BRPI1013638A2 - composição farmacêutica que compreende derivados de glicopiranosildifenil-metano, sua forma de dosagem farmacêutica, processo para sua preparação, e seus usos para melhor controle glicèmico em um paciente - Google Patents

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Danping Li
Leon SCHULTZ
Zeren Wang
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Albert BARTA
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Abstract

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE DERIVADO DE GLICOPIRANOSIL-DIFENIL-METANO, FORMA DE DOSAGEM, USO DO REFERIDO COMPOSTO, PROCESSOS DE PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E FORMA DE DOSAGEM. A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem um inibidor de SGLT-2, formas de sololagem farmacêuticas, sua preparação seu uso e métodos para tratar distúrbios metabólicos.

Description

E 1/1112 Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- . ÇÕES FARMACÊUTICAS DE DERIVADO DE GLICOPIRANOSIL-DIFENIL- METANO, FORMA DE DOSAGEM, USO DO REFERIDO COMPOSTO,
PROCESSOS DE PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E FORMA DE DOSAGEM".
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se às composições farmacêuticas que compreendem um inbidor de SGLT-2 como ingrediente farmacêutico ativo. Além disso, a presente invenção refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica que compreende tal composição farmacêutica. Além disso, a invenção refere-se a um processo para a preparação dessa forma de dosa- gem farmacêutica. Além disso, a invenção refere-se ao uso da composição farmacêutica e da forma de dosagem farmacêutica no tratamento e/ou pre- venção de doenças e condições médicas seletas, particularmente de uma ou mais condições selecionadas entre diabetes melito tipo 1, diabetes melito tipo 2, tolerância à glicose diminuída, glicose sanguínea em jejum alterada e hiperglicemia, inter alia. Além disso, a presente invenção refere-se a méto- dos para tratar e/ou prevenir essas doenças e condições médicas, onde uma composição farmacêutica ou forma de dosagem farmacêutica, de acordo comainvenção, é administrada a um paciente necessitado.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O diabetes Tipo 2 é uma doença crescentemente prevalente que em virtude de uma alta frequência de complicações leva a uma redução sig- nificativa da expectativa de vida. Devido às complicações microvasculares associadas ao diabetes, o diabetes tipo 2 é atualmente a causa mais fre- quente de perda de visão de início na fase adulta, insuficiência renal, e am- putações no mundo industrializado. Além disso, a presença de diabetes tipo 2 está associada a um aumento de duas a cinco vezes no risco de doença cardiovascular. Depois de uma longa duração da doença, a maioria dos pacien- tes com diabetes tipo 2 eventualmente deixa de responder à terapia oral e se torna dependente de insulina com a necessidade de injeções diárias e múlti-
plas medições de glicose diariamente.
: O UKPDS (Estudo Prospectivo de Diabetes do Reino Unido) demonstrou que um tratamento intensivo com metformina, sulfonilureias ou insulina resultou em uma melhora apenas limitada do controle glicêmico (di- ferençaem HbAic -0,9%). Além disso, mesmo em pacientes dentro do bra- ço de tratamento intensivo, o controle glicêmico se deteriorou significativa- mente no decorrer do tempo e isto foi atribuído à deterioração da função de células B. O importante é que o tratamento intensivo não foi associado a uma redução significativa em complicações macrovasculares, isto é, episó- dios cardiovasculares. Portanto, muitos pacientes com diabetes tipo 2 per- o manecem tratados inadequadamente, parcialmente por causa de limitações na eficácia de longo prazo, tolerabilidade e inconveniência de dosagem das terapias anti-hiperglicêmicas existentes. Os fármacos antidiabéticos orais usados convencionalmente em terapia (tal como, por exemplo, terapia de primeira ou segunda linha e/ou monoterapia ou terapia combinada (inicial ou aditiva)) incluem, sem limita- ' ções, metformina, sulfonilureias, tiazolidinodionas, glinidas e inibidores de a- glicosidase. A alta incidência de falha terapêutica é um contribuidor importan- teparaas altas taxas de complicações ou danos crônicos associados a (in- cluindo complicações microvasculares e macrovasculares tais como, por oe exemplo, nefropatia, retinopatia ou neuropatia diabética) pacientes com dia- betes tipo 2. Portanto, há uma necessidade médica não atendida por méto- dos, medicamentos e composições farmacêuticas com uma boa eficácia com relação ao controle glicêmico, com relação a propriedades modificado- ras da doença e quanto à redução de morbidez e mortalidade cardiovascu- lar, e ao mesmo tempo, apresentando um melhor perfil de segurança. Os inibidores de SGLT2 representam uma classe inusitada de agentes que estão sendo desenvolvidos para o tratamento ou melhora no controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2. Os derivados de ben- zeno substituídos com glicopiranosila estão descritos nas técnicas anteriores So C————————— o o a como inibidores de SGLT2, por exemplo, nos documentos nº* WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940. Os derivados de benzeno substituídos com glicopiranosila são propostos como indutores de excreção urinária de açúcar e como medicamentos no tratamento de diabetes.
A filtração renal e a reabsorção de glicose contribuem, dentre outros mecanismos, para a concentração plasmática de glicose no estado de equilíbrio e podem, portanto, servir como um alvo antidiabético.
A reabsor- o ção de glicose filtrada através de células epiteliais do rim porssegue por in- termédio de cotransportadores de glicose dependentes de sódio (SGLTs) localizados nas membranas da borda em escova nos túbulos ao longo do gradiente de sódio.
Há pelo menos 3 isoformas de SGLT que diferem em seu padrão de expressão, bem como em suas propriedades físico-químicas.
SGLT2 é expressado exclusivamente no rim, enquanto que SGLT1 é ex- ' pressado adicionalmente em outros tecidos, tais como intestino, cólon, mús- culo esquelético e cardíaco.
SGLT3 demonstrou ser um sensor de glicose em células intersticiais do intestino sem qualquer função de transporte.
Po- tencialmente, outros genes relacionados, porém ainda não caracterizados, podem contribuir ainda para a reabsorção renal de glicose.
Sob normoglice- oe mia, a glicose é completamente reabsorvida por SGLTs no rim, enquanto que a capacidade de reabsorção do rim fica saturada em concentrações de glicose mais altas do que 10 MM, resultando em glicosúria ("diabetes meli- to”). Esta concentração limite pode ser diminuída pela inibição de SGLT2. Demonstrou-se em experimentos com o inibidor de SGLT florizina que a ini- bição de SGLT inibirá parcialmente a reabsorção de glicose a partir do filtra- do glomerular para dentro do sangue, levando a um decréscimo em concen- tração sanguínea de glicose e à glicosúria. “OBJETIVO DA PRESENTE INVENÇÃO O objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de SGLT-2 que evita ou reduz a | adesão durante o processo de produção da composição.
: Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de SGLT-2 que evita ou reduz a formação de película durante o processo de produção da composição.
Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma forma de dosagem farmacêutica que compreende um inibidor de SGLT-2 que tem um tempo de dsintegração curto, que tem boas propriedades de dissolução e/ou que possibilita uma alta biodisponibilidade do inibidor de SGLT-2 em um pa- ciente.
Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição o farmacêutica que compreende um inibidor de SGLT-2 que tem alto teor de uniformidade e/ou que permite uma produção eficaz com relação ao tempo e custos de formas de dosagem farmacêuticas. Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica e forma de dosagem farmacêutica, cada uma compreendendo um inibidor de SGLT-2, e um método para prevenir, desacelerar a progres- , são, retardar ou tratar um distúrbio metabólico, particularmente de diabetes melito tipo 2. Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica e forma de dosagem farmacêutica, cada uma compreendendo um inibidor de SGLT-2, e um método para melhorar o controle glicêmico em o um paciente necessitado, particularmente em pacientes com diabetes melito tipo 2. Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica e forma de dosagem farmacêutica, cada uma compreendendo | um inibidor de SGLT-2, e um método para melhorar o controle glicêmico em um paciente com controle glicêmico insuficiente. Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica e forma de dosagem farmacêutica, cada uma compreendendo um inibidor de SGLT-2, e um método para prevenir, desacelerar ou retardar a progressão de tolerância à glicose diminuída (IGT), glicose sanguínea em jejum alterada (IFG), resistência à insulina e/ou sindrome metabólica associ- np««—q—«—————---——J——————«—.«——————<—————— ——— —
ada ao diabetes melito tipo 2. Ainda outro objetivo da presente invenção é fornecer uma com- posição farmacêutica e forma de dosagem farmacêutica, cada uma compre- endendo um inibidor de SGLT-2, e um método para prevenir, desacelerar ou retardar ou tratar uma condição ou distírbio selecionado no grupo que con- ; siste em complicações de diabetes melito. Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica e uma forma de dosagem farmacêutica, cada uma compreen- dendo um inibidor de SGLT-2, e um método para reduzir o peso ou prevenir um aumento do peso em um paciente necessitado. | o Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica e uma forma de dosagem farmacêutica, cada uma compreen- dendo um inibidor de SGLT-2, com uma alta eficácia para o tratamento de distúrbios metabólicos, particularmente diabetes melito, tolerância à glicose diminuída (IGT), glicose sanguínea em jejum alterada (IFG), e/ou hipergli- cemia, que tem boas a muito boas propriedades farmacológicas e/ou farma- ' cocinéticas e/ou físico-químicas. Outro objetivo da presente invenção é fornecer um processo pa- ra a preparação de uma forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção que é eficaz em custos e/ou tempo. Outros objetivos da presente invenção tornar-se-ão evidentes o para os versados nessas técnicas através da descrição feita acima e na que segue, e através dos exemplos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Em um aspecto, a presente invenção fornece uma composição | farmacêutica que compreende um inibidor de SGLT-2 como um ingrediente farmacêutico ativo e um ou mais excipientes, particularmente um ou mais diluentees, e/ou um ou mais desintegrantedesintegrantes. Em outro aspec- to, a composição farmacêutica compreende ainda um ou mais aglutinantes. Emum aspecto, uma composição farmacêutica de acordo com a invenção é uma composição farmacêutica sólida, por exemplo, uma composição farma- cêutica sólida para administração oral. —— PC . Pi. A —
Em uma modalidade, o ingrediente ativo representa 25% ou me- : nos do peso da composição farmacêutica. De preferência, o ingrediente ati- vo representa 0,5% a 25% do peso da composição farmacêutica. Mais prefe- rivelmente, o ingrediente ativo representa 1,0% a 20% do peso da composi- çãofarmacêutica. Ainda mais preferivelmente, o ingrediente ativo represen- ta 2,0% a 15% do peso da composição farmacêutica.
Dentro do âmbito da presente invenção, descobriu-se que uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de SGLT-2 como um ingrediente farmacêutico ativo com uma distribuição de tamanho de partícula e 10 de X90<200 um, particularmente com uma distribuição de tamanho de par- tícula de 1 um < X90 < 200 pum, apresenta um perfil de dissolução vantajoso e/ou boa biodisponibilidade e possibilita um alto grau de uniformidade e uma produção eficaz quanto ao tempo e custos das formas de dosagem farna- cêutcas.
45 Portanto, em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de SGLT-2 como um ' ingrediente farmacêutico ativo e um ou mais excipientes, onde o ingrediente ativo tem uma distribuição de tamanho de partícula de X90 < 200 um, parti- cularmente uma distribuição de tamanho de partcila de 1 um < X90 < 200 um, de preferência determinada em volume pelo método de difração a laser.
Em uma modalidade, ra zão de desintegrante(es) par aglutinan- o te(s) em uma composição da presente invenção é entre 1,5:3,5 € 1:1. Em uma modalidade, um desintegrante na composição farmacêutica é croscar- melose sódica. Em uma modalidade, um aglutinante na composição farma- cêuticaé hidróxi-propil-celulose. Em uma modalidade, um diluentee na com- posição farmacêutica é lactose monoidratada ou celulose microcristalina. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende lactose monoidra- tada e celulose microcristalina. Em uma modalidade, a composição farma- cêutica compreende ainda um deslizante, por exemplo, dióxido de silício co- loidal ou talco. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreen- de ainda um lubrificante.
Em uma modalidade, um aglutinante em uma composição de o o acordo com a presente invenção é um aglutinante com um tamanho de par- tícula fino.
Em uma modalidade, pelo menos 99% em peso das partículas do | aglutinante têm 250 um ou menos.
Em uma modalidade, pelo menos 99,5% | em peso das partículas do aglutinante têm 250 um ou menos.
Em uma mo- dalidade, 99,9% em peso das partículas do aglutinante atravessam uma pe- neira com tamanho de malha 0,250 mm (60 mesh), isto é, têm 250 um ou menos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem, por exemplo, um comprimido, que compreende uma composi- o 10 çãofarmacêutica de acordo com a presente invenção.
Em uma modalidade, a forma de dosagem, por exemplo, o com- primido, compreende: quantidade (% em peso) ; | Em outra modalidade, a forma de dosagem, por exemplo, o comprimido, compreende: Quantidade e dj) ES Em uma modalidade, a foma de dosagem, por exemplo, o com- primido, compreende por mg da forma de dosagem: (% em peso) Ingrediente ativo Lactose monoidratada 35 — 90 Celulose microcristalina 00-30 <A ocssppqp——W w=ss—Dn—n——— ———— |
(% em peso) 1-5 Em outra modalidade, a foma de dosagem, por exemplo, o com- primido, compreende por mg da forma de dosagem: ee 1 2 (% em peso) 28-70 o [Fidróxipropieeltese o. 125 Em uma modalidade, a forma de dosagem, por exemplo, o com- “5 primido, compreende ainda um lubrificante, por exemplo, estearato de mag- ' nésio, por exemplo, em uma concentração de 0,25 — 2%. Em uma modalidade, a forma de dosagem, por exemplo, com- primido, compreende ainda um deslizante, por exemplo, dióxido de silício coloidal, por exemplo, em uma concentração de 0,25 — 2%. Uma forma de dosagem, por exemplo, um comprimido, de acor- e do com a invenção pode ser revestida com uma película.
Tipicamente, um revestimento de película representa 2-5% em peso da composição total e compreende, de preferência, um agente formador de película, um plastifican- te, um deslizante e opcionalmente um ou mais pigmentos.
Uma composição de revestimento exemplificativa pode compreender hidróxi-propil-metil- celulose (HPMC), polietilenoglicol (PEG), talco, dióxido de titânio e opcio- nalmente óxido de ferro, incluindo óxido de ferro vermelho e/ou amarelo.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo de granulação a úmido para fabricar uma composição farmacêutica, onde o dito processo compreende as etapas de: (1) premisturar o ingrediente ativo e a parte principal dos excipientes, incluindo o aglutinante, em um misturador, para obter uma pre- fu ————. — — at mistura; (2) granular a premistura da etapa (1) adicionando o líquido da granulação, de preferência, água purificada; (3) secar os grânulos da etapa (2) em um secador de leito —fluidizado ou uma estufa de secagem; (4) opcionalmente peneirar a seco os grânulos secados da etapa (3); (5) misturar os grânulos secos da etapa (4) com os excipien- tes remanescentes, tais como o deslizante e o lubrificante em um mistura- oe 10 dor, para obter a mistura final; (6) prensar em comprimidos a mistura final da etapa (5) comprimindo-a em uma prensa de comprimidos apropriada, para produzir núcleos de comprimidos; (7) opcionalmente, revestir com película os núcleos de com- primidos da etapa (6) com um revestimento não funcional.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição ' farmacêutica obtenível pelo processo acima.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo de compressão direta para fabricar uma composição farmacêutica, onde o dito processo compreende as etapas de: (1) premisturar o ingrediente ativo e a parte principal dos o excipientes, incluindo o aglutinante, em um misturador, para obter uma pre- mistura; (2) opcionalmente, peneirar a seco a premistura através de uma peneira para segregar partículas coesivas e para melhorar o grau de uniformidade; (3) misturar a premistura da etapa (1) ou (2) em um mistu- rador, opcionalmente adicionando os excipientes remanescentes à mistura e continuando a misturação; (4) prensar em comprimidos a mistura final da etapa (3) comprimindo-a em uma prensa de comprimidos apropriada, para produzir núcleos de comprimidos; ——«—««<«c ———/——=——«« = q amannnee =Ôe*eaana a e |
(5) opcionalmente, revestir com película os núcleos de com- | primidos da etapa (4) com um revestimento não funcional.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica obtenível pelo processo acima.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo de granulação a seco para fabricar uma composição farmacêutica, onde o dito processo e compreende as etapas de: (1) misturar o ingrediente ativo com a totalidade ou uma par- te dos excipientes em um misturador; oe 10 (2) compactar a mistura da etapa (1) em um compactador com roletes apropriado; (3) reduzir as tiras obtidas durante a etapa (2) a grânulos, de preferência grânulos pequenos, por etapas apropriadas de moagem ou peneiração; (4) opcionalmente, misturar os grânulos da etapa (3) com os excipientes remanecescentes em um misturador para obter a mistura final; i (5) prensar em comprimidos os grânulos da etapa (3) ou a mistura final da etapa (4) comprimindo-a em uma prensa de comprimidos apropriada, para produzir os núcleos de comprimidos; (6) opcionalmente, revestir com película os núcleos de com- primidos da etapa (5) com um revestimento não funcional.
o Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica obtenível pelo processo acima.
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica, de acordo coma presente invenção, é obtida por granulação a úmido sob alto cisalha- mento.
De preferência, o inibidor de SGLT2 é selecionado entre um de- rivado de benzeno substituído com glicopiranosila da fórmula (1) R Rº Rº
BA Ho" “oH
OH | em que R' denota Cl, metila ou ciano; R? denota H, metila, me- tóxi ou hidróxi e Rº denota (R)-tetraidrofuran-3-ilóxi ou (S)-tetraidrofuran-3- ilóxi; ou um profármaco dos inibidores de SGLT2 supramencionados. Nos derivados de benzeno substituídos com glicopiranosila aci- | madafórmula (l) as seguintes definições dos substituintes são preferidas. De preferência, R' denota cloro ou ciano; particularmente cloro. De preferência, R? denota H. De preferência, Rº denota (R)-tetraidrofuran-3-ilóxi ou (S)- tetraidrofuran-3-ilóxi. o 10 Os derivados de benzeno substituídos com glicopiranosila prefe- ridos da fórmula (1) são selecionados no grupo de compostos (1.8) a (1.11): Cc O. " USAS, o. Ho Ho" “om : OH 1-cloro-4-(B-D-glicopiranos-1-i1)-2-[4-((R)-tetraidrofuran-3-ilóxi)- benzil]-benzeno, CI O, " eueuas: o.
HO oe Ho" “oH
OH 1-cloro-4-(B-D-glicopiranos-1-i1)-2-[4-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)- benzil]-benzeno, O. 9 A LOLT O o
HO Ho" “om
OH 1-metil-2-[4-((R)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-benzil]-4-(B-D-glicopiranos- 1-i))-benzeno, —— A A e
(1.11) O e “O Ho º Ho" “or
OH 1-metiil-2-[4-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-benzil]-4-(B-D-glicopiranos- 1-il)-benzeno.
Os derivados de benzeno substituídos com glicopiranosila da fórmula (1) ainda mais preferidos são selecionados entre os compostos (1.8), (1.9) e (1.11).
oe Os derivados de benzeno substituídos com glicopiranosila da fórmula (1) ainda mais preferidos são selecionados entre os compostos (1.8) e (1.9), ou uma forma cristalina (1.9X) do composto (1.9). As composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, pos- sibilitam um atlo grau de uniformidade e uma produção eficaz quanto ao " tempo e custos de formas de dosagem farmacêuticas, tais como comprimi- dose cápsulas. Além disso, em uma modalidade, estas formas de dosagem farmacêuticas são particularmente comprimidos.
Portanto, em outro aspecto, a presente invenção fornece uma forma de dosagem farmacêutica que compreende uma composição farma- | cêutica de acordo com a invenção. Em um aspecto, a forma de dosagem oe 15 farmacêutica, de acordo com a invenção, é uma forma de dosagem farma- cêutica sólida, por exemplo, uma forma de dosagem farmacêutica sólida pa- ra administração oral.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo pa- ra a preparação de uma forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção, compreendendo um ou mais processos de granulação, onde o ingrediente farmacêutico ativo com um ou mais excipientes é granulado.
Em outro aspecto, uma composição farmacêutica ou forma de dosagem, de acordo com a presente invenção, apresenta um perfil farmaco- cinético distinto depois da administração a um indivíduo, particularmente de- poisda administração a um ser humano, como por exemplo, descrito abaixo.
Pode-se descobrir que uma composição farmacêutica que com- | preende um inibidor de SGLT2, como aqui descrito posteriormente, pode ser | usada vantajosamente para prevenir, desacelerar a progressão, retaradar ou tratar um distúrbio metabólico, particularmente para melhorar o controle gli- cêmico em pacientes. Isto descortina novas possibilidades terapêuticas no tratamento e prevenção de diabetes melito tipo 2, sobrepeso, obesidade, complicações de diabetes melito e estados doentios semelhantes.
Portanto, em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um método para prevenir, desacelerar a progressão, reatardar ou tratar um distúrbio metabólico selecionado no grupo que consiste em diabetes melito oe 10 tipo 1, diabetes melito tipo 2, tolerância à glicose diminuída (IGT), glicose sangínea em jejum prejudicada (IFG), hiperglicemia, hiperglicemia pospran- dial, sobrepeso, obesidade e síndrome metabólica em um paciente ecessita- do, distinguido pelo pelo fato de que uma composição farmacêutica ou uma forma de dosagem farmacêutica é administrada ao paciente.
De acordo com outro aspecto da invenção, fornece-se um méto- do para melhorar o controle glicêmico e/ou para reduzir a glicose plasmática ' em jejum, a glicose de posprandial e/ou of hemoglobina glicosilada HBA1c em um paciente necessítado, distinguido pelo fato de que uma composição farmacêutica ou uma forma de dosagem farmacêutica da presente invenção é administrada ao paciente.
A composição farmacêutica de acordo com esta invenção pode o ter também propriedades valiosas modificadoras de doenças com relação à tolerância diminuída à glicose (IGT), glicose sanguínea em jejum alterada (IFG), resistência à insulina e/ou síndrome metabólica.
De acordo com outro aspecto da invenção, fornece-se um méto- do para prevenir, desacelerar, retardar ou reverter a progressão de tolerân- cia diminuída à glicose (IGT), glicose sanginea em jejum prejudicada (IFG), resistência à insulina e/ou sindrome metabólica relacionada ao diabetes me- lito tipo 2 em um paciente necessitado, distinguido pelo fato de que uma composição farmacêutica ou uma forma de dosagem farmacêutica da pre- sente invenção é administrada ao paciente.
Como pelo uso de uma composição farmacêutica de acordo com | esta invenção, uma melhora do controle glicêmico em pacientes necessitado é obtenível, também as condições e/ou doenças relacionadas ou causadas por um aumento no nível sanguíneo de glicose pode ser tratado.
De acordo com outro aspecto da invenção, fornece-se um méto- do para prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar uma condição ou distúrbio selecionado no grupo que consiste em complicações de diabe- tes melito, tais como cataratas e doenças microvasculares e macrovascula- res tais como nefropatia, retinopatia, neuropatia, isquemia tecidual, pé diabé- tico, arteriosclerose, infarto de miocárdio, sindrome coronária aguda, angina oe 10 do peito instável, angina do peito estável, acidente vascular cerebral, doença arterial oclusiva periférica, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, distúrbios do ritmo cardíaco e restenose vascular, em um paciente necessitado, distin- guido pelo fato de que uma composição farmacêutica ou uma forma de do- sagem farmacêutica da presente invenção é administrada ao paciente.
Em umoumais aspectos específicos de nefropatia diabética tais como hiperper- fusão, proteinúria e albuminúria podem ser tratadas, sua progressão desace- ] lerada ou seu início retardado ou prevenido.
O termo “isquemia tecidual” compreende particularmente macroangiopatia diabética, microangiopatia diabética, cicatrização prejudicada de feridas e úlcera diabética.
Os termos "doenças microvasculares e macrovasculares" e "complicações microvascu- lares e macrovasculares" são utilizados de forma intercambiável neste rela-
o tório descritivo.
Pela administração de uma composição farmacêutica de acordo esta invenção e devido à atividade do inibidor de SGLT2 os níveis sanguí- neos excessivos de glicose não são convertidos em formas insolúveis de armazenamento, tal como gordura, mas são excretados através da urina do paciente.
Portanto, nenhum ganho de peso ou mesmo uma redução no pe- so corporal é o resultado.
De acordo com outro aspecto da invenção, fornece-se um méto- do para reduziro peso corporal ou prevenir um aumento no peso corporal ou facilitar uma redução no peso corporal em um paciente necessitado, distin- guido pelo fato de que uma composição farmacêutica ou uma forma de do- oo | sagem farmacêutica da presente invenção é administrada ao paciente.
