EA024072B1 - Фармацевтическая дозированная форма, включающая производное глюкопиранозилдифенилметана, и применения для улучшения гликемического контроля у пациентов - Google Patents

Фармацевтическая дозированная форма, включающая производное глюкопиранозилдифенилметана, и применения для улучшения гликемического контроля у пациентов Download PDF

Info

Publication number
EA024072B1
EA024072B1 EA201101192A EA201101192A EA024072B1 EA 024072 B1 EA024072 B1 EA 024072B1 EA 201101192 A EA201101192 A EA 201101192A EA 201101192 A EA201101192 A EA 201101192A EA 024072 B1 EA024072 B1 EA 024072B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
dosage form
pharmaceutical
compound
nmol
Prior art date
Application number
EA201101192A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201101192A1 (ru
Inventor
Вольфрам Айзенрайх
Надя С. Ладизински
Даньпин Ли
Леон Шултц
Зерень Ван
Срерадж Мача
Альберт Барта
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42078871&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA024072(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201101192A1 publication Critical patent/EA201101192A1/ru
Publication of EA024072B1 publication Critical patent/EA024072B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В изобретении описана фармацевтическая дозированная форма, включающая фармацевтическую композицию, обладающую ингибирующей активностью в отношении SGLT-2, содержащую соединение формулы (I.9)где распределение частиц по размерам соединения формулы (I.9) в указанной композиции составляет 1≤Х90<200 мкм, содержание указанного соединения формулы (I.9) составляет от 0,5 до 25% в расчете на массу указанной композиции и количество соединения формулы (I.9) составляет 10 или 25 мг, и применения для лечения метаболических нарушений.

