KR20140052970A - 메트포르민 및 dpp-4 억제제 또는 sglt-2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

메트포르민 및 dpp-4 억제제 또는 sglt-2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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겐지 에구사
로만 메써슈미트
페터 슈나이더
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 DPP-4 억제제 약물 및/또는 SGLT-2 억제제 약물, 및 메트포르민 XR의 고정 용량 병용물을 포함하는 약제학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 특정 질병을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

메트포르민 및 DPP-4 억제제 또는 SGLT-2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING METFORMIN AND A DPP-4 INHIBITOR OR A SGLT-2 INHIBITOR}
본 발명은, DPP-4-억제제 약물(특히 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴, 이는 또한, 리나글립틴으로도 칭명됨) 및/또는 SGLT-2 억제제 약물(특히 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠, 이는 또한 본원 명세서에서, 화합물 "A"로도 칭명됨), 및 연장 방출형의 메트포르민(메트포르민 XR)(특히 메트포르민 하이드로클로라이드)을 포함하는 고정 용량 병용물(fixed dose combination: FDC)를 함유하는 약제학적 조성물; 이의 제조 방법, 및 특히 질병을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은, 임의로 실 코팅(seal coating)되고, 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴) 및/또는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠(화합물 "A")의 즉시 방출형으로 추가로 코팅된, 메트포르민 하이드로클로라이드의 연장 방출형의 고정 용량 병용물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은
a) 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드) 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 내부 연장 방출 코어(core);
b) 임의의 중간 실 코팅(seal coating); 및
c) DPP-4 억제제, 바람직하게는 리나글립틴, 및
SGLT-2 억제제, 바람직하게는 화합물 "A"로부터 선택된 적어도 하나의 활성 약제학적 성분,
및 하나 이상의 부형제를 포함하는 외부 즉시 방출 코팅을 포함하거나 이들로 본질적으로 이루어진, 약제학적 조성물, 특히 고체 제제(예를 들면, 경구 고체 투여형, 예를 들면, 정제)에 관한 것이다.
보다 구체적인 양상에서, 본 발명은, 약제학적 조성물, 특히, 선택된 디펩티딜 펩티다아제-4(DPP-4) 억제제(바람직하게는 리나글립틴, 특히 즉시 방출형의 리나글립틴) 및 연장 방출형 메트포르민(메트포르민 XR)인 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드)의 고체 제제(예를 들면, 경구 고체 투여형, 예를 들면, 정제)에 관한 것이다. 이러한 양상 중 하나의 양태에서, 본 발명은, 임의로 실 코팅되고, 즉시 방출형의 리나글립틴으로 추가로 코팅된, 메트포르민 하이드로클로라이드의 연장 방출형의 고정 용량 병용물을 포함하는, 약제학적 조성물, 특히 고체 제제(예를 들면, 경구 고체 투여형, 예를 들면, 정제)에 관한 것이다.
또 다른 보다 구체적인 양상에서, 본 발명은, 약제학적 조성물, 특히, 선택된 SGLT-2 억제제(바람직하게는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠, 특히 즉시 방출형) 및 연장 방출형 메트포르민(메트포르민 XR)인 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드)의 고체 제제(예를 들면, 경구 고체 투여형, 예를 들면, 정제)에 관한 것이다. 이러한 양상의 하나의 양태에서, 본 발명은, 임의로 실 코팅되고, 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠의 즉시 방출형으로 추가로 코팅된, 메트포르민 하이드로클로라이드의 연장 방출형의 고정 용량 병용물을 포함하는, 약제학적 조성물, 특히 고체 제제(예를 들면, 경구 고체 투여형, 예를 들면, 정제)에 관한 것이다.
추가의 보다 구체적인 양상에서, 본 발명은, 연장 방출형의 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드) 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 제1 성분(component), 파트(part) 또는 조성물, 및 특히 즉시 방출 형태의, 선택된 디펩티딜 펩티다아제-4(DPP-4) 억제제(바람직하게는 리나글립틴), 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 제2 성분, 파트 또는 조성물을 포함하는, 약제학적 조성물, 특히 고체 제제(예를 들면, 경구 고체 투여형, 예를 들면, 정제)에 관한 것이다.
특히, 본 발명은, 임의로 실 코팅되고, 즉시 방출형의 리나글립틴으로 추가로 코팅된, 연장 방출형의 메트포르민 하이드로클로라이드를 포함하는, 약제학적 조성물, 특히 고체 제제(예를 들면, 경구 고체 투여형, 예를 들면, 정제)에 관한 것이다.
또 다른 추가의 보다 구체적인 양상에서, 본 발명은, 연장 방출형의 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드) 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 제1 성분, 파트 또는 조성물, 및 특히 즉시 방출 형태의, 선택된 SGLT-2 억제제(바람직하게는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠), 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 제2 성분, 파트 또는 조성물을 포함하는, 약제학적 조성물, 특히 고체 제제(예를 들면, 경구 고체 투여형, 예를 들면, 정제)에 관한 것이다.
특히, 본 발명은, 임의로 실 코팅되고, 즉시 방출형의 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠으로 추가로 코팅된, 연장 방출형의 메트포르민 하이드로클로라이드를 포함하는, 약제학적 조성물, 특히 고체 제제(예를 들면, 경구 고체 투여형, 예를 들면, 정제)에 관한 것이다.
또 다른 추가의 보다 구체적인 양상에서, 본 발명은
a) 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드) 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 내부 연장 방출 코어;
b) 임의의 실 코팅; 및
c) 선택된 디펩티딜 펩티다아제-4(DPP-4) 억제제(바람직하게는 리나글립틴) 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 외부 즉시 방출 코팅
을 포함하는, 약제학적 조성물, 특히 고체 제제(예를 들면, 경구 고체 투여형, 예를 들면, 정제)에 관한 것이다.
또 다른 추가의 보다 구체적인 양상에서, 본 발명은
a) 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드) 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 내부 연장 방출 코어;
b) 임의의 실 코팅; 및
c) 선택된 SGLT-2 억제제(바람직하게는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠) 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 외부 즉시 방출 코팅
을 포함하는, 약제학적 조성물, 특히 고체 제제(예를 들면, 경구 고체 투여형, 예를 들면, 정제)에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 약제학적 조성물은 팽윤성 및/또는 연장 방출 물질을 포함하는 메트포르민 하이드로클로라이드의 내부 코어 제형을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 메트포르민 하이드로클로라이드, 팽윤성 및/또는 연장 방출 물질, 및 하나 이상의 추가의 부형제를 포함하는 제형(예를 들면, 매트릭스(matrix) 제형)인 내부 연장 방출 코어를 포함한다.
특히, 본 발명의 약제학적 조성물은 즉시 방출 중합체 필름 내에 활성 약제학적 성분(active pharmaceutical ingrediant: API)(리나글립틴 및/또는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠)의 외부 코트를 포함한다.
추가로, 본 발명은 코팅 방법(예를 들면, 코팅 기술 및 가공 조건)에 관한 것이고, 또한 본 발명은 높은 용량(통상적으로 500 내지 1500mg)의 활성 약제학적 성분(API)을 포함하는 정제 코어의 상단의, 바람직하게는, 그러나 비배타적으로, 연장 방출 정제 상의 낮은 용량(통상적으로 0.5 내지 25mg의 용량)의 활성 약제학적 성분(API)의 즉시 방출 코팅 제형에 관한 것이다. 어쨌든, 본 발명의 상기 제형 및 방법의 본질적인 부분은 상기 기재된 세팅(setting)을 갖는 임의의 다른 고정 용량 병용물에도 적용할 수 있다.
본 발명의 목적은, 선택된 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴, 특히 즉시 방출형), 및 연장 방출형의 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드)의 병용물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 선택된 SGLT-2 억제제(바람직하게는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠, 특히 즉시 방출형), 및 연장 방출형의 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드)의 병용물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적들은, 적절한 하기 사항들을 제공하는, 예를 들면, 메트포르민 XR 코어 상단의 리나글립틴 또는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠의 코트의 적절한 제형 및 가공 조건을 확인하는 것이다:
- API 필름 코트 중의 API(특히 리나글립틴)의 화학적 안정성,
- API 필름 코트 중의 리나글립틴 또는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠의 분석(예를 들면, 95 내지 105%),
- API 필름 코트 중의 리나글립틴 또는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠의 함량 균일성(예를 들면, RSD < 3%),
- 필름 코팅 공정 동안의 API-필름의 낮은 결함율,
- 리나글립틴 또는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠의 즉시 방출을 갖는 API 코팅으로 인한, API-필름 코트로부터의 API의 빠른 용출 및 XR 메트포르민 HCl 용출의 무변화,
- 코팅 방법/기술의 가공 양상, 가공 조건 및 즉시 방출 API(리나글립틴 또는 화합물 "A") 코팅 제형(API 필름 코팅),
- 코팅 방법/기술의 가공 양상, 가공 조건 및 메트포르민 연장 방출 정제의 상단의 즉시 방출 API(리나글립틴 또는 화합물 "A") 코팅 제형.
본 발명의 특별한 목적은, 매우 광범위한 범위인 약물 물질(리나글립틴 또는 화합물 "A")/약물 물질(메트포르민) 비 1:400 내지 1:40, 및 매우 낮은 용량의 API의 비, 예를 들면, 1mg 또는 2.5mg의 리나글립틴 대 100mg 이상의 매우 높은 용량의 메트포르민, 및 높은 용량의 연장 방출 메트포르민에 의한 상기 낮은 용량의 API의 적절한 즉시 방출 용출을 사용하여 약제학적 조성물 및 적합한 코팅 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 고정 용량 병용물로의 혼입을 위한 메트포르민 하이드로클로라이드의 상기 단위 용량 함량(unit dosage strength)은 500, 750, 850 또는 1000mg, 또는 그 이상(예를 들면, 1500mg)이다.
메트포르민 하이드로클로라이드의 이들 단위 용량 함량은 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 마케팅을 위해 미국에서 승인된 단위 용량 함량을 나타낸다.
본 발명의 상기 고정 용량 병용물로의 혼입을 위한 리나글립틴의 단위 용량 함량은 2.5 또는 5mg, 또는 그 이하(예를 들면, 0.5mg 또는 1mg)이다. 본 발명의 상기 고정 용량 병용물로의 혼입을 위한 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠의 단위 용량 함량은 5mg, 10mg, 12.5mg 또는 25mg이다.
본 발명의 고정 용량 병용물 중의 리나글립틴 및 메트포르민 하이드로클로라이드의 용량 함량의 구체적인 양태들은 하기와 같다:
(1) 리나글립틴 5mg 및 메트포르민 하이드로클로라이드 1000mg;
(2) 리나글립틴 2.5mg 및 메트포르민 하이드로클로라이드 1000mg;
(3) 리나글립틴 2.5mg 및 메트포르민 하이드로클로라이드 750mg.
본 발명의 고정 용량 병용물 중의 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 및 메트포르민 하이드로클로라이드의 용량 함량의 구체적인 양태들은 하기와 같다:
(1) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 25mg 및 메트포르민 하이드로클로라이드 1000mg;
(2) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 12.5mg 및 메트포르민 하이드로클로라이드 1000mg;
(3) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 12.5mg 및 메트포르민 하이드로클로라이드 750mg;
(4) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 10mg 및 메트포르민 하이드로클로라이드 1000mg;
(5) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 10mg 및 메트포르민 하이드로클로라이드 750mg;
(6) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 5mg 및 메트포르민 하이드로클로라이드 1000mg;
(7) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 5mg 및 메트포르민 하이드로클로라이드 750mg.
(a) 메트포르민 파트:
본 발명의 제1 파트는, 연장 방출형의 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드), 특히 메트포르민의 연장 방출 제형을 포함하는 파트(조성물, 특히 고체 조성물, 예를 들면 경구 투여를 위한 고체 약제학적 조성물, 예를 들면, 정제)이다.
메트포르민의 예시적인 연장 방출 제형은 US 제6,340,475호; US 제6,488,962호; US 제6,635,280호; US 제6,723,340호; US 제7780987호; US 제6,866,866호; US 제6,495,162호; US 제6,790,459호; US 제6,866,866호; US 제6,475,521호 ; 및 US 제6,660,300호에 교시되어 있고; 이의 교시는 이들의 전문이 본원에 포함된다.
메트포르민의 특정한 연장 방출 제형은 US 제6,723,340호에 기재되어 있고, 이의 교시는 이의 전문이 본원에 포함된다.
하나의 양태에서, 본 발명의 고정 용량 병용물 생성물은, 메트포르민 하이드로클로라이드가 내부에 분산되어 있고 연장 방출 물질을 함유하는 내부 코어 매트릭스 제형을 제1 파트로서 포함한다. 상기 매트릭스 제형은 정제 형태로 압축된다.
특히, 본 발명의 고정 용량 병용물 생성물은 메트포르민 하이드로클로라이드, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(하이프로멜로오스), 폴리에틸렌 옥사이드, 미세결정성 셀룰로오스, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 내부 코어 연장 방출 제형을 제1 파트로서 포함한다.
