EA023243B1 - Фармацевтическая композиция, включающая линаглиптин и необязательно ингибитор sglt2, и ее применение - Google Patents

Фармацевтическая композиция, включающая линаглиптин и необязательно ингибитор sglt2, и ее применение Download PDF

Info

Publication number
EA023243B1
EA023243B1 EA201101190A EA201101190A EA023243B1 EA 023243 B1 EA023243 B1 EA 023243B1 EA 201101190 A EA201101190 A EA 201101190A EA 201101190 A EA201101190 A EA 201101190A EA 023243 B1 EA023243 B1 EA 023243B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dosage form
solid dosage
form according
active pharmaceutical
present
Prior art date
Application number
EA201101190A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201101190A1 (ru
Inventor
Вольфрам Айзенрайх
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42115453&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA023243(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201101190A1 publication Critical patent/EA201101190A1/ru
Publication of EA023243B1 publication Critical patent/EA023243B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении описаны твердые лекарственные формы, включающие линаглиптин в качестве первого активного фармацевтического ингредиента в количестве 5 мг, 1-хлор-4-(β-D-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол в качестве второго активного фармацевтического ингредиента в количестве от 5 до 25 мг и один или более эксципиентов, а также способы их получения и применения для лечения метаболических нарушений.

Description

В изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в качестве первого активного фармацевтического ингредиента линаглиптин. Кроме того, в изобретении предлагается лекарственная форма, включающая указанную фармацевтическую композицию. Кроме того, в изобретении предлагается способ получения указанной лекарственной формы. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается применение указанной фармацевтической композиции и лекарственной формы для лечения и/или профилактики отдельных заболеваний или патологических состояний, прежде всего одного или более состояний, выбранных из группы, включающей наряду с прочими сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, нарушенную толерантность к глюкозе, нарушенный уровень глюкозы в крови натощак и гипергликемию. Кроме того, в изобретении предлагаются способы лечения и/или профилактики таких заболеваний и патологических состояний, которые заключаются во введении фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
Предпосылки создания изобретения
Линаглиптин является ингибитором ДПП-4. Фермент ДПП-4 (дипепидилпептидаза 4), также известный как ί'.Ό26. представляет собой сериновую протеазу, отщепляющую дипептид в Ν-концевом фрагменте ряда белков, содержащих в Ν-концевом фрагменте остаток пролина или аланина. Таким образом, ингибиторы ДПП-4 изменяют уровень биоактивных пептидов в плазме, включая пептид ГЛП-1, и являются перспективными лекарственными средствами для лечения сахарного диабета, предпочтительно сахарного диабета типа 2.
При попытках получить фармацевтические композиции некоторых ингибиторов ДПП-4, таких как линаглиптин, было установлено, что при переработке ингибиторов ДПП-4, содержащих первичные или вторичные аминогруппы, в смеси с рядом стандартных эксципиентов, таких как микрокристаллическая целлюлоза, натриевая соль гликолята крахмала, натриевая соль кроскармеллозы, винная кислота, лимонная кислота, глюкоза, фруктоза, сахароза, лактоза, мальтодекстрины, наблюдается несовместимость, возникают проблемы, связанные с деградацией или экстракцией. Несмотря на то что указанные соединения сами по себе чрезвычайно стабильны, они могут взаимодействовать с множеством эксципиентов или примесями эксципиентов в составе твердой лекарственной формы, прежде всего при контактировании в таблетке при высоком соотношении эксципиента и лекарственного средства. Аминогруппы могут взаимодействовать с восстанавливающими сахарами и с другими реакционноспособными карбонильными и карбоксильными группами, образующимися, например, на поверхности микрокристаллической целлюлозы в результате окисления. Указанные непредсказуемые проблемы возникают главным образом при использовании низких доз в связи с чрезвычайно высокой активностью некоторых ингибиторов, таких как линаглиптин. Следовательно, существует потребность в разработке фармацевтических композиций, которые позволят исключить указанные технологические проблемы, связанные с чрезмерно высокой активностью некоторых ингибиторов ДПП-4. Фармацевтические композиции, включающие в качестве активного фармацевтического ингредиента только линаглиптин, описаны в заявке νΟ 2007/128724.
Диабет типа 2 становится все более распространенным заболеванием, которое из-за высокой частоты осложнений, приводит к значительному сокращению средней продолжительности жизни. В связи со связанными с диабетом микрососудистыми осложнениями, диабет типа 2 является в настоящее время самой распространенной причиной развития потери зрения у взрослых, почечной недостаточности и ампутаций конечностей в промышленно развитых странах. К тому же заболевание диабетом типа 2 повышает в 2-5 раз риск сердечно-сосудистых заболеваний.
После продолжительного периода развития заболевания большинство пациентов с диабетом типа 2 становятся невосприимчивыми к пероральным курсам лечения, а также инсулинозависимыми, с необходимостью ежедневных инъекций и измерений уровня глюкозы несколько раз в день.
Пероральные лекарственные средства, обычно используемые для лечения (например, такие как средства первой или второй линии и/или средства для моно- или комбинированной терапии (первичной или дополнительной терапии)), включают, но не ограничиваясь только ими, метформин, сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, глиниды и ингибиторы α-глюкозидазы.
Множество случаев неэффективного лечения является основной причиной высокого уровня развития долгосрочных осложнений, ассоциированных с гипергликемией, или хронических заболеваний (включая микро- и макрососудистые заболевания, например такие как диабетическая нефропатия, ретинопатия или невропатия или сердечно-сосудистые осложнения) у пациентов, страдающих от диабета типа 2.
В связи с этим в медицине существует нереализованная потребность в способах, лекарственных средствах и фармацевтических композициях с достаточно высокой эффективностью в отношении гликемического контроля, в отношении модифицирующих заболевание свойств и снижения заболеваемости и смертности в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и в тоже время характеризующиеся улучшенным профилем безопасности.
Ингибиторы 8СЬТ2 представляют собой новый класс агентов, которые в настоящее время используют при разработке способов лечения или улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом
- 1 023243 типа 2. Глюкопиранозилзамещенные производные бензола в качестве ингибиторов §СЬТ2 описаны в публикациях предшествующего уровня техники, например, в заявках νϋ 01/27128, νϋ 03/099836, νϋ 2005/092877, νϋ 2006/034489, νϋ 2006/064033, νϋ 2006/117359, νϋ 2006/117360, νϋ 2007/025943, νϋ 2007/028814, νϋ 2007/031548, νϋ 2007/093610, νϋ 2007/128749, νϋ 2008/049923, νϋ 2008/055870, νϋ 2008/055940. Глюкопиранозилзамещенные производные бензола предлагаются в качестве индукторов выведения сахара с мочей и в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения диабета.
Цель изобретения
Цель изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции, включающей линаглиптин, в которой не наблюдаются признаки деградации линаглиптина или наблюдаются лишь незначительные признаки его деградации, а также которая характеризуется достаточно продолжительным сроком хранения.
Другая цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции, включающей линаглиптин, характеризующейся высокой однородностью и/или получение которой эффективно с точки зрения временных затрат и стоимости производства лекарственных форм.
Еще одна цель настоящего изобретения заключается в разработке лекарственной формы, включающей линаглиптин, характеризующейся продолжительным сроком хранения, коротким временем распадаемости, достаточно высоким профилем растворимости и/или высокой биодоступностью линаглиптина у пациентов.
Другая цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции, включающей комбинацию ингибитора ДПП-4 и ингибитора 8СЬТ2.
Еще одна цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции, включающей линаглиптин в комбинации с ингибитором §СЬТ2, в которой не наблюдаются или наблюдаются лишь незначительные признаки деградации и которая характеризуется достаточно продолжительным сроком хранения.
Другая цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции, включающей линаглиптин в комбинации с ингибитором §СЬТ2, характеризующейся высокой однородностью и/или получение которой эффективно с точки зрения временных затрат и стоимости производства лекарственных форм лекарственных форм.
Еще одна цель настоящего изобретения заключается в разработке лекарственных форм, включающих линаглиптин в комбинации с ингибитором §СЬТ2, характеризущейся достаточно продолжительным сроком хранения, коротким временем распадаемости, достаточно высоким профилем растворимости и/или высокой биодоступностью линаглиптина у пациентов.
Другая цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и лекарственной формы, каждая из которых включает линаглиптин в комбинации с ингибитором §СЬТ2, и способа профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения метаболического нарушения, прежде всего сахарного диабета типа 2.
Еще одна цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и лекарственной формы, каждая из которых включает лингалиптин в комбинации с ингибитором §СЬТ2, и способа улучшения гликемического контроля у пациентов, которые в этом нуждаются, прежде всего у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Другая цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и лекарственной формы, каждая из которых включает линаглиптин в комбинации с ингибитором §СЬТ2, и способа улучшения гликемического контроля у пациентов с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на лечение в режиме монотерапии антидиабетическим лекарственным средством, например метформином или ингибитором §СЬТ2 или ингибитором ДПП-4.
Еще одна цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и лекарственной формы, каждая из которых включает линаглиптин в комбинации с ингибитором §СЬТ2, и способа профилактики, замедления или приостановки прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), нарушенного уровня глюкозы в крови натощак (НГН), резистентности к инсулину и/или метаболического синдрома при сахарном диабете типа 2.
Другая цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и лекарственной формы, каждая из которых включает линаглиптин в комбинации с ингибитором §СЬТ2, и способа профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения состояния или нарушения, выбранных из группы, включающей осложнения, опосредованные сахарным диабетом.
Еще одна цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и лекарственной формы, каждая из которых включает линаглиптин в комбинации с ингибитором §СЬТ2, и способа снижения массы тела или предотвращения увеличения массы тела у пациента, нуждающегося в этом.
Другая цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и лекарственной формы, каждая из которых включает линаглиптин в комбинации с ингибитором §СЬТ2, характеризующихся высокой эффективностью при лечении метаболических нарушений, прежде всего
- 2 023243 таких как сахарный диабет, НТГ, НГН, и/или гипергликемия, характеризующиеся достаточно или чрезвычайно высокими фармакологическими и/или фармакокинетическими и/или физико-химическими свойствами.
Еще одна цель настоящего изобретения заключается в разработке способа получения лекарственной формы по настоящему изобретению, получение которой эффективно с точки зрения временных затрат и стоимости производства лекарственных форм.
Другие цели настоящего изобретения представляются очевидными для специалистов в данной области медицины на основании описания и примеров, представленных в настоящей заявке.
Краткое изложение сущности изобретения
В одном объекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного фармацевтического ингредиента линаглиптин и один или более эксципиентов, прежде всего один или более разбавителей, один или более связующих агентов и/или один или более дезинтегрирующих агентов. Фармацевтическая композиция предпочтительно представляет собой твердую фармацевтическую композицию, например твердую фармацевтическую композицию для перорального введения.
В настоящем изобретении было установлено, что фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного фармацевтического ингредиента линаглиптин с распределением частиц по размерам Х90 < 200 мкм, характеризуется высоким профилем растворения и/или высокой биодоступностью, высокой степенью однородности и получение которой эффективно с точки зрения временных затрат и стоимости производства лекарственных форм.
В связи с этим в другом объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного фармацевтического ингредиента линаглиптин и один или более эксципиентов, причем первый активный ингредиент характеризуется объемным распределением частиц по размерам Х90 < 200 мкм, которое предпочтительно определяют методом лазерной дифракции.
Кроме того, в настоящем изобретении было установлено, что линаглиптин в комбинации с рядом эксципиентов характеризуется отсутствием признаков или лишь незначительными признаками деградации линаглиптина и в связи с этим характеризуется продолжительным сроком хранения. Предпочтительно было установлено, что цели настоящего изобретения достигаются при получении фармацевтической композиции, как описано выше в данном контексте, включающей только один разбавитель.
Кроме того, в настоящем изобретении было установлено, что фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного фармацевтического ингредиента линаглиптин, глюкопиранозилзамещенное производное бензола формулы (I), как описано в данном контексте, в качестве ингибитора §СЬТ2, характеризуется отсутствием признаков или лишь незначительными признаками деградации линаглиптина и достаточно продолжительным сроком хранения. Полученный результат невозможно предсказать на основе химической природы линаглиптина и наличия функциональных групп глюкопиранозилзамещенного производного бензола, прежде всего глюкопиранозильного кольца и гидроксильных групп.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного фармацевтического ингредиента лингалиптин в комбинации с глюкопиранозилзамещенным производным бензола формулы (I)
где К1 обозначает хлор или метил, а К3 обозначает этил, этинил, этоксигруппу, (К)тетрагидрофуран-3-илоксигруппу или (§)-тетрагидрофуран-3-илоксигруппу или их пролекарство, а также один или более разбавителей, один или более связующих агентов и один или более дезинтегрирующих агентов.
В настоящем изобретении было установлено, что фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного фармацевтического ингредиента глюкопиранозилзамещенное производное бензола с распределением частиц по размерам 1 мкм < Х90 < 200 мкм, характеризуется высоким профилем растворения и/или удовлетворительной биодоступностью, а также характеризуется высокой однородностью и получение которой эффективно с точки зрения временных затрат и стоимости производства лекарственных форм.
В связи с этим в другом объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая в качестве первого активного фармацевтического ингредиента ингибитор §СЬТ-2 и в качестве второго активного фармацевтического ингредиента глюкопиранозилзамещенное производное бензола формулы (I), как описано в данном контексте, и один или более эксципиентов, причем второй активный ингредиент предпочтительно характеризуется объемным распределением частиц по размерам 1 мкм < Х90 < 200 мкм по данным лазерной дифракции.
Указанные фармацевтические композиции по настоящему изобретению характеризуются высокой однородностью и производство которых эффективно с точки зрения временных затрат и стоимости производства лекарственных форм, таких как таблетки и капсулы. Кроме того, указанные лекарственные
- 3 023243 формы, прежде всего таблетки, такие как однослойные или двухслойные таблетки по настоящему изобретению, характеризуются отсутствием признаков или лишь незначительными признаками деградации линаглиптина и, следовательно, продолжительным сроком хранения.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается лекарственная форма, включающая фармацевтическую композицию по настоящему изобретению. Лекарственные формы по настоящему изобретению предпочтительно представляют собой твердые лекарственные формы, еще более предпочтительно твердые лекарственные формы для перорального введения.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается способ получения лекарственной формы, который заключается в том, что включает один или более способов грануляции, причем один или два активных фармацевтических ингредиента гранулируют в смеси с одним или более эксципиентов.
Кроме того, было установлено, что фармацевтическую композицию, включающую линаглиптин в комбинации с глюкопиранозилзамещенным производным бензола формулы (I), как описано в данном контексте, можно эффективно использовать для профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения метаболического нарушения, прежде всего для улучшения гликемического контроля у пациентов, например у пациентов с неадекватным гликемическим контролем, несмотря на лечение современными пероральными антидиабетическими средствами. Полученный результат открывает новые возможности при лечении и профилактике сахарного диабета типа 2, избыточной массы тела, ожирения, осложнений при сахарном диабете и сопутствующих патологических состояний.
Кроме того, в одном объекте настоящего изобретения предлагается способ профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения метаболического нарушения, выбранного из группы, включающей сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, НТГ, НГН, гипергликемию, гипергликемию после приема пищи, избыточную массу тела, ожирение и метаболический синдром у пациента, нуждающегося в таком лечении, и указанный способ заключается в том, что фармацевтическую композицию или лекарственную форму по настоящему изобретению вводят пациенту, как описано в данном контексте.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается способ улучшения гликемического контроля и/или снижения уровня глюкозы в крови натощак, уровня глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина НЬА1с у пациента, нуждающегося в таком лечении, и указанный способ заключается в том, что фармацевтическую композицию или лекарственную форму по настоящему изобретению вводят пациенту, как описано в данном контексте.
Фармацевтическая композиция и лекарственная форма по настоящему может оказывать ценное модифицирующее действие на заболевания или состояния, связанные с НТГ, НГН, резистентностью к инсулину и/или метаболическим синдромом.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается способ профилактики, замедления, приостановки или обращения прогрессирования НТГ, НГН, резистентности к инсулину и/или метаболического синдрома при сахарном диабете типа 2 у пациентов, нуждающихся в таком лечении, и указанный способ заключается в том, что фармацевтическую композицию или лекарственную форму вводят пациенту, как описано в данном контексте.
Поскольку применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению приводит к улучшению гликемического контроля у пациентов, нуждающихся в таком лечении, то ее также можно использовать для лечения состояний и/или нарушений, связанных с увеличением уровня глюкозы в крови и/или вызванных ими.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается способ профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения состояния и/или нарушения, выбранных из группы, включающей осложнения при сахарном диабете, например катаракта и микро- и макрососудистые заболевания, такие как нефропатия, ретинопатия, невропатия, ишемия тканей, диабетическая стопа, артериосклероз, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, инсульт, окклюзионное заболевание периферической артерии, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и сосудистый рестеноз, у пациентов, нуждающихся в таком лечении, и указанный способ заключается в том, что пациенту вводят фармацевтическую композицию или лекарственную форму по настоящему изобретению. Термин имешия тканей прежде всего обозначает диабетическую макроангиопатию, диабетическую микроангиопатию, нарушенное ранозаживление и диабетическую язву. Прежде всего можно лечить, замедлять прогрессирование или предотвращать развитие одного или более проявлений диабетической нефропатии, такого как гиперперфузия, протеинурия и альбуминурия. В настоящем описании термины микро- и макрососудистые заболевания и микро- и макрососудистые осложнения используются взаимозаменяемо.
В результате введения фармацевтической композиции и лекарственной формы по настоящему изобретению и за счет активности ингибитора §СЬТ2 избыточное количество глюкозы в крови не превращается в нерастворимую форму запасания, такую как жиры, а выводится с мочой пациента. Поэтому в результате не наблюдается увеличение массы тела или происходит даже снижение массы тела.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается способ снижения массы тела или профилактики увеличения массы тела или ускорения снижения массы тела у пациентов, нуждающихся в
- 4 023243 таком лечении, и указанный способ заключается в том, что фармацевтическую композицию или лекарственную форму, описанную в данном контексте, вводят пациенту.
Фармакологическое действие ингибитора 8СБТ2. представляющего собой глюкопиранозилзамещенное производное бензола, в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению не зависит от инсулина. Следовательно, можно улучшить гликемический контроль без дополнительной нагрузки на бета-клетки поджелудочной железы. После введения фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению наблюдается замедление или предотвращение дегенерации бета-клеток и снижения функциональности бета-клеток, такой как, например, апоптоз или некроз. Более того, можно улучшить или восстановить функциональность бета-клеток поджелудочной железы, а также увеличить их размер и число. Было установлено, что при лечении фармакологической композицией и/или лекарственной формой по настоящему изобретению можно нормализовать нарушенные гипергликемией статус дифференциации и гиперплазию бета-клеток поджелудочной железы.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается способ профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения дегенерации бета-клеток поджелудочной железы, и/или снижения функции бета-клеток поджелудочной железы, и/или для улучшения, и/или восстановления функции бета-клеток поджелудочной железы, и/или функциональности секреции инсулина из поджелудочной железы у пациентов, нуждающихся в таком лечении, и указанный способ заключается в том, что фармацевтическую композицию или лекарственную форму вводят пациенту, как описано в данном контексте.
В результате введения комбинации или фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно снизить или подавить аномальное накопление жира в печени. Следовательно, в другом объекте настоящего изобретения предлагается способ профилактики, замедления, приостановки прогрессирования или лечения заболеваний или состояний, связанных с аномальным накоплением жира в печени у пациентов, нуждающихся в таком лечении, и указанный способ заключается в том, что фармацевтическую композицию или лекарственную форму по настоящему изобретению вводят пациенту. Заболевания или нарушения, связанные с аномальным накоплением жира в печени, прежде всего выбирают из группы, включающей неспецифический жировой гепатоз, неалкогольный гепатоз печени, неалкогольный стеатогепатит, индуцированный гипералиментацией жировой гепатоз, диабетический жировой гепатоз, алкогольный жировой гепатоз или токсический жировой гепатоз.
В связи с этим в еще одном объекте настоящего изобретения предлагается способ поддержания и/или улучшения чувствительности к инсулину и/или лечения или профилактики гиперинсулинемии и/или резистентности к инсулину у пациентов, нуждающихся в таком лечении, и указанный способ заключается в том, что фармацевтическую композицию или лекарственную форму вводят пациенту, как описано в данном контексте.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления и приостановки прогрессирования или лечения метаболического нарушения, выбранного из группы, включающей сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, НТГ, НГН, гипергликемию, гипергликемию после приема пищи, избыточную массу тела, ожирение и метаболический синдром; или улучшения гликемического контроля и/или для снижения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина НЬЛ1с; или профилактики, замедления, приостановки или обращения прогрессирования НТГ, НГН, резистентности к инсулину и/или метаболического синдрома при сахарном диабете типа 2, или профилактики, замедления, приостановки прогрессирования или лечения состояния или нарушения, выбранного из группы, включающей осложнения при сахарном диабете, такие как, например, катаракта и микро- и макрососудистые заболевания, такие как нефропатия, ретинопатия, невропатия, ишемия тканей, диабетическая стопа, артериосклероз, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, инсульт, окклюзионное заболевание периферической артерии, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, нарушение ритма сердца и сосудистый рестеноз; или снижения массы тела или профилактики повышения массы тела или ускорения снижения массы тела; или профилактики, замедления, приостановки прогрессирования или лечения дегенерации бета-клеток поджелудочной железы, и/или снижения функции бета-клеток поджелудочной железы, и/или для улучшения и/или восстановления функции бета-клеток поджелудочной железы, и/или функциональности секреции инсулина из поджелудочной железы; или профилактики, замедления, приостановки прогрессирования или лечения заболеваний или состояний, связанных с аномальным накоплением жира в печени; или поддержания и/или улучшения чувствительности к инсулину, и/или лечения или профилактики гиперинсулинемии и/или резистентности к инсулину у пациентов, нуждающихся в таком лечении.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики, как описано в данном контексте.