O efeito farmacológico do inibidor de SGLT2 na composição farmacêutica de acordo com esta invenção é independente de insulina. Por- tanto, uma melhora no controle glicêmico é possível sem exercer um esforço adicional sobre as células beta pancreáticas. Por uma administração de uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção, uma degeneração de células beta e um declinio da funcionalidade de células beta tal como, por exemplo, apoptose ou necrose de células beta pancreáticas pode ser retar- dada ou prevenida. Além disso, a funcionalidade de células pancreáticas oe 10 pode ser melhorada ou restaurada, e o número e o tamanho de células beta pancreáticas pode ser aumentado. Pode-se demonstrar que o estado de di- ferenciação e a hiperplasia de células beta pacreáticas perturbada por hiper- glicemia pode ser normalizada pelo tratamento com uma composição farma- cêutica de acordo com esta invenção.
De acordo com outro aspecto da invenção, fornece-se um méto- do para prevenir, desacelerar, retardar ou tratar a degeneração de células ] beta pancreáticas e/ou the declínio da funcionalidade de células beta pan- creáticas e/ou para melhorar e/ou restaurar a funcionalidade de células beta pancreáticas e/ou restaurar a funcionalidade da secreção de insulina pan- creática em um paciente necessitado, distinguido pelo fato de que uma com- posição farmacêutia ou uma forma de dosagem farmacêutica é administrado o ao paciente. Pela administração de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, um acúmulo anormal de gordura no fígado pode ser reduzido ou inibido. Portanto, de acordo com outro aspecto da presente invenção, fornece-se um método para prevenir, desacelerar, retardar ou tra- tar doenças ou condições atribuídas a um acúmulo anormal de gordura no fígado em um paciente necessitado, distinguido pelo fato de que um inibidor de SGLT2 como aqui definido acima e abaixo é administrado ao paciente. As doenças ou condições que são atribuídas a um acúmulo anormal de gordura no fígado são selecionadas particularmente no grupo que consiste em fígado gorduros geral, gordura hepática não alcoólica (NAFL), esteato-hepatite não | alcoólica (NASH), gordura no fígado induzida por superalimentação, figado gorduroso diabético, figado gorduroso induzido por álcool! ou fígado gorduro- so tóxico.
Como resultado disto, outro aspecto da invenção fornece um — método para manter e/ou melhora a sensibilidade à insulina e/ou para tratar ou prevenir hiperinsulinemia e/ou resistência à insulina em um paciente ne- cessitado, distinguido pelo fato de que uma composição farmacêutica ou uma forma de dosagem farmacêutica da presente invenção é administrada ao paciente. oe 10 De acordo com outro aspecto da invenção, fornece-se o uso de uma composição farmacêutica ou uma forma de dosagem farmacêutica da presente invenção para a fabricação de um medicamento para - prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar um dis- túrbio metabólico selecionado no grupo que consiste em diabetes melito tipo 1, diabetes melito tipo 2, tolerância diminuída à glicose (IGT), glicose san- guinea em jejum prejudicada (IFG), hiperglicemia, hiperglicemia posprandial, : sobrepeso, obesidade e síndrome metabólica; ou - melhorar o controle glicêmico e/ou reduzir a glicose plasmática em jejum, a glicose lasmática posprandial e/ou a hemoglobina glicosilada HbAlc;ou - prevenir, desacelerar, retardar, ou reverter a progressão de to- o lerância à glicose enfraquecida (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudica- da (IFG), resistência à insulina e/ou síndrome metabólica relacionada ao di- abetes melito tipo 2; ou - prevenir, desacelerar a progressão, reatardar ou tratar uma condição ou distúrbio selecionado no grupo que consiste em complicações de diabetes melito tais como cataratas e doenças microvasculares e macro- vasculares tais como nefropatia, retinopatia, neuropatia, isquemia tecidual, pé diabético, arteriosclerose, infarto de miocárdio, síndrome coronária agu- da,anginado peito instável, angina do peito estável, acidente vascular cere- bral, doença arterial oclusiva periférica, cardiomiopatia, insuficiência cardia- ca, distúrbios do ritmo cardíaco e restenose vascular; ou |
- reduzir o peso corporal ou prevenir um aumento no peso corpo- ral ou facilitar uma redução no peso corporal; ou - prevenir, desacelerar, retardar ou tratar a degeneração de célu- las beta pancreáticas e/ou the declínio da funcionalidade de células beta pancreáticas e/ou para melhorar e/ou restaurar a funcionalidade de células beta pancreáticas e/ou restaurar a funcionalidade da secreção de insulina pancreática; ou - prevenir, desacelerar, retardar ou tratar doenças ou condições atribuídas a um acúmulo anormal de gordura no fígado; ou oe 10 - manter e/ou melhorar a sensibilidade à insulina e/ou para tratar ou prevenir hiperinsulinemia e/ou resistência à insulina; em um paciente necessitado, distinguido pelo fato de que o ini- bidor de SGLT2 é administrado como aqui definido acima e abaixo. De acordo com outro aspecto da invenção, fornece-se o uso de uma composição farmacêutica ou uma forma de dosagem farmacêutica da presente invenção de acordo com a presente invenção para a fabricação de ' um medicamento para o método terapêutico ou preventivo como aqui descri- to acima e abaixo. Consequentemente, a presente invenção fornece: Uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula ) (1 e o
EX AIIT O Ho” “oH OH (19) o qual, quando administrado a um ser humano em jejum: a. em uma dose de 2,5 mg apresenta: i. uma Cmax de 40,3 a 96,3 nmol/L; e il. uma AUC de 283 a 677 nmol*h/L; e/ou b. em uma dose de 5,0 mg apresenta: i. uma Crax de 123 a 230 nmol/L; e ii. uma AUC de 1,000 a 1,310 nmol*h/L; e/ou Cc. em uma dose de 10,0 mg apresenta: So o iree—
i. uma Cha, de 143 a 796 nmol/L; e ii. uma AUC de 1,170 a 3,190 nmol*h/L; e/ou d. em uma dose de 25,0 mg apresenta: ii uma Cha de 334 a 1,030 nmol/L; e ii. —uma AUC de 2,660 a 7,640 nmol*h/L; e/ou e. em uma dose de 50,0 mg apresenta: ii uma Cnhna,de722 a2,020 nmollL; e ii. — uma AUC de 6,450 a 14,100 nmol*h/L.
Uma composição farmacêutica que compreende um composto oe 10 dafórmula (1.9), a 01 ao LIT O no” “or OH (1.9) o qual, quando administrado a um ser humano em jejum: a. em uma dose de 2,5 mg apresenta: . i. uma Crma, geométrica média de 52,9 a 66,6 nmol/L; e ii. uma AUC geométrica média de 394 a 468 nmol*h/L; elou b. em uma dose of 10,0 mg apresenta: i. uma Cma, geométrica média de 221 a 372 nmol/L; e | oe ii. a AUC geométrica média de 1,690 a 2,660 nmol*h/L; : elou | 20 Cc. em uma dose de 25,0 mg apresenta: ' i a Cnageométrica média de 490 a 709 nmol/L; e | ii. “uma AUC geométrica média de 3,750 a 6,130 nmol*h/L; | elou d. em uma dose de 50,0 mg apresenta: á uma Crmax geométrica média de 1,080 a 1,140 nmol/L; e A uma AUC geométrica média de 8,310 a 8,460 nmol*h/L.
Uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (1.9), a qual, quando adminitrada a um ser humano em jejum co- mo: | a. uma única dose de 2,5 mg apresenta: i. uma Cha, de 42,8 a 81,2 nmol/L; e ij. uma AUCo.ntde 326 a 631 nmol*h/L; e/ou b. uma única dose de 5,0 mg apresenta: i uma Chade 123a230 nmol/L; e ii. uma AUCo;nsde 1,000 a 1,310 nmol*h/L; e/ou Cc. uma única dose de 10,0 mg apresenta: ii. uma Cha de 143 a 796 nmol/L; e ii. uma AUCo.in:de 1,170 a 3,190 nmol*h/L; e/ou oe 10 d. uma única dose de 25,0 mg apresenta: h uma Crax de 334 a 1,030 nmol/L; e à uma AUCyg.int de 2,660 a 7,170 nmol*h/L; e/ou e. uma única dose de 50,0 mg apresenta: h uma Cras, de 722 a 2,020 nmol/L; e ii. uma AUCg.inrde 6,450 a 14,100 nmol*h/L.
Uma composição farmacêutica que compreende um composto | ' da fórmula (1.9), a qual, quando administrada a um ser humano em jejum | como: a. uma única dose de 2,5 mg apresenta: i. uma Crax geométrica média de 52,9 a 61,3 nmol/L; e ii. uma AUCo.int geométrica média de 394 a 468 nmol“*h/L; o e/ou b uma única dose de 10,0 mg apresenta: i uma Cna, geométrica média de 221 a 372 nmol/L; e ii. uma AUCoir geométrica média de 1,690 a 2,660 nmol*h/L; e/ou Cc. uma única dose de 25,0 mg apresenta: i uma Cmax geométrica média de 490 a 709 nmol/L; e (A uma AUCo.nr geométrica média de 3,750 a 6,130 nmol*h/L; e/ou d uma única dose de 50,0 mg apresenta: Í. uma Cmax geométrica média de 1,080 a 1,140 nmol/L; e |
TA uma AUCoint geométrica média de 8,310 a 8,460 nmol*h/L. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (1.9), a qual, quando administrada a um ser humano em jejum: a em múltiplas doses de 2,5 mg apresenta: iuma Cmaxss de 40,3 a 96,3 nmol/L; e dd. uma AUC, s; de 283 a 677 nmol*h/L; e/ou b. em múltiplas doses de 10,0 mg apresenta: iuma Cmaxss de 166 a 479 nmol/L; e o 10 ii. uma AUC, s. de 1,350 a 2,600 nmol*h/L; e/ou Cc. em múltiplas doses de 25,0 mg apresenta: i.uma Cmax,ss de 443 a 907 nmol/L; e úi. uma AUC, s; de 2,790 a 7,640 nmol*h/L. Uma composição farmacêutica que compreende um composto defórmula(l.9), a qual, quando administrada a um ser humano em jejum: a em múltiplas doses de 10,0 mg apresenta: i i. uma Cmaxss geométrica média de 252 a 272 nmol/L; e li. uma AUC;.ss geométrica média de 1,850 a 2,000 nmol*h/L; e/ou b. em múltiplas doses de 25,0 mg apresenta: oe i. uma Crmaxss geométrica média de 622 a 676 nmol/L; e ii. uma AUC;ss geométrica média de 4,640 a 4,890 nmol*h/L. Uma composição farmacêutica que compreende um composto dafórmula(l.9), a o
NAILS no” “or oH (19) a qual, quando administrada a um ser humano em jejum apresenta uma Cmax, nom Normalizada para a dose, de 13 a 80 nmol/L/mg; e uma AUCo-ins, nom hormalizada para a dose, de 106 a 306 nmol*h/Limg. Em uma modali- dade, a dita composição farmacêutica apresenta a dita Cmax, nom Normalizada | para a dose e a dita AUCp.inf, nom NOrmalizada para a dose em uma faixa de dose de 2,5 mg a 50 mg do dito composto da fórmula (1.9). Uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (1.9), cr O,
AIOI T Ho no" “OH OH (1.9) a qual, quando administrada a um ser humano em jejum apresenta uma Cmax, nom Normalizada para a dose, de 13 a 80 nmol/Limg; e uma AUCo-nt, oe nom Normaltizada para a dose, de 106 a 306 nmol*h/Limg em uma faixa de dose de 5 mg a 25 mg do dito composto da fórmula (1.9). Uma composição farmacêutica que compreende um composto dafórmula (1.9), fe O.
OCO CT . (o) Ho - no" o oH (1.9) a qual, quando administrada a um ser humano em jejum, apresenta uma Cmax, nom geométrica média normalizada para a dose de 20 a 37 nmol/Limg; e uma AUCy.int, nom geométrica média normalizada para a dose de 150 a 266 oe nmol*h/L/mg. Em uma modalidade, a dita composção farmacêutica apresen- ta a dita Crax, nom geométrica média normalizada para a dose e a dita aid dose-normalized geometric média AUCp.inf, nom geométrica média normaliza- da para a dose, em uma faixa de dose de 2,5 mg a 50 mg do dito composto da fórmula (1.9). Uma composição farmacêutica que compreende um composto dafórmula(Ll9), Cc! O.
CO O o Ho no” “om OH (1.9) a qual, quando administrada a um ser humano em jejum, apresenta uma
Cmax, nom geométrica média normalizada para a dose de 20 a 37 nmol/L/mg; e uma AUCyg.inf, nom geométrica média normalizada para a dose de 150 a 266 nmol*h/Umg em uma faixa de dose de 5 mg a 25 mg do dito composto da fórmula (1.9).
Uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (1.9), Cc O, (De
A no" “or o OH (1.9) a qual, quando administrada a um ser humano em jejum como uma única dose, apresenta uma Cmax, nom Normalizada para a dose de 13 a 80 nmol/L/mg; e uma AUCg-int, nom Normalizada para a dose de 106 a 287 nmol*h/Lmg. Em uma modalidade, a dita composição farmacêutica apresen- ' ta a dita Cmax, nom Normalizada para a dose e a dita AUCp-inf, nom Normalizada para dose em uma faixa de dose de 2,5 mg a 50 mg do dito composto da fórmula (1.9) quando administrada a um ser humano em jejum como uma única dose.
Uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (1.9), Cc O. o Cc Ho Ho" “or OH (1.9) a qual, quando administrada a um ser humano em jejum como uma única | dose, apresenta uma Cmax, nom Normalizada para a dose de 13 a 80 nmol/L/mg; e uma AUCp.inf, nom Normalizada para a dose de 106 a 287 nmol*h/iumg wm uma faixa de dose de 5 mg a 25 mg do dito composto da fórmula (1.9).
Uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (1.9),
Cc O, OT OS | o. Ho Ho" > “or OH (1.9) a qual, quando administrada a um ser humano em jejum como uma única dose, apresenta uma Cmax, nom geométirca média normalizada para a dose de 20 a 37 nmol/L/mg; e uma AUCy.inf, nom geométrica média normalizada para a dose de 150 a 266 nmol*h/L/img. Em uma modalidade, a dita compo- sição farmacêutica apresenta a dita Cmax, nom geométrica média normalizada e para a dose e a dita AUCp-inf, nom geométrica média normalizada para a dose em uma faixa de dose de 2,5 mg a 50 mg do dito composto da fórmula (1.9), quando administrada a um ser humano em jejum como uma única dose. Uma composição farmacêutica que compreende um composto dafórmula (1.9), : Cc! O,
C
LIO Ho no" “oH OH (1.9) a qual, quando administrada a um ser humano em jejum como uma única dose, apresenta uma Cmax, nom geométrica média normalizada para a dose oe de 20 a 37 nmol/Limg; e uma AUCg-int, nom geométrica média normalizada para a dose de 150 a 266 nmol*h/L/mg em uma faixa de dose de 5 mg a 25 mgdodito composto da formula (1.9). Uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (1.9), Cc Oo,
C
SLIO Ho Ho" “oH OH (1.9) a qual, quando administrada a um ser humano em jejum em múltiplas doses, apresenta uma Crax;ss, nom NOMMAalizada para a dose de 16 a 48 nmol/L/mg; e uma AUC;:s, nom Normalizada para a dose de 112 a 306 nmol*h/Limg. Em uma modalidade, a dita composição farmacêutica apresenta a dita Craxss, nom Normalizada para a dose e a dita AUC; ss, nom Normalizada para a dose em uma faixa de dose de 2,5 mg a 25 mg do dito composto da fórmula (1.9) quando administrada a um ser humano em jejum em múltiplas doses. Uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (1.9), Cc O, e
DR OSAA Ho" “OH oe OH (1.9) a qual, quando administrada a um ser humano em jejum em múltiplas doses, apresenta uma Cmax,ss, nom geométrica média normalizada para a dose de 25 a 27 nmol/L/mg; e uma AUC; ss, nom geométrica média normalizada para a dose de 184 a 200 nmol*h/Limg. Em uma modalidade, a dita composição ' farmacêutica apresenta a dita Cmax.ss, nom geométrica média normalizada pa- ra a dose e a dita AUC, ss, nom geométrica média normalizada para a dose em i uma faixa de dose de 2,5 mg a 25 mg do dito composto da fórmula (1.9) quando administrada a um ser humano em jejum em múltiplas doses. Uma composição farmacêutica como fornecida acima, onde a distribuição do tamanho de partícula na dita composição é X90 < 200 um. oe Uma composição farmacêutica como fornecida acima, onde o di- to composto da fórmula (1.9) representa 25% ou menos do peso da dita composição. Uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (1.9), fe] O, Co ro AO Ho" ão) oH (1.9) em que a distribuição do tamanho de partícula na dita composição é X90 < 200 um, onde o dito composto da fórmula (1.9) representa 25% ou menos do peso da dita composição. |
Uma composição farmacêutica como fornecida acima, em que a dita composição compreende a forma cristalina (1.9X) do dito composto da fórmula (1.9).
Uma composição farmacêutica como fornecida acima, onde a distribuição do tamanho de partícula na dita composição é X90 < 150 um, X90 < 100 um ou X90 < 90 um.
Uma composição farmacêutica como fornecida acima, onde o di- to composto da fórmula (1.9) representa 20% ou menos do peso da dita composição ou 15% oumenos do peso da dita composição.
oe 10 Uma composição farmacêutica como fornecida acima, onde a distribuição do tamanho de partícula na dita composição é X90 < 100 um, onde o dito composto da fórmula (1.9) representa 20% ou menos do peso da dita composição.
Uma composição farmacêutica como fornecida acima, onde a distribuição do tamanho de partícula na dita composição é X90 < 90 um, on- de o dito composto da fórmula (1,9) representa 15% ou menos do peso da dita composição.
Uma composição farmacêutica como fornecida acima, onde a di- ta composição compreende um desintegrante e um aglutinante, onde a ra- zão do dito desintegrante para o sito aglutinante é entre 1,5:3,5 e 1:1 (pe- so/peso).
o Uma composição farmacêutica como fornecida acima, onde pelo menos 99% das partículas do dito aglutinante (em peso) têm um tamanho de 250 um ou menos.
Uma composição farmacêutica como fornecida acima, onde o di- to aglutinante é hidróxi-propil-celulose. : Uma composição farmacêutica como fornecida acima, onde a di- ta composição é obtida por granulação a úmido sob alto cisalhamento, onde a dita composição compreende ainda um diluentee, onde 5 - 20% (em peso) do dito diluente são adicionados à dita composição como um aditivo seco depois da dita granulação a úmido.
Uma composição farmacêutica como fornecida acima, onde o di- |
: to diluente é celulose microcristalina.
Uma composição farmacêutica como fornecida acima, onde a di- ta granulação a úmido sob alto cisalhamento compreende as etapas de: (1) premisturar o composto da fórmula (1.9) e a parte princi- paldos excipientes incluindo o aglutinante em um misturador para obter uma premistura; (2) granular a premistura da etapa (1) adicionando um líqui- do de granulação, de preferência água; (3) secar os grânulos da etapa (2) em uma secadora de leito oe 10 fluidizado ou uma estufa de secagem; (4) opcionalmente, peneirar a seco os grânulos secos da etapa 6); (5) misturar os grânulos secos da etapa (4) com os excipien- tes remanescentes tais como o deslizante e o lubrificante em um misturador paraobtera mistura final; (6) prensar em comprimidos a mistura final da etapa (5) : comprimindo-a em uma prensa de comprimidos apropriada, para produzir núcleos de comprimidos; (7) opcionalmente, revestir com película os núcleos de com- primidos da etapa (6) com um revestimento pelicular. oe Uma composição farmacêutica como fornecida acima, onde a dita composição compreende: Quantidade o | mes um ou mais desintegrantes opcionalmente um ou mais aditivos opcionais Uma composição farmacêutica como fornecida acima, onde a di- ta composição compreende: So ——€€———»—————v——————
Quantidade | % em peso) o composto da fórmula (1.9 0,5-25 20-50 Uma composição farmacêutica como fornecida acima, compren- oe dendo ainda um ou mais lubrificantes.
Uma composição farmacêutica como fornecida acima, onde o di- to lubrificante é estearato de magnésio.
Uma composição farmacêutica como fornecida acima, compre- endendo ainda um ou mais deslizantes.
, Uma composição farmacêutica como fornecida acima, onde o di- : to deslizante pe dióxido de silício coloidal.
Uma composição farmacêutica como fornecida acima, compre- endendo ainda um ou mais revestimentos peliculares.
Uma composição farmacêutica como fornecida acima, onde o di- to revestimento pelicular é aplicado em uma concentraçãode 1 — 5% e com- oe preende hipromelose, polietilenoglicol, talco, dióxido de titânio, óxidos de ferro e opcionalmente outros colorantes.
Uma forma de dosagem farmacêutica que compreende qualquer uma das composições farmacêuticas fornecidas acima. Por exemplo, a for- ma de dosagem farmacêutica é um comprimido.
Um método para tratar a doença ou doenças aqui enunciadas, compreendendo administrar a um paciente qualquer uma das composições farmacêuticas ou formas de dosagem farmacêuticas fornecidas acima.
Um proceso de granulação a úmido para fabricar uma forma de dosagem farmacêutica que compreende um composto da fórmula (1.9) e um ou mais excipientes, onde o dito processo compreende as etapas de: (O) premisturar o dito composto da fórmula (1.9) e a principal | parte dos excipientes, incluindo um aglutinante em um misturador, para obter uma premistura; (2) granular a premistura da etapa (1) adicionando um líqui- do de granulação, de preferência água; (3) secar os grânulos da etapa (2) em uma secadora de leito fluidizado ou uma estufa de secagem; (4) opcionalmente, peneirar a seco os grânulos secados da eta- pa (3); (5) misturar os grânulos secos da etapa (4) com os excipien- o 10 tesremanescentes em um misturador, para obter a mistura final; (6) prensar em comprimidos a mistura final da etapa (5) comprimindo-a em uma prensa de comprimidos apropriada, para produzir núcleos de comprimidos; (7) opcionalmente, revestir com película os núcleos de com- primidos da etapa (6) com um revestimento pelicular. Em uma modalidade, pelo menos 99% em peso das partículas do dito aglutinante têm um tamanho de 250 um ou menos. Em uma modali- dade, os excipientes na dita etapa (1) incluem também um diluente, onde 80 — 95% em peso do diluentee são premisturados com o composto da fórmula (19) na etapa (1) e5-20% em peso do diluentee são adicionados à dita composição como um aditivo seco na etapa (5). o Uma composição farmacêutica obtenível por um processo forne- cido acima.
Um processo de compressão direta para fabricar uma composi- | ção farmacêutica que compreende um composto da fórmula (1.9) e um ou mais excipientes, onde o dito processo compreende as etapas de: (1) premisturar o dito composto da fórmula (1.9) e a principal parte dos excipientes em um misturador, para obter uma premistura; (2) opcionalmente, peneirar a seco a premistura através de uma peneira, para segregar partículas coesivas e para melhorar o grau de uniformidade; (3) misturar a premistura da etapa (1) ou (2) em um mistu- RERE——— |
: rador, opcionalmente adicionando os excipientes remanescentes à mistura e continuando a misturação; (4) prensar em comprimidos a mistura final da etapa (3) comprimindo-a em uma prensa de comprimidos apropriada, para produzir os —núcleosde comprimidos; (5) opcionalmente, revestir com película os núcleos de com- primidos da etapa (4) com um revestimento pelicular.
Uma composição farmacêutica obtenível pelo processo forneci- do acima. oe 10 Um processo de granulação a seco para fabricar uma composi- ção farmacêutica que compreende um composto da fórmula (1.9) e um ou mais excipientes, onde o dito processo compreende as etapas de: (1) misturar o dito composto da fórmula (1.9) com a totalida- de ou então uma parte dos excipientes em um misturador; (2) compactar a mistura of etapa (1) em um compactador de roletes apropriado; (3) reduzir as tiras obtidas durante a atapa (2) para obter grânulos por etapas apropriadas de moagem ou peneiração; (4) opcionalmente, misturar os grânulos da etapa (3) com os excipientes remanescentes em um misturador, para obter a mistura final; oe (5) prensar em comprimidos os grânulos da etapa (3) ou a mistura final da etapa (4) comprimindo-a em uma prensa de comprimidos apropriada, para produzir os núcleos de comprimidos; (6) opcionalmente, revestir com película os núcleos de com- primidos da etapa (5) com um revestimento pelicular.
Uma composição farmacêutica obtenível pelo processo acima.
Definições O termo "ingrediente ativo" de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção significa o inibidor de SGLT2 de acordo coma presente invenção.
Um "ingrediente ativo é também algumas vezes aqui referido como uma "substância ativa". O termo "índice de massa corrporal" ou "IMC" de um paciente | humano é definido como o peso em quilogramas dividido pelo quadrado da | altura em metros, de ta, modo que o IMC tem unidades de kKg/m?.
O termo "sobrepeso" é definido como a condição na qual o indi- víduo tem um IMC maior do que 25 kg/m? e menor do que 30 kg/m?. Os termos "sobrepeso" e "preobeso" são utilizados de forma intercambiável. O termo "obesidade" é definido como a condição na qual o indi- víduo tem um IMC igual ou maior do que 30 kg/m?. De acordo com uma de- finição da OMS, o termo obesidade pode ser clasificado da seguinte manei- ra: o terme "obesidade classe |" é a condição na qual o IMC é igual ou maior | o 10 doque 30 kg/m?, mas menor do que 35 kg/m?; o termo "obesidade classe Il" é a condição na qual o IMC é igual ou maior do que 35 kg/m?, mas menor do que 40 kg/m?; o termo "obesidade classe III" é a condição na qual o IMC é | igual ou maior do que 40 kg/m?.
