入适量1％HPMC(K_15M)90％乙醇溶液，制成软材，用18目筛制粒，50℃干燥2小时，取出，用18目筛整粒，加入硬脂酸镁30克混匀，测颗粒中主药含量合格后用压片机压片，最终可制成成药1000片。

具体实施方式二：

首先，将原料、辅料先60℃干燥4小时，均粉碎后过80目筛备用；然后，取盐酸二甲双胍500g、羧甲基纤维素钠440克、乙基纤维素30克按等量递增法充分混匀后，加入适量2％HPMC(K_100M)90％乙醇溶液，制成软材，用18目筛制粒，50℃干燥2小时，取出，用18目筛整粒，加入滑石粉30克混匀，测颗粒中主药含量合格后用压片机压片，最终可制成成药1000片。

根据《中华人民共和国药典》2000年版的有关格式和要求，使用10％亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钠试液-10％氢氧化钠溶液、氰化物的鉴别反应以及紫外分光光度法进行鉴别；检查项目为片重差异、释放度；有关物质检查采用高效液相色谱法；含量测定采用紫外分光光度法测定制剂中主药含量。以上各项均符合药典要求。

根据《中华人民共和国药典》2000年版的有要求，对本品的稳定性进行了研究，考察了60℃、强光(4500Lx)照射、高湿RH75％、高湿RH92.5％、加速试验(模拟上市包装在40℃条件下放置)、室稳留样考察等项目，测定了降解产物、含量及释放度等。实验结果表明：本品经60℃加热10天、强光(4500Lx)照射10天、其中各项考察指标与放置前比较均未见明显变化。

盐酸二甲双胍缓释片经高湿RH75％放置5天，其吸湿增重为2.65％；高湿RH75％放置10天，其吸湿增重为2.91％，释放度数据略有降低，但仍在规定范围内，其余各项考察指标与放置前比较均未见明显变化。

盐酸二甲双胍缓释片经高湿RH92.5％放置5天，其吸湿增重为6.60％，释放度数据略有降低，其余各项考察指标与放置前比较均未见明显变化。经高湿RH92.5％放置10天，其吸湿增重为13.86％，释放度数据降低较为明显，其余各项考察指标与放置前比较均未见明显变化。故本品应避免湿度对其稳定性的影响。在包装材料上采用防潮处理。加速试验和室稳留样试验表明，盐酸二甲双胍缓释片在加速试验和室温留样试验中是稳定的，性状无变化，降解产物、释放度没有明显变化。

Claims (5)

1、一种盐酸二甲双胍缓释片，其特征在于由下述组分按下列重量比制成：

盐酸二甲双胍：40-60％；赋形剂：40-60％；粘合剂：0-6％；润滑剂：0-8％。

2、根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍缓释片，其特征在于所述赋形剂是羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、乙基纤维素或其他纤维素醚、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、碳酸氢钙中的一种或一种以上。

3、根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍缓释片，其特征在于所述粘合剂是乙基纤维素、多种或一种羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等的水或醇溶液。

4、根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍缓释片，其特征在于所述润滑剂是硬脂酸或硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的任意一种或一种以上。

5、一种用于生产权利要求1或2、3、4所述的盐酸二甲双胍缓释片的制备工艺，其特征在于包括下述步骤：

(1)将原料、辅料先40～70℃干燥4～6小时，均粉碎后过80～120目筛备用；

(2)按上述配比将盐酸二甲双胍、赋形剂按等量递增法充分混匀后，加入适量乙醇溶液，制成软材；

(3)用18目筛制粒，40～60℃干燥2～4小时后取出；

(4)用18目筛整粒，加入润滑剂混匀后用压片机压片。

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