메트포르민의 특정한 연장 방출 제형은 하기와 같이 US 제6,723,340호에 기재되어 있다:
하나의 양태에서, 상기 매트릭스의 연장 방출 물질은 폴리(에틸렌 옥사이드) 및/또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)를 포함하고, 바람직하게는, 바람직하게는 위액과 접촉시에 위정체(gastric retention)를 제공하기에 충분히 큰 크기로 매트릭스를 팽윤시키는 중량비의, 폴리(에틸렌 옥사이드) 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)의 배합물을 포함한다.
상기 매트릭스의 폴리(에틸렌 옥사이드) 성분은 약물의 초기 방출을 제한할 수 있고 팽윤을 통해 위정체를 부여할 수 있다. 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 성분은 상기 팽윤이 여전히 발생하도록 하는 동안 요구되는 폴리(에틸렌 옥사이드)의 양을 저하시킬 수 있다.
바람직하게는, 상기 폴리(에틸렌 옥사이드)는 약 2,000,000 내지 약 10,000,000달톤(dalton), 보다 바람직하게는 약 4,000,000 내지 약 7,000,000달톤의 점도 평균 분자량을 갖는다.
바람직하게는, 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)는, 수중 2% 용액으로 측정된, 약 4,000센티포이즈(centipoise) 내지 약 200,000센티포이즈, 보다 바람직하게는 약 50,000센티포이즈 내지 약 200,000센티포이즈, 보다 더욱 바람직하게는 80,000센티포이즈 내지 약 120,000센티포이즈의 점도를 갖는다.
보다 바람직하게는, 상기 폴리(에틸렌 옥사이드)는 약 4,000,000달톤 내지 약 7,000,000달톤의 점도 평균 분자량을 갖고, 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)는, 수중 2% 용액으로 측정된, 약 80,000centipoise 내지 약 120,000centipoise의 점도를 갖는다.
하나의 양태에서, 상기 폴리(에틸렌 옥사이드) 대 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)의 중량비는 약 1:3 내지 3:1, 바람직하게는 1:2 내지 2:1의 범위이다.
추가의 양태에서, 배합물 중의 상기 폴리(에틸렌 옥사이드)와 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)의 중량비는 메트포르민 파트의 약 15중량% 내지 약 90중량%, 또는 약 30중량% 내지 약 65중량%, 또는 약 40중량% 내지 약 50중량%를 구성한다.
본 발명에 따르는 정제 코어는, 약물 제형을 제조하는 당업계의 숙련가에 의해 통상적으로 수행되고 상기 숙련가에게 익히 공지된 혼합, 분쇄, 및 제작 단계를 포함하는 통상적인 정제 형성 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 기술들의 예들은 하기와 같다:
(1) 적합한 회전식 정제 형성 프레스(tabletting press)에 통상적으로 피팅되는, 적절한 펀치 및 다이(die)를 사용한 직접 압축;
(2) 사출 또는 압출 성형;
(3) 유동층(fluid bed), 낮은 또는 높은 전단 과립화(granulation), 또는 롤러 압밀화(compaction)에 의한 과립화, 이후의 압축; 및
(4) 페이스트를 금형 내로 압출하거나 페이스트를 세로로 커팅될 압출물로 압출.
정제가 직접 압축에 의해 제조될 시에, 윤활제(lubricant)의 첨가가 도움이 될 수 있으며, 윤활제의 첨가는 분말 유동을 촉진시키기 위해 그리고 압력이 해제될 시에 상기 정제의 파손을 방지하기 위해 때때로 중요하다. 대표적인 윤활제의 예들은 마그네슘 스테아레이트(분말 혼합물로 0.25중량% 내지 3중량%, 바람직하게는 약 1중량% 이하의 농도로), 스테아르산(0.5중량% 내지 3중량%), 및 식물성 수소첨가 오일(바람직하게는 수소첨가되고 정제된 스테아르산 및 팔미트산의 트리글리세라이드 약 1중량% 내지 5중량%, 가장 바람직하게는 약 2중량%)이다.
추가적인 부형제들, 예를 들면, 과립화 보조제(예를 들면, 2 내지 5중량%의 저분자량 HPMC), 결합제(예를 들면, 미세결정성 셀룰로오스), 및 분말 유동성, 정제 경도(hardness), 및 정제 마손도(friability)를 강화시키고 다이 벽에 대한 부착을 감소시키기 위한 첨가제들이 첨가될 수 있다.
예시적인 연장 방출 메트포르민 정제 코어는, 메트포르민 하이드로클로라이드, 팽윤성 연장 방출 정제를 위한 메트릭스로서의 폴리(에틸렌 옥사이드)와 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(예를 들면, 메토셀(Methocel) K100M)의 배합물, 결합제로서의 미세결정성 셀룰로오스, 과립화 보조제로서의 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(예를 들면, 메토셀 E5), 및 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
대표적인 메트포르민 코어 정제의 조성물은 하기와 같이 제공된다:
메트포르민 하이드로클로라이드, 예를 들면 제1 파트의 49.97중량%,
폴리(에틸렌 옥사이드), 예를 들면, 제1 파트의 26.50중량%,
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(예를 들면, 메토셀 K100M), 예를 들면, 제1 파트의 16.08중량%,
미세결정성 셀룰로오스, 예를 들면, 제1 파트의 4.99중량%,
저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(예를 들면, 메토셀 E5), 예를 들면, 제1 파트의 1.70중량%, 및
마그네슘 스테아레이트, 예를 들면, 제1 파트의 0.75중량%.
정제는 메트포르민 하이드로클로라이드 및 저분자량 HPMC(예를 들면, 메토셀 E5) 및 상기 열거된 나머지 부형제들을 포함하는 과립을 건식 블렌딩하고, 이후 타정기에서 압축함으로써 제형화될 수 있다.
이러한 메트포르민의 연장 방출 매트릭스 제형은 US 제6,723,340호(예를 들면, 실시예 3)에 교시되어 있고, 이의 교시는 이들의 전문이 본원에 포함된다.
윤활제의 추가의 예시로서, 나트륨 스테아릴 푸마레이트가 언급될 수 있다(예를 들면, 약 2.5중량% 내지 3중량%).
추가의 양태에서, 상기 메트포르민 연장 방출 제형은 상부 위장(GI)관으로의 메트포르민의 표적화되고 제어되는 전달을 허용한다. 추가의 양태에서, 상기 메트포르민 연장 방출 제형은 하이드로겔 매트릭스 시스템이고, 상기 메트포르민 연장 방출 제형은 상기 메트포르민 정제 코어가 약 8시간 내지 9시간 동안 위에서 유지('위정체')되는 것을 허용할 수 있는, 팽윤성 친수성 중합체 및 추가의 부형제를 함유한다. 상기 시간 동안, 상기 정제 코어의 메트포르민은, 약물의 '초기 다량 방출(burst)'의 잠재적 자극 없이, 원하는 속도 및 시간으로, 상부 위장관에 지속적으로 전달된다. 이러한 점진적인, 연장 방출은 통상적으로, 보다 많은 메트포르민 약물이 상부 위장관에 흡수되는 것을 허용하고, 하부 위장관으로 통과하는 약물의 양을 최소화한다.
(b1) 리나글립틴 파트:
하나의 변형에서, 본 발명의 제2 파트는 즉시 방출형의 리나글립틴을 포함하는 부(조성물, 특히 필름 코트)이다.
특정한 양태에서, 본 발명의 상기 고정 용량 병용물 생성물은, 리나글립틴, 리나글립틴을 안정화시키기 위한 안정제(예를 들면, 염기성 및/또는 친핵성 부형제, 바람직하게는 안정제로서의 L-아르기닌), 필름-코팅(예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 예를 들면, 하이프로멜로오스(Hypromellose) 2910, 메토셀 E5, 또는 메토셀 E15), 가소제(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, 마크로골(Macrogol) 400, 6000 또는 8000, 또는 프로필렌 글리콜), 및 임의로, 활택제(예를 들면, 탈크)를 포함하는, 리나글립틴의 필름 코트 제형을, 제2 파트로서 포함한다.
하나의 양태에서, L-아르기닌 대 리나글립틴의 중량비는 약 2:1 내지 약 1:1, 약 0.2:1 이하의 범위이다.
대표적인 리나글립틴 함유 필름 코트의 조성물은 하기와 같이 제공된다:
- 리나글립틴, 예를 들면, 2.5mg 또는 5mg;
- L-아르기닌, 예를 들면, 필요한 안정제 양에 따라, 예를 들면, 약 0.5mg 내지 약 10mg의 범위(예를 들면, 5mg);
- 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(예를 들면, 메토셀 E5, 메토셀 E15, 또는 파르마코트(Pharmacoat) 603 또는 606), 예를 들면, 약 25mg 내지 약 40mg(특히 34.5mg 내지 38mg, 또는 34.5mg);
- 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 마크로골 400, 6000 또는 8000), 예를 들면 약 0 내지 약 12mg;
- 프로필렌 글리콜, 예를 들면, 약 0mg 내지 약 15mg(특히 9mg); 및
- 탈크, 예를 들면, 약 0mg 내지 약 15mg(특히 9mg).
필요한 안정제에 따라, L-아르기닌의 양은 0.5mg 내지 10mg의 범위일 수 있다. 상이한 용량 및 상이한 아르기닌 양에 따라, 상기 아르기닌 양은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)로 대체될 수 있다.
하나의 양태에서, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜은 상기 조성물에서 상호 배타적이며, 즉 폴리에틸렌 글리콜이 존재하면 프로필렌 글리콜은 부재하거나, 프로필렌 글리콜이 존재하면 폴리에틸렌 글리콜은 부재한다.
대표적인 리나클립틴 함유 필름 코트 현탁액의 조성물은, 물을, 예를 들면, 약 240mg 내지 약 1440mg, 특히 904mg 내지 1440mg의 범위로 추가로 포함한다. 상기 현탁액의 총 고체 농도는 약 4w/w% 약 12.5w/w%, 특히 4w/w% 내지 6w/w%이다. 점도는 약 10mPas 내지 110mPas(예를 들면, 46 내지 56mPas)일 수 있다.
리나글립틴 코팅 현탁액의 고체 총량은 약 50mg 내지 약 120mg이다. 예를 들면, 상기 고체 총량은 리나글립틴 2.5mg에 대해서는 필름 코팅 현탁액의 고체 총량 60mg이고, 리나글립틴 5mg에 대해서는 필름 코팅 현탁액의 고체 총량 120mg이다. 따라서 동일한 리나글립틴 제형 및 두 배의 코팅 시간(즉, 두 배 양의 코팅 현탁액)에 의해, 보다 높은 용량 범위의 리나글립틴을 제조하는 것이 가능하다. 따라서, 코팅(분무) 시간을 변경함으로써 상이한 용량 함량들이 달성될 수 있다.
(b2) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 파트:
또 다른 변형에서, 본 발명의 제2 파트는 즉시 방출형의 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠을 포함하는 파트(조성물, 특히 필름 코트)이다.
또 다른 특정한 양태에서, 본 발명의 고정 용량 병용물 생성물은, 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠, 필름 코팅제(예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 예를 들면, 하이프로멜로오스 2910, 메토셀 E5, 또는 메토셀 E15), 가소제(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, 마크로골 400, 6000 또는 8000, 또는 프로필렌 글리콜), 및 임의로, 활택제(예를 들면, 탈크)를 포함하는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠의 필름 코트 제형을 제2 파트로서 포함한다.
대표적인 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 함유 필름 코트의 조성물은 하기와 같이 제공된다:
- 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠, 예를 들면, 5mg, 10mg, 12.5mg 또는 25mg;
- 임의로, L-아르기닌, 예를 들면, 약 5mg 내지 약25mg;
- 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(예를 들면, 메토셀 E5, 메토셀 E15, 또는 파르마코트 603 또는 606), 예를 들면, 약 25mg 내지 약 40mg(특히 34.5mg 내지 38mg, 또는 34.5mg);
- 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 400, 6000 또는 8000), 예를 들면, 약 0mg내지 약 12mg;
- 프로필렌 글리콜, 예를 들면, 약 0mg 내지 약 15mg(특히 9mg); 및
- 탈크, 예를 들면, 약 0mg 내지 약 15mg(특히 9mg).
상이한 용량 및 상이한 아르기닌 양에 따라, 상기 아르기닌 양은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)로 대체될 수 있다.
하나의 양태에서, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜은 상기 조성물에서 상호 배타적이며, 즉 폴리에틸렌 글리콜이 존재하면 프로필렌 글리콜은 부재하거나, 프로필렌 글리콜이 존재하면 폴리에틸렌 글리콜은 부재한다.
대표적인 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 함유 필름 코트 현탁액의 조성물은, 물을, 예를 들면, 약 240mg 내지 약 1440mg, 특히 904mg 내지 1440mg의 범위로 추가로 포함한다. 상기 현탁액의 총 고체 농도는 약 4w/w% 내지 약 12.5w/w%, 특히 4w/w% 내지 6w/w%이다.