Description

В изобретении описана фармацевтическая дозированная форма, включающая фармацевтическую композицию, обладающую ингибирующей активностью в отношении δΟΕΓ-2, содержащую соединение формулы (1.9)
где распределение частиц по размерам соединения формулы (1.9) в указанной композиции составляет 1<Х90<200 мкм, содержание указанного соединения формулы (1.9) составляет от 0,5 до 25% в расчете на массу указанной композиции и количество соединения формулы (1.9) составляет 10 или 25 мг, и применения для лечения метаболических нарушений.
Область, к которой относится изобретение
В настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного фармацевтического ингредиента ингибитор 8ОЬТ-2. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая дозированная форма, включающая указанную фармацевтическую композицию. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ получения указанной фармацевтической дозированной формы. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается использование указанной фармацевтической композиции и фармацевтической дозированной формы для лечения и/или профилактики отдельных заболеваний или патологических состояний, особенно одного или более состояний, выбранных из группы, включающей наряду с прочими сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, нарушенную толерантность к глюкозе, нарушенный уровень глюкозы в крови натощак и гипергликемию. Кроме того, в настоящем изобретении предлагаются способы лечения и/или профилактики таких заболеваний и патологических состояний, которые заключаются во введении фармацевтической композиции или фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в лечении.
Предпосылки создания настоящего изобретения
Диабет типа 2 становится все более распространенным заболеванием, которое из-за высокой частоты осложнений приводит к значительному сокращению средней продолжительности жизни. В связи со связанными с диабетом микрососудистыми осложнениями диабет типа 2 является в настоящее время самой распространенной причиной развития потери зрения у взрослых, почечной недостаточности и ампутаций конечностей в промышленно развитых странах. К тому же заболевание диабетом типа 2 повышает в 2-5 раз риск сердечно-сосудистых заболеваний.
После продолжительного периода развития заболевания большинство пациентов с диабетом типа 2 становятся невосприимчивыми к пероральным курсам лечения, а также инсулинозависимыми, с необходимостью ежедневных инъекций и измерений уровня глюкозы несколько раз в день.
В ходе Британских перспективных исследований по лечению сахарного диабета (υΚΡΌδ) было установлено, что интенсивное лечение метформином, сульфонилмочевинами или инсулином приводит только к ограниченному улучшению гликемического контроля (различие уровней НЬЛ1е составляет ~0,9%). Кроме того, даже у пациентов из группы интенсивного лечения гликемический контроль со временем значительно ухудшался, что объясняется ухудшением функции β-клеток. Важно отметить, что при интенсивном лечении не наблюдается существенное снижение микрососудистых осложнений, т.е. сердечно-сосудистых явлений. В связи с этим множество пациентов, страдающих от сахарного диабета типа 2, практически не поддаются лечению, частично в связи с ограничениями продолжительной эффективности, с переносимостью и сложностями при введении доз, которыми характеризуются современные антигипегликемические курсы лечения.
Пероральные лекарственные средства, обычно используемые для лечения (например, такие как средства первой или второй линии и/или средства для моно- или комбинированной терапии (первичной или дополнительной терапии)), включают, но не ограничиваясь только ими, метформин, сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, глиниды и ингибиторы α-глюкозидазы.
Множество случаев неэффективного лечения является основной причиной высокого уровня развития долгосрочных осложнений, ассоциированных с гипергликемией, или хронических заболеваний (включая микро- и макрососудистые заболевания, например, такие как диабетическая нефропатия, ретинопатия или невропатия или сердечно-сосудистые осложнения) у пациентов, страдающих от диабета типа 2.
В связи с этим в медицине существует нереализованная потребность в способах, лекарственных средствах и фармацевтических композициях с достаточно высокой эффективностью в отношении гликемического контроля, в отношении модифицирующих заболевание свойств и снижения заболеваемости и смертности в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и в тоже время характеризующиеся улучшенным профилем безопасности.
Ингибиторы §ОЬТ2 представляют собой новый класс агентов, которые в настоящее время используют при разработке способов лечения или улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом типа 2. Глюкопиранозилзамещенные производные бензола в качестве ингибиторов §ОЬТ2 описаны в публикациях предшествующего уровня техники, например в заявках АО 01/27128, АО 03/099836, АО 2005/092877, АО 2006/034489, АО 2006/064033, АО 2006/117359, АО 2006/117360,
АО 2007/025943, АО 2007/028814, АО 2007/031548, АО 2007/093610, АО 2007/128749,
АО 2008/049923, АО 2008/055870, АО 2008/055940. Глюкопиранозилзамещенные производные бензола предлагаются в качестве индукторов выведения сахара с мочой и в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения диабета.
Почечная фильтрация и обратный захват глюкозы вносят вклад, наряду с другими механизмами, в поддержание постоянной концентрации глюкозы в плазме и, таким образом, могут служить в качестве антидиабетической мишени. Обратный захват профильтрованной через эпителиальные клетки почек глюкозы происходит с участием натрий-зависимых белков-переносчиков глюкозы (§ОЬТ2), локализо- 1 024072 ванных в мембране щеточной каймы канальцев по градиенту натрия. Существует по крайней мере 3 изоформы 8ОЬТ, которые отличаются типом экспрессии, а также физико-химическими свойствами. 8ОЬТ2 экспрессируется исключительно в почках, в то время как 8ОЬТ1 экспрессируется и в других тканях, таких как кишечник, ободочная кишка, скелетные и сердечные мышцы. Установлено, что 8ОЬТ3 является рецептором глюкозы в интерстициальных клетках кишечника и не проявляет транспортную функцию. Предполагается, что другие родственные, но еще не охарактеризованные гены могут вносить дополнительный вклад в обратный захват глюкозы. При нормогликемии глюкоза полностью повторно абсорбируется в почках с участием 8ОЬТ2, причем емкость почек по обратному захвату глюкозы насыщается при концентрации глюкозы более 10 мМ, что приводит к глюкозурии (сахарный диабет). Такую предельную концентрацию можно уменьшить за счет ингибирования 8ОЬТ2. В экспериментах по испытанию игибитора 8ОЬТ, флоризина, было установлено, что при ингибировании 8ОЬТ частично подавляется обратный захват глюкозы из клубочкового фильтрата в кровь, что приводит к снижению концентрации глюкозы в крови и глюкозурии.
Цель настоящего изобретения
Цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции, включающей ингибитор 8ОЬТ-2, которая характеризуется отсутствием или снижением способности к слипанию в процессе получения указанной композиции.
Другая цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции, включающей ингибитор 8ОЬТ-2, характеризующейся низким пленкообразованием в процессе получения композиции или отсутствием пленкообразования.
Еще одна цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической дозированной формы, включающей ингибитор 8ОЬТ-2, характеризующейся коротким временем распадаемости, удовлетворительной растворимостью и/или высокой биодоступностью ингибитора 8ОЬТ-2 у пациентов.
Другая цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции, включающей ингибитор 8ОЬТ2, характеризующейся высокой однородностью и/или получение которой эффективно с точки зрения временных затрат и стоимости производства лекарственных форм.
Еще одна цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и фармацевтической дозированной формы, каждая из которых включает ингибитор 8ОЬТ2, и способа профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения метаболического нарушения, прежде всего сахарного диабета типа 2.
Другая цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и фармацевтической дозированной формы, каждая из которых включает ингибитор 8ОЬТ2, и способа улучшения гликемического контроля у пациентов, которые в этом нуждаются, прежде всего у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Другая цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и фармацевтической дозированной формы, каждая из которых включает ингибитор 8ОЬТ2, и способа улучшения гликемического контроля у пациентов с недостаточным гликемическим контролем.
Другая цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и фармацевтической дозированной формы, каждая из которых включает ингибитор 8ОЬТ2, и способа профилактики, замедления или приостановки прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (ЮТ), нарушенного уровня глюкозы в крови натощак (ΙΡΟ), резистентности к инсулину и/или метаболического синдрома при сахарном диабете типа 2.
Еще одна цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и фармацевтической дозированной формы, каждая из которых включает ингибитор 8ОЬТ2, и способа профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения состояния или нарушения, выбранных из группы, включающей осложнения, опосредованные сахарным диабетом.
Другая цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и фармацевтической дозированной формы, каждая из которых включает ингибитор 8ОЬТ2, и способа снижения массы тела или предотвращения увеличения массы тела у пациентов, нуждающихся в этом.
Еще одна цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и фармацевтической дозированной формы, каждая из которых включает ингибитор 8ОЬТ2, характеризующихся высокой эффективностью при лечении метаболических нарушений, особенно таких как сахарный диабет, нарушенную толерантность к глюкозе (ЮТ), нарушенный уровень глюкозы в крови натощак (ΙΡΟ), и/или гипергликемия, характеризующихся достаточно или чрезвычайно высокими фармакологическими и/или фармакокинетическими и/или физико-химическими свойствами.
Другая цель настоящего изобретения заключается в разработке способа получения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению, получение которой эффективно с точки зрения временных затрат и стоимости производства лекарственных форм.
Другие цели настоящего изобретения представляются очевидными для специалистов в данной области медицины на основании описания и примеров настоящего изобретения.
- 2 024072
Краткое изложение сущности изобретения
В одном объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного фармацевтического ингредиента ингибитор §СЬТ-2 и один или более эксципиентов, прежде всего один или более разбавителей, и/или один или более дезинтегрирующих агентов. В еще одном объекте указанная фармацевтическая композиция дополнительно включает один или более связующих агентов. В одном объекте фармацевтическими композициями по настоящему изобретению являются твердые фармацевтические композиции, например твердая фармацевтическая композиция для перорального введения.
В одном варианте настоящего изобретения содержание активного ингредиента составляет 25% или менее в расчете на массу фармацевтической композиции. Содержание указанного активного ингредиента предпочтительно составляет от 0,5 до 25% в расчете на массу фармацевтической композиции. Более предпочтительно содержание активного ингредиента составляет от 1,0 до 20% в расчете на массу фармацевтической композиции. Еще более предпочтительно содержание активного ингредиента составляет от 2,0 до 15% в расчете на массу фармацевтической композиции.
В настоящем изобретении было установлено, что фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного фармацевтического ингредиента ингибитор §СЬТ-2 с распределением частиц по размерам Х90<200 мкм, прежде всего с распределением частиц по размерам в диапазоне 1<Х90<200 мкм, характеризуется благоприятным профилем растворения и/или достаточно высокой биодоступностью, высокой степенью однородности и получение которой эффективно с точки зрения временных затрат и стоимости производства лекарственных форм.
В связи с этим в другом объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного фармацевтического ингредиента ингибитор §СЬТ-2 и один или более эксципиентов, причем указанный активный ингредиент характеризуется распределением частиц по размерам Х90<200 мкм, прежде всего объемным распределением частиц по размерам в диапазоне 1 мкм<Х90<200 мкм, по данным метода лазерной дифракции.
В одном варианте соотношение дезинтегрирующих агентов и связующих агентов в композиции по настоящему изобретению составляет от 1,5:3,5 до 1:1. В другом варианте дезинтегрирующим агентом в указанной фармацевтической композиции является натриевая соль кроскармеллозы. В одном варианте связующим агентом в указанной фармацевтической композиции является гидроксипропилцеллюлоза. В еще одном варианте разбавителем в указанной фармацевтической композиции является моногидрат лактозы или микрокристаллическая целлюлоза. В другом варианте указанная фармацевтическая композиция включает моногидрат лактозы и микрокристаллическую целлюлозу. В еще одном варианте фармацевтическая композиция дополнительно включает скользящее вещество, например коллоидный диоксид кремния или тальк. В другом варианте указанная фармацевтическая композиция дополнительно включает смазывающее вещество.
В одном варианте связующим агентом по настоящему изобретению является связующий агент, представляющий собой тонкодисперсные частицы. В другом варианте по крайней мере 99 мас.% частиц связующего агента характеризуются размером частиц 250 мкм или менее. В одном варианте по крайней мере 99,5 мас.% частиц связующего агента характеризуются размером частиц 250 мкм или менее. В еще одном варианте 99,9 мас.% частиц связующего агента проходят через сито с размером ячеек 60 меш, т.е. характеризуются размером частиц 250 мкм или менее.
В другом варианте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая дозированная форма, например таблетка, которая включает фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.
В одном варианте указанная дозированная форма, например таблетка, включает:
Количество (мас.%)
Активный ингредиент 0,5 - 25
Один или более разбавителей 65 - 90
Один или более связующих агентов 1 - 5
Один или более дезинтегрирующих агентов 1 - 3
Необязательно дополнительные добавки до 100%
- 3 024072
В другом варианте настоящего изобретения указанная дозированная форма, например таблетка, включает:
Количество (мас.%)
Активный ингредиент 0,5 - 25
Один или более разбавителей 65 - 93
Один или более связующих агентов 1 - 5
Один или более дезинтегрирующих агентов 1 - 4
Необязательно дополнительные добавки до 100%
В одном варианте указанная дозированная форма, например таблетка, в расчете на 1 мг дозированной формы включает:
Количество (мас.%)
Активный ингредиент 0,5 - 25
Моногидрат лактозы 35 - 90
Микрокристаллическая целлюлоза 0-30
Гидроксипропилцеллюлоза 1 - 5
Натриевая соль кроскармелозы 1 - 3
Необязательно дополнительные добавки до 100%
В другом варианте настоящего изобретения указанная дозированная форма, например таблетка, в расчете на 1 мг дозированной формы включает:
Количество (мас.%)
Активный ингредиент 0,5 - 25
Моногидрат лактозы 28 - 70
Микрокристаллическая целлюлоза 20 - 50
Г идроксипропилцеллюлоза 1 - 5
Натриевая соль кроскармелозы 1 - 4
Необязательно дополнительные добавки до 100%
В одном варианте указанная фармацевтическая дозированная форма, например таблетка, дополнительно включает смазывающее вещество, например стеарат магния, например в количестве 0,25-2%.
В другом варианте указанная фармацевтическая дозированная форма, например таблетка, дополнительно включает скользящее вещество, например коллоидный диоксид кремния, например в количестве 0,25-2%.
На дозированную форму, например таблетку по настоящему изобретению, можно наносить пленочное покрытие. Обычно содержание пленочного покрытия составляет 2-5% в расчете на общую массу композиции и включает предпочтительно пленкообразующий агент, пластификатор, скользящее вещество и, необязательно, один или более пигментов. Типичная композиция для нанесения пленочного покрытия может включать гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), полиэтиленгликоль (ПЭГ), тальк, диоксид титана и, необязательно, оксид железа, например оксид железа красный и/или желтый.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается способ получения фармацевтической композиции методом влажной грануляции, который включает следующие стадии:
1) предварительное смешивание активного ингредиента и основной порции эксципиентов, включая связующий агент, в смесителе, при этом получают предварительную смесь;
(2) грануляция предварительной смеси, полученной на стадии (1), при добавлении жидкости для грануляции, предпочтительно очищенной воды;
(3) высушивание гранул, полученных на стадии (2), в сушилке с псевдоожиженным слоем или сушильном шкафу;
(4) необязательно, сухое просеивание высушенных гранул, полученных на стадии (3), (5) смешивание высушенных гранул, полученных на стадии (4), с остальной порцией эксципиентов, включая скользящее вещество и смазывающее вещество, в смесителе, при этом получают конечную смесь;
(6) таблетирование конечной смеси, полученной на стадии (5), при ее прессовании в пригодном прессе для таблетирования, при этом получают ядра таблеток;
(7) необязательно, нанесение пленочного покрытия на ядра таблеток, полученные на стадии (6), при нанесении функционально неактивного покрытия.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается способ получения фармацевтической композиции вышеуказанным способом.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается способ получения фармацевтической композиции методом прямого прессования, который включает следующие стадии:
- 4 024072 (1) предварительное смешивание активного ингредиента и основной порции эксципиентов в смесителе, при этом получают предварительную смесь;
(2) необязательно, сухое просеивание предварительной смеси через сито для отделения слипшихся частиц и повышения однородности смеси;
(3) необязательно, смешивание предварительной смеси, полученной на стадии (1) или (2), с остальными эксципиентами в смесителе при перемешивании;
(4) таблетирование конечной смеси, полученной на стадии (3), при ее прессовании в пригодном прессе для таблетирования, при этом получают ядра таблеток;
(5) необязательно, нанесение пленочного покрытия на ядра таблеток, полученные на стадии (4), при нанесении функционально неактивного покрытия.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, которую получают вышеописанным способом.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается способ получения фармацевтической композиции методом сухой грануляции, который включает следующие стадии:
(1) смешивание активного ингредиента со всеми эксципиентами или их порцией в смесителе;
(2) уплотнение смеси, полученной на стадии (1), в пригодном ротационном уплотнителе;
(3) измельчение лент, полученных на стадии (2), при этом получают гранулы, предпочтительно гранулы небольшого размера, с использованием пригодных стадий измельчения или просеивания;
(4) необязательно, смешивание гранул, полученных на стадии (3), с остальными эксципиентами в смесителе, при этом получают конечную смесь;
(5) таблетирование гранул, полученных на стадии (3), или конечной смеси, полученной на стадии (4), при ее прессовании в пригодном прессе для таблетирования, при этом получают ядра таблеток;
(6) необязательно, нанесение пленочного покрытия на ядра таблеток, полученные на стадии (5), при нанесении функционально неактивного покрытия.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, которую получают вышеописанным способом.
В одном варианте фармацевтическую композицию по настоящему изобретению получают влажной грануляцией с высоким сдвигом.
Предпочтительно, ингибитор 8ОЬТ2 выбран из группы, включающей глюкопиранозилзамещенные производные бензола формулы (I)
где К1 обозначает С1, метил или цианогруппу;
К2 обозначает Н, метил, метоксигруппу или гидроксигруппу;
К3 обозначает (К)-тетрагидрофуран-3-илоксигруппу или (§)-тетрагидрофуран-3-илоксигруппу, или пролекарство одного из вышеупомянутых ингибиторов 8ОЬТ2.
Предпочтительные заместители указанных выше замещенных глюкопиранозилпроизводных бензола формулы (I) имеют следующие значения:
К1 предпочтительно обозначает хлор или цианогруппу, прежде всего хлор;
К2 предпочтительно обозначает Н;
К3 предпочтительно обозначает (К)-тетрагидрофуран-3-илоксигруппу или (§)-тетрагидрофуран-3илоксигруппу.
Глюкопиранозилзамещенные производные бензола формулы (I) предпочтительно выбирают из группы, включающей соединения (1.8)-(1.11), представленные ниже в таблице.
- 5 024072
(1-8) но у у ΗΟ' ηρ он 1 -хлор-4-(Р-О-гпюкопира1 илокси)бензил1бензол, У ОН юз-1- -.уС| ΪΧΤ ил)-2-[4-((К.) о» -тетрагидрофуран-3-
(1.9) ^ч. Λ но у у но'Ор X он СО О
он
1 -хлор-4-(Р-0-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((5^ илокси)бензил]бензол, -тетрагидрофуран-3-
(1.Ю) НО у у но Υ χΟ- он ОО О
он
1-метил-2-[4-((К.)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]-4-(Р-Цглюкопираноз-1 -ил)бензол,
0-П) но у^ у но 'О ОН со О
он
1 -метил-2-[4-((3)-тетрагидрофуран-3 -илокси)бензил]-4-(р-Оглюкопираноз-1 -ил)бензол.
Более предпочтительные глюкопиранозилзамещенные производные бензола формулы (I) выбирают из группы, включающей соединения (Ι.8), (Ι.9) и (Ι.11).
Еще более предпочтительно глюкопиранозилзамещенные производные бензола формулы (I) выбирают из группы, включающей соединения (Ι.8) и (Ι.9) или кристаллическую форму (Ι.9Χ) соединения (19).
Указанные фармацевтические композиции по настоящему изобретению характеризуются высокой однородностью, и их производство является эффективным с точки зрения временных затрат и стоимости производства лекарственных форм, таких как таблетки и капсулы. Кроме того, в одном варианте указанные лекарственные формы предлагаются прежде всего в форме таблеток.
В одном объекте предлагается фармацевтическая дозированная форма, включающая фармацевтическую композицию по настоящему изобретению. В еще одном объекте лекарственные формы по настоящему изобретению представляют собой твердые лекарственные формы, например твердую фармацевтическую дозированную форму для перорального введения.
В другом объекте предлагается способ получения фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению, включающий один или более способов грануляции, в котором активный фармацевтический ингредиент гранулируют в смеси с одним или более эксципиентов.
В другом объекте фармацевтическая композиция или фармацевтическая дозированная форма по настоящему изобретению характеризуются фармакокинетическим профилем после введения субъекту, прежде всего после введения человеку, как например, описано в данном контексте.
Было установлено, что фармацевтическую композицию, включающую ингибитор §СЬТ2, как описано в данном контексте, можно эффективно использовать для профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения метаболического нарушения, прежде всего для улучшения гликемического контроля у пациентов. Данный факт открывает новые терапевтические возможности для лечения и профилактики сахарного диабета типа 2, избыточной массы тела, ожирения, осложнений при сахарном диабете и сопутствующих патологических состояний.
Следовательно, в одном объекте настоящего изобретения предлагается способ профилактики, замедления, приостановки прогрессирования или лечения метаболического нарушения, выбранного из группы, включающей сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, нарушенную толерантность к глюкозе (ЮТ), нарушенный уровень глюкозы в крови натощак (ΙΡΟ), гипергликемию, гипергликемию после приема пищи, избыточную массу тела, ожирение и метаболический синдром у пациента, нуждающегося в таком лечении. Указанный способ заключается в том, что фармацевтическую композицию или
- 6 024072 фармацевтическую дозированную форму по настоящему изобретению вводят пациенту, как описано в данном контексте.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается способ улучшения гликемического контроля и/или снижения уровня глюкозы в крови натощак, уровня глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина НЬЛ1с у пациентов, нуждающихся в таком лечении, и указанный способ заключается в том, что фармацевтическую композицию или фармацевтическую дозированную форму по настоящему изобретению вводят пациенту, как описано в данном контексте.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может также оказывать ценное модифицирующее действие на заболевания или состояния, связанные с нарушенной толерантности к глюкозе, нарушенным уровнем глюкозы в крови натощак (ΙΡΟ), резистентностью к инсулину и/или метаболическим синдромом.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается способ профилактики, замедления, приостановки или обращения прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе, нарушенного уровня глюкозы в крови натощак, резистентности к инсулину и/или метаболического синдрома при сахарном диабете типа 2 у пациентов, нуждающихся в таком лечении, и указанный способ заключается в том, что фармацевтическую композицию или фармацевтическую дозированную форму по настоящему изобретению вводят пациенту, как описано в данном контексте.
Поскольку применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению приводит к улучшению гликемического контроля у пациентов, нуждающихся в таком лечении, то ее также можно использовать для лечения состояний и/или нарушений, связанных с увеличением уровня глюкозы в крови.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается способ профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения состояний и нарушений, выбранных из группы, включающей осложнения при сахарном диабете, например, катаракта и микро- и макрососудистые заболевания, такие как нефропатия, ретинопатия, невропатия, ишемия тканей, диабетическая стопа, артериосклероз, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, инсульт, окклюзионное заболевание периферической артерии, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и сосудистый рестеноз, у пациентов, нуждающихся в таком лечении, и указанный способ заключается в том, что пациенту вводят фармацевтическую композицию или фармацевтическую дозированную форму по настоящему изобретению. Прежде всего, можно лечить, замедлять прогрессирование или предотвращать развитие одного или более проявлений диабетической нефропатии, такого как гиперперфузия, протеинурия и альбуминурия.
Термин ишемия тканей прежде всего обозначает диабетическую макроангиопатию, диабетическую микроангиопатию, нарушенное ранозаживление и диабетическую язву. В настоящем описании термины микро- и макрососудистые заболевания и микро- и макрососудистые осложнения используются взаимозаменяемо.
В результате введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, ингибирующей активность 8СЬТ2, избыточное количество глюкозы не превращается в нерастворимую форму запасания, такую как жиры, а выводится с мочой пациента. Поэтому в результате не наблюдается увеличение массы тела или происходит даже снижение массы тела.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается способ снижения массы тела или профилактики увеличения массы тела или ускорения снижения массы тела у пациентов, нуждающихся в таком лечении, который заключается в том, что фармацевтическую композицию или фармацевтическую дозированную форму по настоящему изобретению вводят пациенту, как описано в данном контексте.
Фармакологическое действие ингибитора 8СЬТ2 в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению не зависит от инсулина. Таким образом, можно улучшить гликемический контроль без дополнительной нагрузки на бета-клетки поджелудочной железы. После введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению наблюдается замедление или предотвращение дегенерации бета-клеток и снижения функциональности бета-клеток, такой как, например, апоптоз или некроз. Более того, можно улучшить или восстановить функциональность бета-клеток поджелудочной железы, а также увеличить их размер и число. Было установлено, что при лечении фармакологической композицией по настоящему изобретению можно нормализовать нарушенные гипергликемией статус дифференциации и гиперплазию бета-клеток поджелудочной железы.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается способ профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения дегенерации бета-клеток поджелудочной железы и/или снижения функции бета-клеток поджелудочной железы и/или для улучшения и/или восстановления функции бета-клеток поджелудочной железы и/или функциональности секреции инсулина поджелудочной железой у пациентов, нуждающихся в таком лечении, и указанный способ заключается в том, что фармацевтическую композицию или фармацевтическую дозированную форму вводят пациенту, как описано в данном контексте.
В результате введения комбинации или фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно снизить или подавить аномальное накопление жира в печени. Таким образом, в другом объ- 7 024072 екте настоящего изобретения предлагается способ профилактики, замедления, приостановки прогрессирования или лечения заболеваний или состояний, связанных с аномальным накоплением жира в печени у пациентов, нуждающихся в таком лечении, и указанный способ заключается в том, что ингибитор §СЬТ2, как описано в данном контексте, вводят пациенту. Заболевания или нарушения, связанные с аномальным накоплением жира в печени, прежде всего, выбраны из группы, включающей неспецифический жировой гепатоз, неалкогольный гепатоз печени, неалкогольный стеатогепатит, индуцированный гипералиментацией жировой гепатоз, диабетический жировой гепатоз, алкогольный жировой гепатоз или токсический жировой гепатоз.
В связи с этим в еше одном объекте настоящего изобретения предлагается способ поддержания и/или улучшения чувствительности к инсулину и/или лечения или профилактики гиперинсулинемии и/или резистентности к инсулину у пациентов, нуждающихся в таком лечении, и указанный способ заключается в том, что фармацевтическую композицию или фармацевтическую дозированную форму вводят пациенту, как описано в данном контексте.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции или фармацевтической дозированной формы, описанных в данном контексте, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления и приостановки прогрессирования или лечения метаболического нарушения, выбранного из группы, включающей сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, нарушенную толерантность к глюкозе, нарушенный уровень глюкозы в крови натощак, гипергликемию, гипергликемию после приема пищи, избыточную массу тела, ожирение и метаболический синдром; или улучшения гликемического контроля и/или для снижения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина НЬЛ1с; или профилактики, замедления, приостановки прогрессирования или обращения прогрессирования нарушенную толерантность к глюкозе, нарушенный уровень глюкозы в крови натощак, резистентности к инсулину и/или метаболического синдрома при сахарном диабете типа 2; или профилактики, замедления, приостановки прогрессирования или лечения состояния или нарушения, выбранного из группы, включающей осложнения при сахарном диабете, такие как, например, катаракта и микро- и макрососудистые заболевания, такие как нефропатия, ретинопатия, невропатия, ишемия тканей, диабетическая стопа, артериосклероз, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, инсульт, окклюзионное заболевание периферической артерии, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, нарушение ритма сердца и сосудистый рестеноз; или снижения массы тела или профилактики повышения массы тела; или ускорения снижения массы тела; или профилактики, замедления, приостановки прогрессирования; или лечения дегенерации бета-клеток поджелудочной железы и/или снижения функции бета-клеток поджелудочной железы и/или для улучшения и/или восстановления функции бета-клеток поджелудочной железы и/или восстановления функциональности секреции инсулина из поджелудочной железы; или профилактики, замедления, приостановки прогрессирования или лечения заболеваний или состояний, связанных с аномальным накоплением жира в печени; или поддержания и/или улучшения чувствительности к инсулину и/или лечения или профилактики гиперинсулинемии и/или резистентности к инсулину, у пациентов, нуждающихся в таком лечении, и указанный способ заключается в том, что ингибитор §СЬТ2 вводят способом, как описано в данном контексте.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции или фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики, как описано в данном контексте.
Таким образом, в настоящем изобретении предлагаются следующие фармацевтические композиции.
Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (1.9)
при введении которой человеку натощак наблюдаются следующие результаты:
а) в дозе 2,5 мг:
1) Стах от 40,3 до 96,3 нмоль/л и
2) ЛИС от 283 до 677 нмоль-ч/л; и/или
б) в дозе 5,0 мг:
1) Стах от 123 до 230 нмоль/л и
2) ЛИС от 1,000 до 1,310 нмоль-ч/л; и/или
- 8 024072
в) в дозе 10,0 мг:
1) Стах от 143 до 796 нмоль/л и
2) ЛИС от 1,170 до 3,190 нмоль-ч/л; и/или
г) в дозе 25,0 мг:
1) Стах от 334 до 1,030 нмоль/л и
2) АиС от 2,660 до 7,640 нмоль-ч/л; и/или
д) в дозе 50,0 мг:
1) Стах от 722 до 2,020 нмоль/л и
2) АИС от 6,450 до 14,100 нмоль-ч/л.
Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (1.9)
при введении которой человеку натощак наблюдаются следующие результаты:
а) в дозе 2,5 мг:
1) геометрическое среднее значение Стах в диапазоне от 52,9 до 66,6 нмоль/л,
2) геометрическое среднее значение АИС в диапазоне от 394 до 468 нмоль-ч/л; и/или
б) в дозе 10,0 мг:
1) геометрическое среднее значение Стах в диапазоне от 221 до 372 нмоль/л,
2) геометрическое среднее значение АИС в диапазоне от 1,690 до 2,660 нмоль-ч/л; и/или
в) в дозе 25,0 мг:
1) геометрическое среднее значение Стах в диапазоне от 490 до 709 нмоль/л,
2) геометрическое среднее значение АИС в диапазоне от 3,750 до 6,130 нмоль-ч/л; и/или
г) в дозе 50,0 мг:
1) геометрическое среднее значение Стах в диапазоне от 1,080 до 1,140 нмоль/л,
2) геометрическое среднее значение АИС в диапазоне от 8,310 до 8,460 нмоль-ч/л. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (1.9), при введении которой человеку натощак наблюдаются следующие результаты:
а) в однократной дозе 2,5 мг:
1) Стах в диапазоне от 42,8 до 81,2 нмоль/л,
2) АИС0-тг в диапазоне от 326 до 631 нмоль-ч/л; и/или
б) в однократной дозе 5,0 мг:
1) Стах в диапазоне от 123 до 230 нмоль/л,
2) АИС0-тг в диапазоне от 1,000 до 1,310 нмоль-ч/л; и/или
в) в однократной дозе 10,0 мг:
1) Стах в диапазоне от 143 до 796 нмоль/л,
2) АИС0-тг в диапазоне от 1,170 до 3,190 нмоль-ч/л; и/или
г) в однократной дозе 25,0 мг:
1) Стах в диапазоне от 334 до 1,030 нмоль/л,
2) АиС0-тГ в диапазоне от 2,660 до 7,170 нмоль-ч/л; и/или
д) в однократной дозе 50,0 мг:
1) Стах в диапазоне от 722 до 2,020 нмоль/л,
2) АИС0-т£ в диапазоне от 6,450 до 14,100 нмоль-ч/л.
Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (1.9), при введении которой человеку натощак наблюдаются следующие результаты:
а) в однократной дозе 2,5 мг:
1) геометрическое среднее значение Стах в диапазоне от 52,9 до 61,3 нмоль/л,
2) геометрическое среднее значение АИС0-1п£ в диапазоне от 394 до 468 нмоль-ч/л; и/или
б) в однократной дозе 10,0 мг:
1) геометрическое среднее значение Стах в диапазоне от 221 до 372 нмоль/л,
2) геометрическое среднее значение АИС0-1п£ в диапазоне от 1,690 до 2,660 нмоль-ч/л; и/или
в) в однократной дозе 25,0 мг:
1) геометрическое среднее значение Стах в диапазоне от 490 до 709 нмоль/л,
2) геометрическое среднее значение АИС0-1п£ в диапазоне от 3,750 до 6,130 нмоль-ч/л; и/или
г) в однократной дозе 50,0 мг:
1) геометрическое среднее значение Стах в диапазоне от 1,080 до 1,140 нмоль/л,
2) геометрическое среднее значение АИС0-1п£ в диапазоне от 8,310 до 8,460 нмоль-ч/л.
- 9 024072
Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (1.9), при введении которой человеку натощак наблюдаются следующие результаты:
а) в многократных дозах 2,5 мг:
1) Стах,55 в диапазоне от 40,3 до 96,3 нмоль/л,
2) А1,'С... в диапазоне от 283 до 677 нмоль-ч/л; и/или
б) в многократных дозах 10,0 мг:
1) Стах,55 в диапазоне от 166 до 479 нмоль/л,
2) АЬСТ,„ в диапазоне от 1,350 до 2,600 нмоль-ч/л; и/или
в) в многократных дозах 25,0 мг:
1) Стах,55 в диапазоне от 443 до 907 нмоль/л,
2) АЬСТ,„ в диапазоне от 2,790 до 7,640 нмоль-ч/л.
Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (1.9), при введении которой человеку натощак наблюдаются следующие результаты:
а) в многократных дозах 10,0 мг:
1) геометрическое среднее значение Стах>88 в диапазоне от 252 до 272 нмоль/л,
2) геометрическое среднее значение ЛиСт>88 в диапазоне от 1,850 до 2,000 нмоль-ч/л; и/или
б) в многократных дозах 25,0 мг:
1) геометрическое среднее значение Стах>88 в диапазоне от 622 до 676 нмоль/л,
2) геометрическое среднее значение АиС'\,,:, в диапазоне от 4,640 до 4,890 нмоль-ч/л. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (1.9)
при введении которой человеку натощак наблюдаются следующие нормированные по дозе результаты:
Стах,погт в диапазоне от 13 до 80 нмоль/л/мг и
АиС0-тГ, погт в диапазоне от 106 до 306 нмоль-ч/л/мг.
В одном варианте при введении указанной фармацевтической композиции наблюдаются указанные нормированные по дозе Стах, погт и АиС0-тГ, погт в дозах указанного соединения формулы (1.9) в диапазоне от 2,5 до 50 мг.
Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (1.9)
при введении которой человеку натощак наблюдаются следующие результаты: нормированные по дозе Стах, погт в диапазоне от 13 до 80 нмоль/л/мг и
АиС0-тГ, погт от 106 до 306 нмоль-ч/л/мг в дозах указанного соединения формулы (1.9) в диапазоне от 5 до 25 мг.
Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (1.9)
при введении которой человеку натощак наблюдаются следующие результаты:
