CN113057947A - 一种低ndma、小骨架盐酸二甲双胍缓释片及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片及制备方法。本发明低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片包括如下质量分数的组分：盐酸二甲双胍25～80％；缓释骨架材料10～40％；释放调节剂0.1～25％；粘合剂0.5～10％；助流剂0.1～3％；润滑剂0.05～5％；抗氧化剂0.01～5％。本发明低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片以双控方式实现低NDMA水平，一方面控制NDMA不超限，另一方面减少形成NDMA的来源，降低亲水凝胶骨架材料的比例，是现有上市同类亲水凝胶骨架缓释片产品片重的60～69％。

Description

一种低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片及制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片及制备方法。

背景技术

糖尿病是全世界继肿瘤和心脑血管疾病后威胁人类的“第三号杀手”，根据国际糖尿病联盟数据，2017年全球糖尿病患者达到4.25亿，未来这一数字还将继续增加，预计到2045年全球糖尿病患者数量或达6.29亿，而我国已有糖尿病患者1.2亿左右。

盐酸二甲双胍是用于II型糖尿病人控制血糖水平一线用药。它主要通过减少肝糖生成，使小肠对糖的吸收减少，抑制糖异生，抑制高血糖素的释放或抑制胰岛素拮抗物的作用，降低基础及餐后血浆葡萄糖浓度，改善II型糖尿病患者对糖的耐受。盐酸二甲双胍作为II型糖尿病治疗药物的首选，作用机制与其他抗糖药不同，可与全球上市的绝大部分口服降糖新药及胰岛素联用，是使用最广泛的一线临床用药。目前，市售的盐酸二甲双胍常用剂型有普通片剂、缓释片、肠溶片、肠溶胶囊等。由于盐酸二甲双胍是水溶性药物，制成普通片剂经口服后药物能被快速释放，反而容易因局部浓度过高而引起消化道刺激症状，并易引起血药浓度波动。而当盐酸二甲双胍制成缓释片剂后，能控制其平稳释放，减少胃肠道刺激，平稳控制血糖浓度，进而提高患者服药依从性。

NDMA(N-二甲基亚硝胺)是一种常见亚硝胺类物质，在水中和食物中，包括熏肉和烤肉、奶制品和蔬菜中均有发现，所有人均会暴露于一定水平的NDMA。研究表明，NDMA暂时可接受摄入量为96ng/g天，长期暴露于高出可接受水平的致突变性致癌物如NDMA可能会增加患癌风险，但持续70年每天服用含有等于或低于可接受水平NDMA的药品的人并不会增加患癌风险。

自2019年起，美国食品和药品管理局(FDA)及欧洲药品管理局就曾对二甲双胍中是否含有NDMA、NDEA是否超过每日可接受摄入量限制进行调查。FDA发表声明表示，一些盐酸二甲双胍缓释制剂中NDMA含量超标，建议其召回产品。同时，除美国外，韩国、日本、加拿大等国际市场上近来也连续出现盐酸二甲双胍缓释片不同剂型被召回事件，鉴于NDMA的产生原因具有多样性和复杂性。目前尚未形成统一的关于盐酸二甲双胍缓释片中NDMA来源机制论断。

美国FDA召回的盐酸二甲双胍品种中，出现NDMA超标的均为缓释制剂，并且美国FDA和欧州药监局EMA均已明确盐酸二甲双胍原料药未发现NDMA。因此，盐酸二甲双胍缓释片中的辅料是NDMA产生的关键因素。盐酸二甲双胍缓释制剂配方中通常使用羟丙甲纤维素(HPMC)或羟丙纤维素(HPC)。制备HPMC或HPC所用物料主要有环氧丙烷、氯甲烷和纤维素。氯甲烷和环氧丙烷生产工艺中都含有强氧化性自由基物质，极易引入HPMC或HPC中。IsmailBadran曾报道，盐酸二甲双胍在氧气或自由基等氧化性物质作用下，生成二甲胺、氯胺、亚硝基胺等中间体，进而生成NDMA。然而，现行药典如美国药典(USP)、欧洲药典(EP)、英国药典(BP)、日本药典(JP)和中国药典(ChP)并未对HPMC或HPC中过氧化物进行检测，这可能导致盐酸二甲双胍缓释片中NDMA含量超标重要原因。

发明内容

本发明旨在提供一种低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片配方及制备方法，本发明方法制粒制得了低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片，NDMA值＜20ng/g，符合国际限度要求(64ng/g，PDE值96ng/g)，且其能够平稳释放，同时小骨架又大大提高了患者服药依从性。

