KR20170039771A - 리나글립틴 및 임의로 ｓｇｌｔ２ 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

리나글립틴 및 임의로 ｓｇｌｔ２ 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 리나글립틴의 약제학적 조성물, 약제학적 투여형, 이의 제조방법, 이의 용도 및 대사 장애의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

리나글립틴 및 임의로 ＳＧＬＴ２ 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도{Pharmaceutical composition comprising linagliptin and optionally a SGLT2 inhibitor, and uses thereof}
본 발명은 제1 활성 약제학적 성분으로서 리나글립틴을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 투여형에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기 약제학적 투여형의 제조방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 선택된 질환 및 의학적 상태, 특히 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애 및 고혈당증 등으로부터 선택된 하나 이상의 상태의 치료 및/또는 예방에서의 상기 약제학적 조성물 및 상기 약제학적 투여형의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는, 상기 질환 및 의학적 상태의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
화합물 리나글립틴은 DPP-IV 억제제이다. CD26으로도 공지되어 있는 효소 DPP-IV(디펩티딜 펩티다제 IV)는 N-말단에 프롤린 또는 알라닌 잔기를 가진 다수의 단백질의 N-말단으로부터 디펩타이드의 절단을 유도하는 것으로 알려진 세린 프로테아제이다. 상기 특성으로 인해, DPP-IV 억제제는 펩타이드 GLP-1을 포함하는 생물활성 펩타이드들의 혈장 농도에 간섭하고, 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병의 치료를 위한 유망한 약물인 것으로 사료된다.
리나글립틴과 같은 선택된 DPP-IV 억제제의 약제학적 조성물을 제조하기 위한 시도에서, 1급 또는 2급 아미노 그룹을 갖는 DPP-IV 억제제는 미세결정성 셀룰로오스, 전분 글리콜산나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 타르타르산, 시트르산, 당, 프룩토오스, 사카로오스, 락토오스, 말토덱스트린과 같은 다수의 통상적 부형제와의 비상용성, 변성(degradation) 문제 또는 추출 문제를 나타내는 것으로 관찰되었다. 상기 화합물은 그 자체는 매우 안정하지만, 이들은, 특히 정제 내에 제공된 밀착된 접촉 상태에서 및 높은 부형제/약물 비율에서, 고체 투여형 중에 사용된 다수의 부형제 및 부형제의 불순물들과 반응한다. 아미노 그룹은, 예컨대 산화에 의해 미세결정성 셀룰로오스 표면에 형성된, 환원 당 및 기타 반응성 카보닐 그룹 및 카복실산 관능 그룹과 반응하는 것으로 나타난다.
이러한 예측할 수 없는 고충은 리나글립틴과 같은 선택된 억제제의 놀라운 효능으로 인해 낮은 투여량 범위가 요구되는 경우 주로 관찰된다. 따라서, 약제학적 조성물은 선택된 DPP-IV 억제제 화합물의 예기치 못한 효능과 관련한 상기 기술적 문제들을 해결할 필요가 있다. WO 제2007/128724호에는 리나글립틴을 단독의 활성 약제학적 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물이 기술되어 있다.
제2형 당뇨병은 높은 빈도의 합병증으로 인해 기대 수명의 현저한 감소를 초래하는 점차 만연하고 있는 질환이다. 당뇨병-관련 미세혈관 합병증으로 인해, 제2형 당뇨병은 현재 선진국에서 성인-발증형 시력 상실, 신부전 및 절단수술의 가장 빈번한 원인이다. 또한, 제2형 당뇨병의 존재는 심혈관 질환의 위험이 2배 내지 5배 증가하는 것과 관련이 있다.
질환이 장기간 지속된 후, 대부분의 제2형 당뇨병 환자들은 경구 치료에서 결국 실패하게 될 것이며, 매일 주사와 1일 수회의 당 측정이 필요한 인슐린 의존성이 될 것이다.
치료법(예컨대, 1차 또는 2차, 및/또는 단일 또는 (초기 또는 추가) 병용 치료법)에 통상적으로 사용되는 경구 항당뇨병 약물로는 메트포르민, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 글리니드 및 글루코시다제 억제제가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
치료 실패의 높은 발생율은 높은 비율의 제2형 당뇨병 환자에서의 장기적 고혈당증-관련 합병증 또는 만성 손상(예컨대, 당뇨병성 신장병증, 망막병증 또는 신경병증과 같은 미세혈관 및 대혈관 합병증, 또는 심혈관 합병증 포함)의 주요 원인이다.
따라서, 혈당 조절에 관하여, 질환-개선 특성에 관하여, 및 심혈관 발병률 및 사망률에 관하여 양호한 효능을 갖는 동시에 개선된 안전성 프로파일을 나타내는, 방법, 약제 및 약제학적 조성물에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 존재한다.
SGLT2 억제제는 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 치료하거나 개선하기 위해 개발 중인 새로운 부류의 약제이다. 종래 기술, 예를 들면, WO 제01/27128호, WO 제03/099836호, WO 제2005/092877호, WO 제2006/034489호, WO 제2006/064033호, WO 제2006/117359호, WO 제2006/117360호, WO 제2007/025943호, WO 제2007/028814호, WO 제2007/031548호, WO 제2007/093610호, WO 제2007/128749호, WO 제2008/049923호, WO 제2008/055870호, WO 제2008/055940호에는 SGLT2 억제제로서 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체가 기재되어 있다. 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 뇨 당 배설의 유도제로서 및 당뇨병 치료제로서 제안된다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 리나글립틴 변성의 징후를 전혀 나타내지 않거나 한계 징후만을 나타냄으로써 양호한 내지 매우 양호한 저장 수명을 가질 수 있는, 리나글립틴을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 높은 함량 균일성을 갖고/갖거나 시간과 비용 측면에서 약제학적 투여형의 효율적 제조를 가능케 하는, 리나글립틴을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 양호한 저장 수명을 갖고/갖거나 짧은 붕해 시간을 갖고/갖거나 양호한 용출 특성을 갖고/갖거나 환자에서의 리나글립틴의 높은 생체이용률을 가능케 하는, 리나글립틴을 포함하는 약제학적 투여형을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 DPPIV 억제제와 SGLT2 억제제의 병용물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 리나글립틴 변성의 징후를 전혀 나타내지 않거나 한계 징후만을 나타냄으로써 양호한 내지 매우 양호한 저장 수명을 가질 수 있는, 리나글립틴을 SGLT2 억제제와 병용하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 높은 함량 균일성을 갖고/갖거나 시간과 비용 측면에서 약제학적 투여형의 효율적 제조를 가능케 하는, 리나글립틴을 SGLT2 억제제와 병용하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 양호한 저장 수명을 갖고/갖거나 짧은 붕해 시간을 갖고/갖거나 양호한 용출 특성을 갖고/갖거나 환자에서의 리나글립틴의 높은 생체이용률을 가능케 하는, 리나글립틴을 SGLT2 억제제와 병용하여 포함하는 약제학적 투여형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 대사 장애, 특히 제2형 당뇨병을 예방하거나 상기 장애의 진행을 서행(slowing)시키거나 상기 장애를 지연(delaying)시키거나 치료하기 위한, 각각 리나글립틴을 SGLT2 억제제와 병용하여 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적 투여형 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 혈당 조절의 개선을 필요로 하는 환자, 특히 제2형 당뇨병 환자에서 혈당 조절을 개선하기 위한, 각각 리나글립틴을 SGLT2 억제제와 병용하여 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적 투여형 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 항당뇨병 약물, 예를 들면, 메트포르민 또는 SGLT2 억제제 또는 DPPIV 억제제를 사용한 단일요법에도 불구하고 불충분한 혈당 조절을 갖는 환자에서 혈당 조절을 개선하기 위한, 각각 리나글립틴을 SGLT2 억제제와 병용하여 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적 투여형 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성 및/또는 대사 증후군으로부터 제2형 당뇨병으로의 진행을 예방하거나 서행시키거나 지연시키기 위한, 각각 리나글립틴을 SGLT2 억제제와 병용하여 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적 투여형 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 당뇨병 합병증들로 이루어진 그룹으로부터의 상태 또는 장애를 예방하거나 상기 상태 또는 장애의 진행을 서행시키거나 상기 상태 또는 장애를 지연시키거나 치료하기 위한, 각각 리나글립틴을 SGLT2 억제제와 병용하여 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적 투여형 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 체중 감소 또는 체중 증가 예방을 필요로 하는 환자에서 체중을 감소시키거나 체중 증가를 예방하기 위한, 각각 리나글립틴을 SGLT2 억제제와 병용하여 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적 투여형 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 대사 장애, 특히 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG) 및/또는 고혈당증 치료를 위한 높은 효능을 갖고, 양호한 내지 매우 양호한 약리학적 및/또는 약동학적 및/또는 물리화학적 특성들을 갖는, 각각 리나글립틴을 SGLT2 억제제와 병용하여 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적 투여형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 비용 및/또는 시간 측면에서 매우 효율적인, 본 발명에 따른 약제학적 투여형의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적들은 상기 및 하기 기재 내용과 실시예를 통해 당업자에게 명백해질 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 제1 활성 약제학적 성분으로서의 리나글립틴 및 1종 이상의 부형제, 특히 1종 이상의 희석제, 1종 이상의 결합제 및/또는 1종 이상의 붕해제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는 고체 약제학적 조성물, 예를 들면, 경구 투여용 고체 약제학적 조성물이다.
본 발명의 범위 내에서, 활성 약제학적 성분으로서 입자 크기 분포가 X90 < 200㎛인 리나글립틴을 포함하는 약제학적 조성물은 유리한 용출 프로파일 및/또는 양호한 생체이용률을 나타내고 높은 함량 균일성을 가지며 시간과 비용 측면에서 약제학적 투여형의 효율적 제조를 가능케 하는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 제1 활성 약제학적 성분으로서의 리나글립틴 및 1종 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것으로, 여기서 상기 제1 활성 성분은 바람직하게는 레이저-회절 방법에 의해 용적 기준으로 측정된 입자 크기 분포가 X90 < 200㎛이다.
또한, 본 발명의 범위 내에서, 특정 부형제와 배합된 리나글립틴은 리나글립틴 변성의 징후를 전혀 나타내지 않거나 한계 징후만을 나타냄으로써 양호한 내지 매우 양호한 저장 수명을 가질 수 있는 것으로 밝혀졌다. 특히, 본 발명의 목적은 단 하나의 희석제를 포함하는 상술된 약제학적 조성물에 의해 달성될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
또한, 본 발명의 범위 내에서, 제1 활성 약제학적 성분으로서의 리나글립틴을 SGLT2 억제제로서 후술된 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체와 병용하여 포함하는 약제학적 조성물은 리나글립틴 변성의 징후를 전혀 나타내지 않거나 한계 징후만을 나타냄으로써 양호한 내지 매우 양호한 저장 수명을 가질 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이 결과는 리나글립틴 및 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체의 관능 그룹들, 특히 이 안의 글루코피라노실-환 및 하이드록시-그룹의 화학적 성질에 비추어 볼 때 예측하지 못했던 것이다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 활성 약제학적 성분으로서의 리나글립틴, 활성 약제학적 성분으로서의 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 또는 이의 프로드럭, 1종 이상의 희석제, 1종 이상의 결합제 및 1종 이상의 붕해제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 I
Figure pat00001
상기 화학식 I에서,
R1은 클로로 또는 메틸을 나타내고,
R3은 에틸, 에티닐, 에톡시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시를 나타낸다.
본 발명의 범위 내에서, 입자 크기 분포가 1㎛ < X90 < 200㎛인 활성 약제학적 성분으로서 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은 유리한 용출 프로파일 및/또는 양호한 생체이용률을 나타내고 높은 함량 균일성을 가지며 시간과 비용 측면에서 약제학적 투여형의 효율적 제조를 가능케 하는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 제1 활성 약제학적 성분으로서 리나글립틴 및 제2 활성 약제학적 성분으로서 후술된 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 및 1종 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것으로, 여기서 상기 제2 활성 성분은 바람직하게는 레이저-회절 방법에 의해 용적 기준으로 측정된 입자 크기 분포가 1㎛ < X90 < 200㎛이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 높은 함량 균일성을 허용하고 시간과 비용 측면에서 약제학적 투여형, 예를 들면, 정제 및 캡슐제의 효율적 제조를 가능케 한다. 또한, 본 발명에 따른 상기 약제학적 투여형, 특히 1층 정제 또는 2층 정제와 같은 정제는 리나글립틴 변성의 징후를 전혀 나타내지 않거나 한계 징후만을 나타냄으로써 긴 저장 수명을 가질 수 있다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 투여형을 제공한다. 본 발명에 따른 약제학적 투여형은 바람직하게는 고체 약제학적 투여형, 더욱 바람직하게는 경구 투여를 위한 고체 약제학적 투여형이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 1종 또는 2종의 활성 약제학적 성분을 1종 이상의 부형제와 함께 과립화하는 과립화 공정을 하나 이상 포함하는, 본 발명에 따른 약제학적 투여형의 제조방법을 제공한다.