O termo "obesidade visceral" é definido como a condição na qual l 15 arelação medida de cintura para quadril é maior ou igual a 1,0 em homens e 0,8 em mulheres. Ele define o risco de resistência à insulina e o desenvol- ' vimento de prediabetes.
O termo "obesidade abdominal" é usualmente definido como a condição na qual a circunferência da cintura é > 102 cm (40 pol.) em ho- mens,e>94cm(35 pol.) em mulheres. Com relação à etnicidade japonesa e ou pacientes japoneses, a obesidade abdominal pode ser definida como uma circunferência da cintura = 85 cm em homens e = 90 cm em mulheres (vide, por exemplo, o comitê investigativo para o diagnóstico de síndrome metabólica no Japão).
O termo "euglicemia" é definido como a condição na qual um in- divíduo tem uma concentração sanguínea de glicose em jejum dentro da faixa normal, maior do que 70 mg/dL (3,89 mmol/L) e menor do que 110 mg/dL (6,11 mmol/L). A palavra "jejum" tem o significado usual como um termo médico.
O termo "hiperglicemia" é definido como a condição na qual um indivíduo tem uma concentração sanguínea de glicose em jejum acima da faixa normal, maior do que 110 mg/dL (6,11 mmol/L). A palavra "jejum" tem — E | o significado usual como um termo médico. | O termo "hipoglicemia" é definido como a condição na qual um indivíduo tem uma concentração sanguínea de gicose abaixo da faixa nor- mal de 60 a 115 mg/dL (3,3 a 6,3 mmol/L).
O termo "hiperglicemia posprandial" é definido como a condição na qual um indivíduo tem uma concentração sanguínea posprandial de 2 horas ou uma concentração sérica de glicose maior do que 200 mg/dL. (11,11 mmol/L).
O termo "glicose sanguínea em jejum alterada" ou "IFG" é defi- o 10 nido como a condição na qual um indivíduo tem uma concentração sanguí- nea de glicose em jejum ou concentração sérica de glicose em jejum em uma faixa entre 100 e 125 mg/dL (isto é, entre 5,6 e 6,9 mmol/I), particular- mente maior do que 110 mg/dl e menor do que 126 mg/dl (7,00 mmol/L). Um indivíduo com "glicose em jejum normal" tem uma concentração de gli- coseemjejum menor do que 100 mg/dL, isto é, menor do que 5,6 mmol/L. O termo "tolerância à glicose diminuída" ou "IGT" é definido co- ' mo a condição na qual um indivíduo tem uma concentração sanguínea ou sérica de glicose posprandial de 2 horas maior do que 140 mg/dL (7,78 mmol/L) e menor do que 200 mg/dL (11,11 mmol/L). A tolerância à glicose anormal, isto é, a concentração sanguínea ou sérica de glicose posprandial oe de 2 horas pode ser medida como o nível sanguineo de açúcar em mg de glicose por dL de plasma 2 horas depois de tomar 75 g de glicose depois de um jejum. Um indivíduo com "tolerância normal à glicose" tem uma concen- tração sanguínea ou sérica de glicose posprandial de 2 horas menor do que 140 mg/dL (7,78 mmol/L).
O termo "hiperinsulinemia" é definido como a condição na qual um indivíduo com resistência à insulina, com ou sem euglicemia, tem uma concentração sérica ou plasmática de insulina em jejum ou posprandial ele- vada acima da normal, indivíduos sem gordura e sem resistência à insulina, tendo uma relação de cintura para quadril < 1,0 (para homens) ou < 0,8 (pa- ra mulheres).
Os termos "sensibilização á insulina", "melhora da resistência à | insulina" ou "diminuição da resistência à insulina" são sinônimos e utilizados de forma intercambiável.
O termo "resistência à insulina" é definido como um estado no qual os níveis circulantes de insulina mais altos do que a resposta normal a uma carga de glicose são necessários para manter o estado euglicêmico (Ford, E.S., et al. JAMA. 287:356-9 (2002)). Um método para determinara resistência à insulina é o teste do grampo euglicêmico-hiperinsulinêmico. A relação de insulina para glicose é determinada dentro do âmbito de uma téc- nica de infusão combinada de insulina-glicose. Descobre-se que há resistên- oe 10 ciaãàinsulinacaso a absorção de glicose seja abaixo do 25º percentil da po- pulação referencial (definição da OMS). Bem menos lboriosos do que o teste do grampo são os assim denominados modelos mínimos nos quais, durante um teste de tolerância à glicose intravenosa, as concentrações de insulina e glicose no sangue são medidas em intervalos de tempo fixos e a aprtir delas “15 aresistência à insulina é calculada. Com este método, não é possível distin- guir entre resistência à insulina hepática e periférica.
Além disso, a resistência à insulina, a resposta de um paciente com resistência à insulina à terapia, a sensibilidade à insulina e a hiperinsu- linemia podem ser quantificadas avaliando a pontuação da "avaliação do modelo de homeostase para resistência à insulina (HOMA-IR)", um indicador confiável de resistência à insulina (Katsuki, A. et al. Diabetes Care 24:362-5 o (2001)). Faz-se referência adicional aos métodos para a determinação do Índice de HOMA para sensibilidade à insulina (Matthews et al., Diabetologia 28:412-19 (1985)), da razão de proinsulina intacta para insulina (Forst et al., Diabetes 52(Supl.1):A 459 (2003)) e ao estudo do grampo euglicêmico. A- lém disso, os níveis plasmáticos de adiponectina podem ser monitorados como um substituto potencial da sensibilidade à insulina. A estimativa da resistência à insulina pela pontuação do modelo de avaliação de homeosta- se (HOMA)-IR é calculada com a fórmula (Galvin, P. et al. Diabet. Med. 9:921-8(1992)): HOMA-IR = [insulina sérica em jejum (WU/mL)] x [glicose plasmática em je- jum (mmol/L)/22,5] |
Como regra geral, outros parâmetros são usados na prática clí- | nica cotidiana para avaliar a resistência à insulina. De preferência, a concen- tração de triglicerídeos do paciente é usada, por exemplo, para demonstrar como os níveis aumentados de triglicerídeos se correlacionam significativa- mentecoma presença de resistência à insulina.
Os pacientes com uma predisposição para o desenvolvimento de IGT ou IFG ou diabetes tipo 2 são aqueles que têm euglicemia com hipe- rinsulinemia e são, por definição, resistentes à insulina. Um paciente típico com resistência à insulina tem usualmente sobrepeso ou é obeso. Caso a oe 10 resistência à insulina possa ser detectada, isso é uma indicação particula- mente contudente da presença de prediabetes. Assim sendo, pode ser que para manter a homeostase de glicose uma pessoa precisa 2 a 3 vezes mais insulina do que uma pessoa sadia, sem que isto resulte em quaisquer sinto- mas clínicos. Os métodos para investigar a "função de células beta pancreáti- cas" são similares aos métodos acima com relação à sensibilidade à insuli- na, hiperinsulinemia ou resistência à insulina: um melhora da função de célu- las beta pode ser medida, por exemplo, determinando um índice HOMA para a função de células beta (Matthews et al., Diabetologia 28:412-19 (1985)), a razão de proinsulina intacta para insulina (Forst et al, Diabetes 52(Supl.1):A459 (2003)), a secreção de insulina/peptídeo C depois de um o teste de tolerância a glicose oral ou um este de tolerâmcia a uma refeição, ou empregando um estudo de grampo hiperglicêmico e/ou modelagem mí- nima depois de um teste de tolerância à glicose intravenosa amostrada fre- quentemente (Stumvoll et al., Eur. J. Clin. Invest. 31:380-81 (2001)). O termo "prediabetes" é a condição na qual um indivíduo está predisposto ao desenvolvimento de diabetes tipo 2. O prediabetes estende a definição de tolerância à glicose diminuída para incluir indivíduos com uma glicose sanguínea em jejum dentro da faixa normal alta = 100 mg/dL (J. B. Meigs, et al, Diabetes 52:1475-1484 (2003)) e hiperinsulinemia em jejum (concentração plasmática elevada de insulina). A base científica e médica para identificar prediabetes como uma ameaça séria para a saúde está indi- | cada na Declaração de Posição intitulada "The Prevention or Delay of Diabe- | tes tipo 2" publicada conjuntamente pela American Diabetes Association e pelo National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (Dia- betes Care 25:742-749 (2002)). | 5 Os indivíduos passíveis de ter resistência à insulina são aqueles que têm dois ou mais dos seguintes atributos: 1) sobrepeso ou obeso, 2) alta | pressão sanguínea, 3) hiperlipidemia, 4) um ou mais diagnósticos de 1º grau com relação a IGT ou IFG ou diabetes tipo 2. A resistência à insulina pode ser confirmada nestes indivíduos calculando a pontuação HOMA-IR.
Para o oe 10 propósito desta invenção, a resistência à insulina é definida como a condição clínica na qual um indivíduo tem uma pontuação HOMA-IR > 4,0 ou uma pontuação HOMA-IR acima do limite superior do normal como definido pelo laboratório que realiza os ensaios de glicose e insulina.
O termo "diabetes tipo 2" é definido como a condição na qual um indivíduo tem uma concentração sanguínea de glicose ou concentração séri- ca de glicose em jejum maior do que 125 mg/dL (6,94 mmol/L). A medição dos valores de glicose no sangue é um procedimento-padrão na análise mé- dica rotineira.
Caso um teste de tolerância à glicose seja conduzido, o nível de açúcar no sangue de um diabético será maior do que 200 mg de glicose pordL (11,1mmol/L) de plasma 2 horas depois que 75 g de glicose foram o tomados com um estômago vazio.
Em um teste de tolerância à glicose, 75 g de glicose são administrados por via oral ao paciente que está sendo testado depois de 10-12 horas de jejum o nível de açúcar no sangue é registrado ! imediatamente antes de tomar a glicose e 1 e 2 horas depois de tomá-la.
Em um indivíduo sadio, o nível de açúcar no sangue antes de tomar a glico- se deve ser entre 60 e 110 mg por dL de plasma, menor do que 200 mg por dL 1 hora depois de tomar a glicose e menor do que 140 mg por dL depois de 2 horas.
Caso depois de 2 horas o valor seja entre 140 e 200 mg, isso é tido como tolerância à glicose anormal.
O termo "diabetes melito tipo 2 no estágio tardio" inclui pacientes com uma falha de fármaco secundário, indicação para terapia de insulina e progressão para complicações microvasculares e macrovasculares, por e- | - — a xemplo, nefropatia diabética ou doença cardíaca coronária (CHD).
O termo "HLbA1c" refere-se ao produto de uma glicação nãoen- zimática da cadeia de hemoglobina B. Sua determinação é bem conhecida pelos versados nessas técnicas. Ao monitorar o tratamento de diabetes meli- to, ovalordeHbAc é de excepcional importância. Como sua produção de- pende essencialmente do nível de açúcar no sangue e da vida de eritrócitos, o HbA1c no sentido de uma "memória de açúcar do sangue" reflete os níveis médios de açucar no sangue das 4-6 semanas precedentes. Os pacientes diabéticos cujo valor de HhA1c é consistentemente bem ajustado pelo trata- oe 10 mento intensivo do diabetes (isto é < 6,5% da hemoglobina total na amos- tra), são significativamente mais bem protegidos contra microangiopatia dia- bética. Por exemplo, a metformina por si só consegue uma melhora média no valor de HbA1c no diabético da ordem de 1,0 — 1,5%. Esta redução do valor de HDA1C não é suficiente em todos diabéticos para atingir a faixa-alvo desejada de <6,5% e de preferência < 6% de HbA1c, O termo "controle glicêmico insuficiente" ou "controle glicêmico inadequado" no âmbito da presente invenção significa uma condição na qual os pacientes apresentam valores de HhA1c acima de 6,5%, particularmente acima de 7,0%, ainda mais preferivelmente acima 7,5%, especialmente aci- made8%. oe A "sindrome metabólica”, denominada também "síndrome X" (quando usada no contexto de um distúrbio metabólico), denominada tam- bém "dissindrome metabólica" é um complexo de síndromes, sendo a resis- tência à insulina a característica primordial (Laaksonen, D.E. et al, Am. J. Epidemiol. 156:1070-7 (2002)). De acordo com as orientações do ATP |1l- WVNCEP (Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Tre- atment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Tratamento Panel III) JA- MA: Journal of the American Medical Association 285:2486-2497 (2001)), o diagnóstico da sindrome metabólica é feito quando três ou mais dos seguin- tes fatores de risco estão presentes:
1. Obesidade abdominal, definida como uma circunferência o ———————————————— |
RR A A o A o OO ROL o ET e O Oo 36/112 da cintura > 102 cm (40 pol.) em homens, e > 94 cm (35 pol.) em mulheres; ou com relaçãoa uma etnicidade japonesa ou pacientes japoneses, definida como uma circunferência da cintura 2 85 cm em homens e 2 90 cm em mu- lhares;
2. Triglicerídeos: 2 150 mg/dL
3. Colesterol HDL < 40 mg/dL em homens
4. Pressão sanguínea > 130/85 mm de Hg (SBP > 130 ou DBP > 85)
5. Glicose sanguínea em jejum 2 110 mg/dL oe 10 As definições do NCEP foram validadas (Laaksonen, D.E. et al. Am. J. Epidemiol. 156:1070-7 (2002)). Triglicerídeos e colesterol HDL no sangue podem ser determinados também por métodos usuais na análise médica e estão descritos, por exemplo, em Thomas, L. (Editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgeselischaft mbH, Frankfurt/Main, 2000. De acordo com uma definição usada comumente, "hipertensão" é diagnosticada caso a pressão sanguínea sistólica (SBP) exceda um valor de 140 mm de Hg e a pressão sangínea diastólica (DBP) exceda um valor de 90 mm de Hg. Caso um paciente esteja sofrendo de diabetes manifesta, recomenda-se atualmente que a pressão sanguínea sistólica seja reduzida paraum nível abaixo de 130 mm de Hg e a pressão sanguínea diastólica e seja baixada para abaixo 80 mm de Hg. O termo "inibidor de SGLT2" no âmbito da presente invenção re- fere-se a compostos, particularmente derivados de glicopiranosila, isto é, compostos que têm um grupamento glicopiranosila, que apresentam um e- feito inibitório sobre o transportador de sódio/glicose 2 (SGLT2), particular mente human SGLT2 humano. O efeito inibitório sobre hSGLT2 medido co- mo Clso é, de preferência abaixo de 1000 nM, ainda mais preferivelmente abaixo de 100 nM, e com a maior preferência abaixo de 50 nM. O efeito inibi- tório sobre hSGLT2 pode ser determinado por métodos conhecidos na litera- tura, particularmente aqueles descritos no pedido de patente nº WO 2005/092877 ou WO 2007/093610 (páginas 23/24), que são aqui incorpora- dos como referência em sua totalidade. O termo "inibidor de SGLT2" com- | preende também quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis deles, seus hidratos e solvatos, incluindo as respectivas formas cristalinas. Os termos "tratamento" e "tratar" compreendem o tratamento te- rapêutico de pacientes que já desenvolveram a dita condição, particularmen- tede forma manifesta. O tratamento terapêutico pode ser tratamento sinto- mático para aliviar os sintomas da indicação específica ou tratamento causal para reverter ou reverter parcialmente as condições da indicação ou inter- romper ou desacelerar a progressão da doença. Assim sendo, as composi- ções e métodos da presente invenção podem ser usados, por exemplo, co- oe 10 mo tratamento terapêutico durante um período de tempo, bem como para terapia crônica. Os termos "tratar profilaticamente", "tratar preventivamente" e "prevenir" são utilizados de forma intercambiável e compreendem um trata- mento de pacientes em risco de desenvolver uma condição aqui supramen- cionada,e assim sendo, reduzindo o dito risco. O termo "comprimido" compreende comprimidos sem um reves- i timento e comprimidos com um ou mais revestimentos. Além disso, o termo "comprimido" comprimidos que têm uma, duas, três ou mesmo mais cama- das e comprimidos revestidos em prensa, onde cada um dos tipos supra- "mencionados de comprimidos pode ser sem ou com um ou mais revestimen- tos. O termo "comprimido" compreende também comprimidos mínis, derreti- o dos, mastigáveis, efervescentes e desintegrados por via oral. Os termos "farmacopeia" e "farmacopeias" referem-se a farma- copeias clássicas tais como a "USP 31-NF 26 até o Segundo Suplemento" (United States Pharmacopeial Convention) ou a "European Pharmacopoeia
6.3" (European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care, 2000-2009).
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A figura 1 ilustra um difratograma de raios X de pó da forma cris- talina(19X)do composto (1.9). A figura 2 ilustra uma termoanálise e deterinação do ponto de fusão por intermédio de DSC da forma cristalina (1.9X) do composto (1.9). |
: A figura 3 ilustra os resultados da administração de um compos- to da a ratos ZDF.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Os aspectos de acordo com a presente invenção, particularmen- teascomposições farmacêuticas, métodos e usos, referem-se ao inibidor de SGLT2s como aqui definido acima e abaixo. De preferência, o inibidor de SGLT2 é selecionado entre um de- rivado de benzeno substituído com glicopiranosila da fórmula (1) & R R o DO no" “ow oH em que R' denota Cl, metila ou ciano; R? denota H, metila, me- tóxiou hidróxi, e Rº denota (R)-tetraidrofuran-3-ilóxi ou (S)-tetraidrofuran-3- ' ilóxi; ou um profármaco dos inibidores de SGLT2 supramencionados. Os compostos da formula (1) e os métodos para sua síntese es- , tão descritos, por exemplo, nos seguintes pedidos de patente nº: WO 2005/092877, WO 2006/117360, WO 2006/117359, WO 2006/120208, WO 2006/064033, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2008/020011, WO 2008/055870. Nos derivados de benzeno substituídos com glicopiranosila da o fórmula (1) citados acima, as seguintes definições dos substituintes são pre- feridas. De preferência, R' denota cloro ou ciano; particularmente cloro. De preferência, R? denota H. De preferência, Rº denota (R)-tetraidrofuran-3-ilóxi ou (S)- tetraidrofuran-3-ilóxi. Os derivados de benzeno substituídos com glicopiranosila da fórmula (l), preferidos, são selecioados no grupo de compostos (1.8) a (1.11): | fe] o. , (18) O O TO o Ho Ho" “or
OH 1-cloro-4-(B-D-glicopiranos-1-i1)-2-[4-((R)-tetraidrofuran-3-ilóxi)- benzil]-benzeno, re) O,
Z IDO o. Ho Ho” “oH o ” 1-cloro-4-(B-D-glicopiranos-1-i1)-2-[4-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)- benzil]-benzeno, O.
PA LOS O o. Ho ] Ho" “on : OH 1-metil-2-[4-((R)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-benzil])-4-(B-D-glicopiranos- 1-il)-benzeno, O.
MA LOST O o.
HO ) Ho" > “or
OH 1-metil-2-[4-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-benzil])-4-(B-D-glicopiranos- 1-il)-benzeno. Os derivados de benzeno substituídos com glicopiranosila da fórmula (1) ainda mais preferidos são selecionados entre os compostos (1.8), (1.9) e (1.11). Os derivados de benzeno substituídos com glicopiranosila da fórmula (Il) ainda mais preferidos são selecionados entre os compostos (1.8) e(1.9). De acordo com esta invenção, deve-se entender que as defini- ções dos derivados de benzeno substituídos com glicopiranosila da fórmula
(1) listados compreendem também seus hidratos, solvatos e formas polimór- ficas, e seus profármacos. Quanto ao composto composto (1.8) preferido, uma forma cristalina vantajosa está descrita no pedido de patente interna- cional nº WO 2006/117360 que é aqui incorporado como referência em sua totalidade. Quanto ao composto (1.9) preferido, uma forma cristalina vantajo- sa está descrita no pedido de patente internacional nº WO 2006/117359 que é aqui incorporado como referência em sua totalidade. Quanto ao composto (1.11) preferido, uma forma cristalina vantajosa está descrita no pedido de patente internacional nº WO 2008/049923 que é aqui incorporado como refe- o 10 rência em sua totalidade. Estas formas cristalinas possuem boas proprieda- des de solubilidade que possibilitam boa biodisponibilidade do inibidor de SGLT2. Além disso, as formas cristalinas são estáveis em termos físico- químicos, e assim sendo, proporcionam uma boa estabilidade durante o pra- zo de validade da composição farmacêutica.
AS Para evitar qualquer dúvida, o teor de cada um dos documentos . precedentes citados com relação aos inibidores de SGLT2 especificados é aqui especificamente incorporado como referência em sua totalidade.
Uma forma cristalina (1.9X) preferida do composto (1.9) pode ser caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende picosem 18,84,20,36 e 25.21 graus 20 (+ 0,1 grau 20), onde o dito padrão de difração raios X de pó (XRPD) é realizado por radiação de CuKa,.
o Particularmente, o dito padrão de difração de raios X de pó com- preende picos em 14,69, 18,84, 19,16, 19,50, 20,36 e 25,21 graus 20 (+ 0,1 grau 20), onde o dito padrão de difração de raios X de pó (XRPD) é realiza- do porradiação de CuKa,.
| Particularmente, o dito padrão de difração de raios X de pó com- preende picos em 14,69, 17,95, 18,43, 18,84, 19,16, 19,50, 20,36, 22,71, 23,44, 24,81, 25,21 e 25,65 graus 20 (+ 0,1 grau 20), onde o dito padrão de difração de raios X de pó (XRPD) é realizado por radiação de CuKo;.
Mais especificamente, a forma cristalina (1.9X) é distinguida por um padrão de difração de raios de pó, realizado por radiação de CuKa,, que compreende picos em graus 26 (+ 0,1 grau 26) como contido na tabela 1.
TA o
Particularmente, característicos são picos com uma intensidade relativa I/l, acima de 20. Tabela 1: Padrão de difração de raios X de pó da forma cristalina (1.9X) (a- penas os picos de até 30º em 26 estão listados): CR E ee IA] [%] as TO so [os
Z e [LL Ta [Os — sas O an a Loss Dan E | | 2118 21,46 eo ARA DT Re SA 22,2 Lao Ta 25,65 26,40 26,85 [eg [OB
TAN
[ie IA] [e] Fan sa a [oa Gs Ts Ainda mais especificamente, a forma cristalina (1.9X) distingue- se por um padrão de difração de raios X de pó, realizado por radiação de CuKa;, que compreende picos em graus 20 (+ 0,1 grau 26) como ilustrado na figura 1. oe 5 Além disso, a forma cristalina (1.9X) se distingue por um ponto de fusão de cerca de 149ºC+ 5ºC (determinado por DSC; avaliado como temperatura de início; taxa de aquecimento 10 K/min). A curva de DSC obti- da está ilustrada na figura 2. Os padrões de difração de raios X de pó são registrados, dentro do âmbito da presente invenção, usando um difratômetro STOE - STADI P- " em modo de transmissão equipado com um detector sensível à localização . (OED) e um anodo de Cu como fonte de raios X (radiação de CuKa, X = 1,54056 À, 40 kV, 40 mA). Na Tabela 1 acima os valores de "26 [*]" deno- tam o ângulo de difração em graus e os valores "d [ÀA]" denotam as distân- cias especificadas em À entre os planos das treliças.
A intensidade ilustrada oe na figura 1 está fornecida em unidades de cps (contagens por segundo). Para permitir erro experimental, os valores de 26 descritos acima devem ser considerados precisos até + 0,1 grau 20, particularmente + 0,05 grau 20. Isto é, quando se avalia se uma dada amostra de critais do com- posto (1.9) é a forma cristalina de acordo com a invenção, um valor de 20 que é observado experimentalmente para a amostra deve ser considerado idêntico a um valor característico descrito acima caso ele caia dentro de + 0,1 grau 20 do valor característico, particularmente se ele caia dentro de + 0,05 grau 20 do valor característico.
O ponto de fusão é determinado por DSC (Calorimetria Diferen- cial de Varredura) usando um DSC 821 (Mettler Toledo). Em uma modalidade, uma composição ou forma de dosagem LL hu |
| | l 43/112 | farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende o composto | (1.9), onde pelo menos 50% em peso do composto (1.9) estão na forma sua | forma cristalina (1.9X) como aqui definido anteriormente.
De preferência, na | dita composição ou forma de dosagem pelo menos 80% em peso, mais pre- : 5 ferivelmente pelo menos 90% em peso do composto (1.9) estão na forma da | sua forma cristalina (1.9X) como aqui definido anteriormente. | Quanto aos ingredientes farmacêuticos ativos, pode-se descobrir que as propriedades de dissolução da composição e forma de dosagem far- macêutica são afetadas inter alia pelo tamanho de partícula e pela distribui- o 10 çãodo tamanho de partícula do respectivo ingrediente farmacêutico ativo.
Na composição farmacêutica e na forma de dosagem farmacêu- tica de acordo com a invenção os ingredientes farmacêuticos ativos têm, de preferência, uma distribuição do tamanho de partícula de tal modo que pelo menos 90% das respectivas partículas do ingrediente farmacêutico ativo, “15 quanto à distribuição em volume, tem um tamanho de partícula menor do : que 200 um, isto é, X90 < 200 um.