нормированное по дозе геометрическое среднее значение Стах, погт в диапазоне от 20 до нмоль/л/мг и нормированное по дозе геометрическое среднее значение АиС0-1п£, погт в диапазоне от 150 до 266 нмоль-ч/л/мг.
В одном варианте при введении фармацевтической композиции наблюдаются указанные нормированные значения Стах,погт и АиС0-1пГ>погт в дозах указанного соединения формулы (1.9) в диапазоне от 2,5 до 50 мг и выше.
Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (1.9)
- 10 024072
при введении которой человеку натощак наблюдаются следующие результаты:
нормированное по дозе геометрическое среднее значение Стах, погт в диапазоне от 20 до нмоль/л/мг и нормированное по дозе геометрическое среднее значение ЛиС0-1Пт, погт в диапазоне от 150 до 266 нмоль-ч/л/мг в дозах указанного соединения формулы (1.9) в диапазоне от 5 до 25 мг.
Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (1.9)
при введении которой человеку натощак наблюдаются следующие результаты:
нормированное по дозе значение Стах, погт в диапазоне от 13 до 80 нмоль/л/мг и нормированное по дозе значение ЛиС0-|||[, погт в диапазоне от 106 до 287 нмоль-ч/л/мг.
В одном варианте при введении указанной фармацевтической композиции наблюдаются указанные нормированные по дозе значения Стах, погт и ЛиС0-шг, погт в дозах указанного соединения формулы (1.9) в диапазоне от 2,5 до 50 мг при введении человеку натощак в однократной дозе.
Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (1.9)
при введении которой человеку натощак в однократной дозе наблюдаются следующие результаты: нормированное по дозе значение Стах, погт в диапазоне от 13 до 80 нмоль/л/мг и нормированное по дозе значение ЛиС0-тг, погт в диапазоне от 106 до 287 нмоль-ч/л/мг в дозах указанного соединения формулы (1.9) в диапазоне от 5 до 25 мг.
Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (1.9)
при введении которой человеку натощак в однократной дозе наблюдаются следующие результаты:
нормированное по дозе геометрическое среднее значение Стах, погт в диапазоне от 20 до нмоль/л/мг и нормированное по дозе геометрическое среднее значение АиС0-ш£>погт в диапазоне от 150 до 266 нмоль-ч/л/мг.
В одном варианте при введении указанной фармацевтической композиции наблюдаются указанные нормированные по дозе геометрические средние значения Стах, погт и АиС0-|м[, погт в дозах указанного соединения формулы (1.9) в диапазоне от 2,5 до 50 мг при введении человеку натощак в однократной дозе.
Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (1.9)
при введении которой человеку натощак в однократной дозе наблюдаются следующие результаты: нормированное по дозе геометрическое среднее значение Стах, погт в диапазоне от 20 до нмоль/л/мг и нормированное по дозе геометрическое среднее значение АиС0-1п£, погт в диапазоне от 150 до 266 нмоль-ч/л/мг в дозах указанного соединения формулы (1.9) в диапазоне от 5 до 25 мг.
- 11 024072
Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (1.9)
при введении которой человеку натощак в однократной дозе наблюдаются следующие результаты: нормированное по дозе значение Стах>88, пОгт в диапазоне от 16 до 48 нмоль/л/мг и нормированное по дозе ЛиСт>88, погт в диапазоне от 112 до 306 нмоль-ч/л/мг.
В одном варианте при введении указанной фармацевтической композиции наблюдаются указанные нормированные по дозе значения Стах,ж, погт и АиСГЛ,л|Огт в дозах указанного соединения формулы (1.9) в диапазоне от 5 до 25 мг при введении человеку натощак в многократных дозах.
Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (1.9)
при введении которой человеку натощак в многократных дозах наблюдаются следующие результаты:
нормированное по дозе геометрическое среднее значение Стах>88, погт в диапазоне от 25 до нмоль/л/мг и нормированное по дозе геометрическое среднее значение АиС'.\,,:,. погт в диапазоне от 184 до 200 нмоль-ч/л/мг.
В одном варианте при введении указанной фармацевтической композиции наблюдаются указанные нормированные по дозе геометрические средние значения Стах>88, погт и АиС'.\,,:,. погт в дозах указанного соединения формулы (1.9) в диапазоне от 2,5 до 25 мг при введении человеку натощак в многократных дозах.
Фармацевтическая композиция, как указано выше, распределение частиц которой по размерам составляет Х90<200 мкм.
Фармацевтическая композиция, как указано выше, в которой содержание указанного соединения формулы (1.9) составляет 25% или менее в расчете на массу указанной композиции.
Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (1.9)
распределение частиц которой по размерам составляет Х90<200 мкм, причем содержание указанного соединения формулы (1.9) составляет 25% или менее в расчете на массу указанной композиции.
Фармацевтическая композиция, как указано выше, которая включает кристаллическую форму (Ι.9Χ) указанного соединения формулы (Ι.9).
Фармацевтическая композиция, как указано выше, распределение частиц которой по размерам составляет Х90<150 мкм, Х90<100 мкм или Х90<90 мкм.
Фармацевтическая композиция, как указано выше, в которой содержание указанного соединения формулы (Ι.9) составляет 20% или менее в расчете на массу указанной композиции или 15% или менее в расчете на массу указанной композиции.
Фармацевтическая композиция, как указано выше, распределение частиц которой по размерам составляет Х90<100 мкм, причем содержание указанного соединения формулы (Ι.9) составляет 20% или менее в расчете на массу указанной композиции.
Фармацевтическая композиция, как указано выше, распределение частиц которой по размерам составляет Х90<90 мкм, причем содержание указанного соединения формулы (Ι.9) составляет 15% или менее в расчете на массу указанной композиции.
Фармацевтическая композиция, как указано выше, содержащая дезинтегрирующий агент и связующий агент, и массовое соотношение указанного дезинтегрирующего агента и указанного связующего агента составляет от 1,5:3,5 до 1:1.
Фармацевтическая композиция, как указано выше, в которой по крайней мере 99 мас.% частиц указанного связующего агента характеризуются диаметром 250 мкм или менее.
Фармацевтическая композиция, как указано выше, в которой указанным связующим агентом является гидроксипропилцеллюлоза.
- 12 024072
Фармацевтическая композиция, как указано выше, которую получают влажной грануляцией с высоким сдвигом, причем указанная композиция дополнительно включает разбавитель, где 5-20 мас.% указанного сухого разбавителя добавляют в композицию после стадии указанной влажной грануляции.
Фармацевтическая композиция, как указано выше, в которой указанным разбавителем является микрокристаллическая целлюлоза.
Фармацевтическая композиция, как указано выше, причем влажная грануляция с высоким сдвигом включает следующие стадии:
(1) предварительное смешивание соединения формулы (Σ.9) и основной порции эксципиентов, включая связующий агент, в смесителе, при этом получают предварительную смесь;
(2) грануляция предварительной смеси, полученной на стадии (1), при добавлении жидкости для грануляции, предпочтительно воды;
(3) высушивание гранул, полученных на стадии (2), в сушилке с псевдоожиженным слоем или сушильном шкафу;
(4) необязательно, сухое просеивание высушенных гранул, полученных на стадии (3);
(5) смешивание сухих гранул, полученных на стадии (4), с остальными эксципиентами, такими как скользящее вещество и смазывающее вещество, в смесителе, при этом получают конечную смесь;
(6) таблетирование конечной смеси, полученной на стадии (5), прессованием в пригодном прессе для таблетирования, при этом получают ядра таблеток;
(7) необязательно, нанесение пленочного покрытия на ядра таблеток, полученные на стадии (6).
Фармацевтическая композиция, как указано выше, следующего состава:
Кол-во (мас.%)
Соединение формулы (1.9) 0,5 - 25
Один или более разбавителей 65 - 93
Один или более связующих агентов 1 - 5
Один или более дезинтегрирующих агентов I - 4
Необязательно одну или более дополнительных добавок до 100%
Фармацевтическая композиция, как указано выше, следующего состава:
Количество (мас.%)
Соединение формулы (1.9) 0,5 - 25
Моногидрат лактозы 28 - 70
Микрокристаллическая целлюлоза 20 - 50
Г идроксипропилцеллюлоза 1 - 5
Натриевая соль кроскармелозы 1 - 4
Дополнительные добавки до 100 %
Фармацевтическая композиция, как указано выше, которая дополнительно включает одно или более смазывающих веществ.
Фармацевтическая композиция, как указано выше, в которой смазывающим веществом является стеарат магния.
Фармацевтическая композиция, как указано выше, которая дополнительно включает одно или более скользящих веществ.
Фармацевтическая композиция, как указано выше, в которой скользящим веществом является коллоидный диоксид кремния.
Фармацевтическая композиция, как указано выше, которая дополнительно включает одно или более пленочных покрытий.
Фармацевтическая композиция, как указано выше, в которой указанное пленочное покрытие наносят в количестве 1-5% и которая включает гипромеллозу, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана, оксиды железа и, необязательно, дополнительно включает красители.
Фармацевтическая дозированная форма, включающая любую из фармацевтических композиций, описанных выше. Например, фармацевтическая дозированная форма представляет собой таблетку.
Способ лечения заболевания(ний), как описано в данном контексте, включающий введение пациенту любой из фармацевтических композиций или лекарственных форм, описанных в данном контексте.
Способ влажной грануляции для получения фармацевтической дозированной формы, включающей соединение формулы (Σ.9) и один или более эксципиентов, причем указанный способ включает следующие стадии:
(1) предварительное смешивание указанного соединения формулы (Σ.9) и основной порции эксципиентов, включая связующий агент, в смесителе, при этом получают предварительную смесь;
- 13 024072 (2) грануляция предварительной смеси, полученной на стадии (1), при добавлении жидкости для грануляции, предпочтительно воды;
(3) высушивание гранул, полученных на стадии (2), в сушилке с псевдоожиженным слоем или сушильном шкафу;
(4) необязательно, просеивание через сито высушенных гранул, полученных на стадии (3);
(5) смешивание сухих гранул, полученных на стадии (4), с остальными эксципиентами в смесителе, при этом получают конечную смесь;
(6) таблетирование конечной смеси, полученной на стадии (5), прессованием в пригодном прессе для таблетирования, при этом получают ядра таблеток;
(7) необязательно, нанесение пленочного покрытия на ядра таблеток, полученные на стадии (6).
В одном варианте по крайней мере 99 мас.% частиц указанного связующего агента характеризуются диаметром 250 мкм или менее. В одном варианте эксципиенты, применяемые на стадии (1), также включают разбавитель, причем 80-95 мас.% разбавителя предварительно смешивают с соединением формулы (Σ.9) на стадии (1) и разбавитель в количестве 5-20 мас.% добавляют в указанную композицию в качестве сухой добавки на стадии (5).
Фармацевтическая композиция, которую получают способом, описанным выше.
Процесс прямого прессования для получения фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (Σ.9) и один или более эксципиентов, где указанный способ включает следующие стадии:
(1) Предварительное смешивание соединения формулы (Σ.9) и основной порции эксципиентов в смесителе, при этом получают предварительную смесь;
(2) необязательно, сухое просеивание предварительной смеси через сито для отделения слипшихся частиц и повышения однородности смеси;
(3) смешивание предварительной смеси, полученной на стадии (1) или (2), в смесителе, необязательно, с добавлением остальных эксципиентов в смесь при перемешивании;
(4) таблетирование конечной смеси, полученной на стадии (3), прессованием в пригодном прессе для таблетирования, при этом получают ядра таблеток;
(5) необязательно, нанесение пленочного покрытия на ядра таблеток, полученные на стадии (4).
Фармацевтическая композиция, которую получают способом, описанным выше.
Способ сухой грануляции для получения фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (Σ.9), и один или более эксципиентов, причем указанный способ включает следующие стадии:
(1) Смешивание указанного соединения формулы (Σ.9) со всеми эксципиентами или порцией эксципиентов в смесителе;
(2) уплотнение смеси, полученной на стадии (1), в пригодном ротационном уплотнителе;
(3) измельчение лент, полученных на стадии (2), с использованием пригодных стадий измельчения или просеивания, при этом получают гранулы;
(4) необязательно, смешивание гранул, полученных на стадии (3), с остальными эксципиентами в смесителе, при этом получают конечную смесь;
(5) таблетирование гранул, полученных на стадии (3), или конечной смеси, полученной на стадии (4), прессованием в пригодном прессе для таблетирования, при этом получают ядра таблеток;
(6) необязательно, нанесение пленочного покрытия на ядра таблеток, полученные на стадии (3).
Фармацевтическая композиция, которую получают способом, описанным выше.
Определения.
Термин активный ингредиент фармацевтической композиции по настоящему изобретению обозначает ингибитор 8ОЬТ2 по настоящему изобретению. В данном контексте иногда вместо термина активный ингредиент используется также термин активное соединение.
Термин индекс массы тела или ИМТ человека обозначает массу в килограммах, деленную на рост в метрах в квадрате, и в единицах измерения ИМТ кг/м2.
Термин избыточная масса тела обозначает состояние, при котором ИМТ у пациента составляет более 25 кг/м2, но менее 30 кг/м2. Термины избыточная масса и предожирение используются взаимозаменяемо.
Термин ожирение обозначает состояние, в котором ИМТ у пациента равен 30 кг/м2 или более. Согласно определению ВОЗ термин ожирение классифицируют следующим образом: термин ожирение первого класса обозначает состояние, в котором ИМТ равен 30 кг/м2 или более, но менее 35 кг/м2, термин ожирение второго класса обозначает состояние, в котором ИМТ равен 35 кг/м2 или более, но менее 40 кг/м2, термин ожирение третьего класса обозначает состояние, в котором ИМТ равен 40 кг/м2 или более.
Термин висцеральное ожирение обозначает состояние, в котором соотношение окружности талии и окружности бедер равно 1,0 или более у мужчин и 0,8 или более у женщин. Такой показатель обозначает риск развития резистентности к инсулину и предиабета.
Термин центральное ожирение обычно обозначает состояние, в котором окружность талии составляет >40 дюймов или 102 см у мужчин и >35 дюймов или 94 см у женщин. В японской этнической группе или у японских пациентов центральное ожирение обозначает окружность талии >85 см у мужчин
- 14 024072 и >90 см у женщин (см., например, данные комитета по исследованию метаболического синдрома в Японии).
Термин эугликемия обозначает состояние, в котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак находится в пределах нормального диапазона, более 70 мг/дл (3,89 ммоль/л) и менее 110 мг/дл (6,11 ммоль/л). Термин натощак является обычным медицинским значением.
Термин гипергликемия обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак составляет значение выше предела нормального диапазона, более 110 мг/дл (6,11 ммоль/л). Термин натощак является обычным медицинским термином.
Термин гипогликемия обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак составляет значение ниже предела нормального диапазона от 60 до 115 мг/дл (от 3,3 до 6,3 ммоль/л).
Термин гипергликемия после приема пищи обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови или сыворотке через 2 ч после приема пищи составляет более 200 мг/дл (11,11 ммоль/л).
Термин нарушенный уровень глюкозы натощак (1РО) обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак или концентрация глюкозы в сыворотке натощак находится в диапазоне от 100 до 125 мг/дл (т.е. от 5,6 до 6,9 ммоль/л), прежде всего более 110 мг/дл и менее 126 мг/дл (7,00 ммоль/л). Нормальный уровень глюкозы натощак в крови у пациента обозначает концентрацию глюкозы натощак менее 100 мг/дл, т.е. менее 5,6 ммоль/л.
Термин нарушенная толерантность к глюкозе (ЮТ) обозначает состояние, при котором концентрация глюкозы в крови или сыворотке у пациента через 2 ч после приема пищи составляет более 140 мг/дл (7,78 ммоль/л) и менее 200 мг/дл (11,11 ммоль/л). Аномальную толерантность к глюкозе, т.е. концентрацию глюкозы в крови или сыворотке через 2 ч после приема пищи, измеряют по уровню сахара в крови в мг глюкозы на 1 дл плазмы через 2 ч после приема 75 г глюкозы натощак. Нормальная толерантность к глюкозе у пациента соответствует концентрации глюкозы в крови или сыворотке через 2 ч после приема пищи менее 140 мг/дл (7,78 ммоль/л).
Термин гиперинсулинемия обозначет состояние, при котором у пациента с резистентностью к инсулину, при наличии эугликемии или при ее отсутствии, концентрация инсулина натощак или после приема пищи в сыворотке или плазме составляет более высокое значение по сравнению с нормальными худыми пациентами без резистентности к инсулину, у которых соотношение окружности талии и окружности бедер составляет <1,0 (для мужчин) или <0,8 (для женщин).
Термины сенисибилизация к инсулину, улучшение резистентности к инсулину или снижение резистентности к инсулину являются синонимами и используются взаимозаменяемо.
Термин резистентность к инсулину обозначает состояние, при котором требуется избыточное количество инсулина в кровотоке по сравнению с нормальной ответной реакцией на поступление глюкозы, чтобы поддержать эугликемическое состояние (Рогй Ε.δ. е! а1., ΙΑΜΑ, 287, 356-359 (2002)). Способ определения резистентности к инсулину включает эугликемический-гиперинсулинемический клэмп-метод. Соотношение инсулина и глюкозы определяют методом совместной инфузии инсулина и глюкозы. Резистентность к инсулину определяют по абсорбции глюкозы, составляющей величину ниже 25-ного процентиля в основной исследуемой популяции (методика ВОЗ). Достаточно менее трудоемкими по сравнению с клэмп-методом являются методы так называемых минимальных моделей, в которых в ходе внутривенного глюкозотолерантного теста концентрацию глюкозы и инсулина в крови измеряют через определенные интервалы времени и полученные данные используют для расчета индекса резистентности к инсулину. Такой метод не позволяет различить резистентность к инсулину клеток печени или периферических тканей.
Кроме того, резистентность к инсулину, ответную реакцию пациента с резистентностью к инсулину на лечение, чувствительность к инсулину и гиперинсулинемию можно оценивать по показателю гомеостатической модели оценки резистентности к инсулину (ГМО-РИ), который является достоверным показателем резистентности к инсулину (КаЮиО А. е! а1., Э|аЬе1е5 Саге, 24: 362-365 (2001)). Методы определения индекса ГМО-РИ для оценки чувствительности к инсулину описаны в статье (МайЬете е! а1., О1аЬе1о1од1а. 28, 412-419 (1985)), соотношения интактного проинсулина и инсулина и эугликемический клэмп-метод описаны в статье (Роге! е! а1., 0|аЬе1е5, 52(§ирр1.1): Α459 (2003)). Кроме того, можно контролировать уровень адипонектина в плазме, как косвенный показатель чувствительности к инсулину. Значение резистентности к инсулину методом ГМО-РИ рассчитывают по формуле (ОаМп Р. е! а1., 01аЬе1 Мей., 9:921-928(1992)):
ГМО-РИ=[концентрация инсулина в сыворотке натощак (мкЕ/мл)]х [концентрация глюкозы в плазме натощак (ммоль/л)/22,5].
Как правило, в ежедневной клинической практике для оценки резистентности к инсулину используют другие параметры. Предпочтительно, например, используют концентрацию триглицеридов у пациентов, поскольку повышенный уровень триглицеридов строго коррелирует с наличием резистентности к инсулину.
- 15 024072
У пациентов, предрасположенных к развитию ΙΡΟ или НГТ или диабета типа 2, установлен диагноз эугликемии с гиперинсулинемией и у них по определению развивается резистентность к инсулину. Типичные пациенты с резистентностью к инсулину обычно характеризуются избыточной массой тела и ожирением. Если установлена резистентность к инсулину, то она прежде всего является серьезным признаком наличия предиабета. Таким образом, для того чтобы поддержать гомеостаз глюкозы, пациенту необходимо в 2-3 раза больше инсулина, по сравнению со здоровым человеком, при этом клинические симптомы не наблюдаются.
Для исследования функциональности бета-клеток поджелудочной железы используют методы, аналогичные описанным выше для определения чувствительности к инсулину, гиперинсулинемии или резистентности к инсулину: улучшение функциональности бета-клеток можно, например, оценивать по индексу ГМО-РИ для функциональности бета-клеток (МайЬеук е! а1., П1аЬеко1од1а, 28, 412-419, (1985)), соотношению интактного проинсулина и инсулина (Рога! е! а1., О|аЬе1е5. 52(§ирр1.1): А459 (2003)), секреции инсулина/С-пептида после перорального глюкозотолерантного теста и теста на толерантность к пище или с использованием гипергликемического клэмп-теста и/или минимального моделирования после многократного отбора крови в ходе внутривенного глюкозотолерантного теста (УйипуоП е! а1., Еиг. 1. СЬи. 1иуе51, 31, 380-381 (2001)).
Термин предиабет обозначает состояние, при котором пациент предрасположен к развитию диабета типа 2. Предиабет предполагает определение нарушенной толерантности к глюкозе для включения пациентов с уровнем глюкозы в крови натощак выше нормального диапазона >100 мг/дл (ЕВ. Ме1д8 е! а1., 01аЬе1е5, 52, 1475-1484 (2003)) и гиперинсулинемией натощак (повышенная концентрация инсулина в плазме). Научные и медицинские основы для определения предиабета, как серьезной угрозы здоровью, изложены в совместном заключении Американской ассоциации по диабету и Национального института диабета, заболеваний желудочно-кишечного тракта и почек (ТЬе Ргеуеийои ог Эе1ау о£ Туре 2 0|аЬе1е5, 0|аЬе1ез Саге, 25, 742-749 (2002)).
У пациентов с резистентностью к инсулину наблюдаются два или более следующих симптомов:
1) избыточная масса тела или ожирение, 2) высокое кровяное давление, 3) гиперлипидемия, 4) один или более симптомов 1-й степени в зависимости от диагноза ΙΡΟ или НГТ или диабета типа 2. Резистентность к инсулину у таких пациентов можно подтвердить по индексу ГМО-РИ. Согласно настоящему изобретению резистентность к инсулину определяют по клиническому состоянию, при котором у пациента индекс ГМО-РИ составляет >4,0 или индекс ГМО-РИ выше верхнего предела нормального диапазона, который определяют по данным лабораторного анализа уровней глюкозы и инсулина.
Термин диабет типа 2 обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак или концентрация глюкозы в плазме натощак составляет более 125 мл/дл (6,94 ммоль/л). Уровень глюкозы в крови определяют стандартным методом лабораторного анализа. Если проводят глюкозотолерантный тест, уровень сахара в крови больного диабетом превышает 200 мг глюкозы на 1 дл (11,1 ммоль/л) в плазме через 2 ч после приема 75 г глюкозы на пустой желудок. При проведении глюкозотолерантного теста 75 г глюкозы пациент принимает перорально после голодания в течение 10-12 ч и уровень глюкозы регистрируют непосредственно перед приемом глюкозы и через 1 и 2 ч после ее приема. У здорового человека уровень сахара в крови перед приемом глюкозы составляет от 60 до 110 мг на 1 дл плазмы, менее 200 мг/дл через 1 ч после приема глюкозы и менее 140 мг/дл через 2 ч после приема глюкозы. Если через 2 ч значение составляет от 140 до 200 мг, то у пациента наблюдается аномальная толерантность к глюкозе.
Термин поздняя стадия сахарного диабета типа 2 включает пациентов, не поддающихся вторичному курсу лечения, которым показана инсулинотерапия и у которых наблюдается прогрессирование микро- и макрососудистых осложнений, например диабетическая нефропатия или ишемическая болезнь сердца.
Термин НЬА1с представляет собой продукт неферментативного гликозилирования цепи гемоглобина В, известный специалистам в данной области. При мониторинге в ходе лечения сахарного диабета уровень НЬА1с является чрезвычайно важным. Поскольку его продуцирование в значительной степени зависит от уровня сахара в крови и периода жизни эритроцитов, уровень НЬА1с в качестве памяти уровня сахара в крови отражает средний уровень сахара в крови в течение 4-6 недель. Пациенты с сахарным диабетом, у которых уровень НЬА1с постоянно поддерживается в ходе интенсивного лечения диабета (т.е. <6,5% от общего гемоглобина в образце), в значительной степени защищены от диабетической микроангиопатии. Например, метформин сам по себе обеспечивает среднее улучшение уровня НЬА1с у пациента с диабетом на 1,0-1,5%. Такое снижение уровня НЬА1с является недостаточным для всех пациентов с диабетом, чтобы достичь требуемого уровня НЬА1с <6,5% и предпочтительно <6%.
Термин недостаточный гликемический контроль, использованный в данном контексте, обозначает состояние, при котором у пациента уровень НЬА1с составляет более 6,5%, предпочтительно более 7,0%, более предпочтительно более 7,5%, прежде всего более 8%.
Метаболический синдром, так называемый синдром X (если используется в контексте метаболического нарушения), и так называемый дисметаболический синдром представляет собой комплекс синдромов с основным показателем резистентности к инсулину (Ьаакопеп Ό.Ε. е! а1., Ат. 1. Еркетюк
- 16 024072
156, 1070-1077 (2002)). Согласно инструкциям АТР Ш/ЫСЕР (Основные положения третьего отчета Национальной образовательной программы по холестерину (ЫСЕР) панель экспертов по детекции, анализу и лечению высокого уровня холестерина в крови у взрослых (Панель лечения взрослых III), 1оитиа1 о£ 1Нс Атепсап Мейюа1 А88ос1айои 285, 2486-2497 (2001)) диагностика метаболического синдрома основана на трех или более следующих факторов риска:
1) центральное ожирение, если окружность талии >40 дюймов или 102 см у мужчин и >35 дюймов или 94 см у женщин, или в японской этнической группе или у японских пациентов окружность талии >85 см у мужчин и >90 см у женщин;
2) триглицериды >150 мг/дл;
3) холестерин-ЛПВП <40 мг/дл у мужчин;
4) кровяное давление >130/85 мм рт. ст. (СКД >130 или ДКД >85);
5) уровень глюкозы в крови натощак >110 мг/дл.
Рекомендации ЫСЕР были утверждены в 2002 г (Ьааккопеи Ό.Ε. е! а1., Ат. 1. ЕрГОетю1. 156, 10701077 (2002)). Уровни триглицеридов и холестерина-ЛПВП в крови можно также определить стандартными методами лабораторных анализов и описаны, например, в справочнике ТЬотак Ь. (ред.) ЬаЪот иий Ихадиоке, ТН-Воокк Ует1ад8де8е118сЬай тЪН, РтаикРий/Мащ 2000.
Широко известный термин гипертензия обозначает состояние, при котором систолическое кровяное давление (СКД) превышает 140 мм рт. ст. и диастолическое кровяное давление (ДКД) превышает 90 мм рт. ст. Если у пациента установлен диагноз диабет, в последнее время рекомендуется, снижать систолическое кровяное давление до менее 130 мм рт. ст. и диастолическое кровяное давление до менее 80 мм рт. ст.
Термин ингибитор 8ОЬТ2, использованный в данном контексте, обозначает соединения, прежде всего глюкопиранозилпроизводные, т.е. соединения, содержащие глюкопиранозильный фрагмент, которые ингибируют натрийзависимый белок-переносчик глюкозы 2 (8СЬТ2), прежде всего 8СЬТ2 человека (Ь8ОЬТ2). Предпочтительно соединения, ингибирующие Ь8ОЬТ2, характеризуются значением 1С50 менее 1000 нМ, более предпочтительно менее 100 нМ, наиболее предпочтительно менее 50 нМ. Ингибирующую активность соединений в отношении Ь8ОЬТ2 можно оценить методами, описанными в литературе, прежде всего описанными в заявках АО 2005/092877 или АО 2007/093610 (с. 23-24), которые включены в полном объеме в настоящее описание. Термин ингибитор 8ОЬТ2 включает также любые их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, включая соответствующие кристаллические формы.
Термин лечение включает медикаментозное лечение пациентов, у которых наблюдается прогрессирование указанного состояния, прежде всего в явной форме. Медикаментозное лечение представляет собой симптоматическое лечение для снижения интенсивности симптомов специфического состояния или этиотропное лечение для обращения или частичного обращения симптомов состояния или для приостановки или замедления прогрессирования заболевания. Таким образом, композиции и способы по настоящему изобретению можно использовать, например, для медикаментозного лечения в течение определенного периода времени, а также для продолжительного курса лечения.
Термины профилактическое лечение, профилактика являются взаимозаменяемыми и включают лечение пациентов группы риска развития вышеупомянутых состояний с целью снижения упомянутого риска.
Термин таблетка обозначает таблетки без покрытия и таблетки с одним или более покрытиями. Кроме того, термин таблетка включает одно-, двух-, трех- или многослойные таблетки, а также таблетки с прессованным покрытием, при этом каждый из указанных типов таблеток не содержит или содержит одно или более покрытий. Термин таблетка включает также мини-таблетки, плавящиеся, жевательные, шипучие и пероральные распадающиеся таблетки.
Термин фармакопея включает стандартные фармакопеи, такие как фармакопея США, И8Р 31-ΝΡ 26, второе дополненное издание (ИиИей 81а1ек РЬаттасоре1а1 Соиуейюи) или европейская фармакопея 6.3 (Еигореап Н1тес1ота1е £от 1Не ЦиаШу о£ Мейюшек апй НеаНЬ Саге, 2000-2009).
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлена порошкообразная рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы (Ι.9Χ) соединения (1.9).
На фиг. 2 представлены результаты термического анализа и определения температуры плавления кристаллической формы (Ι.9Χ) соединения (Ι.9), полученные методом ДСК.
На фиг. 3 представлены результаты введения соединения по настоящему изобретению крысам линии ΖΌΡ.
- 17 024072
Подробное описание настоящего изобретения
Объекты настоящего изобретения, прежде всего фармацевтические композиции, способы и применения, относятся к ингибиторам 8СБТ2. как описано в данном контексте.
Предпочтительно ингибитор 8СБТ2 выбран из глюкопиранозилзамещенных производных бензола формулы (I)
где К1 обозначает С1, метил или цианогруппу;
К2 обозначает Н, метилметокси или гидроксигруппу;
К3 обозначает (К)-тетрагидрофуран-З-илоксигруппу или (8)-тетрагидрофуран-3-илоксигруппу, или пролекарство одного из вышеупомянутых ингибиторов 8СБТ2.
Соединения формулы (I) и способы их получения описаны, например, в следующих заявках: νθ 2005/092877, νθ 2006/117360, νθ 2006/117359, νθ 2006/120208, νθ 2006/064033, νθ 2007/031548, νθ 2007/093610, νθ 2008/020011, νθ 2008/055870.
Вышеупомянутые глюкопиранозилзамещенные производные бензола формулы (I) содержат следующие предпочтительные заместители:
К1 предпочтительно обозначает хлор или цианогруппу, прежде всего хлор;
К2 предпочтительно обозначает Н;
К3 предпочтительно обозначает (К)-тетрагидрофуран-3-илоксигруппу или (8)-тетрагидрофуран-3илоксигруппу.
Глюкопиранозилзамещенные производные бензола формулы (I) предпочтительно выбирают из группы, включающей соединения (18)-(111):
(18) ,О. но у > но'^у он 1 -хлор-4-(р-0-глюкопира1 илокси)бензил)бензол, О 'ОН 303-1 -и со л)-2-[4-((1 гО> Д-тетрагидрофуран-З-
(19) ΗΟ Χζ > ΗΟ'^γ 'ОН ,С1 Си о о
он
1-хлор-4-(р-0-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((3)-тетрагидрофуран-3- илокси)бензил1бензол,
с Со
(1.10) но γ ОН
он
1-ыетил-2-(4-((К.)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]-4-(Р-Оглюкопираноз-1 -ил)бензол,
(1.11) АК но у^ у ΗΟ'^γ X) он С С7'' ГО
он
1-метил-2-[4-((£)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]-4-(Р-Оглюкопираноз-1 -и л)6ензол.
Более предпочтительные глюкопиранозилзамещенные производные бензола формулы (I) выбирают из группы, включающей соединения (Ί.8), (Б9) и (Ί.11).
Еще более предпочтительные глюкопиранозилзамещенные производные бензола формулы (I) выбирают из группы, включающей соединения (Г8) и (Ί.9).
- 18 024072
Согласно настоящему изобретению определения вышеперечисленных глюкопиранозилзамещенных производных бензола формулы (I) также включают их гидраты, сольваты и полиморфные формы, а также пролекарства. Кристаллическая форма предпочтительного соединения (Ι.8) описана в заявке \νϋ 2006/117360, которая включена в полном объеме в описание настоящего изобретения. Кристаллическая форма предпочтительного соединения (1.9) описана в заявке νθ 2006/117359, которая включена в полном объеме в описание настоящего изобретения. Кристаллическая форма предпочтительного соединения (1.11), описана в заявке νθ 2008/049923, которая включена в полном объеме в описание настоящего изобретения.
Указанные кристаллические формы характеризуются достаточно высоким профилем растворения, что обеспечивает достаточно высокую биодоступность ингибитора §СЬТ2. Кроме того, кристаллические формы соединений характеризуются физико-химической стабильностью, что обеспечивает достаточно высокую стабильность фармацевтической композиции при хранении.
Для исключения любых неопределенностей цитированные документы, в которых описаны указанные выше ингибиторы §СЬТ2, в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылки.
Предпочтительная кристаллическая форма (Ι.9Χ) соединения (1.9) характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (излучение СиКа), которая включает пики угла 2Θ при 18,84, 20,36 и 25,21° (±0,1° 2Θ).
Предпочтительно указанная порошкообразная рентгеновская дифрактограмма (излучение СиКа.]) включает пики угла 2Θ при 14,69, 18,84, 19,16, 19,50, 20,36 и 25,21° (±0,1° 2Θ).
Предпочтительно указанная порошкообразная рентгеновская дифрактограмма (излучение СиКа!) включает пики угла 2Θ при 14,69, 17,95, 18,43, 18,84, 19,16, 19,50, 20,36, 22,71, 23,44, 24,81, 25,21 и 25,65° (±0,1° угла 2Θ).
Более конкретно, кристаллическая форма (Ι.9Χ) характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной с использованием излучения СиКа!, которая включает пики угла 2Θ (±0,1° 2Θ), указанные в табл. 1.
Наиболее характерны пики с относительной интенсивностью Ι/Ι0 выше 20.
- 19 024072
Таблица 1
Порошковая рентгенограмма кристаллической формы соединения (Ι.9Χ) (приведены пики только вплоть до 30° угла 2Θ)
угол 2Θ П а* [А] Интенсивность 1/1о | [%]
4,46 19,80 8
9,83 8,99 4
11,68 7,57 4
13,35 6,63 14
14,69 6,03 42
15,73 5,63 16
16,20 5,47 8
17,95 4,94 30
18,31 4,84 22
18,43 4,81 23
18,84 4,71 100
19,16 4,63 42
19,50 4,55 31
20,36 4,36 74
20,55 4,32 13
21,18 4,19 11
21,46 4,14 13
22,09 4,02 19
22,22 4,00 4
22,71 3,91 28
23,44 3,79 27
23,72 3,75 3
24,09 3,69 3
24,33 3,66 7
24,81 3,59 24
25,21 3,53 46
25,65 3,47 23
26,40 3,37 2
26,85 3,32 8
27,26 3,27 17
27,89 3,20 2
28,24 3,16 3
29,01 3,08 4
29,41 3,03 18
* Межплоскостное расстояние.
Еще более предпочтительно кристаллическая форма (Ι.9Χ) характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной с использованием излучения СиКа1, которая включает пики при углах 2Θ (±0,1° 2Θ), указанные на фиг. 1.
Кроме того, кристаллическая форма (Ι.9Χ) характеризуется температурой плавления, равной приблизительно 149±5°С (которую определяли методом ДСК и которая обозначает температуру начала плавления, скорость нагревания 19 К/мин). Полученная методом ДСК зависимость приведена на фиг. 2.
Порошковые рентгеновские дифрактограммы по настоящему изобретению получали в режиме пропускания с использованием дифрактометра 8ΤΘΕ - 8ΤΑΌΙ Р, оборудованном детектором положения (ΘΕΌ) и анодом из Си, в качестве источника рентгеновского излучения использовали излучение СиКа.]. λ=1,54056 А, 40 кВ, 40 мА). В табл. 1, указанной выше, значения 2Θ [°] обозначают величину угла дифракции, а значения ά [А] обозначают указанные межплоскостные расстояния в кристаллической решетке в А. Интенсивности, указанные на фиг. 1, приведены в единицах имп/с.
- 20 024072
С учетом экспериментальной ошибки указанные выше значения углов 2Θ следует считать точными с отклонением ±0,1° 2Θ, прежде всего ±0,05° 2Θ. Следует отметить, что для определения соответствия образца соединения (1.9) кристаллической форме по изобретению, значение угла 2Θ, наблюдаемые на дифрактограмме образца, должно совпадать с характеристическим значением, указанным выше, при этом значение может отличаться от характеристического значения на величину не более ±0,1° 2Θ, прежде всего не более ±0,05° 2Θ.
Температуру плавления определяли методом ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) на установке Э8С 821 (фирмы Мей1ег То1ейо).
В одном варианте фармацевтическая композиция или фармацевтическая дозированная форма по настоящему изобретению содержит соединение (1.9), при этом по крайней мере 50 мас.% соединения (1.9) присутствует в виде кристаллической формы (Ι.9Χ), описанной в данном контексте. Предпочтительно в указанной композиции или стандартной лекарственной форме по крайней мере 80 мас.%, более предпочтительно по крайней мере 90 мас.% соединения (Ι.9) присутствует в виде кристаллической формы (Ι.9Χ), описанной в данном контексте.
На профиль растворения фармацевтической композиции и фармацевтической дозированной формы по изобретению, содержащих активные фармацевтические ингредиенты, наряду с прочими факторами оказывают влияние размер частиц и распределение частиц по размеру соответствующего активного фармацевтического ингредиента.
Активные фармацевтические ингредиенты, входящие в состав фармацевтической композиции и фармацевтической дозированной формы по изобретению, предпочтительно характеризуются следующим объемным распределением частиц по размеру: по крайней мере 90% соответствующих частиц активного фармацевтического ингредиента характеризуются размером менее 200 мкм, т.е. Х90<200 мкм.
Прежде всего, было установлено, что размер частиц глюкопиранозилзамещенного производного бензола формулы (I), прежде всего соединения (Ι.9) или его кристаллической формы (Ι.9Χ), оказывает влияние на технологичность композиции. Прежде всего, было установлено, что на технологичность композиции оказывают влияние частицы малого размера, прежде всего чрезвычайно малого размера (например, так называемые тонкодисперсные частицы, т.е. частицы, размер которых составляет менее 63 мкм) за счет их слипания или образования пленки во время процесса таблетирования. С другой стороны, частицы слишком большого размера оказывают отрицательное действие на профиль растворения фармацевтической композиции и фармацевтической дозированной формы, и таким образом снижают их биодоступность. Ниже описаны предпочтительные диапазоны распределения частиц по размерам.