为了达到上述目的，本发明配方中减少亲水凝胶缓释骨架材料的量，现有技术羟丙甲纤维素/羟丙纤维素占盐酸二甲双胍达到40～50％，而本发明缓释骨架材料占盐酸二甲双胍只为20～30％，降低了NDMA的可能来源。同时，在盐酸二甲双胍缓释片配方中添加抗氧剂，对抗配方成分亲水凝胶缓释骨架材料可能残留的强氧化性物质。

以降低供给NDMA可能来源。具体技术方案如下：

一种低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片，包括如下质量分数的组分：

盐酸二甲双胍25～80％；

缓释骨架材料10～40％；

释放调节剂0.1～25％

粘合剂0.5～10％；

助流剂0.1～3％；

润滑剂0.05～5％；

抗氧化剂0.01～5％。

进一步地，包括如下质量分数的组分：

盐酸二甲双胍40～80％；

缓释骨架材料15～25％；

释放调节剂0.5～15％

粘合剂3～8％；

助流剂0.5～2％；

润滑剂0.3～3％；

抗氧化剂0.1～5％。

进一步地，所述低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片的规格为250mg～1000mg(以盐酸二甲双胍计)，更优选择为500mg～750mg，具体可为500mg或750mg。

进一步地，所述的缓释骨架材料为羟丙纤维素、羟乙纤维素和羟丙甲纤维素一种或几种。

进一步地，所述释放调节剂为硬脂酸、硬脂酸镁和乙基纤维素的一种或几种。

进一步地，所述粘合剂羧甲基纤维素钠、聚维酮和明胶中的一种或几种。

进一步地，所述助流剂为胶态二氧化硅、滑石粉和二氧化硅的一种或几种。

进一步地，所述润滑剂硬脂酸镁或硬脂酸钙。

进一步地，所述抗氧化剂为生育酚、茶多酚、叔丁基对苯二酚、4-己基间苯二酚、丁基羟基茴香醚、2,4,5-三羟基丁苯酮、二丁基羟基甲苯、柠檬酸、抗坏血酸及盐、异抗血酸及其盐、脂肪酸的抗坏血酸酯、硫代二丙酸、代二丙酸双月桂酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸月桂酯和亚硫酸钠中的一种或几种。

本发明另一目的是提供所述低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，包括以下步骤：

S1)称取盐酸二甲双胍粉碎备用；

S2)将粘合剂、释放调节剂与步骤S1的盐酸二甲双胍粉末混合，加入水溶液润湿，进行湿法制粒，湿整粒，流化床干燥，加入缓释骨架材料、抗氧化剂和助流剂混合，最后加入润滑剂混合均匀，压片，即得。

进一步地，所述步骤S2的具体操作方法还可以为：

将步骤1的盐酸二甲双胍粉末、抗氧剂与缓释骨架材料羟丙纤维素或羟丙甲纤维素混合，加入双螺杆挤出机中，加水或粘合剂水溶液湿法制粒，干燥，粉碎，加入助流剂和润滑剂混合，压片，即得；

或将步骤1的盐酸二甲双胍粉末、抗氧剂与缓释骨架材料羟丙纤维素或羟丙甲纤维素混合，加入双螺杆挤出机中，热熔挤出制粒，干燥，粉碎，加入助流剂和润滑剂混合，压片，即得。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明添加抗氧剂获得了低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片，通过实验发现，低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片的NDMA值＜20ng/g，符合国际限度要求(64ng/g，PDE值96ng/g)。

(2)本发明为了进一步减少盐酸二甲双胍缓释片NDMA的产生，降低了缓释骨架材料在片中的比例，使片重为已上市盐酸二甲双胍缓释片的60～65％。进而提高患者服药的依从性。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。

实施例1、一种低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片

表1配方

低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片的制备方法包括以下步骤：

S1)称取盐酸二甲双胍粉碎备用；

S2)将粘合剂、释放调节剂与步骤S1的盐酸二甲双胍粉末混合，加入水润湿，进行湿法制粒，湿整粒，流化床干燥，加入缓释骨架材料、抗氧化剂和助流剂混合，最后加入润滑剂混合均匀，压片，即得。

实施例2、一种低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片

表2配方

低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片的制备方法包括以下步骤：

S1)称取盐酸二甲双胍粉碎备用；

S2)将释放调节剂与步骤S1的盐酸二甲双胍粉末混合，将粘合剂聚维酮K30用适量的水配成溶液，加入制粒机中，进行湿法制粒，湿整粒，流化床干燥，加入缓释骨架材料1和2、抗氧化剂和助流剂混合，最后加入润滑剂混合均匀，压片，即得。