또한, 리나글립틴을 후술된 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체와 병용하여 포함하는 약제학적 조성물은 대사 장애의 예방, 상기 장애의 진행 서행, 상기 장애의 지연 또는 치료를 위해, 특히 환자, 예를 들면, 경구 항당뇨병제를 사용한 기존 치료에서 부적절한 혈당 조절을 갖는 환자에서의 혈당 조절의 개선을 위해 유리하게 사용될 수 있음을 발견할 수 있다. 이는 제2형 당뇨병, 과체중, 비만, 당뇨병 합병증 및 근접 질환 상태의 치료 및 예방에 있어서 새로운 치료학적 가능성을 열어준다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 및 하기 정의된 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형을 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사 장애의 예방, 상기 장애의 진행의 서행, 상기 장애의 지연 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자에서 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사 장애를 예방하거나, 상기 장애의 진행을 서행시키거나, 상기 장애를 지연시키거나, 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 및 하기 정의된 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형을 혈당 조절의 개선 및/또는 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c의 감소를 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자에서 혈당 조절을 개선하고/하거나 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 투여형은 또한, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성 및/또는 대사 증후군에 관련된 질환 또는 상태에 관한 매우 유익한 질환-개선 특성들을 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 및 하기 정의된 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형을 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성으로부터 및/또는 대사 증후군으로부터 제2형 당뇨병으로의 진행의 예방, 서행, 지연 또는 역전을 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자에서 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성으로부터 및/또는 대사 증후군으로부터 제2형 당뇨병으로의 진행을 예방, 서행, 지연 또는 역전시키는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 투여형을 사용함으로써, 혈당 조절의 개선을 필요로 하는 환자에서 혈당 조절의 개선이 수득될 수 있고, 또한 증가된 혈당 수준과 관련되거나 이에 의해 유발된 상태 및/또는 질환이 치료될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형을 백내장 및 미세혈관 및 대혈관 질환, 예컨대 신장병증, 망막병증, 신경병증, 조직 허혈, 당뇨발, 동맥경화증, 심근 경색증, 급성 관상동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 박동 장애 및 혈관 재협착과 같은 당뇨병 합병증들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애의 예방, 상기 상태 또는 장애의 진행의 서행, 상기 상태 또는 장애의 지연 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자에서 백내장 및 미세혈관 및 대혈관 질환, 예컨대 신장병증, 망막병증, 신경병증, 조직 허혈, 당뇨발, 동맥경화증, 심근 경색증, 급성 관상동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 박동 장애 및 혈관 재협착과 같은 당뇨병 합병증들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애를 예방하거나, 상기 상태 또는 장애의 진행을 서행시키거나, 상기 상태 또는 장애를 지연시키거나, 치료하는 방법이 제공된다. 용어 "조직 허혈"은 특히 당뇨병성 대혈관병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 상처 치유 장애 및 당뇨병성 궤양을 포함한다. 특히, 과관류, 단백뇨 및 알부민뇨와 같은 당뇨병성 신장병증의 하나 이상의 측면이 치료될 수 있거나, 이들의 진행이 서행될 수 있거나, 이들의 발병이 지연 또는 예방될 수 있다. 용어 "미세혈관 및 대혈관 질환" 및 "미세혈관 및 대혈관 합병증"은 본 출원에서 상호교환하여 사용된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 투여형의 투여에 의해 및 SGLT2 억제제의 활성으로 인해 과잉 혈당 수준이 지방과 같은 불용성 저장 형태로 전환되지 않고 환자의 뇨를 통해 배설된다. 따라서, 체중 증가가 유발되지 않거나 심지어 체중 감소가 일어난다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 및 하기 정의된 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형을 체중의 감소, 체중 증가의 예방 또는 체중 감소의 촉진을 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자에서 체중을 감소시키거나, 체중 증가를 예방하거나, 체중 감소를 촉진시키는 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에서 SGLT2 억제제로서의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체의 약리학적 효과는 인슐에 의존하지 않는다. 따라서, 췌장 베타 세포에의 추가적 스트레인(strain) 없이 혈당 조절의 개선이 가능하다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형의 투여에 의해, 예컨대 췌장 베타 세포의 세포사멸 또는 괴사와 같은 베타 세포 변성 및 베타 세포 기능 저하가 지연되거나 방지될 수 있다. 또한, 췌장 세포의 기능이 개선되거나 회복될 수 있으며, 췌장 베타 세포의 수와 크기가 증가될 수 있다. 고혈당증에 의해 교란된 췌장 베타 세포의 분화 상태 및 증식은 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형을 사용한 치료에 의해 정상화될 수 있다는 것이 입증될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 및 하기 정의된 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형을 췌장 베타 세포의 변성 및/또는 췌장 베타 세포 기능 저하의 예방, 서행, 지연 또는 치료 및/또는 췌장 베타 세포 기능의 개선 및/또는 회복 및/또는 췌장 인슐린 분비 기능의 회복을 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자에서 췌장 베타 세포의 변성 및/또는 췌장 베타 세포 기능 저하를 예방, 서행, 지연 또는 치료하고/하거나 췌장 베타 세포 기능을 개선 및/또는 회복시키고/시키거나 췌장 인슐린 분비 기능을 회복시키는 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 투여형의 투여에 의해 간 지방의 이상 축적이 감소되거나 억제될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 및 하기 정의된 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형을 간 지방의 이상 축적으로 인한 질환 또는 상태의 예방, 서행, 지연 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자에서 간 지방의 이상 축적으로 인한 질환 또는 상태를 예방, 서행, 지연 또는 치료하는 방법이 제공된다. 간 지방의 이상 축적으로 인한 질환 또는 상태는 특히 일반 지방간, 비-알코올성 지방간(NAFL), 비-알코올성 지방간염(NASH), 과영양-유도된 지방간, 당뇨병성 지방간, 알코올-유도된 지방간 또는 독성 지방간으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
이의 결과로서, 본 발명의 또 다른 측면은, 상기 및 하기 정의된 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형을 인슐린 감수성의 유지 및/또는 개선 및/또는 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항성의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자에서 인슐린 감수성을 유지 및/또는 개선시키고/시키거나 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항성을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면,
- 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사 장애의 예방, 상기 장애의 진행 서행, 상기 장애의 지연 또는 치료; 또는
- 혈당 조절의 개선 및/또는 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c의 감소; 또는
- 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성으로부터 및/또는 대사 증후군으로부터 제2형 당뇨병으로의 진행의 예방, 서행, 지연 또는 역전; 또는
- 백내장 및 미세혈관 및 대혈관 질환, 예컨대 신장병증, 망막병증, 신경병증, 조직 허혈, 당뇨발, 동맥경화증, 심근 경색증, 급성 관상동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 박동 장애 및 혈관 재협착과 같은 당뇨병 합병증들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애의 예방, 상기 상태 또는 장애의 진행 서행, 상기 상태 또는 장애의 지연 또는 치료; 또는
- 체중 감소 또는 체중 증가 예방 또는 체중 감소 촉진; 또는
- 췌장 베타 세포 변성 및/또는 췌장 베타 세포 기능 저하의 예방, 서행, 지연 또는 치료, 및/또는 췌장 베타 세포 기능의 개선 및/또는 회복, 및/또는 췌장 인슐린 분비 기능의 회복; 또는
- 간 지방의 이상 축적으로 인한 질환 또는 상태의 예방, 서행, 지연 또는 치료; 또는
- 인슐린 감수성의 유지 및/또는 개선, 및/또는 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항성의 치료 또는 예방
을 필요로 하는 환자를 위한 상기 필요성을 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상술 및 후술된 치료적 및 예방적 방법을 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형의 용도가 제공된다.
정의
본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형의 "활성 성분" 또는 "활성 약제학적 성분"의 용어는 리나글립틴 및 임의로 본 발명에 따른 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 특히 화학식 I.3의 화합물을 의미한다.
사람 환자의 "체질량 지수" 또는 "BMI"의 용어는 체중(단위: ㎏)을 키(단위: m)의 제곱으로 나눈 것으로 정의되며, BMI는 ㎏/㎡의 단위를 갖는다.
용어 "과체중"은 개체의 BMI가 25㎏/㎡ 초과 및 30㎏/㎡ 미만인 상태로서 정의된다. 용어 "과체중" 및 "비만 전단계"는 상호교환하여 사용된다.
용어 "비만"은 개체의 BMI가 30㎏/㎡ 이상인 상태로서 정의된다. WHO 정의에 따르면, 용어 비만은 다음과 같이 분류될 수 있다: 용어 "I종 비만"은 BMI가 30㎏/㎡ 이상 및 35㎏/㎡ 미만인 상태이고, 용어 "II종 비만"은 BMI가 35㎏/㎡ 이상 및 40㎏/㎡ 미만인 상태이며, 용어 "III종 비만"은 BMI가 40㎏/㎡ 이상인 상태이다.
용어 "내장 비만"은 허리 둘레 대 엉덩이 둘레의 비율이 남성의 경우 1.0 이상, 여성의 경우 0.8 이상으로 측정된 상태로서 정의된다. 이는 인슐린 저항성 및 당뇨병 전단계의 진행에 대한 위험을 나타낸다.
용어 "복부 비만"은 통상적으로 허리 둘레가 남성의 경우 > 40인치 또는 102㎝이고, 여성의 경우 > 35인치 또는 94㎝인 상태로서 정의된다. 일본 민족 또는 일본 환자에 대해, 복부 비만은 허리 둘레가 남성의 경우 ≥ 85㎝, 여성의 경우 ≥ 90㎝로서 정의될 수 있다(참조예: 일본 대사 증후군 진단에 대한 연구 위원회).
용어 "정상 혈당"은 대상의 공복 혈당 농도가 정상 범위인 70㎎/㎗(3.89mmol/ℓ) 초과 및 100㎎/㎗(5.6mmol/ℓ) 미만인 상태로서 정의된다. 용어 "공복"은 의학적 용어로서 통상의 의미를 갖는다.
용어 "고혈당증"은 대상의 공복 혈당 농도가 정상 범위를 넘는, 즉 100㎎/㎗(5.6mmol/ℓ)를 초과하는 상태로서 정의된다. 용어 "공복"은 의학적 용어로서 통상의 의미를 갖는다.
용어 "저혈당증"은 대상의 혈당 농도가 정상 범위 미만, 특히 70㎎/㎗(3.89mmol/ℓ) 미만인 상태로서 정의된다.
용어 "식후 고혈당증"은 대상의 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도가 200㎎/㎗(11.11mmol/ℓ)를 초과하는 상태로서 정의된다.
용어 "공복 혈당 장애" 또는 "IFG"는 대상의 공복 혈당 농도 또는 공복 혈청 당 농도가 100 내지 125㎎/㎗(즉, 5.6 내지 6.9mmol/ℓ), 특히 110㎎/㎗ 초과 및 126㎎/㎗(7.00mmol/ℓ) 미만인 상태로서 정의된다. "정상 공복 당"를 갖는 대상은 공복 당 농도가 100㎎/㎗ 미만, 즉 5.6mmol/ℓ 미만이다.
용어 "내당능 장애" 또는 "IGT"는 대상의 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도가 140㎎/㎗(7.78mmol/ℓ) 초과 및 200㎎/㎗(11.11mmol/ℓ) 미만인 상태로서 정의된다. 이상 내당능, 즉 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도는, 절식 후 당 75g을 섭취한 지 2시간 후의 혈장 1㎗당 당(㎎)의 혈당치로서 측정될 수 있다. "정상 내당능"을 가진 대상은 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도가 140㎎/㎗(7.78mmol/ℓ) 미만이다.
용어 "고인슐린혈증"은 정상 혈당이거나 정상 혈당이 아닌 인슐린 저항성을 갖는 대상의 공복 또는 식후 혈청 또는 혈장 인슐린 농도가, 허리 둘레 대 엉덩이 둘레의 비율이 < 1.0(남성의 경우) 또는 < 0.8(여성의 경우)인 인슐린 저항성이 없는 정상의 마른 개체의 것보다 더 높은 상태로서 정의된다.
용어 "인슐린 감작", "인슐린 저항성 개선" 또는 "인슐린 저항성 감소"는 동의어이며, 상호교환하여 사용된다.