Следовательно, в одном объекте настоящего изобретения предлагаются фармацевтическая композиция и фармацевтическая дозированная форма по настоящему изобретению, содержащие глюкопиранозилзамещенное производное бензола формулы (Ι), прежде всего соединение (Ι.9), предпочтительно в виде кристаллической формы (Ι.9Χ), предпочтительно характеризуется следующим объемным распределением частиц по размеру: по крайней мере 90% соответствующего активного фармацевтического ингредиента характеризуются размером частиц менее 200 мкм, т.е. Х90<200 мкм, предпочтительно Х90<150 мкм, более предпочтительно Х90<100 мкм, еще более предпочтительно Х90<90 мкм. Кроме того, указанная композиция характеризуются следующим распределением частиц по размеру: предпочтительно Х90>1 мкм, более предпочтительно Х90>5 мкм, еще более предпочтительно Х90>10 мкм. Таким образом, указанные композиции характеризуются следующим распределением частиц по размеру: 1<Х90<200 мкм, предпочтительно 1<Х90<150 мкм, более предпочтительно 5<Х90<150 мкм, еще более предпочтительно 5<Х90<100 мкм, наиболее предпочтительно 10<Х90<100 мкм. В предпочтительном варианте Х90<75 мкм. В другом предпочтительном варианте 20<Х90<50 мкм. В еще одном предпочтительном варианте 10<Х90 <75 мкм. В другом предпочтительном варианте 60<Х90<150 мкм.
Кроме того, фармацевтическая композиция и фармацевтическая дозированная форма по настоящему изобретению, содержащие глюкопиранозилзамещенное производное бензола формулы (Ι), прежде всего соединение (Ι.9), предпочтительно в виде кристаллической формы (Ι9.Χ), предпочтительно характеризуются следующим объемным распределением частиц по размеру: предпочтительно Х50<90 мкм, более предпочтительно Х50<75 мкм, еще более предпочтительно Х50<50 мкм, наиболее предпочтительно Х50<40 мкм. С другой стороны, указанные композиции характеризуются следующим распределением частиц по размеру: предпочтительно Х50>1 мкм, более предпочтительно Х50>5 мкм, еще более предпочтительно Х50>8 мкм. Таким образом, указанные композиции характеризуются следующим распределением частиц по размеру: предпочтительно 1<Х50<90 мкм, прежде всего 1<Х50<75 мкм, более предпочтительно 5<Х50<75 мкм, еще более предпочтительно 5<Х50<50 мкм. В предпочтительном варианте 8<Х50<40 мкм.
Кроме того, фармацевтическая композиция и фармацевтическая дозированная форма по настоящему изобретению, содержащие глюкопиранозилзамещенное производное бензола формулы (Ι), прежде всего соединение (Ι.9), предпочтительно в виде кристаллической формы (Ι9.Χ), предпочтительно характеризуются следующим объемным распределением частиц по размеру: предпочтительно Χ10>0,1 мкм,
- 21 024072 более предпочтительно Х10>0,5 мкм, еще более предпочтительно Х10>1 мкм, прежде всего Х10>2 мкм. Кроме того, в предпочтительном варианте Х10<10 мкм, более предпочтительно Х10<5 мкм. Таким образом, в предпочтительном варианте 0,5 мкм<Х10<10 мкм, предпочтительно 1 мкм<Х10<5 мкм.
Таким образом, фармацевтическая композиция и фармацевтическая дозированная форма по настоящему изобретению предпочтительно характеризуются распределением частиц по размеру, указанным выше (Х90, Х50 и/или Х10), или одним из вариантов, описанных ниже.
Вариант Глюкопиранозилзамещенное производное бензола, прежде всего соединение (1.9)
1 Х90 < 200 мкм
2 1 мкм < Х90 < 150 мкм
3 5 мкм < Х90 < 150 мкм
4 10 мкм < Х90 < 100 мкм
5 Х90 < 150 мкм 1 мкм < Х50 < 75 мкм
6 Х90 < 150 мкм 5 мкм < Х50 < 50 мкм
7 Х90 < 150 мкм 1 мкм < Х50 < 75 мкм ХЮ > 0,1 мкм
8 Х90й 150 мкм 5 мкм < Х50 < 50 мкм ХЮ > 0,5 мкм
Значение Х90 соответствует величине 90% на диаграмме объемного распределения, полученной с использованием лазерного дифрактометра. Другими словами согласно настоящему изобретению значение Х90 обозначает, что в образце присутствует 90% частиц (распределение по объему), диаметр которых меньше указанного значения. Аналогичным образом, значение Х50 соответствует величине 50% (средний размер 50% частиц) на диаграмме объемного распределения, полученной с использованием лазерного дифрактометра. Другими словами, согласно настоящему изобретению значение Х50 обозначает, что в образце присутствует 50% частиц (распределение по объему), диаметр которых меньше указанного значения. Аналогичным образом значение Х10 соответствует величине 10% на диаграмме распределения по объему, полученной с использованием лазерного дифрактометра. Другими словами, согласно настоящему изобретению значение Х10 обозначает, что в образце присутствует 10% частиц (распределение по объему), диаметр которых меньше указанного значения.
Предпочтительно все значения Х90, Х50, Х10 (распределение по объему), описанные в данном контексте, получены методом дифракции лазерного излучения, прежде всего методом малоуглового лазерного светорассеяния, т.е. методом на основе дифракции Фраунгофера. Предпочтительный способ анализа описан в экспериментальной части данного описания. Метод дифракции лазерного излучения позволяет определить среднеобъемный размер частицы, который эквивалентен среднемассовому размеру частицы, если плотность не изменяется. Распределение частиц по размерам, полученное с использованием одного метода, можно сравнить с распределением частиц, полученным другим методом, например, другим стандартным методом, известным в данной области техники.
В другом варианте распределение частиц по размерам в фармацевтической композиции или лекарственной форме можно определить методом микроскопии, прежде всего методом электронной микроскопии или методом сканирующей электронной микроскопии.
Ниже приводится подробное описание пригодных эксципиентов и носителей, входящих в состав фармацевтической композиции по изобретению.
Фармацевтическая композиция по изобретению обычно включает один или более разбавителей, один или более дезинтегрирующих агентов, и, необязательно, один или более связующих агентов. Некоторые эксципиенты могут выполнять две или более функции одновременно, например, могут использоваться в качестве наполнителя и связующего агента.
Пригодными разбавителями (другое название - наполнители) по настоящему изобретению являются, например, лактоза, прежде всего моногидрат лактозы, целлюлоза и ее производные, такие как порошкообразная целлюлоза, микрокристаллическая или силилированная микрокристаллическая целлюлоза, ацетат целлюлозы, крахмал и его производные, такие как предварительно желатинизированный крахмал, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, стерильная кукуруза, хлорид натрия, карбонат кальция, фосфат кальция, прежде всего двузамещенный фосфат кальция, сульфат кальция, дикальций или трикальций фосфат, карбонат магния, оксид магния, сахара и их производные, такие как сахарная пудра, фруктоза, сахароза, декстраты, декстрин, комплекс Ό-сорбита и сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, декстроза, полидекстроза, трегалоза, мальтоза, мальтит, маннит, мальтодекстрин, сорбит, инулин, ксилит, эритрит, изомальт, каолин и лактит.
Предпочтительными разбавителями являются моногидрат лактозы и микрокристаллическая целлюлоза.
- 22 024072
Пригодными дезиюегирующими агентами по настоящему изобретению, например, являются порошкообразная целлюлоза, кросповидон, натриевая соль кроскармеллозы, докузат натрия, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, алюмосиликат магния, микрокристаллическая целлюлоза, полакрилин калия, натриевая соль гликолята крахмала, крахмал, прежде всего предварительно желатинированный крахмал и кукурузный крахмал. Предпочтительным дезинтегрирующим агентом является натриевая соль кроскармеллозы
Согласно настоящему изобретению можно использовать любые стандартные связующие агенты, используемые в фармацевтических композициях. В качестве связующих агентов можно использовать, например, природные или частично или полностью синтетические полимеры, выбранные из аравийской камеди, агара, альгиновой кислоты, карбомеров, натриевой соли кармеллозы, каррагинана, фталатацетата целлюлозы, препаратов рожкового дерева, хитозана, сахарной пудры, коповидона, повидона, хлопкового масла, декстрата, декстрина, декстрозы, полидекстрозы, мальтодекстрина, мальтозы, целлюлозы и ее производных, таких как микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гипромеллоза (метиловый эфир гидроксипропилцеллюлозы), крахмала и его производных, таких как предварительно желатинированный крахмал, гидроксипропилкрахмал, кукурузный крахмал, желатина, глицерилбегената, трагакантовой камеди, гуаровой камеди, гидрированных растительных масел, инулина, полоксамера, поликарбофилов, полиэтиленоксида, поливинилпирролидона, сополимеров Ν-винилпирролидона и винилацетата, полиметакрилатов, полиэтиленгликолей, альгинатов, таких как альгинат натрия, желатина, сахарозы, подсолнечного масла, зеина, а также их производных и смесей. Предпочтительными связующими агентами являются микрокристаллическая целлюлоза и гидроксипропилцеллюлоза.
В одном объекте количество частиц малого размера снижают путем использования тонкодисперсного связующего агента для получения фармацевтической композиции или фармацевтической дозированной формы. Соответственно в одном варианте для получения композиции по настоящему изобретению используют связующий агент в виде тонкодисперсных частиц. В настоящем изобретении предлагается способ получения фармацевтической композиции, включающей глюкопиранозилзамещенные производные бензола формулы (I), прежде всего соединение (1.9) или его кристаллическую форму (Ι.9Χ), и тонкодисперсный связующий агент. В одном варианте по крайней мере 99 мас.% частиц связующего агента характеризуются размером 250 мкм или менее. В другом варианте по крайней мере 99,5% частиц связующего агента характеризуются размером 250 мкм или менее. Например, связующим агентом в композиции по настоящему изобретению является гидроксипропилцеллюлоза К1исе1 ΕΧΡ. Другим примером связующего агента с частицами малого размера является Коповидон КоШбои УА 64 Пне.
В одном объекте настоящего изобретения используют гидроксипропилцеллюлозу низкой вязкости. Гидроксипропилцеллюлоза различных марок с различной молекулярной массой выпускается различными фирмами, например, 80000, 95000, 140000, 370000, 850000 и 1150000. Гидроксипропилцеллюлоза с низкой молекулярной массой характеризуется низкой вязкостью, гидроксипропилцеллюлоза с высокой молекулярной массой соответственно характеризуется высокой вязкостью. Для получения фармацевтической композиции или фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению предпочтительной является гидроксипропилцеллюлоза с низкой вязкостью. Соответственно в одном варианте для получения фармацевтической композиции или фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению используют марки гидроксипропилцеллюлозы с молекулярной массой не более 370000. В другом варианте для получения фармацевтической композиции или фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению используют марки гидроксипропилцеллюлозы с молекулярной массой не более 140000. В другом варианте для получения фармацевтической композиции или фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению используют марки гидроксипропилцеллюлозы с молекулярной массой 80000 или 95000.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может также включать один или более смазывающих веществ. Пригодными смазывающими веществами по настоящему изобретению являются стеариновая кислота, а также ее соли, включая тальк, стеарат натрия, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарат магния, стеарилфумарат натрия, глицерилмоностеарат, прежде всего стеарат магния, полиэтиленгликоли, прежде всего полиэтиленгликоль с молекулярной массой в диапазоне от приблизительно 4400 до приблизительно 9000, гидрированное касторовое масло, жирная кислота, например, фумаровая кислота, а также соли жирных кислот, прежде всего соли кальция, магния, натрия или калия, например, бегенат кальция, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия или стеарат магния (например, продукт НуОиа1®. фирмы МаШискгоФ), глицериды, такие как глицерилбегенат (продукт Сошргйо1® 888), продукты Эупакап® 118 или Воекои® УР.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может также включать одно или более скользящих соединений. Пригодными скользящими соединениями по настоящему изобретению являются диоксид кремния, прежде всего коллоидный диоксид кремния (например, продукты Аэросил (АегокИ®), СаЬ-0-δίΙ®), стеариновая кислота, а также ее соли, включая стеарат натрия, стеарат кальция,
- 23 024072 стеарат цинка, стеарат магния, силикат магния, силикат кальция, трисиликат магния и тальк. Предпочтительными скользящими соединениями являются коллоидный диоксид кремния и тальк.
В другом варианте фармацевтическая композиция по изобретению включает ингредиенты, указанные ниже в таблице.
Количество (мас.%)
Активный ингредиент 0,5 - 25
Один или более разбавителей 65 - 93
Один или более связующих агентов 1 - 5
Один или более дезинтегрирующих агентов 1 - 4
Необязательно дополнительные добавки до 100%
В одном объекте настоящего изобретения в качестве активного ингредиента предлагается соединение формулы (I), например, соединение формулы (Ι.9) или его кристаллическая форма (Ι.9Χ).
В другом варианте изобретения фармацевтическая композиция включает ингредиенты, указанные ниже в таблице.
Количество (мас.%)
Активный ингредиент 0,5 - 25
Один или более разбавителей 65 -90
Один или более связующих агентов 1 - 5
Один или более дезинтегрирующих агентов 1 - 3
Необязательно дополнительные добавки до 100 %
В одном объекте изобретения в качестве активного ингредиента предлагается соединение формулы (Ι), например, соединение формулы (Ι.9) или его кристаллическая форма (Ι.9Χ).
В другом варианте фармацевтическая композиция по изобретению включает ингредиенты, указанные ниже в таблице.
Количество (мас.%)
Активный ингредиент 0,5 - 17
Один или более разбавителей 70 - 90
Один или более связующих агентов 1 - 5
Один или более дезинтегрирующих агентов 1 - 4
Необязательно дополнительные добавки до 100%
В другом объекте изобретения в качестве активного ингредиента используют соединение формулы (Ι), например, формулы (Ι.9) или его кристаллическую форму (Ι.9Χ).
В другом варианте фармацевтическая композиция по изобретению включает ингредиенты, указанные ниже в таблице.
Количество (мас.%)
Активный ингредиент 1 - 25
Один или более разбавителей 69-93
Один или более связующих агентов 1 - 3
Один или более дезинтегрирующих агентов 1 - 3
Необязательно дополнительные добавки до 100 %
В одном объекте изобретения в качестве активного ингредиента предлагается соединение формулы (Ι), например, соединение формулы (Ι.9) или его кристаллическая форма (Ι.9Χ).
В другом варианте фармацевтическая композиция по изобретению включает ингредиенты, указанные ниже в таблице.
- 24 024072
Количество (мас.%)
Активный ингредиент 0,5 - 25
Моногидрат лактозы 28-70
Микрокристаллическая целлюлоза 20 - 50
Г идроксипропилцеллюлоза 1 - 5
Натриевая соль кроскармелозы 1 -4
Необязательно дополнительные добавки до 100 %
В одном объекте изобретения в качестве активного ингредиента предлагается соединение формулы (Ι), например, соединение формулы (Ι.9) или его кристаллическая форма (Ι.9Χ).
В другом варианте фармацевтическая композиция по изобретению включает ингредиенты, указанные ниже в таблице.
Количество (мас.%)
Активный ингредиент 0,5 - 25
Моногидрат лактозы 35-90
Микрокристаллическая целлюлоза 0 - 30
Гидроксипропилцеллюлоза 1 - 5
Натриевая соль кроскармелозы I - 3
Необязательно дополнительные добавки до 100%
В одном объекте изобретения в качестве активного ингредиента предлагается соединение формулы (Ι), например, соединение формулы (Ι.9) или его кристаллическая форма (Ι.9Χ).
В другом варианте фармацевтическая композиция по изобретению включает ингредиенты, указанные ниже в таблице.
Количество (мас.%)
Активный ингредиент 0,5 - 25
Моногидрат лактозы 35 - 70
Микрокристаллическая целлюлоза 20-40
Гидроксипропилцеллюлоза 1 - 5
Натриевая соль кроскармелозы 1 - 3
Необязательно дополнительные добавки до 100 %
В одном объекте изобретения в качестве активного ингредиента предлагается соединение формулы (Ι), например, соединение формулы (Ι.9) или его кристаллическая форма (Ι.9Χ).
В другом варианте фармацевтическая композиция по изобретению включает ингредиенты, указанные ниже в таблице.
Количество (мас.%)
Активный ингредиент 0,5 - 17
Моногидрат лактозы 28 -60
Микрокристаллическая целлюлоза 30 - 50
Гидроксипропилцеллюлоза 1 - 5
Натриевая соль кроскармелозы 1 - 4
Необязательно дополнительные добавки до 100 %
В одном объекте изобретения в качестве активного ингредиента предлагается соединение формулы (Ι), например, соединение формулы (Ι.9) или его кристаллическая форма (Ι.9Χ).
В другом варианте фармацевтическая композиция по изобретению включает ингредиенты, указанные ниже в таблице.
Количество (мас.%)
Активный ингредиент 1 - 25
Моногидрат лактозы 39-63
Микрокристаллическая целлюлоза 20 - 40
Гидроксипропилцеллюлоза 1 - 5
Натриевая соль кроскармелозы 1 -3
Необязательно дополнительные добавки до 100 %
В другом объекте изобретения в качестве активного ингредиента предлагается соединение формулы (Ι), например, соединение формулы (Ι.9) или его кристаллическая форма (Ι.9Χ).
В одном варианте массовое соотношение указанного дезинтегрирующего агента и указанного связующего агента в фармацевтической композиции по изобретению составляет от 1,5:3,5 до 1:1.
- 25 024072
В другом объекте изобретения было установлено, что количество активного ингредиента, а именно глюкопиранозилзамещенного производного бензола формулы (I), прежде всего соединения (1.9) или его кристаллической формы (Ι.9Χ), влияет на технологичность получения фармацевтической композиции или фармацевтической дозированной формы, прежде всего высокое содержание активного ингредиента влияет на технологичность композиции по причине слипания или образования пленки во время процесса таблетирования. Соответственно в одном варианте содержание активного ингредиента составляет 25% или менее в расчете на массу фармацевтической композиции. В другом варианте содержание активного ингредиента составляет 20% или менее, предпочтительно 15% или менее в расчете на массу фармацевтической композиции. Содержание активного ингредиента предпочтительно составляет от 0,5 до 25% в расчете на массу фармацевтической композиции. Более предпочтительно содержание активного ингредиента составляет от 1,0 до 20% в расчете на массу фармацевтической композиции. Еще более предпочтительно содержание активного ингредиента составляет от 2,0 до 15% в расчете на массу фармацевтической композиции.
Ниже описаны предпочтительные диапазоны количества глюкопиранозилзамещенного производного бензола в лекарственной форме по настоящему изобретению. Такие диапазоны обозначают количества, которые вводят раз в сутки взрослому пациенту, например, с массой тела приблизительно 70 кг и которые соответственно разделяют на дозы для введения 2, 3, 4 или более раз в сутки с учетом другого способа введения и возраста пациента. Диапазоны доз и количеств рассчитывают для активного ингредиента.
Предпочтительно количество глюкопиранозилзамещенного производного бензола, прежде всего соединения (Ι.9) или его кристаллической формы (Ι.9Χ), находится в диапазоне от 0,5 до 100 мг, предпочтительно от 0,5 до 50 мг, более предпочтительно от 1 до 25 мг, еще более предпочтительно от 5 до 25 мг. Предпочтительные дозы глюкопиранозилзамещенного производного бензола составляют, например, 1, 2, 2,5, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 20, 25 и 50 мг.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно перерабатывать в таблетки, капсулы или таблетки с пленочным покрытием.
В одном варианте таблетка, содержащая фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, включает смазывающее вещество, такое как стеарат магния. Указанное смазывающее вещество присутствует в указанной таблетке в концентрации 0,25-2%.
В одном варианте таблетка, содержащая фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, включает скользящее вещество, такое как коллоидный диоксид кремния. Указанное скользящее вещество содержится в указанной таблетке в концентрации 0,25-2%.
На таблетку по настоящему изобретению можно наносить пленочное покрытие. Обычно содержание пленочного покрытия составляет 2-5% в расчете на общую массу композиции, и предпочтительно пленочное покрытие содержит пленкообразующий агент, пластификатор, агент против склеивания и, необязательно, один или более пигментов. Типичная композиция покрытия может включать гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), ПЭГ, тальк, диоксид титана и, необязательно, оксид железа, включая краситель красного и/или желтого цвета на основе оксида железа.
Например, пленочное покрытие по настоящему изобретению включает 50% гипромеллозы, 5% макрогола, 24,75% оксида титана, 20% талька и 0,25% оксида железа желтого (Орайгу желтый 02В38190).
В одном объекте пленочное покрытие по настоящему изобретению включает ингредиенты, указанные в таблице ниже:
Количество (мас.%)
Пленкообразующий агент 30-70
Один или более пластификаторов 1 - 10
Один или более агентов против склеивания 5 - 30
Один или более красителей 0-30
Необязательно дополнительные добавки до 100 %
В одном варианте предлагается фармацевтическая дозированная форма по изобретению со следующим профилем растворения: по крайней мере 75 мас.%, по крайней мере 80 мас.%, предпочтительно по крайней мере 90 мас.% фармацевтически активного ингредиента растворяется через 45 мин. В другом варианте по крайней мере 75 мас.%, по крайней мере 80 мас.%, предпочтительно по крайней мере 90 мас.% фармацевтически активного ингредиента растворяется через 30 мин. В еще одном варианте по крайней мере 65 мас.%, по крайней мере 75 мас.%, по крайней мере 80 мас.%, предпочтительно по крайней мере 90 мас.% фармацевтически активного ингредиента растворяется через 15 мин. Растворимость определяют стандартным способом, например, описанным в сборниках стандартов различных фармакопей, например, в фармакопее США (υ§Ρ31-ΝΕ26 §2, глава 711 (растворимость)).
- 26 024072
В одном варианте фармацевтическая дозированная форма по настоящему изобретению распадается в течение 40 мин, в другом варианте в течение 30 мин, предпочтительно в течение 20 мин, более предпочтительно в течение 15 мин. Распадаемость определяют стандартным способом, например, описанным в сборниках стандартов различных фармакопей, например, в фармакопее США (υ3Ρ31-ΝΡ26 32, глава 701 (распадаемость)).
В другом варианте фармацевтическая дозированная форма по настоящему изобретению характеризуется высокой степенью однородности состава, предпочтительно в диапазоне от 85 до 115 мас.%, более предпочтительно от 90 до 110 мас.%, еще более предпочтительно от 95 до 105 мас.% в расчете на массу фармацевтического ингредиента. Однородность состава можно оценить стандартным способом, например, как описано в различных фармакопеях, например, с использованием 10 произвольно выбранных лекарственных форм.
Фармацевтическую дозированную форму, такую как таблетка, капсула или таблетка с пленочным покрытием, можно получать стандартными способами, известными специалисту в данной области техники.
Пригодные способы получения таблетки включают прессование порошкообразной фармацевтической композиции, т.е. прямое прессование указанной композиции или прессование фармацевтической композиции в форме гранул, и с использованием при необходимости дополнительных эксципиентов.
Гранулы фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно получать способами, известными специалисту в данной области техники.
Предпочтительные способы грануляции активных ингредиентов в смеси с различными эксципиентами включают влажную грануляцию, например, влажную грануляцию в грануляторе с высоким сдвигом и влажную грануляцию в псевдоожиженном слое, сухую грануляцию (так называемое ротационное уплотнение).
При влажной грануляции в качестве жидкости для грануляции можно использовать растворитель в отдельности или растворы одного или более связующих агентов в одном растворителе или смеси растворителей. Пригодные связующие агенты описаны в данном контексте. Примеры указанных агентов включают гипромеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, повидон и коповидон. Пригодными растворителями являются, например, очищенная вода, этанол, метанол, изопропанол, ацетон, прежде всего очищенная вода, включая их смеси. Растворитель представляет собой летучее соединение, которое отсутствует в конечном продукте. Один или более активных ингредиентов и другие эксципиенты, прежде всего один или более разбавителей, а также один или более дезинтегрирующих агентов, обычно за исключением смазывающего вещества, предварительно смешивают и гранулируют в жидкости для грануляции, например, в грануляторе с высоким сдвигом. После стадии влажной грануляции обычно следует одна или более стадий сушки и просеивания. При этом для сушки продукта можно использовать, например, сушильный шкаф или сушилку с псевдоожиженным слоем.
Высушенные гранулы просеивают через сито с требуемым размером ячеек. После необязательного добавления других эксципиентов, прежде всего дезинтегрирующего агента, связующего агента, наполнителя и/или скользящего вещества, за исключением смазывающего вещества, смесь перемешивают в пригодном смесителе, например, в гравитационном смесителе, затем добавляют одно или более смазывающих веществ, например, стеарат магния, и полученную смесь перемешивают.
Типичный способ влажной грануляции для получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению включает следующие стадии:
(1) предварительное смешивание активного ингредиента и основной порции эксципиентов, включая связующий агент, в смесителе, при этом получают предварительную смесь;
(2) грануляция предварительной смеси, полученной на стадии (1), при добавлении жидкости для грануляции, прежде всего очищенной воды;
(3) высушивание гранул, полученных на стадии (2), в сушилке с псевдоожиженным слоем или сушильном шкафу;
(4) необязательно, сухое просеивание высушенных гранул, полученных на стадии (3);
(5) смешивание сухих гранул, полученных на стадии (4), с остальными эксципиентами, такими как наполнитель (или разбавитель), связующий агент, дезинтегрирующий агент и/или скользящее вещество, в смесителе, при этом получают основную смесь;
(6) смешивание основной смеси, полученной на стадии (5), со смазывающим веществом в смесителе, при этом получают конечную смесь;
(7) таблетирование конечной смеси, полученной на стадии (6), при ее прессовании в пригодном прессе для таблетирования, при этом получают ядра таблеток;
(8) необязательно, нанесение пленочного покрытия на ядра таблеток, полученные на стадии (7), при нанесении функционально неактивного покрытия.
Было установлено, что добавление порции разбавителя после стадии влажной грануляции, например, в качестве сухой добавки, снижает вероятность слипания и/или образования пленки в процессе получения фармацевтической композиции или фармацевтической дозированной формы. Добавление дополнительного количества разбавителей после стадии влажной грануляции также способствует повыше- 27 024072 нию физической стабильности фармацевтической дозированной формы (твердости таблетки). Соответственно в одном варианте в процессе влажной грануляции по настоящему изобретению разбавитель добавляют после проведения влажной грануляции, например, в качестве сухой добавки, такой как, например, компонент, используемый на стадии (5), описанной выше. В одном варианте количество разбавителя, который добавляют после стадии влажной грануляции в качестве сухой добавки, такой как, например, компонент, используемый на стадии (5), описанной выше, составляет от 1 до 20% в расчете на массу таблетки (без пленочного покрытия), предпочтительно от 2,5 до 10% в расчете на массу таблетки (без пленочного покрытия). В качестве разбавителя используют, например, микрокристаллическую целлюлозу. Разбавитель можно добавлять на стадиях (1) и (5), как описано выше в данном контексте.
В одном объекте фармацевтическую композицию по настоящему изобретению получают влажной грануляцией с высоким сдвигом.
В настоящем изобретении также предлагается фармацевтическая композиция, которую получают способом, описанным выше.
Типичный способ прямого прессования по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции включает следующие стадии:
(1) предварительное смешивание активного ингредиента и основной порции эксципиентов в смесителе, при этом получают предварительную смесь;
(2) необязательно, сухое просеивание предварительной смеси через сито для удаления слипшихся частиц и повышения однородности;
(3) смешивание предварительной смеси, полученной на стадии (1) или (2), в смесителе, необязательно с добавлением остальных эксципиентов в смесь, при перемешивании;
(4) таблетирование конечной смеси, полученной на стадии (3), при ее прессовании в пригодном прессе для таблетирования, при этом получают ядра таблеток;
(5) необязательно, нанесение пленочного покрытия на ядра таблеток, полученные на стадии (4), при нанесении функционально неактивного покрытия.
В настоящем изобретении также предлагается фармацевтическая композиция, которую получают способом, описанным выше.
Типичный способ сухой грануляции по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции включает следующие стадии:
(1) смешивание активного ингредиента со всеми эксципиентами или порцией эксципиентов в смесителе;
(2) уплотнение смеси, полученной на стадии (1), в пригодном ротационном уплотнителе;
(3) измельчение лент, полученных на стадии (2), при этом получают гранулы, предпочтительно гранулы небольшого размера, с использованием пригодных стадий измельчения или просеивания;
(4) необязательно, смешивание гранул, полученных на стадии (3), с остальными эксципиентами в смесителе, при этом получают конечную смесь;
(5) таблетирование гранул, полученных на стадии (3), или конечной смеси, полученной на стадии (4), при ее прессовании в пригодном прессе для таблетирования, при этом получают ядра таблеток;
(6) необязательно, нанесение пленочного покрытия на ядра таблеток, полученные на стадии (5), при нанесении функционально неактивного покрытия.
В одном варианте размер гранул по настоящему изобретению находится в диапазоне от 25 до 800 мкм, например от 40 до 500 мкм. Размер гранул можно определять с использованием ситового анализа, например ультразвукового сита. В другом варианте по крайней мере 80%, по крайней мере 90% или по крайней мере 95 мас.% полученных гранул находятся в указанном диапазоне размеров.
В одном варианте фармацевтическая композиция или фармацевтическая дозированная форма по настоящему изобретению характеризуется специфическим фармакокинетическим профилем после введения субъекту, прежде всего человеку, как, например, описано ниже в данном контексте.
Соответственно в другом варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в дозе 2,5 мг наблюдаются следующие результаты: Стах от 40,3 до 96,3 нмоль/л и ЛИС от 283 до 677 нмоль-ч/л.
В одном варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в дозе 2,5 наблюдаются следующие результаты: геометрическое среднее значение Стах от 52,9 до 66,6 нмоль/л и геометрическое среднее значение АИС от 394 до 468 нмоль-ч/л.
В еще одном варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в дозе 5,0 мг наблюдаются следующие результаты: Стах от 123 до 230 нмоль/л и АиСо-ίπΓ от 1,000 до 1,310 нмоль-ч/л.
В другом варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в дозе 10,0 мг наблюдаются следующие результаты: Стах от 143 до 796 нмоль/л и АИС от 1,170 до 3,190 нмоль-ч/л.
В одном варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в дозе 10,0 мг наблюдаются следующие результаты: геометрическое среднее значение Стах
- 28 024072 от 221 до 372 нмоль/л и геометрическое среднее значение ЛИС от 1,690 до 2,660 нмоль-ч/л.
В еще одном варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в дозе 25,0 мг наблюдаются следующие результаты: Стах от 334 до 1,030 нмоль/л и ЛИС от 2,660 до 7,640 нмоль-ч/л.
В другом варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в дозе 25,0 мг наблюдаются следующие результаты: геометрическое среднее значение Стах от 490 до 709 нмоль/л и геометрическое среднее значение АИС от 3,750 до 6,130 нмоль-ч/л.
В одном варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в дозе 50,0 мг наблюдаются следующие результаты: Стах от 722 до 2,020 нмоль/л и АИС от 6,450 до 14,100 нмоль-ч/л.
В еще одном варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в дозе 50,0 мг наблюдаются следующие результаты: геометрическое среднее значение Стах от 1,080 до 1,140 нмоль/л и геометрическое среднее значение АиС0-ш£ от 8,310 до 8,460 нмоль-ч/л.
В одном варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак наблюдаются следующие результаты:
а) в дозе 2,5 мг:
1) Стах от 40,3 до 96,3 нмоль/л,
2) АИС от 283 до 677 нмоль-ч/л; и/или
б) в дозе 5,0 мг:
1) Стах от 123 до 230 нмоль/л,
2) АИС от 1,000 до 1,310 нмоль-ч/л; и/или
в) в дозе 10,0 мг:
1) Стах от 143 до 796 нмоль/л,
2) АИС от 1,170 до 3,190 нмоль-ч/л; и/или
г) в дозе 25,0 мг:
1) Стах от 334 до 1,030 нмоль/л,
2) АИС от 2,660 до 7,640 нмоль-ч/л; и/или
д) в дозе 50,0 мг:
1) Стах от 722 до 2,020 нмоль/л,
2) АИС от 6,450 до 14,100 нмоль-ч/л.
В еще одном варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак наблюдаются следующие результаты:
а) в дозе 2,5 мг:
1) геометрическое среднее значение Стах в диапазоне от 52,9 до 66,6 нмоль/л,
2) геометрическое среднее значение АИС в диапазоне от 394 до 468 нмоль-ч/л; и/или
б) в дозе 10,0 мг:
1) геометрическое среднее значение Стах в диапазоне от 221 до 372 нмоль/л,
2) геометрическое среднее значение АИС£ в диапазоне от 1,690 до 2,660 нмоль-ч/л; и/или
в) в дозе 25,0 мг:
1) геометрическое среднее значение Стах в диапазоне от 490 до 709 нмоль/л,
2) геометрическое среднее значение АИС в диапазоне от 3,750 до 6,130 нмоль-ч/л; и/или
г) в дозе 50,0 мг:
1) геометрическое среднее значение Стах в диапазоне от 1,080 до 1,140 нмоль/л,
2) геометрическое среднее значение АИС в диапазоне от 8,310 до 8,460 нмоль-ч/л.
В другом варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в однократной дозе 2,5 мг наблюдаются следующие результаты: Стах от 42,8 до 81,2 нмоль/л и АИС0-1п£ от 326 до 631 нмоль-ч/л.
В одном варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в однократной дозе 2,5 мг наблюдаются следующие результаты: геометрическое среднее значение Стах от 52,9 до 61,3 нмоль/л и геометрическое среднее значение АИС0-т£ от 394 до 468 нмоль-ч/л.
В одном варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в однократной дозе 5,0 мг наблюдаются следующие результаты: Стах от 123 до 230 нмоль/л и АиСо-ίπί от 1,000 до 1,310 нмоль-ч/л.
В одном варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в однократной дозе 10,0 мг наблюдаются следующие результаты: Стах от 143 до 796 нмоль/л и АИС0-1п£ от 1,170 до 3,190 нмоль-ч/л.
В одном варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в однократной дозе 10,0 мг наблюдаются следующие результаты: геометрическое среднее значение Стах от 221 до 372 нмоль/л и геометрическое среднее значение АиС0-1п£ от 1,690 до
- 29 024072
2,660 нмоль-ч/л.
В еще одном варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в однократной дозе 25,0 мг наблюдаются следующие результаты: Стах от 334 до 1,030 нмоль/л и АИС0-1п£ от 2,660 до 7,170 нмоль-ч/л.
В другом варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в однократной дозе 25,0 мг наблюдаются следующие результаты: геометрическое среднее значение Стах от 490 до 709 нмоль/л и геометрическое среднее значение АиС0-1пГ от 3,750 до 6,130 нмоль-ч/л.
В еще одном варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в однократной дозе 50,0 мг наблюдаются следующие результаты: Стах от 722 до 2,020 нмоль/л и АИС0-1п£ от 6,450 до 14,100 нмоль-ч/л.
В другом варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в однократной дозе 50,0 мг наблюдаются следующие результаты: геометрическое среднее значение Стах от 1,080 до 1,140 нмоль/л и геометрическое среднее значение АиС0-1п£ от 8,310 до 8,460 нмоль-ч/л.
В одном варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак наблюдаются следующие результаты:
а) в однократной дозе 2,5 мг:
1) Стах в диапазоне от 42,8 до 81,2 нмоль/л,
2) ЛиС0-|м£ в диапазоне от 326 (о 631 нмоль-ч/л; и/или
б) в однократной дозе 5,0 мг:
1) Стах в диапазоне от 123 до 230 нмоль/л,
2) АиС0-т£ в диапазоне от 1,000 до 1,310 нмоль-ч/л; и/или
в) в однократной дозе 10,0 мг:
1) Стах в диапазоне от 143 до 796 нмоль/л,
2) АиС0-т£ в диапазоне от 1,170 до 3,190 нмоль-ч/л; и/или
г) в однократной дозе 25,0 мг:
1) Стах в диапазоне от 334 до 1,030 нмоль/л,
2) АиС0-т£ в диапазоне от 2,660 до 7,170 нмоль-ч/л; и/или
д) в однократной дозе 50,0 мг:
1) Стах в диапазоне от 722 до 2,020 нмоль/л,
2) АиС0-т£ в диапазоне от 6,450 до 14,100 нмоль-ч/л.
В еще одном варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак наблюдаются следующие результаты:
а) в однократной дозе 2,5 мг:
1) геометрическое среднее значение Стах в диапазоне от 52,9 до 61,3 нмоль/л,
2) геометрическое среднее значение АИС0-1п£ в диапазоне от 394 до 468 нмоль-ч/л; и/или
б) в однократной дозе 10,0 мг:
1) геометрическое среднее значение Стах в диапазоне от 221 до 372 нмоль/л,
2) геометрическое среднее значение АИС0-1п£ в диапазоне от 1,690 до 2,660 нмоль-ч/л; и/или
в) в однократной дозе 25,0 мг:
1) геометрическое среднее значение Стах в диапазоне от 490 до 709 нмоль/л,
2) геометрическое среднее значение АИС0-1п£ в диапазоне от 3,750 до 6,130 нмоль-ч/л; и/или
г) в однократной дозе 50,0 мг:
1) геометрическое среднее значение Стах в диапазоне от 1,080 до 1,140 нмоль/л,
2) геометрическое среднее значение АиС0-1п£ в диапазоне от 8,310 до 8,460 нмоль-ч/л.
В другом варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в многократных дозах 2,5 мг наблюдаются следующие результаты: Стах,ж от 40,3 до 96,3 нмоль/л и АИСТ,,, от 283 до 677 нмоль-ч/л.
В одном варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в многократных дозах 10,0 мг наблюдаются следующие результаты: Стах>88 от 166 до 479 нмоль/л и АиСт>88 от 1,350 до 2,600 нмоль-ч/л.