实施例3、一种低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片

表3配方

低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片的制备方法同实施例1。

实施例4、一种低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片

表4配方

低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片的制备方法包括以下步骤：

S1)称取盐酸二甲双胍粉碎备用；

S2)将步骤1的盐酸二甲双胍粉末、抗氧剂与缓释骨架材料羟丙甲纤维素混合，按一定速率加入双螺杆挤出机中，恒速加入10％聚维酮K25水溶液，湿法挤出制粒，干燥，粉碎，加入助流剂和润滑剂混合，压片，即得。

试验一、释放度实验

实验方法：将实施例的低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片置于pH为6.8磷酸盐缓冲液介质中进行检测。

表5

从表5可以看出，本发明低、小骨架NDMA盐酸二甲双胍缓释片在pH为6.8磷酸盐缓冲液中，释放度与市售盐酸二甲双胍缓释片一致。

试验二、NDMA值的测定

表6测定结果

组别	NDMA值(ng/g)
		实施例1	＜20
实施例2	＜20
		实施例3	＜20
实施例4	＜20
		市售盐酸二甲双胍缓释片	29

从表6可以看出，实施例1～3的NDMA含量均小于20ng/g(注：20ng/g为官方中检所推荐检验方法的定量限)，无法定量，符合国际限度要求(64ng/g，PDE值96ng/g)。

试验三、稳定性试验

试验方法：实施例/对比例各取10片分别置于高温条件(60℃)和强光条件(4500±500lx)放置10天，取样测试。

表7

从表7可以看出，实施例1～4在稳定性试验中能够保持在高温和强光下的稳定性，NDMA值没有升高。

上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (10)

1.一种低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片，其特征在于，包括如下质量分数的组分：

盐酸二甲双胍25～80％；

缓释骨架材料10～40％；

释放调节剂0.1～25％

粘合剂0.5～10％；

助流剂0.1～3％；

润滑剂0.05～5％；

抗氧化剂0.01～5％。

2.根据权利要求1所述低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片，其特征在于，包括如下质量分数的组分：

盐酸二甲双胍40～80％；

缓释骨架材料15～25％；

释放调节剂0.5～15％

粘合剂2～8％；

助流剂0.5～2％；

润滑剂0.3～3％；

抗氧化剂0.05～5％。

3.根据权利要求1或2所述低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片，其特征在于，所述的缓释骨架材料为羟丙纤维素、羟乙纤维素和羟丙甲纤维素一种或几种。

4.根据权利要求1或2所述低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片，其特征在于，所述释放调节剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和乙基纤维素的一种或几种。

5.根据权利要求1或2所述低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片，其特征在于，所述粘合剂羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙甲纤维素和明胶中的一种或几种。

6.根据权利要求1或2所述低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片，其特征在于，所述助流剂为胶态二氧化硅、滑石粉和二氧化硅的一种或几种。

7.根据权利要求1或2所述低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片，其特征在于，所述润滑剂硬脂酸镁或硬脂酸钙。

8.根据权利要求1或2所述低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片，其特征在于，所述抗氧化剂为生育酚、茶多酚、叔丁基对苯二酚、4-己基间苯二酚、丁基羟基茴香醚、2,4,5-三羟基丁苯酮、二丁基羟基甲苯、柠檬酸、抗坏血酸及盐、异抗血酸及其盐、脂肪酸的抗坏血酸酯、硫代二丙酸、代二丙酸双月桂酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸月桂酯和亚硫酸钠中的一种或几种。

9.根据权利要求1～8任一所述低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1)称取盐酸二甲双胍粉碎备用；

S2)将粘合剂、释放调节剂与步骤S1的盐酸二甲双胍粉末混合，加入水溶液润湿，进行湿法制粒，湿整粒，流化床干燥，加入缓释骨架材料、抗氧化剂和助流剂混合，最后加入润滑剂混合均匀，压片，即得。

10.根据权利要求9所述所述低NDMA、小骨架盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，其特征在于，所述步骤S2的具体操作方法还可以为：

将步骤1的盐酸二甲双胍粉末、抗氧剂与缓释骨架材料羟丙纤维素或羟丙甲纤维素混合，加入双螺杆挤出机中，加水或粘合剂水溶液湿法挤出制粒，干燥，粉碎，加入助流剂和润滑剂混合，压片，即得；

或将步骤1的盐酸二甲双胍粉末、抗氧剂与缓释骨架材料羟丙纤维素或羟丙甲纤维素混合，加入双螺杆挤出机中，热熔挤出制粒，干燥，粉碎，加入助流剂和润滑剂混合，压片，即得。