- 5 023243
Определения
Термин активный ингредиент или активный фармацевтический ингредиент фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению обозначает линаглиптин и необязательно глюкопиранозилзамещенное производное бензола формулы (I), предпочтительно соединение (Σ.3).
Термин индекс массы тела или ИМТ человека обозначает массу в килограммах, деленную на рост в метрах в квадрате, и в единицах измерения ИМТ кг/м2.
Термин избыточная масса тела обозначает состояние, при котором ИМТ у пациента составляет более 25 кг/м2, но менее 30 кг/м2. Термины избыточная масса и предожирение используются взаимозаменяемо.
Термин ожирение обозначает состояние, в котором ИМТ у пациента равен 30 кг/м2 или более. Согласно определению ВОЗ термин ожирение классифицируют следующим образом: термин ожирение первого класса обозначает состояние, в котором ИМТ равен 30 кг/м2 или более, но менее 35 кг/м2, термин ожирение второго класса обозначает состояние, в котором ИМТ равен 35 кг/м2 или более, но менее 40 кг/м2, термин ожирение третьего класса обозначает состояние, в котором ИМТ равен 40 кг/м2 или более.
Термин висцеральное ожирение обозначает состояние, в котором соотношение окружности талии и окружности бедер равно 1,0 или более у мужчин и 0,8 или более у женщин. Такой показатель обозначает риск развития резистентности к инсулину и предиабета.
Термин центральное ожирение обычно обозначает состояние, в котором окружность талии составляет > 40 дюймов или 102 см у мужчин и > 35 дюймов или 94 см у женщин. В японской этнической группе или у японских пациентов центральное ожирение обозначает окружность талии > 85 см у мужчин и > 90 см у женщин (см., например, данные комитета по исследованию метаболического синдрома в Японии).
Термин эугликемия обозначает состояние, в котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак находится в пределах нормального диапазона, более 70 мг/дл (3,89 ммоль/л) и менее 110 мг/дл (5,6 ммоль/л). Термин натощак имеет обычное медицинское значение.
Термин гипергликемия обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак составляет значение выше предела нормального диапазона, более 110 мг/дл (5,6 ммоль/л). Термин натощак имеет обычное медицинское значение.
Термин гипогликемия обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы составляет прежде всего менее 70 мг/дл (3,89 ммоль/л).
Термин гипергликемия после приема пищи обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови или сыворотке через 2 ч после приема пищи составляет более 200 мг/дл (11,11 ммоль/л).
Термин нарушенный уровень глюкозы натощак (НГН) обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак или концентрация глюкозы в сыворотке натощак находится в диапазоне от 100 до 125 мг/дл (т.е. от 5,6 до 6,9 ммоль/л), прежде всего более 110 мг/дл и менее 126 мг/дл (7,00 ммоль/л). Нормальный уровень глюкозы натощак в крови у пациента обозначает концентрацию глюкозы натощак менее 100 мг/дл, т.е. менее 5,6 ммоль/л.
Термин нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) обозначает состояние, при котором концентрация глюкозы в крови или сыворотке у пациента через 2 ч после приема пищи составляет более 140 мг/дл (7,78 ммоль/л) и менее 200 мг/дл (11,11 ммоль/л). Аномальную толерантность к глюкозе, т.е. концентрацию глюкозы в крови или сыворотке через 2 ч после приема пищи, измеряют по уровню сахара в крови в мг глюкозы на дл плазмы через 2 ч после приема 75 г глюкозы натощак. Нормальная толерантность к глюкозе у пациента соответствует концентрации глюкозы в крови или сыворотке через 2 ч после приема пищи менее 140 мг/дл (7,78 ммоль/л).
Термин гиперинсулинемия обозначает состояние, при котором у пациента с резистентностью к инсулину, при наличии эугликемии или при ее отсутствии, концентрация инсулина натощак или после приема пищи в сыворотке или плазме составляет более высокое значение по сравнению с нормальными худыми пациентами без резистентности к инсулину, у которых соотношение окружности талии и окружности бедер составляет < 1,0 (для мужчин) или < 0,8 (для женщин).
Термины сенсибилизация к инсулину, улучшение резистентности к инсулину или снижение резистентности к инсулину являются синонимами и используются взаимозаменяемо.
Термин резистентность к инсулину обозначает состояние, при котором требуется избыточное количество инсулина в кровотоке по сравнению с нормальной ответной реакцией на поступление глюкозы, чтобы поддержать эугликемическое состояние (Ροτά Ε.δ. и др., ΙΑΜΑ 287, 356-359 (2002)). Способ определения резистентности к инсулину включает эугликемический-гиперинсулинемический клэмп-метод. Соотношение инсулина и глюкозы определяют методом совместной инфузии инсулина и глюкозы. Резистентность к инсулину определяют по абсорбции глюкозы, составляющей величину ниже 25-го процентиля в основной исследуемой популяции (методика ВОЗ). Достаточно менее трудоемкими по сравнению с клэмп-методом являются методы так называемых минимальных моделей, в которых в ходе внутривен- 6 023243 ного глюкозотолерантного теста концентрация глюкозы и инсулина в крови измеряют через определенные интервалы времени и полученные данные используют для расчета индекса резистентности к инсулину. Такой метод не позволяет различить резистентность к инсулину клеток печени или периферических тканей.
Кроме того, резистентность к инсулину, ответную реакцию пациента с резистентностью к инсулину на лечение, чувствительность к инсулину и гиперинсулинемию можно оценивать по показателю гомеостатической модели оценки резистентности к инсулину (ГМО-РИ), который является достоверным показателем резистентности к инсулину (ΚαΕιιΚί А. и др., Э1аЬе1е5 Саге 24: 362-365 (2001)). Методы определения индекса ГМО-РИ для оценки чувствительности к инсулину описаны в статье (Ма11йе№8 и др., ΌίαΠίοΙοβία 28, 412-419 (1985)), соотношения интактного проинсулина и инсулина и эугликемический клэмп-метод описаны в статье (Ροτδΐ и др., Э1аЬе1е5 52(8ирр1,1): А459 (2003)). Кроме того, можно контролировать уровень адипонектина в плазме, как косвенный показатель чувствительности к инсулину. Значение резистентности к инсулину методом ГМО-РИ рассчитывают по формуле (ОаМи Р. и др., Э1аЬе1 Ме±, 9:921-928 (1992))
ГМО-РИ = [концентрация инсулина в сыворотке натощак (мкЕ/мл)] х [концентрация глюкозы в плазме натощак (ммоль/л)/22,5].
Как правило, в ежедневной клинической практике для оценки резистентности к инсулину используют другие параметры. Предпочтительно, например, используют концентрацию триглицеридов у пациентов, поскольку повышенный уровень триглицеридов строго коррелирует с наличием резистентности к инсулину.
У пациентов, предрасположенных к развитию НГН или НГТ или диабета типа 2, установлен диагноз эугликемии с гиперинсулинемией и у них по определению развивается резистентность к инсулину. Типичные пациенты с резистентностью к инсулину обычно характеризуются избыточной массой тела и ожирением. Если установлена резистентность к инсулину, то она предпочтительно является серьезным признаком наличия предиабета. Таким образом, для того чтобы поддержать гомеостаз глюкозы, пациенту необходимо в 2-3 раза больше инсулина, по сравнению со здоровым человеком, при этом клинические симптомы не наблюдаются.
Для исследования функциональности бета-клеток поджелудочной железы используют методы, аналогичные описанным выше для определения чувствительности к инсулину, гиперинсулинемии или резистентности к инсулину: улучшение функциональности бета-клеток можно, например, оценивать по индексу ГМО-РИ для функциональности бета-клеток (МаИйете и др., ΌίαΠίοΙοβία 28, 412-419, (1985)), соотношению интактного проинсулина и инсулина (Ροτδΐ и др., П1аЬе1е8 52(8ирр1,1): А459 (2003)), секреции инсулина/С-пептида после перорального глюкозотолерантного теста и теста на толерантность к пище или с использованием гипергликемического клэмп-теста и/или минимального моделирования после многократного отбора крови в ходе внутривенного глюкозотолерантного теста (8ΐитνο11 и др., Еиг. 1. С1т. 1п\еМ 31, 380-381 (2001)).
Термин предиабет обозначает состояние, при котором пациент предрасположен к развитию диабета типа 2. Предиабет предполагает определение нарушенной толерантности к глюкозе для включения пациентов с уровнем глюкозы в крови натощак выше нормального диапазона > 100 мг/дл (1. В. Ме1д8 и др., П1аЬе1е8 52, 1475-1484 (2003)) и гиперинсулинемией натощак (повышенная концентрация инсулина в плазме). Научные и медицинские основы для определения предиабета, как серьезной угрозы здоровью, изложены в совместном заключении Американской ассоциации по диабету и Национального института диабета, заболеваний желудочно-кишечного тракта и почек (Тйе РгеуеШюп οτ Бе1ау οί Туре 2 П1аЬе1е8, П1аЬе1е5 Саге 25, 742-749 (2002)).
У пациентов с резистентностью к инсулину наблюдаются два или более следующих симптомов: 1) избыточная масса тела или ожирение, 2) высокое кровяное давление, 3) гиперлипидемия, 4) один или более симптомов 1-й степени в зависимости от диагноза НГН или НГТ или диабета типа 2. Резистентность к инсулину у таких пациентов можно подтвердить по индексу ГМО-РИ. Согласно настоящему изобретению резистентность к инсулину определяют по клиническому состоянию, при котором у пациента индекс ГМО-РИ составляет > 4,0 или индекс ГМО-РИ выше верхнего предела нормального диапазона, который определяют по данным лабораторного анализа уровней глюкозы и инсулина.
Термин диабет типа 2 обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак или концентрация глюкозы в плазме натощак составляет более 125 мл/дл (6,94 ммоль/л). Уровень глюкозы в крови определяют стандартным методом лабораторного анализа. Если проводят глюкозотолерантный тест, уровень сахара в крови больного диабетом превышает 200 мг глюкозы на дл (11,1 ммоль/л) в плазме через 2 ч после приема 75 г глюкозы на пустой желудок. При проведении глюкозотолерантного теста 75 г глюкозы пациент принимает перорально после голодания в течение 10-12 ч, и уровень сахара в крови регистрируют непосредственно перед приемом глюкозы и через 1 и 2 ч после ее приема. У здорового человека уровень сахара в крови перед приемом глюкозы составляет от 60 до 110 мг на дл плазмы, менее 200 мг/дл через 1 ч после приема глюкозы и менее 140 мг/дл через 2 ч после приема глюкозы. Если через 2 ч значение составляет от 140 до 200 мг, то у пациента наблюдается аномальная
- 7 023243 толерантность к глюкозе.
Термин поздняя стадия сахарного диабета типа 2 включает пациентов, не поддающихся вторичному курсу лечения, которым показана инсулинотерапия и у которых наблюдается прогрессирование микро- и макрососудистых осложнений, например диабетическая нефропатия или ишемическая болезнь сердца.
Термин НЪА1с представляет собой продукт неферментативного гликозилирования цепи гемоглобина В, известный специалистам в данной области. При мониторинге в ходе лечения сахарного диабета уровень НЪА1с является чрезвычайно важным. Поскольку его продуцирование в значительной степени зависит от уровня сахара в крови и периода жизни эритроцитов, уровень НЪА1с в качестве памяти уровня сахара в крови отражает средний уровень сахара в крови в течение 4-6 недель. Пациенты с сахарным диабетом, у которых уровень НЪА1с постоянно поддерживается в ходе интенсивного лечения диабета (т.е. < 6,5% в расчете на общее содержание гемоглобина в образце), в значительной степени защищены от диабетической микроангиопатии. Например, метформин сам по себе обеспечивает среднее улучшение уровня НЪА1с у пациента с диабетом на 1,0-1,5%. Такое снижение уровня НЪА1с является недостаточным для всех пациентов с диабетом, чтобы достичь требуемого уровня НЪА1с < 6,5% и предпочтительно < 6%.
Термин недостаточный гликемический контроль, использованный в данном контексте, обозначает состояние, при котором у пациента уровень НЪА1с составляет более 6,5%, предпочтительно более 7,0%, более предпочтительно более 7,5%, предпочтительно более 8%.
Метаболический синдром, так называемый синдром X (если используется в контексте метаболического нарушения), и так называемый дисметаболический синдром представляет собой комплекс синдромов с основным показателем резистентности к инсулину (Ьааккопеп Ό.Ε. и др., Ат. I. ЕрМетю1, 156, 1070-1077 (2002)). Согласно инструкциям АТР Ш/ЫСЕР (Основные положения третьего отчета Национальной образовательной программы по холестерину (ЫСЕР), панель экспертов по детекции, анализу и лечению высокого уровня холестерина в крови у взрослых (Панель лечения взрослых III), 1оигпа1 оГ (Не Атепсап Мебюа1 АккоааНоп 285, 2486-2497 (2001)) диагностика метаболического синдрома основана на трех или более следующих факторов риска.
1. Центральное ожирение, если окружность талии > 40 дюймов или 102 см у мужчин и > 35 дюймов или 94 см у женщин, или в японской этнической группе или у японских пациентов окружность талии > 85 см у мужчин и > 90 см у женщин.
2. Триглицериды > 150 мг/дл.
3. Холестерин-ЛПВП < 40 мг/дл у мужчин.
4. Кровяное давление > 130/85 мм рт.ст. (СКД > 130 или ДКД > 85).
5. Уровень глюкозы в крови натощак > 110 мг/дл.
Рекомендации ЫСЕР были утверждены в 2002 г (Ьааккопеп Ό.Ε. и др., Ат. I. ЕрМетю1. 156, 10701077 (2002)). Уровни триглицеридов и холестерина-ЛПВП в крови также можно определить стандартными методами лабораторных анализов и описаны, например, в справочнике ТНотак Ь. (ред.) ЬаЪог ипб П1адпо8е, ТН-Воокк УепадкдекеШсНай тЪН, РгапкГиП/Мат. 2000.
Широко известный термин гипертензия обозначает состояние, при котором систолическое кровяное давление (СКД) превышает 140 мм рт.ст. и диастолическое кровяное давление (ДКД) превышает 90 мм рт.ст. Если у пациента установлен диагноз диабет, в последнее время рекомендуется снижать систолическое кровяное давление до менее 130 мм рт.ст. и диастолическое кровяное давление до менее 80 мм рт.ст.
Термин лечение включает медикаментозное лечение пациентов, у которых наблюдается прогрессирующее указанное состояние, предпочтительно в явной форме. Медикаментозное лечение представляет собой симптоматическое лечение для снижения интенсивности симптомов специфического состояния или этиотропное лечение для обращения или частичного обращения симптомов состояния или для приостановки или замедления прогрессирования заболевания. Таким образом, композиции, лекарственные формы и способы по настоящему изобретению можно использовать, например, для медикаментозного лечения в течение определенного периода времени, а также для продолжительного курса лечения.
Термины профилактическое лечение, профилактика являются взаимозаменяемыми и включают лечение пациентов группы риска развития вышеупомянутых состояний с целью снижения упомянутого риска.
Термин терапевтически эффективное количество, описанный в данном контексте, обозначает количество или дозу активного фармацевтического ингредиента, введение которого пациенту приводит к требуемому терапевтическому эффекту, например, снижению уровня глюкозы в крови, снижению уровня НЪА1с или снижению массы тела у млекопитающего или человека, причем предпочтительно у субъекта не наблюдается гипогликемия.
В случае, если фармацевтическая композиция или лекарственная форма включает два активных фармацевтических ингредиента, термин терапевтически эффективное количество, используемый в данном контексте, обозначает количество или дозу соответствующего активного фармацевтического ингредиента, введение которого в комбинации с другими активными фармацевтическими ингредиентами
- 8 023243 приводит к требуемому терапевтическому эффекту, например, снижению уровня глюкозы в крови, снижению уровня НЬЛ1е или снижению массы тела у млекопитающего или человека, причем предпочтительно у субъекта не наблюдается гипогликемия.
Термин таблетка обозначает таблетки без покрытия и таблетки с одним или более покрытиями. Кроме того, термин таблетка включает одно-, двух-, трех- или многослойные таблетки, а также таблетки с прессованным покрытием, при этом каждый из указанных типов таблеток не содержит или содержит одно или более покрытий. Термин таблетка включает также минитаблетки, плавящиеся, жевательные, шипучие и пероральные распадающиеся таблетки.
Термин фармакопея включает стандартные фармакопеи, такие как фармакопея США, И8Р 31-ΝΡ 26, второе дополненное издание (ИпНеб 31а1с5 РЬагтасоре1а1 Соиуейюи) или европейская фармакопея 6,3 (Еигореаи ЭпесЮгаЮ £ог 1Не Циа1йу о£ Мебюшек аиб НеаИЪ Саге, 2000-2009).
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы (Ι.3Χ) соединения (Ι.3);
на фиг. 2 - результаты термического анализа и определения температуры плавления кристаллической формы (Ι3.Χ) соединения (Ι.3) с помощью ДСК;
на фиг. 3 - изменение уровня глюкозы в крови, рассчитанное по площади под кривой зависимости содержания активной глюкозы в крови от времени (АИС), после введения провоцирующей дозы глюкозы четырем различным группам крыс линии ΖΏΡ, которым вводили контроль (плацебо), линаглиптин (соед. А), соединение (Ι.3) (соед. Б) или комбинацию линаглиптина и соединения (Ι.3) (комбинация А + Б);
на фиг. 4 - профили растворения таблеток, полученных как описано в примере 4 и примере 6, где ΑΡΙ 1 обозначает соединение (Ι.3) и ΑΡΙ 2 обозначает линаглиптин;
на фиг. 5 - профили растворения таблеток, полученных, как описано в примере 8, где ΑΡΙ 1 обозначает соединение (Ι.3) и ΑΡΙ 2 обозначает линаглиптин.
Подробное описание настоящего изобретения
Объекты по настоящему изобретению, прежде всего указанные фармацевтические композиции, лекарственные формы, способы и применения относятся к линаглиптину и глюкопиранозилзамещенным производным бензола, как описано в данном контексте.
Термин линаглиптин обозначает линаглиптин и его фармацевтически приемлимые соли, включая гидраты, сольваты и кристаллические формы. Кристаллические формы описаны в патенте АО 2007/128721. Предпочтительно кристаллические формы представляют собой полиморфные формы А и В, описанные в данном контексте. Способы получения линаглиптина описаны, например, в заявках АО 2004/018468 и АО 2006/048427. Линаглиптин структурно отличается от других ингибиторов ДПП-4 и характеризуется исключительной эффективностью и продолжительным эффектом с благоприятными фармакологическими свойствами, селективностью в отношении рецепторов и благоприятным профилем побочного действия, а также неожиданно оказывает благоприятный эффект при совместном введении в комбинации с глюкопиранозилзамещенным производным бензола по настоящему изобретению.
Глюкопиранозилзамещенное производное бензола представляет собой соединение формулы (Ι)
где К1 обозначает хлор или метил, и К3 обозначает этил, этинил, этоксигруппу, (К)тетрагидрофуран-3-илоксигруппу или (§)-тетрагидрофуран-3-илоксигруппу или их пролекарство.
Соединения формулы (Ι) и способы их получения описаны, например, в следующих заявках: АО 2005/092877, АО 2006/117360, АО 2006/117359, АО 2006/120208, АО 2006/064033, АО 2007/028814, АО 2007/031548, АО 2008/049923.
Ниже приводятся значения предпочтительных заместителей в составе глюкопиранозилзамещенных производных бензола формулы (Ι), описанных выше.
Предпочтительно К1 обозначает хлор.
Предпочтительно К3 обозначает этинил, (К)-тетрагидрофуран-3-илоксигруппу или (§)тетрагидрофуран-3-илоксигруппу. Наиболее предпочтительно К3 обозначает (К)-тетрагидрофуран-3илоксигруппу или (§)-тетрагидрофуран-3-илоксигруппу.
Глюкопиранозилзамещенные производные бензола формулы (Ι) предпочтительно выбирают из группы, включающей соединения (Ι.1) - (Ι.5), представленные в таблице ниже
- 9 023243
(1.1) но у^' он он 1 -хлор-4-(Р-О-глюкопираноз-1 >ил)-2-(4-этинилбензил)бензол.
(1.2) НО Iх Ύ но' ОН хсхг°г° он
1 -хлор-4-(Р-О-глюкопираноз-1 -ил)-2-[4-((К.)-тетрагидрофуран-3илокси)бензил1бензол,
(1.3) НО НО' он он
1 -хлор-4-(р-О-глюкопираноз-1 -ил)-2-[4-((8)-тетрагидрофуран-3илокси)бензил1бензол,
/00X0
(1.4) но'4^ ' ОН он
1-метил-2-[4-((К)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]-4-(Р-0глюкопираноз-1 -ил)бензол.
(1.5) ΗΟ'^γ он 'ОН
1-метил-2-[4-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил1-4-(Р-Эглюкопираноз-1 -ил)бензол.
Еще более предпочтительно глюкопиранозилзамещенные производные бензола формулы (I) выбирают из группы, включающей соединения (Ι.2) и (Ι.3).
Согласно настоящему изобретению вышеперечисленные глюкопиранозилзамещенные производные бензола формулы (I) также включают их гидраты, сольваты и полиморфные формы, а также пролекарства. Кристаллическая форма соединения (1.1) описана в международной заявке \УО 2007/028814, которая включена в полном объеме в описание настоящего изобретения. Кристаллическая форма соединения (1.2) описана в международной заявке \УО 2006/117360, которая включена в полном объеме в описание настоящего изобретения. Кристаллическая форма соединения (1.3) описана в международной заявке \УО 2006/117359, которая включена в полном объеме в описание настоящего изобретения. Кристаллическая форма соединения (1.5) описана в международной заявке \УО 2008/049923, которая включена в полном объеме в описание настоящего изобретения. Указанные кристаллические формы характеризуются достаточно высоким профилем растворения, что обеспечивает достаточно высокую биодоступность глюкопиранозилзамещенных производных бензола. Кроме того, указанные кристаллические формы характеризуются физико-химической стабильностью, что обеспечивает достаточно высокую стабильность фармацевтической композиции при хранении.
Предпочтительная кристаллическая форма (Ι.3Χ) соединения (1.3) характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной с использованием излучения СиКаь которая включает пики угла 2Θ 18,84, 20,36 и 25,21° (±0,1° 2θ).