В еще одном варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в многократных дозах 10,0 мг наблюдаются следующие результаты: геометрическое среднее значение Стах,88 от 252 до 272 нмоль/л и геометрическое среднее значение АиСт,ж от 1,850 до 2,000 нмоль-ч/л.
В другом варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в многократных дозах 25,0 мг наблюдаются следующие результаты: Стах>88 от 443 до 907 нмоль/л и АИС^ £ от 2,790 до 7,640 нмоль-ч/л.
- 30 024072
В одном варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в многократных дозах 25,0 мг наблюдаются следующие результаты: геометрическое среднее значение Стах,кк от 622 до 676 нмоль/л и геометрическое среднее значение АИСт,кк от 4,640 до 4,890 нмоль-ч/л.
В еще одном варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак наблюдаются следующие результаты:
а) в многократных дозах 2,5 мг:
1) Стах,кк от 40,3 до 96,3 нмоль/л,
2) АИСт,кк от 283 до 677 нмоль-ч/л; и/или
б) в многократных дозах 10,0 мг:
1) Стах,кк от 166 до 479 нмоль/л,
2) АИСт,кк от 1,350 до 2,600 нмоль-ч/л, и/или
в) в многократных дозах 25,0 мг:
1) Стах,кк от 443 до 907 нмоль/л,
2) АИСт,кк от 2,790 до 7,640 нмоль-ч/л.
В другом варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак наблюдаются следующие результаты:
а) в многократных дозах 10,0 мг:
1) геометрическое среднее значение Стах,кк от 252 до 272 нмоль/л,
2) геометрическое среднее значение АИСт,кк от 1,850 до 2,000 нмоль-ч/л; и/или
б) в многократных дозах 25,0 мг:
1) геометрическое среднее значение Стах,кк от 622 до 676 нмоль/л,
2) геометрическое среднее значение АИСт,кк от 4,640 до 4,890 нмоль-ч/л.
В одном варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак наблюдаются следующие результаты: нормированное по дозе значение Стах, иогт от 13 до 80 нмоль/л/мг и нормированное по дозе значение АиС0-т£ иогт от 106 до 306 нмоль-ч/л/мг.
В еще одном варианте при введении указанной фармацевтической композиции в дозе активного ингредиента в диапазоне от 2,5 до 50 мг наблюдаются указанные нормированные по дозе значения Стах, иогт и АиС0-те, иогт
В другом варианте при введении указанной фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в дозе активного ингредиента в диапазоне от 5 до 25 мг наблюдаются нормированные по дозе значения: Стах, иогт от 13 до 80 нмоль/л/мг и АиС0-т£ иогт от 106 до 306 нмоль-ч/л/мг.
В одном варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак наблюдаются следующие результаты: нормированное по дозе геометрическое среднее значение Стах, иогт от 20 до 37 нмоль/л/мг и нормированное по дозе геометрическое среднее значение АиС0-т£ иогт от 150 до 266 нмоль-ч/л/мг. В еще одном варианте при введении указанной фармацевтической композиции в дозе активного ингредиента в диапазоне от 2,5 до 50 мг наблюдаются следующие нормированные по дозе геометрические средние значения Стах, иогт и АиС0-ш£ иогт.
В другом варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в дозе активного ингредиента в диапазоне от 5 до 25 мг наблюдаются следующие значения: нормированное по дозе геометрическое среднее значение Стах, иогт от 20 до 37 нмоль/л/мг и нормированное по дозе геометрическое среднее значение АиС0-т£ иогт от 150 до 266 нмоль-ч/л/мг.
В одном варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в однократной дозе наблюдаются следующие значения: нормированное по дозе значение Стах, иогт от 13 до 80 нмоль/л/мг и нормированное по дозе значение АиС0-т£ иогт от 106 до 287 нмоль-ч/л/мг. В еще одном варианте при введении фармацевтической композиции человеку натощак в однократной дозе наблюдаются указанные нормированные по дозе значения Стах, иогт и АиС0-ш£ иогт в дозе активного ингредиента в диапазоне от 2,5 до 50 мг.
В одном варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в однократной дозе наблюдаются следующие значения: нормированное по дозе значение Стах, иогт от 13 до 80 нмоль/л/мг и нормированное по дозе значение АиС0-т£ иогт от 106 до 287 нмоль-ч/л/мг в дозе активного ингредиента в диапазоне от 5 до 25 мг.
В другом варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в однократной дозе наблюдаются следующие значения, нормированное по дозе геометрическое среднее значение Стах, иогт от 20 до 37 нмоль/л/мг и нормированное по дозе геометрическое среднее значение АиС0-т£ иогт от 150 до 266 нмоль-ч/л/мг. В одном варианте при введении указанной фармацевтической композиции человеку натощак в однократной дозе наблюдаются указанные нормированные по дозе геометрические средние значения Стах, иогт и АиС0-ш£ иогт в дозе активного ингредиента в диапазоне от 2,5 до 50 мг.
В другом варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в однократной дозе наблюдаются следующие значения: нормированное по дозе геометри- 31 024072 ческое среднее значение Стах, пОгт от 20 до 37 нмоль/л/мг и нормированное по дозе геометрическое среднее значение ЛиС0-Ш£, погт от 150 до 266 нмоль-ч/л/мг в дозах активного ингредиента в диапазоне от 5 до 25 мг.
В одном варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в многократных дозах наблюдаются следующие значения: нормированное по дозе значение Стах, погт от 16 до 48 нмоль/л/мг и нормированное по дозе значение ЛиСт>88, пОгт от 112 до 306 нмоль-ч/л/мг. В другом варианте при введении указанной фармацевтической композиции человеку натощак в многократных дозах наблюдаются указанные нормированные по дозе значения Стах,ж, погт и А1'С... погт в дозе активного ингредиента в диапазоне от 2,5 до 25 мг.
В одном варианте при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению человеку натощак в многократных дозах наблюдаются следующие значения: нормированное по дозе геометрическое среднее значение Стах>88> погт от 25 до 27 нмоль/л/мг и нормированное по дозе геометрическое среднее значение ЛиСт>88, погт от 184 до 200 нмоль-ч/л/мг. В другом варианте при введении указанной фармацевтической композиции человеку натощак в многократных дозах наблюдаются следующие нормированные по дозе геометрические средние значения Стах>88> погт и ЛиСТ>88, погт в дозе активного ингредиента в диапазоне от 2,5 до 25 мг.
Настоящее изобретение относится к пациентам, нуждающимся в лечении или профилактике, предпочтительно к человеку в возрасте 18 лет и старше, однако фармацевтическую композицию можно также использовать и в ветеринарии.
Как описано в данном контексте, при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению и, прежде всего с учетом высокой ингибирующей активности в отношении §СЬТ2 указанных выше ингибиторов §СЬТ2, избыточное количество глюкозы в крови выводится с мочой пациента и, таким образом, не увеличивается или даже может снижаться масса тела. Таким образом, лечение и профилактику по настоящему изобретению можно эффективно использовать, прежде всего, для пациентов, которые нуждаются в таком лечении или профилактике, и у которых установлены один или более диагнозов, выбранных из группы, включающей избыточную массу тела и ожирение, прежде всего ожирение класса Ι, ожирение класса ΙΙ, ожирение класса ΙΙΙ, висцеральное ожирение и центральное ожирение, кроме того, лечение и профилактику по настоящему изобретению можно использовать предпочтительно для пациентов, которым противопоказано увеличение массы тела. Фармацевтическая композиция, а также способы по настоящему изобретению позволяют снизить уровень НЬЛ1с до требуемого уровня, например, <7% и предпочтительно <6,5% у большинства пациентов и в более длительный период времени (после медикаментозного лечения) по сравнению с соответствующим лечением в режиме монотерапии или с использованием только двух компонентов комбинации.
Кроме того, способ и/или применение по настоящему изобретению можно прежде всего использовать для пациентов, у которых наблюдаются один, два или более следующих состояний:
(а) концентрация глюкозы в крови или в плазме натощак составляет более 110 мг/дл, прежде всего более 125 мг/дл;
(б) уровень глюкозы в плазме после приема пищи составляет 140 мг/дл или более;
(в) уровень НЬА1с составлет 6,5% или более, предпочтительно 7,0% или более, прежде всего 7,5% или более, еще более предпочтительно 8,0% или более.
В настоящем изобретении также предлагается применение фармацевтической композиции для улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом типа 2 или первыми симптомами предиабета. Таким образом, в объем изобретения включена также профилактика диабета. Следовательно, если фармацевтическая композиция по настоящему изобретению применяется для улучшения гликемического контроля как только наблюдается один из вышеупомянутых симптомов предиабета, то развитие явного сахарного диабета типа 2 можно замедлить или предотвратить.
Кроме того, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов с зависимостью от инсулина, т.е. пациентов, которые прошли курс лечения или, в ином случае, которых следует лечить или которые нуждаются в лечении инсулином или производным инсулина или заменителем инсулина или композицией, содержащей инсулин или его производное или его заменитель. Указанные пациенты включают пациентов, страдающих от диабета типа 2 и диабета типа 1.
В связи с этим в предпочтительном варианте настоящего изобретения предлагается способ улучшения гликемического контроля и/или уменьшения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина НЬА1с у пациентов, нуждающихся в таком лечении, у которых установлен диагноз ЮТ, ΙΡΟ, с резистентностью к инсулину, метаболическим синдромом и/или с диагнозом сахарного диабета типа 2 или типа 1, и указанный способ заключается в том, что пациенту вводят ингибитор 8СЬТ2, описанный в данном контексте.
В другом предпочтительном варианте предлагается способ улучшения гликемического контроля у пациентов, прежде всего взрослых пациентов, прежде всего страдающих от сахарного диабета типа 2, в качестве дополнительного лечения наряду с диетой и комплексом физических упражнений.
- 32 024072
Было установлено, что применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению может обеспечить улучшение гликемического контроля даже у пациентов, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль, особенно несмотря на лечение противодиабетическим лекарственным средством, например, несмотря на применение максимальной рекомендуемой или максимально переносимой дозы в режиме пероральной монотерапии метформином. Максимальная рекомендуемая доза метформина составляет, например, 2000 мг в сутки или 850 мг три раза в сутки или любой ее эквивалент.
Кроме того, способ и/или применение по настоящему изобретению можно прежде всего использовать для лечения пациентов, у которых наблюдаются один, два или более следующих состояний:
(а) недостаточный гликемический контроль при лечении только диетой и комплексом физических упражнений;
(б) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии метформином, прежде всего, несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимально переносимой дозы метформина;
(в) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии другим противодиабетическим лекарственным средством, прежде всего, несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимально переносимой дозы другого противодиабетического лекарственного средства.
Снижение уровня глюкозы в крови при введении ингибитора §ОЬТ2 по настоящему изобретению не зависит от инсулина. Следовательно, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:
резистентность к инсулину, гиперинсулинемия, предиабет, сахарный диабет типа 2, прежде всего поздняя стадия сахарного диабета типа 2, сахарный диабет типа 1.
Кроме того, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать для лечения пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:
(а) ожирение (включая ожирение класса I, II и/или III), висцеральное ожирение и/или центральное ожирение;
(б) уровень триглицеридов в крови >150 мг/дл;
(в) уровень холестерина-ЛПВП в крови <40 мг/дл у женщин и <50 мг/дл у мужчин;
(г) систолическое кровяное давление >130 мм рт. ст. и диастолическое кровяное давление >85 мм рт. ст.;
(д) уровень глюкозы в крови натощак >110 мг/дл.
Установлено, что пациенты с диагнозом ЮТ, ШО, с резистентностью к инсулину и/или метаболическим синдромом включены в группу повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как, например, инфаркт миокарда, коронарная болезнь сердца, сердечная недостаточность, тромбоэмболические явления. Гликемический контроль по настоящему изобретению позволяет снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению характеризуется достаточно эффективным профилем безопасности. Следовательно, лечение или профилактику по настоящему изобретению можно эффективно использовать прежде всего для пациентов, которым противопоказана монотерапия другим противодиабетическим лекарственным средством, например метформином, и/или у которых наблюдается непереносимость таких лекарственных средств в терапевтических дозах. Прежде всего, лечение или профилактику по настоящему изобретению можно эффективно использовать для лечения пациентов, которые включены в группу повышенного риска одного или более следующих нарушений: почечная недостаточность или заболевание почек, кардиологические заболевания, порок сердца, заболевание печени, заболевание легких, катаболические состояния и/или опасность молочнокислого ацидоза у беременных женщин или во время лактации.
Кроме того, было установлено, что введение фармацевтической композиции по настоящему изобретению приводит к отсутствию или к снижению риска гипогликемии. Следовательно, лечение или профилактику по настоящему изобретению также можно эффективно использовать для лечения пациентов из группы повышенного риска гипогликемии.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению особенно можно использовать для продолжительного лечения или профилактики заболеваний и/или состояний, описанных в данном контексте, прежде всего для продолжительного гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Термин продолжительный, используемый в данном контексте, обозначает лечение пациента или введение лекарственного средства пациенту в течение периода более 12 недель, предпочтительно более
- 33 024072 недель, даже более предпочтительно более 1 года.
Следовательно, прежде всего в предпочтительном варианте настоящего изобретения предлагается способ лечения, предпочтительно перорального лечения для улучшения, прежде всего продолжительного улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2, прежде всего пациентов на поздней стадии сахарного диабета типа 2, прежде всего пациентов с дополнительным диагнозом избыточной массы тела, ожирения (включая ожирение класса Ι, ΙΙ и/или ΙΙΙ), висцерального ожирения и/или центрального ожирения.
Следует понимать, что количество фармацевтической композиции по настоящему изобретению, вводимое пациенту для лечения или профилактики по настоящему изобретению, может изменяться в зависимости от способа введения, природы и тяжести состояния, которое необходимо лечить или предотвратить, от возраста, массы тела и состояния пациента, сопутствующего курса лечения и, в основном, от мнения лечащего врача. Однако в основном ингибитор §ОЬТ2 по настоящему изобретению включают в фармацевтическую композицию или фармацевтическую дозированную форму в количестве, которое является достаточным, чтобы после введения пациенту достигалось улучшение гликемического контроля.
Ниже описаны предпочтительные диапазоны количества ингибитора §ОЬТ2 в фармацевтической композиции, способах и применениях по настоящему изобретению. Такие диапазоны обозначают количества, которые вводят раз в сутки взрослому пациенту, прежде всего человеку, масса тела которого составляет, например, приблизительно 70 кг и которые соответственно можно разделять на дозы для введения 2, 3, 4 или более раз в сутки с учетом другого способа введения и возраста пациента. В объем настоящего изобретения предпочтительно включено пероральное введение фармацевтической композиции. Другие возможные формы введения описаны в данном контексте. Предпочтительно одна или более форм, включающих ингибитор 8ОЬТ2, являются известными пероральными лекарственными формами.
В основном количество ингибитора §ОЬТ2 в фармацевтической композиции и способах по настоящему изобретению предпочтительно соответствует количеству, обычно рекомендуемому для лечения в режиме монотерапии с использованием вышеупомянутого ингибитора 8ОЬТ2.
Предпочтительный диапазон доз ингибитора §ОЬТ2 включает диапазон от 0,5 до 200 мг, более предпочтительно от 1 до 100 мг, еще более предпочтительно от 1 до 50 мг в день. Предпочтительным способом введения является пероральное введение. Таким образом, фармацевтическая композиция может содержать ингибитор §ОЬТ2 в указанном выше количестве, прежде всего от 1 до 50 мг или от 1 до 25 мг, еще более предпочтительно от 5 до 25 мг. Конкретные фармацевтические дозированные формы (например, таблетка или капсула) содержат например 1, 2, 2,5, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 20, 25 или 50 мг ингибитора 8ОЬТ2, такого как соединение формулы (I), прежде всего соединение (Ι.9) или его кристаллическую форму (Ι.9Χ). Активный ингредиент можно вводить до трех раз в сутки, предпочтительно один или два раза в сутки, более предпочтительно раз в сутки.
Фармацевтическая композиция, которая представлена в виде отдельных лекарственных форм или в виде многокомпонентной фармацевтической дозированной формы, предпочтительно в виде набора компонентов, представляет собой универсальную фармацевтическую дозированную форму, пригодную для комбинированной терапии каждого индивидуального пациента.
В первом варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительный набор компонентов включает ячейку, содержащую фармацевтическую дозированную форму, включающую ингибитор §ОЬТ2 и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается продукт, содержащий фармацевтическую композицию в виде отдельных лекарственных форм по настоящему изобретению и этикетку или листоквкладыш, на которых указаны инструкции по введению отдельных лекарственных форм в комбинации или поочередно.
В первом варианте продукт включает (а) фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор §ОЬТ2 по настоящему изобретению, и (б) этикетку или листок-вкладыш, в которых приводятся инструкции по введению фармацевтической дозированной формы.
Требуемую дозу фармацевтической композиции по настоящему изобретению обычно можно вводить один раз в сутки или в виде разделенных доз, которые вводят через определенные промежутки времени, например, два, три или более раз в сутки.
Фармацевтическую композицию можно перерабатывать в фармацевтическую дозированную форму для перорального, ректального, назального, местного (включая внутрибуккальное и подъязычное), чрескожного, вагинального или парентерального (включая внутримышечное, подкожное и внутривенное) введение в жидкой или твердой форме или в форме, пригодной для введения ингаляцией или вдуванием. Пероральное введение является предпочтительным. Составы при необходимости обычно представляют собой дискретные лекарственные формы и их можно получить любым известным в фармацевтике методом. Все методы включают стадию смешивания активного ингредиента с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, такими как жидкие носители или мелкодисперсные твердые носители или используют оба типа носителей, а затем при необходимости получают продукт требуемой формы.
- 34 024072
Фармацевтическую композицию можно перерабатывать в таблетки, гранулы, мелкие гранулы, порошки, капсулы, микротаблетки, мягкие капсулы, пилюли, пероральные растворы, сиропы, сухие сиропы, жевательные таблетки, пастилки, шипучие таблетки, капли, суспензии, быстрорастворимые таблетки, пероральные быстрораспадаемые таблетки и т.п.
Фармацевтические композиции и лекарственные формы по настоящему изобретению можно упаковывать в блистеры ПВХ, блистеры ПВДХ, блистеры ПВХ/ПВДХ или влагонепроницаемый упаковочный материал, такой как блистерная упаковка из алюминиевой фольги, алюминиевые блистеры а1и/а1и, прозрачные или непрозрачные блистеры с карманом, полипропиленовые тубы, стеклянные флаконы, полипропиленовые флаконы и флаконы ПЭВД, необязательно с защитой от детей и укупоркой от незаконного вскрытия. Упаковка может включать осушитель, такой как молекулярные сита или силикагель для повышения химической стабильности фармацевтически активных ингредиентов. Непрозрачная упаковка, такая как цветные блистеры, тубы, флаконы из коричневого стекла и т.п. можно использовать для увеличения срока годности фармацевтически активных ингредиентов за счет исключения фотодеструкции.
Фармацевтическая композиция и лекарственные формы предпочтительно содержат один или более фармацевтически приемлемых носителей, которые являются приемлемыми, т.е. совместимыми с другими ингредиентами композиции и не оказывающими отрицательного воздействия на реципиента. Примеры фармацевтически приемлемых носителей известны специалисту в данной области техники
Фармацевтическую композицию, пригодную для перорального введения, обычно получают в виде дискретных форм, таких как, например, капсулы, включая мягкие желатиновые капсулы, пакетики или таблетки, каждые из которых содержат предварительно определенное количество активного ингредиента, порошок или гранулы, раствор, суспензию или эмульсию, например, сиропы, эликсиры или самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственного средства. Активные ингредиенты могут представлять собой также болюсы, кашки или пасты. Таблетки и капсулы для перорального введения содержат стандартные эксципиенты, например, связующие агенты, наполнители, смазывающие вещества, дезинтегрирующие или увлажняющие агенты. На таблетки можно наносить покрытие известным методом. Пероральные жидкие препараты могут представлять собой, например, водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры, или могут представлять собой сухой продукт, предназначенный для растворения в воде или другом пригодном носителе перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать стандартные добавки, такие как, например, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные носители (которые включают пищевые масла) или консерванты.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению также можно перерабатывать в форму для парентерального введения (например, для инъекции, например, струйного или непрерывного вливания) и стандартную фармацевтическую дозированную форму в виде ампул, предварительно заполненных шприцев, контейнеров для вливания небольшого объема или контейнеров с многократными дозами с добавлением консерванта. Композиции могут представлять собой формы, такие как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать технологические добавки, такие как, например, суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В другом варианте активные ингредиенты могут представлять собой порошок, полученный выделением в стерильных условиях твердого вещества или лиофилизацией раствора, предназначенный для растворения в пригодном носителе, например, в стерильной, апирогенной воде, перед использованием.
Фармацевтическую композицию можно использовать для ректального введения, если в ее состав входит твердый носитель, т.е. в самом предпочтительном варианте композиция представляет собой стандартную фармацевтическую дозированную форму - суппозиторий. Соответствующие носители включают масло какао и другие известные материалы, используемые в данной области, и указанные суппозитории обычно получают при перемешивании активного(ых) соединения(ий) с размягченным(ми) или расплавленным(ми) носителем(ми), а затем охлаждают и придают форму методом формования.
Фармацевтические композиции и способы по настоящему изобретению оказывают благоприятный эффект при лечении и профилактике заболеваний и состояний, описанных в данном контексте. Эффективность лечения зависит от ряда факторов, например, таких как эффективность действия и содержание активных ингредиентов в лекарственной форме, частота введения, фармакодинамические и фармакокинетические свойства, сниженное отрицательное действие, простота введения, согласие пациентов с курсом лечения и т.п.
Способы получения ингибиторов 8СЬТ2 по настоящему изобретению или их пролекарств известны в данной области фармацевтики. Предпочтительно соединения по настоящему изобретению получают с использованием методов синтеза, описанных в литературе, включая патентные заявки, цитированные выше. Предпочтительные способы получения описаны в заявках νθ 2006/120208 и νθ 2007/031548. Пригодная кристаллическая форма соединения (Ι.9) описана в заявке νθ 2006/117359, которая в полном объеме включена в описание изобретения в качестве ссылки.
Активные ингредиенты могут представлять собой фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваясь только ими, соли неорганических кислот, таких как хлористо-водородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, соли органических карбоновых кислот, таких как щавелевая кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, бен- 35 024072 зойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, янтарная кислота и глутаминовая кислота, и соли органических сульфокислот, таких как метансульфоновая кислота и паратолуолсульфоновая кислота. Соли получают при смешивании соединения и кислоты в соответствующих количествах и соотношениях с растворителем и разлагающим агентом. Их также получают методом катионного или анионного обмена из других солей.
Активные ингредиенты или их фармацевтически приемлемые соли могут представлять собой сольват, такой как гидрат или аддукт со спиртом.
Любые из вышеупомянутых композиций и способов по настоящему изобретению можно испытывать на моделях животных, известных в данной области техники. Ниже описаны эксперименты ίη νίνο, которые можно использовать для оценки фармакологических свойств фармацевтических композиций и способов по настоящему изобретению.
Фармацевтические композиции и способы по настоящему изобретению испытывали с использованием животных с генетической гиперинсулинемией или диабетом, таких как мыши линии ЙЬ/ЙЬ, мыши линии оЬ/оЬ, крысы с ожирением линии 2искет (£а/£а) или диабетические крысы с ожирением линии 2искет (ΖΌΡ). Кроме того, указанные композиции испытывали с использованием животных с экспериментально индуцированным диабетом, таких как крысы линий НапХУМаг или Зртадие ИаМеу, которым предварительно вводили стрептозотоцин.
Влияние на гликемический контроль комбинаций по настоящему изобретению оценивали после однократного введения ингибитора §СЬТ2 при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе на моделях животных, описанных выше. Изменение уровня глюкозы в крови контролировали после введения пероральной провоцирующей дозы глюкозы животным после голодания в течение ночи. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению существенно улучшают изменение уровня глюкозы, например, по сравнению с другим курсом лечения в режиме монотерапии, по данным уменьшения высоты пика глюкозы или уменьшения площади под кривой зависимости концентрации глюкозы от дозы (ЛИС). Кроме того, после многократного введения ингибитора §СЬТ2 указанным выше моделям животных влияние на гликемический контроль оценивали по уровню НЬА1с в крови. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению существенно снижают уровень НЬА1, например, по сравнению с другим курсом лечения в режиме монотерапии или двойной комбинированной терапии.
Улучшенную независимость от инсулина в ходе лечения по настоящему изобретению можно оценивать после однократного введения при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе вышеупомянутым моделям животных. Изменение уровня инсулина в плазме оценивали после введения провоцирующей дозы глюкозы вышеупомянутым моделям животных после голодания в течение ночи.
Увеличение уровней активного ГЛП-1 в ходе лечения по настоящему изобретению после однократного или многократного введения можно оценивать по изменению этих уровней в плазме вышеупомянутых моделей животных после голодания или после приема корма. Таким же образом оценивали снижение уровней глюкагона в плазме в указанных условиях.
Эффективность ингибитора §СЬТ2 по настоящему изобретению можно оценивать в отношении регенерации и восстановления бета-клеток после многократного введения вышеупомянутым моделям животных, т.е. по увеличению содержания инсулина в поджелудочной железе или по увеличению массы бета-клеток по данным морфометрического анализа после иммуногистохимического окрашивания срезов поджелудочной железы или по уровню стимулированной глюкозой секреции инсулина в изолированных островковых клетках поджелудочной железы.
Примеры определения фармакологической эффективности
В следующих примерах оценивали благоприятный эффект на гликемический контроль фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
Пример 1.
В этом примере пероральный тест на толерантность к глюкозе проводили с использованием самцов диабетических крыс с ожирением линии ΖικΙ^γ И1аЬейс Райу (ΖΌΡ) (УЭР/СН-Берг') в возрасте 9 недель после голодания в течение ночи. Образец крови до введения дозы отбирали из хвостовой вены. Уровень глюкозы в крови определяли на глюкозиметре и животных рандомизировали по уровню глюкозы в крови (п=5/группа). Затем группам животных вводили однократную пероральную дозу только носителя (0,5% водный раствор гидроксиэтилцеллюлозы, содержащий 3 мМ НС1 и 0,015% полисорбат 80), или носитель, содержащий ингибитор 8ОЬТ2. Животным вводили провоцирующую дозу глюкозы перорально (2 г/кг) через 30 мин после введения соединения. Через 30, 60, 90, 120 и 180 мин после введения провоцирующей дозы глюкозы из хвостовой вены отбирали образцы крови и определяли уровень глюкозы в крови. Изменение уровня глюкозы рассчитывали по площади под кривой активной глюкозы АИС. Данные представляли в виде среднего значения ±СО. Статистический анализ для сравнения контрольной группы и активных групп проводили двухфакторным непарным методом с использованием ΐ-критерия Стьюдента.
Результаты типичного эксперимента представлены на фиг. 3А и 3Б. Соединение (Ι.9) (1-хлор-4-в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((§)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол) вводили крысам линии ΖΌΡ перорально в дозах 0,3, 3 или 30 мг/кг в расчете на массу тела. Затем животным перорально
- 36 024072 вводили болюс, содержащий глюкозу. Полученные результаты по профилю действия глюкозы представлены на фиг. 3А. Результаты типичного эксперимента представлены на фиг. ЗА и 3Б. Зависимость содержания глюкозы в крови от времени представлена на фиг. ЗА. Значения площади под кривой, описывающей зависимость содержания глюкозы в крови от времени, полученные с учетом исходного уровня глюкозы, представлены на фиг. ЗБ. Введение соединения (Ι.9) в дозе 0,3 мг/кг снижает изменение уровня глюкозы в крови на 15% (статистически незначимое значение), в дозе 3 мг/кг на 62% (р<0,001) и в дозе 30 мг/кг на 89% (р<0,001).
Пример 2.
В этом примере пероральный тест на толерантность к глюкозе проводили с использованием самцов крыс линии 8ргадие Эа\у1еу (Сг1:СП(8Э)) после голодания в течение ночи с массой тела приблизительно 200 г. Образец крови до введения дозы отбирали из хвостовой вены. Уровень глюкозы в крови определяли на глюкозиметре и животных рандомизировали по уровню глюкозы в крови (п=5/группа). Затем группам животных вводили однократную пероральную дозу только носителя (0,5% водный раствор гидроксиэтилцеллюлозы, содержащий 0,015% полисорбата 80) или носитель, содержащий ингибитор 8ОЬТ2. Животным вводили провоцирующую дозу глюкозы перорально (2 г/кг) через 30 мин после введения соединения. Через 30, 60, 90 и 120 мин после введения провоцирующей дозы глюкозы из хвостовой вены отбирали образцы крови и определяли уровень глюкозы в крови. Изменение уровня глюкозы рассчитывали по площади под кривой активной глюкозы ЛИС. Данные представляли в виде среднего значения ±СО. Статистическое сравнение данных проводили с использованием ΐ-критерия Стьюдента.
Пример 3. Лечение предиабета.
Эффективность фармацевтической композиции по настоящему изобретению при лечении предиабета, который диагностировали по патологическому уровню глюкозы натощак и/или нарушенной толерантности к глюкозе, определяли в ходе клинических испытаний. Эффективность лечения оценивали в ходе кратковременных клинических испытаний (например, в течение 2-4 недели), определяя уровень глюкозы натощак и/или уровень глюкозы после приема пищи или после провоцирующего теста (тест на толерантность к глюкозе или тест на пищевую переносимость после приема пищи) после окончания курса лечения и полученные результаты сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний, и/или значениями группы плацебо. Кроме того, определяли уровень фруктозамина до и после лечения, и результаты исследования сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний, и/или значениями группы плацебо. Значительное снижение уровня глюкозы натощак и/или уровня глюкозы после приема пищи свидетельствует об эффективности лечения. В долгосрочных клинических испытаниях (в течение 12 недель или более) эффективность лечения оценивали, определяя уровень НЬА1с, и сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний, и/или значениями группы плацебо. Значительное изменение уровня НЬА1с по сравнению с исходными значениями и/или значениями группы плацебо свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции по настоящему изобретению при лечении предиабета.
Пример 4. Профилактика развития диабета типа 2.
Лечение пациентов с патологическим уровнем глюкозы натощак и/или нарушенной толерантностью к глюкозе (предиабет) является также одним из способов профилактики перехода развития заболевания на стадию диабета типа 2. Эффективность лечения оценивали по результатам сравнительных клинических испытаний, в которых пациентов с предиабетом лечили в течение длительного периода времени (например, в течение 1-5 лет) с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или курс лечения другими лекарственными препаратами. В ходе лечения и после завершения курса лечения определяли уровень глюкозы натощак и/или после провоцирующего теста (например, пероральный тест на толерантность к глюкозе, ПТТГ), с целью определения числа пациентов с симптомами диабета типа 2, т.е. пациентов, у которых уровень глюкозы натощак составлял >125 мг/дл, и/или уровень глюкозы через 2 ч составлял >199 мг /дл (по данным ПТТГ). Значительное снижение числа пациентов с симптомами диабета типа 2 после лечения фармацевтической композицией по настоящему изобретению по сравнению с другим курсом лечения свидетельствует об эффективности профилактических мер по предотвращению перехода развития предиабета на стадию диабета.
Пример 5. Лечение диабета типа 2.
Лечение пациентов, страдающих от диабета типа 2, фармацевтической композицией по настоящему изобретению, кроме кратковременного улучшения метаболизма глюкозы, позволяет предотвратить переход метаболического состояния в хроническое заболевание. Такое действие можно наблюдать при лечении пациентов в течение длительного периода времени, например в течение от 3 месяцев до 1 года или даже от 1 до 6 лет, с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению, и результаты испытаний сравнивали с результатами испытаний, в которых пациентов лечили другими антидиабетическими препаратами. В ходе указанных испытаний была установлена терапевтическая эффективность фармацевтической композиции по настоящему изобретению по сравнению с пациентами, которых лечили другими антидиабетическими препаратами, если наблюдалось отсутствие изменений или незначительное увеличение уровня глюкозы натощак и/или уровня НЬА1с. Кроме того, эффективность
- 37 024072 лечения была установлена, если при лечении фармацевтической композицией по настоящему изобретению наблюдалось значительное снижение процента пациентов с ухудшением метаболизма глюкозы (например, увеличение уровня НЬА1с до >6,5% или >7%) по сравнению с пациентами, которых лечили другими лекарственными средствами, когда рекомендуется лечение дополнительным пероральным антидиабетическим лекарственным средством в комбинации с инсулином или с его аналогом.
Пример 6. Лечение резистентности к инсулину.
В клинических испытаниях с различной продолжительностью (например, от 2 недель до 12 месяцев) эффективность лечения оценивали по данным эугликемического гиперинсулинемического глюкозного клэмп-теста. Значительное повышение скорости инфузии глюкозы при завершении испытаний, по сравнению с данными, полученными до начала испытаний или по сравнению с результатами группы плацебо или группы пациентов, которых лечили другими препаратами, свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции по настоящему изобретению при лечении резистентности к инсулину.
Пример 7. Лечение гипергликемии.
В клинических испытаниях с различной продолжительностью (например, от 1 суток до 24 месяцев) эффективность лечения пациентов, страдающих от гипергликемии, оценивали, определяя уровень глюкозы натощак или уровень глюкозы независимо от приема пищи (например, после приема пищи или по данным провоцирующего теста ПТТГ или во время приема пищи). Значительное снижение уровня глюкозы в ходе или при завершении испытаний, по сравнению с данными, полученными до начала испытаний, или по сравнению с результатами группы плацебо или группы пациентов, которых лечили другими препаратами, свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции по настоящему изобретению при лечении гипергликемии.
Пример 8. Профилактика микро- или макрососудистых осложнений.