용어 "인슐린 저항성"은 정상 혈당 상태를 유지하기 위해 당 부하에 대한 정상 반응을 초과하는 순환 인슐린 수준이 요구되는 상태로서 정의된다[참조: Ford ES, et al., JAMA. (2002) 287:356-9]. 인슐린 저항성의 측정 방법은 정상 혈당-고인슐린혈증 클램프 시험이다. 당에 대한 인슐린의 비율은 조합된 인슐린-당 주입 기술의 영역 내에서 결정된다. 당 흡수가 조사된 배경 모집단의 25 백분위수 미만인 경우 인슐린 저항성인 것으로 나타난다(WHO 정의). 클램프 시험보다 덜 힘든 것으로서, 정맥내 내당 시험 동안, 혈중 인슐린 및 당 농도를 고정된 시간 간격에서 측정하고 이로부터 인슐린 저항성을 산출하는, 이른바 최소 모델이 있다. 이 방법으로, 간의 인슐린 저항성과 말초 인슐린 저항성을 구별하는 것은 가능하지 않다.
추가로, 인슐린 저항성, 인슐린 저항성을 갖는 환자의 치료 반응, 인슐린 감수성 및 고인슐린혈증은 인슐린 저항성의 신뢰성 있는 지표인 "인슐린 저항성에 대한 항상성 모델 검정(HOMA-IR)" 스코어를 검정하여 정량할 수 있다(참조: Katsuki A, et al., Diabetes Care 2001; 24: 362-5). 인슐린 감수성에 대한 HOMA-지수 측정 방법(참조: Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), 인슐린에 대한 비손상 프로인슐린의 비율 측정 방법[참조: Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459] 및 정상 혈당 클램프 연구를 추가로 참조한다. 또한, 혈장 아디포넥틴 농도가 인슐린 감수성의 잠재적 대체물로서 모니터링될 수 있다. 항상성 검정 모델(HOMA)-IR 스코어에 의한 인슐린 저항성의 평가는 다음의 식으로 산출된다(참조: Galvin P, et al., Diabet Med 1992;9:921-8):
HOMA-IR = [공복 혈청 인슐린(μU/㎖)] × [공복 혈장 당(mmol/ℓ)/22.5]
일반적으로, 인슐린 저항성을 평가하는 매일의 임상 실습에서는 기타의 파라미터들이 사용된다. 바람직하게는, 예를 들면, 환자의 트리글리세라이드 농도가 사용되는데, 증가된 트리글리세라이드 수준은 인슐린 저항성의 존재와 상당히 연관되어 있기 때문이다.
IGT 또는 IFG 또는 제2형 당뇨병의 진행 소인이 있는 환자는 고인슐린혈증이 있는 정상 혈당의 환자이며, 정의에 의하자면, 인슐린 저항성이다. 인슐린 저항성을 갖는 전형적 환자는 통상적으로 과체중 또는 비만이다. 인슐린 저항성이 검측될 수 있는 경우, 이는 특히 당뇨병 전단계의 존재에 대한 강력한 지표이다. 따라서, 당 항상성을 유지하기 위해 건강한 사람보다 2 내지 3배 더 많은 인슐린을 필요로 할 수 있으며, 이는 어떠한 임상적 증상도 나타내지 않는다.
췌장 베타-세포의 기능을 검사하는 방법은 인슐린 감수성, 고인슐린혈증 또는 인슐린 저항성에 관한 상기된 방법들과 유사하다: 베타-세포 기능의 개선은 예를 들면, 베타-세포 기능에 대한 HOMA-지수(참조: Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), 인슐린에 대한 비손상 프로인슐린의 비(참조: Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459), 경구 내당 시험 또는 식사 내성 시험 후의 인슐린/C-펩타이드 분비를 측정하거나, 빈번하게 샘플링된 정맥내 내당 시험 후 고혈당 클램프 연구 및/또는 최소 모델링을 사용하여(참조: Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81) 측정할 수 있다.
용어 "당뇨병 전단계"는 개체가 제2형 당뇨병의 진행을 일으키기 쉬운 상태이다. 당뇨병 전단계는 내당능 장애의 정의를 상한의 정상 범위 100㎎/㎗ 이내의 공복 혈당(참조: J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484) 및 공복 고인슐린혈증(상승된 혈장 인슐린 농도)을 갖는 개체를 포함하는 것으로 확장시킨다. 당뇨병 전단계를 심각한 건강 위협으로서 확인하기 위한 과학적이고 의학적인 기준은 미국 당뇨병 협회와 국립 당뇨병 및 소화계 및 신장 질환 기구가 공동으로 발행한 "제2형 당뇨병의 예방 및 지연"이라는 제목의 의견 진술서에 정리되어 있다(참조: Diabetes Care 2002; 25:742-749).
인슐린 저항성을 갖기 쉬운 개체는 다음 특성들 중 2개 이상을 갖는 개체들이다: 1) 과체중 또는 비만, 2) 고혈압, 3) 고지혈증, 4) IGT 또는 IFG 또는 제2형 당뇨병을 진단받은 1인 이상의 1차 친척. 인슐린 저항성은 HOMA-IR 스코어를 계산하여 이들 개체에서 확인할 수 있다. 본 발명의 목적상, 인슐린 저항성은 개체의 HOMA-IR 스코어가 > 4.0이거나 HOMA-IR 스코어가 당 및 인슐린 분석의 실험실 수행에 대해 정의된 정상 범위의 상한치를 초과하는 임상적 상태로서 정의된다.
용어 "제2형 당뇨병"은 대상의 공복 혈당 또는 혈청 당 농도가 125㎎/㎗(6.94mmol/ℓ)를 초과하는 상태로서 정의된다. 혈당 수치 측정은 관례적인 의학적 분석의 표준 과정이다. 내당 시험을 수행하는 경우, 당뇨병 환자의 혈당 수준은 비어있는 위에 당 75g을 섭취한 지 2시간 후 혈장 1㎗당 당 200㎎(11.1mmol/ℓ)을 초과할 것이다. 내당 시험에서는 절식한 지 10 내지 12시간 후 피검 환자에게 당 75g을 경구 투여하고, 당를 섭취하기 직전 및 이를 섭취한 지 1시간 및 2시간 후에 혈당 수준을 기록한다. 건강한 대상에서, 당를 섭취하기 전의 혈당 수준은 혈장 1㎗당 60㎎ 내지 110㎎이고, 당를 섭취한 지 1시간 후에는 1㎗당 200㎎ 미만이며, 2시간 후에는 1㎗당 140㎎ 미만이다. 2시간 후 수치가 140 내지 200㎎인 경우, 이는 이상 내당능으로 간주된다.
용어 "후기 단계 제2형 당뇨병"은 2차 약물 부전, 인슐린 치료에 대한 징후 및 미세혈관 및 대혈관 합병증, 예를 들면, 당뇨병성 신장병증, 또는 관상동맥 심장 질환(CHD)으로의 진행을 갖는 환자들을 포함한다.
용어 "HbA1c"는 헤모글로빈 B 쇄의 비-효소적 당화(glycation) 생성물을 일컫는다. 이의 측정은 당업자에게 주지되어 있다. 당뇨병 치료의 모니터링에 있어서 HbA1c 값은 매우 중요하다. 이의 생성은 혈당 수준 및 적혈구 수명에 본질적으로 의존하기 때문에, "혈당 기억(blood sugar memory)"의 의미에서 HbA1c는 4 내지 6주 전의 평균 혈당 수준을 반영한다. HbA1c 값이 집중적인 당뇨병 치료에 의해 일관되게 잘 조절(즉, 시료에서 총 헤모글로빈의 < 6.5%)된 당뇨병 환자는 당뇨병성 미세혈관병증으로부터 훨씬 잘 보호된다. 예를 들면, 메트포르민 자체는 당뇨병 환자에서 1.0 내지 1.5% 정도의 HbA1c 값의 평균 개선을 달성한다. 이러한 HbA1C 값의 감소는 HbA1c의 원하는 목표 범위 < 6.5%, 바람직하게는 < 6%을 달성하기 위한 모든 당뇨병 환자에게 충분하지 않다.
본 발명의 범위 내에서 용어 "불충분한 혈당 조절" 또는 "부적절한 혈당 조절"은 환자의 HbA1c 값이 6.5% 이상, 특히 7.0% 이상, 더욱 바람직하게는 7.5% 이상, 특히 8% 이상인 상태를 의미한다.
"X 증후군"(대사 장애의 맥락에서 사용된 경우)이라고도 불리우고 "이상대사 증후군"이라고도 불리우는 "대사 증후군"은 인슐린 저항성인 기본 특성을 갖는 증후군 복합체이다(참조: Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7). ATP III/NCEP 가이드라인[참조: Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497]에 따르면, 대사 증후군의 진단은 다음 위험 인자들 중의 3개 이상이 나타날 경우에 판단된다:
1. 허리 둘레가 남성의 경우 > 40인치 또는 102㎝이고, 여성의 경우 > 35인치 또는 94㎝로서 정의되는 복부 비만; 또는 일본 민족 또는 일본 환자에 대해 허리 둘레가 남성의 경우 ≥ 85㎝, 여성의 경우 ≥ 90㎝로서 정의되는 복부 비만;
2. 트리글리세라이드: ≥ 150㎎/㎗
3. HDL-콜레스테롤 < 40㎎/㎗(남성)
4. 혈압 ≥ 130/85mmHg(SBP ≥ 130 또는 DBP ≥ 85)
5. 공복 혈당 ≥ 100㎎/㎗
NCEP 정의는 승인되었다[참조: Laaksonen DE, et al., Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7]. 혈중 트리글리세라이드 및 HDL 콜레스테롤은 또한 의학 분석의 표준 방법에 의해 측정될 수 있으며, 이는 예컨대 문헌[참조: Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000]에 기술되어 있다.
통상적으로 사용되는 정의에 따르면, 고혈압은 수축기 혈압(SBP)이 140mmHg 값을 초과하고 확장기 혈압(DBP)이 90mmHg 값을 초과하는 경우에 진단된다. 환자가 현증 당뇨를 앓고 있는 경우, 수축기 혈압을 130mmHg 이하의 수준으로 감소시키고 확장기 혈압을 80mmHg 이하로 감소시키는 것이 현재 권장된다.
용어 "치료" 및 "치료하는"은 이미 상기 상태로 진행된, 특히 현증 형태로 진행된 환자의 치료학적 처치를 포함한다. 치료학적 처치는 특정 징후의 증상을 경감시키기 위한 증상적 치료, 또는 징후 상태를 역전시키거나 부분적으로 역전시키기 위한 또는 질환의 진행을 중단시키거나 서행시키기 위한 임시 치료일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물, 투여형 및 방법은 예컨대 일정 기간에 걸친 치료학적 처치로서뿐 아니라 만성적 치료를 위해 사용될 수 있다.
용어 "예방적 치료", "방지 치료" 및 "예방하는"은 상호교환하여 사용되며, 앞서 언급된 상태로 진행될 위험이 있는 환자를 치료하여 상기 위험을 감소시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "치료적 유효량"이란 포유동물 대상 또는 환자에서 원하는 치료 반응, 예를 들면, 혈당 수준의 감소, HbA1c의 감소 또는 체중 감소를 일으키지만, 바람직하게는 상기 대상 또는 환자에서 저혈당증을 유발하지 않는 활성 약제학적 성분의 양 또는 용량을 의미한다. 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형이 두 가지의 활성 약제학적 성분을 포함하는 경우, 본원에서 사용된 용어 "치료적 유효량"은 포유동물 대상 또는 환자에서 원하는 치료 반응, 예를 들면, 혈당 수준의 감소, HbA1c의 감소 또는 체중 감소를 일으키지만, 바람직하게는 상기 대상 또는 환자에서 저혈당증을 유발하지 않는, 다른 하나의 활성 약제학적 성분과 병용된 각각의 활성 약제학적 성분의 양 또는 용량을 의미한다.
용어 "정제"는 피복물을 갖지 않는 정제 및 하나 이상의 피복물을 갖는 정제를 포함한다. 또한, 용어 "정제"는 1층, 2층, 3층 또는 그 이상의 층을 갖는 정제 및 압축-피복된 정제를 포함하며, 여기서 앞서 언급된 각 형태의 정제들은 하나 이상의 피복물을 갖거나 갖지 않을 수 있다. 용어 "정제"는 또한 소형(mini) 정제, 용융 정제, 씹어먹는 정제, 발포성 정제 및 구강내 붕해정을 포함한다.
용어 "약전(pharmacopoe 및 pharmacopoeias)"은 "2차 증보판을 통한 USP 31-NF 26"(미국 약전 협정(United States Pharmacopeial Convention)) 또는 "유럽 약전 6.3"(유럽 의약품 품질 위원회(European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care), 2000-2009)과 같은 표준 약전을 의미한다.
도 1은 화학식 I.3의 화합물의 결정 형태(I.3X)의 X-선 분말 회절도를 보여준다.
도 2는 화학식 I.3의 화합물의 결정 형태(I3.X)의 DSC를 통한 열분석 및 용융점 측정을 보여준다.
도 3은 대조물, 리나글립틴(Cpd. A), 화학식 I.3의 화합물(Cpd. B) 또는 리나글립틴과 화학식 I.3의 화합물의 병용물(병용물 A + B)을 투여받은 4개의 상이한 ZDF 래트 그룹에서 당 부하 후에 산출된 반응성 당 AUC에 의해 정량화된 혈당 상승(excursion)을 보여준다.