Предпочтительно указанная порошковая рентгеновская дифрактограмма (излучение СиКаД включает пики угла 2Θ при 14,69, 18,84, 19,16, 19,50, 20,36 и 25,21° (±0,1° 2Θ).
Предпочтительно порошковая рентгеновская дифрактограмма (излучение СиКа1) включает пики 14,69, 17,95, 18,43, 18,84, 19,16, 19,50, 20,36, 22,71, 23,44, 24,81, 25,21 и 25,65° угла 2Θ (±0,1° 2Θ).
Более конкретно, кристаллическая форма (Ι.3Χ) характеризуются порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной с использованием излучения СиКа1, которая включает пики угла 2Θ (±0,1° 2Θ), указанные в табл. 1.
- 10 023243
Таблица 1. Порошковая рентгенограмма кристаллической формы (Ι.3Χ) (приведены только пики вплоть до 30° угла 2θ)
угол 2Θ [°] а· [А] Интенсивность 1/1о г%]
4,46 19,80 8
9,83 8,99 4
11,68 7,57 4
13,35 6,63 14
14,69 6,03 42
15,73 5,63 16
16,20 5,47 8
17,95 4,94 30
18,31 4,84 22
18,43 4,81 23
18,84 4,71 100
19,16 4,63 42
19,50 4,55 31
20,36 4,36 74
20,55 4,32 13
21,18 4,19 11
21,46 4,14 13
22,09 4,02 19
22,22 4,00 4
22,71 3,91 28
23,44 3,79 27
23,72 3,75 3
24,09 3,69 3
24,33 3,66 7
24,81 3,59 24
25,21 3,53 46
25,65 3,47 23
26,40 3,37 2
26,85 3,32 8
27,26 3,27 17 1
27,89 3,20 2
28,24 3,16 3
29,01 3,08 4
29,41 3,03 18
* - межплоскостное расстояние
Еще более предпочтительно кристаллическая форма (Ι.3Χ) характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной с использованием излучения СиКа1, которая включает пики угла 29 (±0,1° 2θ), как показано на фиг. 1.
Кроме того, кристаллическая форма (Ι.3Χ) характеризуется температурой плавления приблизительно 149°С±3°С (по данным метода ДСК, температура начала эндотермического перехода, скорость нагрева 10 К/мин). Кривая ДСК приведена на фиг. 2.
Порошковые рентгеновские дифрактограммы по настоящему изобретению получали в режиме пропускания с использованием дифрактометра 8ΤΘΕ - 8ΤΑΌΙ Р, оборудованном детектором положения (ΘΕΌ) и анодом из Си, в качестве источника рентгеновского излучения использовали излучение СиКа.1, λ = 1,54056 А, 40 кВ, 40 мА). В табл. 1, указанной выше, значения 2θ [°] обозначают величину угла дифракции в градусах, а значения ά [А] обозначают указанные межплоскостные расстояния в кристаллической решетке в А. Интенсивности, указанные на фиг. 1, приведены в единицах имп/с.
С учетом экспериментальной ошибки указанные выше значения углов 2θ следует считать точными с отклонением ±0,1° 2θ, прежде всего ±0,05° 2θ. Следует отметить, что для определения соответствия образца соединения (Ι.3) кристаллической форме по изобретению значение угла 2θ, наблюдаемые на дифрактограмме образца, должно совпадать с характеристическим значением, указанным выше, при этом значение может отличаться от характеристического значения на величину не более ±0,1° 2θ, прежде всего не более ±0,05° 2θ.
Температуру плавления определяли методом ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) на установке И8С 821 (фирмы Мей1ет То1ейо).
- 11 023243
На профиль растворения фармацевтической композиции и лекарственной формы по изобретению и таким образом на биодоступность активных ингредиентов наряду с прочими факторами оказывают влияние размер частиц и распределение частиц по размеру соответствующего активного фармацевтического ингредиента.
Активные фармацевтические ингредиенты, входящие в состав фармацевтической композиции и лекарственной формы по изобретению, предпочтительно характеризуются следующим объемным распределением частиц по размеру: по крайней мере 90% частиц соответствующего активного фармацевтического ингредиента характеризуются размером частиц менее 200 мкм, т.е. Х90 < 200 мкм.
В одном объекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция и лекарственная форма по настоящему изобретению, включающие линаглиптин, например его кристаллическую форму, которые предпочтительно характеризуются следующим объемным распределением частиц по размерам: по крайней мере 90% соответствующего активного фармацевтического ингредиента характеризуются размером частиц менее 200 мкм, т.е. Х90 < 200 мкм, более предпочтительно Х90 < 150 мкм. Более предпочтительно распределение частиц по размерам составляет Х90 < 100 мкм, еще более предпочтительно Х90 <75 мкм. Распределение частиц по размерам также предпочтительно составляет Х90 > 0,1 мкм, более предпочтительно Х90 > 1 мкм, наиболее предпочтительно Х90 > 5 мкм. Другим предпочтительным распределением частиц по размеру является 0,1 мкм < Х90 < 200 мкм, предпочтительно 0,1 мкм < Х90 < 150 мкм, более предпочтительно 1 мкм < Х90 < 150 мкм, еще более предпочтительно 5 мкм < Х90 < 100 мкм. Предпочтительным распределением частиц по размерам линаглиптина является Х90 < 50 мкм или 10 мкм < Х90 < 50 мкм.
Кроме того, предлагаются фармацевтическая композиция и лекарственная форма по настоящему изобретению, включающие линаглиптин, например его кристаллическую форму, которые предпочтительно характеризуются следующим распределением частиц по размерам (по объему): Х50 < 90 мкм, более предпочтительно Х50 < 75 мкм, еще более предпочтительно Х50 < 50 мкм, наиболее предпочтительно Х50 < 40 мкм. Распределение частиц по размерам также предпочтительно составляет Х50 > 0,1 мкм, более предпочтительно Х50 > 0,5 мкм, еще более предпочтительно Х50 > 4 мкм. Предпочтительным распределением частиц по размерам линаглиптина является 0,1 мкм < Х50 < 90 мкм, предпочтительно 0,5 мкм < Х50 < 75 мкм, более предпочтительно 4 мкм < Х50 < 75 мкм, еще более предпочтительно 4 мкм < Х50 < 50 мкм. Предпочтительным распределением частиц по размерам является 8 мкм < Х50 < 40 мкм.
Кроме того, предлагаются фармацевтическая композиция и лекарственная форма по настоящему изобретению, включающие линаглиптин, например его кристаллическую форму, которые предпочтительно характеризуются следующим объемным распределением частиц по размерам: Х10 > 0,05 мкм, более предпочтительно Х10 > 0,1 мкм, еще более предпочтительно Х10 > 0,5 мкм.
Неожиданно было установлено, что частицы слишком малого размера глюкопиранозилзамещенного производного бензола формулы (I), предпочтительно соединения (Σ.3), влияют на эффективность производства, например, по причине их слипания или образования пленки. С другой стороны, частицы слишком крупного размера отрицательно влияют на профиль растворения фармацевтической композиции и лекарственной формы и, соответственно, на биодоступность. В данном контексте описаны предпочтительные диапазоны распределения частиц по размерам.
В одном объекте настоящего изобретения предлагаются фармацевтическая композиция и лекарственная форма по настоящему изобретению, включающие глюкопиранозилзамещенное производное бензола формулы (I), прежде всего соединение (Е3), например, его кристаллическую форму Ц3.Х), которые предпочтительно характеризуются следующим объемным распределением частиц по размерам: по крайней мере 90% соответствующего активного фармацевтического ингредиента характеризуются размером частиц менее 200 мкм, т.е. Х90 < 200 мкм, предпочтительно Х90 < 150 мкм. Более предпочтительно распределение частиц по размерам составляет Х90 < 100 мкм, еще более предпочтительно Х90 < 90 мкм. Распределение частиц по размерам также составляет предпочтительно Х90 > 1 мкм, более предпочтительно Х90 > 5 мкм, еще более предпочтительно Х90 > 10 мкм. Предпочтительным распределением частиц по размерам является 1 мкм < Х90 < 200 мкм, прежде всего 1 мкм < Х90 < 150 мкм, более предпочтительно 5 мкм < Х90 < 150 мкм, еще более предпочтительно 5 мкм < Х90 < 100 мкм, еще более предпочтительно 10 мкм < Х90 < 100 мкм. Еще одним предпочтительным распределением частиц по размерам является Х90 < 75 мкм. Другим предпочтительным распределением частиц по размерам является 20 мкм < Х90 < 50 мкм.
Кроме того, в другом объекте настоящего изобретения предлагаются фармацевтическая композиция и лекарственная форма по настоящему изобретению, включающие глюкопиранозилзамещенное производное бензола формулы (I), предпочтительно соединение (13), например его кристаллическую форму 03.x), которые предпочтительно характеризуются следующим распределением частиц по размерам (по объему): Х50 < 90 мкм, более предпочтительно Х50 < 75 мкм, еще более предпочтительно Х50 < 50 мкм, наиболее предпочтительно Х50 < 40 мкм. Кроме того, предпочтительным распределением частиц по размерам является Х50 > 1 мкм, более предпочтительно Х50 > 5 мкм, еще более предпочтительно Х50 >
- 12 023243 мкм. предпочтительным распределением частиц по размерам является 1 мкм < Х50 < 90 мкм, предпочтительно 1 мкм < Х50 < 75 мкм, более предпочтительно 5 мкм < Х50 < 75 мкм, еще более предпочтительно 5 мкм < Х50 < 50 мкм. Предпочтительным распределением частиц по размерам является 8 мкм < Х50 < 40 мкм.
Кроме того, в одном объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция и лекарственная форма по настоящему изобретению, включаюшая глюкопиранозилзамещенное производное бензола формулы (I), предпочтительно соединение (1.3), например его кристаллическую форму (Ι3.Χ), которые предпочтительно характеризуются следующим распределением частиц по размерам (по объему): Χ10 > 0,1 мкм, более предпочтительно Χ10 > 0,5 мкм, еще более предпочтительно Χ10 > 1 мкм.
Следовательно, фармацевтическая композиция или лекарственная форма по настоящему изобретению могут характеризоваться предпочтительно вышеописанным распределением частиц по размерам Х90, Х50 и/или Х10 или одним из следующих вариантов, представленных в таблице
Вариант Линаглиптин Глюкопиранозилзамещенное производное бензола, прежде всего соединение (1.3)
Е.1 Х90 < 200 мкм Х90 < 200 мкм
Е.2 0,1 мкм < Х90 ί 150 мкм 1 мкм ί Х90 < 150 мкм
Е.З 0,1 мкм < Х90 < 150 мкм 5 мкм < Х90 < 150 мкм
Е.4 0,1 мкм < Х90 £ 150 мкм 10 мкм 5 Х90 < 100 мкм
Е.5 0,1 мкм ί Х90 < 150 мкм Х90 <150 мкм 1 мкм < Х50 < 75 мкм
Е.6 0,1 мкм ί Х90 < 150 мкм Х90 <150 мкм 5 мкм < Х50 < 50 мкм
Е.7 0,1 мкм £ Х90 < 150 мкм Х90 < 150 мкм 1 мкм < Х50 < 75 мкм Х10 £ 0,1 мкм
Е.8 0,1 мкм £ Х90 £ 150 мкм Х90 < 150 мкм 5 мкм < Х50 < 50 мкм Х10 > 0,5 мкм
Е.9 0,1 мкм $ Х90 < 150 мкм Х90 < 100 мкм 5 мкм < Х50 < 50 мкм Х10 > 0,5 мкм
Е.10 5 мкм ί Х90 < 100 мкм Х90 < 100 мкм 5 мкм < Х50 < 50 мкм Х10 £ 0,5 мкм
Е.11 Х90 < 150 мкм 4 мкм ί Х50 < 75 мкм Х90 < 100 мкм 5 мкм < Х50 < 50 мкм Х10 > 0,5 мкм
Е.12 Х90 < 100 мкм 4 мкм < Х50 < 75 мкм Х10 £ 0,05 мкм Х90 < 100 мкм 5 мкм < Х50 < 50 мкм XI0 > 0,5 мкм
Е.13 Х90 < 100 мкм 4 мкм < Х50 < 50 мкм Х10 > 0,1 мкм Х90 < 100 мкм 5 мкм < Х50 < 50 мкм ΧΙ0 > 0,5 мкм
Значение Х90 соответствует величине 90% на диаграмме распределения по объему, полученной с использованием лазерного дифрактометра. Другими словами, согласно настоящему изобретению значение Х90 обозначает, что в образце присутствует 90% частиц (распределение по объему), диаметр которых меньше указанного значения. Аналогичным образом Х50 соответствует величине 50% (средняя величина) на диаграмме распределения по объему, полученного с помощью лазерного дифрактометра. Другими словами, согласно настоящему изобретению, значение Х50 обозначает, что в образце присутствует 50% частиц (распределение по объему), диаметр которых меньше указанного значения. Аналогичным образом значение Χ10 соответствует величине 10% на диаграмме распределения по объему, полученной с помощью лазерного дифрактометра. Другими словами, согласно настоящему изобретению, значение Χ10 обозначает, что в образце присутствует 10% частиц (распределение по объему), диаметр которых меньше указанного значения.
Предпочтительно все значения Х90, Х50, Χ10 (распределение по объему), описанные в данном контексте, получены методом лазерной дифракции, прежде всего методом малоуглового лазерного светорассеяния, т.е. методом на основе дифракции Фраунгофера. Предпочтительный способ анализа описан в экспериментальной части описания настоящего изобретения. Метод дифракции позволяет определить среднеобъемный размер частиц, который эквивалентен среднемассовому размеру частицы, если плотность не изменяется. Распределение частиц по размерам, полученное с использованием одного метода, можно сравнить с распределением частиц, полученным другим методом, например, другим стандартным
- 13 023243 методом, известным в данной области техники.
В другом варианте распределение частиц по размерам в фармацевтической композиции или лекарственной форме можно определить методом электронной микроскопии или сканирующей электронной микроскопии.
Для получения пригодного исходного материала, содержащего активный фармацевтический ингредиент, такой как линаглиптин или глюкопиранозилзамещенное производное бензола, предпочтительно соединение (1.3) и его кристаллическую форму (Ι.3Χ), измельчают, например, с помощью струйной или штифтовой мельницы.
В следующем разделе подробно описаны предпочтительные эксципиенты и носители для получения указанных фармацевтических композиций по настоящему изобретению. Эксципиенты предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми соединениями.
Предпочтительно в качестве эксципиентов выбирают материалы, которые являются совместимыми с линаглиптином, т.е. характеризуются отсутствием признаков или лишь незначительными признаками деградации линаглиптина в составе фармацевтической композиции. Степень деградации определяют по стандартным методикам, например, через 6 месяцев хранения при температуре 40°С и относительной влажности 75%. В данном контексте термин незначительная деградация обозначает химическую деградацию линаглиптина на уровне менее 5%, предпочтительно менее 3%, еще более предпочтительно менее 2% в расчете на массу линаглиптина. Содержание и степень деградации определяют по известным аналитическим методикам, например, методом ЖХВР или УФ-спектроскопии.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает эксципиенты, прежде всего один или более разбавителей.
Кроме того, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает эксципиенты, прежде всего один или более разбавителей и один или более связующих агентов.
Кроме того, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает эксципиенты, прежде всего один или более разбавителей, один или более связующих агентов и один или более дезинтегрирующих агентов и необязательно дополнительные ингредиенты.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также включает эксципиенты, более предпочтительно включает один или более разбавителей, один или более связующих агентов, один или более дезинтегрирующих агентов и один или более смазывающих веществ и необязательно дополнительные ингредиенты.
Некоторые эксципиенты могут выполнять одну или более функций одновременно, например, их можно использовать в качестве разбавителя, связующего агента или связующего агента и дезинтегрирующего агента или разбавителя, связующего агента и дезинтегрирующего агента.
Один или более разбавителей, другое определение - наполнителей, добавляют в случае, если количество активного фармацевтического ингредиента(ов) составляет слишком малую величину, недостаточную для обеспечения минимальной массы таблетки (например, 100 мг или более) и достаточной однородности (например, стандартное отклонение < 3% ) в соответствии со стандартами, описанными в фармакопеях. Установлено, что стандартные разбавители, такие как лактоза, сахароза и микрокристаллическая целлюлоза, являются несовместимыми с линаглиптином.
Предпочтительно один или более разбавителей, пригодных для получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, выбирают из группы, включающей целлюлозу, прежде всего порошкообразную целлюлозу, двузамещенный фосфат кальция, прежде всего безводный или дигидрат двузамещенного фосфата кальция, эритрит, маннит, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и ксилит, включая производные и гидраты вышеупомянутых соединений. Разбавитель, предварительно желатинизированный крахмал, обладает также связующими свойствами. Наряду с перечисленными выше разбавителями наиболее предпочтительными являются маннит и предварительно желатинизированный крахмал.
Если фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает только один разбавитель, то предпочтительными разбавителями являются маннит или предварительно желатинизированный крахмал, наиболее предпочтительно маннит.
Если фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает два или более разбавителей, то в качестве первого разбавителя предпочтительно выбирают маннит, а второй разбавитель выбирают из группы, включающей разбавители, описанные в данном контексте выше, более предпочтительно предварительно желатинизированный крахмал, который обладает также связующими свойствами.
Маннит, описанный в данном контексте, предпочтительно представляет собой маннит с малым размером частиц, пригодный для грануляции, например, препарат РеатШо1™ 50С (фирмы РоциеНе).
Предварительно желатинизированные крахмалы, описанные в данном контексте, выбирают из крахмала любой коммерческой марки, например препарат 81агсН 1500™ (фирмы Со1огсоп).
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно не должна содержать вещества из группы, включающей глюкозу, фруктозу, сахарозу, лактозу и мальтодекстрины, предпочтительно лактозу. Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению не содер- 14 023243 жит вещество из вышеупомянутой группы, предпочтительно лактозу, в количестве более 2 мас.% в расчете на общую массу композиции, еще более предпочтительно в количестве более 0,5 мас.% в расчете на общую массу композиции.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает один или более связующих агентов, которые обеспечивают адгезию, например во время процесса грануляции или прессования таблеток. Связующие агенты увеличивают когезионную прочность присутствующих разбавителей. Стандартные связующие агенты, такие как, например, сахароза и микрокристаллическая целлюлоза, не совместимы с линаглиптином.
Предпочтительно один или более связующих агентов для получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению выбирают из группы, включающей коповидон, гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), поливинилпирролидон, предварительно желатинизированный крахмал и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (нз-ГПЦ), включая производные и гидраты вышеупомянутых соединений. Более предпочтительным связующим агентом является коповидон и/или предварительно желатинизированный крахмал.
Коповидон, описанный в данном контексте, предпочтительно представляет собой сополимер винилпиролидона и винилацетата, предпочтительно с молекулярной массой от приблизительно 45000 до приблизительно 70000, например препарат КоШйои™ УЛ 64 (фирмы ΒΑδΡ).
Гидроксипропилметилцеллюлоза (так называемая ГПМЦ или гипромеллоза), описанная в данном контексте, предпочтительно представляет собой гипромеллозу 2910. Гидроксипропилметилцеллюлоза предпочтительно характеризуется вязкостью в диапазоне от приблизительно 4 до приблизительно 6 сП, например препарат Мс11юсс1™ Е5 Ргет ЬУ (фирмы Эо\у СЬетюаП).
Гидроксипропилцеллюлоза (так называемая ГПЦ), описанная в данном контексте, предпочтительно характеризуется вязкостью в диапазоне от приблизительно 300 до приблизительно 600 мП. Молекулярная масса гидроксипропилцеллюлозы предпочтительно составляет от приблизительно 60000 до приблизительно 100000, например приблизительно 80000. Примером гидроксипропилцеллюлозы является препарат К1исе1™ ЕР (фирмы Ациа1оп).
Поливинилпирролидон (так называемый ПВП, поливидон или повидон), описанный в данном контексте, предпочтительно характеризуется молекулярной массой от приблизительно 28000 до приблизительно 54000.
Поливинилпирролидон предпочтительно характеризуется вязкостью в диапазоне от приблизительно 3,5 до приблизительно 8,5 мП-с. Примером поливинилпирролидона является препарат КоШйоп™ 25 или КоШйоп™ 30 (фирмы ΒΑδΡ).
Содержание введенных гидроксипропильных групп в гидроксипропилцеллюлозе с низкой степенью замещения (так называемая нз-ГПЦ), описанной в данном контексте, предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 16 мас.%.
Вышеупомянутые связующие агенты, такие как предварительно желатинизированный крахмал и нз-ГПЦ, дополнительно проявляют свойства разбавителя и дезинтегрирующего агента и их можно использовать в качестве второго разбавителя или дезинтегрирующего агента.
Один или более дезинтегрирующих агентов способствуют распадаемости фармацевтической композиции и лекарственной формы после введения. Типичным дезинтегрирующим агентом является, например, микрокристаллическая целлюлоза, которая, как было установлено, не совместима с лингалиптином.
Предпочтительно один или более пригодных дезинтегрирующих агентов для получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению выбирают из группы, включающей кросповидон, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (нз-ГПЦ) и крахмалы, такие как природные крахмалы, предпочтительно кукурузный крахмал, и предварительно желатинизированный крахмал, включая производные и гидраты вышеупомянутых соединений. Более предпочтительными дезинтегрирующими агентами являются кукурузный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и кросповидон.
Неожиданно было установлено, что предпочтительным является применение по крайней мере двух дезинтегрирующих агентов, предпочтительно, если лекарственная форма, например таблетка или капсула, включает фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, представляющую собой линаглиптин в комбинации с глюкопиранозилзамещенным производным бензола формулы (I). Предпочтительными дезинтегрирующими агентами являются кукурузный крахмал и кросповидон.
Более предпочтительно использование по крайней мере трех дезинтегрирующих агентов, если лекарственная форма, например таблетка или капсула, включает фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, представляющую собой линаглиптин в комбинации с глюкопиранозилзамещенным производным бензола формулы (I). Предпочтительными дезинтегрирующими агентами являются кукурузный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и кросповидон.