Лечение пациентов, страдающих от диабета типа 2 или от предиабета, фармацевтической композицией по настоящему изобретению может предотвратить или замедлить, или снизить риск развития микрососудистых осложнений (например, таких как диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, диабетическая стопа, диабетическая язва) или макрососудистых осложнений (например, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, инсульт, окклюзионное заболевание периферической артерии, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, нарушение ритма сердца, сосудистый рестеноз). Результаты длительного лечения, например в течение 1-6 лет, пациентов, страдающих от диабета типа 2, или пациентов, страдающих от предиабета, фармацевтической композицией по настоящему изобретению сравнивали с результатами лечения групп пациентов, которых лечили другими антидиабетическими препаратами или плацебо. В ходе указанных испытаний установлена терапевтическая эффективность фармацевтической композиции по настоящему изобретению, так как у пациентов при этом наблюдается снижение числа симптомов одного или нескольких осложнений по сравнению с другими антидиабетическими препаратами или плацебо.
Число симптомов макрососудистых явлений, диабетической стопы и/или диабетической язвы определяли по анамнезу и с помощью различных методов испытаний. В случае диабетической ретинопатии эффективность лечения определяли методами компьютерной диагностики, исследованием глазного дна или другими офтальмологическими способами диагностики.
В случае диабетической невропатии, кроме анамнеза и клинических методов испытаний, определяли скорость проводимости нервного сигнала, например, с помощью калиброванного камертона. В случае диабетической нефропатии перед началом испытаний в ходе и при завершении испытаний определяли следующие параметры: секрецию альбумина, клиренс креатинина, уровень креатинина в сыворотке крови, время, за которое уровень сывороточного креатинина повышается в два раза, время до начала диализной терапии.
Пример 9. Лечение метаболического синдрома.
Эффективность фармацевтической композиции по настоящему изобретению оценивали в ходе клинических испытаний с различной продолжительностью (например, от 12 недель до 6 лет), при этом определяли уровень глюкозы натощак или независимо от приема пищи (например, после приема пищи или по результатам провоцирующего теста ПТТГ или во время приема пищи) или оценивали уровень НЬА1с. Значительное снижение уровня глюкозы или уровня НЬА1с в ходе или при завершении испытаний, по сравнению со значениями, полученными перед началом испытаний, или по сравнению с группой плацебо или группой пациентов, которых лечили другими лекарственными средствами, свидетельствует об эффективности активного вещества при лечении метаболического синдрома, что подтверждается снижением систолического и/или диастолического артериального давления, снижением уровня триглицеридов в плазме крови, снижением уровня общего холестерина или ЛПНП, увеличением уровня ЛНВП или снижением массы тела по сравнению со значениями, полученными перед началом испытаний, или по сравнению с результатами группы плацебо или группы пациентов, которых лечили другими лекарственными средствами.
- 38 024072
Примеры композиций
Следующие примеры композиций, которые получали аналогично тому, как описано в данной области техники, представлены для иллюстрации настоящего изобретения, но не ограничивают его объем. Термин активное вещество обозначает ингибитор §СЬТ2 по настоящему изобретению, прежде всего соединение формулы (I), например соединение формулы (Ι.9) или его кристаллическая форма (Ι.9Χ).
Перед получением фармацевтической композиции или фармацевтической дозированной формы фармацевтически активный ингредиент или активное вещество, т.е. соединение (Ι.9), прежде всего в виде кристаллической формы (Ι9.Χ), измельчали в пригодной мельнице, такой как штифтовая дисковая мельница или воздухоструйная мельница, при этом получали препараты с требуемым распределением частиц по размеру.
Ниже в таблице приводится типичное распределение частиц по размеру Х90, Х50 и Х10 предпочтительного фармацевтически активного ингредиента по настоящему изобретению.
Типичное распределение частиц по размерам
Активное вещество Партия 1 Активное вещество Партия 2
Х10 1,8 мкм 1,7 мкм
Активное вещество Партия 1 Активное вещество Партия 2
Х50 18,9 мкм 12,1 мкм
Х90 45,3 мкм 25,9 мкм
Пример 1.
Сухая ампула, содержащая 50 мг активного вещества в 10 мл.
Композиция:
Активное вещество 50,0 мг
Маннит 50,0 мг
Вода для инъекций до 10,0 мг
Получение.
Активное вещество и маннит растворяли в воде. После расфасовки раствор высушивали лиофильно. Перед использованием содержимое ампулы следует растворить в воде для инъекций.
Пример 2
Сухая ампула, содержащая 25 мг активного вещества в 2 мл.
Композиция:
Активное вещество 25,0 мг
Маннит 100,0 мг
Вода для инъекций до 2,0 мл
Получение.
Активное вещество и маннит растворяли в воде. После расфасовки раствор высушивали лиофильно. Перед использованием содержимое ампулы следует растворить в воде для инъекций.
Пример 3.
Таблетка, содержащая 50 мг активного вещества.
Композиция:
(1) Активное вещество 50,0
(2) Маннит 98,0
(3) Кукурузный крахмал 50,0
(4) Поливинилпиролидон 15,0
(5) Стеарат магния 2,0
Всего 215,0
Получение.
Компоненты (1), (2) и (3) смешивали и гранулировали в водном растворе компонента (4). Компонент (5) добавляли к высушенному гранулированному материалу. Из полученной смеси прессовали таблетки (бипланарные с полированной поверхностью и насечкой).
Диаметр таблеток 9 мм.
Пример 4.
Капсулы, содержащие 50 мг активного вещества.
- 39 024072
Композиция:
(1) Активное вещество 50,0 мг
(2) Сухой кукурузный крахмал 58,0 мг
(3) Маннит 50,0 мг
(4) Стеарат магния 2,0 мг
Всего 160,0 мг
Получение.
Компонент (1) растирали с компонентом (3). Полученную смесь добавляли в смесь компонента (2) с компонентом (4) при интенсивном перемешивании. Полученную порошкообразную смесь расфасовывали в твердые желатиновые капсулы размера 3 в машине для заполнения капсул.
Пример 5.
Таблетки, содержащие 2,5, 5, 10, 25, 50 мг активного вещества
Активное вещество 2,5 мг мг/в табл. 5 мг мг/в табл. 10 мг мг/в табл. 25 мг мг/в табл. 50 мг мг/в табл.
Влажная граниуляция
Активное вещество 2,5000 5,000 10,00 25,00 50,00
Моногидрат лактозы 40,6250 81,250 162,50 113,00 226,00
Микрокристаллическая целлюлоза 12,5000 25,000 50,00 40,00 80,00
Г идроксипропилцеллюлоза 1,8750 3,750 7,50 6,00 12,00
Натриевая соль кроскармелозы 1,2500 2,500 5,00 4,00 8,00
Очищенная вода ς.5. ς.5. η.5. η.5. ц.з.
Сухие добавки
Микрокристаллическая целлюлоза 3,1250 6,250 12,50 10,00 20,00
Коллоидный диоксид кремния 0,3125 0,625 1,25 1,00 2,00
Стеарат магния 0,3125 0,625 1,25 1,00 2,00
Суммарная масса ядра таблетки 62,5000 125,000 250,00 200,00 400,00
Пленочное покрытие
Предварительная смесь пленочного покрытия 2,5000 4,000 7,00 6,00 9,00
Очищенная вода Ч.в. Ч.з. Ч.з. Я.5. Я.5,
Общая масса 65,000 129,000 257,00 206,00 409,00
- 40 024072
Пример 6(а).
Способ получения таблеток.
Таблетки согласно примеру 5, описанному выше, получали, например, способом, представленным на схеме ниже.
Стадия Оборудование
Материалы
Операция
Производственный контроль
1еренос в сушилку 1 высушивание
Сушилка с псевдоожиженным слоем
Мельница
Мельница, смеситель Коллоидный диоксид фемният
Микрокристаллическая целлюлоза {РН 102)
Потери при сушке ЬОП 2,0%, предпочтительно 1,5%, при 100°С
ΙΛ ΙΛ
Её хое измельчение
1
Стеарат магния [—* вмешивание |
Получение конечной смеси для |габлетнрования
Масса, высота, прочность на раздавливание, хрупкость, распадаемость таблетки
Масса, высота, прочность на раздавливание, хрупкость, распадаемость таблетки
- 41 024072
Пример 6(б).
Способ получения таблеток.
Таблетки согласно примеру 5, описанному выше, получали, например, способом, представленным на схеме ниже.
Грануляция активного вещества.
Активное вещество, например соединение (Σ.9), предпочтительно форму соединения (Σ.9Χ), моногидрат лактозы, натриевую соль кроскармеллозы, гидроксипропилцеллюлозу и микрокристаллическую целлюлозу предварительно просеивали и затем смешивали в пригодном смесителе с высоким сдвигом.
Полученную предварительную смесь увлажняли очищенной водой и затем гранулировали в пригодном смесителе с высоким сдвигом. Полученный гранулят сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем и высушенный гранулят просеивали через сито.
- 42 024072
Получение конечной смеси.
Предварительно просеянные диоксид кремния, коллоидный безводный диоксид кремния и микрокристаллическую целлюлозу добавляли в гранулят и перемешивали в гравитационном смесителе.
Предварительно просеянный стеарат магния добавляли к полученной смеси и затем конечную смесь перемешивали в гравитационном смесителе.
Получение ядер таблеток.
Ядра таблеток получали прессованием конечной смеси в пригодном стандартном ротационном прессе для таблетирования.
Получение суспензии пленочного покрытия.
Водную суспензию Орайгу желтого цвета 02В38190 (суспезия красителя) диспергировали в очищенной воде.
Нанесение пленочного покрытия на таблетки.
Ядра таблеток погружали в суспензию пленочного покрытия в аппарате барабанного типа для нанесения покрытий, при этом получали таблетки с пленочным покрытием.
Способ получения.
1. Грануляция.
1.1. Влажная грануляция.
После взвешивания следующих ингредиентов их предварительно просеивали с использованием пригодной просеивающей машины, затем помещали в пригодный смеситель с высоким сдвигом или диффузный гранулятор или смеситель и перемешивали, при этом получали гомогенную предварительную смесь:
лактоза: приблизительно 20-80% (например, 50%) от общего количества; активное вещество: 50-90% (например, 80%) от общего количества; гидроксипропилцеллюлоза;
натриевая соль кроскармеллозы; остальное количество лактозы; микрокристаллическая целлюлоза.
В другом варианте вышеупомянутые эксципиенты помещали в пригодный смеситель с высоким сдвигом/гранулятор или диффузионный смеситель без предварительного просеивания эксципинетов.
В еще одном варианте вышеупомянутые эксципиенты в отдельности переносили в смеситель с высоким сдвигом/гранулятор или диффузионный смеситель без предварительного просеивания и вышеупомянутые эксципиенты в отдельности переносили в пригодный смеситель с высоким сдвигом/гранулятор или диффузионный смеситель с предварительным просеиванием.
В тех случаях, когда смешивание проводили в диффузионном смесителе, перед влажной грануляцией предварительную смесь переносили в смеситель с высоким сдвигом/гранулятор.
Для предварительного просеивания эксципиентов применяли мельницу с размером ячеек сита от 0,5 до 1,5 мм (например, 0,8 мм), скорость вращения ротора составляла от 50 до 2500 об/мин (например, 970 об/мин).
В другом варианте оксципиенты просеивали вручную через сито с размером ячеек от 0,5 до 1,5 мм (например, 0,8 мм).
Полученную смесь эксципиентов увлажняли очищенной водой в количестве от 26 до 35% (например, 28 мас.% очищенной воды) в расчете на общую массу предварительной смеси эксципиентов.
Предварительное смешивание в смесителе с высоким сдвигом/грануляторе проводили в следующих условиях:
продолжительность: 3-12,5 мин (например, 5 мин);
скорость вращения ротора: 100-600 об/мин (например, 114 мин);
скорость вращения ножа: от 0 до 3000 об/мин (например, 1450 об/мин).
В другом варианте предварительное смешивание проводили в диффузионном смесителе в следующих условиях:
продолжительность: 5-30 мин; скорость вращения: 5-30 об/мин.
Увлажнение смеси проводили в смесителе с высоким сдвигом/грануляторе в следующих условиях.
Увлажнение:
продолжительность: от 2 до 5 мин (например, 2,5 мин);
скорость вращения ротора: 50-600 об/мин (например, 114 мин);
скорость вращения ножа: от 1500 до 3000 об/мин (например, 2900 об/мин).
Грануляция:
продолжительность: от 2 до 5 мин (например, 2,5 мин); скорость вращения ротора: 100-600 об/мин (например, 114 мин); скорость вращения ножа: от 1500 до 3000 об/мин (например, 2900 об/мин).
Очищенную воду распыляли в смеситель с высоким сдвигом/гранулятор через сопло распыления, угол распыления 45-90° (например, 60°) или в другом варианте очищенную воду заливали в смеситель с
- 43 024072 высоким сдвигом/гранулятор.
1.2. Сушка.
Влажный гранулят высушивали в пригодной сушилке с псевдоожиженным слоем. Сушку проводили с нагревом или без предварительного нагрева в сушилке с псевдоожиженным слоем.
Процесс сушки в сушилке с псевдоожиженным слоем проводили в следующих условиях: скорость потока воздуха: 100-5000 м3/ч;
температура воздуха у входного отверстия: 50-75°С (например, 70°С); завершение сушки: при температуре продукта в диапазоне от 40 до 50°С.
Завершение сушки определяли по величине потерь при сушке: пригодные значения потерь при сушке: 0,5-5,0% (например, <1,5%).
1.3. Сухое просеивание.
Высушенный гранулят просеивали в мельнице с размером ячеек от 0,5 до 2,0 мм (например, 1,0 мм) при скорости вращения ротора от 50 до 2500 об/мин (например, 970 об/мин) или вручную через сито с размером ячеек от 0,5 до 1,5 мм (например, 0,8 мм).
2. Получение конечной смеси.
2.1. Стадия основного смешивания.
В пригодный диффузионный смеситель загружали просеянный сухой гранулят, коллоидный безводный диоксид кремния (предварительно просеянный в мельнице или вручную через сито) и микрокристаллическую целлюлозу (остальное количество, предварительно просеянную в мельнице или вручную через сито) и перемешивали.
Для просеивания коллоидного безводного диоксида кремния и микрокристаллической целлюлозы использовали сито с размером ячеек от 0,5 до 1,5 мм (например, 0,8 мм), скорость вращения ротора составляла от 50 до 2500 об/мин (например, 970 об/мин). В другом варианте ингредиенты просеивали вручную через сито с размером ячеек от 0,5 до 1,5 мм (например, 0,8 мм).
Эксципиенты смешивали в диффузионном смесителе в следующих условиях: продолжительность: 5-30 мин (например, 15 мин); скорость вращения: 5-30 об/мин (например, 10 об/мин).
В другом варианте смешивание эксципиентов проводили в смесителе с высоким сдвигом/грануляторе в следующих условиях:
продолжительность: 3-30 мин;
скорость вращения ротора: 50-600 об/мин;
скорость вращения ножа: от 0 до 3000 об/мин.
2.2. Стадия получения конечной смеси.
Полученную смесь помещали в пригодный диффузионный смеситель, добавляли стеарат магния (предварительно просеянный вручную через сито с размером ячеек 0,5 мм или в другом варианте непросеянный) и смесь перемешивали, при этом получали конечную смесь.
Эксципиенты перемешивали в диффузионном смесителе в следующих условиях: продолжительность перемешивания: 5-30 мин (например, 10 мин); скорость вращения: 5-30 об/мин (например, 10 об/мин).
3. Ядра таблеток.
Ядра таблеток получали из конечной смеси в пригодном роторном прессе для таблетирования.
Процесс таблетирования проводили в следующих условиях:
производительность: 20,000-300,000 таблеток/ч в зависимости от мощности пресса для таблетирования;
скорость лопасти мешалки: 10-50 об/мин (например, 40 об/мин);
сила сжатия: 5-26 кН (например, 8-20 кН, в зависимости от размера таблетки).
4. Получение суспензии пленочного покрытия.
В пригодную емкость смесителя загружали очищенную воду, добавляли краситель Орайгу желтый 02В38190 и перемешивали с использованием пропеллерной мешалки до полного растворения.
5. Нанесение пленочного покрытия.
На ядра таблеток наносили суспензию пленочного покрытия в пригодном аппарате для нанесения покрытий с поддоном пригодного размера. Процесс нанесения покрытий проводили в 4 стадии - нагрев таблеток, нанесение пленочного покрытия, высушивание и охлаждение.
Нанесение пленочного покрытия на ядра таблеток проводили в следующих условиях:
скорость вращения барабана: 6-18 об/мин;
скорость потока воздуха у входного отверстия: 50-2000 м3/ч;
температура нагнетаемого воздуха: 40-54°С;
скорость распыления: 3-500 г/мин.
- 44 024072
Пример 7.
Фармацевтическая композиция, включающая другие наполнители.
Коповидон растворяли в очищенной воде при комнатной температуре, при этом получали жидкость для грануляции. Глюкопиранозилзамещенное производное бензола по настоящему изобретению, маннит, предварительно желатинизированный крахмал и кукурузный крахмал смешивали в пригодном смесителе, при этом получали предварительную смесь. Предварительную смесь увлажняли жидкостью для грануляции и затем гранулировали. Влажный гранулят просеивали через пригодное сито. Полученный гранулят сушили в потоке воздуха приблизительно при 60°С в сушилке с псевдоожиженным слоем, при этом потери при сушке составили 1-4%. Высушенный гранулят просеивали через сито с размером ячеек 1,0 мм.
Стеарат магния измельчали, просеивая через сито для удаления агрегатов частиц и добавляли в гранулят. Полученную смесь перемешивали в пригодном смесителе в течение 3 мин и прессовали, при этом получали ядра таблеток.
Гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана и оксид железа суспендировали в очищенной воде в пригодном смесителе при комнатной температуре, при этом получали суспензию для нанесения покрытия. На ядра таблеток наносили покрытие, используя суспензию для нанесения покрытия, причем масса ядер увеличивалась приблизительно на 3%, при этом получали таблетки с пленочным покрытием. Ниже описаны варианты составов полученных таблеток.
Ингредиент мг/табл. мг/табл. мг/табл. мг/табл. мг/табл.
Активное вещество 2,5 5,0 10,0 25,0 50,0
Маннит 133,4 130,9 125,9 110,9 221,8
Предварительно желатинизированный крахмал 18,0 18,0 18,0 18,0 36,0
Кукурузный крахмал 18,0 18,0 18,0 18,0 36,0
Коповидон 5,4 5,4 5,4 5,4 10.8
Стеарат магния 2,7 2,7 2,7 2,7 5,4
Пленочное покрытие 5,0 5,0 5,0 5,0 10,0
Итого 185,0 185,0 185,0 185,0 370,0
Пример 8.
Фармацевтическая композиция, включающая другой дезинтегрирующий агент.
Коповидон растворяли в очищенной воде при комнатной температуре, при этом получали жидкость для грануляции. Глюкопиранозилзамещенное производное бензола по настоящему изобретению, маннит, предварительно желатинизированный крахмал и кукурузный крахмал смешивали в пригодном смесителе, при этом получали предварительную смесь. Предварительную смесь увлажняли жидкостью для грануляции и затем гранулировали. Влажный гранулят просеивали через пригодное сито. Полученный гранулят сушили в потоке воздуха при температуре приблизительно 60°С в сушилке с псевдоожиженным слоем, при этом потери при сушке составляли 1-4%. Высушенный гранулят просеивали через сито с размером ячеек 1,0 мм.
Кросповидон добавляли в сухой гранулят и перемешивали в течение 5 мин, при этом получали основную смесь. Стеарат магния просеивали через сито для удаления агрегатов частиц и добавляли в основную смесь. Смесь перемешивали в течение 3 мин в пригодном смесителе, при этом получали конечную смесь, которую прессовали и получали круглые ядра таблеток с диаметром 8 мм при силе сжатия 16 кН.
Гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана и оксид железа суспендировали в очищенной воде в пригодном смесителе при комнатной температуре, при этом получали суспензию для нанесения покрытия. На ядра таблеток наносили покрытие, используя суспензию для получения покрытия, причем масса ядер увеличивалась приблизительно на 3%, при этом получали таблетки с пленочным покрытием. Ниже описаны варианты составов полученных таблеток.
Ингредиент мг/табл. мг/табл. мг/табл. мг/табл. мг/табл.
Активное вещество 2,5 5,0 10,0 25,0 50,0
Маннит 127,5 125,0 120,0 105,0 210,0
Микрокристаллическая целлюлоза 39,0 39,0 39,0 39,0 78,0
Кросповидон 2,0 2,0 2,0 2,0 4,0
Коповидон 5,4 5,4 5,4 5,4 10,8
Стеарат магния 3,6 3,6 3,6 3,6 7,2
Пленочное покрытие 5,0 5,0 5,0 5,0 10,0
Итого 185,0 185,0 185,0 185,0 370,0
Твердость, хрупкость, степень однородности, время распадаемости и профиль растворения таблеток определяли, как описано выше в данном контексте.
- 45 024072
Пример 9.
Получение состава прямым прессованием.
1. Активный ингредиент, микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль кроскармеллозы, а также гидроксипропилцеллюлозу или порошкообразный полиэтиленгликоль вручную просеивали через сито с размером ячеек 20 меш.
2. Указанные выше компоненты переносили в смеситель с высоким сдвигом и перемешивали в течение 2 мин.
3. Смешивали лактозу и коллоидный диоксид кремния, при этом получали предварительную смесь (~1:1).
4. Полученную предварительную смесь просеивали вручную через сито с размером ячеек 20 меш и переносили в смеситель.
5. Остальное количество лактозы просеивали вручную через сито с размером ячеек 20 меш и переносили в смеситель.
6. Указанные компоненты перемешивали в смесителе течение 2 мин.
7. Стеарат магния просеивали вручную через сито с размером ячеек 30 меш и переносили в смеситель.
8. Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 мин, при этом получали конечную смесь.
9. Конечную смесь прессовали в прессе, пригодном для таблетирования.
10. На ядра таблеток, необязательно, наносили пленочное покрытие.
Активное вещество 2,5000 5,000 10,00 25,0 50,0
Моногидрат лактозы 43,7500 87,500 175,00 74,0 148,0
Микрокристаллическая целлюлоза 12,5000 25,000 50,00 80,0 160,0
Полиэтиленгликоль - - - 10,0 20,0
Натриевая соль кроскармелозы 1,2500 2,500 5,00 8,0 16,0
Г идроксипропилцеллю лоза 1,8750 3,750 7,50 - -
Коллоидный диоксид кремния 0,3125 0,625 1,25 1,0 2,0
Стеарат магния 0,3125 0,625 1,25 2,0 4,0
Пленочное покрытие 2,5000 4,000 7,00 6,00 9,00
Очищенная вода ц.з. ς.8. Ч.з. Я.з. ц.з.
Общая масса 65,000 129,000 257,00 206,00 409,00
Пример 10.
Таблетки, включающие 0,5, 5, 25, 100 мг активного вещества
Активное вещество 0,5 мг мг/в табл. 5 мг мг/в табл. 25 мг мг/в табл. 100 мг мг/в табл.
Влажная грануляция
Активное вещество 2,5000 5,000 25,00 100,00
Моногидрат лактозы 60,00 55,00 42,00 168,00
Микрокристаллическая целлюлоза 20,00 20,00 38,00 152,00
Гидроксипропилцеллюлоза 5,00 5,00 7,50 30,00
Натриевая соль кроскармелозы 4,00 4,00 6,00 24,00
Очищенная вода Ч.з. Ч.з. ς.5. Ч.з.
Сухие добавки
Микрокристаллическая целлюлоза 10,00 10,00 30,00 120,00
Коллоидный диоксид кремния -- 0,50 0,75 3,00
Стеарат магния 0,50 0,50 0,75 3,00
Всего 100,00 100,00 150,00 600,00
Активное вещество, например, соединение (Σ.9), прежде всего в виде кристаллической формы (Б9Х), гидроксипропилцеллюлозу и натриевую соль кроскармеллозы перемешивали в смесителе. Полученную предварительную смесь смешивали с моногидратом лактозы и порцией микрокристаллической целлюлозы. Полученную смесь гранулировали, добавляя очищенную воду. При необходимости можно получать множество порций гранулята для конкретной партии таблеток в зависимости от объема получаемой партии таблеток и используемого оборудования.
Гранулят помещали в поддоны сушки и высушивали. Затем гранулят измельчали. К измельченному грануляту добавляли остальное количество микрокристаллической целлюлозы (в виде предварительной смеси с коллоидным диоксидом кремния, используемой для всех типов таблеток, которые содержат более 0,5 мг активного агента) и перемешивали. Стеарат магния предварительно смешивали с порцией указанной смеси, добавляли в остальное количество гранулята, просеивали через сито, и полученную смесь перемешивали.
- 46 024072
Полученную конечную смесь для получения таблеток прессовали в прессе для таблетирования. Полученные таблетки упаковывали в пригодный контейнер на машине для укупорки фармацевтических контейнеров.
Пример 11.
Таблетки, содержащие 1, 5 и 25 мг активного вещества
Активное вещество 1 мг мг/в табл. 5 мг мг/в табл. 25 мг мг/в табл.
Влажная грануляция
Активное вещество 1,00 5,00 25,00
Моногидрат лактозы 63,00 59,00 39,00
Микрокристаллическая целлюлоза 20,00 20,00 20,00
Г идроксипропилцеллюлоза 3,00 3,00 3,00
Натриевая соль кроскармелозы 2,00 2,00 2,00
Очищенная вода Ц.З. ЧЛ. ς.5.
Сухие добавки
Микрокристаллическая целлюлоза 10,00 10,00 10,00
Коллоидный диоксид кремния 0,50 0,50 0,50
Стеарат магния 0,50 0,50 0,50
Общая масса 100,00 100,00 100,00
Активное вещество, например соединение (Г9), прежде всего в виде кристаллической формы (Γ9Χ), просеивали через сито и переносили в смеситель или гранулятор с высоким сдвигом. Гидроксипропилцеллюлозу и натриевую соль кроскармеллозы просеивали через сито, добавляли к активному веществу и перемешивали. Порцию микрокристаллической целлюлозы, используемую при получении внутренней фазы гранул, просеивали через сито, переносили в гранулятор с высоким сдвигом и смешивали с предваригельной смесью, содержащей активное вещество. Затем в гранулятор добавляли лактозу, просеивая через сито, и перемешивали. Полученную смесь гранулировали, добавляя очищенную воду. При необходимости можно получать множество порций гранулята для конкретной партии таблеток в зависимости от объема получаемой партии таблеток и используемого оборудования.
Гранулят помещали в поддоны сушки и высушивали. Затем гранулят измельчали в мельнице и добавляли в смеситель. Коллоидный диоксид кремния предварительно смешивали с порцией микрокристаллической целлюлозы, предназначенной для получения внешней фазы гранул. Указанную предварительную смесь измельчали в мельнице, переносили в смеситель, затем добавляли остальное количество микрокристаллической целлюлозы, предназначенной для получения внешней фазы гранул, и перемешивали с измельченным гранулятом. Стеарат магния предварительно смешивали с порцией указанной смеси, измельчали в мельнице, добавляли в остальное количество гранулята и перемешивали.
Полученную конечную смесь для получения таблеток прессовали в прессе для таблетирования. Полученные таблетки упаковывали в пригодный контейнер на машине для укупорки фармацевтических контейнеров.
Примеры испытаний для оценки свойств фармацевтических композиций и фармацевтических дозированных форм
1. Оценка распадаемости.
Распадаемость оценивали, как описано в фармакопее υ8Ρ31-ΝΡ26 82, глава 701 (распадаемость). Среднее время распадаемости (в мин) таблеток определяли перед началом, в середине и при завершении цикла получения таблеток. В качестве активного вещества для получения таблеток использовали соединение (Г9), предпочтительно кристаллическую форму соединения (Κ9Χ).
1.1. Распадаемость таблеток, полученных, как описано в примере 10 (раздел Примеры композиций).
Активное вещество/табл., мг Среднее время распадаемости, мин
0,5 Начало 1:33
Середина 1:23
Завершение 1:20
5 Начало 1:38
Середина 1:50
Завершение 1:09
25 Начало 0:45
Середина 0:53
Завершение 0:45
100 Начало 1:15
Середина 1:15
Завершение 1:06
- 47 024072
1.2. Распадаемость таблеток, полученных, как описано в примере 11 (раздел Примеры композиций).
2. Оценка растворимости.
Растворимость определяли стандартным способом, описанным в υ§Ρ31-ΝΡ26 §2, глава 711 (растворение). Растворимость оценивали с использованием лопастной мешалки, прибор 2 (скорость вращения 50 об/мин). В качестве растворителя использовали 0,05 М буферный раствор на основе фосфата калия (900 мл, рН 6,8, 37°С) или фосфата натрия (рН 6,8) при температуре 37°С. Образцы отбирали через различные периоды времени вплоть до 45 мин и анализировали методом ЖХВР. В качестве активного вещества в таблетках использовали соединение (Ι.9), предпочтительно кристаллическую форму соединения (Ι.9Χ).
Аналогичный способ использовали в примере 2.3 настоящего раздела, за исключением того, что скорость вращения лопастной мешалки составляла 75 об/мин.
- 48 024072
2.1. Растворимость таблеток, полученных, как описано в примере 10 (раздел Примеры композиций).
2.2. Растворимость таблеток, полученных, как описано в примере 11 (раздел Примеры композиций).
мг/табл. Среднее количество растворенного вещества (%) в течение периода времени (мин)
1 15 мин 80
30 мин 91
45 мин 96
5 15 мин 92
30 мин 102
45 мин 102
5 15 мин 92
30 мин 102
45 мин 106
25 15 мин 66
30 мин 83
45 мин 91
5 15 мин 90
30 мин 100
45 мин 102
5 15 мин 91
30 мин 101
45 мин 103
25 15 мин 78
30 мин 92
45 мин 96
5 15 мин 97
30 мин 103
45 мин 102
5 15 мин 91
30 мин 99
45 мин 99
5 15 мин 100
30 мин 101
45 мин 102
25 15 мин 86
30 мин 94
45 мин ) 97
- 49 024072
2.3. Растворимость таблеток, полученных, как описано в примере 5 (раздел Примеры композиций).
3. Оценка распределения частиц по размерам методом лазерной дифракции.
Распределение частиц по размерам определяли, например, методом светорассеяния или методом лазерной дифракции. Для определения размера частиц порошок помещали в лазерный анализатор частиц, например, через распределяющий блок. Подробное описание условий и параметров проведения испытаний представлено ниже.
Оборудование: лазерный дифракционный анализатор частиц 8ушра!ес НЕЬ08 РаШс1е δί/ег.
Линзы: Κ31 (0,5/0,9-175 мкм).
Распределяющий блок: устройство для сухого распределения Κ0Ό0δ/Μ.
Вакуумный насос: №1йкк.
Питатель: ΑδΡΙΚΟδ.
Скорость подачи: 60,00 мм/с.
Начальное давление: 2,00 бар.
Снижение давления в инжекторе: максимальное значение (мбар).
Калибровка: 10 с.
Временной цикл: 100 мс.
Условия запуска: время начала 0,0 с после достижения оптической концентрации >1%.
Завершение измерения через 5,0 с после достижения оптической плотности <1% или через 30 с в режиме реального времени.
Оптическая плотность: приблизительно в диапазоне 3-12%.
Детектор: лазерный детектор ΗΚΕΌ.
Масса образца: приблизительно 100 мг.
Число измерений: 2 (2 повтора).
Использование прибора и прилагаемого программного обеспечения осуществляли в соответствии с рекомендациями производителя. Контейнер с образцом тщательно встряхивали и содержимое перемешивали перед удалением порции образца, чтобы обеспечить анализ соответствующего образца. Образцы в количестве приблизительно 100 мг (два повтора) переносили в стеклянные флаконы (ΑδΡΙΚ0δ) с помощью шпателя, закрывали стеклянными крышками и помещали в подающее устройство.
4. Оценка твердости и хрупкости таблетки.
Оценку твердости и хрупкости таблетки проводили, как описано в фармакопее υδΡ31-ΝΡ26 δ2, глава 1217 (определение силы разрушения таблетки).
5. Фармакокинетические параметры.
Исследования фармакокинетических параметров фармацевтических композиций и лекарственных форм проводили с участием здоровых добровольцев и пациентов. В испытаниях, описанных ниже, образцы крови у испытуемых отбирали натощак, если не указано иное (см., например, испытание 3). В качестве активного вещества использовали соединение (Ι.9), предпочтительно кристаллическую форму соединения (Ι.9Χ), дозы активного вещества представлены в мг.
Для количественной оценки концентрации активного вещества в плазме отбирали 2,7 мл крови в пробирки с ЭДТА (этилендиаминтетрауксуная кислота, антикоагулянт). Образцы крови с ЭДТА центрифугировали непосредственно после отбора крови. Центрифугирование проводили при 2000-4000 об/мин в течение приблизительно 10 мин при температуре 4-8°С или образцы выдерживали на льду в течение 30 мин. Концентрацию активного вещества в образцах плазмы человека в ЭДТА определяли методом
- 50 024072
ЖХВР/МС/МС. Для анализа образцов плазмы человека использовали метод твердофазной экстракции жидкость/жидкость в сочетании с анализом методом ЖХВР/МС/МС. Диапазон значимой концентрации активного вещества в плазме человека, определенный методом ЖХВР/МС/МС, составляет от 1,11 до 1110 нМ.
Испытание 1. Здоровым добровольцам вводили однократную дозу, количество добровольцев в популяции составляло N=72. Здоровые добровольцы получали таблетки, полученные, как описано в примере 10 (раздел Примеры композиций).
Испытание 2. Пациентам, страдающим от сахарного диабета (число пациентов в популяции N=48), вводили многократную дозу один раз в сутки в течение 8 дней. Пациенты получали таблетки, полученные, как описано в примере 10 (раздел Примеры композиций).
Испытание 3. Перекрестное испытание с оценкой влияния приема пищи проводили с участием здоровых добровольцев (число добровольцев в популяции N=14). Здоровые добровольцы получали таблетки, полученные, как описано в примере 10 (раздел Примеры композиций).
Испытание 4. Пациентов, страдающих от сахарного диабета (число пациентов в популяции N=78), лечили в течение 4 недель. Пациенты получали таблетки, полученные, как описано в примере 10 (раздел Примеры композиций).
Испытание 5. Здоровым добровольцам (число добровольцев из Японии в популяции N=48) вводили однократную дозу. Здоровые добровольцы получали таблетки, полученные, как описано в примере 11 (раздел Примеры композиций).
АиС0-тГ: площадь под кривой зависимости концентрации действующего вещества в плазме от времени в течение периода при экстраполяции от 0 до бесконечности.
Стах: максимальная концентрация действующего вещества в плазме.
Ттах: время достижения максимальной концентрации действующего вещества.
АиСт,ж: площадь под кривой зависимости концентрации действующего вещества в плазме от времени в течение периода от 0 до 24 ч в стабильном состоянии.
Стах,55: максимальная концентрация действующего вещества в плазме в стабильном состоянии в течение равномерного введения дозы.
ίιηίΐχ,!»: время достижения максимальной концентрации действующего вещества в стабильном состоянии.
5.1. Фармакокинетические параметры при однократном введении.
Таблица 2
Фармакокинетические параметры: площадь под кривой зависимости концентрации действующего вещества в плазме от времени в течение периода от 0 до бесконечности (АиС0-1п£)
Доза Испытание АиСо.;пг(нмоль*ч/л)
(мг) Среднее СО %кв* Геом, среднее %гКВ* Мин. Среднее Макс
2,5 1 396 43,4 11,0 394 11,2 336 398 448
2 476 89,4 18,8 468 19,6 326 501 631
5 5 1140 117 10,2 1140 10,2 1000 1150 1310
10 1 1730 377 21,8 1690 23,5 1170 1780 2180
5 2670 284 10,6 2660 10,3 2340 2640 3190
2 1910 290 15,1 1890 14,7 1600 1830 2400
4 1740 284 16,4 1720 15,9 1390 1730 2410
25 1 3830 825 21,5 3750 23,0 2660 3980 4910
5 6180 825 13,4 6130 13,8 5040 6340 7150
2 4900 1190 24,3 4780 23,7 3690 4640 6920
4 4340 1000 23,1 4240 22,0 2840 4270 7170
50 1 8580 1680 19,6 8460 18,2 7270 8290 11500
3/натощак 8510 2060 24,2 8310 22,1 6450 7930 14100
3/после еды 7590 1450 19,1 7460 19,3 5060 7490 10800
* КВ - коэффициент вариации, гКВ - геометрический коэффициент вариации.
- 51 024072
Фармакокинетические параметры: максимальная концентрация действующего вещества в плазме (Стах)
Таблица 3
Доза Испытание Стах (нмоль/л)
(мг) Среднее СО %кв Геом среднее %гКВ Мин Среднее Макс
2,5 1 53,2 6,23 11,7 52,9 12,3 42,8 55 60,8
2 62,4 12,3 19,8 61,3 20,5 43,3 62,6 81,2
5 5 166 44,2 26,6 161 26,4 123 153 230
10 1 226 46,0 20,4 221 23,6 143 239 268
5 379 73,5 19,4 372 22,6 242 398 454
2 245 51,5 21,0 240 21,2 163 233 344
4 309 140 45,2 291 33,4 205 271 796
25 1 505 130 25,9 490 27,7 334 520 678
5 661 68,8 10,4 658 9,93 605 643 790
2 606 147 24,2 592 23,7 420 569 905
4 722 144 20,0 709 19,9 496 697 1030
50 1 1110 274 24,6 1080 26,9 722 1100 1450
3/натош.ак 1180 340 28,9 1140 26,1 878 1010 2020
3/после еды 824 167 20,3 806 23,3 436 830 1070
Фармакокинетические параметры: время достижения максимальной концентрации действующего вещества в плазме (1тах)
Таблица 4
Доза Испытание (тах (Ό
(мг) Среднее СО %кв Геом среднее %гКВ Мин Среднее Макс
2,5 1 1,83 0,684 37,4 1,72 38,9 0,983 1,75 2,98
2 1,41 0,278 19,7 1,37 27,5 0,667 1,50 1,50
5 5 1,63 0,586 36,1 1,51 46,4 0,750 2,00 2,00
10 1 1,42 0,387 27,2 1,38 28,1 0,983 1,50 2,03
5 1,67 0,753 45,2 1,54 44,1 1,00 1,50 3,00 2,00
2 1,50 0,254 17,0 1,48 18,2 0,983 1,50
4 1,50 0,447 29,8 1,44 30,2 1,00 1,50 2,50
25 1 2,19 0,747 34,1 2,06 41,8 1,00 2,05 3,02
5 2,33 1,03 44,3 2,14 49,6 1,00 2,00 4,00
2 1,72 0,872 50,7 1,60 38,5 0,983 1,50 4,00
4 1,39 0,399 28,7 1,33 30,6 0,750 1,50 2,00
50 1 1,75 0,832 47,5 1,59 54,3 0,750 1,50 3,00
3/натощак 1,53 1,00 65,8 1,29 62,2 0,750 1,02 4,07
3/после еды 2,46 1,18 48,0 2,18 57,4 1,00 2,48 4,00
5.2. Фармакокинетические параметры в стабильном состоянии.
Таблица 5
Фармакокинетические параметры: площадь под кривой зависимости концентрации действующего вещества в плазме от времени в течение введения дозы в стабильном состоянии (АиСх,88)
Доза Испытание А01Ст (нмоль*ч/л)
<.адг> Среднее СО %кв Геом. Среднее %гКВ Мин. Среднее Макс
2,5 2 471 108 23 460 24,3 283 458 677
10 2 2030 362 17,8 2000 17,4 1640 1940 2580
4 1870 298 15,9 1850 15,8 1350 1840 2600
25 2 4990 1080 21,5 4890 21,5 3440 4560 6650
4 4740 1000 21,2 4640 20,8 2790 4480 7640
Фармакокинетические параметры: максимальная концентрация действующего вещества в плазме в стабильном состоянии (Стах,88)
Таблица 6
Доза Испытание Стах.5! (нмоль/л)
(мг) Среднее СО %КВ Геом, среднее %гКВ Мин. Среднее Макс.
2,5 2 68,5 16,8 24,5 66,6 26,7 40,3 72 96,3
10 2 283 90,1 31,9 272 30,1 172 279 479
4 259 64,3 24,8 252 25,7 166 251 367
25 2 630 106 16,8 622 17,4 443 603 793
4 687 126 18,4 676 18,7 481 671 907
- 52 024072
Фармакокинетические параметры: время достижения максимальной концентрации действующего вещества в плазме в стабильном состоянии (1тах,83)
Таблица 7
Доза Испытание ^тах.зз (Ό
(мг) Среднее СО %КВ Геом, среднее %гКВ Мин. Среднее Макс.
2,5 2 1.33 0,362 27,3 1,28 27,4 0,983 1,50 2,00
10 2 1,43 0,327 22,8 1,40 24,3 0,983 1,50 2,00
4 1,72 0,731 42,5 1,61 36,7 0,983 1,50 4,00
25 2 2,26 1,21 53,5 1,97 62,6 0,667 2,00 4,20
4 1,55 0,771 49,9 1,40 46,3 0,750 1,50 3,02
5.3. Фармакокинетические параметры, однократная доза, нормализованные на дозу.
Таблица 8
Фармакокинетические параметры: площадь под кривой зависимости концентрации действующего вещества в плазме от времени в течение периода дозирования от 0 ч до бесконечности (АиС0-тс, погт) и максимальная концентрация действующего вещества в плазме(Стах, „Д нормированная на дозу
Доза Испытание лисо. ίηΓ,ηοπη нмоль*ч/л/мг) с гпах. погт (нмоль/л/мг)
(МГ) Геом. среднее Мин. среднее Макс. Геом. среднее Мин. среднее Макс.
2,5 1 158 134 159 179 21 17 22 24
2 187 130 200 252 25 17 25 32
5 5 228 200 230 262 32 25 31 46
10 1 169 117 178 218 22 14 24 27
5 266 234 264 319 37 24 40 45
2 189 160 183 240 24 16 23 34
4 172 139 173 241 29 21 27 80
25 1 150 106 159 196 20 13 21 27
5 245 202 254 286 26 24 26 32
2 191 148 186 277 24 17 23 36
4 170 114 171 287 28 20 28 41
50 1 169 145 166 230 22 14 22 29
3/натощак 166 129 159 282 23 18 20 40
3/после еды 149 101 150 216 16 9 17 21
5.4. Фармакокинетические параметры, полученные в стабильном состоянии.
Таблица 9
Фармакокинетические параметры: нормированная на дозу площадь под кривой зависимости концентрации действующего вещества в плазме от времени в течение введения дозы от 0 ч до бесконечности (АиС0-тГ, погт) и нормированная на дозу максимальная концентрация действующего вещества в плазме(Стах,погт) в стабильном состоянии
Доза Испытание лиС15,,Г1Пгт (нмоль*ч/л/мг) Стах,85,погт (нмоль/л/мг)
(мг) Геом. сред нее Мин. среднее Макс. Геом. среднее Мин. среднее Макс.
2,5 2 184 113 183 271 27 16 29 39
10 2 200 164 194 258 27 17 28 48
4 185 135 184 260 25 17 25 37
25 2 196 138 182 266 25 18 24 32
4 186 112 179 306 27 19 27 36