Particularmente, quanto ao derivado de benzeno substituído com glicopiranosila da fórmula (1), particularmente o composto (1.9) ou sua forma cristalina (1.9X), descobriu-se que o tamanho de partícula, particularmente o tamanho de partícula e a distribuição do tamanho de partícula, influenciam a oe processoabílidade, particularmente que partículas pequenas demais, especi- almente partículas muito pequenas demais (por exemplo, os assim denomi- nados "finos", isto é, partículas que são menores do que 63 um) influenciam a processoabilidade por grudarem ou recobrirem durante a prensagem de comprimidos.
Por outro lado, partículas grandes demais afetam negativa- mente as propriedades de dissolução da composição ou forma de dosagem farmacêutica, e assim sendo, a biodisponibilidade.
No texto que se segue são descritas as faixas preferidas da distribuição do tamanho de partícula.
Portanto, em um aspecto, na composição farmacêutica e na forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção o derivado de benzeno substituído com glicopiranosila da fórmula (!), particularmente o composto (1.9), de preferência sua forma cristalina (1.9X), tem, de preferên- | cia, uma distribuição do tamanho de partícula (em volume) de tal modo que pelo menos 90% do respectivo ingrediente farmacêutico ativo tenha um ta- manho de partícula menor do que 200 um, isto, é X90 < 200 um, de prefe- rência X90 < 150 um.
Mais preferivelmente, a distribuição do tamanho de partícula é tal que X90 < 100 um, ainda mais preferivelmente X90 < 90 um.
Além disso, a distribuição do tamanho de partícula é, de preferência, tal que X90 > 1 um, mais preferivelmente X90 > 5 um, ainda mais preferivelmente X90 > 10 um.
Portanto, as distribuições dos tamanhos de partículas preferi- das são tais que 1 um < X90 < 200 um, particularmente 1 um < X90 < 150 oe 10 um, mais preferivelmente 5 um < X90 < 150 um, ainda mais preferivelmente 5 um < X90 < 100 um, ainda mais preferivelmente 10 um < X90 < 100 um.
Um exemplo preferido é X90 < 75 um.
Outro exemplo preferido é 20 um < X90 < 50 um.
Outro tamanho de partícula de acordo com a presente inven- ção é 10 um < X90 < 75 um.
Outro tamanho de partícula de acordo com a
415 presente invenção é 60 um < X90 < 150 um. - Além disso, na composição farmacêutica e na forma de dosa- gem farmacêutica de acordo com a invenção o derivado de benzeno substi- tuído com glicopiranosila da fórmula (1), particularmente o composto (1.9), de preferência, sua forma cristalina (1.9X), tem, de preferência uma distribuição do tamanho de partícula (em volume) de tal modo que X50 < 90 um, mais e preferivelmente X50 < 75 um, ainda mais preferivelmente X50 < 50 pm, e com a maior preferência, X50 < 40 um.
Além disso, a distribuição do tama- nho de partícula é, de preferência, tal que X50 > 1 um, mais preferivelmente X50 > 5 um, e ainda mais preferivelmente, X50 > 8 um.
Portanto, as distribu- ições dos tamanhos de partículas preferidas são tais que 1 um < X50 < 90 um, particularmente 1 um < X50 < 75 um, mais preferivelmente 5 um < X50 < 75 um, e ainda mais preferivelmente, 5 um < X50 < 50 um.
Um exemplo pre-
ferido é 8 um < X50 < 40 um.
Além disso, na composição farmacêutica e na forma de dosa- gem farmacêutica de acordo com a invenção o derivado de benzeno substi- tuído com glicopiranosila da fórmula (1), particularmente o composto (1.9), de preferência, sua forma cristalina (1.9X), tem, de preferência uma distribuição | do tamanho de partícula (em volume) de tal modo que X10 > 0,1 um, mais preferivelmente X10 > 0,5 um, ainda mais preferivelmente X10 > 1 um, parti- cularmente X10 > 2 um. Além disso, a distribuição do tamanho de partícula é, de preferência, tal que X10 < 10 um, mais preferivelmente X10 < 5 um. Portanto, as distribuições dos tamanhos de partículas preferidas são tais que 0,5 um < X10 < 10 um, particularmente 1 um < X10 < 5 um.
Portanto, uma composição farmacêutica ou forma de dosagem farmacêutica de acordo com esta invenção pode ser distinguida, de prefe- rência, pelas distribuições de tamanhos de partículas especificadas acima oe 10 X90,X50 e/ou X10 ou uma das seguintes modalidades: Modalidade Derivado de benzeno substituído com glicopiranosila, Es | Pr Since ar eamtama A 7 2 ' 1 um < X50 <75 um Id EE 5 um < X50 < 50 um 1 um < X50 <75 um oe X10>0,1 um X90 < 150 um
CE X10 > 0,5 um O valor X90 refere-se ao valor de 90% da distribuição em volu- me medido usando um difratômetro a laser, Em outras palavras, para os propósitos da presente invenção, valor X90 denota o tamanho de partícula abaixo do qual 90% da quantidade de partículas é encontrado baseado na distribuição volumétrica. De forma análoga, o valor X50 refere-se ao valor de 50% (mediano) da distribuição volumétrica medida usando um difratômetro a laser. Em outras palavras, para os propósitos da presente invenção, o valor X50 denota o tamanho de partícula abaixo do qual 50% da quantidade de a | —
partículas é encontrada baseado na distribuição volumétrica. De forma aná- loga, o valor X10 refere-se ao valor de 10% da distribuição volumétrica me- dida usando um difratômetro a laser. Em outras palavras, para os propósitos da presente invenção, o valor X10 denota o tamanho de partícula abaixo do qual 10% da quantidade de partículas é encontrada baseado na distribuição volumétrica.
De preferência, todos os valores X90, X50, X10 aqui enunciados anteriormente e posteriormente são em volume e determinados pelo método | de difração a laser, particularmente espalhamento de luz laser de baixo ân- ! oe 10 gulo, isto é, difração de Fraunhofer. Um teste preferido está descrito na se- ção experimental. O método de difração a laser é sensível ao volume de uma partícula, e fornece um tamanho volumétrico médio das partículas, que | é equivalente ao tamanho ponderal médio das partículas, caso a densidade seja constante. Os versados nessas técnicas sabem que os resultados da 5 determinação da distribuição do tamamnho de partículas por uma técnica . podem ser correlacionados com aqueles de outra técnica, por exemplo, em base empítica por experimentação rotineira. Alternativamente, a distribuição | do tamanho das partículas na composição ou forma de dosagem farmacêuti- ca pode ser determinada por microscopia, particularmente microscopia ele- trônica ou microscopia eletrônica de varredura.
e No texto que se segue os excipientes e carreadores apropriados nas composições farmacêuticas de acordo com a invenção estão descritos mais detalhadamente.
Uma composição farmacêutica de acordo com a invenção com- — preende tipicamente um ou mais diluentees, um ou mais desintegrantes e opcionalmente um ou mais aglutinantes. Alguns dos excipientes podem ter duas ou mais funções ao mesmo tempo, por exemplo, atuarem como uma carga e um aglutinante.
Os diluentees apropriados (referidos também como cargas) de acordo com a invenção são, por exemplo, lactose, particularmente lactose monoidratada, celulose e seus derivados, tais como celulose em pó, celulose microcristalina ou microcristalina silicificada, acetato de celulose, amidos e UU e———ssss——-—-— | seus derivados tais como amido pré-gelatinizado, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, milho esterilizável, cloreto de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, particularmente fosfato de cálcio dibá- sico, sulfato de cálcio, fosfato dicálcico ou tricálcico, carbonato de magnésio, óxidode magnésio, açúcares e derivados tais como açúcar de confeiteiro, frutose, “sacarose, dextratos, dextrinay D-sorbitol-sulfobutil-éter-B- ciclodextrina, dextrose, polidextrose, trealose, maltose, maltitol, manitol, mal- todextrina, sorbitol, inulina, xílitol, eritritol, isomalte, caulim e lactitol. Os dilu- entees preferidos são lactose monoíidratada e celulose microcristalina. oe 10 Os desintegrantes apropriados de acordo com a invenção são, por exemplo, celulose em pó, crospovidona, croscarmelose sódica, docusato de sódio, hidróxi-propil-celulose com baixa substituição, silicato de magnésio e alumínio, celulose microcristalina, polacrilina potássica, glicolato de amido sódico, amido, particularmente amido pré-gelatinizado e amido de milho.
Um desintegrante preferido é croscarmelose sódica.
- Qualquer aglutinante empregado usualmente em composições farmacêutcas pode ser usado no contexto da presente invenção. Os agluti- nantes são, por exemplo, polímeros de ocorrência natural ou parcial ou to- talmente sintéticos selecionados entre acácia, ágar, ácido algínico, carbôme- ros, carmelose sódica, carragenina, ftalato de acetato de celulose, ceratonia, oe quitosano, açúcar de confeiteiror, copovidona, povidona, óleo de algodão, dextrato, dextrina, dextrose, polidextrose, maltodextrina, maltose, celulose e seus derivados tais como celulose microcristalina, metil-cellulose, etil- celulose, — hidróxi-etil-celulose, — hidróxi-etil-metil-celulose, — hidróxi-propil- —celuloses, carbóxi-metil-celuloses, hipromeloses (hidróxi-propil-metil-éter de celulose), amido e seus derivados, tais como amido pré-gelatinizado, hidróxi- propil-amido, amido de milho, gelatina, beenato de glicerila, tragacanto, go- ma guar, óleos vegetais hidrogenados, inulina, poloxâmero, policarbófilos, poli(óxido de etileno), poli(vinil-pirrolidona), copolimeros de N-vinil-pirrolidona e acetato de vinila, polimetacrilatos, polietilenoglicóis, alginatos tais como alginato de sódio, gelatina, sacarose, óleo de girassol, zeína, bem como seus derivados e misturas. Os aglutinantes preferidos são celulose mirocris- | " - —— a talina e hidróxi-propil-celulose.
Em um aspecto, a quantidade de partículas pequenas é reduzida usando um aglutinante com tamanho de partícula fino para a preparação da composição ou forma de dosagem farmacêutica. Consequentemente, em uma modalidade, um aglutinante em uma composição de acordo com a pre- sente invenção é um aglutinante com tamanho de partícula fino, e a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um deri- vado de benzeno substituído com glicopiranosila da fórmula (1), particular- mente o composto (1.9) ou sua forma cristalina (1.9X), e um aglutinante com oe 10 tamanho de partícula fino. Em uma modalidade, pelo menos 99% das parti- culas do aglutinante (em peso) têm 250 um ou menos. Em uma modalidade, pelo menos 99,5% das partículas do aglutinante têm 250 um ou menos. Por exemplo, o aglutinante em uma composição de acordo com a presente in- venção é hidróxi-propil-celulose Klucel EXF. Outro exemplo de aglutinante 45 com tamanho de partícula fino é a Copovidona Kollidon VA 64 fina.
. Em um aspecto, uma hidróxi-propil-celulose com baixa viscosi- dade é usada na presente invenção. Vários graus de hidróxi-propil-celulose com diferentes valores de peso molecular estãodisponíveis, por exemplo
80.000, 95.000, 140.000, 370.000, 850.000 e 1.150.000. Uma hidróxi-propil- celulose com baixo peso molecular tem baixa viscosidade, e uma hidróxi- o propil-celulose com alto peso molecular resulta em alta viscosidade. Para uma composição ou forma de dosagem farmacêutica da presente invenção, valores baixos de viscosidade para a hidróxi-propil-celulose são preferidos. Consequentemente, em uma modalidade, os graus de hidróxi-propil-celulose com um peso molecular de não mais do que 370.000 são usados em uma composição ou forma de dosagem farmacêutica da presente invenção. Em outra modalidade, graus de hidróxi-propil-celulose com um peso molecular de não mais do que 140.000 são usados em uma composição ou forma de dosagem farmacêutica da presente invenção. Em outra modalidade, graus de hidróxi-propil-celulose com valores de peso molecular de 80.000 ou
95.000 são usados em uma composição ou forma de dosagem farmacêutica da presente invenção.
A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode compreender também um ou mais lubrificantes. Os lubrificantes apro- priados de acordo com a invenção são ácido esteárico bem como seus sais, incluindo talco, estearato de sódio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearato de magnésio, estearil-fumarato de sódio, monoestearato de gliceri- la, particularmente estearato de magnésio, polietilenoglicóis, particularmente polietilenoglicol com um peso molecular em uma faixa entre cerca de 4.400 e cerca de 9.000, óleo de mamona hidrogenado, ácido graxo, por exemplo, ácido fumárico, e sais de ácidos graxos, particularmente os seus sais de cál- oe 10 cio, magnésio, sódio, ou potássio, por exemplo, beeenato de cálcio, esteara- to de cálcio, estearil-fumarato de sódio ou estearato de magnésio (por e- xemplo, HyQual6, Mallinckrodt), glicerídeos tais como beeenato de glicerila (Compritolº 888), Dynasanº 118 ou Boesonº VP. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção “15 pode compreender também um ou mais deslizantes. Os deslizantes apropri- - ados de acordo com a invenção são dióxido de silício, particularmente dióxi- i do de silício coloidal (por exemplo, Aerosil&, Cab-O-Sil8&), ácido esteárico bem como seus sais, incluindo estearato de sódio, estearato de cálcio, este- arato de zinco, estearato de magnésio, silicato de magnésio, silicato de cál- cio, trissilicato de magnésio e talco. Os deslizantes preferidos são dióxido de oe silício coloidal e talco.
Em outra modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende gem (% em peso) Em um aspecto, o ingrediente ativo é um composto da fórmula (1), por exemplo, da formula (1.9) ou sua forma cristalina (1.9X).
Em outra modalidade, uma composição farmacêutica de acordo | com a presente invenção compreende Quantidade o | &&S Em um aspecto, o ingrediente ativo é um composto da fórmula (1), por exemplo, da fórmula (1.9) ou sua forma cristalina (1.9X). oe Em outra modalidade, uma composição farmacêutica de acordo coma presente invenção compreende Quantidade |] ge | : ' O ingrediente ativo é um composto da fórmula (1), por exemplo, da fórmula (1.9) ou sua forma cristalina (1.9X). Em outra modalidade, uma composição farmacêutica de acordo oe com a presente invenção compreende Quantidade | &&& | Em um aspecto, o ingrediente ativo é um composto da fórmula (1), por exemplo, da fórmula (1.9) ou sua forma cristalina (1.9X). Em outra modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende |
(% em peso) Ingrediente ativo Celulose microcristalina Hidróxi-propil-celulose Em um aspecto, o ingrediente ativo é um composto da fórmula (1), por exemplo, da fórmula (1.9) ou sua forma cristalina (1.9X).
o Em outra modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende o] gs (% em peso) : : Em um aspecto, o ingrediente ativo é um composto da fórmula oe (1), por exemplo, da fórmula (1.9) ou sua forma cristalina (1.9X). Em outra modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende Quantidade | as | | E
| 52/112 Em um aspecto, o ingrediente ativo é um composto da fórmula (1), por exemplo da fórmula (1.9) ou esta forma cristalina (1.9X).
Em outra modalidade, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende Quantidade co | aee o | 5 Em um aspecto, o ingrediente ativo é um composto da fórmula (1), por exemplo, da fórmula (1.9) ou sua forma cristalina (1,9X). | 7 Em outra modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende % em peso 1-25 o Em um aspecto, o ingrediente ativo é um composto da fórmula (1), por exemplo, da fórmula (1.9) ou sua forma cristalina (1.9X).
Em uma modalidade, a razão do dito desintegrante para o dito aglutinante em uma composição farmacêutica da presente invenção é entre 1,5:3,5 e 1:1 (peso/peso).
Em um aspecto, quanto ao derivado de benzeno substituído com —glicopiranosila da fórmula (1), particularmente o composto (1.9) ou sua forma cristalina (1.9X), descobriu-se que a quantidade de ingrediente ativo influen- a | cia a processoabilidade da composição ou forma de dosagem farmacêutica, particularmente que uma alta concentração do ingrediente ativo influencia a processoabilidade por grudarem ou recobrirem durante a prensagem de comprimidos. Consequentemente, em uma modalidade, o ingrediente ativo representa 25% ou menos do peso da composição farmacêutica. Em outra modalidade, o ingrediente ativo representa 20% ou menos, de preferência 15% ou menos, do peso da composição farmacêutica. De preferência, o in- grediente ativo representa 0,5% a 25% do peso da composição farmacêuti- ca. Mais preferivelmente, o ingrediente ativo representa 1,0% a 20% do pe- oe 10 soda composição farmacêutica, Ainda mais preferivelmente, o ingrediente ativo representa 2,0% a 15% do peso da composição farmacêutica.
No texto que se segue, são descritas as faixas preferidas da quantidade do derivado de benzeno substituído com glicopiranosila a serem empregadas na forma de dosagem farmacêutica de acordo com esta inven- 5 ção. Estas faixas referem-se às quantidades a serem administradas por dia - a um paciente adulto, particularmente um ser humano, por exemplo, com aproximadamente 70 kg de peso corporal, e podem ser adaptadas corres- pondentemente para uma administração 2, 3, 4 ou mais vezes ao dia e cor- respondentemente para outras vias de administração e correspondentemen- teparaa idade do paciente. As faixas da dosagem e quantidades são calcu- oe ladas para o ingrediente ativo.
Uma quantidade preferida do derivado de benzeno substituído com glicopiranosila, particularmente do composto (1.9) ou sua forma cristali- na (1.9X) é em uma faixa entre 0,5 e 100 mg, de preferência entre 0,5 e 50 mg, ainda mais preferivelmente entre 1 e 25 mg, ainda mais preferivelmente 5 a 25 mg. As dosagens preferidas do derivado de benzeno substituído com glicopiranosila são, por exemplo, 1 mg, 2 mg, 2,5 ma, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg e 50 mg.
Uma composição farmacêutica de acordo com a presente inven- ção pode estar compreendida em um comprimido, uma cápsula ou um com- primido revestido com película.
Em uma modalidade, um comprimido que compreende uma rs | composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende um lubrificante, tal como estearato de magnésio. Tal lubrificante pode estar presente em uma concentração de 0,25 — 2% no dito comprimido. Em uma modalidade, um comprimido que compreende uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende um deslizante, tal como dióxido de silício coloidal. Tal deslizante pode estar presente em uma concentração de 0,25 — 2% no dito comprimido. Um comprimido de acordo com a invenção pode ser revestido com película. Tipicamente, um revestimento pelicular representa 2-5% em oe 10 peso da composição total e compreende, de preferência, um agente forma- dor de película, um plastificante, um agente antiaderente e opcionalmente um ou mais pigmentos. Uma composição de revestimento exemplificativa pode compreender hidróxi-propil-metil-celulose (HPMC), polietilenoglicol (PEG), talco, diáoxido de titânio e opcionalmente óxido de ferro, incluindo óxidode ferro vermelho e/ou amarelo.
. Por exemplo, um revestimento pelicular de acordo com a pre- sente invenção compreende 50% de hipromelose, 5% de macrogol, 24,75% de dióxido de titânio, 20% de talco e 0,25% de óxido de ferro amarelo (Opa- dry yellow 02B38190).
Em um aspecto, um revestimento pelicular de acordo com a pre- oe sente invenção compreende Quantidade co | ams Um ou mais plastificantes | Em uma modalidade, a forma de dosagem farmacêutica de a- cordo com a invenção tem propriedades de dissolução de tal modo que de- pois de 45 minutos pelo menos 75%, de preferência pelo menos 80%, de preferência pelo menos 90% em peso do ingrediente ingrediente farmacêuti- fo o co ativo sejam dissolvidos.
Em outra modalidade, depois de 30 minutos pelo menos 75%, de preferência pelo menos 80%, de preferência pelo menos 90% em peso do ingrediente farmacêutico ativo sejam dissolvidos.
Em outra modalidade, depois de 15 minutos pelo menos 65%, de preferência pelo menos 75%, de preferência pelo menos 80%, de preferência pelo menos 90% em peso do ingrediente farmacêutico ativo sejam dissolvidos.
As pro- priedades de dissolução podem ser determinadas em um teste de dissolu- ção usual, por exemplo, como descrito em farmacopeias, tal como USP31- NF26 S2, capítulo 711 (dissolução). oe 10 Em uma modalidade, a forma de dosagem farmacêutica de a- cordo com a invenção tem propriedades de desintegração, de tal modo que dentro de 40 minutos, alternativamente dentro de 30 minutos, de preferência dentro de 20 minutos, mais preferivelmente dentro de 15 minutos, ainda mais preferivelmente dentro de 10 minutos, a forma de dosagem farmacêuti- caé desintegrada.
As propriedades de desintegração podem ser determi- . nadas em um teste padronizado de desintegração, por exemplo, como decri- to em farmacopeias, tal como a USP31-NF26 S2, capítulo 701 (desintegra- ção). Em uma modalidade, a forma de dosagem farmacêutica de a- —cordocom a invenção tem um alto grau de uniformidade, de preferência den- oe tro de uma faixa entre 85 e 115%, mais preferivelmente entre 90 e 110%, ainda mais preferivelmente entre 95 e 105% em peso com relação ao ingre- diente farmacêutico.
O grau de uniformidade pode ser determinado em um teste padrão usando, por exemplo, 10 formas de dosagem farmacêuticas selecionadas aleatoriamente, por exemplo, como descrito em farmacopeias.
Uma forma de dosagem de acordo com esta invenção, tal como um comprimido ou comprimido revestido com película, pode ser preparada por métodos bem conhecidos pelos versados nessas técnicas.
Os métodos apropriados para fabricar um comprimido incluem compressão da composição farmacêutica na forma de um pó, isto é, com- pressão direta, ou compressão da composição farmacêutica na forma de grânulos, e caso necessário, com excipientes adicionais. |
Os grânulos da composição farmacêutica de acordo com a in- venção podem ser preparados por métodos conhecidos pelso versados nes- sas técnicas. Os métodos preferidos para a granulação dos ingredientes ati- vos junto com os excipientes incluem granulação a úmido, por exemplo, gra- —nulaçãoa úmido sob alto cisalhamento e granulação a úmido em leito fluidi- zado, granulação a seco, denominada também granulação com roletes.
No processoo de granulação a úmido, o líquido de granulação é o solvente isoladamente ou uma preparação de um ou mais aglutinantes em um solvente ou mistura de solventes. Os aglutinantes apropriados foram a- oe 10 qui descritos anteriormente. Os exemplos são hipromelose, hidróxi-propil- celulose, povidona e copovidona. Os solventes apropriados são, por exem- plo, água purificada, etanol, metanol, isopropanol, acetona, de preferência água purificada, incluindo misturas deles. O solvente é um componente volá- til, que não permanece no produto final. O um ou mais ingredientes ativos e “15 os outros excipientes, particularmente o um ou mais diluentees e o um ou . mais desintegrantes, usualmente com exceção do lubrificante, são pré- misturados e granulados com o líquido de granulação, por exemplo, usando um granulador de alto cisalhamento. A etapa de granulação a úmido é usu- almente seguida de uma ou mais etapas de secagem e peneiração. Por e- xemplo, uma estufa de sacagem ou uma secadora de leito fluidizado pode oe ser usada para a secagem.
Os grânulos secados são peneirados através de uma peneira apropriada. Depois da adição opcional dos outros excipientes, particularmen- te o desintegrante, aglutinante, carga e/ou deslizante, com exceção do lubri- ficante, a mistura é mesclada em um misturador apropriado, por exemplo, um misturador de queda livre, e em seguida, adiciona-se o um ou mais lubri- ficantes, por exemplo, estearato de magnésio, e misturação final no mistura- dor.
Um processoo de granulação a úmido exemplificativo para fabri- —caruma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção com- preende as etapas de: (1) pré-misturar o ingrediente ativo e a parte principal dos ERR ro | excipientes, incluindo o aglutinante em um misturador para obter uma pré- mistura; (2) granular a pré-mistura da etapa (1) adicionando o líquido de granulação, de preferência água purificada; (3) secar os grânulos da etapa (2) em uma secadora de leito fluidizado ou uma estufa de secagem; (4) opcionalmente, peneirar a seco os grânulos secados da eta- pa (3); (5) misturar os grânulos secos da etapa (4) com os excipien- oe 10 tes remanescentes, tais como a carga (referida também como diluentee), aglutinante, desintegrante e/ou deslizante em um misturador para obter a mistura principal; (6) misturar a mistura principal de etapa (5) com o lubrifican- te em um misturador para obter a mistura final; 5 (7) prensar em comprimidos a mistura final da etapa (6) comprimindo-a em uma prensa de comprimidos apropriada para produzir núcleos de comprimidos; (8) opcionalmente, revestir com película os núcleos de com- primidos da etapa (7) com um revestimento não funcional.
Em um aspecto, descobriu-se que disponibilizar uma parte de o um diluentee depois da granulação a úmido, por exemplo, como um adítivo seco, reduz aderência e/ou formação de película durante a fabricação da composição farmacêutica ou forma de dosagem. Adicionar diluentees adi- cionais depois da granulação a úmido pode também emlhorar a estabilidade | físicada forma de dosagem (dureza dos comprimidos). Consequentemente, em uma modalidade, em um processoo de granulação a úmido de acordo com a presente invenção um diluentee é adicionado depois da granulação a úmido, por exemplo, como um aditivo seco, tal como, por exemplo, na etapa (5) acima. Em uma modalidade, a quantidade de diluentee adicionada de- —poisda granulação a úmido, por exemplo, como um aditivo seco, tal como, por exemplo, na etapa (5) acima, é 1% a 20% do peso de um comprimido (sem revestimento pelicular), de preferência 2,5% a 10% do peso de um | comprimido (sem revestimento películar). Tal diluente é, por exemplo, celu- lose microcristalina. Tal diluentee pode ser adicionado na etapa (1) e na eta- pa (5) acima.
Em um aspecto, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é produzida por granulação a úmido sob alto cisalhamen- to.
A presente invenção fornece também uma composição farma- cêutica obtenível por um processoo acima.
Um processo de compressão direta exemplificativo de acordo oe 10 coma presente invenção para fabricar uma composição farmacêutica com- preende as etapas de: (1) pré-misturar o ingrediente ativo e a parte principal dos excipientes em um misturador, para obter uma pré-mistura; (2) opcionalmente, peneirar a seco a pré-mistura através de 5 uma peneira para segregar partículas coesivas e para melhorar o grau de ] uniformidade; (3) misturar a pré-mistura da etapa (1) ou (2) em um mistu- rador, opcionalmente adicionando os excipientes remanescentes à mistura e continuando a misturação; (4) prensar a mistura final da etapa (3) comprimindo-a em oe uma prensa de comprimidos apropriada, para produzir os núcleos de com- primidos; (5) opcionalmente, revestir com película os núcleos de com- primidos da etapa (4) com um revestimento não funcional.
A presente invenção fornece também uma composição farma- cêutica obtenível pelo processo acima.
Um processo de granulação a seco exemplificativo de acordo com a presente invenção para fabricar uma composição farmacêutica com- preende as etapas de: (1) misturar o ingrediente ativo com a totalidade ou uma par- te dos excipientes em um misturador; (2) compactar a mistura da etapa (1) em um compactador | de roletes apropriado; (3) reduzir as tiras obtidas durante a etapa (2) a grânulos, de preferência grânulos pequenos, por etapas de moagem ou peneiração apropriadas; (4) opcionalmente, misturar os grânulos da etapa (3) com os excipientes remanescentes em um misturador para obter a mistura final; (5) prensar em comprimidos os grânulos da etapa (3) ou a mistura final da etapa (4) comprimindo-a em um prensa de comprimidos a- propriada para produzir os núcleos de comprimidos; oe 10 (6) opcionalmente, revestir com película os núcleos de com- primidos da etapa (5) com um revestimento não funcional.
Em uma modalidade, o tamanho dos grânulos de acordo com a presente invenção é na faixa entre 25 e 800 um, por exemplo, entre 40 um e 500 um. O tamanho dos grânulos pode ser medido por intermédio de análise 5 de peneira, por exemplo, com um separador de filtro sônico. Em uma moda- . lidade, pelo menos 80%, pelo menos 90%, ou pelo menos 95% em peso dos grânulos estão na faixa fornecida.
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica ou forma de dosagem de acordo com a presente invenção apresenta um perfil farmaco- cinético distinto depois da administração a um indivíduo, particularmente de- o pois da adminsitração a um ser humano, por exemplo, como aqui descrito abaixo.
Consequentemente, em uma modalidade, uma composição far- macêutica de acordo com a presente invenção quando administrada a um — serhumano em jejum, em uma dose de 2,5 mg, apresenta uma Crax de 40,3 a 96,3 nmol/L; e uma AUC de 283 a 677 nmol*h/L. Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção quando administrada um ser humano em jejum, em uma dose de 2,5 mg, apresenta uma Crax geométrica média de 52,9 a 66,6 nmols/L;euma AUC geométrica média de 394 a 468 nmols*h/L. Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum,
em uma dose de 5,0 mg apresenta uma Crax de 123 a 230 nmols/L; e uma AUCp-ins de 1.000 a 1.310 nmols*h/L.
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum, emuma dose de 10,0mg, apresenta uma Cha, de 143 a 796 nmols/L; e uma AUC de 1.170 a 3.190 nmols*h/L.
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum, em uma dose de 10,0 mg apresenta uma Cmax geométrica média de 221 a oe 10 372 nmol/L;e uma AUC geométrica média de 1,690 to 2,660 nmols*h/L.
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum, em uma dose de 25,0 mg apresenta uma Cmax de 334 a 1.030 nmols/L; e uma AUC de 2.660 a 7.640 nmolis*h/L.
E) Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo 7 com a presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum, em uma dose de 25,0 mg apresenta uma Cma, geométrica média de 490 a 709 nmol/L; e uma AUC geométrica média de 3,750 to 6,130 nmol*h/L.
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo coma presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum, Í oe em uma dose de 50,0 mg apresenta uma Cma, de 722 a 2.020 nmols/L; e uma AUC de 6.450 a 14.00 nmols*h/L.
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção quando administerada a um ser humano em jejum emuma dose de 50,0 mg apresenta uma Cmax geométrica média de 1,080 to 1,140 nmol/L; e uma AUCy.in geométrica média de 8.310 a 8.460 nmol*h/L.
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção quando administerda a um ser humano em jejum: a) em uma dose de 2,5 mg apresenta: i.
Cmax de 40,3 a 96,3 nmols/L; e à.
AUCde283a677 nmol*h/L; e/ou b) em uma dose de 5,0 mg apresenta: |
Í.
Cmax de 123 a 230 nmols/L; e ii.
AUC de 1.000 a 1.310 nmols*h/L; e/ou c) em uma dose de 10,0 mg apresenta: h.
Cmax de 143 a 796 nmols/L; e | UA AUC de 1.170 a 3.190 nmols*h/L; e/ou d) em uma dose de 25,0 mg apresenta: Cmax de 334 a 1.030 nmols/L; e l.
AUC de 2.660 a 7.640 nmols*h/L; e/ou e) em uma dose de 50,0 mg apresenta: ) 10 Í.
Cmax de 722 a 2.020 nmols/L; e à. — AUCde6.450a14.100 nmols*h/L.
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum: a. em uma dose de 2,5 mg apresenta: 5 ii. uma Cmrmax geométrica média de 52,9 a 66,6 nmols/L; e . iv. uma geometric média AUC geométrica média de 394 to 468 nmols*h/L; e/ou b. em uma dose de 10,0 mg apresenta: À, uma Cmax geométrica média de 221 a 372 nmols/L; e ii. uma AUC; geométrica média de 1.690 a 2.660 oe nmols*h/L; e/ou Cc. em uma dose de 25,0 mg apresenta: h. uma Cnmax geométrica média de 490 a 709 nmols/L; e ki. — uma AUC geométrica média de 3.750 a 6.130 nmols*h/L; elou d. em uma dose de 50,0 mg apresenta: ii — uma Cha, geométrica média de 1.080 a 1.140 nmols/L; e ii. — uma AUC geométrica média de 8.310 a 8.460 nmols*h/L.
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo coma presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum como uma única dose de 2,5 mg apresenta uma Crma, de 42,8 a 81,2 nmols/L; e uma AUCy.in de 326 a 631 nmolis*h/L. ———— o
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum como uma única dose de 2,5 mg apresenta uma Crmax geométrica média de 52,9 a 61,3 nmols/L; e uma AUCo.int geométrica média de f 394 to 468 nmols*h/L.
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum como uma única dose de 5,0 mg apresenta uma Crmax de 123 a 230 nmols/L; e uma AUCo.nt de 1.000 a 1.310 nmols*h/L.
oe 10 Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum como uma única dose de 10,0 mg apresenta uma Cmax de 143 a 796 nmol/L; e uma AUCp.iníde 1.170 a 3.190 nmols*h/L. Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo coma presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum . como uma única dose of 10,0 mg apresenta uma Cmax geométrica média de 221 a 372 nmols/L; e uma AUCy.int geométrica média de 1.690 a 2.660 nmols*h/L.
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo coma presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum oe como uma única dose de 25,0 mg apresenta uma Crmax de 334 a 1,030 nmols/L; e uma AUCyp.in de 2.660 a 7,170 nmols*h/L.
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum como uma única dose de 25,0 mg apresenta uma Crmax geométrica média de 490 a 709 nmol/L; e uma AUCont geométrica média de 3,750 a 6.130 nmols*h/L.
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum como uma única dose de 50,0 mg apresenta uma Crma, de 722 a 2.020 nmols/L; e uma AUCy.in de 6,450 a 14.100 nmols*h/L.
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo Si —————————
com a presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum como uma única dose de 50,0 mg apresenta uma Crax geométrica média de
1.080 a 1.140 nmols/L; e uma AUCo.n geométrica média de 8.310 a 8.460 nmols*h/L.
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum como: a) um única dose de 2,5 mg apresenta: h. Cmax de 42,8 a 81,2 nmols/L; e oe 10 ii. — AUCoide 326 a 631 nmol*h/L; e/ou b) uma única dose de 5,0 mg apresenta: h Cmax de 123 a 230 nmol/L; e UA AUCp-nt de 1.000 a 1.310 nmols*h/L; e/ou Cc) uma única dose de 10,0 mg apresenta: i —Cmaxde143a796nmols/L;e . il. — AUCoinrde 1.170 a 3.190 nmols*h/L; e/ou d) uma única dose de 25,0 mg apresenta: h Cmax de 334 a 1.030 nmols/L; e à. — AUCoinrde 2.660 a 7.170 nmols*h/L; e/ou e) uma única dose de 50,0 mg apresenta; o h Cmax de 722 a 2.020 nmois/L; e à. — AUCoiníde 6.450 a 14.100 nmols*h/L. Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum como a. uma única dose de 2,5 mg apresenta: | i uma Cma, geométrica média de 52,9 a 61,3 nmois/L; e ii. uma AUCon:geométirca média de 394 a 468 nmols*h/L; e/ou b. uma única dose de 10,0 mg apresenta: i. uma Cma, geométrica média de 221 a 372 nmols/L; e ii. uma AUConf geométrica média de 1.690 a 26660 | nmols*h/L; e/ou [SS uma única dose de 25,0 mg apresenta: i. uma Cha, geométrica média de 490 a 709 nmols/L; e ii. uma AUCoir geométrica média de 3.750 a 6.130 nmols*h/L; e/ou d. uma única dose de 50,0 mg apresenta: i. uma Cma, geométrica média de 1.080 a 1.140 nmols/L; e ii. uma AUCoi geométrica média de 8.310 a 8.460 nmols*h/L. oe 10 Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum em múltiplas doses de 2,5 mg apresenta uma Crax,ss de 40,3 a 96,3 nmols/L; e uma AUC, ss de 283 a 677 nmols*h/L. Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo coma presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum - em múltiplas doses de 10,0 mg apresenta uma Cnmaxss def 166 a 479 nmols/L; e uma AUC, s. de1.350 a 2.600 nmols*h/L.
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum em múltiplas doses de 10,0 mg apresenta uma Cmaxss geométrica média de o 252 a 272 nmols/L; e uma AUC;.s geométrica média de 1.850 a 2.000 nmols*h/L.
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum emmúltiplas doses de 25,0 mg apresenta uma Cmax,ss de 443 a 907 nmols/L; e uma AUC, ss; de 2.790 a 7.640 nmols*h/L.
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum em múltiplas doses de 25,0 mg apresenta uma Cmaxss geométrica média de 622 a676 nmols/L;e uma AUC,;; geométrica média de 4.640 a 4.890 nmols*h/L.
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo | —
com a presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum: a) em múltiplas doses de 2,5 mg apresenta: i. — Cmaxss de 40,3 a 96,3 nmols/L; e ih.
AUC, ss. de 283 a 677 nmols*h/L; e/ou b) em múltiplas doses de 10,0 mg apresenta: k Cmax,ss de 166 a 479 nmols/L; e il.
AUC, ss. de 1.350 a 2.600 nmols*h/L; e/ou c) em múltiplas doses de 25,0 mg apresenta: LL Cmax,ss de 443 a 907 nmols/L; e e 10 di, — AUC,s.de 2.790 a 7.640 nmols*h/L.
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum: a. em múltiplas doses de 10,0 mg apresenta: ii. uma Craxss geométrica média de 252 a 272 nmols/L; e iv. uma AUC;s;s geométrica média de 1,850 a 2,000 . nmols*h/L; e/ou b. em múltiplas doses de 25,0 mg apresenta: i uma Crmaxss geométrica média de 622 a 676 nmols/L; e ii, uma AUC.ss geométrica média de 4.640 a 4.890 nmols*h/L.
Em outra modalidade, uma composição farmacêutica de acordo o com a presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum apresenta uma Cmax, nom NOrMalizada para a dose de 13 a 80 nmols/L/mg; e uma AUCyr-int, nom NoMmalizada para a dose de 106 a 306 nmol*h/L/mg.
Em uma modalidade, a dita composição farmacêutica apresenta a dita Cmax, nom normalizada para a dose e a dita AUCp.inf, nom Normalizada para a dose co- brindo uma faxa de doses de 2,5 mg a 50 mg de ingrediente ativo.
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum apresenta uma Cmax, nom NoMMalizada para a dose de 13 a 80 nmol/L/mg; e uma AUCp-inf, nom NomMalizada para a dose de 106 a 306 nmols*h/L/mg co- brindo uma faixa de doses de 5 mg a 25 mg de ingrediente ativo. |
| Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo | com a presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum apresenta uma Crmax, nom geométrica média normalizada para a dose de 20 a 37 nmol/L/mg; e uma AUCy-inf, nom geométrica média normalizada para a do- sede150a266nmols*nW/Umg. Em uma modalidade, a dita composição far- macêutica apresenta a dita Cmax, nom geométrica média normalizada para a dose e a dita AUCo.inf, nom geométrica média normalizada para a dose co- brindo uma faixa de doses de 2,5 mg a 50 mg de ingrediente ativo. Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo oe 10 coma presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum apresenta uma Cmax, nom geométrica média normalizada para a dose de 20 a 37 nmols/L/mg; e uma AUCp.inf, nom geométrica média normalizada para a dose de 150 a 266 nmols*h/L/mg cobrindo uma faixa de doses de 5 mg a 25 mg de ingrediente ativo. 5 Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo " com a presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum como uma única dose apresenta uma Cmax, nom NoMMalizada para a dose de 13 a 80 nmols/L/ímg; e uma AUCpinf, nom Normalizada para a dose de 106 a 287 nmols*h/Límg. Em uma modalidade, a dita composição farmacêutica apresenta a dita Cmax, nom NOMMaAlizada para a dose e a dita AUCp.int, nom NOT e malizada para a dose cobrindo uma faixa de doses de 2,5 mg a 50 mg de ingrediente ativo quando administrada a um ser humano em jejum como uma única dose. Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo coma presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum como uma única dose apresenta uma Cmax, nom NoMmalizada para a dose de 13 a 80 nmol/Limg; de uma AUCp.inf, nom Normalizada para a dose de 106 a 287 nmols*h/L/mg cobrindo uma faixa de doses de 5 mg a 25 mg de ingredi- ente ativo. Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum como uma única dose apresenta uma Cmax, nom geométrica média normali-
SR RS | zada para a dose de 20 a 37 nmols/Umg; e uma AUCg-inf, om geométrica média normalizada para a dose de 150 a 266 nmol*h/L/mg.
Em uma modali- dade, a dita composição farmacêutica apresenta a dita Cmax, nom geométrica média normalizada para a dose e a dita AUCo-nf, nom geométrica média nor- —malizada para a dose cobrindo uma faixa de doses de 2,5 mg a 50 mg de ingrediente ativo quando administrada a um ser humano em jejum como uma única dose.
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum oe 10 como uma única dose apresenta uma Cmax, nom geométrica média normali- zada para a dose de 20 a 37 nmols/U/mg; e uma AUCp-int, nom geométrica média normalizada para a dose de 150 a 266 nmols*h/L/mg cobrindo uma faixa de doses de 5 mg a 25 mg de ingrediente ativo.
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo “15 com a presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum ã em múltiplas doses apresenta uma Cmaxss. nom Normalizada para a dose de 16 a 48 nmols/L/mg; e uma AUC,s, nom NOMalizada para a dose de 112 a 306 nmols*h/Limg.
Em uma modalidade, a dita composição farmacêutica apresenta a dita Cmax.ss. nom NOoMMalizada para a dose e a dita AUCrxss, nom normalizada para a dose cobrindo uma faixa de doses de 2,5 mg a 25 mg de ) ingrediente ativo quando administrada a um ser humano em jejum em múlti- plas doses.
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção quando administrada a um ser humano em jejum em múltiplas doses apresenta uma Craxss, nom geométrica média normaliza- | da para a dose de 25 a 27 nmols/L/mg; e uma AUC, ss, nom geométrica média normalizada para a dose de 184 a 200 nmols*h/Limg.
Em uma modalidade, a dita composição farmacêutica apresenta a dita Cmax.ss, nom geométrica mé- dia normalizada para a dose e a dita AUC, ss, nom geométrica média normali- zada para a dose cobrindo uma faixa de doses de 2,5 mg a 25 mg de ingre- diente ativo quando administrada a um ser humano em jejum em múltiplas doses. e LL —— e" |
Quando esta invenção se refere a pacientes que requerem tra- tamento ou prevenção, ela refere-se principalmente ao tratamento e preven- ção em seres humanos, mas a composição farmacêutica pode ser usada também correspondentemente na medicina veterinária em mamíferos. No âmbito desta invenção os pacientes adultos são, de preferência, seres hu- manos com 18 anos de idade ou mais velhos.
Como aqui descrito anteriormente, pela administração da com- posição farmacêutica de acordo com esta invenção e particularmente tendo em vista a alta atividade de inibidor de SGLT2y do inibidor de SGLT2s nela, oe 10 aglicose sanguínea excessiva é excretada através da urina do paciente, de tal modo que nenhum ganho de peso ou mesmo uma redução do peso cor- poral pode resultar. Portanto, um tratamento ou profilaxia de acordo com esta invenção é vantajosamente apropriado nos pacientes que necessitam deste tratamento ou profilaxia que são diagnosticados quanto a uma ou mais “15 das condições selecionadas no grupo que consiste em sobrepeso e obesi- - dade, particularmente obesidade classe |, obesidade classe |l, pbesidade classe Ill, obesidade visceral e obesidade abdominal. Além disso, um trata- mento ou profilaxia de acordo com esta invenção é vantajosamente apropri- ado nos pacientes nos quais um aumento de peso está contraindicado. A composição farmacêutica bem como os métodos de acordo com a presente oe invenção permitem uma redução do valor de HDA1c para uma faixa-alvo de- sejada, por exemplo, < 7% e, de preferência, < 6,5%, para um número mais alto de pacientes e durante um tempo mais longo de tratamento terapêutico em comparação com uma monoterapia ou uma terapia usando apenas dois dos parceirosda combinação.
A composição farmacêutica de acordo com esta invenção e par- ticularmente o inibidor de SGLT2 nela apresenta uma eficácia muito boa com relação ao controle glicêmico, particularmente tendo em vista uma redução de glicose plasmática em jejum, glicose plasmática pós-prandial e/ou hemo- —globina glicosilada (HbA1c). Administrando uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção, pode-se conseguir uma redução de HhbA1c igual ou maior do que de preferência 0,5%, ainda mais preferivelmente maior ——p———tt a | pu ÃA“2“S S.:.:.o.. ...) = cs P.
WN O 69/112 ou igual a 1,0% e a redução é particularmente na fiaxa entre 1,0% e 2,0%. Além disso, o método e/ou uso de acordo com esta invenção e aplicável vantajosamente nos pacientes que apresentam uma, duas ou mais das seguintes condições: (a) uma concentração sanguínea de glicose ou plasmática de glicose em jejum maior do que 110 mg/dL, particularmente maior do que 125 mg/dL; (b) uma glicose plasmática pós-prandial igual ou maior do que 140 mg/dL; (c) um valor de HbA1c igual ou maior do que 6,5%, particu- o larmente igual ou maior do que 7,0%, especialmente igual ou maior do que 7,5%, ainda mais particularmente, igual ou maior do que 8,0%. A presente invenção descreve também o uso da composição farmacêutica para melhorar o controle glicêmico em pacientes que têm dia- “15 betestipo2 ou que apresentam os primeiros sinais de pré-diabetes.
Assim ' sendo, a invenção inclui também a prevenção de diabetes.
Caso, portanto, ] uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção seja usada pa- ra melhorar o controle glicêmico tão logo que um dos sinais de pré-diabetes supramencionados esteja presente, o início da manifestação de diabetes —melitotipo2 pode ser retardado ou prevenido.
Além disso, a composição farmacêutica de acordo com esta in- o venção é particularmente apropriada no tratamento de pacientes com de- pendência de insulina, isto é, em pacientes que são tratados ou viriam a ser tratados de outra forma ou necessitam de tratamento com uma insulina ou um derivado de insulina ou um substituto de insulina ou uma formulation que compreende uma insulina ou um derivado ou substituto de dela.
Estes paci- entes incluem pacientes com diabetes tipo 2 e pacientes com diabetes tipo 1 Portanto, de acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, fornece-se um método para melhorar o controle glicêmico e/ou para reduzir glicose plasmática em jejum, glicose plasmática pós-prandial elou hemoglobina glicosilada HDbA1c em um paciente necessitado que é di- - - e | agnosticado com tolerância à glicose diminuída (IGT), glicose sanguínea em jejum alterada (IFG) com resistência à insulina, com síndrome metabólica e/ou com diabetes melito tipo 2 ou tipo 1, distinguido pelo fato de que um inibidor de SGLT2 como aqui definido anteriormente e doravante é adminis- tradoao paciente.
De acordo com outra modalidade preferida da presente inven- ção, fornece-se um método para melhorar o controle glicêmico em pacien- tes, particularmente pacientes adultos, com diabetes metlito tipo 2 como um adjunto de dieta e exercício.
oe 10 Pode-se descobrir que usando uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção, pode ser conseguida uma melhora do controle glicêmico, mesmo nos pacientes que têm controle glicêmico insuficiente par- ticularmente apesar de tratamento com um fármaco antidiabético, por exem- | plo, apesar da dose máxima recomendada ou tolerada de monoterapia oral "5 com metformina. Uma dose máxima recomendada de metformina é, por e- . xemplo, 2.000 mg por dia ou 850 mg três vezes ao dia ou que dose equiva- lente. Portanto, o método e/ou uso de acordo com esta invenção é a- plicável vantajosamente nos pacientes que apresentam uma, duas ou mais das seguintes condições: oe (a) controle glicêmico insuficiente com apenas dieta e exer- cício; (b) controle glicêmico insuficiente apesar de monoterapia oral com metformina, particularmente apesar de monoterapia oral em uma dosemáxima tolerada de metformina; (c) controle glicêmico insuficiente apesar de monoterapia oral com outro agente antidiabético, particularmente apesar de monoterapia oral em uma dose máxima tolerada do outro agente antidiabético.
O abaixamento do nível de sanguíneo de glicose pela adminis- traçãode um inibidor de SGLT2 de acordo com esta invenção é independen- te de insulina. Portanto, uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção é particularmente apropriada no tratamento de pacientes que são
OC | diagnosticados com uma ou mais das seguintes condições: - resistência à insulina, - hiperinsulinemia, - pré-diabetes, - diabetes melito tipo 2, particulavmmente tendo diabetes melito ti- po 2 em estágio tardio, - diabetes melito tipo 1. Além disso, uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção é particularmente apropriada no tratamento de pacientes que são oe 10 diagnosticados como tendo uma ou mais das seguintes condições: (a) obesidade (incluindo obesidade classe |, Il e/ou Ill), obe- sidade visceral e/ou obesidade abdominal, (b) nível sanguíneo de triglicerídeos > 150 mg/dL, (c) nível sanguíneo de coleterol HDL < 40 mg/dL em pacen- “15 tes femininas e < 50 mg/dL em pacientes masculinos, 7 (d) uma pressão sanguínea sistólica 2 130 mm de Hg e uma pressão sanguínea diastólica > 85 mm de Hg, (e) um nível sanguíneo de glicose em jejum 2 110 mg/dL. Presume-se que os pacientes diagnosticados com tolerância à glicose diminuída (IGT), glicose sanguínea em jejum alterada (IFG), com oe resistência à insulina e/ou com síndrome metabólica sofrem de um maior risco de desenvolver uma doença cardiovascular, tal como, por exemplo, infarto do miocárdio, doença cardíaca coronariana, insufuciência cardíaca, episódios tromboembólicos. Um controle glicêmico de acordo com esta in- venção pode resultar em uma redução dos riscos cardiovasculares.
Uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção a- presenta um bom perfil de segurança. Portanto, um tratamento ou profilaxia de acordo com esta invenção é possível vantajosamente nos pacientes para os quais a monoterapia com outro fármaco antidiabético, tal como, por e- xemplo, metformina, está contraindicada e/ou que têm uma intolerância con- tra tais fármacos em doses terapêuticas. Particularmente, um tratamento ou profilaxia de acordo com esta pode ser possível vantajosamente nos pacien- CNC o | tes que apresentam ou têm um maior risco para um ou mais dos seguintes- sed distúrbios: insuficiência renal ou doenças renais, doenças cardíacas, insuficiência cardíaca, doenças hepáticas, doenças pulmonares, estados catabólicos e/ou perigo de lactato acidose, ou pacientes femininas grávidas oudurante a lactação.