도 4는 실시예 4 및 실시예 6에 따른 정제의 용출 프로파일을 보여주며, 여기서 API 1은 화학식 I.3의 화합물이고, API 2는 리나글립틴이다.
도 5는 실시예 8에 따른 정제의 용출 프로파일을 보여주며, 여기서 API 1은 화학식 I.3의 화합물이고, API 2는 리나글립틴이다.
본 발명에 따른 측면들, 특히 약제학적 조성물, 약제학적 투여형, 방법 및 용도는 상기 및 하기 정의된 리나글립틴 및 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체에 관한 것이다.
본원에서 사용된 용어 "리나글립틴"은 이의 수화물, 용매화물 및 결정 형태를 포함하는 리나글립틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 나타낸다. 결정 형태는 WO 제2007/128721호에 기술되어 있다. 바람직한 결정 형태는 상기 특허문헌에 기술되어 있는 다형체 A 및 B이다. 리나글립틴의 제조방법은 예컨대 특허 출원 WO 제2004/018468호 및 WO 제2006/048427호에 기술되어 있다. 리나글립틴은 유리한 약리학적 특성들, 수용체 선택성 및 유리한 부작용 프로파일과 함께 뛰어난 역가 및 장기간 지속되는 효과를 겸비하거나, 본 발명에 따른 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체와 병용되어 사용되는 경우 예기치 못한 치료적 이점 또는 개선을 제공하기 때문에, 구조적으로 필적할 만한 DPP IV 억제제들로부터 차별화된다.
글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 화학식 I의 화합물 또는 이의 프로드럭으로서 정의된다.
화학식 I
Figure pat00002
상기 화학식 I에서,
R1은 클로로 또는 메틸을 나타내고,
R3은 에틸, 에티닐, 에톡시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시를 나타낸다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 합성 방법은 예컨대 다음의 특허 출원들에 기술되어 있다: WO 제2005/092877호, WO　제2006/117360호, WO 제2006/117359호, WO 제2006/120208호, WO 제2006/064033호, WO 제2007/028814호, WO 제2007/031548호, WO 제2008/049923호.
상기 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체에서, 다음의 치환체 정의가 바람직하다.
바람직하게는, R1은 클로로를 나타낸다.
바람직하게는, R3은 에티닐, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시를 나타낸다. 가장 바람직하게는, R3은 (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시를 나타낸다.
화학식 I의 바람직한 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 화학식 I.1 내지 I.5의 화합물들의 그룹으로부터 선택된다:
Figure pat00003
화학식 I의 더욱 바람직한 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 화학식 I.2 및 I.3의 화합물들로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 앞서 열거된 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체의 정의는 이들의 수화물, 용매화물 및 다형체 형태 및 이들의 프로드럭도 포함하는 것으로 이해된다. 바람직한 화학식 I.1의 화합물에 관하여, 유리한 결정 형태는 국제 특허 출원 WO　제2007/028814호에 기술되어 있으며, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다. 바람직한 화학식 I.2의 화합물에 관하여, 유리한 결정 형태는 국제 특허 출원 WO　제2006/117360호에 기술되어 있으며, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다. 바람직한 화학식 I.3의 화합물에 관하여, 유리한 결정 형태는 국제 특허 출원 WO　제2006/117359호에 기술되어 있으며, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다. 바람직한 화학식 I.5의 화합물에 관하여, 유리한 결정 형태는 국제 특허 출원 WO　제2008/049923호에 기술되어 있으며, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다. 이들 결정 형태들은 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체의 양호한 생체이용률을 가능케 하는 양호한 용해도 특성들을 갖는다. 또한, 상기 결정 형태들은 물리화학적으로 안정하며, 따라서 약제학적 조성물의 양호한 저장 수명 안정성을 제공한다.
화학식 I.3의 화합물의 바람직한 결정 형태(I.3X)는 18.84, 20.36 및 25.21 °2θ(±0.1 °2θ)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 확인될 수 있고, 여기서 상기 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)은 CuKα1 방사선을 사용하여 작성된다.
특히, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 14.69, 18.84, 19.16, 19.50, 20.36 및 25.21 °2θ(±0.1 °2θ)에서의 피크들을 포함하고, 여기서 상기 X-선 분말 회절 패턴은 CuKα1 방사선을 사용하여 작성된다.
특히, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 14.69, 17.95, 18.43, 18.84, 19.16, 19.50, 20.36, 22.71, 23.44, 24.81, 25.21 및 25.65 °2θ(±0.1 °2θ)에서의 피크들을 포함하고, 여기서 상기 X-선 분말 회절 패턴은 CuKα1 방사선을 사용하여 작성된다.
더욱 상세하게, 결정 형태(I.3X)는 표 1에 기재된 2θ 각도(±0.1 °2θ)에서의 피크들을 포함하는, CuKα1 방사선을 사용하여 작성된 X-선 분말 회절 패턴에 의해 확인된다.
Figure pat00004
Figure pat00005
특히 더 상세하게, 결정 형태(I.3X)는 도 1에 도시된 바와 같은 2θ 각도(±0.1 °2θ)에서의 피크들을 포함하는, CuKα1 방사선을 사용하여 작성된 X-선 분말 회절 패턴에 의해 확인된다.
또한, 결정 형태(I.3X)는 약 149℃±3℃의 용융점(DSC를 통해 측정; 개시-온도로서 평가; 가열 속도 10K/분)에 의해 확인된다. 수득된 DSC 곡선이 도 2에 도시되어 있다.
X-선 분말 회절 패턴은, 본 발명의 범위 내에서, 위치-감지 검측기(OED)가 달린 전송 방식의 STOE-STADI P-회절계와, X-선 공급원으로서 Cu-양극(CuKα1 방사선, λ=1,54056Å, 40kV, 40mA)을 사용하여 기록한다. 상기 표 1에서, "2θ[°]" 값은 회절 각도(단위: °)를 의미하고, "d[Å]" 값은 격자 면들 사이의 명시된 간격(단위: Å)을 의미한다. 도 1에 도시된 강도는 cps(초당 계수) 단위로 제공된다.
실험적 오차를 허용하기 위해, 상술된 2θ 값은 ±0.1 °2θ, 특히 ±0.05 °2θ까지 정확한 것으로 간주되어야 한다. 다시 말해, 화학식 I.3의 화합물의 주어진 결정 시료가 본 발명에 따른 결정 형태인지를 평가할 때, 시료에 대해 실험적으로 관찰된 2θ 값이 특성 값(characteristic value)의 ±0.1 °2θ 이내에 있는 경우, 특히 특성 값의 ±0.05 °2θ 이내에 있는 경우, 이는 상기 특성 값과 동일한 것으로 간주되어야 한다.
용융점은 DSC 821(Mettler Toledo)을 사용하여 DSC(시차 주사 열량계)에 의해 측정된다.
활성 약제학적 성분에 관하여, 약제학적 조성물 및 투여형의 용출 특성 및 이에 따른 활성 성분의 생체이용률은 여러 가지 중에서도 특히 각 활성 약제학적 성분의 입자 크기 및 입자 크기 분포에 의해 영향을 받는다는 것을 발견할 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 투여형에서, 활성 약제학적 성분은 바람직하게는 각 활성 약제학적 성분 입자의 90% 이상이 용적 분포에 관하여 200㎛ 미만의 입자 크기를 갖도록 하는, 즉 X90 < 200㎛가 되도록 하는 입자 크기 분포를 갖는다.
특히, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 투여형에서 리나글립틴, 예를 들면, 이의 결정 형태는 바람직하게는 각 활성 약제학적 성분의 90% 이상이 200㎛ 미만의 입자 크기를 갖도록 하는, 즉 X90 <200㎛, 바람직하게는 X90 ≤150㎛가 되도록 하는 입자 크기 분포(용적 기준)를 갖는다. 더욱 바람직하게는 입자 크기 분포는 X90 ≤100㎛, 특히 더 바람직하게는 X90 ≤75㎛가 되도록 하는 값이다. 또한, 입자 크기 분포는 바람직하게는 X90 >0.1㎛, 더욱 바람직하게는 X90 ≥1㎛, 가장 바람직하게는 X90 ≥5㎛가 되도록 하는 값이다. 따라서, 바람직한 입자 크기 분포는 0.1㎛< X90 <200㎛, 특히 0.1㎛< X90 ≤150㎛, 더욱 바람직하게는 1㎛≤ X90 ≤150㎛, 특히 더 바람직하게는 5㎛≤ X90 ≤100㎛가 되도록 하는 값이다. 리나글립틴의 입자 크기 분포의 바람직한 예는 X90 ≤50㎛ 또는 10㎛≤ X90 ≤50㎛이다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 투여형에서 리나글립틴, 예를 들면, 이의 결정 형태는 바람직하게는 X50 ≤90㎛, 더욱 바람직하게는 X50 ≤75㎛, 특히 더 바람직하게는 X50 ≤50㎛, 가장 바람직하게는 X50 ≤40㎛가 되도록 하는 입자 크기 분포(용적 기준)를 갖는다. 또한, 입자 크기 분포는 바람직하게는 X50 ≥0.1㎛, 더욱 바람직하게는 X50 ≥0.5㎛, 특히 더 바람직하게는 X50 ≥4㎛가 되도록 하는 값이다. 따라서, 바람직한 입자 크기 분포는 0.1㎛≤ X50 ≤90㎛, 특히 0.5㎛≤ X50 ≤75㎛, 더욱 바람직하게는 4㎛≤ X50 ≤75㎛, 특히 더 바람직하게는 4㎛≤ X50 ≤50㎛가 되도록 하는 값이다. 바람직한 예는 8㎛≤ X50 ≤40㎛이다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 투여형에서 리나글립틴, 예를 들면, 이의 결정 형태는 바람직하게는 X10 ≥0.05㎛, 더욱 바람직하게는 X10 ≥0.1㎛, 특히 더 바람직하게는 X10 ≥0.5㎛가 되도록 하는 입자 크기 분포(용적 기준)를 갖는다.
특히, 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 특히 화학식 I.3의 화합물에 관하여, 놀랍게도, 너무 작은 입자 크기는 예컨대 들러붙거나 막을 형성함으로써 제조가능성에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 반면, 너무 큰 입자는 약제학적 조성물 및 투여형의 용출 특성 및 이에 따른 생체이용률에 악영향을 미친다. 아래에 바람직한 입자 크기 분포의 범위가 기술되어 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 투여형에 있어서, 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 특히 화학식 I.3의 화합물, 예를 들면, 이의 결정 형태(I3.X)는 바람직하게는 각 활성 약제학적 성분의 90% 이상이 200㎛ 미만의 입자 크기를 갖도록 하는, 즉 X90 <200㎛, 바람직하게는 X90 ≤150㎛가 되도록 하는 입자 크기 분포(용적 기준)를 갖는다. 더욱 바람직하게, 입자 크기 분포는 X90 ≤100㎛, 특히 더 바람직하게는 X90 ≤90㎛가 되도록 하는 값이다. 또한, 입자 크기 분포는 바람직하게는 X90 ≥1㎛, 더욱 바람직하게는 X90 ≥5㎛, 특히 더 바람직하게는 X90 ≥10㎛가 되도록 하는 값이다. 따라서, 바람직한 입자 크기 분포는 1㎛≤ X90 <200㎛, 특히 1㎛≤ X90 ≤150㎛, 더욱 바람직하게는 5㎛≤ X90 ≤150㎛, 특히 더 바람직하게는 5㎛≤ X90 ≤100㎛, 더 바람직하게는 10㎛≤ X90 ≤100㎛가 되도록 하는 값이다. 바람직한 예는 X90 ≤75㎛이다. 또 다른 바람직한 예는 20㎛≤ X90 ≤50㎛이다.
추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 투여형에서, 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 특히 화학식 I.3의 화합물, 예를 들면, 이의 결정 형태(I3.X)는, 바람직하게는 X50 ≤90㎛, 더욱 바람직하게는 X50 ≤75㎛, 특히 더 바람직하게는 X50 ≤50㎛, 가장 바람직하게는 X50 ≤40㎛가 되도록 하는 입자 크기 분포(용적 기준)를 갖는다. 또한, 입자 크기 분포는 바람직하게는 X50 ≥1㎛, 더욱 바람직하게는 X50 ≥5㎛, 특히 더 바람직하게는 X50 ≥8㎛가 되도록 하는 값이다. 따라서, 바람직한 입자 크기 분포는 1㎛≤ X50 ≤90㎛, 특히 1㎛≤ X50 ≤75㎛, 더욱 바람직하게는 5㎛≤ X50 ≤75㎛, 특히 더 바람직하게는 5㎛≤ X50 ≤50㎛가 되도록 하는 값이다. 바람직한 예는 8㎛≤ X50 ≤40㎛이다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 투여형에서, 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 특히 화학식 I.3의 화합물, 예를 들면, 이의 결정 형태(I3.X)는, 바람직하게는 X10 ≥0.1㎛, 더욱 바람직하게는 X10 ≥0.5㎛, 특히 더 바람직하게는 X10 ≥1㎛가 되도록 하는 입자 크기 분포(용적 기준)를 갖는다.