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая дозированная форма, включающая фармацевтическую композицию, обладающую ингибирующей активностью в отношении §ОЬТ-2, содержащую соединение формулы (Ι.9) где распределение частиц по размерам соединения формулы (Ι.9) в указанной композиции составляет 1<Х90<200 мкм, и где содержание указанного соединения формулы (Ι.9) составляет от 0,5 до 25% в расчете на массу указанной композиции, и где количество соединения формулы (Ι.9) составляет 10 или 25 мг.
  2. 2. Фармацевтическая дозированная форма, включающая фармацевтическую композицию по п.1, где распределение частиц по размерам соединения формулы (Ι.9) в указанной композиции составляет 5<Х90<150 мкм.
  3. 3. Фармацевтическая дозированная форма, включающая фармацевтическую композицию по п.1, где распределение частиц по размерам соединения формулы (1.9) в указанной композиции составляет Х90<150 мкм, 5<Х50<50 мкм и Х10>0,5 мкм.
  4. 4. Фармацевтическая дозированная форма, включающая фармацевтическую композицию по любому из пп.1-3, где содержание указанного соединения формулы (Ι.9) составляет от 1,0 до 20% в расчете на массу указанной композиции.
  5. 5. Фармацевтическая дозированная форма, включающая фармацевтическую композицию по п.4, где содержание указанного соединения формулы (Ι.9) составляет от 2,0 до 15% в расчете на массу указанной композиции.
  6. 6. Фармацевтическая дозированная форма, включающая фармацевтическую композицию по любому из пп.1-5, содержащую кристаллическую форму (Ι.9Χ) указанного соединения формулы (Ι.9), где указанная кристаллическая форма (Ι.9Χ) характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (излучение СиКаД которая включает пики угла 2Θ при 18,84, 20,36 и 25,21° (±0,1° 2Θ).
  7. 7. Фармацевтическая дозированная форма, включающая фармацевтическую композицию по любому из пп.1-6, содержащую дезинтегрирующий агент и связующий агент, причем массовое соотношение указанного дезинтегрирующего агента и указанного связующего агента составляет от 1,5:3,5 до 1:1.
  8. 8. Фармацевтическая дозированная форма, включающая фармацевтическую композицию по п.7, в которой по крайней мере 99 мас.% частиц указанного связующего агента характеризуются диаметром 250 мкм или менее.
  9. 9. Фармацевтическая дозированная форма, включающая фармацевтическую композицию по любому из пп.1-8, которая получена влажной грануляцией с высоким сдвигом, причем указанная композиция дополнительно включает разбавитель, где указанный разбавитель в количестве 5-20 мас.% добавлен к указанной композиции в качестве сухой добавки после указанной стадии влажной грануляции.
  10. 10. Фармацевтическая дозированная форма, включающая фармацевтическую композицию по любому из пп.1-6 и 9, содержащую:
    Количество (мае. %) Соединение формулы (1.9) 0,5 - 25 Один или более разбавителей 65 - 93 Один или более связующих агентов 1 - 5 Один или более дезинтегрирующих агентов 1 - 4 Необязательно одну или более дополнительных добавок до 100%
  11. 11. Фармацевтическая дозированная форма, включающая фармацевтическую композицию по п.10, где разбавителем является моногидрат лактозы и/или микрокристаллическая целлюлоза.
  12. 12. Фармацевтическая дозированная форма, включающая фармацевтическую композицию по любому из пп.7, 8 или 10, где связующим агентом является гидроксипропилцеллюлоза и/или микрокристаллическая целлюлоза.
  13. 13. Фармацевтическая дозированная форма, включающая фармацевтическую композицию по п.10, где дезинтегрирующим агентом является натриевая соль кроскармеллозы.
  14. 14. Фармацевтическая дозированная форма, включающая фармацевтическую композицию по любому из пп.1-13, которая дополнительно содержит одно или более смазывающих веществ.
  15. 15. Фармацевтическая дозированная форма, включающая фармацевтическую композицию по п.14, где смазывающим веществом является стеарат магния.
    - 54 024072
  16. 16. Фармацевтическая дозированная форма, включающая фармацевтическую композицию по любому из пп.1-15, которая дополнительно содержит одно или более скользящих веществ.
  17. 17. Фармацевтическая дозированная форма, включающая фармацевтическую композицию по п.16, где скользящим веществом является коллоидный диоксид кремния или тальк.
  18. 18. Фармацевтическая дозированная форма, включающая фармацевтическую композицию по любому из пп.1-17, которая дополнительно содержит одно или более пленочных покрытий.
  19. 19. Фармацевтическая дозированная форма, включающая фармацевтическую композицию по любому из пп.1-18, содержащую:
    Количество (мас.%) Соединение формулы (1.9) 0,5 - 25 Моногидрат лактозы 35 - 70 Микрокристаллическая целлюлоза 20 - 40 Г идроксипропилцеллюлоза 1 - 5 Натриевая соль кроскармелозы 1 - 3 Необязательно дополнительные добавки до 100 %
  20. 20. Фармацевтическая дозированная форма по любому из пп.1-19, которая представляет собой таблетку.
  21. 21. Применение фармацевтической дозированной формы по любому из пп.1-20 для приготовления лекарственного средства для лечения метаболического нарушения, выбранного из группы, состоящей из сахарного диабета типа 1, сахарного диабета типа 2, нарушенной толерантности к глюкозе (ЮТ), нарушенного уровня глюкозы в крови натощак (ΙΡΟ), гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения и метаболического синдрома.
    Рентгеновская порошковая дифрактограмма
EA201101192A 2009-02-13 2010-02-11 Фармацевтическая дозированная форма, включающая производное глюкопиранозилдифенилметана, и применения для улучшения гликемического контроля у пациентов EA024072B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15231709P 2009-02-13 2009-02-13
US25403309P 2009-10-22 2009-10-22
PCT/EP2010/051737 WO2010092126A1 (en) 2009-02-13 2010-02-11 Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201101192A1 EA201101192A1 (ru) 2012-03-30
EA024072B1 true EA024072B1 (ru) 2016-08-31