Além disso, pode-se descobrir que a administração de uma | composição farmacêutica de acordo com esta invenção não resulta em qualquer risco ou em um baixo risco de hipoglicemia. Portanto, um tratamen- to ou profilaxia de acordo com esta invenção é possível vantajosamente nos oe 10 pacientes que apresentam ou têm um maior risco de hipoglicemia.
Uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção é particularmente apropriada no tratamento de longo prazo ou profilaxia das doenças e/ou condições aqui descritas acima e abaixo, particularmente no controle glicêmico de longo prazo em pacientes com diabetes melito tipo 2.
5 O termo "longo prazo", como aqui utiilizado acima e abaixo indi- - ca um tratamento ou administração em um paciente dentro de um período de tempo mais longo do que 12 semanas, de preferência mais longo do que 25 semanas, ainda mais preferivelmente, mais longo do que 1 ano.
Portanto, uma modalidade particularmente preferida da presente invenção fornece um método para terapia, de preferência terapia oral, para a oe melhora, especialmente mrlhora de longo prazo do controle glicêmico em pacientes com diabetes metlito tipo 2, especialmente em pacientes com dia- betes melito tipo 2 no estágio tardio, particularmente em pacientes diagnosti- cados adicionalmente com sobrepeso, obesidade (incluindo obesidade clas- sel,classelle/ou classe Ill), obesidade visceral e/ou obesidade abdominal.
Deve-se avaliar que a quantidade da composição farmacêutica de acordo com esta invenção a ser admnistrada ao paciente e requerida pa- ra uso em tratamento ou profilaxia de acordo com a presente invenção varia- rá com a via de administração, a natureza e gravidade da condição para a qualo tratamento ou profilaxia é necessária, a idade, peso e condição do paciente, medicação concomitante e ficará em última instância a critério do médico antendente. Em geral, entretanto, o inibidor de SGLT2 de acordo EJ———<<q——xqmrrrr — | com esta invenção é incluído na composição farmacêutica ou forma de do- sagem em uma quantidade suficiente de tal modo que pela sua administra- ção o controle glicêmico no paciente a ser tratado é melhorado.
A seguir são descritas as faixas de quantidades preferidas do i- —nibidorde SGLT2, a serem empregadas na composição farmacêutica e nos métodos e usos de acordo com esta invenção. Estas faixas referem-se às quantidades a serem administrados por dia para um paciente adulto, particu- larmente a um ser humano, por exemplo, com aproximadamente 70 kg de peso corporal, e podem ser adaptadas correspondentemente quanto a uma oe 10 administração 2, 3, 4 ou mais vezes ao dia e quanto a outras vias de admi- nistração e quanto à idade do paciente.
Dentro do âmbito da presente invenção, a composição farma- cêutica é, de preferência, administrada por via oral. Outras formas de admi- nistração são possíveis e estão aqui descritas abaixo. De preferência, a uma 45 ou mais formas de dosagem que compreendem o inibidor de SGLT2 é oral . ou usualmente bem conhecida.
Em geral, a quantidade do inibidor de SGLT2 na composição farmacêutica e métodos de acordo com esta invenção é, de preferência, a quantidade usualmente recomendada para uma monoterapia usando o dito inibidor de SGLT?2. oe A faixa de dosagem preferida do inibidor de SGLT2 fica na faixa entre 0,5 mg e 200 mg, ainda mais preferivelmente entre 1 e 100 mg, e com a maior preferência, entre 1 e 50 mg por dia. A administração oral é preferi- da. Portanto, uma composição farmacêutica pode compreender as quantida- des aquisupramencionadas, particularmente entre 1 e 50 mg ou entre 1 e 25 mg, ainda mais preferivelmente 5 a 25 mg. As concentrações das dosagens específicas (por exemplo, por comprimido ou cápsula) são, por exemplo, 1, 2,2,5, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 20, 25 ou 50 mg do inibidor de SGLT2, tal como um composto da fórmula (1), particularmente do composto (1.9) ou sua forma cristalina (19X). A aplicação do ingrediente ativo pode ocorrer em até três vezes ao dia, de preferência, uma ou duas vezes so dia, mais preferivelmen- te uma vez ao dia. —w 2 %Z. Wm m |
Uma composição farmacêutica que está presente como uma forma de dosagem separada ou múltipla, de preferência como um Kit de par- tes, é útil em terapia combinada para se adequar de forma flexível às neces- sidades terapêuticas individuais do paciente.
De acordo com uma primeira modalidade, um kit preferido de partes compreende um contentor que contém uma forma de dosagem que compreende o inibidor de SGLT2 e pelo menos um carreador farmaceutica- mente aceitável.
Um outro aspecto da presente invenção é um artigo fabricado oe 10 que compreende a composição farmacêutica presente como formas de do- sagem separadas de acordo com a presente invenção e um rótulo ou bula que compreende instruções de como as formas de dosagem devem ser ad- ministradas em combinação ou alternação.
De acordo com uma primeira, um artigo fabricado compreende “15 (a)uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de SGLT2 de . acordo com a presente invenção e (b) um rótulo ou bula que compreende instruções de como o medicamento deve ser administrado.
A dose desejada da composição farmacêutica de acordo com esta invenção pode ser apresentada convenientemente em uma dose de uma vez ao dia ou como doses divididas administradas em intervalos apro- oe priados, por exemplo, como duas, três ou mais doses por dia.
A composição farmacêutica pode ser formulada para administra- ção oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), transdérmica, va- ginal ou parenteral (incluindo intramuscular, subcutânea e intravenosa) na forma líquida ou sólida ou em uma forma apropriada para administração por inalação ou insuflação. A administração oral é preferida. As formulações po- | dem ser, quando apropriado, apresentadas convenientemente em unidades de dosagem distintas e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos nas técnicas de farmácia. Todos métodos incluem a etapa de associar o ingrediente ativo com um ou mais carreadores farmaceutica- mente aceitáveis, tais como carreadores líquidos ou carreadores sólidos fi- namente divididos ou ambos, e depois, caso necessário, modelar o produto ————t — |
555) ID .15A 75/1192 para dar a formulação desejada.
A composição farmacêutica pode ser formulada na forma de comprimidos, grânulos, grânulos finos, pós, cápsulas, minicápsulas, cápsu- las moles, pílulas, soluções orais, xaropes, xaropes desidratados, comprimi- dos matigáveis, trociscos, comprimidos efervescentes, gotas, suspensões, comprimidos com dissolução rápida, comprimidos orais com dispersão rápi- da, etc.
As composições farmacêuticas e formas de dosagem de acordo com esta invenção podem ser embaladas usando blisters de PVC, blisters oe 10 de PVDC, blisters de PVC/PVDC ou um material de embalagem à prova de umidade, tais como embalagens de blisters com folha de alumínio, blister Alu/Aluº, blister de polímeros transparentes ou opacos com cartucho, tubos de polipropileno, frascos de vidro, frascos de PP e frascos de HDPE conten- do opcionalmente um dispositivo para impedir abertura por crianças ou po- “15 dem ser à prova de adulteração. O material de embalagem principal pode . compreender um dessecante tal como peneira molecular ou sílica-gel para ] melhorar a estabilidade química do(s) ingrediente(s) farmacêutico(s) ativo(s). As embalagens opacas tais como materiais de blisters, tubos, frascos de vidro marrom-escuro coloridos ou similares podem ser usados para prolon- garo prazo de validade do(s) ingrediente(s) farmacêutico(s) ativo(s). pela redução de fotodegradação.
o A composição farmacêutica e a forma de dosagem compreen- dem, de preferência, um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis que devem ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveiscom os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais para o seu recebedor. Os e- xemplos de carreadores farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos pelos versados nessas técnicas.
A composições farmacêuticas apropriadas para administração oral podem ser apresentadas convenientemente como unidades distintas tais como cápsulas, incluindo cápsulas de gelatina mole, hóstias ou compri- midos cada uma delas contendo uma quantidade predeterminada do ingre- diente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução, uma suspensão E e | ou como uma emulsão, por exemplo, como xaropes, elixires ou sistemas de distribuição auto-emulsificantes (SEDDS). Os ingredientes ativos podem ser apresentados também como um bolo, eletuário ou pasta.
Os comprimidos e cápsulas para administração oral podem conter excipientes convencionais tais como agentes aglutinantes, cargas, lubrificantes, desintegrantes, ou a- gentes umectantes,. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos nessas técnicas.
As preparações líquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, suspensões, soluções, emulsões, xaropes ou elixires aquosos ou oleosos, ou podem ser apresentadas como oe 10 um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo aoropriado antes do uso.
Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencio- nais tais como agentes auxiliares de suspensão, agentes emulsificantes, veículos não-aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), ou conservan- tes.
A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser S formulada também para administração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção maciça ou infusão contínua) e pode ser apresentada em forma de dosagem unitária em ampolas, seringas pré-cheias, recipientes para infusão de pequenos volumes ou múltiplas doses com um conservante adicionado.
As composções podem tomar formas tais como suspensões, oe soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter a- gentes auxiliares de formulação tais como agentes para suspensão, estabili- zadores e/ou dispersantes.
Alternativamente, os ingredientes ativos podem estar na forma de pós, obtidos por isolamento asséptico de sólido estéril ou porliofiização a partir de uma solução, para reconstituição com um veículo apropriado, por exemplo, água esperilizada isenta de pirogênio, antes do uso.
As composições farmacêuticas apropriadas para administração retal, onde o carreador é um sólido são apresentadas, mais preferivelmente, como supositórios de doses unitárias.
Os carreadores apropriados incluem manteiga de cacau e outros materiais usados comumente nessas técnicas, e os supositórios podem ser formados convenientemente por mistura do(s) RE — | composto(s) ativo(s) com o(s) carreador(es) amolecido(s) ou fundido(s) e em seguida, refrigerando e modelando em moldes. As composições farmacêuticas e métodos de acordo com esta invenção apresentam efeitos vantajosos no tratamento e prevenção das do- ençase condições aqui descritas anteriormente. Os efeitos vantajosos po- dem ser observados, por exemplo, com relação à eficácia, concentração da dosagem, frequência da dosagem, propriedades farmacodinâmicas, proprie- dades farmcocinéticas, menos efeitos adversos, conveniência, adesão ao tratamento, etc.
oe 10 Os métodos para a fabricação dos inibidores de SGLT2 de acor- do com esta invenção e de seus pró-fármacos são conhecidos pelos versa- dos nessas técnicas. Vantajosamente, os compostos de acordo com esta invenção podem ser preparados usandos métodos de síntese como descri- tos na literatura, incluindo pedidos de patente como aqui citados anterior- “15 mente. Os de fabricação preferidos estão descritos nos documentos nº WO . 2006/120208 e WO 2007/031548. Com relação ao composto (1.9), uma for- ma cristalina vantajosa está descrita no pedido de patente internacional nº WO 2006/117359 que é aqui incorporado como referência em sua totalidade. Os ingredientes ativos podem estar presentes na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis in- o cluem, sem limitações, sais de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, e ácido fosfórico; sais de ácidos orgânicos carboxílicos tais como ácido oxálico, ácido acético, ácido cítrico, ácido málico, ácido benzoi- co, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido succínico e ácido glutâmico; e sais de ácidos orgânicos sulfônicos tais como ácido metanos- sulfônico e ácido p-toluenossulfônico. Os sais podem ser formados combi- nando o composto e um ácido na quantidade e razão apropriada em um sol- vente e decompositor. Eles podem ser obtidos também pela troca catiônica ou aniônica a partir da forma de outros sais.
Os ingredientes ativos ou um seu sal farmaceuticamente aceitá- vel podem estar presentes na forma de um solvato tl como um hidrato ou aduto alcoólico.
CN |
Qualquer uma das composições farmacêuticas e métodos su- pramencionados dentro do âmbito da invenção podem ser testados por mo- delos animais conhecidos nessas técnicas. No texto que se segue, são des- critos experimentos in vivo que são apropriados para avaliar as propriedades farmacologicamente relevantes de composições farmacêuticas e métodos de acordo com esta invenção.
As composições farmacêuticas e métodos de acordo com esta invenção podem ser testados em animais geneticamente hiperinsulinêmicos ou diabéticos tais como camundongos db/db, camundongos ob/ob, ratos oe 10 Zucker Obesos (fa/fa) ou Zucker Obesos Diabéticos (ZDF). Além disso, eles podem ser testados em animaiscom diabetes experimentalmente induzido, tais como ratos HanWistar ou Sprague Dawley pré-tratados com estreptozo- tocina.
O efeito sobre o controle glicêmico de acordo com esta invenção "5 pode ser testado depois de uma única dosagem do inibidor de SGLT2 em . um teste de tolerância à glicose oral nos modelos animais aqui descritos anteriormente. O curso do tempo de glicose sanguínea é seguido depois de um desafio com glicose oral em animais em jejum durante a noite inteira. As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção melhoram significativamente o desvio de glicose, por exemplo, em comparação com oe outra monoterapia, medido pela redução de concentrações máximas de gli- cose ou redução da AUC de glicose. Além disso, depois de múltiplas doses do inibidor de SGLT2 nos modelos animais aqui descritos anteriormente, o efeito sobre o controle glicêmico pode ser determinado medindo o valor de —HbAlc no sangue. As composições farmacêuticas de acordo com esta in- | venção reduzem significativamente HbA1c, por exemplo, em comparação com outra monoterapia ou em comparação com uma terapia combinada du- pla.
A melhor independência de insulina do tratamento de acordo com esta invenção pode ser demonstrada depois uma única dose em testes de tolerância à glicose oral nos modelos animais aqui descritos anteriormen- te. O curso de tempo de insulina plasmática é seguido depois de um desafio S———————— - —
com glicose e animais sob jejum noturno.
O aumento nos níveis de GLP-1 ativo pelo tratamento de acordo com esta invenção depois de uma única ou múltiplas doses pode ser deter- minado medindo estes níveis no plasma de modelos animais aqui descritos anteriormente no estado de jeum ou pós-prandial. Similarmente, uma redu- ção nos níveis de glucagon no plasma pode ser medida sob as mesmas condições.
O efeito de um inibidor de SGLT2 de acordo com a presente in- venção sobre a regeneração e neogênese de células beta pode ser determi- oe 10 nado depois de múltiplas doses nos modelos animais aqui descritos anteri- ormente, medindo o aumento no teor de insulina pancreatica, ou medindo a maior massa de células beta por análise morfométrica depois de coloração imunoistoquímica de seções pancreáticas, ou medindo a maior secreção de insulina estimulada por glicose em ilhotas pancreáticas isoladas. “15 EXEMPLOS + Exemplos Farmacológicos Os exemplos que se seguem demonstram o efeito benéfico so- bre o controle glicêmico das composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção.
Exemplo 1: oe De acordo com um primeiro exemplo, um teste de tolerância à glicose oral é realizado em ratos Zucker Obesos Diabéticos (ZDF) machos com 9 semanas de idade em jejum durante a noite inteira (ZDFICrI-Lepr). Uma amostra de sangue antes da dose é obtida por sangramento da cauda. A glicose sanguínea é medida com um glicosímetro, e os animais são dividi- dos aleatoriamente quanto à glicose sanguínea (n = 5/grupo). Subsequen- temente, os grupos recebem uma única administração oral de veículo isola- damente (solução aquosa a 0,5% de hidróxi-etil-celulose contendo HCI 3 mM e 0,015% de Polissorbato 80) ou veículo contendo o inibidor de SGLT2. Os animais recebem uma carga oral de glicose (2 g/kg) 30 min adepois da ad- ministração do composto. A glicose é medida no sangue da cauda 30 min, 60 min, 90 min, 120 min, e 180 min depois do desafio com glicose. O desvio a | de glicose é quantificado calculando a AUC de glicose reativa. Os dados são apresentados como média + SEM. O teste t de Student não pareado bicau- dal é usado para comparação estatística do grupo de controle e dos grupos ativos.
Um experimento representativo está ilustrado nas figuras 3A e 3B. O composto (19) (1-cloro-4-(B-D-glicopiranos-1-1)-2-[4-((S)-tetra- hidrofuran-3-ilóxi)-benzil]-benzeno) foi administrado por via oral a ratos ZDF em doses de 0,3 mg/kg, 3 mg/kg ou 30 mg/kg de peso corporal. Os animais receberam então uma dose oral maciça de glicose e o perfil de glicose ver- oe 10 sustempo está ilustrado na figura 3A. As áreas corrigidas da linha basal sob as curvas de glicose versus tempo estão ilustradas na figura 3B. O composto (1.9) reduziu o desvio de glicose em 15% a 0,3 mg/kg (não significante), em 62% a 3 mg/kg (p < 0,001) e em 89% a 30 mg/kg (p < 0,001). Exemplo 2: 5 De acordo com um segundo exemplo, um teste de tolerância à " glicose oral é realizado em ratos Sprague Dawley machos sob jejum noturno (Crl: CD(SD)) com um peso corporal de cerca de 200 g. Uma amostra de sangue antes da dose é obtida por sangramento da cauda. A glicose san- guinea é medida com um glicosímetro, e os animais são divididos aleatoria- mente em grupos quanto à glicose sanguínea (n = 5/grupo). Subsequente- ) mente, os grupos recebem uma única administração oral de veículo isola- damente (solução aquosa a 0,5% de hidróxi-etil-celulose contendo 0,015% de Polissorbato 80) ou veículo contendo o inibidor de SGLT2. Os animais recebem uma carga de glicose oral (2 g/kg) 30 min depois da administração do composto. A glicose sanguínea é medida no sangue da cauda 30 min, 60 | min, 90 min, e 120 min depois do desafio com glicose. O desvio de glicose é quantificado calculando a AUC de glicose reativa. Os dados estão apresen- tados como média + S.E.M. Comparações estatísticas são conduzidas pelo teste t de Student. Exemplo3: Tratamento de pré-diabetes A eficácia de uma composição farmacêutica de acordo com a in- venção no tratamento de pré-diabetes distinguida por glicose patológica em | a Ú——————M jejum e/ou tolerância à glicose diminuída pode ser testada usando estudos clínicos. Em estudos durante um período mais curto (por exemplo, 24 se- manas) o sucesso do tratamento é examinado determinando os valores de glicose em jejum e/ou os valores de glicose depois de uma refeição ou de- poisde um teste de carga (teste de tolerância à glicose oral ou teste de tole- rância a alimentos depois de uma refeição definida), depois do final do perí- odo de terapia para o estudo e comparando-os com os valores antes do iní- cio do estudo e/ou com aqueles do grupo de placebo. Além disso, o valor de frutosamina pode ser determinado antes e depois da terapia, e comparado oe 10 como valor inicial e/ou com o valor de placebo. Uma queda significativa nos níveis de glicose em jejum e sem jejum demonstra a eficácia do tratamento. Em estudos durante um período mais longo (12 semanas ou mais) o suces- so do tratamento é estado determinando o valor de HDA1c, em comparação com o valor inicial e/ou com o valor do grupo de placebo. Uma mudança sig- “15 —nificativa no valor de HbA1c em comparação com o valor inicial e/ou com o “ valor do grupo de placebo demonstra a eficácia da composição farmacêutica de acordo com a invenção para tratar pré-diabetes.
Exemplo 4: Prevenção de diabetes tipo 2 manifesta Tratar pacientes com glicose patológica em jejum e/ou tolerância àglicose diminuída (pré-diabetes) também é uma busca do objetivo de pre- oe venir a transição para diabetes tipo 2 manifesta. A eficácia de um tratamento pode ser investigada em um estudo clínico comparativo no qual pacientes com pré-diabetes são tratados durante um período extenso (por exemplo, 1- 5 anos) com uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção ou com placebo ou uma terapia não farmacológica ou outros medicamentos. Durante e no final da terapia, determinando o teste de glicose em jejum e/ou um teste da carga de glicose (por exemplo, teste oral de tolerância à glicose (0GTT)), é feita uma verificação para determinar quantos pacientes apresen- tam diabetes tipo 2 manifesto, isto é, um nível de glicose em jejum >125 mg/dL e/ou um valor em 2 h de acordo com oOGTT >199 mg/dL. Uma redu- ção significativa no número de pacientes que apresentam diabetes tipo 2 manifesto quando tratados com uma composição farmacêutica de acordo o
RS.
NU. tt&ittdiad O —ã Mi a a a am e SHUÊʺA“ “2a ºM*ÉÀA0 óANÔÔPAM AN [NOS on CP 6“Ã22 82/112 com esta invenção em comparação com as outras formas de tratamento, demonstrata a eficácia em prevenir uma transição de pré-diabetes para dia- betes manifesto.
Exemplo 5: Tratamento de diabetes tipo 2 Tratar pacientes que têm diabetes tipo 2 com a composição far- macêutica de acordo com a invenção, além de produzir uma melhora aguda na situação metabólica de glicose, previne uma deterioração na situação metabólica no longo prazo.
Isto pode ser observado caso os pacientes sejam tratados por um período mais longo, por exemplo, 3 meses a | ano ou mes- oe 10 mo1a6 anos,com a composição farmacêutica de acordo com a invenção, e sejam comparados com pacientes que foram tratados com outros medica- mentos antidiabéticos.
Há evidência de sucesso terapêutico em comparação com pacientes tratados com outros medicaments antidiabéticos, caso um ligeiro aumento no valor de glicose em jejum e/ou de HbA1c seja observado.
Outra evidência do sucesso terapêutico é obtida caso uma porcentagem sig- - nificativamente menor dos pacientes tratados com uma composição farma- cêutica de acordo com a invenção, em comparação com pacientes que fo- ram tratados com outros medicamentos, sofrer uma deterioração na posição metabólica de glicose (por exemplo, um aumento no valor de HbA1c para >6,5% ou >7%) até o ponto em que o tratamento com um medicamento anti- oe diabético oral adicional ou com insulina ou com um análogo de insulina este- ja indicado.
Exemplo 6: Tratamento de resistência à insulina Em estudos clínicos realizados durante períodos de tempo dife- rentes (por exemplo, 2 semanas a 12 meses) o sucesso do tratamento é ve- rificado usando um estudo com grampo de glicose euglicêmico hiperinsuli- nêmico.
Uma elevação significativa na taxa de infusão de glicose no final do estudo, em comparação com o valor inicial ou em comparação com um gru- po de placebo, ou um grupo que recebeu uma terapia diferente, comprova a eficácia de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção no tra- tamento de resistência à insulina.
Exemplo 7: Tratamento de hiperglicemia o ——m=np]-)—-.-----—— | o E Ir: vv” vv” O O” O O O O UTI RR RR NS 83/112 Em estudos clínicos realizados durante difetentes períodos de tempo (por exemplo, 1 dia a 24 meses) é verificado o sucesso do tratamento em pacientes com hiperglicemia determinando a glicose em jejum e glicose sem jejum (por exemplo, depois de uma refeição ou de um teste de carga — comoGTT ou uma refeição definida). Uma queda significativa nestes valores de glicose durante ou ao final do estudo, em comparação com o valor inicial ou em comparação com um grupo de placebo, ou um grupo que recebeu uma terapia diferente, comprova a eficácia de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção no tratamento de hiperglicemia.
oe 10 Exemplo8: Prevenção de complicações micro- ou macrovasculares O tratamento de pacientes que têm diabetes tipo 2 ou pré- diabetes com uma composição farmacêutica de acordo com a invenção pre- vine ou reduz o risco de desenvolver complicações microvasculares (por e- . xemplo, neuropatia diabética, retinopatia diabética, nefropatia diabética, pé diabético, úlcera diabética) ou complicações macrovasculares (por exemplo, - infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda, angina do peito instável, angina do peito estável, acidente vascular cerebral, doença arterial periférica oclusiva, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, distúrbios do ritomo cardía- co, restenose vascular). Os pacientes com diabetes tipo 2 ou pré-diabetes são tratados durante um longo prazo, por exemplo, por 1-6 anos, com uma ) composição farmacêutica de acordo com a invenção e comparados com pa- cientes que foram tratados com outros medicamentos antidiabéticos ou com placebo. Pode ser encontrada evidência do sucesso terapêutico em compa- ração com pacientes que foram tratados com outros medicamentos antidia- —béticos ou com placebo no menor número de uma ou várias complicações. No caso de episódios macrovasculares, pé diabético e/ou úlcera diabética, os números são contados por anamnésia e vários métodos de teste. No ca- so de retinopatia diabética, o sucesso do tratamento é determinado ilumina- ção controlada por computador e avaliação do fundo do olho ou outros mé- todos oftálmicos. No caso de retinopatia diabética, além de anamnésia e e- xame clínico, a taxa de condução nervosa pode ser medida usando um dia- pasão com afinação calibrado, por exemplo. Quanto à nefropatia diabética,
os seguintes parâmetros podem ser investigados antes do início, durante e no final do estudo: secreção de albumina, depuração de creatinina, valores séricos de creatinina, tempo decorrido para que os valores séricos de creati- nina dobrem, tempo decorrido até que a diálise se torne necessária.
Exemplo: Tratamento de Síndrome metabólica A eficácia de uma composição farmacêutica de acordo com a in- venção pode ser testada em estudos clínicos com tempos duração variados (por exemplo, 12 semanas a 6 anos) determinando a glicose em jejum e gli- cose sem jejum (por exemplo, depois de uma refeição ou um teste de carga o 10 comoGTT ou uma refeição definida) ou o valor de HDA1c.
Uma queda signi- ficativa nestes valores de glicose ou valores de HbA1c durante ou ao final do estudo, em comparação com o valor inicial ou em comparação com um gru- po de placebo, ou um grupo que recebeu uma terapia diferente, comprova a eficácia de uma substância ativa no tratamento de síndrome metabólica.
Os 5 exemplos disto são uma redução na pressão sanguínea sistólica e/ou diastó- . lica, um abaixamento dos triglicerídeos plasmáticos, uma redução em coles- terol total ou LDL, um aumento no colesterol HDL ou uma redução no peso corporal, em comparação com o valor inicial no começo do estudo ou em comparação com um grupo de pacientes tratados com placebo ou uma tera- piadiferente. oe Exemplos de Formulações Os exemplos de formulações que se seguem, que podem ser obtidas de forma análoga a métodos conhecidos nessas técnicas, servem | para ilustrar a presente invenção mais inteiramente sem restringi-la aos con- teúdos destes exemplos.
O termo "substância ativa" denota um inibidor de SGLT-2 de acordo com esta invenção, especialmente um composto da fór- mula (1), por exemplo um composto da fórmula (1.9) ou sua forma cristalina (1.9X). O ingrediente farmacêutico ativo ou substância ativa, isto é, o composto (1.9), de preferência na forma cristalina (1.9X), é moído com um moinho apropriado, tal como um moinho de pinos ou de jatos, para obter a distribuição de tamanho de partícula desejada antes da fabricação da com- pOCACRPC—C————————--——«<«c«.<.-—————s—/ | ——V a a |
85/112 À posição farmacêutica ou forma de dosagem.
Os exemplos de valores da distribuição do tamanho de partícula X90, X50 e X10 para o ingrediente farmacêutico ativo preferido de acordo com a invenção estão indicados na tabela abaixo. — Resultados típicos da distribuição do tamanho de partícula Batelada 1 Batelada 2 45,3 um oe Exemplo 1: Ampola seca contendo 50 mg de substância ativa por 10 mL Composição: Substância ativa 50,0 mg Manitol 50,0 mg 210 água parainjeções até 10,0 ml ' Preparação: 7 A substância ativa e o manito! são dissolvidos em água.
Depois do acondicionamento, a solução é secada por congelamento.
Para produzir a solução pronta para uso, o produto é dissolvido em água para injeções.
Exemplo 2: Ampola seca contendo 25 mg de substância ativa por 2 mL Composição: oe Substância ativa 25,0 mg Manitol 100,0 mg água para injeções até 2,0 mL Preparação: A substância ativa e o manitol são dissolvidos em água.
Depois do acondicionamento, a solução é secada por congelamento.
Para produzir a solução pronta para uso, o produto é dissolvido em água para injeções.
Exemplo3: Comprimido contendo 50 mg de substância ativa Composição: (1) Substância ativa 50,0 mg (2) Manitol 98,0 mg |
(3) Amido de milho 50,0 mg (4) Poli(vinil-pirrolidona) 15,0 mg (5) Estearato de magnésio — 2,0 mg 215,0 mg Preparação: (1), (2) e (3) são misturados entre si e granulados com uma so- lução aquosa de (4). (5) é adicionado ao material granulado secado. A partir desta mistura, os comprimidos são prensados, facetados em dois planos em ambos lados e com um entalhe divisor sobre um lado.
oe 10 Diâmetrodos comprimidos: 9 mm. Exemplo 4: Cápsulas contendo 50 mg de substância ativa Composição: (1) Substância ativa 50,0 mg : (2) Amido de milho desidratado — 58,0 mg 715 (3) Manitol 50,0 mg - (4) Estearato de magnésio 2,0 mg 160,0 mg Preparação: (1) é triturada com (3). Esta trituração é adicionada à mistura de (2)e(4)sob agitação intensa. Está mistura de pós é encapsulada em cápsu- o las de gelatina dura tamanho 3 em uma máquina de enchimento de cápsulas. Exemplo 5: Comprimidos contendo 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg de substância ativa i a mgl/por com- | mg/por |mg/por com-| mg/por com- | mg/por primido omprimidol! — primido primido omprimido e | úmida hidratada ristalina ee me e) elulose roscarmelose 1.2500 2.500 4.00 8.00 ódica Aditivos secas| — — | | | — > Celulose micro- 3.1250 6.250 12.50 10.00 20.00 ristalina Dióxido de silício) 0.3125 0.625 1.25 1.00 2.00 oloidal stearato de 0.3125 0.625 1.25 1.00 2.00 agnésio Núcleo Total 62.5000 125.000 250.00 200.00 400.00 IRevestimento oe pelicular Pré-mistura de 2.5000 4.000 7.00 evestimento pelicular frota! “=| 65000 | 129.000 | 257.00 206.00 | 409.00 & Exemplo 6: (a) Pocesso de fabricação para comprimidos ' Um comprimido de acordo com o Exemplo 5 acima é fabricado, por exemplo, como enunciado abaixo. Etapa — EQUIPMENTO MATERIAIS OPERAÇÃO CONTRO-
LES NO
PROCESSO 1 Peneira, mistura- = dor e granulador de alto cisalha- | Hidróxi-propit- oe mento celulose (peneira- | — da Croscamelose Sódica | MISTURAR Parte da Celulose microcristalina - PH102) Lactose mono- | hidratada 2 Granulador — de | Água purificada = alto cisalhamento GRANULAR 3 Secador de leito DESCAR- LOD < 2,0%, fluidizado REGAR SO- de preferên- BRE SECA- cia < 1,5%, a
4 Moinho MOER A
SECO 1 Moinho, mistura- | Dióxido de Silício dor Coloidal + Celulose — micro- | cristalina (PH102) MISTURAR 1 6 Moinho, mistura- | Estearato de o eme meminçã | juv | + Mesclar comprimido final 1 ' 7 Prensa de com- Peso e altura primidos do comprimi- COMPRIMIR do, força de & EM COM esmagamen- PRIMIDOS to, friabilida- de, disinte- gração 1 Nuclear com- primidos o : 8 Agitador com | Colocar em sus- | — REVESTIR hélice pensão o sistema COM PELI Revestidor rotati- | de — revestimento CULA vo pelicular em água e misturar 1 Comprimidos Peso e altura finais revesti- dos —compri- | dos com midos, força película de esmaga mento, disin- tegração Exemplo 6: (b) Processo de fabricação de comprimidos Um comprimido de acordo com o Exemplo 5 acima é fabricado, por exemplo, como enunciado abaixo.
EEE
Etapa EQUIPAMENTO MATERIAIS OPERAÇÃO CONTROLES NO
PROCESSO 1 Peneira, mistura- | Lactose = mono- a dor e granulador | hidratada de alto cisalha- mento - ? Sódica MISTURAR Hidróxi-propil- ss oe celulose Parte da Celu- lose microcrista- | — lina (PH102) . 2 Granulador — de | Água Purificada | = . alto cisalhamento Granular 7 + 3 Secador de leito DESCAR- LOD < 2,0%, de fluidizado REGAR SO- preferência < 1,5%, BRE SECA a 100ºC DOR E SE-
CAR + 4 Moinho MOER A e seo + Peneira, mistura- | Dióxido de Sili- dor cio Coloidal + Celulose micro- | ) cristalina MI R (PH102) STURA + 6 aro mistura- Magnsso de ss MISTURAR 1 Mecil de comprimido final
+ 7 Prensa de com- Aparência, peso e primidos COMPRIMIR altura do comprimi- EM COM- do, força de esma- PRIMIDOS gamento, friabilida- de, desintegração 1 Nuclear com- | primidos 1 8 Agitador com | Colocar em | — | REVESTIR hélice Revestidor | suspensão — a COM PELI- rotativo pré-mistura = de CULA | revestimento oe pelicuiar — em água e misturar 1 Comprimidos Aparência, peso e finais revesti- altura dos compri- dos com midos, força de película esmagamento, de - sintegração " Granulado de substância ativa A substância ativa, por exemplo, o composto (1.9), de preferência na forma cristalina (1.9X), Lactose mono-hidratada, Croscarmelose sódica, Hidróxi-propil-celulose e Celulose microcristalina são peneirados e subse- quentemente pré-misturados em um misturador de alto cisalhamento apro- oe priado.
E pré-mistura é umedecida com água purificada e granulada u- sando um misturador de alto cisalhamento apropriado. O granulado é seca- do em um secador de leito fluido. Subsequentemente, o granulado é penei- rado através de uma peneira apropriada. Mescla Final A sílica coloidal anidra e a celulose microcristalina peneiradas são adicionadas ao granulado e misturadas em um misturador de queda livre apropriado.
O estearato de magnésio pré-peneirado é adicionado à mistura e subsequentemente a misturação final é realizada em um misturador de que- da livre apropriado.
9 ooobi”D5Ú AI'!1A75 7) A 222 A2 A% + ZT?P!ô!!aA2):=?P? AO ÓR??:: 2 "= >3!+)8=22 2k'/22. 0 a P>). l!2./ 0 é. -ÚôA A 91/112 Núcleos de Comprimidos A mistura final é comprimida para dar núcleos de comprimidos usando uma prensa rotativa padrão de comprimidos. Suspensão de revestimento pelicular Uma suspensão aquosa de amarelo Opadry 02B38190 (suspen- são de corante) é dispersada em água purificada. Comprimidos revestidos com película Os núcleos de comprimidos são revestidos com a suspensão de revestimento pelicular em um revestidor rotativo, para produzir comprimidos oe 10 revestidos com película. Processo de fabricação:
1. Granulado
1.1. Granulação a úmido Depois de distribuição, as seguintes matérias-primas são pré- 5 peneiradas usando uma máquina de peneiração apropriada até um mistura- . dor/granulador de alto cisalhamento apropriado ou misturador por difusão, e i pré-misturadas até a homogeneidade: - cerca de 20 — 80% (por exemplo, 50%) da quantidade total de Lactose - Substância ativa - 50 - 90% (por exemplo, 80%) da quantidade total de o Hidróxi-propil-celulose - Croscarmelose sódica - o resto da quantidade total de Lactose -Celulose microcristalina.
Alternativamente, os excipientes supramencionados são transfe- ridos para um misturador/granulador de alto cisalhamento apropriado sem pré-peneirar.
Alternativamente, os excipientes supramencionados são transfe- ridos individualmente para um misturador/granulador de alto cisalhamento apropriado ou misturador por difusão sem pré-peneirar, e os excipientes su- pramencionados são transferidos para um misturador/granulador de alto ci- |
| 92/112 salhamento apropriado ou misturador por difusão com pré-peneiração.
Para os casos nos quais a misturação é realizada em um mistu- rador por difusão, o produto pré-misturado é transferido para um mistura- dor/granulador de alto cisalhamento antes da granulação a úmido.
Para a pré-peneiração dos excipientes, pode ser usado um moi- nho com peneira com malha de 0,5 mm a 1,5 mm (por exemplo, 0,8 mm) a 50 rpm a 2500 rpm (por exemplo, 970 rpm).
Alternativamente, uma peneira manual com melha de 0,5 mm a 1,5 mm (por exemplo, 0,8 mm) é usada.
oe 10 Depois, a mistura é umedecida com água purificada na faixa de 26 a 35% (p//) de água purificada (por exemplo, 28% (p/p) de água purifica- da) do peso total dos excipientes pré-misturados.
Para pré-misturar em um misturador/granulador de alto cisalha- mento, os seguintes parâmetros do processo são aplicáveis: 5 Duração: 3-12,5 min (por exemplo, 5 min ) - Ajuste da velocidade do rotor: 100-600 rpm (por exemplo, 114 rpm) Ajuste da velocidade do cortador: O a 3,000 rpm (por exemplo, 1.450 rpm) Alternativamente, para pré-misturar em um misturador por difu- são, os seguintes parâmetros do processo são aplicáveis: Duração: 5-30min oe Velocidade de rotação: 5 — 30 rpm Para umectar em um misturador/granulador de alto cisalhamen- to, os seguintes parâmetros do processo são aplicáveis: Umectação: Duração: 2 a 5 min (por exemplo, 2,5 min ) —Ajusteda velocidade do rotor: 50-600 rpm (por exemplo, 114 rpm) Ajuste da velocidade do cortador: 1.500 a 3.000 rpm (por exemplo, 2.900 rpm) Granulação: Duração: 2 a 5 min (por exemplo, 2,5 min ) Ajuste da velocidade do cortador rotor: 100-600 rpm (por exemplo, 114 rpm) Ajuste da velocidade do cortador: 1.500 a 3.000 rpm (por exemplo, 2.900 rpm) A água purificada é aspergida para dentro do miístura- | dor/granulador de alto cisalhamento usando um bico com um ângulo de as- persão de 45-90º (por exemplo, 60º) ou alternativamente a água purificada é vertida pra dentro do misturador/granulador de alto cisalhamento.
1.2. Secagem O granulado úmido é secado em um secador de leito fluido a- propriado. A secagem é realizada com ou alternativamente sem preaqueci- mento do secador de leito fluido. | Para a secagem em um secador de leito fluido, os seguintes pa- râmetros do processo são aplicáveis: e 10 Volume de ar: 100 — 5.000 m?/h Temperatura de entrada do ar: 50 - 75ºC (por exemplo, 70ºC) Ponto final do processo: Quando a temperatura do produto está na faixa de 40 a 50ºC O ponto final é monitorado por controle em processo da perda nasecagem: . Valores apropriados para perda na secagem: 0,5 — 5,0% (por exemplo, < 1,5%).
1.3. — Peneiração a seco O granulado secado é peneirado usando um moinho de peneira apropriado com uma malha de 0,5 mm a 2,0 mm (por exemplo, 1,0 mm) a 50 oe rpm a 2.500 rpm (por exemplo, 970 rpm) ou uma peneira manual com uma malha de 0,5 mm a 1,5 mm (por exemplo, 0,8 mm)
2. Preparação da mistura final
2.1. Etapa principal de misturação Em um misturador por difusão apropriado, o granulado peneira- do secado é misturado com sílica anidra coloidal (pré-peneirada usando um moinho de peneiração ou uma máquina de peneira manual) e celulose mi- crocristalina (quantidade remanscente) (pré-peneirada usando um moinho de peneiração ou máquina de peneira manual). Para a peneiração da sílica anidra coloidal e da celulose micro- cristalina, pode ser usado um moinho de peneiração com uma malha de 0,5 mm a 1,5 mm (por exemplo, 0,8 mm) a 50 rpm a 2500 rpm (por exemplo, |
970 rpm). Alternativamente, uma peneira manual com uma malha de 0,5 mm a 1,5 mm (por exemplo, 0,8 mm) é usada.
Para a misturação em um misturador por difusão, os seguintes parâmetros do processo são aplicáveis: Duração: 5-30 min (por exemplo, 15 min) Velocidade de rotação: 5 - 30 rpm (por exemplo, 10 rpm) Alternativamente para a misturaçção em um mistura- dor/granulador de altocisalhamento, os seguintes parâmetros do processo são aplicáveis: oe 10 Duração: 3-30 min Ajuste da velocidade do rotor: 50-600 rpm Ajuste da velocidade do cortador: O a 3.000 rom Etapa de misturação final A mistura principal é colcoada em um misturador por difusão a- 5 propriado. O estearato de magnésio (pré-peneirado usando uma peneira . manual de 0,5 mm ou alternativamente não pré-peneirado) é adicionado à mistura principal.
Para a misturação final, os seguintes parâmetros do processo são aplicáveis: Duração: 5-30 min (por exemplo, 10 min) oe Velocidade de rotação: 5- 30 rpm (por exemplo, 10 rpm)
3. — Núcleos de comprimidos Em uma prensa rotativa de comprimidos a mistura final é pren- sada para dar núcleos de comprimidos.
Os seguintes parâmetros do processo são aplicáveis para a prensagem de comprimidos: Velocidade da prensagem de comprimidos: 20.000 — 300.000 comprimidos por hora dependendo do volume de produção da máquina de prensar com- primidos: — Velocidade da lâmina do agitador: 10 - 50 rpm (por exemplo, 40 rpm) Força de compressão: 5 — 26 kN (por exemplo, 8 — 20 kN, dependendo do tamanho dos comprimidos)
TA
4. Suspensão de revestimento pelicular Água purificada é colocada em um recipiente de misturação a- propriado, AMARELO OPADRY 02B38190 é adicionado e agitado usando um agitador de hélice até completa dissolução.
5 Revestimento com película Em um tacho de revestimento apropriado, os núcleos de com- primidos são revestidos com a suspensão de revestimento pelicular. Um tacho de revestimento com tamanho apropriado é usado para revestir com película os núcleos de comprimidos. O revestimento é realizado em um pro- oe 10 cesso de quatro etapas: preaquecimento de comprimidos, revestimento com película, secagem e resfriamento.
Os seguintes parâmetros do processo são aplicáveis para o re- vestimento com película dependendo da dimensão do equipmento: Velocidade do tambor: 6 — 18 rom “15 Vazão de entrada de ar: 50 — 2.000 mº/h - Temperatura de exaustão do ar: 40 — 54ºC Taxa de aspersão: 3 — 500 g/min.
Exemplo 7: Composição farmacêutica contendo outras cargas Copovidona é dissolvida em água purificada à temperatura am- biente para produzir um líquido de granulação. Um derivado de benzeno e substituído com glicopiranosila de acordo com a presente invenção, manitol, amido pré-gelatinizado e amido de milho são misturados em um misturador apropriado, para produzir uma pré-mistura. A pré-mistura é umedecida com o líquido de granulação e subsequentemente granulada. O granulado úmido é peneirado através de uma peneira apropriada. O granulado é secado com uma temperatura de entrada do ar de cerca de 60ºC em um secador de leito fluido até que uma perda no valor de secagem de 1-4% seja obtida. O granu- lado secado é peneirado através de uma peneira com um tamanho de malha de 1,0 mm.
O estearato de manésio é passado através de uma peneira para desagregar e adicionado ao granulado. Subsequentemente, a mistura final é produzida pela misturação final em um misturador apropriado por três minu- | tos e comprimida para dar núcleos de comprimidos. Hidróxi-propil-metil-celulose, polietilenoglicol, talco, dióxido de ti- tânio e óxido de ferro são colocados em suspensão em água purificada em um misturador apropriado à temperatura ambiente, para produzir uma sus- pensão do revestimento. Os núcleos de comprimidos são revestidos com a suspensão de revestimento até um ganho de peso de cerca de 3% para pro- duzir comprimidos revestidos com película. As seguintes variações de formu- lações podem ser obtidas: o Ee e pe pe e Dee ativa [manto | 1332 | 1505 | 1259 | mos | 225 | Amido pré- 18,0 18,0 36,0 Lommençado | MO |O eo [ee e |
EEE EE milho | magnésio IRevestimento)| 5,0 5,0 5,0 stage | o | se | se | [7a Tso | 650 [6650 [ 1650 | 370 | Exemplo8: Composição farmacêutica contendo outro desintegrante ) Copovidona é disssolvida em água purificada à temperatura am- biente para produzir um líquido de granulação. Um derivado de benzeno substituído com glicopiranosila de acordo com a presente invenção, manitol, amido pré-gelatinizado e amido de milho são misturados em um misturador apropriado, para produzir uma pré-mistura. A pré-mistura é umedecida com o líquido de granulação e subsequentemente granulada. O granulado úmido é peneirado através de uma peneira apropriada. O granulado é secado com uma tmepratura de entrada de ar de cerca de 60ºC em um secador de leito fluido até que uma perda de peso no valor de secagem de 1-4% seja obtida. O granulado secado é peneirado através de peneira com tamanho de malha de 1,0 mm. Crospovidona é adicinada ao granulado secado e misturada por | minutos para produzir a mistura principal. Estearato de magnésio é passa- do através de uma peneira para desagregação e adicionado à mistura prin- cipal. Subsequentemente, a mistura final é produzida por misturação final em um misturador apropriado por três minutos e comprimida em núcleos de 5 comprimidos redondos de 8 mm com uma força de compressão de 16 kN. Hidróxi-propil-metil-celulose, polietilenoglicol, talco, dióxido de ti- tânio e óxido de fero são colocados em suspensão em água purificada em um misturador apropriado à temperatura ambiente para produzir uma sus- pensão de revestimento. Os núcleos de comprimidos são revestidos com a oe 10 suspensão de revestimento até um ganho de peso de cerca de 3% para pro- duzir comprimidos revestidos com película. As seguintes variantes de formu- lações podem ser obtidas: primido primido primido primido primido “pes pe pe pe e ativa [Manor [ 175 | 120 | 120 | 1050 | 2100 | | crocristalina [copovídona | 54 | 5a | sa | 5a | 108 | magnesio oe Fes e e pelicular [To [650 [ eso [1650 [1650 | 3700 |] A dureza, a friabilidade, o grau de uniformidade, o tempo de de- sintegração e as propriedades de dissolução dos comprimidos são determin adas como aqui descrito anteriormente. Exemplo 9: Formulação para compressão direta
1. Peneirar o ingrediente ativo, celulose microcristalina, croscar- melose. sódica e Hidróxi-propil-celulose ou polietilenoglicol em pó através de uma peneiramanualcom malha de 0,833 m (20 mesh).
2. Adicionar os itens acima a um misturador de alto cisalhamento e misturar por dois minutos. |
3. Preparar uma pré-mistura (-1/1) de lactose e disóxido de silí- cio coloidal. 4, Peneirar a pré-mistura através de uma peneira manual com malha de 0,833 mm (20 mesh) e adicionar ao misturador.
5. Peneirar a lactose remanescente através de uma peneira ma- nural com malha de 0,833 mm (20 mesh) e adicionar ao misturador.
6. Misturar dentro do misturador os componentes por 2 minutos.
7. Peneirar o estearato de magnésio através de uma peneira de manual de 0,505 mm (30 mesh) e adicioanr ao misturador. oe 10 8. Misturar por 1 minuto 30 segundos para obter a mistura final. 9 Comprimir em comprimidos a misturar final em uma prensa de comprimidos apropriada. 10, Opcionalmente, revestir com película os núcleos de compri- midos. Ingrediente | mg/ com- | mg/ com- | mg/ com- | mg/ com- | mg/ com- osetem | otmids. | Temas | pfniao. | pao | mas | — Espe pe e e (= ativa hidratada crocristalina poremenagical = 1 TT 5 * Eee e e e sódica Es me e e celulose silício coloidal magnésio — EeerFíiTIET=) pelicular Aguapunficada| as | as | as | as | as Exemplo 10: Comprimidos contendo 0,5 mg, 5 mg, 25 mg, 100 mg de subs- tância ativa RCE o |
Substância ativa 0,5 mg 5 mg 25 mg 100 mg mg/por com- | mg/por | mg/por com- | mg/por com- primido comprimido primido primido Granutação a amido Celulose microcristaina | 2000 | 2000 | 3800 | 15200 | Higróxipropitoelítose | sor | soo | 750 | 3000 | roscametose sódica | 400 | 2400 | so | 2400 O gua | as [as | as | as | Aditivos secos Dióxido de sifcio colidat| — — =| os50 | om | 300 | * Estearatodemagnésio | 050 | 050 | o7% | 300 | beso | 19000 | 10000 | 15000 | 60000 | A substância ativa, por exemplo, o composto (1.9), de preferência na forma cristalina (1.9X), Hidróxi-propil-celulose, e croscarmelose sódica são misturados em um misturador.
Esta pré-mistura é misturada com Lacto- se mono-hidratada e uma porte da celulose microcristalina.
A mistura resul- tante é granulada com água purificada.
Múltiplas subpartes da granulaço o podem ser produzidas para uma batelada individual de comprimidos, con- forme necessário, dependendo do tamanho da batelada e do equipmento usado.
A granulação é descarregada em cima de bandejas do secador esecada A granulação é então moída.
O restante da celulose microcristali- na é adicionado (como uma pré-mistura com o dióxido de silício coloidal para todas concentrações que não 0,5 mg) à granulação moída, e misturado.
O estearato de magnésio é pré-misturado com uma parte da mistura, peneira- do e o estante da granulação, e misturado.
O mescla final de comprimidos é prensada para dar comprimidos usando uma prensa de comprimidos.
Os comprimidos aacabados são emba- | lados usando um sistema de fechamento de recipiente apropriado.
Exemplo 11: Comprimidos contendo 1 mg, 5 mg, 25 mg de substância ativa A img sma 25 mg Eraniação a úmido — q — — p pubstâncizatva — — | to0 | so | 2500 Eroscamelosa sódica — | —200 | 200 | 200 | O fame Ts DO Tas Aditivos secos — [o o = Celose mierocnistaia — | — 1000 | 1060 —[ 1000 | pióxido de sticio coloidar — | — 050 | 050 | os0 Estearato demagnésio — | —os0 | os0 | 050 fe on [ooo ooo A substância ativa, por exemplo, o composto (1.9), de preferência “5 nathefoma cristalina (1.9X), é passado através de uma peneira e adiciona- do a um misturador ou um granulador de alto cisalhamento, A hidróxi-propil- celulose e a croscarmelose sódica são passadas através de uma peneira, adicionadas à substância farmacológica, e misturadas.
A parte intragranular da celulose microcristalina é passada através de uma peneira para dentro de o 10 um granulador de alto cisalhamento e misturada com a pré-mistura da subs- tância farmacológica.
Lactose é então adicionada passando o material atra- vés de uma peneira para dentro do granulador e misturada.
A mistura resul- tante é granulada com água purificada.
Para bateladas maiores, múltiplas subpartes de granulação podem ser produzidas para uma batelada individual de comprimidos, conforme necessário, dependendo do tamanho da batelada e do equipmento usado.
A granulação é descarregada em cima de bandejas do secador e secada.
A granulação é então passada por um moinho para dentro de um misturador.
O dióxido de silício coloidal é pré-misturado com uma parte da celulose microcristalina extragranular.
Esta pré-mistura é passada através de um moinho para dentro do misturador, e em seguida, a celulose microcrista- |
SS) -PP2ôÔ.. c21â""2!91 22 Ã%9571. 2220 2 º9Pimrnô!P! e" "Ô*". "o ECA ÁÃ--Pº a o“ o" | 7) "O u âC om“ 101/112 lina extragranular remanescente é adicionada, e misturada com a granula- ção moída. O estearato de magnésio é pré-misturado com uma parte da mis- tura, passado através de um moinho para dentro do restante da granulação, e misturado.
A mistura final de comprimidos é prensada em comprimidos u- sando uma prensa de comprimidos. Os comprimidos acabados são embala- dos usando um sistema de fechamento de recipientes apropriado. Exemplos of Testes quanto às Propriedades de Composições farma- cêuticas e Formas de dosagem farmacêuticas oe 10 41 Testede Desintegração O teste de desintegração foi realizado como descrito em USP31- NF26 S2, capítulo 701 (desintegração). As tabelas abaixo indicam o tempo médio de desintegração (em minutos) para comprimidos produzidos no co- meço, meio e fim da corrida de produção para os comprimidos. A substância “15 ativanos comprimidos é o composto (1.9), de preferência na forma cristalina . (19X).
1.1. Desintegração de Comprimidos do Exemplo 10 (seção de Exemplos de formulações) mg substância ativa Desintegração por comprimido média (minutos) 0,5 oe Meio Fim eo [Fm To Le os | 100 [vw ms NR —
1.2. Desintegração de Comprimidos do Exemplo 11 (seção de Exemplos de formulações) mg substância ativa por comprimido Desintegração média (minutos) 1 | [Mão | 258 | 6 | começo | 240 [Mão q 23 | e [Mão | 216 |
A EEE EEE TC a22 LEE Am Ts [EEE eomeo | ass LEE vo a | LEE Fm ass | e EEE vo Tao | LEE Fm eso | [Mo ras EEE mo TS Bs | | o MMMM
[Mão | 22 | FE Fm | ans
NR E LEE E eomeg | ams | [Meo [207 Fo AR Es E a DO Neo rs EEFm ro | o 2. Teste de Dissolução O teste de dissolução padrão está descrito em USP31-NF26 S2, capítulo 711 (dissolução). O método da pá (Aparelho 2) com uma velocidade de agitação de 50 rpm foi usado. O meio de dissolução é 900 mL de tampão - 5 defosfatode potássio 0,05 M ou fosfato de sódio pH 6,8 em uma temperatu- ra de 37ºC. As amostras são retiradas depois de 45 minutos. As amostras i são analisadas por HPLC. A substância ativa nos comprimidos é o composto (1.9), de preferência na forma cristalina (1.9X). O mesmo método foi usado para o exemplo da seção 2.3. com a exceção que a velocidade de agitação foi 75 rpm.
2.1. Dissolução de Comprimidos do Exemplo 10 (Exemplos da seção de O mus os | Lo 6 ——————p——C c qqq————€c««DMM a | tt ——— a PO re tt tt PR Te e
2.2. Dissolução de Comprimidos do Exemplo 11 (Exemplos da seção de formulações % média dissolvida no ponto do tempo (minutos) A ema so : sm [ss | Pam Oss PO amo O Pam TO e
A na te Los dam no o no o A nm
E O Lo "amo es Los "amo [sw Lo Bm Bs Lo amo Pg Los das = R Bom | |
E DO Los do asmmo xo | RN so min e | | 45 min oa so ss o | mo |
2.3. Dissolução de Comprimidos do Exemplo 5 (Exemplos da seção de for- mulações. % média dissolvida no ponto de tempo (minutos 2,5 mg asmin | o CNN NA 3omin es | Lo damos Lo dd Lo sm | e Co amo | es Lo O [o | sm | 1 o mao no | Po "amo amo
EN cole | amo "ss Lo meo = ano Co = amo [| mo
3. Medição da Distribuição do Tamanho de Partícula por Difração de Laser A medição da distribuição do tamanho de partícula é realizada, por exemplo, por intermédio da técnica de dispersão de luz ou difração de laser. Para determinar o tamanho de partícula o pó é alimentado para um oe 5 espectrômetro de difração de laser, por exemplo por meio de uma unidade dispersante. O método do teste está descrito detalhadamente abaixo: Equipmento: Espectrômetro de Difração de Laser, Spec- trometer Sympatec HELOS Particle Sizer. | Lente: R31 (0,5/0,9 um — 175 um) Unidade Dispersante da Amostrat: Dry disperser RODOS/M Vácuo: Nilfisk Alimentador: ASPIROS Velocidade de Alimentação: 60,00 mm/s Pressão primária: 200KPa (2,00 bar) Depressão do Injetor: maximizar (mbar)2 Medição Referencial: — 10 segundos o e |
== MD 107/112 Tempo do Ciclo: 100 ms Condições do Disparo: Iniciar 0,0 segundo depois da concentração óptica 2 1% sempre válido Interomper depois de 5,0 segundos de cncentração óptica < 1% ou depois de30segundosem tempo real Concentração Óptica: — Aproximadamente faixa de 3 — 12% Avaliação: HRLD Tamanho da Amostra: Aproximadamente 100 mg Número de medições: 2 (duplicata) O instrumento é montado de acordo com a recomendação do oe fabricante e usando o software fornecido pelo fabricante. O recipiente de amostra é misturado intensamente e balouçado antes de remover uma parte da amostra para assegurar que uma amostra representativa seja testada. Duplicatas de amostras são preparadas usando uma espátula para transferir aproximadamente 100 mg de uma amostra para dentro dos frascos de vidro do ASPIROS e tampando os frascos. Os frascos tampados são colocados dentro do alimentador.
4. Dureza e Friabilidade de Comprimidos O teste de dureza e friabilidade de comprimidos é realizado co- mo descrito na USP31-NF26 S2, capítulo 1217 (força de rompimento de comprimidos). o 5. Parâmetros Farmacocinéticos Os parâmetros farmacocinéticos de composições farmacêuticas e formas de dosagem farmacêuticas são avaliados em populações de volun- tários sadios e pacientes. Nos estudos ilustrados abaixo, os participantes jejuaram no dia da amostragem, a menos que diferentemente assinalado (vide, por exemplo, estudo 3). A substância ativa nos estudos abaixo é o composto (1.9), de preferência na forma cristalina (1.9X), e a dose de ingredi- ente ativo está indicada em mg.
Para a quantificação de concentrações plasmáticas do ingredi- ente ativo, 2,7 mL de sangue foram coletados e transferidos para dentro de um tubo extrator de sangue com o anticoagulante EDTA (ácido etilenodiami- | notetracético). As amostras de sangue anticoagulado com EDTA foram cen- trifugadas imediatamente depois da coleta. A centrifugação durou cerca de 10 minutos (a cerca de 2.000 x gf a 4.000 x gf) a 4-8ºC ou dentro de 30 mi- nutos, enquanto estocado sobre gelo. As concentrações de substância ativa em amostras de plasma humano com EDTA foram quantificadas usando um método por HPLC/MS/MS. O método do ensaio compreendeu uma extração líquido-líquido sobre suporte de fase sólida de plasma humano, acoplada com determinação por HPLC/MS/MS das amostras extraídas. O ensaio de HPLC/MS/MS foi validado para a faixa de 1,11 a 1110 nM em plasma huma- oe 10 no Estudo 1: Estudo de dose única em uma população de voluntários sadios de N = 72. Os voluntaries sadios receberam administração de comprimidos co- mo descrito no Exemplo 10 (Exemplos da seção de formulações). Estudo .2: Ensaio de múltiplas doses crescentes em uma população de pa- “15 cientes diabéticos de N = 48, administração uma vez ao dia durante 8 dias. Os pacientes receberam a administração de comprimidos como descrito no Exemplo 10 (Exemplos da seção de formulações). Estudo .3: Estudo cruzado do efeito alimentar com dose única em uma popu- lação de voluntários sadios de N = 14. Os voluntários sadios receberam a administração de comprimidos como descrito no Exemplo 10 (Exemplos da e seção de formulações).
Estudo 4: Tratamento de 4 semanas de uma população de pacientes diabé- ticos de N = 78, administração uma vez ao dia durante 4 semanas. Os paci- entes receberam a administração de comprimidos como descrito no Exemplo 10(Exemplos da seção de formulações).
| Estudo .5: Estudo com dose única em uma população de voluntários sadios de N =48 (voluntários japoneses). Os voluntários sadios receberam a ad- ministração de comprimidos como descrito no Exemplo 11 (Exemplos da seção de formulações).
—AUCoinr: área sob a curva de concentração versus tempo do analisado no plasma durante o intervalo de tempo entre O extrapolado e o infinito. Cmax: concentração máxima do analisado no plasma.
J DO
Tmax: tempo entre a dosagem até a concentração máxima. AUCr;.ss : área sob a curva de concentração versus tempo do analisado no plasma durante o intervalo de tempo entre 0 e 24 h no estado de equilíbrio. Cmax,ss : concentração máxima do analisado no plasma em estado de equili- —briodurante um intervalo de dosagens uniforme. tmaxss : tempo entre a dosagem até a concentração máxima no estado de equilíbrio.
5.1. Parâmetros Farmacocinéticos, dose única Tabela: Parâmetros Farmacocinéticos: área sob à curva de concentração oe 10 plasmática versus tempo entre O hora e o infinito (AUCo-int Do se | Estudo AUCouns (nmol*h/L) (m Mé- gMé- Media- g) dia SD *%CV dia %gCcv Min na Max 1 396 434 110 394 11,2 336 398 448 2 476 894 188 468 19,6 326 501 631 |5 | 5 1140 117 102 110 102 1000 1150 1310 A 1730 377 218 16900 235 1170 1780 2180 ' 5 2670 284 106 2660 103 2340 2640 3190 2 1910 290 151 18900 147 1600 1830 2400 4 1740 284 164 1720 159 1390 1730 2410 A 3830 825 215 3750 230 2660 3980 4910 5 6180 825 134 6130 138 5040 6340 7150 2 4900 1190 243 4780 237 3690 4640 6920 4 4340 1000 231 4240 220 2840 4270 7170 oe Ef A 8580 1680 196 8460 182 7270 8290 11500 Slejum | 86510 2060 242 8310 221 6450 7930 14100 3/alime ntados | 7590 1450 191 7460 193 5060 7490 10800 Tabela: Parâmetros Farmacocinéticos: concentrção plasmática máxima | Cauas Do se Cmax (NMoOUVL) (m Mé- 9g) dia SD %CV gMédia %gCcVv Min Mediana — Max 2,5 A 532 623 117 52,9 123 428 55 60,8 2 624 123 198 61,3 205 433 62,6 81,2 |5 | 5 16 42 266 16 264 123 158 — 230 226 460 204 21 236 143 239 268 | | 5 [3 735 194 32 226 242 398 = 454
110/112 | 2 245 515 210 240 21,2 163 233 344 4 309 140 452 291 33,4 205 271 796 25 1 505 130 259 490 27,7 334 520 678 [661 688 104 658 993 605 643 — 790 2 606 147 242 592 23,7 420 569 905 4 722 144 20,0 709 19,9 496 697 1030 À 1110 274 24,6 1080 26,9 722 1100 1450 3fejum | 1180 340 289 1140 26,1 878 1010 — 2020 .3/ali- menta- dos 824 167 20,3 806 23,3 436 830 1070 Tabela: Parâmetros Farmacocinético: tempo para atingir concentração plas- e mática máxima (tmax Dose (mg) Média sD %CV gMé- %gov Min Medi- Max dia ana 25 1 183 0684 374 172 389 0983 175 298 ] 2 141 0,278 197 1,87 27,5 0,667 1,50 1,50 . Ds ds | 163 058 361 151 464 0750 200 2,00 1 142 0387 272 138 281 0083 150 203 5 167 0753 452 154 441 100 150 300 2 1,580 0254 170 148 182 0983 150 2,00 4 1,50 0447 298 144 302 1,00 150 250 oe 25 1 219 0747 341 2068 48 100 205 302 5 2,33 103 443 214 496 1.00 200 400 2 172 0872 507 160 385 0983 150 400 4 1,39. 0,399 287 133 306 0750 150 2,00 A 175 0832 475 159 543 0750 150 3,00 3jejum | 153 1,00 658 129 622 0750 102 407 3lalic | 2,46 118 480 218 574 100 248 400 menta- do 5 5.2.Parâmetros Farmacocinéticos, estado de equilíbrio Tabela: Parâmetros Farmacocinéticos: área sob a curva de concentração plasmática versus tempo durante um intervalo de doses no estado de equili-
A 111/112 brio (AUCx ss. [B88S FREAR E AEE ma [as] 2 [an 18 23 460 243 268 ao sm | 4 1870 298 159 1850 158 1350 1840 2600 4 4740 1000 212 4640 208 2790 4480 7640 Tabela: Parâmetros Farmacocinéticos: concentração plasmática máxima no oe estado de equilíbrio (Cmax.ss o 4 259 643 248 252 25,7 166 251 367 4 687 126 184 676 18,7 481 671 907 Tabela: Parâmetros Farmacocinéticos: tempo para atingir concentração plasmática máxima no estado de equilíbrio (tnax,ss. o 5 esse 2 143 0327 228 1,40 243 0,983 150 200 [di emas dm am e o 2 226 121 535 197 626 0667 2,00 420 li sms a Sm ss
5.3. Parâmetros Farmacocinético, dose única, normalizada para a dose 10 Tabela: Parâmetros Farmacocinéticos: área normalizada para a dose sob a curva da concentração plasmática versus tempo entre O hora e infinito (AUCp-inf, nom) & concentração plasmática máxima normalizada para a dose (Cmax. nom) RN——————"———————— dl | a Esse.
img gMédia Min Mediana Max | gMédia Min Mediana Max 2 187 130 200 252 25 17 25 32 [ss | 5 22 20 290 am | ms 25 3 e] 10 A 168 117 178 218 | 2 14 24 27 266 234 264 319 37 24 40 45 2 189 — 160 183 240 | 2 16 23 34 4 172 139 173 241 29 21 27 80.
oe 25 A 150 106 159 196 | 20 13 21 27 5 245 202 254 286 26 24 26 32 2 191 148 186 277 24 7 23 36 4 170 114 171 287 | 28 20 28 41 Á 1689 145 166 230 | 22 14 22 29 | 3/jejum 166 129 159 282 | 23 18 20 40 .3/alimentado | 149 — 4101 150 216 16 9 117 21
5.4. Parâmetros Farmacocinéticos, estado de equilíbrio Tabela: Parâmetros Farmacocinético: área nomralizada para a dose sob a curva de concentração plasmática versus tempo sobre um intervalo entre doses no estao de equilíbrio (AUCr; ss, nom) € concentrações plasmáticas má- o 5 ximasnormalizada para a dose no estado de equilibrio (Cmax,ss, nom, En 9 gMédia Min Mediana Max |gMédia Min Mediana Max Í A 185 135 184 260 25 17 25 37 4 186 112 179 306 27 19 27 36 |

Claims (33)

  1. ! U7
    REIVINDICAÇÕES . 1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto apresentando a fórmula (1.9), Õ cl Cc) O. . A A - Ho" “or oH (1.9) em que, quando administrada a um ser humano em jejum: à em uma dose de 2,5 mg apresenta: ii. — uma Cmaxde40,3a 96,3 nmols/L; e ii. —umaAUCde283a677 nmols*h/L; ou b) em uma dose de 5,0 mg apresenta: ii —uma Cha de123a230 nmols/L; e ii. —umaAUC de 1.000 a 1.310 nmols*h/L; ou c) em uma dose de 10,0 mg apresenta: ii —uma Cna,de143a796 nmols/L; e ij. — uma AUC de 1.170 a 3.190 nmols*h/L; ou d) em uma dose de 25,0 mg apresenta: [À uma Cmax de 334 a 1.030 nmols/L; e il. uma AUC de 2.660 a 7.640 nmols*h/L; ou e) em uma dose de 50,0 mg apresenta: ii — uma Cnha,de722a2.020 nmois/L; e hi. — uma AUC de 6.450 a 14.100 nmols*h/L.
  2. 2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto apresentando a fórmula (1.9), cl O.
    XII O Ho" “oH On (1.9) em que, quando administrada a um ser humano em jejum, apresenta: i. uma dose-Cmax nom NOorMmalizada de 13 a 80 nmols/L/mg; e ii. uma dose-AUCpo.inf, nom Normalizada de 106 a 306 nmols*h/L/mg.
  3. 3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou
    Í 27 É 2, caracterizada pelo fato de que a distribuição do tamanho de partícula na : dita composição é X90 < 200 um.
  4. 4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o composto apresentan- doafórmula (1.9) representa 25% ou menos do peso da dita composição.
  5. 5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto apresentando a fórmula (1.9), QÕ cl Q Os Co Ho" “ow OH (1.9) em que a distribuição do tamanho de partícula na composição é X90 < 200 um, e o composto apresentando a fórmula (1.9) representa 25% ou menos dopesoda ditacomposição.
  6. 6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a distribuição do tama- nho de partícula do composto (1.9) na composição é X90 < 150 um, 5 um < X50 s 50 um e X10 2 0,5 um. f
  7. 7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que compreende a forma cristalina (1.9X) do composto apresentando a fórmula (1.9).
  8. 8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que compreende um desin- tegrante e um aglutinante, em que a razão. ponderal do dito desintegrante para o dito aglutinante é entre 1,5:3,5 e 1:1 (peso/peso).
  9. 9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que pelo menos 99% das partículas do aglutinante (em peso) têm 250 um ou menos.
  10. 10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que é obtida por granulação a úmido sob alto cisalhamento, em que a composição compreende ainda um diluente, em que 5 a 20% (em peso) do diluente são adicionados à composi-
    : am : ção como um aditivo seco depois da dita granulação a úmido.
    .
  11. 11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que compreende: e ES (% em peso) [ocomposto apresentando afômmula (6) — | osazs — | [umoumals desimtegrants [faso |
  12. 12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o diluente é monohidra- to de lactose e/ou celulose microcristalina.
  13. 13. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que o aglutinante é hidroxi- propilcelulosa e/ou celulose microcristalina.
  14. 14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o desintegrante é cros- carmelose sódica.
  15. 15. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um oumais lubrificantes.
  16. 16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o lubrificante é estearato de magnésio.
  17. 17. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um oumais deslizantes.
  18. 18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o deslizante é dióxido de silício coloidal ou talco.
  19. 19. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um í ar7 À ou mais revestimentos peliculares.
  20. à: 20. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que compreende: o] mes (% em peso) [mpedementvo o [ osas celulose microcristalina 20 a 40 (marodpropleltasa o Tas
  21. 21. Forma de dosagem farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 20.
  22. 22. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindi- cação 21, caracterizada pelo fato de que é um comprimido.
  23. 23. Forma de dosagem farmacêutica de acordo a reivindicação 210u22, caracterizada pelo fato de que compreende 5 a 25 mg do compos- to apresentando a fórmula (1.9) como definido na reivindicação 1.
  24. 24. Uso de um composto apresentando a fórmula (1.9), et O. o da Os Ho" “ow
    OH caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêu- tica ou de uma forma de dosagem farmacêutica para tratar um distúrbio me- tabólico, particularmente para melhorar o controle glicêmico em um paciente.
  25. 25. Uso de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o distúrbio metabólico é selecionado a partir do grupo compre- endendo diabetes melito tipo 1, diabetes melito tipo 2, tolerância à glicose diminuída (IGT), glicose sanguínea em jejum alterada (IFG), hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade e síndrome metabólica.
  26. 26. Processo de granulação a úmido para fabricar uma forma de
    À s7 | dosagem farmacêutica compreendendo um composto apresentando a fór- : mula (1.9) á õ ev no" “ow OH (1.9) e um ou mais excipientes, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: Ss (1 pré-misturar o composto apresentando a fórmula (1.9) e a porção principal dos excipientes, incluindo o aglutinante, em um misturador para obter uma pré-mistura; (2) granular a pré-mistura da etapa (1) adicionando o líquido da gra- nulação, preferivelmente água; (3) secar os grânulos da etapa (2) em um secador de leito fluidizado ou uma estufa de secagem; (4) opcionalmente peneirar a seco os grânulos secos da etapa (3); (5) misturar os grânulos secos da etapa (4) com os excipientes re- manescentes em um misturador, para obter a mistura final; (8) formar comprimidos da mistura final da etapa (5) através de compressão em uma prensa de comprimidos apropriada, para produzir nú- cleos de comprimidos; (7) opcionalmente, revestir com película os núcleos de comprimidos da etapa (6) com um revestimento pelicular.
  27. 27. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de ser obtenível pelo processo como definido na reivindicação 26.
  28. 28. Processo de compressão direta para fabricar uma composi- ção farmacêutica compreendendo um composto apresentando a fórmula (1.9) a o.
    PECA O Ho" “oH ON (1.9) eum ou mais excipientes, caracterizado pelo fato de que compreende as
    À 67 etapas de: : (1) pré-misturar o dito composto apresentando a fórmula (1.9) e a principal porção dos excipientes em um misturador, para obter uma pré- mistura; (2) opcionalmente, peneirar a seco a pré-mistura através de uma peneira, para segregar partículas coesas e para melhorar o grau de unifor- midade do conteúdo; (3) misturar a pré-mistura da etapa (1) ou (2) em um misturador, opcionalmente adicionando os excipientes remanescentes à mistura e conti- nuandoa misturação; (4) formar comprimidos da mistura final da etapa (3) comprimindo-a em uma prensa de comprimidos apropriada, para produzir os núcleos de comprimidos; (5) opcionalmente, revestir com película os núcleos de comprimidos daetapa(4)com um revestimento pelicular.
  29. 29. 29. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de ser obtenível a partir de um processo, como definido na reivindicação 28.
  30. 30. Processo de granulação a seco para fabricar uma composi- ção farmacêutica que compreende um composto apresentando a fórmula (19) à s. end A Ho OH (1.9) e um ou mais excipientes, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (1) misturar o dito composto apresentando a fórmula (1.9) com a to- talidade ou uma porção dos excipientes em um misturador; (2) compactar a mistura da etapa (1) em um compactador de rolos apropriado; (3) reduzir as tiras obtidas durante a etapa (2) para obter grânulos por etapas apropriadas de moagem ou peneiração;
    7M í (4) opcionalmente, misturar os grânulos da etapa (3) com os excipi- . entes remanescentes em um misturador, para obter a mistura final; (5) formar comprimidos dos grânulos da etapa (3) ou a mistura final da etapa (4) comprimindo-a em uma prensa de comprimidos apropriada, pa- raproduzir os núcleos de comprimidos; (6) opcionalmente, revestir com película os núcleos de comprimidos da etapa (5) com um revestimento pelicular.
  31. 31. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de ser obtenível a partir de um processo, como definido na reivindicação 30.
  32. 32. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada pelo fato de ser para uso como um in- grediente ativo em um medicamento para tratar um distúrbio metabólico, par- ticularmente para melhorar o controle glicêmico em um paciente, ou para uso no tratamento de um distúrbio metabólico, particularmente para melhorar ocontrole glicêmico em um paciente.
  33. 33. Invenção, caracterizada pelo fato de ser em qualquer uma de suas concretizações ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revelada no presente pedido de patente ou em seus exemplos.
    FIG. 1 Padrão de difração de raios X de pó da forma cristalina 1600 — e 1400 | — 1200 I o o <& 1000 o "” oe = 800 o s 2 6oo- E | 400 200 o ço tda - o 5 10 15 20 25 30 35 40 2-Teta (º) FIG. 2 Diagrama de DSC e TG da forma cristalina exo us o e! so E | so) o o 84) o x 2-5 uu . Ponto de derretimento = 149 +3ºC TIA to — À | 50 7O 90 110 130 150 170 190 Temperatura (ºC)
    NS NM: 2/2 28 FIG. 3A — -—+ Controle É 2 — 0.3 mg/kg S 20 — 3 ma/kg Es — 30 mo/kg > 16 s o PR 8 oe >
    O 4 o so 60 90 120 150 180 Tempo (min) depois da carga de glicose FIG. 3B = 2500
    E x = e É 2000
    S Z2 1500 o
    O S 1000 Fer Í 2 8 : o 500 ses 8 | o o Ctrl 0.3 3 30 Dose [mg/kg]
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