1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 코팅 현탁액의 고체 총량은 약 50mg 내지 약 120mg이다. 예를 들면, 상기 고체 총량은 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 12.5mg에 대해서는 상기 필름 코팅 현탁액의 고체 총량 60mg이고, 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 25mg에 대해서는 필름 코팅 현탁액의 고체 총량 120mg이다. 따라서, 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠의 동일한 제형 및 두 배의 코팅 시간(즉, 두 배 양의 코팅 현탁액)에 의해, 보다 높은 용량 범위의 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠을 제조하는 것이 가능하다. 따라서, 코팅(분무) 시간을 변경함으로써 상이한 용량 함량이 달성될 수 있다.
L-아르기닌은 바람직하게는, 리나글립틴의 안정화에 필요하다. 대안적으로, 메트포르민 XR 코어와 리나글립틴 함유 필름 코트 사이에 실 코트가 사용될 수 있다. 하나의 양태에서, 실 코트는 메트포르민 XR 코어와 리나글립틴 함유 필름 코트(임의로 L-아르기닌을 추가로 함유) 사이에 존재한다. 또 다른 양태에서, 상기 실 코트는 메트포르민 XR 코어와 리나글립틴 함유 필름 코트(바람직하게는 L-아르기닌을 추가로 함유) 사이에 부재한다.
화합물 "A"에 대해서는, 바람직하게는 아르기닌이 필요하지 않다. 화합물 "A"에 대해서는, 메트포르민 XR 코어의 상기 실 코팅은 임의적이다. 하나의 양태에서, 실 코트는 메트포르민 XR 코어와 화합물 "A" 함유 필름 코트 사이에 존재한다. 또 다른 양태에서, 상기 실 코트는 메트포르민 XR 코어와 화합물 "A" 함유 필름 코트 사이에 부재한다.
대안적으로, API(리나글립틴 또는 화합물 "A") 함유 필름 코트에 대해, 하이드록시프로필셀룰로오스와 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스의 혼합물, 또는 폴리비닐 알코올(PVA)과 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 혼합물을 포함하는 필름 코트; 또는 상업적인 필름-코트, 예를 들면, 컬러콘(Colorcon)에 의해 제공된 제형화된 분말 블렌드인, 오파드라이(Opadry)®, 오파드라이 Ⅱ® 또는 다른 오파드라이 IR 필름 코트가 사용될 수 있다. 오파드라이 Ⅱ 또는 PVA 기반 API 코팅에 의해, 보다 높은 고체 농도 및 보다 짧은 코팅 시간 지속이 가능하므로, 상기 코팅은 10 내지 30%, 특히 20% 고체 농도의 범위에서 유효하게 작용한다. 이러한 보다 높은 고체 농도, 예를 들면, 20%의 고체 농도는 통상적으로, 보다 짧은 코팅 시간, 예를 들면, 2 내지 5시간을 야기한다.
예를 들면, 표 1 또는 2의 기재 성분들 중의 하나 이상을 포함하는 API 함유 필름 코트 조성물의 추가의 버전이, 예를 들면, 표 1 또는 2로부터 제공될 수 있다:
Figure pct00001
본 발명의 API 코팅의 하나의 양태에서, 사용된 상기 필름 코팅은 고점성이다.
본 발명의 API 코팅의 또 다른 양태에서, 사용된 상기 필름 코팅은 저점성이다.
Figure pct00002
본 발명에 따르는 API(리나글립틴 또는 화합물 "A")의 필름 코팅 현탁액/용액은, 통상적인 방법에 의해, 예를 들면, 하기와 같이 제조될 수 있다:
필름-코팅제인 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 가소제인 폴리에틸렌 글리콜(PEG)(예를 들면, 마크로골 400, 6000 또는 8000) 또는, 대안적인 가소제로서, 프로필렌 글리콜(PG) 및 물을 용해시키고, 적합한 혼합기(예를 들면, 프로펠러 혼합기)에 의해 혼합하여 API-부재 코팅 용액을 생성한다. 임의로, 물에 현탁된 활택제인 탈크를 첨가하고, 얻어진 현탁액을 균질화한다. 탈크는 임의로 사용될 수 있다. API(리나글립틴 또는 화합물 "A") 및 - 바람직하게는 리나글립틴의 경우에 - 안정제인 L-아르기닌을 물에 용해시키거나 현탁시키고, 상기 HPMC, PEG 또는 PG, 임의의 탈크의 수용액에 첨가하고, 적합한 혼합기(예를 들면, 프로펠러 혼합기)에 의해 분산시켜 API 코팅 현탁액을 제공한다.
대안적으로, 필름-코팅인 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 및 물을 용해시키고 적합한 혼합기(예를 들면, 울트라투락스(Ultraturrax))에 의해 혼합한다. 안정제인 L-아르기닌(리나글립틴의 경우에 존재하고, 화합물 "A"의 경우에는 부재할 수 있음), 가소제인 폴리에틸렌 글리콜(PEG)(예를 들면, 마크로골 400, 6000 또는 8000) 또는 프로필렌 글리콜(PG), 임의의 탈크, 및 물을, 예를 들면, 울트라투락스를 사용하여, 예를 들면, 균질화시켜 분산시킨다. HPLC 용액의 탈기 후에(또는 상기 HPMC 용액의 제조 직후에), 상기 PEG 또는 PG, 임의의 L-아르기닌 및 임의의 탈크의 수성 현탁액을 상기 수성 HPMC 용액에 첨가하고 혼합/균질화한다. 상기 API(리나글립틴 또는 화합물 "A")를 물에 용해시키거나 현탁시키고, 상기 HPMC, PEG 또는 PG, 임의의 L-아르기닌 및 임의의 탈크의 수용액에 첨가하여 API 코팅 현탁액을 제공한다.
필름-코팅 작업은 통상적인 필름 코팅기에서 수행된다. 상기 API(리나글립틴 또는 화합물 "A") 코팅 현탁액/용액을 코팅 공정을 통해 메트포르민 XR 코어에 코팅한다. 코어의 물의 양의 평형의 필요로 인해, 상기 코어의 사전 예열이 필요할 수 있다. 균일한 코팅 및 정제 베드(tablet bed)의 전체 너비의 피복률(coverage)을 생성하기 위해 코팅 팬을 통해서 분무 속도 및 공기 유동을 조정한다. 도포되는 코팅 현탁액의 양은 정제 코어의 % 중량 증가에 의해 조절될 수 있으며 통상적으로 약 4 내지 약 12.5%의 범위일 수 있다.
하나의 양상에서, 이러한 범위는, 리나글립틴의 함량 균일성 분석에 대해, 약 2 내지 4%의 표준 편차로, 원하는 2.5mg 또는 5mg에 근접하는 리나글립틴 약물 분석을 초래한다. 코팅 단계의 지속 시간은 약 4 내지 10시간이다. 코팅 단계의 지속 시간은 배취(batch) 크기, 분무 속도와 같은 공정 파라미터 및 코팅 현탁액의 고체 농도에 의존한다.
또 다른 양상에서, 이러한 범위는, 화합물 "A"의 함량 균일성 분석에 대해, 약 2 내지 4%의 표준 편차로, 원하는 5mg, 12.5mg, 10mg 또는 25mg에 근접하는 화합물 "A" 약물 분석을 초래한다. 코팅 단계의 지속 시간은 약 4 내지 10시간이다. 상기 코팅 단계의 지속 시간은 배취 크기, 분무 속도 같은 공정 파라미터 및 코팅 현탁액의 고체 농도에 의존한다.
상기 API 코팅 현탁액은 메트포르민 XR 제형을 함유하는 정제 코어에 도포되고, API 필름층에 침착되는 고체의 양은 원하는 API 용량을 달성하기 위해 조절된다. 상기 코어 및 필름 코팅된 정제의 중량은 코팅 공정 동안의 %중량 증가에 의해 조절될 수 있다. 중량 증가 방법 대신에 또는 중량 증가 방법에 추가하여, API의 분석의 종말점 검출을 위한 PAT 방법, 예를 들면, 온라인 NIR 또는 라만 방법이 사용될 수 있다.
임의의 실 코트는 메트프로민 XR 코어를 API-함유 필름 코트로부터 분리시킬 수 있다. 통상적으로, 필름-코팅된 정제의 제조를 위해, 코팅 현탁액이 제조되고, 정제 코어는 표준 필름 코팅기를 사용하여 실 코팅 현탁액으로 코팅될 수 있다. 필름 코팅 용매는, 최종 생성물에 잔류하지 않는 휘발 성분이다. 통상적인 실 필름-코트는 필름 코팅제, 가소제, 및, 임의로, 활택제, 하나 이상의 안료 및/또는 착색제를 포함한다. 메트포르민 XR 코어는 실 코팅제(및 가소제), 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로오스와 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스의 혼합물, 폴리비닐 알코올(PVA)과 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 혼합물, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스와 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 프로필렌 글리콜(PG) 중 하나와의 혼합물, 또는 임의의 다른 적합한 즉시 방출 필름-코팅제(들)을 사용하여 실 코팅될 수 있다. 상업적인 필름-코트는 컬러콘에 의해 제공되는 제형화된 분말 블렌드인, 오파드라이®, 오파드라이 Ⅱ® 또는 다른 오파드라이 필름 코트이다. 임의로 상기 실 코트는 활택제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 최종 약제학적 조성물은 정제이다. 이러한 정제는 최종 필름 오버-코트(over-coat)로, 예를 들면, 이산화티탄 및/또는 다른 착색제, 예를 들면 산화철, 염료, 및 레이크(lake)를 함유하는 하이드록시프로필셀룰로오스와 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스의 혼합물; 이산화티탄 및/또는 다른 착색제, 예를 들면 산화철, 염료, 및 레이크를 함유하는 폴리비닐 알코올(PVA)과 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 혼합물; 이산화티탄 및/또는 다른 착색제, 예를 들면 산화철, 염료, 및 레이크를 함유하는, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스와, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 프로필렌 글리콜(PG) 중 하나와의 혼합물; 또는 임의의 다른 적합한 즉시 방출 필름 코팅제(들)로 추가로 필름-코팅될 수 있다. 상기 코트는 최종 정제에 맛 차폐 및 추가적인 안정성을 제공할 수 있다. 상업적인 필름-코트는 컬러콘에 의해 제공되는 제형화된 분말 블렌드인, 오파드라이®, 오파드라이 Ⅱ® 또는 다른 오파드라이 필름 코트이다.
바람직하게는, 필름-코팅된 정제의 제조를 위해, 코팅 현탁액이 제조되고, 정제 코어는, 표준 필름 코팅기를 사용하여, 통상적으로 약 2 내지 4%, 바람직하게는 약 3%의 중량 증가까지의 API-부재 필름 오버-코트를 위해, 코팅 현탁액으로 코팅된다. 필름 코팅 용매는 최종 생성물에 잔류하지 않는 휘발 성분이다. 통상적인 필름-코트는 필름 코팅제, 가소제, 및, 임의로, 활택제, 하나 이상의 안료 및/또는 착색제를 포함한다. 예를 들면, 상기 필름 코트는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 탈크 및, 임의로, 이산화티탄 및/또는 산화철(예를 들면, 산화철 옐로 및/또는 레드)을 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 정제 조성물은 또한, 약제학적 제형 기술 분야에 공지된 매우 다양한 부형제들로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 제형 성분들을 함유할 수 있다. 약제학적 조성물의 원하는 성질들에 따라, 임의의 수의 성분들이, 정제 조성물을 제조하는데 있어서의 이들의 공지된 용도에 기반하여, 단독으로 또는 배합물로 선택될 수 있다. 이러한 성분들은, 희석제, 압축 보조제, 활택제, 붕해제, 윤활제, 향미제, 향미 증진제, 감미제, 및 방부제를 포함하나, 이들로만 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "정제"는 모든 형태 및 크기의 압축된 약제학적 투여 제형들을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한, 제2형 당뇨병 치료를 필요로 하는 숙주에게 본 발명의 고정-용량 병용물 약제학적 조성물들 중 하나의 치료학적 유효량을 경구 투여함으로써, 특히 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 방법들을 제공한다. 하나의 양태에서 이러한 치료를 필요료하는 숙주는 사람이다. 또 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 정제의 용량 형태이다. 상기 고정-용량 병용물을 포함하는 약제학적 조성물은 1일 1회(QD), 1일 2회(BID), 1일 3회(TID), 또는 1일 4회 투여될 수 있다.
제조 및 다형체
본원에 사용된 용어 "리나글립틴"은, 리나글립틴, 이의 약제학적 허용되는 염, 이의 수화물 또는 용매화물, 또는 이의 다형체 형태를 나타낸다. 결정 형태들은 WO 제2007/128721호에 기재되어 있다. 바람직한 결정 형태는 상기 문헌에 기재된 다형체 A 및 B이다. 특히, 리나글립틴은 유리 염기 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴이다. 리나글립틴 또는 이의 약제학적 허용되는 염으로서, 리나글립틴이 바람직하다. 리나글립틴의 제조방법은, 예를 들면, 특허출원 공보 WO 제2004/018468호 및 WO 제2006/048427호에 기재되어 있다.