Family

ID=42078871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101192A EA024072B1 (ru) 2009-02-13 2010-02-11 Фармацевтическая дозированная форма, включающая производное глюкопиранозилдифенилметана, и применения для улучшения гликемического контроля у пациентов

Country Status (33)

Country Link
US (3) US20110014284A1 (ru)
EP (2) EP4327867A3 (ru)
JP (1) JP5600328B2 (ru)
KR (3) KR101921934B1 (ru)
CN (2) CN102387783A (ru)
AP (1) AP2011005780A0 (ru)
AR (1) AR075423A1 (ru)
AU (1) AU2010212868B2 (ru)
BR (1) BRPI1013638A2 (ru)
CA (1) CA2752435C (ru)
CL (1) CL2011001966A1 (ru)
CO (1) CO6410279A2 (ru)
DK (1) DK2395968T3 (ru)
EA (1) EA024072B1 (ru)
EC (1) ECSP11011278A (ru)
FI (1) FI2395968T3 (ru)
GE (1) GEP20146145B (ru)
HR (1) HRP20240365T1 (ru)
IL (1) IL213722A0 (ru)
LT (1) LT2395968T (ru)
MA (1) MA33044B1 (ru)
MX (1) MX345494B (ru)
NZ (1) NZ594024A (ru)
PE (1) PE20120250A1 (ru)
PT (1) PT2395968T (ru)
RS (1) RS65252B1 (ru)
SG (1) SG173032A1 (ru)
SI (1) SI2395968T1 (ru)
TN (1) TN2011000416A1 (ru)
TW (1) TWI471320B (ru)
UA (1) UA105033C2 (ru)
UY (1) UY32456A (ru)
WO (1) WO2010092126A1 (ru)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103030617A (zh) * 2004-03-16 2013-04-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
UA91546C2 (ru) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
CA2621314A1 (en) * 2005-09-08 2007-03-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(.beta.-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
US8039441B2 (en) * 2006-08-15 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture
CA2667550A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 4-(.beta.-d-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
JP5498392B2 (ja) 2007-11-30 2014-05-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体及びｃｎｓ障害の治療のためのｐｄｅ９ａモジュレーターとしてのそれらの使用
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
BRPI0916769A2 (pt) 2008-07-15 2017-09-26 Theracos Inc derivados de benzilbenzeno deuterados e métodos de uso
PE20110383A1 (es) 2008-09-08 2011-07-15 Boehringer Ingelheim Int Pirazolopirimidinonas como inhibidores de la fosfodiesterasa 9a (pde9a)
PL2395983T3 (pl) 2009-02-13 2020-09-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor sglt2, inhibitor dpp-iv i ewentualnie dalszy środek przeciwcukrzycowy oraz jej zastosowania
EA201101395A1 (ru) 2009-03-31 2012-06-29 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Производные 1-гетероциклил-1,5-дигидропиразоло[3,4d]пиримидин-4-oha и их применение в качестве модуляторов pde9a
WO2011039107A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
CN102574829B (zh) * 2009-09-30 2015-07-01 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物的制备方法
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
SG187081A1 (en) 2010-08-12 2013-03-28 Boehringer Ingelheim Int 6-cycloalkyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a inhibitors
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
WO2012163990A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitors for treating metabolic disorders in patients treated with neuroleptic agents
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) * 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
ES2784134T3 (es) * 2012-04-27 2020-09-22 Merck Patent Gmbh Comprimidos con cubierta y producción de los mismos
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303098A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812519A1 (en) * 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812016A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN105377266A (zh) * 2013-04-18 2016-03-02 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
CN107474051B (zh) * 2013-05-29 2020-10-30 西格诺药品有限公司 二氢吡嗪并吡嗪化合物的药物组合物、其固体形式和它们的用途
JP6513030B2 (ja) * 2013-12-27 2019-05-15 中外製薬株式会社 トホグリフロジンを含有する固形製剤及びその製造方法
WO2015101916A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of empagliflozin
CN105769782A (zh) * 2014-12-23 2016-07-20 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 恩格列净片及其制备方法和用途
CN105796515A (zh) * 2014-12-31 2016-07-27 江苏万邦生化医药股份有限公司 一种依帕列净口崩片及其制备方法
CN104478675B (zh) * 2015-01-15 2016-01-06 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含烷氧苯基和三氟甲苯基丙二醇结构的衍生物和用途
CN104478674B (zh) * 2015-01-15 2016-03-09 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类烷氧苯基丙二醇衍生物和用途
CN104623684B (zh) * 2015-02-11 2020-12-25 浙江华海药业股份有限公司 一种恩格列净甘露醇组合物的制备方法
EP3362055B1 (en) 2015-10-15 2023-01-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic myopathy
US20170247356A1 (en) * 2015-11-09 2017-08-31 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of empagliflozin
CA3041169A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof
EP3538107A1 (en) 2016-11-10 2019-09-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN111989103A (zh) 2018-04-17 2020-11-24 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、其治疗方法和用途
CZ2018188A3 (cs) 2018-04-18 2019-10-30 Zentiva, K.S. Částice s obsahem amorfního empagliflozinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek
WO2019238647A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Poxel Film-coated tablet comprising a triazine derivative for use in the treatment of diabetes
EP3826642A1 (en) 2018-07-25 2021-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Empagliflozin for use in treating alport syndrome
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
EP3852730A1 (en) 2018-09-19 2021-07-28 Galenicum Health S.L.U. Pharmaceutical compositions of empagliflozin
CN110141555A (zh) * 2019-06-21 2019-08-20 江苏豪森药业集团有限公司 一种恩格列净片及其制备方法
WO2021123165A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 Krka, D.D., Novo Mesto Dosage form comprising amorphous solid solution of empagliflozin with polymer
EP4132536A1 (en) 2020-04-07 2023-02-15 Boehringer Ingelheim International GmbH Methods for the treatment of headache disorders
WO2022180444A1 (en) * 2021-02-25 2022-09-01 DWIVEDI, Dr. Jayesh Lactose free formulation of empagliflozin using direct compression process
EP4299054A1 (en) 2022-06-29 2024-01-03 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A tablet comprising empagliflozin
EP4342459A1 (en) 2022-09-20 2024-03-27 Galenicum Health S.L.U. Pharmaceutical compositions of empagliflozin
EP4378455A1 (en) 2022-11-29 2024-06-05 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A pharmaceutical formulation comprising empagliflozin

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007128749A1 (en) * 2006-05-03 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008116179A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical formulations containing dapagliflozin propylene glycol hydrate

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
NL167151C (nl) * 1971-04-09 1981-11-16 Acf Chemiefarma Nv Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen.
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2951135A1 (de) * 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
US4786755A (en) * 1985-06-03 1988-11-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4602023A (en) * 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786023A (en) * 1987-08-19 1988-11-22 Harris Leverett D Drafting implement holder
US6613806B1 (en) * 1999-01-29 2003-09-02 Basf Corporation Enhancement of the efficacy of benzoylbenzenes
CA2382480C (en) * 1999-08-31 2008-09-30 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6627611B2 (en) * 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
DE60122193T2 (de) * 2000-09-29 2007-07-05 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Matsumoto Glucopyranosyloxybenzylbenzol derivate und medizinische zusammensetzungen, die diese verbindungen enthalten
TWI255817B (en) * 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
JP3698067B2 (ja) * 2001-03-30 2005-09-21 Ｊｓｒ株式会社 電子吸引性基および電子供与性基を有するモノマー、それを用いた共重合体、ならびにプロトン伝導膜
WO2002083066A2 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
EP1432720A1 (en) * 2001-09-05 2004-06-30 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
TWI254635B (en) * 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7375213B2 (en) * 2003-01-03 2008-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Methods of producing C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
KR101001848B1 (ko) * 2003-03-14 2010-12-17 고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤 Ｃ-글리코시드 유도체 또는 이의 염, 및 이를 포함하는 의약 조성물
US7674486B2 (en) * 2003-05-14 2010-03-09 Indus Biotech Pvt. Ltd. Synergistic composition for the treatment of diabetes mellitus
EP1664073A2 (en) * 2003-06-03 2006-06-07 The Regents of the University of California Compositions and methods for treatment of disease with acetylated disaccharides
US7375090B2 (en) * 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
US20050085680A1 (en) * 2003-10-21 2005-04-21 Joseph Auerbach Method for industrial decontamination
US7371732B2 (en) * 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CN103030617A (zh) * 2004-03-16 2013-04-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
DE102004012676A1 (de) * 2004-03-16 2005-10-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE102004034690A1 (de) * 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2008508213A (ja) * 2004-07-27 2008-03-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄ−グルコピラノシル−フェニル置換環状体、そのような化合物を含有する医薬品、それらの使用及びその製造方法
WO2006018150A1 (de) * 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) * 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1828216B1 (en) * 2004-12-16 2008-09-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
GT200600008A (es) * 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
ES2334940T3 (es) * 2005-02-23 2010-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de ((hetero)ariletinilbencil)benceno sustituidos con glucopiranosilo y uso de los mismos como inhibidores del cotransportador 2 de glucosa dependiente de sodio (sglt2).
WO2006108842A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
UA91546C2 (ru) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
US7723309B2 (en) * 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
ATE468347T1 (de) * 2005-07-27 2010-06-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte ((hetero)cycloalyklethynyl-benzyl)- benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose- cotransporters (sglt)
DE602006017566D1 (de) 2005-08-30 2010-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
CA2621314A1 (en) 2005-09-08 2007-03-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(.beta.-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
JP2009531291A (ja) * 2006-02-15 2009-09-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換ベンゾニトリル誘導体、それらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用及び製造方法
PE20110235A1 (es) * 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US8039441B2 (en) * 2006-08-15 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture
EP2074130A1 (en) * 2006-09-21 2009-07-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2667550A1 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 4-(.beta.-d-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
CL2007003187A1 (es) * 2006-11-06 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de bencil-benzonitrilo sustituido con glucopiranosilo y sus sales; procedimiento de preparacion; compuestos intermediarios; proceso para preparar los compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de
JP5337040B2 (ja) 2006-11-09 2013-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ−２インヒビターとの組み合わせ治療及びそれらの医薬組成物
CL2008000224A1 (es) * 2007-01-26 2008-05-23 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado glucopiranosilo; y uso para el tratamiento de uno o mas trastornos neurodegenerativos.
EP2125768A1 (en) * 2007-02-21 2009-12-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200904454A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
JP2010528023A (ja) * 2007-05-18 2010-08-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｓｇｌｔ２阻害剤の結晶構造およびその製造方法
PE20090603A1 (es) * 2007-08-16 2009-06-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv
PE20090938A1 (es) * 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
SG173587A1 (en) * 2009-02-13 2011-09-29 Boehringer Ingelheim Int Sglt-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia
UY32427A (es) * 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
PL2395983T3 (pl) * 2009-02-13 2020-09-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor sglt2, inhibitor dpp-iv i ewentualnie dalszy środek przeciwcukrzycowy oraz jej zastosowania

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007128749A1 (en) * 2006-05-03 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008116179A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical formulations containing dapagliflozin propylene glycol hydrate

Also Published As

Publication number Publication date
NZ594024A (en) 2013-08-30
TW201040165A (en) 2010-11-16
TWI471320B (zh) 2015-02-01
AU2010212868B2 (en) 2013-07-25
MX2011008340A (es) 2011-09-01
CA2752435C (en) 2017-01-17
AU2010212868A1 (en) 2011-09-08
AP2011005780A0 (en) 2011-08-31
SI2395968T1 (sl) 2024-04-30
EP4327867A3 (en) 2024-05-29
KR20180004295A (ko) 2018-01-10
KR20170005156A (ko) 2017-01-11
KR101921934B1 (ko) 2018-11-26
US20180289678A1 (en) 2018-10-11
PE20120250A1 (es) 2012-03-28
CA2752435A1 (en) 2010-08-19
IL213722A0 (en) 2011-07-31
EP2395968A1 (en) 2011-12-21
SG173032A1 (en) 2011-08-29
BRPI1013638A2 (pt) 2020-08-04
DK2395968T3 (da) 2024-03-04
UA105033C2 (ru) 2014-04-10
TN2011000416A1 (en) 2013-03-27
US20110014284A1 (en) 2011-01-20
CN102387783A (zh) 2012-03-21
EP2395968B1 (en) 2024-01-17
CO6410279A2 (es) 2012-03-30
EA201101192A1 (ru) 2012-03-30
ECSP11011278A (es) 2011-09-30
MA33044B1 (fr) 2012-02-01
AR075423A1 (es) 2011-03-30
RS65252B1 (sr) 2024-03-29
LT2395968T (lt) 2024-02-26
MX345494B (es) 2017-02-02
PT2395968T (pt) 2024-03-05
GEP20146145B (en) 2014-08-25
FI2395968T3 (fi) 2024-02-27
KR20110126614A (ko) 2011-11-23
UY32456A (es) 2010-09-30
EP4327867A2 (en) 2024-02-28
JP2012523375A (ja) 2012-10-04
JP5600328B2 (ja) 2014-10-01
US20220193045A1 (en) 2022-06-23
CN105147662A (zh) 2015-12-16
HRP20240365T1 (hr) 2024-06-07
CL2011001966A1 (es) 2012-03-23
WO2010092126A1 (en) 2010-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024072B1 (ru) Фармацевтическая дозированная форма, включающая производное глюкопиранозилдифенилметана, и применения для улучшения гликемического контроля у пациентов
US20210283156A1 (en) Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EA023243B1 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая линаглиптин и необязательно ингибитор sglt2, и ее применение
JP5738300B2 (ja) 医薬組成物、医薬投薬形態、それらの調製方法、治療方法及びそれらの使用
EA025497B1 (ru) Способ лечения гиперфильтрационного поражения почек
JP2016000756A (ja) メトホルミン及びｄｐｐ−４阻害剤又はｓｇｌｔ−２阻害剤を含む医薬組成物
KR20140131950A (ko) 메트포르민 및 ｄｄｐ―４ 억제제 또는 ｓｇｌｔ―２ 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
AU2016213789B2 (en) SGLT-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia
AU2014200258A1 (en) SGLT-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM