KR20210084053A - 엠파글리플로진 및 메트포르민을 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

엠파글리플로진 및 메트포르민을 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 엠파글리플로진 속방층 및 메트포르민 서방층을 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 속방형 방출 제제를 포함하는 엠파글리플로진 속방층 및 서방형 방출제제를 함유하는 메트포르민 서방층으로 구성되는 이층정 제형의 약제학적 복합제제와 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

엠파글리플로진 및 메트포르민을 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법{PHARMACEUTICAL COMPOSITE FORMULATION COMPRISING EMPAGLIFLOZIN AND METFORMIN AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME}
본 발명은 엠파글리플로진 속방층 및 메트포르민 서방층을 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 속방형 방출제제를 포함하는 엠파글리플로진 속방층 및 서방형 방출제제를 함유하는 메트포르민 서방층으로 구성되는 이층정 제형의 약제학적 복합제제와 이의 제조방법에 관한 것이다.
전 세계적으로 당뇨병은 성인 사망의 중요한 원인의 하나가 되고 있고, 비만 인구의 증가에 따라 당뇨환자의 수도 급격하게 늘어나고 있으며, 이는 과도한 글루코스 생성 및 말초 인슐린 저항성으로 인한 과혈당증을 특징으로 한다. 혈장 글루코스는 통상적으로 신장 사구체에서 여과되고, 근위 세관에서 능동적으로 재흡수된다. SGLT-2는 이 부위에서 글루코스의 재흡수에 관여하는 주요 수송자로 판단된다.
따라서 당뇨병 환자에서 SGLT-2(Sodium-Glucose linked transporter-2)의 선택적 억제는 유의한 위장 부작용 없이 소변 중의 글루코스 배출을 증대시켜서 인슐린 민감성을 개선시키고 당뇨병 합병증의 발병을 지연시킴으로써 혈장 글루코스를 정상화시킬 수 있다. 이에, SGLT-2 억제제는 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료제로 주목 받고 있다.
SGLT-2 억제제 중 하나인 엠파글리플로진(Empagliflozin)은 자디앙정(Jardiance™)이라는 상품명으로 시판 중이며, 화학명은 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠이고, 하기 화학식 1의 구조를 가지며, WO 2005/092877에 개시되어 있다.
[화학식 1]
Figure pat00001
한편, 메트포르민은 하기 화학식 2와 같은 구조이며, 인슐린 비의존성 진성 당뇨병(non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM)의 치료제로 사용되고, 메트포르민의 혈당조절 기전은 인슐린 분비와는 무관하게 작용하며, 간에서 포도당 수송체를 활성화시킨다고 알려져 있다. 메트포르민은 당뇨병 환자의 체중 감소를 유도하고, 혈중 중성지방과 저밀도 지단백의 감소 및 고밀도 지단백의 증가 효과를 나타낸다. 따라서, 메트포르민은 인슐린 저항성을 보이는 인슐린-비의존성 당뇨병 환자의 1차 약제로서 사용할 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00002
메트포르민염산염과 엠파글리플로진을 포함하는 정제의 경우, 메트포르민염산염에 의해 엠파글리플로진의 유연물질이 발생하는 문제점이 생기게 된다. 메트포르민염산염과 엠파글리플로진의 복합제제 제조시 종전에는 안정화제와 엠파글리플로진을 포함하여 코팅액을 조제 후 메트포르민염산염 정제에 분사하는 방식을 적용하였다. 그러나 이는 코팅 공정의 특성상, 공정 중 손실분을 고려하여 과량투입하거나 코팅공정의 시간이 증가하게 되며, 일정하게 분사되지 못하여 엠파글리플로진의 함량 균일성에 문제가 있다. 또한 코팅 공정 중 고가의 주성분 손실에 의해 생산 원가가 상승하는 문제가 발생하게 된다.
이에 본 발명은 공정시간을 단축하고 주성분의 손실량을 줄일 수 있으며, 엠파글리플로진의 함량 균일성을 확보할 수 있는, 엠파글리플로진 속방층과 메트포르민 서방층으로 구성되는 이층정 제형의 복합약제 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
대한민국 공개특허 제10-2014-0052970호
본 발명은 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 서방형 방출 제제를 함유하는 서방층으로 이루어진 제1 층; 및 엠파글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 속방형 방출제제를 함유하는 속방층으로 이루어진 제2 층을 포함하는 이층정 정제로 구성된, 메트포르민 및 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 복합제제를 제공한다.
또한 본 발명은, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 서방형 방출제제를 함유하는 서방층 과립을 제조하는 단계 (단계 a); 엠파글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 속방형 방출제제를 함유하는 속방층 과립을 제조하는 단계 (단계 b); 및 상기 서방층 과립을 제1 층으로 하고, 속방층 과립을 제2 층으로 하여 이층정을 제조하는 단계 (단계 c)를 포함하는, 엠파글리플로진 및 메트포르민을 포함하는 약제학적 복합제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명은, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 서방형 방출 제제를 함유하는 서방층으로 이루어진 제1 층; 및 엠파글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 속방형 방출제제를 함유하는 속방층으로 이루어진 제2 층을 포함하는 이층정 정제로 구성된, 메트포르민 및 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 복합제제를 제공한다.
상기 엠파글리플로진의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 메트포르민의 약학적으로 허용가능한 염은 산 부가염을 포함하며, 예를 들어 염산염, 숙시네이트 또는 푸마레이트 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 메트포르민의 약학적으로 허용 가능한 염은 메트포르민 염산염일 수 있다.
상기 메트포르민의 방출 속도를 조절하기 위하여 서방형 방출제제를포함할 수 있다. 상기 서방형 방출제제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 구아검, 로커스트빈검 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 서방형 방출 제제는 단위 제형당 200mg 내지 800mg으로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 서방층은 정제의 형태가 바람직하며, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 서방형 방출제제 기타 약학적으로 허용가능한 부형제 등을 혼합하여 과립화한 다음 타정함으로써 정제 형태로 제조할 수 있다. 이렇게 제조된 서방층은 본 발명의 복합제제에서 제1 층을 구성한다.
상기 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단위 제형당 250mg 내지 1500mg으로 포함될 수 있고, 더욱 바람직하게는 500mg 내지 1000mg으로 포함될 수 있다.
상기 서방층은 안정화제를 더 포함할 수 있고, 상기 안정화제는 메글루민, 탄산마그네슘, 무수인산칼슘 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 안정화제는 단위 제형당 20mg 내지 100mg으로 포함될 수 있고, 더욱 바람직하게는 40mg 내지 50 mg으로 포함될 수 있다.
상기 속방형 방출제제는 붕해제일 수 있고, 상기 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨(Croscarmellose sodium), 전분 글리콜산 나트륨(Sodium starch glycolate), 크로스포비돈(Crospovidon) 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 속방형 방출제제는 단위 제형당 1mg 내지 10mg으로 포함될 수 있다.
상기 엠파글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단위 제형당 5mg 내지 50mg으로 포함될 수 있고, 더욱 바람직하게는 10mg 내지 25 mg으로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 속방층은 정제의 형태가 바람직하며, 엠파글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 붕해제 및 기타 약학적으로 허용가능한 첨가제 등을 혼합하여 과립화한 다음 타정함으로써 정제 형태의 속방층을 제조할 수 있다. 이렇게 제조된 속방층은 본 발명의 복합 제제에서 제2 층을 구성한다.
본 발명에 따르면 상기와 같은 이층정 제형을 구현함으로써 주성분의 손실량을 최소화할 수 있고 엠파글리플로진의 함량 균일성을 확보할 수 있다. 또한 메트포르민과 엠파글리플로진의 분리 타정과 함께 메트포르민 제제에 안정화제를 추가함으로써, 메트포르민에 의한 엠파글리플로진의 안정성 저하를 효과적으로 개선할 수 있다.