따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형은 상기 명시된 입자 크기 분포 X90, X50 및/또는 X10 또는 다음의 양태들 중의 하나에 의해 특성화될 수 있다:
Figure pat00006
X90 값은 레이저 회절계를 사용하여 측정한 용적 분포의 90% 값을 나타낸다. 환언하면, 본 발명의 목적상, X90 값은 용적 분포를 기준으로 입자량의 90%가 이의 이하에서 발견되는 입자 크기를 의미한다. 마찬가지로, X50 값은 레이저 회절계를 사용하여 측정한 용적 분포의 50% 값(평균)을 나타낸다. 환언하면, 본 발명의 목적상, X50 값은 용적 분포를 기준으로 입자량의 50%가 이의 이하에서 발견되는 입자 크기를 의미한다. 마찬가지로, X10 값은 레이저 회절계를 사용하여 측정한 용적 분포의 10% 값을 나타낸다. 환언하면, 본 발명의 목적상, X10 값은 용적 분포를 기준으로 입자량의 10%가 이의 이하에서 발견되는 입자 크기를 의미한다.
바람직하게는, 상기 및 하기의 모든 X90, X50, X10 값들은 용적 기준이며, 레이저 회절 방법, 특히 낮은 각도의 레이저 광 산란, 즉 프라운호퍼 회절(Fraunhofer diffraction)에 의해 측정된다. 바람직한 시험은 실험 항목에 기술되어 있다. 레이저 회절 방법은 입자의 용적에 민감하며, 밀도가 일정한 경우 중량-평균 입자 크기와 동등한 용적-평균 입자 크기를 제공한다. 당업자는 하나의 기술에 의한 입자 크기 분포 측정 결과가, 예컨대 통상적 실험에 의한 실증적 기준에서, 또 다른 기술로부터의 결과와 상관될 수 있다는 것을 알고 있다. 대안적으로, 약제학적 조성물 또는 투여형에서의 입자 크기 분포는 현미경, 특히 전자 현미경 또는 주사 전자 현미경에 의해 측정될 수 있다.
리나글립틴 또는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 특히 화학식 I.3의 화합물 및 이의 결정 형태(I.3X)와 같은 활성 약제학적 성분으로 이루어진 적합한 출발 물질을 제공하기 위해, 이를 밀링, 예를 들면, 제트-밀링 또는 핀-밀링한다.
이하, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 중의 바람직한 부형제 및 담체를 더욱 상세히 설명한다. 바람직하게는, 부형제는 약제학적으로 허용된다.
바람직하게는, 부형제는 이들이 리나글립틴과 상용가능하도록, 즉 약제학적 조성물 중의 리나글립틴의 변성이 존재하지 않거나 한계 변성만이 존재하도록 선택된다. 변성은, 예컨대 40℃ 및 상대 습도 75%에서 6개월 동안 저장된 후 표준 시험으로 시험될 수 있다. 이 맥락에서, 용어 "한계 변성"은 리나글립틴의 5중량% 미만, 바람직하게는 3중량% 미만, 더욱 바람직하게는 2중량% 미만의 리나글립틴 화학적 변성을 의미한다. 함량 및 이에 따른 변성은, 예컨대 HPLC 또는 UV 방법을 사용하는 주지된 분석 방법에 의해 측정될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 있어서, 부형제는 바람직하게는 1종 이상의 희석제를 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 있어서, 부형제는 바람직하게는 1종 이상의 희석제 및 1종 이상의 결합제를 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 있어서, 부형제는 바람직하게는 1종 이상의 희석제 및 1종 이상의 결합제 및 1종 이상의 붕해제 및 임의로 추가의 성분들을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 있어서, 부형제는 더욱 바람직하게는 1종 이상의 희석제 및 1종 이상의 결합제 및 1종 이상의 붕해제 및 1종 이상의 윤활제 및 임의로 추가의 성분들을 포함한다.
몇몇 부형제들은 둘 이상의 기능을 동시에 가질 수 있으며, 예를 들면, 희석제로서 및 결합제로서 작용할 수 있거나, 결합제로서 및 붕해제로서 작용할 수 있거나, 희석제로서, 결합제로서 및 붕해제로서 작용할 수 있다.
활성 약제학적 성분(들)의 양이 적고 이에 따라 약전에 따르는 최소 정제 중량(예컨대, 100㎎ 이상) 및 충분한 함량 균일성(예컨대, < 3% 표준 편차)을 달성하고자 하는 경우에는 1종 이상의 희석제(또 다른 용어는 충전제이다)가 첨가된다. 통상의 희석제는 예컨대 락토오스, 수크로오스 및 미세결정성 셀룰로오스이며, 이들은 리나글립틴과 상용될 수 없는 것으로 관찰된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 적합한 1종 이상의 희석제는, 셀룰로오스, 특히 셀룰로오스 분말, 2염기성 인산칼슘, 특히 무수 또는 2염기성 인산칼슘 이수화물, 에리트리톨, 만니톨, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 크실리톨 및 앞서 언급된 물질들의 유도체 및 수화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 예비젤라틴화 전분 희석제는 추가적인 결합제 특성들을 나타낸다. 상기 열거된 희석제들 중에서 만니톨 및 예비젤라틴화 전분이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물이 하나의 희석제를 포함하는 경우, 상기 희석제는 바람직하게는 만니톨 또는 예비젤라틴화 전분, 가장 바람직하게는 만니톨이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물이 둘 이상의 희석제를 포함하는 경우, 제1 희석제는 바람직하게는 만니톨이고, 제2 희석제는 상술된 희석제들의 그룹으로부터 선택되며, 더욱 바람직하게는 추가적인 결합체 특성들을 나타내는 예비젤라틴화 전분이다.
상술 및 후술된 만니톨은 바람직하게는 과립화에 적합한 작은 입자 크기를 갖는 등급이다. 하나의 예는 PearlitolTM 50C(Roquette)이다.
상술 및 후술된 예비젤라틴화 전분은 시판 등급들 중 임의의 것일 수 있다. 하나의 예는 Starch 1500TM(Colorcon)이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는 당, 프룩토오스, 수크로오스, 락토오스 및 말토덱스트린으로부터 선택된 물질, 특히 락토오스를 포함하지 않는다. 바람직하게는, 이는 상술된 그룹의 물질, 특히 락토오스를 총 조성물의 2중량% 이상의 양, 더욱 바람직하게는 총 조성물의 0.5중량% 이상의 양으로 포함하지 않는다.
약제학적 조성물 중의 1종 이상의 결합제는, 예컨대 과립화 동안, 약제학적 조성물에 및 압축된 정제에 점착성을 제공한다. 이들은 희석제에서 이미 사용될 수 있는 점착 강도를 증가시킨다. 통상의 결합제는, 예를 들면, 리나글립틴과 상용될 수 없는 것으로 관찰된 수크로오스 및 미세결정성 셀룰로오스이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 적합한 1종 이상의 결합제는, 코포비돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC) 및 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화 전분 및 저-치환된 하이드록시프로필셀룰로오스(L-HPC) 및 앞서 언급된 물질들의 유도체 및 수화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 결합제는 코포비돈 및/또는 예비젤라틴화 전분이다.
상기 및 하기에 언급된 코포비돈은 바람직하게는 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합물(copolymerisate), 바람직하게는 약 45,000 내지 약 70,000의 분자량을 갖는 공중합물이다. 하나의 예는 KollidonTM VA 64(BASF)이다.
상기 및 하기에 언급된 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC 또는 하이프로멜로오스라고도 불리움)는 바람직하게는 하이프로멜로오스 2910이다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 바람직하게는 약 4 내지 약 6cps 범위의 점도를 갖는다. 하나의 예는 MethocelTM E5 Prem LV(Dow Chemicals)이다.
상기 및 하기에 언급된 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC라고도 불리움)는 바람직하게는 약 300 내지 약 600mPa*s 범위의 점도를 갖는다. 하이드록시프로필 셀룰로오스는 바람직하게는 약 60,000 내지 약 100,000 범위, 예를 들면, 약 80,000의 분자량을 갖는다. 하나의 예는 KlucelTM EF(Aqualon)이다.
상기 및 하기에 언급된 폴리비닐피롤리돈(PVP, 폴리비돈 또는 포비돈이라고도 불리움)은 바람직하게는 약 28,000 내지 약 54,000의 분자량을 갖는다. 폴리비닐피롤리돈은 바람직하게는 약 3.5 내지 약 8.5mPa*s 범위의 점도를 갖는다. 하나의 예는 KollidonTM 25 또는 KollidonTM 30(BASF)이다.
상기 및 하기에 언급된 저-치환된 하이드록시프로필셀룰로오스(L-HPC라고도 불리움)는 바람직하게는 약 5 내지 약 16중량% 범위의 하이드록시프로폭시 함량을 갖는다.
상기 언급된 결합제 예비젤라틴화 전분 및 L-HPC는 추가적인 희석제 및 붕해제 특성을 나타내며, 제2 희석제 또는 붕해제로도 사용될 수 있다.
1종 이상의 붕해제는 투여 후 약제학적 조성물 및 투여형의 분해를 돕는 역할을 한다. 통상의 붕해제는 예를 들면, 리나글립틴과 상용될 수 없는 것으로 관찰된 미세결정성 셀룰로오스이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 적합한 1종 이상의 붕해제는 크로스포비돈, 저-치환된 하이드록시프로필셀룰로오스(L-HPC) 및 전분, 예컨대 천연 전분, 특히 옥수수 전분 및 예비젤라틴화 전분 및 상술된 물질의 유도체 및 수화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 상술된 붕해제들 중, 옥수수 전분, 예비젤라틴화 전분 및 크로스포비돈이 더욱 바람직하다.
놀랍게도, 리나글립틴과 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체가 본 발명에 따른 약제학적 조성물 중에서 병용되는 경우, 특히 하나의 투여형, 예컨대 정제 또는 캡슐 중에 병용되는 경우, 둘 이상의 붕해제가 바람직한 것으로 밝혀졌다. 바람직한 붕해제는 옥수수 전분 및 크로스포비돈이다.
리나글립틴과 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체가 본 발명에 따른 약제학적 조성물 중에서 병용되는 경우, 특히 하나의 투여형, 예컨대 정제 또는 캡슐 중에 병용되는 경우, 셋 이상의 붕해제의 배합물이 더욱 바람직하다. 바람직한 붕해제는 옥수수 전분, 예비젤라틴화 전분 및 크로스포비돈이다.
상기 및 하기에 언급된 크로스포비돈은 바람직하게는 불용성 폴리비돈, 즉 가교결합된 형태의 PVP이다. 하나의 예는 KollidonTM CL 또는 KollidonTM CL-SF(BASF)이다.
상기 및 하기에 언급된 옥수수 전분은 바람직하게는 천연 전분이다. 하나의 예는 메이즈 스타치(Maize starch(엑스트라 화이트))(Roquette)이다.
상기에 언급된 전분 및 예비젤라틴화 전분 붕해제는 추가적인 희석제 특성을 나타내며, 이에 의해 예컨대 제2 희석제로도 사용될 수 있다.
약제학적 조성물 중의 1종 이상의 윤활제는 정제 제조시, 즉 압축 및 사출 주기 동안 마찰을 감소시킨다. 또한, 이들은 정제 물질이 다이와 펀치에 접착되는 것을 막도록 돕는다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 1종 이상의 윤활제를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 적합한 1종 이상의 윤활제는, 활석(예를 들면, Luzenac사 제품), 폴리에틸렌 글리콜, 특히 약 4,400 내지 약 9,000 범위의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 수소화 피마자유, 지방산 및 지방산염, 특히 이의 칼슘염, 마그네슘염, 나트륨염 또는 칼륨염, 예를 들면, 베헨산칼슘, 스테아르산칼슘, 푸마르산스테아릴나트륨 또는 스테아르산마그네슘(예를 들면, HyQual®, Mallinckrodt 또는 Ligamed®, Peter Greven)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 윤활제는 스테아르산마그네슘 및 활석이다.
놀랍게도, 리나글립틴과 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체가 본 발명에 따른 약제학적 조성물 중에서 병용되는 경우, 특히 하나의 투여형, 예컨대 정제 또는 캡슐 중에 병용되는 경우에는, 둘 이상의 윤활제가 바람직한 것으로 밝혀졌다. 바람직한 윤활제는 활석 및 스테아르산마그네슘이다. 둘 이상의 윤활제의 배합은, 예컨대 정제 제조시에 낮은 사출력을 가능케 하고 최종 블렌드가 들러붙는 것을 막아준다.
1종 이상의 활택제는 약제학적 조성물 중의 분말 유동성을 개선시키는 성분이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 1종 이상의 활택제를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 적합한 1종 이상의 활택제는 활석 및 콜로이드성 이산화규소(예를 들면, AerosilTM 200 Pharma(Evonik))로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
부형제, 특히 만니톨과 같은 1종 이상의 희석제는 1 내지 500㎛ 범위의 입자 크기를 갖는 것이 바람직하다. 과립화 공정에서는 25 내지 160㎛의 입자 크기가 바람직하다. 직접 정제화 공정에서는 180 내지 500㎛의 입자 크기가 바람직하다. 입자 크기는 바람직하게는 체질을 통해 분석된다. 바람직하게는, 입자의 80중량% 이상, 더욱 바람직하게는 90중량% 이상, 가장 바람직하게는 95중량% 이상이 상기 주어진 범위 내에 포함된다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 약제학적 조성물은 단 하나의 활성 약제학적 성분, 리나글립틴을 포함한다.
본 발명의 제1 양태에 따른 바람직한 조성물은 희석제, 결합제 및 붕해제를 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 단 하나의 희석제를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 상기 조성물은 단 하나의 희석제 및 단 하나의 결합제를 포함한다. 특히 더 바람직하게는, 상기 조성물은 단 하나의 희석제, 단 하나의 결합제 및 단 하나의 붕해제를 포함한다. 조성물은 1종 이상의 윤활제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 조성물은 1종 이상의 활택제를 추가로 포함할 수 있다.
제1 양태에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는,
활성 약제학적 성분 0.5 내지 20%,
1종 이상, 바람직하게는 1종의 희석제 40 내지 88%,
1종 이상의 결합제 0.5 내지 20% 및
1종 이상의 붕해제 0.5 내지 20%
를 포함하고, 여기서 백분율은 총 조성물의 중량을 기준으로 한다.
다음의 범위가 더욱 바람직하며, 여기서 백분율은 총 조성물의 중량을 기준으로 한다:
활성 약제학적 성분 0.5 내지 10%,
1종 이상, 바람직하게는 1종의 희석제 50 내지 75%,
1종 이상의 결합제 1 내지 15% 및
1종 이상의 붕해제 1 내지 15%.
제1 양태에 따른 또 다른 약제학적 조성물은 바람직하게는,
활성 약제학적 성분 0.5 내지 20%,
1종 이상, 바람직하게는 1종의 희석제 40 내지 88%,
1종 이상의 결합제 0.5 내지 20%,
1종 이상의 붕해제 0.5 내지 20% 및
1종 이상의 윤활제 0.1 내지 4%
를 포함하고, 여기서 백분율은 총 조성물의 중량을 기준으로 한다.
다음의 범위가 더욱 바람직하며, 여기서, 백분율은 총 조성물의 중량을 기준으로 한다:
활성 약제학적 성분 0.5 내지 10%,
1종 이상, 바람직하게는 1종의 희석제 50 내지 75%,
1종 이상의 결합제 1 내지 15%,
1종 이상의 붕해제 1 내지 15% 및
1종 이상의 윤활제 0.5 내지 3%.
상기 약제학적 조성물에서, 바람직한 희석제는 만니톨이다. 바람직한 결합제는 코포비돈이다. 바람직한 붕해제는 옥수수 전분이다. 바람직한 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 약제학적 조성물이 제2 희석제를 포함하는 경우, 예비젤라틴화 전분이 바람직할 것이다. 이는 추가적인 결합제 특성을 갖는다.
제1 양태에 따른 약제학적 조성물로 제조된 약제학적 투여형, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제는 활성 성분으로서 리나글립틴을 바람직하게는 치료적 유효량으로 함유한다. 바람직한 투여량 범위는 0.1 내지 100㎎, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 20㎎, 특히 더 바람직하게는 1 내지 10㎎이다. 바람직한 투여량은 예를 들면, 0.5㎎, 1㎎, 2.5㎎, 5㎎ 및 10㎎이다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 약제학적 조성물은 2종의 활성 약제학적 성분, 즉 리나글립틴 및 상기 및 하기에 정의된 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 특히 리나글립틴 및 화학식 I.3의 화합물을 포함한다.
놀랍게도, 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 특히 화학식 I.3의 화합물은 유리 하이드록실-그룹을 가진 글루코피라노실-잔기를 갖고 있지만 리나글립틴과 상용되고, 즉 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체와 병용된 리나글립틴은 변성을 나타내지 않거나 한계 변성만을 나타내는 것을 관찰할 수 있었다.
제2 양태에 따른 바람직한 약제학적 조성물은 2종의 활성 약제학적 성분으로서 리나글립틴 및 화학식 I.3의 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 약제학적 조성물 또는 투여형은 리나글립틴 및 화학식 I.3의 화합물을 포함하고, 여기서 화학식 I.3의 화합물의 50중량% 이상은 상기 정의된 이의 결정 형태(I.3X)를 갖는다. 더욱 바람직하게는, 상기 약제학적 조성물 또는 투여형에서 화학식 I.3의 화합물의 80중량% 이상, 특히 바람직하게는 90중량% 이상은 상기 정의된 이의 결정 형태(I.3X)를 갖는다. 바람직하게는, 약제학적 조성물 또는 투여형은 WO 제2007/128721호에 기술된 결정 형태들 중의 하나 이상, 특히 다형체 A 및 B 형태의 리나글립틴을 포함하고, 상기 특허문헌의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
본 발명의 제2 양태에 따른 바람직한 약제학적 조성물은 1종 이상의 희석제, 1종 이상의 결합제 및 1종 이상의 붕해제를 포함한다. 본 발명의 제2 양태에 따른 더욱 바람직한 약제학적 조성물은 1종 이상의 희석제, 1종 이상의 결합제, 1종 이상의 붕해제 및 1종 이상의 윤활제를 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 1종 또는 2종의 희석제를 포함한다. 특히 더 바람직하게는, 상기 조성물은 1종 또는 2종의 희석제 및 1종의 결합제를 포함한다. 특히 더 바람직하게는, 상기 조성물은 1종 또는 2종의 희석제, 1종의 결합제 및 1종의 붕해제를 포함한다. 특히 더 바람직하게는, 상기 조성물은 1종 또는 2종의 희석제, 1종의 결합제 및 2종 이상의 붕해제를 포함한다. 특히 더 바람직하게는, 상기 조성물은 1종 또는 2종의 희석제, 1종 또는 2종의 결합제 및 2종 이상의 붕해제를 포함한다. 특히 더 바람직하게는, 상기 조성물은 1종 또는 2종의 희석제, 1종 또는 2종의 결합제, 2종 이상의 붕해제 및 1종의 윤활제를 포함한다. 특히 더 바람직하게는, 상기 조성물은 1종 또는 2종의 희석제, 1종 또는 2종의 결합제, 2종 이상의 붕해제 및 1종 또는 2종의 윤활제를 포함한다. 특히 더 바람직하게는, 상기 조성물은 1종 또는 2종의 희석제, 1종 또는 2종의 결합제, 2종 이상의 붕해제 및 2종의 윤활제를 포함한다. 특히 더 바람직하게는, 상기 조성물은 1종 또는 2종의 희석제, 1종 또는 2종의 결합제, 3종의 붕해제 및 2종의 윤활제를 포함한다. 또한, 조성물은 1종 이상의 활택제를 추가로 포함할 수 있다. 바람직한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제 및 활택제는 상술 및 후술된 바와 같다.
제2 양태에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는,
활성 약제학적 성분(들) 0.5 내지 25%,
1종 이상의 희석제 40 내지 88%,
1종 이상의 결합제 0.5 내지 20% 및
1종 이상의 붕해제 0.5 내지 20%
를 포함하고, 여기서, 백분율은 총 조성물의 중량을 기준으로 한다.
다음의 범위가 더욱 바람직하고, 여기서, 백분율은 총 조성물의 중량을 기준으로 한다:
활성 약제학적 성분(들) 1 내지 20%,
1종 이상의 희석제 50 내지 75%,
1종 이상의 결합제 1 내지 15% 및
1종 이상의 붕해제 1 내지 15%.
추가로, 상기 약제학적 조성물은 1종 이상의 윤활제를 총 조성물의 0.1 내지 15중량% 범위로 포함할 수 있다.
제2 양태에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는,
활성 약제학적 성분(들) 0.5 내지 25%,
1종 이상의 희석제 40 내지 88%,
1종 이상의 결합제 0.5 내지 20%,
1종 이상의 붕해제 0.5 내지 20% 및
1종 이상의 윤활제 0.1 내지 15%
를 포함하고, 여기서 백분율은 총 조성물의 중량을 기준으로 한다.
상기 약제학적 조성물에서, 바람직한 희석제는 만니톨이고, 바람직한 결합제는 코포비돈이며, 바람직한 붕해제는 옥수수 전분 및 크로스포비돈으로부터 선택된다. 바람직한 윤활제는 스테아르산마그네슘 및 활석으로부터 선택된다. 약제학적 조성물이 제2 희석제를 포함하는 경우, 예비젤라틴화 전분이 바람직하다. 예비젤라틴화 전분은 추가적인 결합제 및 붕해제 특성을 갖는다.
따라서, 제2 양태에 따른 바람직한 약제학적 조성물은 다음의 조성을 특징으로 하고, 여기서 백분율은 총 조성물의 중량을 기준으로 한다:
활성 약제학적 성분 1 내지 20%,
만니톨 50 내지 75%,
코포비돈 2 내지 4% 및
옥수수 전분 8 내지 12%.
제2 양태에 따른 또 다른 바람직한 약제학적 조성물은 다음의 조성을 특징으로 하고, 여기서 백분율은 총 조성물의 중량을 기준으로 한다:
활성 약제학적 성분 1 내지 20%,
만니톨 50 내지 75%,
예비젤라틴화 전분 0 내지 15%,
코포비돈 2 내지 4%,
옥수수 전분 8 내지 12% 및
크로스포비돈 0 내지 2%.
바람직하게는, 상술된 약제학적 조성물은 윤활제를 추가로 포함한다. 윤활제는 바람직하게는 총 조성물의 0.5 내지 2중량% 양의 스테아르산마그네슘이다.
바람직하게는, 상술된 약제학적 조성물은 2종 이상의 윤활제를 추가로 포함한다. 제1 윤활제는 바람직하게는 총 조성물의 0.5 내지 2중량% 양의 스테아르산마그네슘이다. 제2 윤활제는 바람직하게는 총 조성물의 0.5 내지 10중량% 양의 활석이다.
따라서, 제2 양태에 따른 바람직한 약제학적 조성물은 다음의 조성을 특징으로 하고, 여기서 백분율은 총 조성물의 중량을 기준으로 한다:
활성 약제학적 성분 1 내지 20%,
만니톨 50 내지 75%,
예비젤라틴화 전분 0 내지 15%,
코포비돈 2 내지 4%,
옥수수 전분 8 내지 12%,
크로스포비돈 0 내지 2% 및
스테아르산마그네슘 0.5 내지 2%.
제2 양태에 따른 또 다른 바람직한 약제학적 조성물은 다음의 조성을 특징으로 하고, 여기서 백분율은 총 조성물의 중량을 기준으로 한다:
활성 약제학적 성분 1 내지 20%,
만니톨 50 내지 75%,
예비젤라틴화 전분 0 내지 15%,
코포비돈 2 내지 4%,
옥수수 전분 8 내지 12%,
크로스포비돈 0 내지 2%,
스테아르산마그네슘 0.5 내지 2% 및
활석 0.5 내지 10%.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 1종 이상의 맛 차단제, 예를 들면, 감미제 또는 풍미제, 및 안료를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 피복물을 추가로 포함할 수 있다. 비-기능성 피복물이 바람직하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는 고체 약제학적 조성물, 특히 경구 투여용으로 의도된 고체 약제학적 조성물이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 본 발명에 따른 약제학적 투여형은 바람직하게는 고체 약제학적 투여형, 특히 경구 투여용 고체 약제학적 투여형이다. 이의 예로는 캡슐제, 정제, 예를 들면, 필름-피복된 정제, 또는 과립제가 있다.
본 발명의 제1 양태에 따른 약제학적 투여형, 예를 들면, 캡슐제 또는 정제는 단 하나의 활성 약제학적 성분 리나글립틴을 포함한다.
본 발명의 제2 양태에 따른 약제학적 투여형, 예를 들면, 캡슐제 또는 정제는, 리나글립틴 및 상기 및 하기에 정의된 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 특히 리나글립틴 및 화학식 I.3의 화합물인 2종의 활성 약제학적 성분을 포함한다. 정제는, 하나의 층에 2종의 활성 약제학적 성분이 존재하는 1층 정제일 수 있다. 대안적으로, 정제는, 제1 층에 2종의 활성 약제학적 성분 중 어느 하나가 존재하고 제2 층에 다른 하나의 활성 약제학적 성분이 존재하는 2층 정제일 수 있다. 대안적으로, 제형은, 코어 정제에 2종의 활성 약제학적 성분 중 어느 하나가 존재하고 필름-피복물 층에 다른 하나의 활성 약제학적 성분이 존재하는 필름-피복된 정제일 수 있다. 대안적으로, 정제는, 각각 하나씩의 활성 약제학적 성분을 함유한 2개의 층이 어떠한 활성 약제학적 성분도 함유하지 않는 제3 층에 의해 분리되어 있는 3층 정제일 수 있다. 대안적으로, 정제는 프레스-피복된 정제, 즉, 하나의 활성 약제학적 성분을 예컨대 직경 2 내지 6㎜의 소형 정제에 함유시키고 다른 하나의 활성 약제학적 성분을 제2 과립화물 또는 블렌드에 함유시키고 이를 하나의 소형 정제와 함께 하나의 커다란 프레스-피복된 정제로 압축시킨 정제일 수 있다. 상기 언급된 모든 형태의 정제들은 피복물을 갖지 않을 수 있거나 하나 이상의 피복물, 특히 필름-피복물을 가질 수 있다. 비-기능성 피복물이 바람직하다.
환자에게 투여되는 본 발명에 따른 하나 이상의 활성 약제학적 성분의 양 및 본 발명에 따른 치료 또는 예방에 사용하는 데 필요한 양은 투여 경로, 치료 또는 예방이 필요한 상태의 성질 및 중증도, 환자의 연령, 체중 및 상태, 및 동시 사용되는 약제에 따라 달라지며, 궁극적으로는 주치의의 재량에 따르는 것으로 이해된다. 그러나, 일반적으로 바람직한 양은 약제학적 투여형의 투여에 의해 치료될 환자의 혈당 조절이 개선되는 양이다.
이하, 본 발명에 따른 약제학적 투여형에 사용되는 리나글립틴 및 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체의 양의 바람직한 범위를 설명한다. 상기 범위는 성인 환자, 특히 사람, 예를 들면, 체중 약 70㎏의 사람에 대해 1일 투여되는 양을 말하며, 1일 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 투여에 대해 및 기타 투여 경로 및 환자의 연령에 대해 상응하게 조정될 수 있다. 투여량 및 함량 범위는 개별 활성 성분에 대해 산출된다.
제2 양태에 따른 바람직한 약제학적 투여형은 리나글립틴을 치료적 유효량으로 그리고 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체(특히 화학식 I.3의 화합물)를 치료적 유효량으로 함유한다. 리나글립틴의 바람직한 양은 0.1 내지 30㎎, 바람직하게는 0.5 내지 20㎎, 특히 바람직하게는 1 내지 10㎎, 가장 바람직하게는 2 내지 5㎎ 범위이다. 바람직한 투여량은 예를 들면, 0.5㎎, 1㎎, 2.5㎎, 5㎎ 및 10㎎이다. 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체(특히 화학식 I.3의 화합물)의 바람직한 양은 0.5 내지 100㎎, 바람직하게는 0.5 내지 50㎎, 특히 바람직하게는 1 내지 25㎎, 특히 더 바람직하게는 5 내지 25㎎, 가장 바람직하게는 10 내지 25㎎ 범위이다. 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체의 바람직한 투여량은 예를 들면, 1㎎, 2㎎, 2.5㎎, 5㎎, 7.5㎎, 10㎎, 12.5㎎, 15㎎, 20㎎, 25㎎ 및 50㎎이다. 제2 양태에 따른 약제학적 투여형은 예를 들면, 하기 표에 기재된 양태들로부터 선택된 투여량 조합을 함유한다:
Figure pat00007
본 발명에 따른 정제는 필름-피복될 수 있다. 통상적으로 필름 피복물은 총 조성물의 2 내지 5중량%를 나타내며, 바람직하게는 필름 형성제, 가소제, 활택제 및 임의로 하나 이상의 안료를 포함한다. 대표적 피복 조성물은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 활석, 이산화티탄 및 임의로 적색 산화철 및/또는 황색 산화철을 포함하는 산화철을 포함할 수 있다. 대표적 피복 조성물은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 활석, 이산화티탄, 만니톨 및 임의로 적색 산화철 및/또는 황색 산화철을 포함하는 산화철을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 투여형은 바람직하게는, 45분 후 하나 또는 둘의 각각의 약제학적 활성 성분의 75중량% 이상, 더욱 바람직하게는 각각의 약제학적 활성 성분의 90중량% 이상이 용출되도록 하는 용출 특성을 갖는다. 더욱 바람직한 양태에서, 30분 후 하나 또는 둘의 각각의 약제학적 활성 성분의 75중량% 이상, 더욱 바람직하게는 각각의 약제학적 활성 성분의 90중량% 이상이 용출된다. 가장 바람직한 양태에서, 15분 후 하나 또는 둘의 각각의 약제학적 활성 성분의 75중량% 이상, 더욱 바람직하게는 각각의 약제학적 활성 성분의 90중량% 이상이 용출된다. 용출 특성은, 예컨대 USP31-NF26 S2, 제711장(용출)과 같은 약전에 기술된 표준 용출 시험에서 측정될 수 있다. 바람직한 시험은 실험 항목에 기술되어 있다.
본 발명에 따른 약제학적 투여형은 바람직하게는 40분 내에, 더욱 바람직하게는 30분 내에, 특히 더 바람직하게는 20분 내에, 가장 바람직하게는 15분 내에 약제학적 투여형이 붕해되도록 하는 붕해 특성을 갖는다. 붕해 특성은, 예컨대 USP31-NF26 S2, 제701장(붕해)과 같은 약전에 기술된 표준 붕해 시험에서 측정될 수 있다. 바람직한 시험은 실험 항목에 기술되어 있다.
본 발명에 따른 약제학적 투여형은 바람직하게는 하나 또는 둘의 활성 약제학적 성분 각각에 대해 바람직하게는 85 내지 115중량%, 더욱 바람직하게는 90 내지 110중량%, 특히 더 바람직하게는 95 내지 105중량% 범위 내의 높은 함량 균일성을 갖는다. 함량 균일성은, 예컨대 USP31-NF26 S2, 제905장(투여량 단위의 균일성)과 같은 약전에 기술된 바와 같이, 예컨대 무작위로 선택된 30개의 약제학적 투여형을 사용하는 표준 시험으로 측정될 수 있다.
정제, 캡슐제 또는 필름-피복된 정제와 같은 본 발명에 따른 투여형은 당업자에게 주지되어 있는 방법들에 의해 제조될 수 있다.
정제의 바람직한 제조 방법은, 필요에 따라 추가의 부형제와 함께, 분말 형태의 약제학적 조성물의 압축, 즉 직접 압축, 또는 과립제 형태의 약제학적 조성물의 압축이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 과립제는 당업자에게 주지되어 있는 방법으로 제조될 수 있다. 하나 이상의 활성 성분을 부형제와 함께 과립화하는 바람직한 방법은 습식 과립화, 예를 들면, 고전단 습식 과립화 또는 유동층 습식 과립화, 및 롤러 압착이라고도 불리우는 건식 과립화가 포함된다.
바람직한 습식 과립화 공정에서, 과립화 액체는 용매 단독 또는 용매 혼합물이거나 용매 또는 용매 혼합물 중의 1종 이상의 결합제 제제이다. 적합한 결합제는 앞서 설명되었다. 하나의 예는 코포비돈이다. 적합한 용매는, 예를 들면, 물, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 정제수이다. 용매는 최종 생성물 중에 잔류하지 않는 휘발성 성분이다. 1종 이상의 활성 성분 및 기타 부형제, 특히 통상적으로는 윤활제를 제외한 1종 이상의 희석제, 임의로 1종 이상의 결합제 및 임의로 1종 이상의 붕해제를 예비혼합하고, 예컨대 고전단 과립화기를 사용하여 과립화 액체와 함께 과립화한다. 습식 과립화 단계 후에 통상적으로 하나 이상의 건조 및 체질 단계가 수행된다. 임의적인 습식 체질 단계가 삽입된 후, 과립의 건조 및 건식 체질이 수행된다. 예를 들면, 건조를 위해 유동층 건조기가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법은 바람직하게는, 제1 및 제2 활성 약제학적 성분을 1종 이상의 희석제, 1종 이상의 결합제 및 1종 이상의 붕해제와 함께 과립화하는 과립화 공정을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 제조방법은 바람직하게는, 하나의 과립화 공정에서 제1 활성 약제학적 성분을 1종 이상의 희석제, 1종 이상의 결합제 및 1종 이상의 붕해제와 함께 과립화하고, 또 하나의 과립화 공정에서 제2 활성 약제학적 성분을 1종 이상의 희석제, 1종 이상의 결합제 및 1종 이상의 붕해제와 함께 과립화하는 둘 이상의 과립화 공정을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 공정에서, 하나 이상의 과립화 공정에 의해 수득된 과립은 1종 이상의 추가의 붕해제와 함께 임의로 블렌딩되고 1종 이상의 윤활제와 함께 블렌딩된다.
건조된 과립은 적절한 체를 통해 체질된다. 윤활제, 특히 스테아르산마그네슘을 제외한 기타 부형제, 특히 1종 이상의 붕해제 및 활택제 및 임의로 윤활제 활석을 첨가한 후, 혼합물을 적합한 블렌더, 예를 들면, 자유 낙하 블렌더에서 블렌딩한 후, 1종 이상의 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 블렌더에서 최종 블렌딩을 수행한다.
따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 과립을 제조하기 위한 대표적 습식 과립화 공정은 다음을 포함한다.
a. 임의로, 1종 이상의 결합제를 주위 온도에서 정제수와 같은 용매 또는 용매 혼합물에 용해시켜 과립화 액체를 제조하는 단계,
b. 1종 이상의 활성 약제학적 성분, 1종 이상의 희석제, 임의로 1종 이상의 결합제 및 임의로 1종 이상의 붕해제를 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비-혼합물을 제조하는 단계,
c. 상기 예비-혼합물을 과립화 액체로 습윤시킨 후, 습윤된 예비-혼합물을 예를 들면, 고전단 혼합기에서 과립화하는 단계,
d. 임의로, 상기 과립화된 예비-혼합물을 1.0㎜ 이상, 바람직하게는 3㎜의 메쉬 크기를 갖는 체를 통해 체질하는 단계,
e. 과립을 예컨대 유동층 건조기에서 약 40 내지 75℃, 바람직하게는 55 내지 65℃의 주입 공기 온도에서, 1 내지 5% 범위의 목적하는 건조시 손실값이 수득될 때까지 건조시키는 단계,
f. 건조된 과립을 예컨대 0.6 내지 1.6㎜, 바람직하게는 1.0㎜의 메쉬 크기를 갖는 체를 통해 체질함으로써 탈응집(delumping)시키는 단계, 및
g. 바람직하게는 체질된 윤활제(들)를 최종 블렌딩을 위해 예컨대 큐브 혼합기에서 과립에 첨가하는 단계.
대안적 공정에서는, 단계 g의 최종 블렌딩 전에, 부형제 일부, 예를 들면, 1종 이상의 붕해제 일부, 예컨대 옥수수 전분, 또는 추가의 붕해제, 예컨대 크로스포비돈 및/또는 1종 이상의 희석제, 예컨대 예비젤라틴화 전분을 과립외로 첨가할 수 있다.
또 다른 대안적 공정에서는, 단계 a 내지 e에서 제조된 과립을 원 포트 고전단 과립화 공정에서 제조한 후, 원 포트 과립화기에서 건조시킨다. 따라서, 본 발명의 하나의 측면은 본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 과립에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 과립을 제조하기 위한 대표적 건식 과립화 공정은 다음을 포함한다.
(1) 1종 또는 2종의 활성 약제학적 성분을 혼합기에서 부형제들 모두와 또는 부형제들 중 일부와 혼합하는 단계,
(2) 상기 단계(1)의 혼합물을 적합한 롤러 압착기 상에서 압착시키는 단계,
(3) 상기 단계(2) 동안에 수득된 리본(ribbon)을 적합한 분쇄(milling) 또는 체질 단계에 의해 작은 과립으로 되도록 변형시키는 단계,
(4) 임의로, 상기 단계(3)의 과립을 혼합기에서 나머지 부형제들과 혼합하여 최종 혼합물을 수득하는 단계,
(5) 상기 단계(3)의 과립 또는 상기 단계(4)의 최종 혼합물을 적합한 정제 프레스 상에서 압축함으로써 정제화하여 정제 코어를 제조하는 단계,
(6) 임의로, 상기 단계(5)의 정제 코어를 비-기능성 피복물로 필름-피복하는 단계.
본 발명의 제1 양태에 따른 과립은 단 하나의 활성 약제학적 성분(약물) 리나글립틴을 포함한다.