Кросповидон, описанный в данном контексте, предпочтительно обозначает нерастворимый поливидон, т.е. сшитую форму ПВП. Примером кросповидона являются продукты КоШйоп™ СЬ или КоШйоп™ СЬ-δΡ (фирмы ΒΑδΡ).
Кукурузный крахмал, описанный в данном контексте, предпочтительно обозначает природный
- 15 023243 крахмал. Примером является кукурузный крахмал марки экстра белый (фирмы Коциейе).
Вышеупомянутые дезинтегрирующие агенты, такие как крахмал и предварительно желатинизированный крахмал, дополнительно проявляют свойства разбавителя и их можно, например, использовать в качестве второго разбавителя.
Один или более смазывающих веществ в фармацевтической композиции снижают трение в процессе получения таблеток, т.е. при прессовании и извлечении из пуансона. Их также добавляют в фармацевтическую композицию, чтобы исключить прилипание материала таблеток к пуансону.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно дополнительно включает один или более смазывающих веществ. Пригодные смазывающие вещества для получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению выбирают из группы, включающей тальк (например, фирмы Би/еиас), полиэтиленгликоль, предпочтительно полиэтиленгликоль с молекулярной массой в диапазоне от приблизительно 4400 до приблизительно 9000, гидрированное касторовое масло, жирные кислоты и соли жирных кислот, включая соли кальция, магния, натрия или калия, например бегенат кальция, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия или стеарат магния (например, продукт НуОиа1®, фирмы МаШискгоФ или продукт Ыдатей®, фирмы Ре1ег Огеуеи). Более предпочтительными смазывающими веществами являются стеарат магния и тальк.
Неожиданно было установлено, что предпочтительно использование по крайней мере двух смазывающих веществ, если лекарственная форма, например таблетка или капсула, включает фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, представляющую собой линаглиптин в комбинации с глюкопиранозилзамещенным производным бензола формулы (I). Предпочтительными смазывающими веществами являются тальк и стеарат магния. Применение комбинации двух или более смазывающих веществ способствует снижению силы выталкивания таблеток из пуансона и снижению интенсивности прилипания конечной смеси при получении таблеток. Например, применение одного или более скользящих веществ способствуют повышению текучести порошкообразной фармацевтической композиции.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать один или более скользящих агентов. Один или более пригодных скользящих агентов для получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению предпочтительно выбирают из группы, включающей тальк и коллоидный диоксид кремния (например, ЛегокП™ 200 РЬагта (Еуотк)).
Предпочтительно размер частиц эксципиентов, прежде всего одного или более разбавителей, таких как маннит, находится в диапазоне от 1 до 500 мкм. Для грануляции предпочтительны частицы с размером от 25 до 160 мкм. Для процесса прямого таблетирования предпочтительны частицы с размером от 180 до 500 мкм. Размер частиц предпочтительно определяют методом ситового анализа. Предпочтительно по крайней мере 80 мас.%, более предпочтительно по крайней мере 90 мас.%, наиболее предпочтительно по крайней мере 95 мас.% частиц находятся в требуемом диапазоне.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, которая в качестве активного фармацевтического ингредиента включает только линаглиптин.
Предпочтительно комбинация по настоящему изобретению включает разбавитель, связующий агент и дезинтегрирующий агент. Предпочтительно указанная комбинация включает только один разбавитель. Более предпочтительно указанная композиция включает только один разбавитель и только один связующий агент. Еще более предпочтительно указанная композиция включает только один разбавитель, только один связующий агент и только один дезинтегрирующий агент. Композиция может дополнительно включать по крайней мере одно смазывающее вещество. Кроме того указанная композиция может дополнительно включать по крайней мере одно скользящее вещество.
В первом варианте фармацевтическая композиция по изобретению предпочтительно включает следующие ингредиенты, указанные ниже:
0,5-20% активного фармацевтического ингредиента,
40-88% одного или более, предпочтительно одного разбавителя,
0,5-20% одного или более связующих агентов,
0,5-20% одного или более дезинтегрирующих агентов, где процентное содержание указано в расчете на общую массу композиции.
Более предпочтительными являются следующие диапазоны:
0,5-10% активного фармацевтического ингредиента,
50-75% одного или более, предпочтительно одного разбавителя,
1-15% одного или более связующих агентов,
1-15% одного или более дезинтегрирующих агентов, где процентное содержание указано в расчете на общую массу композиции.
В первом варианте предлагается также фармацевтическая композиция, которая предпочтительно включает
0,5-20% активного фармацевтического ингредиента,
40-88% одного или более, предпочтительно одного разбавителя,
0,5-20% одного или более связующих агентов,
- 16 023243
0,5-20% одного или более дезинтегрирующих агентов, и
0,1-4% одного или более смазывающих веществ, где процентное содержание указано в расчете на общую массу композиции.
Более предпочтительными являются следующие диапазоны:
0,5-10% активного фармацевтического ингредиента,
50-75% одного или более, предпочтительно одного разбавителя,
1-15% одного или более связующих агентов,
1-15% одного или более дезинтегрирующих агентов, и
0,5-3% одного или более смазывающих веществ, где процентное содержание указано в расчете на общую массу композиции.
В вышеупомянутых фармацевтических композициях предпочтительным разбавителем является маннит. Предпочтительным связующим агентом является коповидон. Предпочтительным дезинтегрирующим агентом является кукурузный крахмал. Предпочтительным смазывающим веществом является стеарат магния. В случае если фармацевтическая композиция включает второй разбавитель, то предпочтительно используют предварительно желатинизированный крахмал, обладающий также связующими свойствами.
Лекарственная форма, например таблетка или капсула, полученная из фармацевтической композиции по первому варианту, содержит в качестве активного ингредиента линаглиптин, предпочтительно в терапевтически эффективном количестве. Предпочтительная доза находится в диапазоне от 0,1 до 100 мг, более предпочтительно от 0,5 до 20 мг, еще более предпочтительно от 1 до 10 мг. Предпочтительными дозами являются, например, 0,5, 1, 2,5, 5 и 10 мг.
Во втором варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, в которой активными фармацевтическими ингредиентами являются линаглиптин и глюкопиранозилзамещенное производное бензола формулы (I), прежде всего линаглиптин в комбинации с соединением (1.3), как описано в данном контексте.
Неожиданно было установлено, что глюкопиранозилзамещенное производное бензола формулы (I), прежде всего соединение (1.3), содержащее глюкопиранозильную группу со свободными гидроксильными группами, является совместимым с линаглиптином, т.е. применение лингалиптина в комбинации с глюкопиранозилзамещенным производным бензола не приводит к деградации или наблюдаются лишь незначительная степень деградации.
Во втором варианте фармацевтическая композиция предпочтительно включает линаглиптин и соединение (1.3) в качестве двух активных фармацевтических ингредиентов. Предпочтительно фармацевтическая композиция или лекарственная форма включает линаглиптин и соединение (1.3), при этом по крайней мере 50 мас.% соединения (1.3) присутствует в фармацевтической композиции в кристаллической форме (Ι.3Χ), как описано в данном контексте. Более предпочтительно в указанной композиции или стандартной лекарственной форме по крайней мере 80 мас.%, еще более предпочтительно по крайней мере 90 мас.% соединения (Ι.3) присутствует в виде кристаллической формы (Ι.3Χ), описанной в данном контексте.
Предпочтительно фармацевтическая композиция или лекарственная форма включает линаглиптин в одной или более кристаллических форм, прежде всего в полиморфных формах А и В, как описано в заявке \νϋ 2007/128721, которая включена в полном объеме в описание настоящего изобретения.
Во втором варианте фармацевтическая композиция по изобретению предпочтительно включает один или более разбавителей, один или более связующих агентов и один или более дезинтегрирующих агентов. Еще более предпочтительно фармацевтическая композиция по второму варианту включает один или более разбавителей, один или более связующих агентов, один или более дезинтегрирующих агентов и одно или более смазывающих веществ. Предпочтительно указанная композиция включает один или два разбавителя. Еще более предпочтительно указанная композиция содержит один или два разбавителя и один связующий агент. Еще более предпочтительно указанная композиция включает один или два разбавителя, один связующий агент и один дезинтегрирующий агент. Еще более предпочтительно указанная композиция включает один или два разбавителя, один связующий агент и по крайней мере два дезинтегрирующих агента. Еще более предпочтительно указанная композиция включает один или два разбавителя, один или два связующих агента и по крайней мере два дезинтегрирующих агента. Еще более предпочтительно указанная композиция включает один или два разбавителя, один или два связующих агента, по крайней мере два дезинтегрирующих агента и одно смазывающее вещество. Еще более предпочтительно указанная композиция включает один или два разбавителя, один или два связующих агента, по крайней мере два дезинтегрирующих агента и одно или два смазывающих вещества. Еще более предпочтительно указанная композиция включает один или два разбавителя, один или два связующих агента, по крайней мере два дезинтегрирующих агента и два смазывающих вещества. Еще более предпочтительно указанная композиция включает один или два разбавителя, один или два связующих агента, три дезинтегрирующих агента и два смазывающих вещества. Кроме того, композиция может дополнительно включать по крайней мере одно скользящее вещество. Предпочтительные разбавители, связующие агенты, дезинтегрирующие агенты, смазывающие вещества и скользящие вещества описаны в данном контексте.
- 17 023243
Во втором варианте фармацевтическая композиция по изобретению предпочтительно включает
0,5-25% активного фармацевтического ингредиента(ов),
40-88% одного или более разбавителей,
0,5-20% одного или более связующих агентов,
0,5-20% одного или более дезинтегрирующих агентов, где процентное содержание указано в расчете на общую массу композиции.
Более предпочтительными являются следующие диапазоны:
1-20% активного фармацевтического ингредиента(ов),
50-75% одного или более разбавителей,
1-15% одного или более связующих агентов,
1-15% одного или более дезинтегрирующих агентов, где процентное содержание указано в расчете на общую массу композиции.
Кроме того, фармацевтическая композиция может включать одно или более смазывающих веществ, причем содержание смазывающих веществ находится в диапазоне 0,1-15 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
Во втором варианте фармацевтическая композиция по изобретению предпочтительно включает
0,5-25% активного фармацевтического ингредиента(ов),
40-88% одного или более разбавителей,
0,5-20% одного или более связующих агентов,
0,5-20% одного или более дезинтегрирующих агентов,
0,1-15% одного или более смазывающих веществ, где процентное содержание указано в расчете на общую массу композиции.
Для получения вышеуказанных фармацевтических композиций предпочтительным разбавителем является маннит, предпочтительным связующим агентом является коповидон и предпочтительный дезинтегрирующий агент выбирают из группы, включающей кукурузный крахмал и кросповидон. Предпочтительные смазывающие вещества выбирают из группы, включающей стеарат магния и тальк. Если в состав фармацевтической композиции входит второй разбавитель, предпочтительным является предварительно желатинизированный крахмал. Предварительно желатинизированный крахмал можно дополнительно использовать в качестве связующего агента и дезинтегрирующего агента.
Во втором варианте фармацевтические композиции предпочтительно содержат следующие эксципиенты:
1- 20% активных фармацевтических ингредиентов,
50-75% маннита,
2- 4% коповидона,
8-12% кукурузного крахмала, где процентное содержание указано в расчете на общую массу композиции.
Другие предпочтительные фармацевтические композиции по второму варианту содержат следующие эксципиенты:
1- 20% активных фармацевтических ингредиентов,
50-75% маннита,
0-15% предварительно желатинизированного крахмала,
2- 4% коповидона,
8-12% кукурузного крахмала,
0-2% кросповидона, где процентное содержание указано в расчете на общую массу композиции.
Предпочтительно вышеуказанные фармацевтические композиции дополнительно включают смазывающее вещество. В качесстве смазывающего вещества предпочтительно используют стеарат магния, причем содержание смазывающих веществ находится в диапазоне 0,5-2 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
Предпочтительно вышеупомянутые фармацевтические композиции дополнительно включают по крайней мере два смазывающих вещества. В качестве первого смазывающего вещества предпочтительно используют стеарат магния в количестве 0,5-2 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В качестве второго смазывающего вещества предпочтительно используют тальк в количестве 0,5-10 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
Следовательно, предпочтительно фармацевтические композиции согласно второму варианту изобретения включают следующие эксципиенты:
1- 20% активных фармацевтических ингредиентов,
50-75% маннита,
0-15% предварительно желатинизированного крахмала,
2- 4% коповидона,
8-12% кукурузного крахмала,
0-2% кросповидона,
- 18 023243
0,5-2% стеарата магния, где процентное содержание указано в расчете на общую массу композиции.
Во втором варианте фармацевтические композиции предпочтительно включают следующие эксципиенты:
1- 20% активных фармацевтических ингредиентов,
50-75% маннита,
0-15% предварительно желатинизированного крахмала,
2- 4% коповидона,
8-12% кукурузного крахмала,
0-2% кросповидона,
0,5-2% стеарата магния,
0,5-10% талька, где процентное содержание указано в расчете на общую массу композиции.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать одно или более веществ, маскирующих вкус лекарственного средства, например, подсластители или ароматизаторы, и пигменты.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать одно или более покрытий. Предпочтительно используют функционально неактивные покрытия.
Указанные фармацевтические композиции по настоящему изобретению предпочтительно представляют собой твердые фармацевтические композиции, прежде всего предназначенные для перорального введения. Лекарственная форма, включающая фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, предпочтительно представляет собой твердую лекарственную форму, предпочтительно предназначенную для перорального введения. Типичные лекарственные формы включают капсулы, таблетки, например, таблетки с пленочным покрытием, или гранулят.
Лекарственная форма по первому варианту осуществления изобретения, например, в виде капсул или таблеток, включает только один активный фармацевтический ингредиент, который представляет собой линаглиптин.
Лекарственная форма по второму варианту изобретения, например в виде капсул или таблеток, включает два активных фармацевтических ингредиента, которые представляют собой линаглиптин и глюкопиранозилзамещенное производное бензола формулы (I), как описано в данном контексте, предпочтительно линаглиптин и соединение (1.3). Таблетка может представлять собой однослойную таблетку, в которой оба активных фармацевтических ингредиента присутствуют в одном слое. В другом варианте таблетка может представлять собой двухслойную таблетку, в которой один активный фармацевтический ингредиент присутсвует в первом слое и другой активный фармацевтический ингредиент присутствует во втором слое. В еще одном варианте композиция может представлять собой таблетку с пленочным покрытием, в которой один активный фармацевтический ингредиент присутствует в ядре таблетки и другой активный фармацевтический ингредиент присутствует в слое пленочного покрытия. В другом варианте таблетка может представлять собой трехслойную таблетку, в которой два слоя, каждый из которых включает только один активный фармацевтический ингредиент, разделены третьим слоем, который не содержит активный фармацевтический ингредиент. В еще одном варианте таблетка может представлять собой таблетку с прессованным покрытием, т.е. таблетку, в которой один активный фармацевтический ингредиент содержится в таблетках малого размера, например, с диаметром 2-6 мм, а другой активный фармацевтический ингредиент содержится во второй смеси для грануляции или смеси, которые прессуют вместе с таблеткой малого размера, при этом получают одну большую таблетку с прессованным покрытием. Все вышеупомянутые типы таблеток могут не содержать покрытия или могут содержать одно или более покрытий, предпочтительно пленочные покрытия. Предпочтительно используют функционально неактивные покрытия.
Следует понимать, что количество фармацевтической композиции по настоящему изобретению, вводимое пациенту для лечения или профилактики по настоящему изобретению, может изменяться в зависимости от способа введения, природы и тяжести состояния, подлежащего лечению, от возраста, массы тела и состояния пациента, сопутствующего курса лечения и, в основном, от мнения лечащего врача.
Предпочтительно количество активного ингредиента, которое включают в фармацевтическую композицию или лекарственную форму, является достаточным, если после ее введения при лечении пациента достигается улучшение гликемического контроля.
Ниже описаны предпочтительные диапазоны количеств линаглиптина и глюкопиранозилзамещенного производного бензола, которые используют в лекарственных формах по настоящему изобретению. Такие диапазоны обозначают количества, которые вводят один раз в сутки взрослому пациенту, прежде всего человеку, масса тела которого составляет, например, приблизительно 70 кг, и которые соответственно можно разделять на дозы для введения 2, 3, 4 или более раз в сутки с учетом другого способа введения и возраста пациента. Диапазоны доз и количества рассчитывают в расчете на активный ингредиент.
Предпочтительно лекарственная форма по второму варианту изобретения включает терапевтически
- 19 023243 эффективное количество линаглиптина и терапевтически эффективное количество глюкопиранозилзамещенного производного бензола (прежде всего соединения (1.3)). Предпочтительно количество линаглиптина находится в диапазоне от 0,1 до 30 мг, предпочтительно от 0,5 до 20 мг, еще более предпочтительно от 1 до 10 мг, наиболее предпочтительно от 2 до 5 мг. Предпочтительно дозы лингалиптина составляют, например, 0,5, 1, 2,5, 5 и 10 мг. Предпочтительно количество глюкопиранозилзамещенного производного бензола (прежде всего соединения (1.3)) находится в диапазоне от 0,5 до 100 мг, предпочтительно от 0,5 до 50 мг, еще более предпочтительно от 1 до 25 мг, еще более предпочтительно от 5 до 25 мг, наиболее предпочтительно от 10 до 25 мг. Предпочтительно дозы глюкопиранозилзамещенного производного бензола составляют, например, 1, 2, 2,5, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 20, 25 и 50 мг. Лекарственная форма по второму варианту включает, например, комбинацию доз, выбранных из вариантов, представленных в таблице ниже
На таблетку по настоящему изобретению можно наносить пленочное покрытие. Типичное пленочное покрытие составляет 2-5 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции и предпочтительно включает пленкообразующий агент, пластификатор, скользящее вещество и необязательно один или более пигментов. Типичный состав пленкообразующей композиции может включать ГПМЦ, ПЭГ, тальк, диоксид титана и необязательно оксид железа, в том числе оксид железа красный и/или желтый. Другой типичный состав пленкообразующей композиции может включать ГПМЦ, ПЭГ, тальк, диоксид титана, маннит и необязательно оксид железа, в том числе оксид железа красный и/или желтый.
Лекарственная форма по изобретению характеризуется следующим профилем растворения: по крайней мере 75 мас.%, предпочтительно по крайней мере 90 мас.% каждого одного или двух фармацевтически активных ингредиентов растворяется через 45 мин. В предпочтительном варианте по крайней мере 75 мас.%, предпочтительно по крайней мере 90 мас.% каждого одного или двух фармацевтически активных ингредиентов растворяется через 30 мин. В другом предпочтительном варианте по крайней мере 75 мас.%, предпочтительно по крайней мере 90 мас.% каждого одного или двух фармацевтически активных ингредиентов растворяется через 15 мин. Профиль растворения определяли стандартным способом, например, описанным в сборниках стандартов различных фармакопей, например, в Фармакопее США (υ§Ρ31-ΝΡ26 §2, глава 711 (растворимость)). Предпочтительный метод испытаний описан в экспериментальной части.
Лекарственная форма по настоящему изобретению распадается в течение 40 мин, предпочтительно в течение 30 мин, более предпочтительно в течение 20 мин, наиболее предпочтительно в течение 15 мин. Распадаемость определяли стандартным способом, например, описанным в сборниках стандартов различных фармакопеи, например, в фармакопее США (υ§Ρ31-ΝΡ26 §2, глава 701 (распадаемость)). Предпочтительный способ определения распадаемости параметров описаны в экспериментальной части настоящего описания.
Лекарственная форма по настоящему изобретению характеризуется высокой степенью однородности состава, предпочтительно в диапазоне от 85 до 115 мас.%, более предпочтительно от 90 до 110 мас.%, еще более предпочтительно от 95 до 105 мас.% в расчете на массу каждого одного или обоих ак- 20 023243 тивных фармацевтических ингредиентов. Однородность состава определяли стандартным способом, например, с использованием 30 произвольно выбранных лекарственных форм, как описано в фармакопее США υ§Ρ31-ΝΡ26 §2, глава 905 (однородность лекарственных форм).
Лекарственную форму, такую как таблетка, капсула или таблетка с пленочным покрытием можно получать стандартными способами, известными специалисту в данной области техники.
Предпочтительные способы получения таблетки включают прессование порошкообразной фармацевтической композиции, т.е. прямое прессование указанной композиции или прессование фармацевтической композиции в форме гранул и при необходимости в смеси с дополнительными эксципиентами.
Гранулы фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно получать способами, известными специалисту в данной области техники. Предпочтительные способы грануляции одного или более активных ингредиентов в смеси с различными эксципиентами включают влажную грануляцию, например, влажную грануляцию с высоким сдвигом и влажную грануляцию в псевдоожиженном слое, сухую грануляцию (так называемое ротационное уплотнение).
При предпочтительной влажной грануляции в качестве жидкости для грануляции можно использовать растворитель в отдельности или смесь растворителей или смесь одного или более связующих агентов в одном растворителе или в смеси растворителей. Пригодные связующие агенты описаны выше. Пример связующих агентов включает коповидон. Пригодными растворителями являются, например, очищенная вода, этанол, метанол, изопропанол, ацетон, предпочтительно очищенная вода, включая их смеси. Растворитель представляет собой летучее соединение, которое отсутствует в конечном продукте. Один или более активных ингредиентов и другие эксципиенты, прежде всего один или более разбавителей, а также необязательно один или более дезинтегрирующих агентов и необязательно один или более связующих агентов, обычно за исключением смазывающего вещества, предварительно смешивают друг с другом и гранулируют при добавлении жидкости для грануляции, например, в грануляторе с высоким сдвигом. После стадии влажной грануляции обычно следует одна или более стадий сушки и просеивания. Необязательно в процесс дополнительно включают стадию влажного просеивания с последующей сушкой и стадию сухого просеивания гранул. При этом, например, для сушки продукта можно использовать сушилку с псевдоожиженным слоем.
Способ получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой процесс грануляции, где первый и второй активные фармацевтические ингредиенты гранулируют в смеси с одним или более разбавителей, одним или более связующих агентов и одним или более дезинтегрирующих агентов.
Способ получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению предпочтительно включает по крайней мере две стадии грануляции. На первой стадии грануляции первый активный фармацевтический ингредиент гранулируют в смеси с одним или более разбавителей, одним или более связующих агентов и одним или более дезинтегрирующих агентов, а на второй стадии грануляции второй активный фармацевтический ингредиент гранулируют в смеси с одним или более разбавителей, одним или более связующих агентов и одним или более дезинтегрирующих агентов.
Предпочтительно гранулят, полученный в результате одного или более указанных выше процессов грануляции, необязательно смешивают с одним или более дополнительных дезинтегрирующих агентов и с одним или более смазывающих веществ.
Высушенные гранулы просеивают через пригодное сито. После этого к гранулам добавляют другие эксципиенты, прежде всего один или более дезинтегрирующих агентов, скользящее вещество и необязательно смазывающее вещество, тальк, за исключением смазывающего вещества, прежде всего стеарата магния, и полученную смесь перемешивают в пригодном смесителе, например, в гравитационном смесителе, затем добавляют одно или более смазывающих веществ, например, стеарат магния, и конечную смесь перемешивают в смесителе.
Типичный способ влажной грануляции для получения гранул, включающих фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, включает следующие стадии:
а) необязательно растворение одного или более связующих агентов в растворителе или смеси растворителей, таком как очищенная вода, при комнатной температуре, при этом получают жидкость для грануляции,
б) смешивание одного или более активных фармацевтических ингредиентов, одного или более разбавителей, необязательно одного или более связующих агентов и необязательно одного или более дезинтегрирующих агентов в пригодном смесителе, при этом получают предварительную смесь,
в) увлажнение предварительной смеси жидкостью для грануляции и затем грануляция увлажненной предварительной смеси, например, в смесителе с высоким сдвигом,
г) необязательно просеивание гранулированной предварительной смеси через сито с размером ячеек по крайней мере 1,0 мм и предпочтительно 3 мм,
д) высушивание гранулята при температуре воздуха во входном отверстии приблизительно 40-75°С и предпочтительно 55-65°С, например, в сушилке с псевдоожиженным слоем, при этом потери при сушке составляют 1-5%,
е) просеивание высушенного гранулята например, через сито с размером ячеек 0,6-1,6 мм, предпоч- 21 023243 тительно 1,0 мм, и
ж) предпочтительно добавление предварительно просеянного смазывающего вещества(тв) в полученный гранулят, перемешивание смеси в смесителе с кубическим барабаном, при этом получают конечную смесь.
В другом варианте порцию эксципиентов, например порцию одного или более дезинтегрирующих агентов, например кукурузного крахмала, или дополнительного дезинтегрирующего агента, например кросповидона, и/или одного или более разбавителей, например предварительно желатинизированный крахмал, можно добавлять после стадии грануляции в конечную смесь, полученной на стадии ж).
Другой вариант способа грануляции включает стадии а) - д), которые проводят в одном грануляторе с высоким сдвигом с последующим высушиванием в одном грануляторе. Следовательно, в одном объекте настоящего изобретении предлагаются гранулы, включающие фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.
Типичный способ сухой грануляции для получения гранул фармацевтической композиции по настоящему изобретению включает следующие стадии:
(1) смешивание одного или двух активных фармацевтических ингредиентов со всем количеством или порцией эксципиентов в смесителе, (2) уплотнение смеси, полученной на стадии (1), в пригодном ротационном прессе, (3) измельчение лент, полученных на стадии (2), при этом получают мелкие гранулы при пригодном измельчении или просеивании, (4) необязательно смешивание гранул, полученных на стадии (3), с остальными эксципиентами в смесителе, при этом получают конечную смесь, (5) таблетирование гранул, полученных на стадии (3), или конечной смеси, полученной на стадии (4), при ее прессовании в пригодном прессе для таблетирования, при этом получают ядра таблеток, (6) необязательно нанесение пленочного покрытия на ядра таблеток, полученные на стадии (5), с использованием функционально неактивного покрытия.
Согласно первому варианту осуществления изобретения гранулы включают только один активный фармацевтический ингредиент (лекарственное средство), которым является линаглиптин.
Согласно второму варианту осуществления изобретения гранулы включают два активных фармацевтических ингредиента, которыми являются линаглиптин и глюкопиранозилзамещенное производное бензола формулы (Ι) как описано в данном контексте, предпочтительно линаглиптин и соединение (Ш.3).
Предпочтительный размер гранул по изобретению находится в диапазоне от 25 до 800 мкм, например от 40 до 500 мкм. Размер гранул предпочтительно можно определять методом ситового анализа, например, используя ультразвуковое сито. Предпочтительно содержание гранул, размер которых соответствует указанному диапазону, составляет по крайней мере 80 мас.%, предпочтительно по крайней мере 90 мас.% или наиболее предпочтительно по крайней мере 95 мас.%.
Гранулы или конечную смесь, например, полученные на стадиях е) и ж), затем упаковывают в капсулы.
Для получения капсул согласно второму варианту осуществления изобретения можно использовать гранулы по второму варианту изобретения, т.е. гранулы, включающие два активных фармацевтических ингредиента. Кроме того, можно использовать гранулы по первому варианту изобретения, т.е. гранулы, включающие линаглиптин в качестве активного фармацевтического ингредиента, и гранулы, включающие глюкопиранозилзамещенное производное бензола формулы (Ι), предпочтительно соединение (Ι.3), как описано в данном контексте.
Для получения таблеток или ядер таблеток гранулы или конечную смесь, например, полученную на стадии (ж), затем прессуют в таблетки с заданными параметрами, такими как масса ядер таблеток, размер и прочность на раздавливание, в пригодном прессе для таблетирования. Конечная смесь включает гранулы по настоящему изобретению и одно или более смазывающих веществ и необязательно один или более дезинтегрирующих агентов и необязательно одно или более скользящих веществ. Примером дезинтегрирующего агента является кросповидон.
Для получения однослойных таблеток по второму варианту используют гранулы по второму варианту изобретения, т.е. гранулы, содержащие два активных фармацевтических ингредиента. В другом варианте можно использовать гранулы по первому варианту изобретения, т.е. гранулы, содержащие в качестве активного фармацевтического ингредиента линаглиптин, и гранулы, содержащие глюкопиранозилзамещенное производное бензола формулы (Ι), прежде всего соединение (Ι.3), как описано в данном контексте.
Для получения двухслойных таблеток по второму варианту используют гранулы по первому варианту изобретения, т.е. гранулы, содержащие в качестве активного фармацевтического ингредиента линаглиптин, включают в первый слой, а во второй слой включают гранулы, содержащие глюкопиранозилзамещенные производные бензола формулы (Ι), прежде всего соединение (Ι.3), как описано в данном контексте.
Таблетка, например однослойная таблетка по второму варианту осуществления изобретения, предпочтительно включает
0,5-25% активного фармацевтического ингредиента(ов),
- 22 023243
40-88% одного или более разбавителей,
0,5-20% одного или более связующих агентов,
0,5-20% одного или более дезинтегрирующих агентов,
0,1-15% одного или более смазывающих веществ, где процентное содержание указано в расчете на общую массу композиции.
Следующие диапазоны являются еще более предпочтительными:
0,5-20% активного фармацевтического ингредиента(ов),
50-75% одного или более разбавителей,
1-15% одного или более связующих агентов,
1- 15% одного или более дезинтегрирующих агентов,
0,5-10% одного или более смазывающих веществ, где процентное содержание указано в расчете на общую массу композиции.
Предпочтительными являются следующие эксципиенты и диапазоны:
0,5-20% активных фармацевтических ингредиентов,
50-75% маннита (например, Реагйю1 50С, фирмы ΒοΓμκΙΚ),
0-15% предварительно желатинизированного крахмала (например, кукурузный крахмал 1500 ΙΝΤ (фирмы ί'.’ο1οΐΌοη)).
2- 4% коповидона (например, ΡοΡνίάοη; УА 64 ΙΝΤ (фирмы ВА8Р)),
8-12% кукурузного крахмала (например, кукурузный крахмал невысушенный (фирмы ΒοΓ|ΐκΙΚ)),
0,5-2% стеарата магния (например, НуОиа1 (фирмы МаШпскгоШ)), где процентное содержание указано в расчете на общую массу композиции.
Можно также использовать дополнительный дезинтегрирующий агент, например, кросповидон, в количестве от 0 до 2% в расчете на общую массу фармацевтической композиции, прежде всего в случае, когда необходимо увеличить массу таблетки, например в случае однослойных таблеток, для получения которых используют гранулы двух типов (один тип гранул для каждого активного ингредиента) или в случае двухслойных таблеток, описанных выше.
Более предпочтительными являются следующие эксципиенты и диапазоны:
0,5-20% активных фармацевтических ингредиентов,
50-75% маннита (например, РеагНю1 50С, фирмы ΒοΓμκΙΚ),
0-15% предварительно желатинизированного крахмала (например, кукурузный крахмал 1500 ΙΝΤ (фирмы ^1οκοη)),
2-4% коповидона (например, ΡοΡνίάοη; УА 64 ΙΝΤ (фирмы ВА8Р)),
8-12% кукурузного крахмала (например, невысушенный кукурузный крахмал (фирмы ΒοΓμκΙΚ)),
0-2% кросповидона (Κο11ίάοη™ СЬ-δΡ (фирмы ВА8Р)),
0,5-2% стеарата магния (например, НуОна1 (фирмы МаШпскгоШ)),
0-10% талька (тальк (фирмы Бн/епас)), где процентное содержание указано в расчете на общую массу композиции.
Необходимое содержание смазывающего вещества в таблетке можно снизить с использованием внешней смазывающей системы.
Для получения таблеток с пленочным покрытием получают суспензию пленочного покрытия и на полученные прессованные ядра таблеток наносят покрытие с использованием суспензии пленочного, при этом масса ядер увеличивается приблизительно на 2-5%, предпочтительно приблизительно на 3%. Растворитель для пленочного покрытия представляет собой летучее соединение, которое отсутствует в конечном продукте. В другом варианте пленочное покрытие может содержать один из двух активных фармацевтических ингредиентов.
В другом варианте таблетки по изобретению можно получать прямым прессованием, пригодный способ прямого прессования включает следующие стадии:
(1) предварительное смешивание одного или двух активных ингредиентов и основной порции эксципиентов в смесителе, при этом получают предварительную смесь, (2) необязательно просеивание сухой предварительной смеси через сито для отделения слипшихся частиц и повышения однородности смеси, (3) перемешивание предварительной смеси, полученной на стадии (1) или (2), в смесителе, необязательно при добавлении остальных эксципиентов в указанную смесь и перемешивании полученной смеси, (4) таблетирование конечной смеси, полученной на стадии (3), при ее прессовании в пригодном прессе для таблетирования, при этом получают ядра таблеток, (5) необязательно нанесение пленочного покрытия на ядра таблеток, полученные на стадии (4), с использованием функционально неактивного покрытия.
Указанные фармацевтические композиции и лекарственные формы, прежде всего таблетки или капсулы по настоящему изобретению, можно упаковывать в типичные упаковочные материалы, такие как блистеры ПВХ, блистеры ПВДХ, блистеры ПВХ/ПВДХ или влагонепроницаемый упаковочный материал, такой как блистерная упаковка из алюминиевой фольги, блистеры а1и/а1и, прозрачные или непрозрчные полимерные блистеры с карманом, полипропиленовые тубы, стеклянные флаконы, полипропиленовые фла- 23 023243 коны и флаконы ПЭВД, необязательно с защитой от детей (например, с крышкой типа нажать и повернуть) и укупоркой от незаконного вскрытия. Упаковка может включать осушитель, такой как молекулярные сита или силикагель для повышения химической стабильности активного фармацевтического ингредиента(ов). Непрозрачную упаковку, такую как цветные блистеры, тубы, флаконы из коричневого стекла и т.п., можно использовать для увеличения срока годности активного фармацевтического ингредиента(ов) за счет исключения фотодеградации. Изделие для распространения может включать фармацевтическую композицию или лекарственную форму, упакованную в упаковочный материал, описанный выше, и содержать этикетку или листок-вкладыш, которые обычно содержатся в коммерческих упаковках терапевтических продуктов, на которых указана информация о показаниях к применению, дозировках, способах введения, противопоказаниях к применению лекарственного средства или других предупреждениях. В одном варианте этикетка или листок-вкладыш содержит информацию о том, что фармацевтическая композиция предназначена для лечения любых состояний, описанных в настоящем изобретении.
Фармацевтические композиции и лекарственные формы по настоящему изобретению оказывают благоприятный эффект при лечении и профилактике заболеваний и состояний, описанных в данном контексте, по сравнению с лечением в режиме монотерапии антидиабетическими средствами. Эффективность лечения зависит от ряда факторов, например, таких как эффективность действия и содержание активных ингредиентов в лекарственной форме, частота введения, фармакодинамические и фармакокинетические свойства, сниженное отрицательное действие, простота введения, повышенное согласие пациентов с курсом лечения и т.п.
Было установлено, что применение фармацевтической композиции и лекарственной формы по настоящему изобретению может обеспечить значительное улучшение гликемического контроля прежде всего у пациентов, как описано в данном контексте, по сравнению с лечением в режиме монотерапии ингибитором 8СЬТ2 или ингибитором ДПП-4 или с лечением в режиме монотерапии метформином. Улучшение гликемического контроля определяли по значительному снижению уровня глюкозы в крови и снижению уровня НЬЛ1с. Обычно улучшение гликемического контроля не обеспечивается при лечении пациентов в режиме монотерапии, прежде всего пациентов, как описано в данном контексте, при введении лекарственного средства в самой высокой дозе. Кроме того, продолжительное лечение наиболее высокими дозами может привести к нежелательным побочным эффектам.
Следовательно, улучшение гликемического контроля у всех пациентов, которые в этом нуждаются, не обеспечивается при лечении в режиме монотерапии ингибитором 8БСТ2 или ингибитором ДПП-4 каждым в отдельности или другим антидиабетическим лекарственным средством, таким как метформин. У таких пациентов может продолжаться прогрессирование сахарного диабета и осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как макросоудистые осложнения. Фармацевтическая композиция и лекарственная форма, а также способы по настоящему изобретению позволяют снизить уровень НЬА1с до требуемого диапазона, например, < 7% и предпочтительно < 6,5% у большинства пациентов и в более длительный период медикаментозного лечения по сравнению с соответствующим антидиабетическим лечением в режиме монотерапии.
Фармацевтическая композиция и лекарственная форма по настоящему изобретению характеризуются достаточно высокой переносимостью и повышают согласие пациентов с курсом лечения.
Эффективность лечения ингибитором ДПП-4 в режиме монотерапии зависит от секреторной способности инсулина или чувствительности к инсулину у пациента. С другой стороны, эффективность лечения ингибитором §СЬТ2 не зависит от секреторной способности инсулина или чувствительности к инсулину у пациента. Следовательно, фармацевтическая композиция или лекарственная форма по настоящему изобретению может оказать благоприятный эффект при лечении любого пациента независимо от преобладающего уровня инсулина или резистентности к инсулину и/или гиперинсулинемии.
Кроме того, фармацевтическая композиция или лекарственная форма по настоящему изобретению при одновременном или поочередном введении с ингибитором §СЬТ2 может оказать благоприятный эффект при лечении пациентов независимо от преобладающего уровня инсулина или резистентности к инсулину и/или гиперинсулинемии.
Линаглиптин по настоящему изобретению приводит, за счет повышения уровня активного ГЛП-1, к снижению секреции глюкагона у пациента, что соответственно приводит к снижению продуцирования глюкозы в печени. Более того, повышение уровня активного ГЛП-1 при введении линаглиптина оказывает благоприятный эффект на регенерацию и восстановление бета-клеток. Все указанные признаки свидетельствуют об эффективности фармацевтической композиции и лекарственной формы по настоящему изобретению.
Термин пациенты, которые нуждаются в лечении или профилактике, использованный в данном контексте, прежде всего обозначает лечение или профилактику человека, но фармацевтическую композицию можно также использовать соответствующим образом в ветеринарии для лечения млекопитающих. Термин взрослые пациенты, использованный в данном контексте, предпочтительно обозначает человека в возрасте 18 лет или старше. Кроме того, согласно настоящему изобретению термин пациент обозначает подростков, т.е. человека в возрасте от 10 лет до 17 лет, предпочтительно в возрасте от 13 лет до 17 лет. Предполагается, что введение фармацевтической композиции по настоящему изобретению
- 24 023243 подросткам может характеризоваться достаточно высокой эффективностью в отношении снижения уровня НЪА1с, а также высокой эффективностью в отношении снижения уровня глюкозы в плазме крови натощак. Кроме того предполагается, что можно ожидать эффективное снижение массы тела у подростков, прежде всего пациентов, страдающих от избыточной массы тела и/или ожирения.
Как описано в данном контексте, при введении фармацевтической композиции и лекарственной формы по настоящему изобретению и прежде всего с учетом высокой ингибирующей активности в отношении §СЬТ2 указанных выше глюкопиранозилзамещенных производных бензола, избыточное количество глюкозы в крови выводится с мочой пациента и, таким образом, масса тела не увеличивается или даже может снижаться. Таким образом, лечение и профилактику по настоящему изобретению можно эффективно использовать, прежде всего, для пациентов, которые нуждаются в таком лечении или профилактике, и у которых установлены один или более диагнозов, выбранных из группы, включающей избыточную массу тела и ожирение, прежде всего ожирение класса I, ожирение класса II, ожирение класса III, висцеральное ожирение и центральное ожирение. Кроме того, лечение и профилактику по настоящему изобретению можно использовать предпочтительно для пациентов, которым противопоказано увеличение массы тела.
Фармацевтическая композиция и лекарственная форма по настоящему изобретению характеризуются достаточно высокой эффективностью в отношении гликемического контроля, прежде всего, за счет уменьшения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина (НЪА1с). При введении фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению можно снизить уровень НЪА1с предпочтительно на 1,0% или более, более предпочтительно на 2,0% или более и, прежде всего, в диапазоне от 1,0 до 3%.
Кроме того, способ и/или применение по настоящему изобретению можно прежде всего использовать для пациентов, у которых наблюдаются одно, два или более следующих состояний:
(а) концентрация глюкозы в крови или в сыворотке натощак составляет более 100 мг/дл, прежде всего более 125 мг/дл, (б) уровень глюкозы в плазме после приема пищи составляет 140 мг/дл или более, (в) уровень НЪА1с составлет 6,5% или более, предпочтительно 7,0% или более, прежде всего 7,5% или более, еще более предпочтительно 8,0% или более.
В настоящем изобретении также предлагается применение фармацевтической композиции или лекарственной формы для улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом типа 2 или первыми симптомами предиабета. Таким образом, в объем изобретения включена также профилактика диабета. Следовательно, если фармацевтическая композиция или лекарственная форма по настоящему изобретению применяется для улучшения гликемического контроля, как только наблюдается один из вышеупомянутых симптомов предиабета, то развитие явного сахарного диабета типа 2 можно замедлить или предотвратить.
Кроме того, фармацевтическую композицию и лекарственную форму по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов с зависимостью от инсулина, т.е. пациентов, которые прошли курс лечения или, в ином случае, которых следует лечить или которые нуждаются в лечении инсулином или производным инсулина или заменителем инсулина или композицией, содержащей инсулин или его производное или его заменитель. Указанные пациенты включают пациентов, страдающих от диабета типа 2 и диабета типа 1.
В связи с этим в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ улучшения гликемического контроля и/или уменьшения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина НЪА1с у пациентов, нуждающихся в таком лечении, у которых установлен диагноз НТГ, НГН, с резистентностью к инсулину, метаболическим синдромом и/или с диагнозом сахарного диабета типа 2 или типа 1, и указанный способ заключается в том, что пациенту вводят фармацевтическую композицию или лекарственную форму, описанные в данном контексте.
В другом предпочтительном варианте предлагается способ улучшения гликемического контроля у пациентов, прежде всего страдающих от сахарного диабета типа 2, в качестве дополнительного лечения наряду с диетой и комплексом физических упражнений.
Было установлено, что применение фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению может обеспечить улучшение гликемического контроля даже у пациентов, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль, прежде всего несмотря на лечение противодиабетическим лекарственным средством, например, несмотря на применение максимальной рекомендуемой или максимально переносимой дозы в режиме пероральной монотерапии метформином, ингибитором §СЬТ2 или ингибитором ДПП-4. Максимальная рекомендуемая доза метформина составляет, например, 2000 мг в сутки или 850 мг три раза в сутки или любой ее эквивалент. Максимальная рекомендуемая доза ингибитора §СЬТ2 по настоящему изобретению, предпочтительно соединения (Σ.3), составляет, например, 100 мг, предпочтительно 50 или 25 мг один раз в сутки или любой ее эквивалент. Максимальная рекомендуемая доза линаглиптина составляет, например, 10 мг, предпочтительно 5 мг раз в сутки или любой ее эквивалент.
- 25 023243
Кроме того, способ и/или применение по настоящему изобретению можно прежде всего использовать для лечения пациентов, у которых наблюдаются одно, два или более следующих состояний:
(а) недостаточный гликемический контроль при лечении только диетой и комплексом физических упражнений, (б) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии метформином, прежде всего несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимально рекомендованной или переносимой дозы метформина, (в) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии другим противодиабетическим лекарственным средством, прежде всего несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимально рекомендованной или переносимой дозы другого противодиабетического лекарственного средства, (г) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии ингибитором §СЬТ2, прежде всего несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимально рекомендованной или переносимой дозы ингибитора §СЬТ2, (д) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии ингибитором ДПП-4, прежде всего несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимально рекомендованной или переносимой дозы ингибитора ДПП-4.
Снижение уровня глюкозы в крови при введении глюкопиранозилзамещенного производного бензола по настоящему изобретению не зависит от инсулина. Следовательно, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:
резистентность к инсулину, гиперинсулинемия, предиабет, сахарный диабет типа 2, прежде всего поздняя стадия сахарного диабета типа 2, сахарный диабет типа 1.
Кроме того, фармацевтическую композицию и лекарственную форму по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:
(а) ожирение (включая ожирение класса I, II и/или III), висцеральное ожирение и/или центральное ожирение, (б) уровень триглицеридов в крови > 150 мг/дл, (в) уровень холестерина-ЛПВП в крови < 40 мг/дл у женщин и < 50 мг/дл у мужчин, (г) систолическое кровяное давление > 130 мм рт.ст. и диастолическое кровяное давление > 85 мм рт.ст., (д) уровень глюкозы в крови натощак > 100 мг/дл.
Установлено, что пациенты с диагнозом НТГ, НГН, с резистентностью к инсулину и/или метаболическим синдромом включены в группу повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как, например, инфаркт миокарда, коронарная болезнь сердца, сердечная недостаточность, тромбоэмболические явления. Гликемический контроль по настоящему изобретению позволяет снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Фармацевтическая композиция и лекарственная форма по настоящему изобретению характеризуется достаточно эффективным профилем безопасности. Следовательно, лечение или профилактику по настоящему изобретению можно использовать прежде всего для пациентов, которым противопоказана монотерапия другим противодиабетическим лекарственным средством, например метформином, и/или у которых наблюдается непереносимость таких лекарственных средств в терапевтических дозах. Прежде всего, лечение или профилактику по настоящему изобретению можно использовать прежде всего для лечения пациентов, которые включены в группу повышенного риска одного или более следующих нарушений: почечная недостаточность или заболевание почек, кардиологические заболевания, порок сердца, заболевание печени, заболевание легких, катаболические состояния и/или опасность молочнокислого ацидоза у беременных женщин или во время лактации.
Кроме того, было установлено, что введение фармацевтической композиции по настоящему изобретению приводит к отсутствию или к снижению риска гипогликемии. Следовательно, лечение или профилактику по настоящему изобретению также можно использовать для лечения пациентов из группы повышенного риска гипогликемии.
Фармацевтическую композицию или лекарственную форму по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для продолжительного лечения или профилактики заболеваний и/или состояний, описанных в данном контексте, прежде всего для продолжительного гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Термин продолжительный, использованный в данном контексте, обозначает лечение пациента или введение лекарственного средства пациенту в течение периода более 12 недель, предпочтительно
- 26 023243 более 25 недель, даже более предпочтительно более 1 года.
Следовательно, прежде всего в предпочтительном варианте настоящего изобретения предлагается способ лечения, предпочтительно перорального лечения для улучшения, прежде всего продолжительного улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2, прежде всего пациентов на поздней стадии сахарного диабета типа 2, прежде всего пациентов с дополнительным диагнозом избыточной массы тела, ожирения (включая ожирение класса I, II и/или III), висцерального ожирения и/или центрального ожирения.
Во всех способах и применениях, описанных в данном контексте, предпочтительно в способах лечения, профилактики и т.п. фармацевтическую композицию или лекарственную форму по настоящему изобретению предпочтительно вводят пациенту один раз в сутки.
Любые из вышеупомянутых композиций и лекарственных форм по настоящему изобретению можно испытывать на моделях животных, известных в данной области техники, а также в ходе клинических испытаний.
Ниже описаны эксперименты ίη νίνο, которые можно использовать для оценки фармакологических свойств фармацевтических композиций и лекарственных форм по настоящему изобретению.
Фармацевтические композиции, лекарственные формы и способы по настоящему изобретению испытывали с использованием животных с генетической гиперинсулинемией или диабетом, таких как мыши линии бЬ/бЬ, мыши линии оЬ/оЬ, крысы с ожирением линии ΖιιοΚογ (£а/£а) или диабетические крысы с ожирением линии ΖιιοΚογ (ΖΌΡ). Кроме того, указанные композиции испытывали с использованием животных с экспериментально индуцированным диабетом, таких как крысы линий Η;·ιη\νί5ΐ;·π или §ргадие Оа\у1су, которым предварительно вводили стрептозотоцин.
Влияние на гликемический контроль фармацевтических композиций и лекарственных форм по настоящему изобретению оценивали при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе на моделях животных, описанных выше. Изменение уровня глюкозы в крови контролировали после введения пероральной провоцирующей дозы глюкозы животным после голодания в течение ночи. Фармацевтические композиции и лекарственные формы по настоящему изобретению существенно улучшают изменение уровня глюкозы, например, по сравнению с другим курсом лечения в режиме монотерапии по данным уменьшения высоты пика глюкозы или уменьшения площади под кривой зависимости концентрации глюкозы от дозы (ЛИС). Кроме того, после многократного введения фармацевтически активных ингредиентов в отдельности и фармацевтических композиций или лекарственных форм по настоящему изобретению указанным выше моделям животных, влияние на гликемический контроль оценивали по уровню НЬА1с в крови. Фармацевтические композиции и лекарственные формы по настоящему изобретению существенно снижают уровень НЬА1с, например, по сравнению с другим курсом лечения в режиме монотерапии.
Улучшенную независимость от инсулина в ходе лечения по настоящему изобретению можно оценивать после однократного введения при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе вышеупомянутым моделям животных. Изменение уровня инсулина в плазме оценивали после введения провоцирующей дозы глюкозы вышеупомянутым моделям животных после голодания в течение ночи. Фармацевтические композиции и лекарственные формы по настоящему изобретению снижают высоту пика инсулина или площади под кривой зависимости концентрации инсулина (АИС) при более низком изменении уровня глюкозы в крови по сравнению с курсом лечения линаглиптином в отдельности.
Увеличение уровней активного ГЛП-1 в ходе лечения по настоящему изобретению после однократного или многократного введения можно оценивать по изменению этих уровней в плазме вышеупомянутых моделей животных после голодания или после приема корма. Таким же образом оценивали снижение уровней глюкагона в плазме в указанных условиях. Фармацевтические композиции и лекарственные формы по настоящему изобретению повышают уровни активного ГЛП-1 и понижают уровень глюкагона в большей степени по сравнению с глюкопиранозилзамещенным производным бензола в отдельности.
Высокую эффективность фармацевтических композиций и лекарственных форм по настоящему изобретению можно оценивать в отношении регенерации и восстановления бета-клеток после многократного введения вышеупомянутым моделям животных, т.е. по увеличению содержания инсулина в поджелудочной железе или по увеличению массы бета-клеток по данным морфометрического анализа после иммуногистохимического окрашивания срезов поджелудочной железы или по увеличенному уровню стимулированной глюкозой секреции инсулина в изолированных островковых клетках поджелудочной железы.
Фармакологические примеры
В следующих примерах оценивали благоприятный эффект фармацевтических композиций по настоящему изобретению на гликемический контроль.
Пример 1.
В первом примере пероральный тест на толерантность к глюкозе проводили с использованием самцов диабетических крыс с ожирением линии Ζιι:1^γ ИхаЬеПс Райу (ΖΌΡ) ^ПР/Сг1-Ьерг£а) в возрасте 9 недель после голодания в течение ночи. Образец крови до введения соединения отбирали из хвостовой вены. Уровень глюкозы в крови определяли с помощью глюкометра и животных рандомизировали по
- 27 023243 уровню глюкозы в крови (п = 5/группа). Затем указанным группам вводили перорально однократную дозу только носителя (0,5% водный раствор гидроксиэтилцеллюлозы, содержащий 3 мМ НС1 и 0,015% полисорбат 80) или носителя, содержащего ингибитор §СЬТ2 или ингибитор ДПП-4 или комбинацию ингибитора §ОЬТ2 с ингибитором ДПП-4. Провоцирующую дозу глюкозы вводили перорально (2 г/кг) животным через 30 мин после введения соединения. Через 30, 60, 90, 120 и 180 мин после введения провоцирующей дозы глюкозы у животных отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли уровень глюкозы в крови. Изменение уровня глюкозы рассчитывали по площади под кривой активной глюкозы АиС. Полученные данные представляли в виде среднего значения ±СО. Статистический анализ для сравнения контрольной группы и активных групп проводили двухфакторным непарным методом с использованием ΐ-критерия Стьюдента.
Результаты типичного эксперимента представлены на фиг. 3. Соед. А обозначает линаглиптин в дозе 1 мг/кг. Соед. Б обозначает соединение (1.3), т.е. 1-хлор-4-ф-П-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((§)тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол в дозе 3 мг/кг. Комбинация соединений А + Б обозначает комбинацию линаглиптина и соединения (1.3) в равных дозах. Значения р по сравнению с контролем обозначены символами над столбцами. Значения р для комбинации по сравнению с монотерапией обозначены в нижней части фигуры (*, р<0,05, **, р<0,01, ***, р<0,001). Линаглиптин снижает изменение уровня глюкозы в крови на 56%, соединение (1.3) снижает изменение уровня глюкозы в крови на 51%. Комбинация соединений снижает изменение уровня глюкозы в крови по результатам перорального теста на толерантность к глюкозе на 84%, причем указанное уменьшение площади под кривой зависимости концентрации глюкозы от дозы АИС является статистически значимым по сравнению с каждым лечением в режиме монотерапии.
Пример 2.
Во втором примере пероральный тест на толерантность к глюкозе проводили с использованием самцов крыс линии §ргадие Эа\у1еу (Сг1:СП(8Э)) после голодания в течение ночи с массой тела приблизительно 200 г. Образец крови до введения дозы отбирали из хвостовой вены. Уровень глюкозы в крови определяли на глюкозиметре и животных рандомизировали по уровню глюкозы в крови (п = 5/группа). Затем группам животных вводили однократную пероральную дозу только носителя (0,5% водный раствор гидроксиэтилцеллюлозы, содержащий 0,015% полисорбата 80), или носитель, содержащий ингибитор §СЬТ2 или ингибитор ДПП-4 или третье антидиабетическое средство или комбинацию ингибитора §СЬТ2, ингибитора ДПП-4 и третьего антидиабетического средства. В другом варианте группам животных вводили однократную пероральную дозу только носителя или носителя, содержащего ингибитор §СЬТ2 или ингибитор ДПП-4 в комбинации с третьим антидиабетическим средством или третье антидиабетическое средство или комбинацию ингибитора 8ОБТ2, ингибитора ДПП-4 и третьего антидиабетического средства. Животным вводили провоцирующую дозу глюкозы перорально (2 г/кг) через 30 мин после введения соединения. Через 30, 60, 90 и 120 мин после введения провоцирующей дозы глюкозы из хвостовой вены отбирали образцы крови, и определяли уровень глюкозы в крови. Изменение уровня глюкозы рассчитывали по площади под кривой активной глюкозы АИС. Данные представляли в виде среднего значения ±СО. Статистическое сравнение данных проводили с использованием ΐ-критерия Стьюдента.
Пример 3. Лечение предиабета.
Эффективность фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению при лечении предиабета, который диагностировали по патологическому уровню глюкозы натощак и/или нарушенной толерантности к глюкозе, определяли в ходе клинических испытаний. Эффективность лечения оценивали в ходе кратковременных клинических испытаний (например, в течение 2-4 недели), определяя уровень глюкозы натощак и/или уровень глюкозы после приема пищи или после провоцирующего теста (тест на толерантность к глюкозе или тест на пищевую переносимость после приема пищи) после завершения курса лечения и полученные результаты сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний и/или значениями, полученными в группе плацебо. Кроме того, определяли уровень фруктозамина до и после лечения и результаты исследования сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний и/или значениями группы плацебо. Значительное снижение уровня глюкозы натощак и/или уровня глюкозы после приема пищи свидетельствует об эффективности лечения. В долгосрочных клинических испытаниях (в течение 12 недель или более) эффективность лечения оценивали, определяя уровень НЬА1с, и сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний и/или значениями, полученными в группе плацебо. Значительное изменение уровня НЬА1с по сравнению с исходными значениями и/или значениями в группе плацебо свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции по настоящему изобретению при лечении предиабета.
Пример 4. Профилактика развития диабета типа 2.
Лечение пациентов с патологическим уровнем глюкозы натощак и/или нарушенной толерантностью к глюкозе (предиабет) является также одним из способов профилактики перехода развития заболевания на стадию диабета типа 2. Эффективность лечения оценивали по результатам сравнительных клинических испытаний, в которых пациентов с предиабетом лечили в течение длительного периода време- 28 023243 ни (например, в течение 1-5 лет) с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или курс лечения другими лекарственными препаратами. В ходе лечения и после завершения курса лечения определяли уровень глюкозы натощак и/или после провоцирующего теста (например, пероральный тест на толерантность к глюкозе, ПТТГ), с целью определения числа пациентов с симптомами диабета типа 2, т.е. пациентов, у которых уровень глюкозы натощак составлял >125 мг/дл, и/или уровень глюкозы через 2 ч составлял >199 мг /дл (по данным ПТТГ).
Значительное снижение числа пациентов с симптомами диабета типа 2 после лечения фармацевтической композицией по настоящему изобретению по сравнению с любым другим курсом лечения свидетельствует об эффективности профилактических мер по предотвращению перехода развития предиабета на стадию диабета.
Пример 5. Лечение диабета типа 2.
Лечение пациентов, страдающих от диабета типа 2, фармацевтической композицией или лекарственной формой по настоящему изобретению, кроме кратковременного улучшения метаболизма глюкозы, позволяет предотвратить переход метаболического состояния в хроническое заболевание. Такое действие можно наблюдать при лечении пациентов в течение длительного периода времени, например в течение от 3 месяцев до 1 года или даже от 1 до 6 лет, с применением фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению, и результаты испытаний сравнивали с результатами испытаний, в которых пациентов лечили другими антидиабетическими препаратами или пациентам вводили плацебо. В ходе указанных испытаний была установлена терапевтическая эффективность фармацевтической композиции по настоящему изобретению по сравнению с пациентами, которых лечили другими антидиабетическими препаратами или плацебо, если наблюдалось отсутствие изменений или незначительное увеличение уровня глюкозы натощак и/или уровня НЬА1с.
Кроме того, эффективность лечения была установлена, если при лечении фармацевтической композицией или лекарственной формой по настоящему изобретению наблюдалось значительное снижение процента пациентов с ухудшением метаболизма глюкозы (например, увеличение уровня НЬА1с до >6,5 % или >7 %) по сравнению с пациентами, которых лечили другими лекарственными средствами, когда рекомендуется лечение дополнительным пероральным антидиабетическим лекарственным средством в комбинации с инсулином или с его аналогом.
Пример 6. Лечение резистентности к инсулину.
В клинических испытаниях с различной продолжительностью (например, от 2 недель до 12 месяцев) эффективность лечения определяли с помощью эугликемического гиперинсулинемического клэмптеста. Значительное увеличение степени инфузии глюкозы при завершении испытаний по сравнению с данными, полученными до начала испытаний или по сравнению с результатами группы, в которой вводили плацебо или группам, в которых лечение проводили другими лекарственными средствами, свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению при лечении резистентности к инсулину.
Пример 7. Лечение гипергликемии.
В клинических испытаниях с различной продолжительностью (например, от 1 сут до 24 месяцев) эффективность лечения пациентов с гипергликемией определяли по уровню глюкозы натощак или по уровню глюкозы независимо от приема пищи (например, после приема пищи или после провоцирующего теста ПТТГ или во время приема пищи). Значительное снижение уровня глюкозы в ходе или при завершении испытаний по сравнению с данными, полученными до начала испытаний или по сравнению с результатами группы плацебо или группы, в которой лечение проводили другими лекарственными средствами, свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению при лечении гипергликемии.
Пример 8. Профилактика микро- или макрососудистых осложнений.
Лечение пациентов, страдающих от диабета типа 2 или от предиабета, фармацевтической композицией или лекарственной формой по настоящему изобретению может предотвратить или замедлить, или снизить риск развития микрососудистых осложнений (например, таких как диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, диабетическая стопа, диабетическая язва) или макрососудистых осложнений (например, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, инсульт, окклюзионное заболевание периферической артерии, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, нарушение ритма сердца, сосудистый рестеноз). Результаты длительного лечения, например, в течение 1-6 лет, пациентов, страдающих от диабета типа 2, или пациентов, страдающих от предиабета, фармацевтической композицией или лекарственной формой по настоящему изобретению или комбинацией активных ингредиентов по настоящему изобретению сравнивали с результатами лечения групп пациентов, которых лечили другими антидиабетическими средствами или плацебо. В ходе указанных испытаний установлена терапевтическая эффективность фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению, так как у пациентов при этом наблюдалось снижение числа симптомов одного или более осложнений по сравнению с другими антидиабетическими средствами или плацебо.
- 29 023243
Число симптомов макрососудистых явлений, диабетической стопы и/или диабетической язвы, определяли по анамнезу и с помощью различных методов испытаний. В случае диабетической ретинопатии эффективность лечения определяли методами компьютерной диагностики, исследованием глазного дна или другими офтальмологическими способами диагностики.
В случае диабетической невропатии, кроме анамнеза и клинических методов испытаний, определяли скорость проводимости нервного сигнала, например, с помощью калиброванного камертона. В случае диабетической нефропатии перед началом испытаний, в ходе и при завершении испытаний определяли следующие параметры: секрецию альбумина, клиренс креатинина, уровень креатинина в сыворотке крови, время, за которое уровень сывороточного креатинина повышается в два раза, время до необходимости проведения диализной терапии.
Пример 9. Лечение метаболического синдрома.
Эффективность фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению оценивали в ходе клинических испытаний с различной продолжительностью (например, от 12 недель до 6 лет), при этом определяли уровень глюкозы натощак или независимо от приема пищи (например, после приема пищи или по результатам провоцирующего теста ПТТГ или во время приема пищи) или оценивали уровень НЬЛ1с. Значительное снижение уровня глюкозы или уровня НЬА1с в ходе или при завершении испытаний по сравнению со значениями, полученными перед началом испытаний или по сравнению с группой плацебо или группой пациентов, которых лечили другими лекарственными средствами, свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции или лекарственной формы при лечении метаболического синдрома, что подтверждается снижением систолического и/или диастолического артериального давления, снижением уровня триглицеридов в плазме крови, снижением уровня общего холестерина или ЛПНП, увеличением ЛПВП или снижением массы тела по сравнению со значениями, полученными перед началом испытаний или по сравнению с результатами группы плацебо или группы пациентов, которых лечили другими лекарственными средствами.
Примеры фармацевтических композиций и лекарственных форм
Термин АР1 1 обозначает глюкопиранозилзамещенное производное бензола формулы (I), предпочтительно соединение (1.3), предпочтительно его кристаллическую форму (Ι3.Χ), а термин АР1 2 обозначает линаглиптин.
Активные фармацевтические ингредиенты, т.е. линаглиптин и соединение (Ι.3), предпочтительно его кристаллическую форму (Ι3.Χ), измельчали в пригодной штифтовой или воздухоструйной мельнице, при этом получали частицы с требуемым распределением частиц по размерам, которые использовали для получения фармацевтической композиции или лекарственной формы.
Примеры типичного распределения частиц по размерам Х90, Х50 и Χ10 для предпочтительных активных фармацевтических ингредиентов по настоящему изобретению представлены в таблице ниже.
ΑΡΙ 1 Партия 1 АР1 1 Партия 2 ΑΡΙ2 Партия 1 ΑΡΙ 2 Партия 2
хю 1,8 мкм 1,7 мкм 2,1 мкм 2,0 мкм
Х50 18,9 мкм 12,1 мкм 13,5 мкм 17,3 мкм
Х90 45,3 мкм 25,9 мкм 31,8 мкм 36,8 мкм
Пример 1. Одна стадия грануляции, однослойные таблетки.
Коповидон растворяли в очищенной воде при комнатной температуре (приблизительно 20°С), при этом получали жидкость для грануляции. Ингредиенты АР1 2 и АР1 1, маннит, предварительно желатинизированный крахмал и кукурузный крахмал смешивали в пригодном смесителе, при этом получали предварительную смесь. Предварительную смесь увлажняли жидкостью для грануляции и затем гранулировали. Влажный гранулят просеивали через пригодное сито. Гранулят сушили в потоке воздуха при температуре приблизительно 60°С в сушилке с псевдоожиженным слоем, при этом потери при сушке составляли 1-4%. Высушенный гранулят просеивали через сито с размером ячеек 1,0 мм.
Стеарат магния просеивали через сито для удаления агрегатов и добавляли в гранулят. Затем конечную смесь перемешивали в пригодном смесителе в течение 3 мин и прессовали с силой прессования 15 кН, при этом получали круглые ядра таблеток с диаметром 8 мм.
Гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана и оксид железа суспендировали в очищенной воде в пригодном смесителе при комнатной температуре, при этом получали суспензию пленочного покрытия. На полученные ядра таблеток наносили покрытие, используя суспензию для нанесения покрытия, причем масса ядер увеличивалась приблизительно на 3%, при этом получали таблетки с пленочным покрытием. Ниже описаны варианты составов полученных таблеток.
- 30 023243
Ингредиент мг/табл мг/табл. мг/табл. мг/табл. мг/табл.
ΑΡΙ 1 2,5 5,0 10,0 25,0 50,0
ΑΡΙ2 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Маннит 128,4 125,9 120,9 105,9 80,9
Предварительно желатинизированный крахмал 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0
Кукурузный крахмал 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0
Коповидон 5,4 5,4 5,4 5,4 5,4
Стеарат магния 2,7 2,7 2,7 2,7 2,7
Пленочное покрытие 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Общая масса 185,0 185,0 185,0 185,0 185,0
Полученные таблетки характеризуются твердостью приблизительно 85 Н и хрупкостью менее 0,5%. Степень однородности состава удовлетворяет требованиям фармакопеи США. Время распадаемости составляет приблизительно 7 мин, растворимость ΑΡΙ 1 и ΑΡΙ 2 составляет > 85% через 15 мин, например, 97% ΑΡΙ 1 и 101% ΑΡΙ 2.
Пример 2. Одна стадия грануляции, однослойные таблетки.
Коповидон растворяли в очищенной воде при комнатной температуре, при этом получали жидкость для грануляции. Ингредиенты ΑΡΙ 1, ΑΡΙ 2, маннит, предварительно желатинизированный крахмал и кукурузный крахмал смешивали в пригодном смесителе, при этом получали основную смесь. Предварительную смесь увлажняли жидкостью для грануляции и затем гранулировали. Влажный гранулят просеивали через пригодное сито. Гранулят сушили в потоке воздуха при температуре во входном отверстии приблизительно 60°С в сушилке с псевдоожиженным слоем при этом потери при сушке составляли 14%. Высушенный гранулят просеивали через сито с размером ячеек 1,0 мм.
Стеарат магния просеивали через сито для удаления агрегатов и добавляли в гранулят. Конечную смесь перемешивали в пригодном смесителе в течение 3 мин и прессовали с силой прессования 17 кН, при этом получали круглые ядра таблеток с диаметром 8 мм.
Гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана и оксид железа суспендировали в очищенной воде в пригодном смесителе при комнатной температуре, при этом получали суспензию пленочного покрытия. На ядра таблеток наносили покрытие, используя суспензию для нанесения покрытия, причем масса ядер увеличивалась приблизительно на 3%, при этом получали таблетки с пленочным покрытием. Ниже описаны варианты полученных таблеток.
Ингредиент мг/табл. мг/табл. мг/табл. мг/табл. мг/табл.
ΑΡΙ 1 2,5 5,0 10,0 25,0 50,0
ΑΡΙ2 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Маннит 127,5 125,0 120,0 105,0 80,0
Предварительно желатинизированны й крахмал 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0
Кукурузный крахмал 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0
Коповидон 5,4 5,4 5,4 5,4 5,4
Стеарат магния 3,6 3,6 3,6 3,6 3,6
Пленочное покрытие 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Общая масса 185,0 185,0 185,0 185,0 185,0
Твердость, хрупкость, степень однородности, время распадаемости и профиль растворения таблеток определяли, как описано выше в данном контексте.
Пример 3. Одна стадия грануляции, однослойные таблетки.
Коповидон растворяли в очищенной воде при комнатной температуре, при этом получали жидкость для грануляции. Ингредиенты ΑΡΙ 1, ΑΡΙ 2, маннит, предварительно желатинизированный крахмал и кукурузный крахмал смешивали в пригодном смесителе, при этом получали предварительную смесь. Предварительную смесь увлажняли жидкостью для грануляции и затем гранулировали. Влажный гранулят просеивали через пригодное сито. Гранулят сушили в потоке воздуха при температуре во входном отверстии приблизительно 60°С в сушилке с псевдоожиженным слоем, при этом потери при сушке составляли 1-4%. Высушенный гранулят просеивали через сито с размером ячеек 1,0 мм. Кросповидон добавляли в высушенный гранулят и перемешивали в течение 5 мин, при этом получали основную смесь. Стеарат магния просеивали через сито для удаления агрегатов и добавляли в основную смесь. Полученную смесь перемешивали в пригодном смесителе в течение 3 мин и прессовали с силой прессования 16 кН, при этом получали круглые ядра таблеток с диаметром 8 мм.
Гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана и оксид железа суспендировали в очищенной воде в пригодном смесителе при комнатной температуре, при этом получали суспензию пленочного покрытия. На ядра таблеток наносили покрытие, используя суспензию для нанесения покрытия, причем масса ядер увеличивалась приблизительно на 3%, при этом получали таблетки с пленочным покрытием. Ниже описаны варианты полученных таблеток.
- 31 023243
Ингредиент мг/табл. мг/табл. мг/табл. мг/табл. мг/табл.
ΑΡΙ 1 2,5 5,0 10,0 25,0 50,0
ΑΡΙ 2 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Маннит 127,5 125,0 120,0 105,0 80,0
Предварительно желатинизированный крахмал 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0
Кукурузный крахмал 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0
Кросповидон 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Коповидон 5,4 5,4 5,4 5,4 5,4
Стеарат магния 3,6 3,6 3,6 3,6 3,6
Пленочное покрытие 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Общая масса 187,0 187,0 187,0 187,0 187,0
Твердость, хрупкость, степень однородности, время распадаемости и профиль растворения таблеток определяли, как описано выше в данном контексте.
Пример 4. Две стадии грануляции, однослойные таблетки.
Проводили 2 отдельные стадии грануляции, на каждой стадии использовали только один активный фармацевтический ингредиент. Для обеих стадий грануляции коповидон растворяли в очищенной воде при комнатной температуре, при этом получали жидкость для грануляции.
Ингредиент АР1 2, маннит, предварительно желатинизированный крахмал и кукурузный крахмал смешивали в пригодном смесителе, при этом получали предварительную смесь. Предварительную смесь увлажняли жидкостью для грануляции и затем гранулировали. Влажный гранулят просеивали через пригодное сито. Гранулят сушили в потоке воздуха при температуре во входном отверстии приблизительно 60°С в сушилке с псевдоожиженным слоем, при этом потери при сушке составляли 1-4%. Высушенный гранулят просеивали через сито с размером ячеек 1,0 мм.
Ингредиент АР1 1, маннит, предварительно желатинизированный крахмал, кукурузный крахмал и необязательно пигменты, например оксид железа красный, смешивали в пригодном смесителе, при этом получали предварительную смесь. Предварительную смесь увлажняли жидкостью для грануляции и затем гранулировали. Влажный гранулят просеивали через пригодное сито. Гранулят сушили в потоке воздуха при температуре во входном отверстии приблизительно 60°С в сушилке с псевдоожиженным слоем, при этом потери при сушке составляли 1-4%. Высушенный гранулят просеивали через сито с размером ячеек 1,0 мм.
Оба гранулята объединяли, в полученную смесь добавляли кросповидон и все компоненты смешивали в течение 5 мин в пригодном смесителе, при этом получали основную смесь. Стеарат магния просеивали через сито для удаления агрегатов и добавляли в основную смесь. Конечную смесь перемешивали в пригодном смесителе в течение 3 мин и прессовали с силой прессования 17 кН в ядра таблеток овальной формы размером 15x6 мм. Ниже описаны варианты полученных таблеток.
Ингредиент мг/табл. мг/табл. мг/табл. мг/табл. мг/табл.
1-ая стадия грануляции
ΑΡΙ 1 2,5 5,0 10,0 25,0 50,0
Маннит 123,5 121,0 116,0 101,0 76,0
Предварительно желатинизированный крахмал 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0
Кукурузный крахмал 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0
Оксид железа красный 2,7 2,7 2,7 2,7 2,7
Коповидон 5,4 5,4 5,4 5,4 5,4
2-ая стадия грануляции
ΑΡΙ2 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Маннит 130,9 130,9 130,9 130,9 130,9
Предварительно желатинизированный крахмал 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0
Кукурузный крахмал 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0
Коповидон 5,4 5,4 5,4 5,4 5,4
Конечная смесь
Стеарат магния 7,2 7,2 7,2 7,2 7,2
Кросповидон 5,4 5,4 5,4 5,4 5,4
Общая масса 360,0 360,0 360,0 360,0 360,0
Твердость полученных таблеток составляет приблизительно 105 Н, а хрупкость менее 0,5%. Степень однородности состава удовлетворяет требованиям фармакопеи США. Время распадаемости составляет приблизительно 5 мин, растворимость АР1 1 и АР1 2 составила > 85% через 15 мин.
Пример 5. Две стадии грануляции, однослойные таблетки.
Проводили 2 отдельные стадии грануляции, на каждой стадии использовали только один активный фармацевтический ингредиент. Коповидон растворяли в очищенной воде при комнатной температуре, при этом получали жидкость для грануляции. Ингредиент АР1 2, маннит, предварительно желатинизированный крахмал и кукурузный крахмал смешивали в пригодном смесителе, при этом получали предвари- 32 023243 тельную смесь. Предварительную смесь увлажняли жидкостью для грануляции и затем гранулировали. Влажный гранулят просеивали через пригодное сито. Гранулят сушили в потоке воздуха при температуре во входном отверстии приблизительно 60°С в сушилке с псевдоожиженным слоем, при этом потери при сушке составляли 1-4%. Высушенный гранулят просеивали через сито с размером ячеек 1,0 мм.
Ингредиент ΑΡΙ 1, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и необязательно пигменты, например оксид железа красный, смешивали в пригодном смесителе, при этом получали предварительную смесь. Предварительную смесь увлажняли водой очищенной и затем гранулировали. Влажный гранулят просеивали через пригодное сито и сушили в потоке воздуха при температуре во входном отверстии приблизительно 60°С в сушилке с псевдоожиженным слоем, при этом потери при сушке составляли 1-4%. Высушенный гранулят просеивали через сито с размером ячеек 1,0 мм.
Оба гранулята объединяли, в полученную смесь добавляли кросповидон и все компоненты смешивали в течение 5 мин в пригодном смесителе, при этом получали основную смесь. Стеарат магния просеивали через сито для удаления агрегатов и добавляли в основную смесь. Конечную смесь перемешивали в пригодном смесителе в течение 3 мин и прессовали с силой прессования 15 кН в ядра таблеток овальной формы с размером 15x6. Ниже описаны варианты полученных таблеток.
Ингредиент иг/табл. мг/табл. мг/табл. мг/табл. мг/табл.
1-ая стадия грануляции
ΑΡΙ 1 2,5 5,0 10,0 25,0 60,0
Маннит 123,5 121,0 116,0 101,0 76,0
Микрокристаллическая целлюлоза 36,0 36,0 36,0 36,0 36,0
Оксид железа красный 2,7 2,7 2,7 2,7 2,7
Г идроксипропилцеллюлоза 5,4 5,4 5,4 5,4 5,4
2-ая стадия грануляции
ΑΡΙ2 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Маннит 130,9 130,9 130,9 130,9 130,9
Предварительно желатинизированный крахмал 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0
Кукурузный крахмал 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0
Коповидон 5,4 5,4 5,4 5,4 5,4
Конечная смесь
Стеарат магния 7,2 7,2 7,2 7,2 7,2
Кросповидон 5,4 5,4 5,4 5,4 5,4
Общая масса 360,0 360,0 360,0 360,0 360,0
Твердость, хрупкость, степень однородности, время распадаемости и профиль растворения таблеток определяли, как описано выше в данном контексте.
Пример 6. Две стадии грануляции, двухслойные таблетки.
Проводили 2 отдельные стадии грануляции, на каждой стадии использовали только один активный фармацевтический ингредиент. Для обеих стадий грануляции коповидон растворяли в очищенной воде при комнатной температуре, при этом получали жидкость для грануляции.
Ингредиент ΑΡΙ 2, маннит, предварительно желатинизированный крахмал и кукурузный крахмал смешивали в пригодном смесителе, при этом получали предварительную смесь. Предварительную смесь увлажняли жидкостью для грануляции и затем гранулировали. Влажный гранулят просеивали через пригодное сито. Гранулят сушили в потоке воздуха при температуре во входном отверстии приблизительно 60°С в сушилке с псевдоожиженным слоем, при этом потери при сушке составляли 1-4%. Высушенный гранулят просеивали через сито с размером ячеек 1,0 мм.
Соединение ΑΡΙ 1, маннит, предварительно желатинизированный крахмал, кукурузный крахмал и необязательно пигменты, например оксид железа красный, смешивали в пригодном смесителе, при этом получали предварительную смесь. Предварительную смесь увлажняли жидкостью для грануляции и затем гранулировали. Влажный гранулят просеивали через пригодное сито. Гранулят сушили в потоке воздуха при температуре во входном отверстии приблизительно 60°С в сушилке с псевдоожиженным слоем, при этом потери при сушке составляли 1-4%. Высушенный гранулят просеивали через сито с размером ячеек 1,0 мм, в гранулят добавляли кросповидон и все компоненты смешивали в пригодном смесителе в течение 5 мин.
Стеарат магния просеивали через сито для удаления агрегатов и добавляли раздельно в оба гранулята. Конечные смеси перемешивали в пригодном смесителе в течение 3 мин. Конечную смесь, содержащую ингредиент ΑΡΙ 1, использовали для получения первого слоя, а конечную смесь, содержащую ингредиент ΑΡΙ 2, использовали для получения второго слоя двухслойной таблетки. Двухслойные таблетки получали в пригодном прессе для таблетирования, с силой прессования 2 кН для первого слоя и основной силой прессования 12 кН, при этом получали круглые ядра таблеток с диаметром 10 мм. Ниже описаны варианты полученных таблеток.
- 33 023243
Ингредиент мг/табл. «г/табл. «г/табл. мг/табл. нг/табл.
1 -ый слой
ΑΡΙ 1 2,5 5,0 10,0 25,0 50,0
Маннит 123,5 121,0 116,0 101,0 76,0
Предварительно желатинизированный крахмал 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0
Кукурузный крахмал 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0
Оксид железа красный 2,7 2,7 2,7 2,7 2,7
Коповидон 5,4 5,4 5,4 5,4 5,4
Стеарат магния 4,5 4,5 4,5 4,5 4,5
Кросповидон 5,4 5,4 5,4 5,4 5,4
2-й слой
ΑΡΙ2 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Маннит 130,9 130,9 130,9 130,9 130,9
Предварительно желатинизированный крахмал 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0
Кукурузный крахмал 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0
Коповидон 5,4 5,4 5,4 5,4 5,4
Стеарат магния 2,7 2,7 2,7 2,7 2,7
Общая масса 360,0 360,0 360,0 360,0 360,0
Твердость полученных таблеток составляет приблизительно 120 Н, а хрупкость менее 0,5%. Степень однородности состава соответствует требованиям фармакопеи США. Время распадаемости составляет приблизительно 6 мин, растворимость АР1 1 и АР1 2 составила > 85% через 15 мин.
Пример 7. Две стадии грануляции, двухслойные таблетки.
Проводили 2 отдельные стадии грануляции, на каждой стадии использовали только один активный фармацевтический ингредиент. Коповидон растворяли в очищенной воде при комнатной температуре, при этом получали жидкость для грануляции. Ингредиент АР1 2, маннит, предварительно желатинизированный крахмал и кукурузный крахмал смешивали в пригодном смесителе, при этом получали предварительную смесь. Предварительную смесь увлажняли жидкостью для грануляции и затем гранулировали. Влажный гранулят просеивали через пригодное сито. Гранулят сушили в потоке воздуха при температуре во входном отверстии приблизительно 60°С в сушилке с псевдоожиженным слоем, при этом потери при сушке составляли 1-4%. Высушенный гранулят просеивали через сито с размером ячеек 1,0 мм.
Ингредиент АР1 1, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и необязательно пигменты, например оксид железа красный, смешивали в пригодном смесителе, при этом получали предварительную смесь. Предварительную смесь увлажняли очищенной водой и затем гранулировали. Влажный гранулят просеивали через пригодное сито. Гранулят сушили в потоке воздуха при температуре во входном отверстии приблизительно 60°С в сушилке с псевдоожиженным слоем, при этом потери при сушке составляли 1-4%. Высушенный гранулят просеивали через сито с размером ячеек 1,0 мм, в полученный гранулят добавляли кросповидон и все компоненты смешивали в пригодном смесителе в течение 5 мин.
Стеарат магния просеивали через сито для удаления агрегатов и добавляли в отдельности в оба гранулята. Полученные конечные смеси перемешивали в пригодном смесителе в течение 3 мин. Конечную смесь, содержащую ингредиент АР1 1, использовали для получения первого слоя, а конечную смесь, содержащую ингредиент АР1 2, использовали для получения второго слоя двухслойной таблетки. Двухслойные таблетки получали в пригодном прессе для таблетирования, с силой прессования 2 кН для первого слоя и основной силой прессования 12 кН, при этом получали круглые ядра таблеток с диаметром 10 мм. Ниже описаны варианты полученных таблеток.
Ингредиент мг/табл. мг/табл. мг/табл. мг/табл. мг/табл.
1 -ый слой
ΑΡΙ 1 2,5 5,0 10,0 25,0 50,0
Маннит 123,5 121,0 116,0 101,0 76,0
Микрокристаллическая целлюлоза 36,0 36,0 36,0 36,0 36,0
Оксид железа красный 2,7 2,7 2,7 2,7 2,7
Г идроксипропилцеллюлоза 5,4 5,4 5,4 5,4 5,4
Стеарат магния 4,5 4,5 4,5 4,5 4,5
Кросповидон 5,4 5,4 5,4 5,4 5,4
2-ой слой
ΑΡΙ2 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Маннит 130,9 130,9 130,9 130,9 130,9
Предварительно желатинизированный крахмал 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0
Кукурузный крахмал 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0
Коповидон 5,4 5,4 5,4 5,4 5,4
Стеарат магния 2,7 2,7 2,7 2,7 2,7
Общая масса 360,0 360,0 360,0 360,0 360,0
Твердость, хрупкость, степень однородности, время распадаемости и профиль растворения таблеток определяли, как описано выше в данном контексте.
- 34 023243
Пример 8. Одна стадия грануляции, однослойная таблетка.
Коповидон растворяли в очищенной воде при комнатной температуре (приблизительно 20°С), при этом получали жидкость для грануляции. Ингредиенты ΑΡΙ 1, ΑΡΙ 2, маннит, предварительно желатинизированный крахмал и кукурузный крахмал смешивали в пригодном смесителе, при этом получали предварительную смесь. Предварительную смесь увлажняли жидкостью для грануляции и затем гранулировали. Влажный гранулят просеивали через пригодное сито. Гранулят сушили в потоке воздуха при температуре во входном отверстии приблизительно 60°С в сушилке с псевдоожиженным слоем, при этом потери при сушке составляли 1-4%. Высушенный гранулят просеивали через сито с размером ячеек 1,0 мм.
Кросповидон и тальк добавляли в высушенный гранулят и перемешивали в течение 5 мин, при этом получали основную смесь. Стеарат магния просеивали через сито для удаления агрегатов и добавляли в основную смесь. Полученную конечную смесь перемешивали в пригодном смесителе в течение 3 мин и прессовали с силой прессования 16 кН, при этом получали круглые ядра таблеток с диаметром 8 мм. Было установлено, что комбинация двух смазывающих веществ, а именно талька и стеарата магния, прежде всего предпочтительна при смешивании ингредиентов ΑΡΙ 1 и ΑΡΙ 2 на одной стадии грануляции и затем в одной таблетке, что позволяет снизить силу выталкивания и исключить прилипание к пуасонам.
Гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана, маннит и оксид железа суспендировали в очищенной воде в пригодном смесителе при комнатной температуре, при этом получали суспензию пленочного покрытия. На ядра таблеток наносили покрытие, используя суспензию для нанесения покрытия, причем масса ядер увеличивалась приблизительно на 3%, при этом получали таблетки с пленочным покрытием. Ниже описаны варианты полученных таблеток.
Ингредиент иг/табл. лг/табл. лг/табл. лг/табл. иг/табл.
АР1 1 2,5 5,0 10,0 25,0 50,0
ΑΡΙ2 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Маннит 114,0 111,5 106,5 91,5 66,5
Предварительно желатинизированный крахмал 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0
Кукурузный крахмал 19,8 19,8 19,8 19,8 19,8
Кросповидон 3,6 3,6 3,6 3,6 3,6
Коповидон 5,4 5,4 5,4 5,4 5,4
Тальк 9,0 9,0 9,0 9,0 9,0
Стеарат магния 2,7 2,7 2,7 2,7 2,7
гидроксипропилметилцеллюлоза 1,7500 1,7500 1,7500 1,7500 1,7500
Полиэтиленгликоль 0,6000 0,6000 0,6000 0,6000 0,6000
Оксиды железа 0,0125 0,0125 0,0125 0,0125 0,0125
Диоксид титана 0,7375 0,7375 0,7375 0,7375 0,7375
Тальк 0,9000 0,9000 0,9000 0,9000 0,9000
Маннит 1,0000 1,0000 1,0000 1,0000 1,0000
Общая масса 185,0 185,0 185,0 185,0 185,0
Твердость, хрупкость, степень однородности, время распадаемости и профиль растворения таблеток определяли, как описано выше в данном контексте.
Примеры испытаний для оценки свойств фармацевтических композиций и лекарственных форм
1. Оценка распадаемости.
Распадаемость оценивали, как описано в фармакопее υ§Ρ31-ΝΕ26 §2, глава 701 (распадаемость).
2. Оценка растворимости.
Растворимость определяли стандартным способом, описанным в υ§Ρ31-ΝΕ26 §2, глава 711 (растворение).
Растворимость оценивали с использованием лопастной мешалки, прибор 2 (скорость вращения 50 об/мин). В качестве растворителя использовали 0,05 М буферный раствор на основе фосфата калия (900 мл, рН 6,8, 37°С) при температуре 37°С. Образцы отбирали через 10, 15, 20, 30 и 45 мин и анализировали методом ЖХВР.
На фиг. 4 представлен профиль растворения таблеток, полученных как описано в примере 4 и примере 6, причем ΑΡΙ 1 обозначает соединение (Ι.3), а ΑΡΙ 2 обозначает линаглиптин.
На фиг. 5 представлен профиль растворения таблеток, полученных как описано в примере 8, причем ΑΡΙ 1 обозначает соединение (Ι.3), а ΑΡΙ 2 обозначает линаглиптин.
3. Оценка распределения частиц по размерам методом лазерной диффракции.
Распределение частиц по размерам определяли, например, методом светорассеяния или методом лазерной диффракции. Для определения размера частиц порошок помещали в лазерный анализатор частиц, например, через распределяющий блок. Подробное описание условий и параметров проведения испытаний представлено ниже.
Оборудование: лазерный дифракционный анализатор частиц §утра!ес НЕЬО§ ΡαΠίαΙο §1/сг.
Линзы: К31 (0,5/0,9 мкм - 175 мкм).
Распределяющий блок: устройство для сухого распределения ΚΟΌΟ§/Μ.
Вакуумный насос: ΝίΙΠδΚ.
Питатель: Α§ΡΙΚΟ§.
Скорость подачи: 60,00 мм/с.
- 35 023243
Начальное давление: 2,00 бар.
Снижение давления в инжекторе: максимальное значение (мбар)2.
Калибровка: 10 с.
Временной цикл: 100 мс.
Условия запуска: время начала 0,0 с после достижения оптической концентрации >1%.
Завершение измерения: через 5,0 с после достижения оптической плотности <1% или через 30 с в режиме реального времени.
Оптическая плотность: приблизительно в диапазоне 3-12%.
Детектор: лазерный диод НКЬИ.
Масса образца: приблизительно 100 мг.
Число измерений: 2 (2 повтора).
Использование прибора и прилагаемого программного обеспечения осуществляли в соответствии с рекомендациями фирмы-производителя. Контейнер с образцом тщательно встряхивали и содержимое перемешивали перед удалением порции образца, чтобы обеспечить анализ соответствующего образца. Образцы в количестве приблизительно 100 мг (два повтора) переносили в стеклянные флаконы (АЗРЬ ΚΌδ) с помощью шпателя, закрывали стеклянными крышками и помещали в подающее устройство.
4. Оценка твердости и хрупкости таблетки.
Оценку твердости и хрупкости таблетки проводили, как описано в фармакопее и§Р31-НР26 §2, глава 1217 (определение силы разрушения таблетки).

Claims (28)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Твердая лекарственная форма, включающая линаглиптин в качестве первого активного фармацевтического ингредиента в количестве 5 мг, и 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((§)тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол в качестве второго активного фармацевтического ингредиента в количестве от 5 до 25 мг, и один или более эксципиентов, где термин линаглиптин обозначает линаглиптин и его фармацевтически приемлимые соли, включая гидраты, сольваты и кристаллические формы, и где определение 1-хлор-4-(в-И-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((§)-тетрагидрофуран-3илокси)бензил]бензол также включает его гидраты, сольваты и полиморфные формы.
  2. 2. Твердая лекарственная форма по п.1, включающая линаглиптин в качестве первого активного фармацевтического ингредиента в количестве 5 мг и 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((§)тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол в качестве второго активного фармацевтического ингредиента в количестве 10 или 25 мг.
  3. 3. Твердая лекарственная форма по п.1, включающая линаглиптин в качестве первого активного фармацевтического ингредиента в количестве 5 мг и 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((§)тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол в качестве второго активного фармацевтического ингредиента, в количестве 10 мг.
  4. 4. Твердая лекарственная форма по п.1, включающая линаглиптин в качестве первого активного фармацевтического ингредиента в количестве 5 мг и 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((§)тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол в качестве второго активного фармацевтического ингредиента в количестве 25 мг.
  5. 5. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-4, в которой первый активный ингредиент характеризуется распределением частиц по размерам Х90 < 200 мкм.
  6. 6. Твердая лекарственная форма по одному или более предшествующих пунктов, в которой второй активный ингредиент характеризуется распределением частиц по размерам 1 мкм < Х90 < 200 мкм.
  7. 7. Твердая лекарственная форма по одному или более предшествующих пунктов, в которой один или более эксципиентов включает один или более разбавителей.
  8. 8. Твердая лекарственная форма по одному или более предшествующих пунктов, в которой один или более эксципиентов включают один или более разбавителей и один или более связующих агентов.
  9. 9. Твердая лекарственная форма по одному или более предшествующих пунктов, в которой один или более эксципиентов включают один или более разбавителей, один или более связующих агентов и один или более дезинтегрирующих агентов.
  10. 10. Твердая лекарственная форма по одному или более предшествующих пунктов, включающая
    0,5-25% активных фармацевтических ингредиентов,
    40-88% одного или более разбавителей,
    0,5-20% одного или более связующих агентов и
    0,5-20% одного или более дезинтегрирующих агентов, где процентное содержание указано в расчете на общую массу композиции.
  11. 11. Твердая лекарственная форма по одному или более предшествующих пунктов, включающая
    0,5-25% активных фармацевтических ингредиентов,
    40-88% одного или более разбавителей,
    - 36 023243
    0,5-20% одного или более связующих агентов,
    0,5-20% одного или более дезинтегрирующих агентов,
    0,1-15% одного или более смазывающих веществ, где процентное содержание указано в расчете на общую массу композиции.
  12. 12. Твердая лекарственная форма по одному или более предшествующих пунктов, в которой один или более разбавителей выбирают из группы, включающей целлюлозу, двузамещенный фосфат кальция, эритрит, маннит, крахмал, желатинизированный крахмал и ксилит, включая производные и гидраты вышеупомянутых соединений.
  13. 13. Твердая лекарственная форма по п.12, в которой один или более разбавителей выбирают из маннита и желатинизированного крахмала.
  14. 14. Твердая лекарственная форма по одному или более предшествующих пунктов, в которой один или более связующих агентов выбирают из группы, включающей коповидон, гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), поливинилпирролидон, желатинизированный крахмал и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (нз-ГПЦ), включая производные и гидраты вышеупомянутых соединений.
  15. 15. Твердая лекарственная форма по п.14, в которой один или более связующих агентов выбирают из коповидона и/или желатинизированного крахмала.
  16. 16. Твердая лекарственная форма по одному или более предшествующих пунктов, в которой один или более дезинтегрирующих агентов выбирают из группы, включающей кросповидон, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (нз-ГПЦ) и крахмалы, включая производные и гидраты вышеупомянутых соединений.
  17. 17. Твердая лекарственная форма по п.16, в которой крахмалы выбирают из кукурузного крахмала и желатинизированного крахмала, включая производные и гидраты вышеупомянутых соединений.
  18. 18. Твердая лекарственная форма по п.16, в которой один или более дезинтегрирующих агентов выбирают из кукурузного крахмала, желатинизированного крахмала и кросповидона.
  19. 19. Твердая лекарственная форма по одному или более предшествующих пунктов, в которой один или более смазывающих веществ выбирают из группы, включающей тальк, полиэтиленгликоль, предпочтительно полиэтиленгликоль с молекулярной массой в диапазоне от приблизительно 4400 до приблизительно 9000, гидрированное касторовое масло, жирные кислоты и соли жирных кислот, включая соли кальция, магния, натрия или калия, бегенат кальция, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия или стеарат магния.
  20. 20. Твердая лекарственная форма по п.19, в которой один или более смазывающих веществ, выбирают из стеарата магния и талька.
  21. 21. Твердая лекарственная форма по одному или более предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что включает капсулы, таблетки или таблетки с пленочным покрытием.
  22. 22. Твердая лекарственная форма по одному или более предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что в испытание на растворимость после 45 мин по крайней мере 75 мас.% первого и по крайней мере 75 мас.% второго активного фармацевтического ингредиента растворяется.
  23. 23. Твердая лекарственная форма по одному или более предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что в испытание на распадаемость лекарственная форма распадается в течение 30 мин.
  24. 24. Твердая лекарственная форма по одному или более предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что представляет собой однослойную таблетку, в которой оба активных фармацевтических ингредиента присутствуют в одном слое.
  25. 25. Твердая лекарственная форма по одному или более предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что представляет собой двухслойную таблетку, в которой один из двух активных фармацевтических ингредиентов присутствует в первом слое и другой активный фармацевтический ингредиент присутствует во втором слое.
  26. 26. Твердая лекарственная форма по одному или более предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что представляет собой таблетку с пленочным покрытием, в которой один из двух активных фармацевтических ингредиентов присутствует в ядре таблетки и другой активный фармацевтический ингредиент присутствует в слое пленочного покрытия.
  27. 27. Способ получения лекарственной формы по одному или более предшествующих пунктов, включающий один или более процессов грануляции, в которых гранулируют один или два активных фармацевтических ингредиентов вместе с одним или более эксципиентом.
  28. 28. Применение лекарственной формы по одному или более предшествующих пунктов для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения метаболического нарушения, выбранного из группы, включающей сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, нарушенную толерантность к глюкозе, нарушенный уровень глюкозы в крови натощак, гипергликемию, гипергликемию после приема пищи, избыточной массы тела, ожирение и метаболический синдром, или улучшения гликемического контроля и/или снижения уровня глюкозы в крови натощак, уровня глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина НЬА1с, у пациентов, нуждающихся в этом.
EA201101190A 2009-02-13 2010-02-11 Фармацевтическая композиция, включающая линаглиптин и необязательно ингибитор sglt2, и ее применение EA023243B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15230609P 2009-02-13 2009-02-13
PCT/EP2010/051735 WO2010092124A1 (en) 2009-02-13 2010-02-11 Pharmaceutical composition comprising linagliptin and optionally a sglt2 inhibitor, and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201101190A1 EA201101190A1 (ru) 2012-05-30
EA023243B1 true EA023243B1 (ru) 2016-05-31

Family

ID=42115453

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101190A EA023243B1 (ru) 2009-02-13 2010-02-11 Фармацевтическая композиция, включающая линаглиптин и необязательно ингибитор sglt2, и ее применение

Country Status (31)

Country Link
US (3) US20100209506A1 (ru)
EP (2) EP3144000A1 (ru)
JP (1) JP5456795B2 (ru)
KR (2) KR101894228B1 (ru)
CN (3) CN102316861A (ru)
AP (1) AP2810A (ru)
AR (1) AR075422A1 (ru)
AU (1) AU2010212866B2 (ru)
BR (1) BRPI1008556A2 (ru)
CA (1) CA2752434C (ru)
CL (1) CL2011001758A1 (ru)
CO (1) CO6410287A2 (ru)
DK (1) DK2395984T3 (ru)
EA (1) EA023243B1 (ru)
EC (1) ECSP11011276A (ru)
ES (1) ES2606050T3 (ru)
GE (1) GEP20135963B (ru)
HU (1) HUE031088T2 (ru)
IL (1) IL213721A0 (ru)
MA (1) MA33045B1 (ru)
MX (1) MX338712B (ru)
MY (1) MY159630A (ru)
NZ (1) NZ594022A (ru)
PE (1) PE20120018A1 (ru)
PL (1) PL2395984T3 (ru)
SG (1) SG173036A1 (ru)
TN (1) TN2011000414A1 (ru)
TW (1) TWI483943B (ru)
UA (1) UA103915C2 (ru)
UY (1) UY32427A (ru)
WO (1) WO2010092124A1 (ru)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DK1730131T3 (da) * 2004-03-16 2012-08-13 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituerede benzol-derivater, lægemiddel indeholdende disse forbindelser, deres anvendelse og fremgangsmåder til deres fremstilling
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
UA91546C2 (ru) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
CN101238112A (zh) * 2005-09-08 2008-08-06 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯的晶形、其制备方法及其用于制备药物中的用途
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EA030606B1 (ru) 2006-05-04 2018-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы
JP2010507629A (ja) * 2006-10-27 2010-03-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−１−メチル−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンの結晶形、その製造方法及び医薬品を製造するための使用
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
JP5498392B2 (ja) 2007-11-30 2014-05-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体及びｃｎｓ障害の治療のためのｐｄｅ９ａモジュレーターとしてのそれらの使用
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
MX2011000637A (es) 2008-07-15 2011-05-02 Theracos Inc Derivados deuretados de bencilbenceno y metodos de uso.
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
KR20110063447A (ko) 2008-09-08 2011-06-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 피라졸로피리미딘 및 ｃｎｓ 장애의 치료를 위한 이들의 용도
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
AU2009331471B2 (en) 2008-12-23 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
BRPI1008560B1 (pt) 2009-02-13 2021-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de sglt2, um inibidor de dpp-iv e opcionalmente um outro agente antidiabético e usos dos mesmos
BRPI1013638A2 (pt) * 2009-02-13 2020-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh composição farmacêutica que compreende derivados de glicopiranosildifenil-metano, sua forma de dosagem farmacêutica, processo para sua preparação, e seus usos para melhor controle glicèmico em um paciente
NZ619520A (en) * 2009-02-13 2015-06-26 Boehringer Ingelheim Int Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
EP2414363B1 (en) 2009-03-31 2014-01-08 Boehringer Ingelheim International GmbH 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
JP5758900B2 (ja) 2009-09-30 2015-08-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法
JP5736377B2 (ja) 2009-09-30 2015-06-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］ベンゼンの結晶形の調製方法
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
US9457029B2 (en) 2009-11-27 2016-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
PE20181523A1 (es) * 2010-03-03 2018-09-24 Teva Pharma Tratamiento de lupus nefritis usando laquinimod
US9186392B2 (en) 2010-05-05 2015-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
MX2012014247A (es) 2010-06-24 2013-01-18 Boehringer Ingelheim Int Terapia para la diabetes.
EP3053924A1 (en) 2010-08-12 2016-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d]pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a inhibitors
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
KR102117282B1 (ko) * 2010-11-15 2020-06-01 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 혈관보호성 및 심장보호성 항당뇨 치료요법
US9034883B2 (en) * 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
ES2713566T3 (es) 2011-07-15 2019-05-22 Boehringer Ingelheim Int Derivado de quinazolina dimérico sustituido, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes de tipo I y II
US9161935B2 (en) 2012-02-03 2015-10-20 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of laquinimod for treating Crohn's disease patients who failed first-line anti-TNF therapy
EA201491517A1 (ru) * 2012-02-16 2015-03-31 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. N-этил-n-фенил-1,2-дигидро-4,5-дигидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамид, его получение и применения
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN102627535A (zh) * 2012-03-31 2012-08-08 天津药物研究院 含1,1-二苯基环丙基结构的化合物的制备方法
TW201350467A (zh) 2012-05-08 2013-12-16 Teva Pharma Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺
ES2929025T3 (es) * 2012-05-14 2022-11-24 Boehringer Ingelheim Int Linagliptina, un derivado de xantina como inhibidor de dpp-4, para su uso en el tratamiento del SRIS y/o de la septicemia
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
JP6374862B2 (ja) * 2012-05-24 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US9381199B2 (en) 2012-07-09 2016-07-05 Hetero Research Foundation Linagliptin solid dispersion
WO2014009970A2 (en) * 2012-07-09 2014-01-16 Hetero Research Foundation Linagliptin solid dispersion
EP3311803A1 (en) * 2012-08-13 2018-04-25 Sandoz AG Stable pharmaceutical composition containing 8-[(3r)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1h-purine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof
EP2908806A1 (en) * 2012-10-09 2015-08-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of selectively moisture-adjusted tabletting material in the production of mechanically stable tablets which contain at least one hydrate-forming active substance and/or adjuvant relevant to the mechanical stability of the tablets, particularly arginine-containing tablets
BR112015010193A2 (pt) 2012-11-07 2017-07-11 Teva Pharma sais de amina de laquinimod
WO2014080384A1 (en) 2012-11-26 2014-05-30 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of linagliptin
AU2014236232A1 (en) 2013-03-14 2015-11-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystals of laquinimod sodium and improved process for the manufacture thereof
TR201901110T4 (tr) 2013-04-05 2019-02-21 Boehringer Ingelheim Int Empagliflozinin terapötik kullanımları.
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812016A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
MX2021004308A (es) 2013-04-18 2022-10-26 Boehringer Ingelheim Int Empagliflozina para usarse en el tratamiento de micro y macroalbuminuria.
TR201310724A2 (tr) * 2013-09-12 2015-03-23 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Linagliptinin farmasotik formulasyonları.
WO2015038854A1 (en) * 2013-09-13 2015-03-19 R.P. Scherer Technologies, Llc Encased-pellet tablets
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
JP6027710B1 (ja) * 2014-12-25 2016-11-16 田辺三菱製薬株式会社 糖尿病治療用固形製剤
CN104623684B (zh) * 2015-02-11 2020-12-25 浙江华海药业股份有限公司 一种恩格列净甘露醇组合物的制备方法
KR102259146B1 (ko) 2015-03-05 2021-06-01 동우 화인켐 주식회사 인듐 산화막의 식각액 조성물 및 이를 이용한 표시 기판의 제조 방법
EP3091076A1 (en) 2015-05-07 2016-11-09 Limagrain Europe Polynucleotide responsible of haploid induction in maize plants and related processes
EP3359156B1 (en) * 2015-10-07 2022-07-20 Steerlife India Private Limited Rapidly disintegrating tablet compositions of dpp-iv inhibitors with low mineral content
US20180344647A1 (en) * 2015-12-04 2018-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN107174571B (zh) * 2016-03-09 2021-01-08 四川科伦药物研究院有限公司 一种利格列汀及其盐、酯、衍生物的药物组合物及其制备方法
CA3022202A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
MX2019005435A (es) 2016-11-10 2019-07-10 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica, metodos para tratamiento y sus usos.
KR20180058510A (ko) * 2016-11-24 2018-06-01 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 약제학적 제제
TR201720515A2 (tr) * 2017-12-15 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Li̇nagli̇pti̇n i̇çeren bi̇r kati oral dozaj formu
KR102204439B1 (ko) 2018-05-14 2021-01-18 에이치케이이노엔 주식회사 Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
CN111110949B (zh) * 2018-11-01 2021-07-09 上海市第六人民医院 胰岛素注射量确定方法及装置、计算机存储介质及设备
US11202766B1 (en) * 2019-04-23 2021-12-21 ECI Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical compositions including hydrocodone bitartrate and guaifenesin

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004018468A2 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
WO2008055870A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2009022007A1 (en) * 2007-08-16 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative
WO2009022010A1 (en) * 2007-08-16 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor in combination with a dpp-iv inhibitor
WO2009091082A1 (en) * 2008-01-17 2009-07-23 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Combination therapy comprising sglt inhibitors and dpp4 inhibitors
WO2009121945A2 (en) * 2008-04-03 2009-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh New formulations, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6969349B1 (en) 1997-09-17 2005-11-29 Origin Medsystem, Inc. Device to permit offpump beating heart coronary bypass surgery
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
EP1432720A1 (en) 2001-09-05 2004-06-30 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
US7674486B2 (en) * 2003-05-14 2010-03-09 Indus Biotech Pvt. Ltd. Synergistic composition for the treatment of diabetes mellitus
PL3738585T3 (pl) 2004-01-20 2023-04-17 Novartis Ag Preparat i sposób jego bezpośredniego prasowania
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DK1730131T3 (da) 2004-03-16 2012-08-13 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituerede benzol-derivater, lægemiddel indeholdende disse forbindelser, deres anvendelse og fremgangsmåder til deres fremstilling
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
ES2314743T3 (es) 2004-12-16 2009-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo, medicamentos que contienen a este tipo de compuestos, su uso y procedimiento para su fabricacion.
CN101106977A (zh) * 2005-01-18 2008-01-16 诺瓦提斯公司 直接压片的配方及方法
GT200600008A (es) * 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
EP1874787B1 (en) 2005-04-15 2009-12-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UA91546C2 (ru) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
GT200600218A (es) * 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
DE602006017566D1 (de) 2005-08-30 2010-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
CN101238112A (zh) 2005-09-08 2008-08-06 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯的晶形、其制备方法及其用于制备药物中的用途
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
JP2009510007A (ja) * 2005-09-30 2009-03-12 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング メロキシカムを含む医薬調製
US7745414B2 (en) 2006-02-15 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
EA030606B1 (ru) 2006-05-04 2018-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
JP2010507629A (ja) * 2006-10-27 2010-03-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−１−メチル−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンの結晶形、その製造方法及び医薬品を製造するための使用
CN101534815A (zh) * 2006-11-09 2009-09-16 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 使用sglt-2抑制剂的组合治疗及其药物组合物
WO2008062273A2 (en) * 2006-11-20 2008-05-29 Cadila Pharmaceuticals Limited Solid oral dosage form having antidiabetic drug combination
US20090279199A1 (en) 2008-05-12 2009-11-12 Samsung Electronics Co., Ltd. Method and apparatus for reducing slider contact probability in a load-unload (LUL) hard disk drive
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004018468A2 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
WO2008055870A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2009022007A1 (en) * 2007-08-16 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative
WO2009022010A1 (en) * 2007-08-16 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor in combination with a dpp-iv inhibitor
WO2009091082A1 (en) * 2008-01-17 2009-07-23 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Combination therapy comprising sglt inhibitors and dpp4 inhibitors
WO2009121945A2 (en) * 2008-04-03 2009-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh New formulations, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WANG Y. ET AL.: "BI-1356. Dipeptidyl-peptidase IV inhibitor, antidiabetic agent", DRUGS OF THE FUTURE, PROUS SCIENCE, ES LNKD-DOI: 10.1358/DOF.2008.033.06.1215244, vol. 33, no. 6, 1 June 2008 (2008-06-01), pages 473-477, XP009110227, ISSN: 0377-8282, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
MX338712B (es) 2016-04-28
NZ594022A (en) 2013-07-26
UY32427A (es) 2010-09-30
JP2012517458A (ja) 2012-08-02
IL213721A0 (en) 2011-07-31
AP2011005776A0 (en) 2011-06-30
ES2606050T3 (es) 2017-03-17
BRPI1008556A2 (pt) 2020-07-14
CN103751193B (zh) 2018-09-21
AU2010212866B2 (en) 2013-06-06
KR101894228B1 (ko) 2018-09-04
CN102316861A (zh) 2012-01-11
EP2395984B1 (en) 2016-10-19
PE20120018A1 (es) 2012-02-12
CA2752434C (en) 2017-07-11
MA33045B1 (fr) 2012-02-01
CO6410287A2 (es) 2012-03-30
MY159630A (en) 2017-01-13
TN2011000414A1 (en) 2013-03-27
AR075422A1 (es) 2011-03-30
AU2010212866A1 (en) 2011-07-21
TWI483943B (zh) 2015-05-11
WO2010092124A1 (en) 2010-08-19
PL2395984T3 (pl) 2017-04-28
CN103751193A (zh) 2014-04-30
DK2395984T3 (en) 2016-12-19
EP2395984A1 (en) 2011-12-21
CA2752434A1 (en) 2010-08-19
AP2810A (en) 2013-12-31
ECSP11011276A (es) 2011-09-30
US20220331326A1 (en) 2022-10-20
HUE031088T2 (en) 2017-06-28
UA103915C2 (ru) 2013-12-10
EP3144000A1 (en) 2017-03-22
US20180104249A1 (en) 2018-04-19
JP5456795B2 (ja) 2014-04-02
MX2011008171A (es) 2011-08-17
US20100209506A1 (en) 2010-08-19
GEP20135963B (en) 2013-11-11
EA201101190A1 (ru) 2012-05-30
TW201040185A (en) 2010-11-16
SG173036A1 (en) 2011-08-29
KR20110114658A (ko) 2011-10-19
KR20170039771A (ko) 2017-04-11
CL2011001758A1 (es) 2011-10-28
CN103751192A (zh) 2014-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220331326A1 (en) Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
US20210283156A1 (en) Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20180289678A1 (en) Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
US20240115506A1 (en) Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EA027181B1 (ru) Твердая фармацевтическая дозированная форма, включающая ингибитор sglt-2 и гидрохлорид метформина, для лечения
KR20140131950A (ko) 메트포르민 및 ｄｄｐ―４ 억제제 또는 ｓｇｌｔ―２ 억제제를 포함하는 약제학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

ND4A Extension of term of a eurasian patent