1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (리나글립틴):
Figure pct00003
본 발명에 따르면, SGLT2 억제제, 특히 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 (화합물 "A")의 정의는, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 다형체 형태, 및 이의 프로드럭(prodrug)을 또한 포함하는 것으로 이해된다. 바람직한 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠과 관련하여, 유리한 결정 형태는 국제특허출원 공보 WO 제2006/117359호에 기재되어 있으며, 상기 공보는 본원에 이의 전문이 인용되어 포함된다. 이러한 결정 형태는 SGLT2 억제제의 우수한 생체이용률을 가능하게 하는 우수한 용해도 특성들을 가진다. 또한, 상기 결정 형태는 물리-화학적으로 안정하며, 따라서 상기 약제학적 조성물의 우수한 저장 수명 안정성을 제공한다.
1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 (화합물 "A"):
Figure pct00004
본 발명에 따르는 SGLT2 억제제의 제조방법 및 이의 프로드럭의 제조방법은 당업자에게 공지되어 있다. 유리하게는, 본 발명에 따르는 상기 화합물은, 상기 인용된 특허출원들을 포함하는, 문헌에 기재된 바와 같은 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 바람직한 제조방법, 특히 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠의 제조방법은 WO 제2006/120208호에 기재되어 있다.
모든 의심의 여지를 없애기 위해, 명시된 SGLT2 또는 DPP-4 억제제와 관련해 상기 인용된 각각의 선행 문헌들의 교시는 본원에 이의 전문이 인용되어 구체적으로 포함된다.
적응증
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 투여에 의해, 특정 질병, 장애 또는 상태, 예를 들면, 본원에 기재된 특정 질병, 장애 또는 상태를 치료 및/또는 예방하는데 유용하도록 하는 치료 효과가 달성될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따르는 치료 또는 예방은 유리하게는, 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는, 과체중 및 비만, 특히 Ⅰ단계 비만, Ⅱ단계 비만, Ⅲ단계 비만, 내장비만 및 복부비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 상태로 진단된 환자들에게 적합하다. 또한 본 발명에 따르는 치료 또는 예방은 유리하게는, 체중 증가가 금기되어 있는 환자들에게 적합하다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물 및 방법은, 상응하는 단일요법과 비교하여, 보다 많은 수의 환자들에 대해 그리고 보다 장기간의 치료적 처치에 대해 HbA1c 값을 원하는 목적 범위로, 예를 들면, < 7% 및 바람직하게는 < 6.5%로 감소시킨다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물 및 특히 상기 약제학적 조성물 중의 활성 성분은, 특히 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈(HbA1c) 감소의 관점에서 당 조절에 관해 매우 우수한 효능을 나타낸다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 투여함으로써, 바람직하게는 0.5% 이상, 보다 더욱 바람직하게는 1.0% 이상의 HbA1c 감소를 달성할 수 있고, 상기 감소는 특히 1.0% 내지 2.0% 범위 내이다.
추가로, 본 발명에 따르는 방법 및/또는 용도는 다음 상태들 중 하나, 둘 또는 그 이상을 나타내는 환자들에게 유리하게 적용될 수 있다:
(a) 110㎎/dl 초과, 특히 125㎎/dl 초과의 공복 혈당 또는 혈청 당 농도,
(b) 140㎎/dl 이상의 식후 혈장 당,
(c) 6.5% 이상, 특히 7.0% 이상, 특히 7.5% 이상, 보다 더욱 특히는 8.0% 이상의 HbA1c 값.
본 발명은 또한, 제2형 당뇨병을 갖거나 당뇨병 전단계의 초기 징후를 나타내는 환자에서 당 조절을 개선하기 위한 약제학적 조성물의 용도를 교시한다. 따라서, 본 발명은 또한 당뇨병 예방을 포함한다. 따라서, 상기 언급된 당뇨병 전단계의 징후들 중 하나가 나타나자마자 당 조절 개선을 위해 본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 사용하는 경우, 발현된 제2형 당뇨병의 발병이 지연되거나 예방될 수 있다.
추가로, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은, 인슐린 의존성을 갖는 환자, 즉 인슐린 또는 인슐린 유도체 또는 인슐린 대체물 또는 인슐린 또는 이의 유도체 또는 대체물을 포함하는 제형으로 치료되거나 또는 아니면 치료될 것이거나 치료가 필요한 환자의 처치에 특히 적합하다. 이들 환자들은 제2형 당뇨병 환자 및 제1형 당뇨병 환자를 포함된다.
따라서, 본 발명의 바람직한 양태에 따라, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성, 대사 증후군 및/또는 제2형 또는 제1형 당뇨병을 진단받은 환자로서, 당 조절을 개선하고/하거나, 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 당 조절을 개선하고/하거나, 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에 따라, 제2형 당뇨병이 있는 환자, 특히 성인 환자에서 식이와 운동에 대한 보조 요법으로서의 당 조절 개선방법이 제공된다.
따라서, 본 발명에 따르는 방법 및/또는 용도는 다음 상태들 중 하나, 둘 또는 그 이상을 나타내는 환자들에게 유리하게 적용될 수 있다:
(a) 식이와 운동만에 의한, 불충분한 당 조절,
(b) 메트포르민을 이용한 경구 단일요법, 특히 최대 내성 용량의 메트포르민을 이용한 경구 단일요법에도 불구하고 나타난, 불충분한 당 조절,
(c) 다른 당뇨병 치료제를 이용한 경구 단일요법, 특히 최대 내성 용량의 다른 당뇨병 치료제를 이용한 경구 단일요법에도 불구하고 나타난, 불충분한 당 조절.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 투여에 의한 혈당 수준 감소는 인슐린 비의존성이다. 따라서, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 다음 상태들 중 하나 이상을 갖는 것으로 진단받은 환자들을 치료하는데 특히 적합하다:
- 인슐린 저항성,
- 고인슐린혈증,
- 당뇨병 전단계,
- 제2형 당뇨병, 특히 후기 단계 제2형 당뇨병,
- 제1형 당뇨병.
추가로, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 다음 상태들 중 하나 이상을 갖는 것으로 진단받은 환자들을 치료하는 데 특히 적합하다:
(a) 비만(Ⅰ단계, Ⅱ단계 및/또는 Ⅲ단계 비만 포함), 내장 비만 및/또는 복부 비만,
(b) 트리글리세라이드 혈중 농도 ≥ 150㎎/dl,
(c) HDL-콜레스테롤 혈중 농도: 여성 환자의 경우 < 40㎎/dl, 남성 환자의 경우 < 50㎎/dl,
(d) 수축기 혈압 ≥ 130mmHg 및 확장기 혈압 ≥ 85mmHg,
(e) 공복 혈당 수준 ≥ 110㎎/dl.
내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성 및/또는 대사 증후군을 진단받은 환자들은, 심혈관 질환, 예를 들면, 심근 경색증, 관동맥 심장 질환, 심부전, 혈전색전증 사건의 발현 위험이 증가하는 것으로 추정된다. 본 발명에 따르는 당 조절은 심혈관 위험의 감소를 유도할 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 우수한 안전성 프로파일을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따르는 치료 또는 예방은 또 다른 당뇨병 치료 약물에 의한 단일요법이 금기되는 환자 및/또는 치료적 용량의 이러한 약물에 대한 불내성(Ⅰntolerance)을 갖는 환자에 유리하게 적용될 수 있다. 특히, 본 발명에 따르는 치료 또는 예방은, 신부전 또는 신장 질환, 심장 질환, 심부전, 간 질환, 폐 질환, 이화 상태 및/또는 락트산증의 위험인 장애들 중의 하나 이상에 대한 위험 증가를 나타내거나 위험 증가를 갖는 환자, 또는 임신 중이거나 수유 중인 여성 환자에 유리하게 적용될 수 있다.
추가로, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 투여는, 저혈당증 위험을 전혀 나타내지 않거나 낮게 나타낸다는 것을 발견할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 치료 또는 예방은 또한 저혈당증 위험 증가를 나타내거나 위험 증가를 갖는 환자에서 유리하게 적용될 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 상술 및 후술된 바와 같은 질환 및/또는 상태의 장기간의 치료 또는 예방, 특히 제2형 당뇨병 환자의 장기간의 당 조절에 특히 적합하다.
상기 및 하기 사용된 용어 "장기간"은 12주 초과, 바람직하게는 25주 초과, 보다 더욱 바람직하게는 1년 초과의 기간 내의 환자에서의 치료 또는 투여를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 특히 바람직한 양태는, 제2형 당뇨병 환자, 특히 후기 단계 제2형 당뇨병 환자, 특히 과체중, 비만(Ⅰ단계, Ⅱ단계 및/또는 Ⅲ단계 비만 포함), 내장 비만 및/또는 복부 비만을 추가적으로 진단받은 환자에서의 당 조절 개선, 특히 장기간의 당 조절 개선을 위한 치료 요법, 바람직하게는 경구 치료 요법을 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양상에 따라, 약제학적 조성물을, 당뇨병 합병증들, 예를 들면, 백내장 및 미세혈관 및 대혈관 질환, 예를 들면, 이상지질혈증, 신증, 망막증, 신경병증, 조직 허혈, 당뇨병성 발, 동맥경화증, 심근 경색증, 급성 관동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 박동 장애 및 혈관 재협착증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애를 예방하거나, 상기 상태 또는 장애의 진행을 서행시키거나, 상기 상태 또는 장애를 지연시키거나, 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 당뇨병 합병증들, 예를 들면, 백내장 및 미세혈관 및 대혈관 질환, 예를 들면, 신증, 망막증, 신경병증, 조직 허혈, 당뇨병성 발, 동맥경화증, 심근 경색증, 급성 관동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 박동 장애 및 혈관 재협착증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애를 예방하거나, 상기 상태 또는 장애의 진행을 서행시키거나, 상기 상태 또는 장애를 지연시키거나, 치료하는 방법이 제공된다. 특히, 당뇨병성 신증, 예를 들면, 과관류, 단백뇨 및 알부민뇨의 하나 이상의 양상이 치료될 수 있거나, 이들의 진행이 서행될 수 있거나, 이들의 발병이 지연 또는 예방될 수 있다. "조직 허혈"이란 용어는 특히, 당뇨병성 대혈관증, 당뇨병성 미세혈관증, 상처 치유 장애 및 당뇨병성 궤양을 포함한다. "미세혈관 및 대혈관 질환" 및 "미세혈관 및 대혈관 합병증"이란 용어들은 본원 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
본 발명의 또 다른 양상에 따라, 약제학적 조성물을, 제2형 진성 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만, 대사 증후군, 임신성 당뇨병 및 낭성섬유증 관련 당뇨병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사 장애를 예방하거나, 상기 대사 장애의 진행을 서행시키거나, 상기 대사 장애를 지연시키거나, 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서, 제2형 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만, 대사 증후군, 임신성 당뇨병, 낭성섬유증 관련 당뇨병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사 장애를 예방하거나, 상기 대사 장애의 진행을 서행시키거나, 상기 대사 장애를 지연시키거나, 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양상에 따라, 약제학적 조성물을, 당 조절을 개선하고/하거나 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 당 조절을 개선하고/하거나 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 방법이 제공된다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 또한, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성 및/또는 대사 증후군과 관련된 질환 또는 상태에 관한 매우 유익한 질환-변화 특성들(disease-modifyng properties)을 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상에 따라, 약제학적 조성물을, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성으로부터 및/또는 대사 증후군으로부터 제2형 진성 당뇨병으로의 진행을 예방, 서행, 지연 또는 역전시키는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성으로부터 및/또는 대사 증후군으로부터 제2형 당뇨병으로의 진행을 예방, 서행, 지연 또는 역전시키는 방법이 제공된다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 사용함으로써, 당 조절의 개선을 필요로 하는 환자에서 당 조절 개선을 얻을 수 있고, 또한 증가된 혈당 수준과 관련되거나 이에 의해 유발된 상태 및/또는 질환이 치료될 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 투여에 의해, 과잉 혈당 수준이 지방과 같은 불용성 저장 형태로 전환되지 않고 환자의 뇨를 통해 배설된다. 지방 손실은 관찰된 체중 손실의 대부분에 대한 원인이 될 수 있지만, 체내의 수분 또는 단백질 함량의 현저한 변화는 관찰되지 않는 것을 볼 수 있다. 따라서, 체중 증가가 유발되지 않거나 심지어 체중 감소가 일어난다.
본 발명의 또 다른 양상에 따라, 약제학적 조성물을, 체중 및/또는 체지방을 감소시키거나, 체중 및/또는 체지방 증가를 예방하거나, 체중 및/또는 체지방 감소를 촉진시키는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 체중 및/또는 체지방을 감소시키거나, 체중 및/또는 체지방 증가를 예방하거나, 체중 및/또는 체지방 감소를 촉진시키는 방법이 제공된다.
본 발명에 따르는 병용물 또는 약제학적 조성물의 투여에 의해, 이소성 지방, 특히 간의 이소성 지방의 이상 축적이 감소되거나 억제될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양상에 따라, 약제학적 조성물을, 이소성 지방, 특히 간 지방의 이상 축적으로 인한 질환 또는 상태를 예방, 서행, 지연 또는 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 이소성 지방, 특히 간 지방의 이상 축적으로 인한 질환 또는 상태를 예방, 서행, 지연 또는 치료하는 방법이 제공된다. 간 지방의 이상 축적으로 인한 질환 또는 상태는 특히, 일반 지방간, 비-알코올성 지방간(NAFL), 비-알코올성 지방간염(NASH), 과영양-유도된 지방간, 당뇨병성 지방간, 알코올-유도된 지방간 또는 독성 지방간으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양상은, 약제학적 조성물을, 인슐린 감수성을 유지 및/또는 개선시키고/시키거나 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항성을 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 인슐린 감수성을 유지 및/또는 개선시키고/시키거나 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항성을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양상에 따라, 약제학적 조성물을, 이식 후 새로 발생한 당뇨병(NODAT) 및/또는 이식 후 대사 증후군(PTMS)을 예방하거나, 상기 질병들의 진행을 서행시키거나, 상기 질병들을 지연시키거나, 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 이식 후 새로 발생한 당뇨병(NODAT) 및/또는 이식 후 대사 증후군(PTMS)을 예방하거나, 상기 질병의 진행을 서행시키거나, 상기 질병을 지연시키거나, 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 양상에 따라, 약제학적 조성물을, 미세혈관 및 대혈관 질환 및 사건, 이식 거부, 감염 및 사망을 포함하는 NODAT 및/또는 PTMS 관련 합병증을 예방하거나, 지연시키거나, 감소시키는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 미세혈관 및 대혈관 질환 및 사건, 이식 거부, 감염 및 사망을 포함하는 NODAT 및/또는 PTMS 관련 합병증을 예방하거나, 지연시키거나, 감소시키는 방법이 제공된다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 환자의 혈청 총 요산염 수준의 감소를 촉진시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양상에 따라, 약제학적 조성물을, 고요산혈증 및 고요산혈증-관련 상태, 예를 들면, 통풍, 고혈압 및 신부전을 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 고요산혈증 및 고요산혈증-관련 상태, 예를 들면 통풍, 고혈압 및 신부전을 치료하는 방법이 제공된다.
약제학적 조성물의 투여는 당의 뇨 배설을 증가시킨다. 이러한 삼투적 배설 및 수분 배출의 증가 및 요산염 수준의 저하는 신장 결석의 치료 또는 예방에 유익하다. 따라서, 본 발명의 추가의 양상에서, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 신장 결석을 치료하거나 예방하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 상기 환자에서 신장 결석을 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명은 또한 상기 및 하기 기술된 바와 같은 방법에서 사용하기 위한 본 발명에 따르는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 및 하기 기술된 바와 같은 방법에서 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
정의
본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 "활성 성분"이란 용어는, 본 발명에 따르는 SGLT2 억제제, DPP-4 억제제 및/또는 메트포르민를 의미한다.
사람 환자의 "체질량 지수" 또는 "BMI"란 용어는 체중(단위: kg)을 키(단위: m)의 제곱으로 나눈 것으로 정의되어, BMI는 kg/㎡의 단위를 갖는다.
"과체중"이란 용어는 개체가 BMI를 25kg/㎡ 초과 및 30kg/㎡ 미만으로 갖는 상태로서 정의된다. "과체중" 및 "비만 전단계"란 용어들은 상호교환적으로 사용된다.
"비만"이란 용어는 개체가 BMI를 30kg/㎡ 이상으로 갖는 상태로서 정의된다. WHO에 따르면, 비만이란 용어는 다음과 같이 분류될 수 있다: "Ⅰ단계 비만"이란 용어는 BMI가 30kg/㎡ 이상 35kg/㎡ 미만인 상태이고; "Ⅱ단계 비만"이란 용어는 BMI가 35kg/㎡ 이상 40kg/㎡ 미만인 상태이며; "Ⅲ단계 비만"이란 용어는 BMI가 40kg/㎡ 이상인 상태이다.
"내장 비만"이란 용어는, 허리 둘레 대 엉덩이 둘레의 비율이 남성의 경우 1.0 이상, 여성의 경우 0.8 이상으로 측정된 상태로서 정의된다. 이는 인슐린 저항성 및 당뇨병 전단계의 진행에 대한 위험을 나타낸다.
"복부 비만"이란 용어는 통상적으로, 허리 둘레가 남성의 경우 > 40인치 또는 102㎝이고, 여성의 경우 > 35인치 또는 94㎝인 상태로서 정의된다. 일본 민족 또는 일본 환자에 대해, 복부 비만은 허리 둘레가 남성의 경우 ≥ 85㎝, 여성의 경우 ≥ 90㎝인 것으로 정의될 수 있다(참조 예: 일본 대사 증후군 진단에 대한 연구 위원회).
"정상 혈당"이란 용어는 피검자의 공복 혈당 농도가 정상 범위인 70㎎/dl(3.89mmol/L) 초과 및 100㎎/dl(5.6mmol/L) 미만인 상태로서 정의된다. "공복"이란 용어는 의학적 용어로서의 통상의 의미를 갖는다.
"고혈당증"이란 용어는 피검자의 공복 혈당 농도가 정상 범위를 넘는, 즉 100㎎/dl(5.6mmol/L)를 초과하는 상태로서 정의된다. "공복"이란 용어는 의학적 용어로서의 통상의 의미를 갖는다.
"저혈당증"이란 용어는 피검자의 공복 혈당 농도가 정상 범위 미만, 특히 70㎎/dl(3.89mmol/L) 미만 또는 심지어 60㎎/dl 미만인 상태로서 정의된다.
"식후 고혈당증"이란 용어는 피검자의 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도가 200㎎/dl(11.11mmol/L)를 초과하는 상태로서 정의된다.
"공복 혈당 장애" 또는 "IFG"란 용어는 피검자의 공복 혈당 농도 또는 공복 혈청 당 농도가 100 내지 125㎎/dl(즉, 5.6 내지 6.9mmol/l), 특히 110㎎/dl 초과 126㎎/dl(7.00mmol/L) 미만인 상태로서 정의된다. "정상 공복 당"을 갖는 피검자는 공복 당 농도가 100㎎/dl 미만, 즉 5.6mmol/l 미만이다.
"내당능 장애" 또는 "IGT"란 용어는 피검자의 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도가 140㎎/dl(7.78mmol/L) 초과 및 200㎎/dL(11.11mmol/L) 미만인 상태로서 정의된다. 이상 내당능, 즉 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도는, 절식 후 당 75g을 섭취한 지 2시간 후의 혈장 1dL당 당(glucose)(㎎)의 혈당치로서 측정될 수 있다. "정상 내당능"을 가진 피검자는 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도가 140㎎/dl(7.8mmol/L) 미만이다.
"고인슐린혈증"이란 용어는, 정상 혈당을 갖거나 갖지 않는, 인슐린 저항성을 갖는 피검자가, 허리 둘레 대 엉덩이 둘레의 비율이 < 1.0(남성의 경우) 또는 < 0.8(여성의 경우)인 인슐린 저항성이 없는 정상의 마른 개체의 공복 또는 식후 혈청 또는 혈장 인슐린 농도보다 더 높은 공복 또는 식후 혈청 또는 혈장 인슐린 농도를 갖는 상태로서 정의된다.
"인슐린 민감화", "인슐린 저항성 개선" 또는 "인슐린 저항성 감소"란 용어들은 동의어이며, 상호교환적으로 사용된다.
"인슐린 저항성"이란 용어는, 정상 혈당 상태를 유지하기 위해, 당 부하에 대한 정상 반응을 초과하는 순환 인슐린 수준이 요구되는 상태로서 정의된다[참조: Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9]. 인슐린 저항성의 측정 방법은 정상 혈당-고인슐린혈증 클램프 시험이다. 인슐린 대 당의 비율은 조합된 인슐린-당 주입 기술의 영역 내에서 측정된다. 당 흡수가, 조사된 배경 모집단의 제25 백분위수 미만인 경우 인슐린 저항성인 것으로 나타난다(WHO 정의). 클램프 시험보다 덜 힘든 것으로서, 정맥내 내당 시험 동안, 혈중 인슐린 농도 및 당 농도를 고정된 시간 간격으로 측정하고 이로부터 인슐린 저항성을 산출하는, 이른바 최소 모델이 있다. 이 방법으로, 간의 인슐린 저항성과 말초 인슐린 저항성을 구별하는 것은 가능하지 않다.
추가로, 인슐린 저항성, 치료에 대한 인슐린 저항성을 갖는 환자의 반응, 인슐린 감수성 및 고인슐린혈증은 인슐린 저항성의 신뢰성 있는 지표인 "인슐린 저항성에 대한 항상성 모델 검정(HOMA-IR)" 스코어를 검정하여 정량할 수 있다(참조: Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5). 인슐린 감수성에 대한 HOMA-지수 측정 방법(참조: Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), 비손상 프로인슐린 대 인슐린의 비율 측정 방법[참조: Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459] 및 정상 혈당 클램프 연구를 추가로 참조한다. 또한, 혈장 아디포넥틴 수준이 인슐린 감수성의 잠재적 대용물로서 모니터링될 수 있다. 항상성 검정 모델(HOMA)-IR 스코어에 의한 인슐린 저항성의 평가는 다음의 식으로 산출된다(참조: Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8):
HOMA-IR = [공복 혈청 인슐린(μU/mL)] × [공복 혈장 당(mmol/L)/22.5]
일반적으로, 인슐린 저항성을 평가하기 위한 매일의 임상 실습에서는 기타의 파라미터들이 사용된다. 바람직하게는, 예를 들면, 환자의 트리글리세라이드 농도가 사용되는데, 증가된 트리글리세라이드 수준은 인슐린 저항성의 존재와 상당히 연관되어 있기 때문이다.
IGT 또는 IFG 또는 2형 당뇨병의 진행 소인이 있는 환자들은 고인슐린혈증이 있는 정상 혈당의 환자들이며, IGT 또는 IFG 또는 2형 당뇨병의 진행 소인이 있는 환자들은 정의에 의하자면, 인슐린 저항성이다. 인슐린 저항성을 갖는 전형적 환자는 통상적으로 과체중 또는 비만이지만, 항상 그런 것은 아니다. 인슐린 저항성이 검측될 수 있는 경우, 이는 당뇨병 전단계의 존재에 대한 특히 강력한 지표이다. 따라서, 당 항상성을 유지하기 위해, 상기 환자는 건강한 사람보다, 예를 들면, 2 내지 3배 높은 내인성 인슐린 생성을 가질 수 있으며, 이는 어떠한 임상적 증상도 나타내지 않는다.
췌장 베타-세포의 기능을 검사하는 방법들은, 인슐린 감수성, 고인슐린혈증 또는 인슐린 저항성에 관한 상기 방법들과 유사하다: 베타-세포 기능의 개선은, 예를 들면, 베타-세포 기능에 대한 HOMA-지수 측정(참조: Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), 비손상 프로인슐린 대 인슐린 비 측정(참조: Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459), 경구 내당 시험 또는 식사 내성 시험 후의 인슐린/C-펩타이드 분비 측정에 의해, 또는 빈번하게 샘플링된 정맥내 내당 시험 후 고혈당 클램프 시험 및/또는 최소 모델링을 사용하여(참조: Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81) 측정할 수 있다.
"당뇨병 전단계"란 용어는 개체가 제2형 당뇨병의 진행을 일으키기 쉬운 상태이다. 당뇨병 전단계는, 내당능 장애의 정의를, 높은 정상 범위 100㎎/dL 이하의 공복 혈당(참조: J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484) 및 공복 고인슐린혈증(상승된 혈장 인슐린 농도)을 갖는 개체를 포함하도록 확장시킨다. 당뇨병 전단계를 심각한 건강 위협으로서 확인하기 위한 과학적이고 의학적인 기준은 미국 당뇨병 협회와 국립 당뇨병 및 소화계 및 신장 질환 기구가 공동으로 발행한 "제2형 당뇨병의 예방 또는 지연"이라는 제목의 권고안에 정리되어 있다(참조: Diabetes Care 2002; 25:742-749).
인슐린 저항성을 갖기 쉬운 개체는 다음 원인들 중 2개 이상을 갖는 개체들이다: 1) 과체중 또는 비만, 2) 고혈압, 3) 고지혈증, 4) IGT 또는 IFG 또는 제2형 당뇨병을 진단받은 1인 이상의 직계 가족. 인슐린 저항성은 HOMA-IR 스코어를 계산함에 의해 이들 개체에서 확인할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 인슐린 저항성은, 개체가 > 4.0인 HOMA-IR 스코어를 갖거나 당 및 인슐린 분석의 실험실 수행에 대해 정의된 바와 같은 정상 범위의 상한치를 초과하는 HOMA-IR 스코어를 갖는 임상적 상태로서 정의된다.
"제1형 당뇨병"이란 용어는, 피검자가, 췌장 베타-세포 또는 인슐린에 대한 자가면역의 존재하에, 125㎎/dl(6.94mmol/L)를 초과하는 공복 혈당 또는 혈청 당 농도를 갖는 상태로서 정의된다. 내당 시험을 수행하는 경우, 당뇨병 환자의 혈당 수준은, 췌장 베타-세포 또는 인슐린에 대한 자가면역의 존재하에, 비어있는 위에 당 75g을 섭취한 지 2시간 후 혈장 1dL당 당 200㎎(11.1mmol/L)을 초과할 것이다. 내당 시험에서는 절식한지 10 내지 12시간 후 피검 환자에게 당 75g을 경구 투여하고, 당을 섭취하기 직전 및 이를 섭취한 지 1시간 및 2시간 후에 혈당 수준을 기록한다. 췌장 베타-세포에 대한 자가면역의 존재는, 순환 섬세포 자가항체의 검출에 의해[제1A형 진성 당뇨병], 즉, GAD65 [글루탐산 디카복실라제-65], ICA [섬세포 세포질], IA-2 [타이로신 포스파타제형 단백질 IA-2의 세포질내 영역], ZnT8 [아연-수송자-8] 또는 항인슐린 중의 적어도 하나의 검출에 의해; 또는 통상적인 순환 자가항체의 부재하의 자가면역의 다른 신호의 검출에 의해[제1B형 당뇨병], 즉 췌장 조직검사 또는 조영을 통한 검측에 의해 관찰될 수 있다. 통상적으로 유전적 소인이 존재하나(예를 들면, HLA, INS VNTR 및 PTPN22), 항상 이런 것은 아니다.
"제2형 당뇨병"이란 용어는, 피검자가 125㎎/dL(6.94mmol/L)를 초과하는 공복 혈당 또는 혈청 당 농도를 갖는 상태로서 정의된다. 혈당 수치 측정은 관례적인 의학적 분석의 표준 과정이다. 내당 시험을 수행하는 경우, 당뇨병 환자의 혈당 수준은 비어있는 위에 당 75g을 섭취한 지 2시간 후 혈장 1dL당 당 200㎎(11.1mmol/l)을 초과할 것이다. 내당 시험에서는, 절식한지 10 내지 12시간 후 피검 환자에게 당 75g을 경구 투여하고, 당을 섭취하기 직전 및 이를 섭취한 지 1시간 및 2시간 후에 혈당 수준을 기록한다. 건강한 피검자에서, 당을 섭취하기 전의 혈당 수준은 혈장 1dL당 60㎎ 내지 110㎎이고, 당을 섭취한 지 1시간 후에는 1dL당 200㎎ 미만이며, 2시간 후에는 1dL당 140㎎ 미만이다. 2시간 후 수치가 140 내지 200㎎인 경우, 이는 이상 내당능으로 간주된다.
"후기 단계 제2형 당뇨병"이란 용어는, 2차 약물 장애, 인슐린 치료에 대한 적응증 및 미세혈관 및 대혈관 합병증, 예를 들면, 당뇨병성 신증, 또는 관상동맥성 심장 질환(CHD)으로 진행을 갖는 환자들을 포함한다.
"HbA1c"란 용어는, 헤모글로빈 B 쇄의 비-효소적 당화(glycation) 생성물을 일컫는다. 이의 측정은 당업자에게 익히 공지되어 있다. 당뇨병 치료의 모니터링에 있어서 HbA1c 값은 매우 중요하다. 이의 생성은 혈당 수준 및 적혈구 수명에 본질적으로 의존하기 때문에, "혈당 기억(blood sugar memory)"의 의미에서 HbA1c는 4 내지 6주 전의 평균 혈당 수준을 반영한다. HbA1c 값이 집중적인 당뇨병 치료에 의해 일관되게 잘 조절(즉, 시료에서 총 헤모글로빈의 < 6.5%)된 당뇨병 환자는 당뇨병성 미세혈관병증으로부터 상당히 잘 보호된다. 예를 들어, 메트포르민 자체는 당뇨병 환자에서 1.0 내지 1.5% 정도의 HbA1c 값의 평균 개선을 달성한다. 이러한 HbA1c 값의 감소는, 모든 당뇨병 환자에서, HbA1c의 원하는 목표 범위인 < 6.5%, 바람직하게는 < 6%를 달성하기에는 충분하지 않다.
본 발명의 범위 내에서 "불충분한 당 조절" 또는 "부적절한 당 조절"이란 용어는, 환자가 6.5% 이상, 특히 7.0% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 7.5% 이상, 특히 8% 이상의 HbA1c 값을 보이는 상태를 의미한다.
"X 증후군"(대사 장애의 문맥에서 사용된 경우)이라고도 불리우고 "이상대사 증후군"이라고도 불리우는 "대사 증후군"은 인슐린 저항성인 주특징을 갖는 증후군 복합체이다(참조: Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7). ATP III/NCEP 가이드라인[참조: Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497]에 따르면, 다음 위험 인자들 중의 3개 이상이 나타날 경우에 대사 증후군으로 진단된다:
1. 허리 둘레가 남성의 경우 > 40인치 또는 102㎝이고, 여성의 경우 > 35인치 또는 94㎝로서 정의되는 복부 비만; 또는 일본 민족 또는 일본 환자에 대해 허리 둘레가 남성의 경우 ≥ 85㎝, 여성의 경우 ≥ 90㎝로서 정의되는 복부 비만;
2. 트리글리세라이드: ≥ 150㎎/dl
3. HDL-콜레스테롤 < 40㎎/dl(남성)
4. 혈압 ≥ 130/85mmHg(SBP ≥ 130 또는 DBP ≥ 85)
5. 공복 혈당 ≥ 100㎎/dl
NCEP 정의는 승인되었다[참조: Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7]. 혈중 트리글리세라이드 및 HDL 콜레스테롤은 또한 의학 분석의 표준 방법들에 의해 측정될 수 있으며, 이들은, 예를 들면, 문헌[참조: Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000]에 기술되어 있다.
통상적으로 사용되는 정의에 따르면, 수축기 혈압(SBP)이 140mmHg 값을 초과하고 확장기 혈압(DBP)이 90mmHg 값을 초과하는 경우에 고혈압으로 진단된다. 환자가 발현된 당뇨병을 앓고 있는 경우, 수축기 혈압을 130mmHg 이하의 수준으로 감소시키고 확장기 혈압을 80mmHg 이하로 감소시키는 것이 현재 권장된다.
NODAT(이식 후 새로 발생한 당뇨병) 및 PTMS(이식 후 대사 증후군)의 정의는 제2형 당뇨병에 대한 미국 당뇨병 협회 진단 기준의 정의와, 대사 증후군에 대한 국제 당뇨병 연맹(IDF) 및 미국 심장 협회/국립 심장, 폐 및 혈액 연구소의 정의에 긴밀하게 따른다. NODAT 및/또는 PTMS는 미세혈관 및 대혈관 질환 및 사건, 이식 거부, 감염 및 사망의 위험 증가와 관련된다. 이식시의 고령의 나이, 남성, 이식전 체질량 지수, 이식전 당뇨병 및 면역억제를 포함하는 다수의 예측 변수들이 NODAT 및/또는 PTMS에 관련된 잠재적 위험 인자들로서 확인되었다.
"임신성 당뇨병"(임신중 당뇨병)이란 용어는, 임신 동안 진행되고 통상적으로 출산 직후 다시 중단되는 형태의 당뇨병을 의미한다. 임신성 당뇨병은 임신 24주 내지 28주째에 수행되는 스크리닝 시험에 의해 진단된다. 이는 통상적으로, 당 용액 50g을 투여한 지 1시간 후에 혈당 수준을 측정하는 간단한 시험이다. 이 1시간째의 수준이 140㎎/dl 이상인 경우, 임신성 당뇨병이 의심된다. 최종 확진은, 예를 들면, 당 75g을 사용한 표준 내당 시험에 의해 얻을 수 있다.
"고요산혈증"이란 용어는, 혈청 총 요산염 수준이 높은 상태를 의미한다. 미국 의료 협회에 의하면, 사람의 혈액에서, 3.6㎎/dL(약 214μmol/L) 내지 8.3㎎/dL(약 494μmol/L)의 요산 농도가 정상으로 간주된다. 높은 혈청 총 요산염 수준 또는 고요산혈증은 다수의 질병들과 종종 관련된다. 예를 들어, 높은 혈청 총 요산염 수준은 통풍으로 알려진 일종의 관절염을 유발할 수 있다. 통풍은 혈류 중의 총 요산염 수준의 상승된 농도로 인해, 관절, 힘줄 및 주변 조직의 관절 연골 상에 요산일나트륨 또는 요산 결정이 축적됨으로써 일어나는 상태이다. 이들 조직들 상에 요산염 또는 요산이 축적되면 이들 조직들의 염증 반응이 유발된다. 뇨에서의 요산 포화 수준은 신장에서 요산 또는 요산염이 결정화될 때 신장 결석 형성을 초래할 수 있다. 또한, 높은 혈청 총 요산염 수준은 심혈관 질환 및 고혈압을 포함하는 이른바 대사 증후군과 종종 관련된다.
"저나트륨혈증"이란 용어는, 혈장 나트륨이 135mmL/L 수준 이하로 떨어졌을 때 인식되는, 나트륨 결핍을 갖거나 갖지 않는 수분의 양성 균형(positive balance)의 상태를 의미한다. 저나트륨혈증은 물을 과다섭취한 개체에서 독자적으로 일어날 수 있는 상태이지만, 더욱 흔한 저나트륨혈증은 수분 배설의 감소를 유도하는 약물치료 또는 기타 근원적인 의학적 상태의 합병증이다. 저나트륨혈증은 세포외 유체의 정상 장력(tonicity)이, 과도한 물의 보유로 인해, 안전 한계 미만으로 떨어질 때 일어나는 물 중독증을 유발할 수 있다. 물 중독증은 잠재적으로 뇌 기능에서의 치명적 교란이다. 물 중독증의 전형적 증상으로는 메스꺼움, 구토, 두통 및 불쾌감이 포함된다.
"치료" 및 "치료하는"이란 용어들은, 이미 상기 상태로 진행된, 특히 발현된 형태로 상기 상태로 진행된 환자의 치료학적 처치를 포함한다. 치료학적 처치는 특정 징후의 증상을 경감시키기 위한 대증 요법(symptomatic treatment), 또는 징후 상태를 역전시키거나 부분적으로 역전시키기 위한 또는 질환의 진행을 중단시키거나 서행시키기 위한 원인 요법(causal treatment)일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은, 예를 들면, 일정 기간에 걸친 치료학적 처치로서 뿐만 아니라 만성적 치료를 위해 사용될 수 있다.
"예방적 치료", "방지 치료" 및 "예방"이란 용어들은 상호교환적으로 사용되며, 상기 언급된 상태로 진행될 위험이 있는 환자를 치료함을, 따라서 상기 위험을 감소시킴을 포함한다.

Claims (19)

  1. a) 메트포르민(특히 메트포르민 하이드로클로라이드) 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 내부 연장 방출 코어(core);
    b) 임의의 중간 실 코팅(seal coating); 및
    c) DPP-4 억제제, 바람직하게는 리나글립틴, 및
    SGLT-2 억제제, 바람직하게는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠으로부터 선택된 적어도 하나의 활성 약제학적 성분, 및
    하나 이상의 부형제를 포함하는 외부 즉시 방출 코팅
    을 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 내부 연장 방출 코어 a)가 메트포르민 하이드로클로라이드, 팽윤성 및/또는 연장 방출 중합체, 및 하나 이상의 추가의 부형제를 포함하는 제형인, 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 외부 즉시 방출 코팅 c)는 리나글립틴, 안정제로서의 L-아르기닌, 필름 코팅제, 가소제, 및, 임의로, 활택제(glidant)를 포함하는 필름 코트(coat) 제형인, 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 L-아르기닌 대 리나글립틴의 중량비가 약 2:1 내지 약 1:1, 또는 약 0.2:1 이하의 범위 내에 있는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 외부 즉시 방출 코팅 c)가 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠, 필름 코팅제, 가소제, 및, 임의로, 활택제를 포함하는 필름 코트 제형인, 약제학적 조성물.
  6. 제3항, 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 필름 코팅제가 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 예를 들면, 하이프로멜로오스(Hypromellose) 2910, 메토셀(Methocel) E5, 또는 메토셀 E15인, 약제학적 조성물.
  7. 제3항, 제4항, 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 가소제가 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, 마크로골(Macrogol) 400, 6000 또는 8000인, 약제학적 조성물.
  8. 제3항, 제4항, 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 가소제가 프로필렌 글리콜인, 약제학적 조성물.
  9. 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 임의의 활택제가 탈크인, 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 실 코팅이 존재하는, 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 실 코팅이 필름 코팅제, 가소제, 및, 임의로, 활택제, 하나 이상의 안료 및/또는 착색제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 실 코팅이 부재하는, 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 메트포르민 하이드로클로라이드가 500, 750, 850, 1000 또는 1500의 단위 용량 함량으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리나글립틴이 0.5, 1, 2.5 또는 5mg의 단위 용량 함량(unit dosage strength)으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠은 5, 10, 12.5 또는 25mg의 단위 용량 함량으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 경구투여를 위한 정제인, 약제학적 조성물.
  17. 외부 필름 오버-코트(over-coat)를 추가로 포함하는, 제16항에 따르는 정제.
  18. 제17항에 있어서, 상기 외부 필름 오버-코트가 필름 코팅제, 가소제, 및, 임의로, 활택제, 하나 이상의 안료 및/또는 착색제를 포함하는, 정제.
  19. 이전에 항고혈당제로 치료된 적이 없는 제2형 당뇨병 환자, 또는 메트포르민, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온(예를 들면, 피오글리타존), 글리니드, 알파-글루코시다아제 차단제, GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 및 인슐린 또는 인슐린 유사체로부터 선택된 하나 또는 두 개의 통상적인 항고혈당제로의 치료에도 불구하고 불충분한 당 조절을 갖는 제2형 당뇨병 환자에서, 대사 질환, 특히 제2형 진성 당뇨병 및 이와 관련된 상태(예를 들면, 당뇨 합병증)를 치료 및/또는 예방(진행의 서행 및/또는 발병의 지연을 포함)하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물.
KR1020137023750A 2011-03-07 2012-03-07 메트포르민 및 dpp-4 억제제 또는 sglt-2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 KR20140052970A (ko)

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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101526825B1 (ko) * 2014-12-23 2015-06-08 주식회사 한독 당뇨병 치료용 약제학적 조성물
KR20190003914A (ko) * 2017-06-30 2019-01-10 한미약품 주식회사 리나글립틴, 메트포르민 및 항산화제를 포함하는, 안정성이 개선된 약제학적 조성물
WO2020009352A1 (ko) * 2018-07-06 2020-01-09 한미약품 주식회사 무정형의 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 약학적 제제 및 이의 제조방법
KR20210084053A (ko) 2019-12-27 2021-07-07 (주)휴온스 엠파글리플로진 및 메트포르민을 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
UA97244C2 (en) 2006-05-04 2012-01-25 Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Polymorphs of 1-((4-methyfquinazolin-2-yl)methyl)-3-methyl-7- (2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-aminopiperidin-l-yl)xanthine
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
CL2008002427A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN102256976A (zh) 2008-12-23 2011-11-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 有机化合物的盐形式
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
EP3711751A1 (en) 2009-02-13 2020-09-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
WO2011039107A1 (en) * 2009-09-30 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
EP2486029B1 (en) 2009-09-30 2015-06-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
KR20190071840A (ko) 2009-11-27 2019-06-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
ES2935300T3 (es) 2010-05-05 2023-03-03 Boehringer Ingelheim Int Combiterapia
CN106975074A (zh) 2010-06-24 2017-07-25 勃林格殷格翰国际有限公司 糖尿病治疗
AR083878A1 (es) * 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
US8883800B2 (en) 2011-07-15 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US9555001B2 (en) * 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
TR201202948A2 (tr) * 2012-03-15 2012-07-23 Ali̇ Rai̇f İlaç Sanayi̇ A.Ş. Dapagliflozin ve uzatılmış salınımlı metaformin içeren tablet formülasyonu.
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
TWI606848B (zh) * 2012-10-08 2017-12-01 Ｌｇ生命科學股份有限公司 包含格米列汀與美氟明的組合藥物及其製備方法
EP2908806A1 (en) 2012-10-09 2015-08-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of selectively moisture-adjusted tabletting material in the production of mechanically stable tablets which contain at least one hydrate-forming active substance and/or adjuvant relevant to the mechanical stability of the tablets, particularly arginine-containing tablets
WO2014080384A1 (en) * 2012-11-26 2014-05-30 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of linagliptin
ES2702174T3 (es) 2013-04-05 2019-02-27 Boehringer Ingelheim Int Usos terapéuticos de empagliflozina
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812016A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
MX2021004308A (es) 2013-04-18 2022-10-26 Boehringer Ingelheim Int Empagliflozina para usarse en el tratamiento de micro y macroalbuminuria.
IN2013MU03847A (ko) * 2013-12-09 2015-07-24 Intas Pharmaceuticals Ltd
WO2015101916A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of empagliflozin
CN104840960A (zh) * 2014-02-14 2015-08-19 广东东阳光药业有限公司 抗糖尿病的药物组合物及其制备方法
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
WO2016059219A1 (en) * 2014-10-17 2016-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20160361326A1 (en) * 2015-06-12 2016-12-15 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Method of treating hyperglycemia and diabetes and of increasing adsorption and efficacy of vitamin d
CN104856970B (zh) * 2015-06-23 2017-08-25 张磊 一种治疗ⅱ型糖尿病的维格列汀片剂
US20180344647A1 (en) * 2015-12-04 2018-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN105496970A (zh) * 2015-12-18 2016-04-20 北京华禧联合科技发展有限公司 含有利格列汀的组合物及其制备方法
EP3468562A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
CN106421794A (zh) * 2016-09-27 2017-02-22 黑龙江珍宝岛药业股份有限公司 一种用于治疗ⅱ型糖尿病的药物组合物及其制备方法
MA46742A (fr) 2016-11-10 2019-09-18 Boehringer Ingelheim Int Composition pharmaceutique, méthodes de traitement et leurs utilisations
WO2019030610A1 (en) * 2017-08-11 2019-02-14 Solutions In Innovative Research Pvt. Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH DUAL DIRECTLY COMPRESSIBLE MEDICAMENT RELEASE
TR201721824A2 (tr) * 2017-12-26 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Li̇nagli̇pti̇n ve metformi̇n i̇çeren modi̇fi̇ye salim sağlayan kombi̇nasyon
EP4376807A1 (en) * 2021-07-26 2024-06-05 Unison Pharmaceuticals Pvt. Ltd. A pharmaceutical composition comprising combination of sglt2 inhibitor and dpp-iv inhibitor
EP4403168A1 (en) 2023-01-18 2024-07-24 Adamed Pharma S.A. Fixed-dose combination composition of metformin and empagliflozin

Family Cites Families (252)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
NL167151C (nl) 1971-04-09 1981-11-16 Acf Chemiefarma Nv Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen.
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
JPS5639056A (en) 1980-07-16 1981-04-14 Kanebo Ltd Preparation of n,n,n',n'-tetraacylated nucleus halogenated aromatic diamine
JPS58164502A (ja) 1982-03-26 1983-09-29 Chugai Pharmaceut Co Ltd 除草用組成物
US4602023A (en) 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786755A (en) 1985-06-03 1988-11-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4802924A (en) * 1986-06-19 1989-02-07 Colorcon, Inc. Coatings based on polydextrose for aqueous film coating of pharmaceutical food and confectionary products
US4786023A (en) 1987-08-19 1988-11-22 Harris Leverett D Drafting implement holder
CA2198243C (en) 1994-08-22 2007-06-26 Cesar Z. Lina Wound drainage equipment
GB9523752D0 (en) 1995-11-21 1996-01-24 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5807580A (en) * 1996-10-30 1998-09-15 Mcneil-Ppc, Inc. Film coated tablet compositions having enhanced disintegration characteristics
EP0996508B1 (en) * 1997-01-06 2004-08-11 BPSI Holdings, Inc. Film coatings and film coating compositions based on dextrin
AU6024998A (en) 1997-01-15 1998-08-07 Glycomed Incorporated Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
EP0998271B3 (en) 1997-06-06 2014-10-29 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs
JPH11124392A (ja) 1997-10-21 1999-05-11 Sankyo Co Ltd Ｃ−グリコシル化されたアリールスズ化合物
EP2574336A1 (en) 1998-02-02 2013-04-03 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpeptidase inhibitors to regulate glucose metabolism
CA2320900C (en) 1998-03-19 2009-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method
US6099859A (en) 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US6613806B1 (en) 1999-01-29 2003-09-02 Basf Corporation Enhancement of the efficacy of benzoylbenzenes
US6448323B1 (en) * 1999-07-09 2002-09-10 Bpsi Holdings, Inc. Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol
SK286600B6 (sk) 1999-08-31 2009-02-05 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd Glukopyranozyloxypyrazolové deriváty, farmaceutická zmes s ich obsahom a medziprodukty na ich výrobu
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
ES2433476T3 (es) 2000-01-21 2013-12-11 Novartis Ag Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes 5 antidiabéticos
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
US6627611B2 (en) 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
US20010053791A1 (en) 2000-03-16 2001-12-20 Babcock Walter C. Glycogen phosphorylase inhibitor
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
JP2004502690A (ja) 2000-07-04 2004-01-29 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖのインヒビターである複素環式化合物
EP1329456B1 (en) 2000-09-29 2006-08-09 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal compositions containing the same
US6866866B1 (en) 2000-11-03 2005-03-15 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin compositions
US6790459B1 (en) 2000-11-03 2004-09-14 Andrx Labs, Llc Methods for treating diabetes via administration of controlled release metformin
JP4212891B2 (ja) 2000-11-30 2009-01-21 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその製造中間体
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPWO2002051836A1 (ja) 2000-12-27 2004-04-22 協和醗酵工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤
IL156678A0 (en) 2000-12-28 2004-01-04 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and use thereof in medicines
TWI255817B (en) 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
ES2444772T3 (es) 2001-02-24 2014-02-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Derivados de xantina, su preparación y uso como medicamentos
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
JP3698067B2 (ja) 2001-03-30 2005-09-21 Ｊｓｒ株式会社 電子吸引性基および電子供与性基を有するモノマー、それを用いた共重合体、ならびにプロトン伝導膜
HUP0600232A2 (en) 2001-04-11 2006-08-28 Bristol Myers Squibb Co Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
ES2296979T3 (es) 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
EP1404675B1 (en) 2001-07-03 2008-03-12 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
US20030087843A1 (en) 2001-09-05 2003-05-08 Washburn William N. O-pyrazole glucoside SGLT2 inhibitors and method of use
WO2003024965A2 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
WO2003031458A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Dana-Farber Cancer Institute Methods for synthesis of diarylmethanes
UY27487A1 (es) 2001-10-17 2003-05-30 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de pirimidina, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimiento para su preparación
US6723340B2 (en) * 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
EP1496877B1 (en) 2002-01-11 2008-10-01 Novo Nordisk A/S Method and composition for treatment of diabetes, hypertension, chronic heart failure and fluid retentive states
SI1476138T1 (sl) 2002-02-21 2012-07-31 Valeant Internat Barbados Srl Formulacije s prirejenim sproščanjem vsaj ene oblike tramadola
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
CA2484306A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Katsumi Maezono Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
WO2004014932A1 (ja) 2002-08-08 2004-02-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
DE50312295D1 (de) 2002-08-21 2010-02-11 Boehringer Ingelheim Pharma 8-ä3-amino-piperidin-1-ylü -xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2004045622A1 (en) 2002-11-15 2004-06-03 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical dosage forms of biguanide-sulfonylurea combinations
JP3567162B1 (ja) 2002-11-20 2004-09-22 日本たばこ産業株式会社 ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
EP2272516A3 (en) 2002-11-20 2011-03-16 Japan Tobacco, Inc. 4-Oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP4651934B2 (ja) 2002-12-04 2011-03-16 キッセイ薬品工業株式会社 ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
PL378324A1 (pl) 2003-01-03 2006-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Sposób wytwarzania C-aryloglukozydowych inhibitorów SGLT2
KR20110010824A (ko) 2003-01-14 2011-02-07 아레나 파마슈티칼스, 인크. 대사 조절제로서의 １,２,３-삼치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체, 및 당뇨병 및 고혈당증을 비롯한 이에 관련된 장애의 예방 및 치료
EP1597266A4 (en) 2003-02-27 2008-02-20 Bristol Myers Squibb Co NON-CRYOGENIC PROCESS FOR THE PRODUCTION OF GLYCOSIDES
US7442387B2 (en) 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
PL1609785T3 (pl) 2003-03-14 2016-07-29 Astellas Pharma Inc Pochodne c-glikozydowe i ich sole
US7674486B2 (en) 2003-05-14 2010-03-09 Indus Biotech Pvt. Ltd. Synergistic composition for the treatment of diabetes mellitus
AU2004252075A1 (en) 2003-06-03 2005-01-06 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treatment of disease with acetylated disaccharides
JP2004359630A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩
PT1638970E (pt) 2003-06-20 2010-12-13 Hoffmann La Roche Derivados de pirid(2,1-a)isoquinolina como inibidores de dpp-iv
US20050027236A1 (en) 2003-07-30 2005-02-03 Medtronic Ave, Inc. Aspiration catheter having a variable over-the-wire length and methods of use
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
TWI385177B (zh) 2003-08-01 2013-02-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吡喃葡萄糖基衍生物及其製造方法
WO2005012318A2 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted fused heterocyclic c-glycosides
JP4131216B2 (ja) 2003-08-20 2008-08-13 Ｊｓｒ株式会社 ポリアリーレンおよびその製造方法、ならびに高分子固体電解質およびプロトン伝導膜
US7375090B2 (en) 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
WO2005021566A2 (de) 2003-08-26 2005-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US20050085680A1 (en) 2003-10-21 2005-04-21 Joseph Auerbach Method for industrial decontamination
KR20170104639A (ko) 2003-11-17 2017-09-15 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10361133A1 (de) 2003-12-22 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyloxy-substituierte Aromaten, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7371732B2 (en) 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
HUE039902T2 (hu) 2004-01-20 2019-02-28 Novartis Ag Közvetlenül préselt formula és eljárás
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
NZ548901A (en) 2004-02-18 2010-08-27 Boehringer Ingelheim Int 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a DPP inhibitor
US8058245B2 (en) 2004-03-04 2011-11-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
AU2005219777B2 (en) 2004-03-04 2011-02-03 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
BRPI0418639B8 (pt) 2004-03-15 2021-05-25 Takeda Pharmaceutical compostos inibidores de dipeptidil peptidase, assim como composição farmacêutica contendo os mesmos
ES2387881T3 (es) 2004-03-16 2012-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparación
AP2320A (en) 2004-05-12 2011-11-07 Pfizer Procucts Inc Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase IV inhibitors.
WO2005117861A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Novartis Ag Use of organic compounds
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
MX2007000209A (es) 2004-07-08 2007-03-30 Astellas Pharma Inc Proceso para la produccion de derivados de azuleno e intermediarios para la sintesis de los mismos.
BRPI0513384A (pt) 2004-07-14 2008-05-06 Novartis Ag combinação de inibidores de dpp-iv e compostos que modulam receptores de 5-ht3 e/ou 5-ht4
DE102004034690A1 (de) 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
WO2006010557A1 (de) 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US7689086B2 (en) 2004-07-30 2010-03-30 University Of Connecticut Resonant leaky-mode optical devices and associated methods
WO2006018150A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE602005025977D1 (de) 2004-08-23 2011-03-03 Teva Pharma Kristalline form des ibandronat-natriums und herstellungsverfahren dafür
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
MX2007004305A (es) 2004-10-12 2007-06-18 Glenmark Pharmaceuticals Sa Inhibidores novedosos de dipeptidil peptidasa iv, composiciones farmaceuticas que los contienen y procedimientos para su preparacion.
EP1807066A1 (en) * 2004-10-25 2007-07-18 Novartis AG Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metformin
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US7687469B2 (en) 2004-12-16 2010-03-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE102004063099B4 (de) 2004-12-22 2009-02-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Thiophenglycosidderivaten
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
GT200600008A (es) 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
EP1856082B1 (en) 2005-02-23 2009-10-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors
WO2006108842A1 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
GT200600218A (es) 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
WO2007000445A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP5128474B2 (ja) 2005-07-27 2013-01-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する薬剤、それらの使用及びそれらの製造方法
UY29694A1 (es) 2005-07-28 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1924571B1 (en) 2005-08-30 2010-10-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CN101238112A (zh) 2005-09-08 2008-08-06 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯的晶形、其制备方法及其用于制备药物中的用途
US20070060530A1 (en) 2005-09-14 2007-03-15 Christopher Ronald J Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
AU2006292377B2 (en) 2005-09-20 2011-03-03 Emisphere Technologies, Inc. Use of a DPP-IV inhibitor to reduce hypoglycemic events
JOP20180109A1 (ar) 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
CN101277701A (zh) 2005-09-30 2008-10-01 贝林格尔·英格海姆维特梅迪卡有限公司 含有美洛昔康的药物制剂
US8414921B2 (en) 2005-12-16 2013-04-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin
US20090192138A1 (en) 2005-12-23 2009-07-30 Daniel Kaspar Baeschlin compounds
AU2007238522A1 (en) 2006-01-06 2007-10-25 Novartis Ag Use of vildagliptin for the treatment of diabetes
AU2007216452A1 (en) 2006-02-15 2007-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
US8784886B2 (en) 2006-03-09 2014-07-22 GlaxoSmithKline, LLC Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
US20070264370A1 (en) * 2006-03-31 2007-11-15 Jeffers Michael G Composition and methods for the treatment of joint pain using Angelica gigas Nakai extract and powder as combined with Glucosamine Sulfate, or Chondroitin Sulfate and HCL, or MSM, or aspirin, or Celedrin, and as combinations thereof in powder, pill, capsule, spray, liquid, and gelcap form
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
UA97244C2 (en) 2006-05-04 2012-01-25 Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Polymorphs of 1-((4-methyfquinazolin-2-yl)methyl)-3-methyl-7- (2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-aminopiperidin-l-yl)xanthine
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
KR20070111099A (ko) 2006-05-16 2007-11-21 영진약품공업주식회사 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물
KR100858848B1 (ko) * 2006-05-23 2008-09-17 한올제약주식회사 메트포르민 서방정
ATE499090T1 (de) 2006-06-16 2011-03-15 Lek Pharmaceuticals Pharmazeutische zusammensetzung mit hydrochlorothiazid und telmisartan
WO2007149797A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 Novartis Ag Use of organic compounds
WO2007148185A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
CA2660197A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo[3,2-d]pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
EP2054426A1 (en) 2006-08-15 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
CA2661293A1 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Wellstat Therapeutics Corporation Combination treatment for metabolic disorders
US20080221174A1 (en) 2006-08-30 2008-09-11 Jagotec Ag Controlled release nisoldipine compositions
JP5372759B2 (ja) 2006-09-21 2013-12-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換ジフルオロベンジル−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と調製方法
WO2008049923A1 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
US7879806B2 (en) 2006-11-06 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7956201B2 (en) 2006-11-06 2011-06-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
CL2007003227A1 (es) * 2006-11-09 2008-07-04 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos; y uso para el tratamiento de diabetes mellitus, obesidad e hiperglucemia entre otras.
WO2008062273A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Cadila Pharmaceuticals Limited Solid oral dosage form having antidiabetic drug combination
WO2008089892A1 (de) 2007-01-26 2008-07-31 Sanofi-Aventis Phenothiazin derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
TW200838549A (en) 2007-01-26 2008-10-01 Boehringer Ingelheim Int Methods for preventing and treating neurodegenerative disorders
PT2107905E (pt) 2007-02-01 2010-12-17 Takeda Pharmaceutical Preparação sólida compreendendo alogliptina e pioglitazona
PE20081734A1 (es) 2007-02-01 2009-01-19 Takeda Pharmaceutical Comprimido que comprende 2-[[6-[(3r)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-dioxo-1(2h)-pirimidinil]metil]-benzonitrilo y celulosa microcristalina
WO2008101938A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
ITFI20070042A1 (it) 2007-02-21 2008-08-22 Laboratori Guidotti Spa Formulazione farmaceutica e compressa comprendente detta formulazione.
US7879807B2 (en) 2007-02-21 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2681092A1 (en) 2007-03-15 2008-09-18 Nectid, Inc. Anti-diabetic combinations comprising a slow release biguanide composition and an immediate release dipeptidyl peptidase iv inhibitor composition
TW200904454A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
AR065809A1 (es) 2007-03-22 2009-07-01 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
CA2682736C (en) 2007-04-03 2013-07-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Combined use of dipeptidyl peptidase 4 inhibitor and sweetener
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
WO2008144346A2 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for their preparation
US8629171B2 (en) * 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
FR2920023B1 (fr) 2007-08-16 2013-02-08 Sanofi Aventis Derives de l'indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
CL2008002425A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
CL2008002424A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido; y uso de la composicion farmaceutica para el tratamiento de la diabetes mellitus, tolerancia anormal a la glucosa e hiperglucemia, trastornos metabolicos, entre otras.
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
UY31291A1 (es) 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-0-glucosido
ES2733348T3 (es) 2007-08-17 2019-11-28 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con FAP
NO2200606T3 (ko) 2007-09-10 2018-03-24
JP5241849B2 (ja) 2007-11-16 2013-07-17 ノボ・ノルデイスク・エー／エス インスリン及びインスリン分泌性ペプチドを含む薬学的組成物
CN101234105A (zh) 2008-01-09 2008-08-06 北京润德康医药技术有限公司 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
CA2713361A1 (en) * 2008-02-05 2009-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
US20100323011A1 (en) * 2008-03-04 2010-12-23 Nazaneen Pourkavoos Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
US8551524B2 (en) * 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
KR20100134659A (ko) 2008-03-31 2010-12-23 메타볼렉스, 인코포레이티드 옥시메틸렌 아릴 화합물 및 그것의 사용
PE20140960A1 (es) * 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR101657960B1 (ko) 2008-08-15 2016-09-20 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｆａｂ-관련 질환의 치료에 사용하기 위한 푸린 유도체
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
UY32177A (es) 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
WO2010045656A2 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
CN102256976A (zh) 2008-12-23 2011-11-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 有机化合物的盐形式
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
EP2395988A2 (en) 2009-02-13 2011-12-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
EP3711751A1 (en) 2009-02-13 2020-09-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
KR20110118668A (ko) 2009-02-13 2011-10-31 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 １형 당뇨병, ２형 당뇨병, 내당능 장애 또는 고혈당증을 치료하기 위한 ｓｇｌｔ­２ 억제제
BRPI1013638A2 (pt) 2009-02-13 2020-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh composição farmacêutica que compreende derivados de glicopiranosildifenil-metano, sua forma de dosagem farmacêutica, processo para sua preparação, e seus usos para melhor controle glicèmico em um paciente
EP2435033A1 (en) 2009-05-27 2012-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating type 2 diabetes in patients resistant to previous treatment with other anti-diabetic drugs employing an sglt2 inhibitor and compositions thereof
US20120100221A1 (en) * 2009-06-02 2012-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions containing a combination of an antihistamine and a decongestant
WO2010147768A1 (en) 2009-06-15 2010-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
WO2011039107A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
EP2486029B1 (en) 2009-09-30 2015-06-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
NZ598170A (en) 2009-10-02 2014-06-27 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
ES2689107T3 (es) * 2009-11-13 2018-11-08 Astrazeneca Ab Formulaciones de tabletas bicapa
WO2011060290A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Bristol-Myer Squibb Company Immediate release tablet formulations
KR20190071840A (ko) 2009-11-27 2019-06-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
EP2368552A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
WO2011120923A1 (en) 2010-03-30 2011-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
KR20130069615A (ko) 2010-05-05 2013-06-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 피오글리타존 및 리나글립틴을 포함하는 약제학적 제형
ES2935300T3 (es) 2010-05-05 2023-03-03 Boehringer Ingelheim Int Combiterapia
EP2585052A4 (en) * 2010-06-22 2014-10-01 Twi Pharmaceuticals Inc CONTROLLED RELEASE COMPOSITIONS HAVING REDUCED FOOD EFFECT
CN106975074A (zh) 2010-06-24 2017-07-25 勃林格殷格翰国际有限公司 糖尿病治疗
AU2011295837B2 (en) 2010-09-03 2015-06-18 Astrazeneca Uk Limited Drug formulations using water soluble antioxidants
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
MX2013008372A (es) 2011-02-01 2013-08-12 Astrazeneca Uk Ltd Formulaciones farmaceuticas que incluyen compuesto de amina.
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
EP2714052B1 (en) 2011-06-03 2018-09-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Sglt-2 inhibitors for treating metabolic disorders in patients treated with neuroleptic agents
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN104780915A (zh) 2012-07-11 2015-07-15 埃尔舍利克斯治疗公司 包含他汀、双胍和用于减小心脏代谢风险的其它药剂的组合物
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20160000816A1 (en) 2013-04-05 2016-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
ES2702174T3 (es) 2013-04-05 2019-02-27 Boehringer Ingelheim Int Usos terapéuticos de empagliflozina
MX2021004308A (es) 2013-04-18 2022-10-26 Boehringer Ingelheim Int Empagliflozina para usarse en el tratamiento de micro y macroalbuminuria.
WO2016059219A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20180104268A1 (en) 2015-04-30 2018-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods and pharmaceutical compositions comprising a sglt2 inhibitor for treating or improving erectile dysfunction
JP2018530592A (ja) 2015-10-15 2018-10-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝性ミオパチーの治療に使用するためのｓｇｌｔ−２阻害剤
US20180344647A1 (en) 2015-12-04 2018-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
KR20240095321A (ko) 2016-03-16 2024-06-25 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도
US20190309004A1 (en) 2016-10-13 2019-10-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
MA46742A (fr) 2016-11-10 2019-09-18 Boehringer Ingelheim Int Composition pharmaceutique, méthodes de traitement et leurs utilisations

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101526825B1 (ko) * 2014-12-23 2015-06-08 주식회사 한독 당뇨병 치료용 약제학적 조성물
WO2016105084A3 (ko) * 2014-12-23 2016-09-09 주식회사 한독 당뇨병 치료용 약제학적 조성물
KR20190003914A (ko) * 2017-06-30 2019-01-10 한미약품 주식회사 리나글립틴, 메트포르민 및 항산화제를 포함하는, 안정성이 개선된 약제학적 조성물
WO2020009352A1 (ko) * 2018-07-06 2020-01-09 한미약품 주식회사 무정형의 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 약학적 제제 및 이의 제조방법
KR20210084053A (ko) 2019-12-27 2021-07-07 (주)휴온스 엠파글리플로진 및 메트포르민을 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법

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