또한, 본 발명은 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 서방형 방출제제를 함유하는 서방층 과립을 제조하는 단계 (단계 a); 엠파글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 속방형 방출제제를 함유하는 속방층 과립을 제조하는 단계 (단계 b); 및 상기 서방층 과립을 제1 층으로 하고, 속방층 과립을 제2 층으로 하여 이층정을 제조하는 단계 (단계 c)를 포함하는, 엠파글리플로진 및 메트포르민을 포함하는 약제학적 복합제제의 제조방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 이층정 복합 제제의 제조방법은, a) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 서방형 방출제제를 이용하여 통상적인 제조 방법에 따라 서방층 과립을 제조하고, b) 엠파글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 속방형 방출제제를 첨가하여 통상적인 제조 방법에 따라 속방층 과립을 제조한 후, c) 상기 서방층 과립을 제1층으로 하고, 속방층 과립을 제2층으로 하여 분리 타정하여 이층정을 제조할 수 있다. 이렇게 제조된 본 발명의 복합 제제는 통상의 제제화 방법에 따라 코팅된 이층정의 형태로 제제화한 후 경구 투여에 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 복합 제제의 제조에 수반되는 각종 공정은 통상적인 공정에 의거하여 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 실시예에 따르면, 먼저, 각 층을 구성하는 각각의 성분들을 블렌딩하여 혼합물을 제조한다.
이어 필요에 따라 상기에서 얻어진 혼합물에 정제수, 에탄올, 이소프로판올 또는 이의 배합물과 같은 과립화 용매를 첨가하여 연합한다. 이때 당해 기술 분야에서 공지된 바와 같은 그 밖의 다른 성분들(예를 들면, 결합제, 습윤제, 완충제, 윤활제, 윤활 촉진제 등)을 상기 과립화 용매에 첨가할 수도 있다. 상기에서 얻어진 과립물은 활택제를 첨가하여 일정시간 활택한 후, 이층정 타정기를 이용하여 서방층 과립을 제1층으로 하고, 속방층 과립을 제2층으로 하여 분리 타정함으로써 본 발명에 따른 이층정 복합 제제를 제조할 수 있다.
상기 충전제는 D-만니톨, 옥수수전분, 전호화전분, 미결정셀룰로오스 및 유당수화물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 결합제는 코포비돈, 포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 윤활제는 스테아르산마그네슘 또는 스테아릴푸마르산나트륨 둘 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 유동촉진제는 콜로이드성 이산화규소를 포함하여 구성될 수 있다.
본 발명의 이층정 복합제제는 하나의 정제에 메트포르민 및 엠파글리플로진이라는 2가지의 약리활성 성분을 모두 포함하여 당뇨병 치료 또는 예방에 유용할 수 있으며, 2가지 정제를 따로 복용해야 하는 불편을 개선하고 환자의 복약 편의성을 상당히 개선하였다.
본 발명에 따르면, 속방형 방출 제제를 포함하는 엠파글리플로진 속방층 및 서방형 방출제제를 함유하는 메트포르민 서방층으로 구성되는 이층정 제형의 복합제제를 구현함으로써, 주성분의 손실량을 줄일 수 있으며, 엠파글리플로진의 함량 균일성을 확보할 수 있으며, 또한 공정시간 단축이 가능하다. 또한, 메트포르민과 엠파글리플로진의 분리 타정과 함께 메트포르민 제제에 안정화제를 추가함으로써, 메트포르민에 의한 엠파글리플로진의 안정성 저하를 효과적으로 개선할 수 있다. 아울러, 메트포르민 또는 이의 염을 일정시간동안 서서히 방출되게 함으로써 1일 2회 복용에서 1일 1회 복용으로 환자의 복용순응도를 개선할 수 있다.
도 1은 실시예 7 내지 13 및 대조약에 대한 시간에 따른 용출 프로파일을 나타내는 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 본 발명의 목적, 특징, 장점은 이하의 실시예를 통하여 쉽게 이해될 것이다. 본 발명은 여기서 설명하는 실시예에 한정되지 않고, 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 여기서 소개되는 실시예는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다. 따라서 이하의 실시예에 의해 본 발명이 제한되어서는 안 된다.
안정화제 종류에 따른 유연물질 확인
엠파글리프로진의 안정화제로서 적합한 완충제를 설정하기 위하여 정제를 조제하여 실제 안정성을 확인하였다. 무수인산칼슘, 메글루민, 탄산마그네슘 중 하나를 선택하고 함량비를 조절하였으며, 동일한 과립 조제 방법, 동일한 두께 및 경도로 이층정을 조제하였다. (이층정 제조방법은 하기 '제형에 따른 안정성 시험' 부분 참조).
[표 1]
Figure pat00003
위 정제를 유리 Vial에 Open 상태로 보관하여 안정성 챔버 내에서 가혹시험(60℃, RH75%)을 진행하였다. 가혹시험 결과는 0주, 2주, 4주를 평가하였으며 안정성 시험은 유연물질로 평가하였다. 결과는 하기 표 2 에 나타내었다.
[표 2]
Figure pat00004
표 2에 나타난 바와 같이 메글루민, 탄산마그네슘, 무수인산칼슘 모두 가혹시험 조건에서 기준에 적합한 반면, 안정화제를 사용하지 않은 대조예 1의 경우, 유연물질 부적합을 나타내었다. (가혹조건이기에, 최종판정은 총 유연물질 %로 하였다)
HPMC 점도에 따른 메트포르민 서방정의 조성물 확립
[표 3]
Figure pat00005
실시예 7
메트포르민염산염, 무수인산칼슘을 High speed mixer에서 5분간 혼합한 후, 정제수와 에탄올에 코포비돈을 녹인 결합액을 넣고 2분간 연합하여 과립물을 형성하였다. 만들어진 과립물을 체과한 후 40℃에서 약 4~6시간동안 건조한 후 히프로멜로오스 K4M을 넣은 후 혼합하였다. 이 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 1,500mg의 메트포르민 서방정을 제조하였다.
실시예 8
표 3의 실시예 8에 기재된 성분 및 함량으로 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 메트포르민 서방정을 제조하였다.
실시예 9
표 3의 실시예 9에 기재된 성분 및 함량으로 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 메트포르민 서방정을 제조하였다.
실시예 10
표 3의 실시예 10에 기재된 성분 및 함량으로 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 메트포르민 서방정을 제조하였다.
실시예 11
표 3의 실시예 11에 기재된 성분 및 함량으로 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 메트포르민 서방정을 제조하였다.
실시예 12
표 3의 실시예 12에 기재된 성분 및 함량으로 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 메트포르민 서방정을 제조하였다.
실시예 13
표 3의 실시예 13에 기재된 성분 및 함량으로 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 메트포르민 서방정을 제조하였다.
상기 실시예 중 식약처 공고 대조약 (글루코파지엑스알 정, 메트포르민염산염 서방)과 동등한 용출 프로파일을 갖는 실시예 8을 서방정 제제로 최종 선정하였다(도 1).
제형에 따른 안정성 시험 (유연물질)
상기 시험을 통하여 엠파글리플로진/메트포르민염산염 25/1000mg의 처방을 실시예 14로 하였고, 10/1000mg의 처방은 실시예 15, 25/500mg의 처방은 실시예 16, 10/500mg의 처방은 실시예 17로 확정하였고 각각 하기와 같이 이층정을 조제하였다.
- 엠파글리플로진 속방층 및 메트포르민 서방층으로 구성되는 이층정의 제조
단계 1 : 메트포르민을 포함하는 서방층 과립의 제조
메트포르민염산염, 무수인산칼슘을 High speed mixer에서 5분간 혼합한 후, 정제수와 에탄올에 코포비돈을 녹인 결합액을 넣고 2분간 연합하여 과립물을 형성하였다. 만들어진 과립물을 체과한 후 40℃에서 약 4~6시간동안 건조한 후 히프로멜로오스 K100M (서방형 방출제제)을 넣은 후 혼합한다. 이 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 1,500mg의 메트포르민 서방층을 제조하였다.
단계 2: 엠파글리프로진을 포함하는 속방층 과립의 제조
엠파글리프로진, D-만니톨, 미결절셀룰로오스를 High speed mixer에서 5분간 혼합한 후 정제수에 히드록시프로필셀룰로오스를 녹인 결합액을 넣고 2분간 연합하여 과립물을 형성하였다. 형성된 과립물을 약 60℃에서 약 4~6시간동안 건조한 후 크로스포비돈을 혼합한 후 콜로이드성이산화규소와 스테아르산마그네슘을 5분간 활택하여 엠파글리플로진 속방층과립을 제조하였다.
단계 3: 이층정(bilayered tablet) 타정
이층정 타정기를 이용하여, 단계 1에서 제조한 메트포르민염산염을 포함하는 과립을 제1층으로 하고, 단계 2에서 제조한 엠파글리프로진과 붕해제(크로스포비돈)를 포함하는 과립을 제2층으로 하여 5-15톤의 타정압을 가하여 20-30kp의 경도를 가지는 이층정을 제조하였다.
위 정제를 HDPE 병에 포장하여 대조약 Synjardy XR 정 25/1000mg, 10/1000mg 과 함께 가속조건 (40℃/75%RH)에서 8주간 보관하면서 테스트를 진행하였다. 제조 후 2주, 4주, 8주 각각 테스트 결과는 하기 표 5와 같으며 자사에서 조제한 엠파글리플로진/메트포르민염산염 이층정의 안정성을 확보하였다.
[표 4]
Figure pat00006
* 대조약 Synjardy XR 정 25/1000mg, 10/1000mg 은 대조약의 안정성 시험을 위해 사용하였다.
[표 5]
Figure pat00007
표 5에 나타난 바와 같이 가속조건(40℃/75%RH)에서 8주간 안정성 시험을 진행한 결과, 메트포르민서방층+엠파글리플로진으로 이루어진 이층정의 안정성을 확보함을 확인하였다.
제형에 따른 함량 균일성 시험
[표 6]
Figure pat00008
표 6에 나타난 바와 같이 가속조건 (40℃/75%RH) 에서 8주간 안정성 시험을 진행한 결과, 본원 실시예에 따른 제형이 엠파글리플로진의 함량균일성을 확보함을 확인하였다.

Claims (12)

  1. 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 서방형 방출 제제를 함유하는 서방층으로 이루어진 제1 층; 및
    엠파글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 속방형 방출제제를 함유하는 속방층으로 이루어진 제2 층을 포함하는 이층정 정제로 구성된, 메트포르민 및 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 복합제제.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 서방형 방출제제가 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 구아검, 로커스트빈검 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 복합제제.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 서방형 방출제제가 단위 제형당 200mg 내지 800mg으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 복합제제.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 단위 제형당 250mg 내지 1500mg으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 복합제제.
  5. 청구항 1에 있어서
    상기 속방형 방출제제는 붕해제인 것을 특징으로 하는, 복합제제.
  6. 청구항 5에 있어서
    상기 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨(Croscarmellose sodium), 전분 글리콜산 나트륨(Sodium starch glycolate), 크로스포비돈(Crospovidon) 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 복합제제.
  7. 청구항 1에 있어서
    상기 속방형 방출제제가 단위 제형당 1mg 내지 10mg으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 복합제제.
  8. 청구항 1에 있어서
    상기 엠파글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 단위 제형당 5mg 내지 50mg으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 복합 제제.
  9. 청구항 1에 있어서,
    상기 서방층은 안정화제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 복합제제.
  10. 청구항 9에 있어서,
    상기 안정화제는 메글루민, 탄산마그네슘, 무수인산칼슘 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 복합제제.
  11. 청구항 9에 있어서,
    상기 안정화제는 단위 제형당 20mg 내지 100mg으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 복합제제.
  12. 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 서방형 방출제제를 함유하는 서방층 과립을 제조하는 단계 (단계 a);
    엠파글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 속방형 방출제제를 함유하는 속방층 과립을 제조하는 단계 (단계 b); 및
    상기 서방층 과립을 제1 층으로 하고, 속방층 과립을 제2 층으로 하여 이층정을 제조하는 단계 (단계 c)를 포함하는, 엠파글리플로진 및 메트포르민을 포함하는 약제학적 복합제제의 제조방법.
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