CN116850149A - 一种降低基因毒性杂质含量的二甲双胍恩格列净片 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种降低基因毒性杂质含量的二甲双胍恩格列净片。所述盐酸二甲双胍恩格列净片的质量百分含量组成如下：恩格列净0.1～2.11％，盐酸二甲双胍47％～88％，共聚维酮3.9～8.3％，玉米淀粉2.3～8.0，胶态二氧化硅0.05％～0.5％，硬脂酸镁0.7～1.5％，薄膜包衣预混剂2％～4％；还包括葡甲胺，其添加量为盐酸二甲双胍恩格列净片质量的0.05％～0.5％；盐酸二甲双胍恩格列净片还包括抗氧剂，其添加量为盐酸二甲双胍恩格列净片质量的0.05％～0.5％；共聚维酮中环氧化物的含量低于0.5％，玉米淀粉中环氧化物的含量低于0.5％。本发明通过在处方中加入少量的葡甲胺进一步防止二甲双胍恩格列净片在稳定性期间产生基因毒性杂质，并且保证了用药安全、可靠。本发明还在处方中加入抗氧剂，防止了二甲双胍恩格列净片产生基因毒性杂质，从而增加产品安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种降低基因毒性杂质含量的二甲双胍恩格列净片，属于医药领域。
背景技术
二甲双胍恩格列净片适用于适合接受恩格列净和盐酸二甲双胍治疗的2型糖尿病成人患者。它是一种简便的复方单片剂药物，两种降糖成分机制互补，可提供更强效和持久的血糖控制，且能够减少患者服药片数，从而增加患者的依从性，而依从性的提高也有助于进一步改善血糖控制。
二甲双胍恩格列净片由勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)开发，于2015年8月26日首先获得FDA批准上市，于2015年5月27日获EMA批准上市，2015年7 月24日在澳大利亚首次获批上市，2019年2月19日于勃林格殷格翰-礼来糖尿病联盟宣布欧双静获国家药品监督管理局批准在中国上市，商品名为在中国上市销售的商品名为
自2018年从缬沙坦中检出NDMA以来，国内外官方机构开始加强了对这一方面的监管要求。而对于NDMA究竟从何而来，没有一个明确的定论。根据可能的来源渠道，可以分为：原辅物料的质量和原辅物料的制备工艺，或者制剂工艺引起的。具体地说，基因毒性杂质NDMA的形成与原料药合成步骤、溶剂有关；有的药品在长期存放期间也可能发生降解，产生了基因毒性物质。
基因毒性杂质是指药物中能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变或致癌作用的物质。基因毒性杂质作为工艺杂质的一类，近年来受到国内外的高度重视。欧盟医药管理局(EMA)发布了《基因毒性杂质限度指引》，并颁布了36种具有潜在基因毒性的化学结构，旨在对潜在基因毒性杂质的充分研究和有效控制，保障用药安全性。由于其不良影响较大的特性，基因毒性杂质的研究在药品质量研究中尤为关键。临床上常用的二甲双胍主要有三种，即普通剂型、肠溶剂型和缓释剂型。2019年欧盟披露二甲双胍中存在基因毒性杂质NDMA，我国药监局和美国药监局对原料中NDMA 进行检验，均未检出到NDMA，对于二甲双胍制剂中存在的NDMA风险，还需要对其产生的原因进行分析与研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种降低基因毒性杂质含量的二甲双胍恩格列净片，本发明通过选择特定的共聚维酮和玉米淀粉，加入抗氧剂，降低了二甲双胍恩格列净片(稳定性期间)中的基因毒性杂质。
本发明提供的盐酸二甲双胍恩格列净片，其质量百分含量组成如下：
恩格列净0.1～2.11％，盐酸二甲双胍47％～88％，共聚维酮3.9～8.3％，玉米淀粉 2.3～8.0，胶态二氧化硅0.05％～0.5％，硬脂酸镁0.7～1.5％，薄膜包衣预混剂2％～4％；
其中，所述共聚维酮中环氧化物的含量低于0.5％，所述玉米淀粉中环氧化物的含量低于0.5％。
优选地，所述共聚维酮购自巴斯夫股份公司。
优选地，所述玉米淀粉购自罗盖特(中国)精细化工有限公司。
优选地，所述盐酸二甲双胍购自寿光富康制药有限公司。
优选地，所述恩格列净购自浙江宏元药业股份有限公司。
优选地，所述胶态二氧化硅购自赢创特种化学(上海)有限公司。
优选地，所述硬脂酸镁购自湖州展望药业有限公司。
优选地，所述盐酸二甲双胍恩格列净片还包括葡甲胺，可进一步防止二甲双胍恩格列净片在稳定性期间产生基因毒性杂质，并且保证了用药安全、可靠，其添加量为所述盐酸二甲双胍恩格列净片质量的0.05％～0.5％，优选0.3％。
优选地，所述盐酸二甲双胍恩格列净片还包括抗氧剂，可进一步防止二甲双胍恩格列净片产生基因毒性杂质，其添加量为所述盐酸二甲双胍恩格列净片质量的 0.05％～0.5％，优选0.3％；
所述抗氧剂为丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、特丁基对苯二酚和维生素E中任一种。
本发明还提供了所述的盐酸二甲双胍恩格列净片的制备方法，包括如下步骤：
1)在称重之前使用筛孔大小为0.5mm～1mm的筛网筛选所述盐酸二甲双胍；
2)在环境湿度采用螺旋式搅拌器将所述共聚维酮，或所述共聚维酮与所述抗氧剂的混合物溶于水中，得到制粒液体；
3)在干燥条件下，将所述制粒液体喷雾至所述盐酸二甲双胍和所述玉米淀粉的混合物中进行流化床制粒；
4)喷雾结束时，将所得颗粒在70～80℃下干燥，采用筛孔大小为0.5mm～1.0mm 的筛网筛选颗粒；
5)将所述胶态二氧化硅和所述硬脂酸镁，或所述胶态二氧化硅、所述硬脂酸镁和所述葡甲胺添加至颗粒中，经压片得到片剂；
6)将所述薄膜包衣预混剂配制成包衣液，对所述片剂进行包衣即得；包衣的增重控制在2％～4％之间。
本发明通过在处方中加入少量的葡甲胺进一步防止二甲双胍恩格列净片在稳定性期间产生基因毒性杂质，并且保证了用药安全、可靠。本发明还在处方中加入抗氧剂，防止了二甲双胍恩格列净片产生基因毒性杂质，从而增加产品安全性。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
对比例1、制备每片含盐酸二甲双胍500mg与恩格列净5mg的二甲双胍恩格列净1000片
盐酸二甲双胍：寿光富康制药有限公司；恩格列净：浙江宏元药业股份有限公司；共聚维酮：重庆斯泰克瑞登梅尔材料技术有限公司；玉米淀粉：曲阜市天利药用辅料有限公司；胶态二氧化硅：赢创特种化学(上海)有限公司；硬脂酸镁：湖州展望药业有限公司。
处方如下：恩格列净0.85％，盐酸二甲双胍85％，共聚维酮8％，玉米淀粉5％，胶态二氧化硅0.5％，硬脂酸镁0.8％，薄膜包衣预混剂2％。
制剂工艺：
1)在称重之前使用筛孔大小为0.5mm～1mm的筛网筛选盐酸二甲双胍；
2)在环境湿度采用螺旋式搅拌器将共聚维酮溶于纯净水中，得到制粒液体；
3)添加至容器中，随后在流化床制粒中与盐酸二甲双胍及玉米淀粉掺和；
4)在干燥条件下将制粒液体喷雾至混合物用于流化床制粒，以避免在制粒期间堵塞；
5)喷雾结束时，将所得颗粒在70～80℃下干燥直达所期望LOD值(即1～3％)；
6)使用筛孔大小为0.5mm至1.0mm的筛网筛选颗粒；
7)用合适的混合机掺和经筛选的颗粒及胶态二氧化硅。在使用之前应使用0.5mm筛网筛选胶态二氧化硅；
8)将硬脂酸镁穿过0.5mm筛网并添加至颗粒中。随后，通过在混合机中最终掺和来产生最终混合物；
9)用旋转压片机将最终混合物压缩成片剂；
10)将薄膜包衣预混剂(胃溶型)用纯化水配制成质量浓度13％的包衣液，对制得的片剂进行包衣(包衣的增重控制在2％～4％之间)即得。
对比例2、制备每片含盐酸二甲双胍500mg与恩格列净5mg的二甲双胍恩格列净1000片
盐酸二甲双胍：寿光富康制药有限公司；恩格列净：浙江宏元药业股份有限公司；共聚维酮：亚什兰(中国)投资有限公司；玉米淀粉：ROQUETTE；胶态二氧化硅：赢创特种化学(上海)有限公司；硬脂酸镁：湖州展望药业有限公司。
处方组成与制剂工艺均与对比例1相同。
实施例1、制备每片含盐酸二甲双胍500mg与恩格列净5mg的二甲双胍恩格列净1000片
盐酸二甲双胍：寿光富康制药有限公司；恩格列净：浙江宏元药业股份有限公司；共聚维酮：BASF；玉米淀粉：ROQUETTE；胶态二氧化硅：赢创特种化学(上海) 有限公司；硬脂酸镁：湖州展望药业有限公司。
处方组成与制剂工艺均与对比例1相同。
实施例2、制备每片含盐酸二甲双胍500mg与恩格列净5mg的二甲双胍恩格列净1000片
盐酸二甲双胍：寿光富康制药有限公司；恩格列净：浙江宏元药业股份有限公司；共聚维酮：BASF；BHA(丁基羟基茴香醚)：江苏东南纳米材料有限公司；玉米淀粉：ROQUETTE；胶态二氧化硅：赢创特种化学(上海)有限公司；硬脂酸镁：湖州展望药业有限公司；葡甲胺：默克化工技术(上海)有限公司。
处方组成与制剂工艺均与实施例1相同。
本实施例中，BHA的添加量为片剂总量的0.3％，葡甲胺的添加量为片剂总量的0.3％。
制剂工艺均与实施例3相同，本发明还在处方中加入少量的葡甲胺和BHA(丁基羟基茴香醚)进一步防止二甲双胍恩格列净片在稳定性期间产生基因毒性杂质，并且保证了用药安全、可靠。
对以上实施例1-4的基因毒性杂质，具体结果如下：
表1基因毒性杂质结果汇总表
对上述实施例1-4进行影响因素试验，将样品放置在高温60℃，高湿RH90％、光照5000Lx条件下30天与0天进行基因毒性杂质比较，见表2。
表2基因毒性杂质影响因素结果汇总表
综上实验结果，采用BASF生产的共聚维酮、ROQUETTE生产的玉米淀粉均能够使本品中的基因毒性杂质降低，在此基础上，在处方中加入少量的葡甲胺和BHA 进一步防止二甲双胍恩格列净片在稳定性期间产生基因毒性杂质，并且保证了用药安全、可靠。
Claims (5)
1.一种盐酸二甲双胍恩格列净片，其质量百分含量组成如下：
恩格列净0.1～2.11％，盐酸二甲双胍47％～88％，共聚维酮3.9～8.3％，玉米淀粉2.3～8.0，胶态二氧化硅0.05％～0.5％，硬脂酸镁0.7～1.5％，薄膜包衣预混剂2％～4％；
所述盐酸二甲双胍恩格列净片还包括葡甲胺，其添加量为所述盐酸二甲双胍恩格列净片质量的0.05％～0.5％；
所述盐酸二甲双胍恩格列净片还包括抗氧剂，其添加量为所述盐酸二甲双胍恩格列净片质量的0.05％～0.5％；
所述抗氧剂为丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、特丁基对苯二酚和维生素E中任一种；
其中，所述共聚维酮中环氧化物的含量低于0.5％，所述玉米淀粉中环氧化物的含量低于0.5％。
2.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍恩格列净片，其特征在于：所述共聚维酮购自巴斯夫股份公司。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸二甲双胍恩格列净片，其特征在于：所述玉米淀粉购自罗盖特(中国)精细化工有限公司。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的盐酸二甲双胍恩格列净片，其特征在于：所述盐酸二甲双胍购自寿光富康制药有限公司，所述恩格列净购自浙江宏元药业股份有限公司，所述胶态二氧化硅购自赢创特种化学(上海)有限公司，所述硬脂酸镁购自湖州展望药业有限公司。
5.权利要求1-4中任一项所述盐酸二甲双胍恩格列净片的制备方法，包括如下步骤：
1)在称重之前使用筛孔大小为0.5mm～1mm的筛网筛选所述盐酸二甲双胍；
2)在环境湿度采用螺旋式搅拌器将所述共聚维酮，或所述共聚维酮与所述抗氧剂的混合物溶于水中，得到制粒液体；
3)在干燥条件下，将所述制粒液体喷雾至所述盐酸二甲双胍和所述玉米淀粉的混合物中进行流化床制粒；
4)喷雾结束时，将所得颗粒在70～80℃下干燥，采用筛孔大小为0.5mm～1.0mm的筛网筛选颗粒；
5)将所述胶态二氧化硅和所述硬脂酸镁，或所述胶态二氧化硅、所述硬脂酸镁和所述葡甲胺添加至颗粒中，经压片得到片剂；
6)将所述薄膜包衣预混剂配制成包衣液，对所述片剂进行包衣即得。
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