본 발명의 제2 양태에 따른 과립은 리나글립틴 및 상기 및 하기에 정의된 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 특히 리나글립틴 및 화학식 I.3의 화합물인 2종의 활성 약제학적 성분을 포함한다.
과립의 바람직한 크기는 25 내지 800㎛, 더욱 바람직하게는 40㎛ 내지 500㎛ 범위이다. 바람직하게는, 크기는 예컨대 초음파 선별기(sonic sifter)를 사용하여 체 분석을 통해 측정될 수 있다. 바람직하게는, 과립의 80중량% 이상, 더욱 바람직하게는 90중량% 이상, 가장 바람직하게는 95중량% 이상이 주어진 범위 내에 포함된다.
캡슐제를 제조하기 위해서는, 예컨대 상기 단계(f) 및 (g)에서 설명된 과립 또는 최종 블렌드를 캡슐에 추가로 충전시킨다.
본 발명의 제2 양태에 따른 캡슐을 제조하기 위해서는, 본 발명의 제2 양태에 따른 과립, 즉 2종의 활성 약제학적 성분을 포함하는 과립을 사용할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 제1 양태에 따른 과립, 즉 하나의 활성 약제학적 성분으로서 리나글립틴을 포함하는 과립, 및 상기 및 하기에 정의된 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 특히 화학식 I.3의 화합물을 포함하는 과립을 사용할 수 있다.
정제 또는 정제 코어를 제조하기 위해서는, 예컨대 상기 단계(g)의 과립 또는 최종 블렌드를, 적합한 정제 프레스를 사용하여 적절한 크기 및 파쇄 강도를 갖는 목표 정제 코어 중량의 정제로 추가로 압축시킨다. 최종 블렌드는 본 발명에 따른 과립 및 1종 이상의 윤활제 및 임의로 1종 이상의 붕해제 및 임의로 1종 이상의 활택제를 포함한다. 상기 추가의 붕해제는 예를 들면, 크로스포비돈이다.
본 발명의 제2 양태에 따른 1층 정제를 제조하기 위해서는, 본 발명의 제2 양태에 따른 과립, 즉 2종의 활성 약제학적 성분을 포함하는 과립을 사용할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 제1 양태에 따른 과립, 즉 하나의 활성 약제학적 성분으로서 리나글립틴을 포함하는 과립, 및 상기 및 하기에 정의된 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 특히 화학식 I.3의 화합물을 포함하는 과립을 사용할 수 있다.
본 발명의 제2 양태에 따른 2층 정제를 제조하기 위해서는, 본 발명의 제1 양태에 따른 과립, 즉 하나의 활성 약제학적 성분으로서 리나글립틴을 포함하는 과립을 제1 층에 사용할 수 있고, 상기 및 하기에 정의된 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 특히 화학식 I.3의 화합물을 포함하는 과립을 제2 층에 사용할 수 있다.
본 발명의 제2 양태에 따른 정제, 예를 들면, 1층 정제는 바람직하게는,
활성 약제학적 성분(들) 0.5 내지 25%,
1종 이상의 희석제 40 내지 88%,
1종 이상의 결합제 0.5 내지 20%,
하나 이상의 붕해제 0.5 내지 20% 및
하나 이상의 윤활제 0.1 내지 15%
를 포함하고, 여기서 백분율은 총 조성물의 중량을 기준으로 한다.
다음의 범위가 더욱 바람직하며, 여기서 백분율은 총 조성물의 중량을 기준으로 한다:
활성 약제학적 성분(들) 0.5 내지 20%,
1종 이상의 희석제 50 내지 75%,
1종 이상의 결합제 1 내지 15%,
하나 이상의 붕해제 1 내지 15% 및
하나 이상의 윤활제 0.5 내지 10%.
또한, 다음의 부형제 및 범위가 바람직하며, 여기서 백분율은 총 조성물의 중량을 기준으로 한다:
활성 약제학적 성분 0.5 내지 20%,
만니톨(예컨대, Pearlitol 50C, Roquette) 50 내지 75%,
예비젤라틴화 전분(예컨대, 메이즈 스타치 1500 INT(Colorcon)) 0 내지 15%,
코포비돈(예컨대, Polyvidone VA 64 INT (BASF)) 2 내지 4%,
옥수수 전분(예컨대, 비건조 메이즈 스타치(Roquette)) 8 내지 12% 및
스테아르산마그네슘(예컨대, HyQual, (Mallinckrodt)) 0.5 내지 2%.
특히 2종의 과립(각각의 활성 성분을 위한 것)으로 만들어진 1층 정제 또는 상술된 바와 같은 2층 정제에서와 같이 더 높은 정제 중량이 달성되는 경우, 추가의 붕해제, 예를 들면, 크로스포비돈이 총 조성물의 0 내지 2중량%의 양으로 사용될 수 있다.
또한, 다음의 부형제 및 범위가 더욱 바람직하며, 여기서 백분율은 총 조성물의 중량을 기준으로 한다:
활성 약제학적 성분 0.5 내지 20%,
만니톨(예를 들면, Pearlitol 50C, Roquette) 50 내지 75%,
예비젤라틴화 전분(예를 들면, 메이즈 스타치 1500 INT (Colorcon)) 0 내지 15%,
코포비돈(예를 들면, Polyvidone VA 64 INT (BASF)) 2 내지 4%,
옥수수 전분(예를 들면, 비건조 메이즈 스타치(Roquette)) 8 내지 12%,
크로스포비돈(KollidonTM CL-SF, (BASF)) 0 내지 2%,
스테아르산마그네슘(예를 들면, HyQual, (Mallinckrodt)) 0.5 내지 2% 및
활석(Talc, (Luzenac)) 0 내지 10%.
정제 중의 윤활제의 필요량을 감소시키기 위해, 임의로 외부 윤활 시스템을 사용할 수 있다.
필름-피복된 정제를 제조하기 위해서는, 피복 현탁액을 제조하고, 압축된 정제 코어를 표준 필름 피복기를 사용하여 약 2 내지 5%, 바람직하게는 약 3%의 중량 증가까지 피복 현탁액으로 피복한다. 필름-피복 용매는 최종 생성물 중에 잔류하지 않는 휘발성 성분이다. 대안적 양태에서, 필름-피복물은 2종의 활성 약제학적 성분 중의 어느 하나를 포함할 수 있다.
대안적으로, 본 발명에 따른 정제는 직접 압축에 의해 제조될 수 있다. 적합한 직접 압축 공정은 다음의 단계들을 포함한다:
(1) 1종 이상의 활성 성분을 부형제들 대부분과 혼합기에서 예비혼합하여 예비-혼합물을 수득하는 단계,
(2) 임의로, 응집성 입자들을 분리시키고 함량 균일성을 개선시키기 위해 상기 예비-혼합물을 스크린을 통해 건식 스크리닝하는 단계,
(3) 상기 단계(1) 또는 (2)의 예비-혼합물을 혼합기에서, 임의로 나머지 부형제들을 혼합물에 첨가하고 계속 혼합함으로써, 혼합하는 단계,
(4) 상기 단계(3)의 최종 혼합물을 적합한 정제 프레스 상에서 압축함으로써 정제화하여 정제 코어를 제조하는 단계,
(5) 임의로, 상기 단계(4)의 정제 코어를 비-기능성 피복물로 필름-피복하는 단계.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 투여형, 특히 정제 또는 캡슐은 공지된 포장 재료, 예를 들면, PVC-블리스터, PVDC-블리스터, PVC/PVDC-블리스터 또는 방수 포장 재료, 예를 들면, 알루미늄 호일 블리스터 팩, alu/alu 블리스터, 파우치가 달린 투명 또는 불투명 중합체 블리스터, 폴리프로필렌 튜브, 어린이에게 안전한 기능(예를 들면, 눌러서 돌리는 방식의 용기)을 임의로 함유한 유리병, PP 병 및 HDPE 병을 사용하여 포장될 수 있거나, 개봉할 경우 표시가 남도록 만들어질 수 있다. 주요 포장 재료는 활성 약제학적 성분(들)의 화학적 안정성을 개선시키기 위해 분자체 또는 실리카 겔과 같은 건조제를 포함할 수 있다. 컬러 블리스터 재료, 튜브, 갈색 유리병 등과 같은 불투명 포장 용기는 광변성을 감소시킴으로써 활성 약제학적 성분(들)의 저장 수명을 연장시키기 위해 사용될 수 있다. 유통을 위한 제품은 상술된 포장 재료 안에 포장된 약제학적 조성물 또는 투여형과, 치료 제품의 시판 포장 용기에 통상적으로 포함되는, 징후, 용도, 용량, 투여, 상기 치료 제품의 사용과 관련한 금기 사항 및/또는 주의 사항에 대한 정보를 함유할 수 있는 설명서를 가리키는 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, 상기 라벨 또는 패키지 삽입물은 조성물이 본원에 기술된 모든 목적을 위해 사용될 수 있다는 것을 지시한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 투여형은 항당뇨병 단일요법에 비해 상술된 질환 및 상태의 치료 및 예방에 있어서 유리한 효과를 나타낸다. 유리한 효과는 예를 들면, 효능, 투여량 강도, 투여량 빈도수, 약력학적 특성, 약동학적 특성, 낮은 부작용, 편리성 및 순응도 등에 대하여 나타날 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 투여형은 SGLT2 억제제 또는 DPP IV 억제제 중의 어느 하나를 단독으로 사용하는 단일요법 또는 메트포르민 단일요법에 비해, 혈당 조절, 특히 후술된 환자의 혈당 조절을 현저하게 개선시킨다. 개선된 혈당 조절은 혈당 저하의 증가 및 HbA1c 감소의 증가로서 측정된다. 환자, 특히 후술된 환자의 단일요법의 경우, 통상적으로는 약물을 특정 최고 용량 이상으로 투여함으로써 혈당 조절을 현저하게 더 개선시킬 수가 없다. 또한, 최고 용량을 사용하여 장기간 치료하는 것은 잠재적 부작용 면에서 바람직하지 않을 수 있다. 따라서, SLGT2 억제제 또는 DPP IV 억제제 또는 메트포르민과 같은 기타 항당뇨병 약물을 단독으로 사용하는 단일요법을 통해서는 모든 환자에서 만족스러운 혈당 조절을 달성할 수 없다. 이러한 환자에서는 당뇨병 진행이 지속될 수 있고, 대혈관 합병증과 같은 당뇨병 관련 합병증이 일어날 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 투여형 및 방법은 항당뇨병 단일요법에 비해 더 많은 수의 환자에 대해 및 더 장시간의 치료적 처치에 대해, HbA1c 값을 원하는 목적 범위, 예를 들면, <　7% 및 바람직하게는 <　6.5%로 감소시킬 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 투여형은 환자가 잘 견딜 수 있는 치료와 환자 순응도의 개선을 허용한다.
DPP IV 억제제를 사용한 단일요법은 환자의 인슐린 분비 능력 또는 인슐린 감수성으로부터 독립적이지 않다. 반면, SGLT2 억제제를 투여하는 치료는 환자의 인슐린 분비 능력 또는 인슐린 감수성에 의존하지 않는다. 따라서, 우세한 인슐린 수준 또는 인슐린 저항성 및/또는 고인슐린혈증에 독립적인 모든 환자는 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 투여 병용물을 사용한 치료로부터 유익을 얻을 수 있다. 이들 환자들은 이들의 우세한 인슐린 수준 또는 이들의 인슐린 저항성 또는 고인슐린혈증에 독립적으로, SGLT2 억제제의 병용 또는 교대 투여 때문에 약제학적 조성물 및 약제학적 투여형으로 여전히 치료될 수 있다.
본 발명에 따른 리나글립틴은 - 활성 GLP-1 수준의 증가를 통해 - 환자의 글루카곤 분비를 감소시킬 수 있다. 따라서, 이는 간의 당 생성을 제한할 것이다. 또한, 리나글립틴에 의해 일어난 활성 GLP-1 수준의 증가는 베타-세포 재생 및 신생에 유리한 영향을 미칠 것이다. 이러한 모든 특징들 때문에 약제학적 조성물 및 약제학적 투여형은 매우 유용하고 치료학적으로 적절하다.
본 발명이 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자를 언급할 때, 이는 주로 사람에서의 치료 및 예방에 관한 것이지만, 약제학적 조성물은 포유동물에서의 수의학에서도 상응하게 사용될 수 있다. 본 발명의 범위 내에서, 성인 환자는 바람직하게는 18세 이상 연령의 사람이다. 또한, 본 발명의 범위 내에서, 환자는 청소년기의 사람, 즉 10 내지 17세 연령, 바람직하게는 13 내지 17세 연령의 사람이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물이 투여된 청소년기 집단에서 매우 양호한 HbA1c 감소 및 매우 양호한 공복 혈장 당 감소가 관찰될 수 있는 것으로 사료된다. 또한, 청소년기 집단, 특히 과체중 및/또는 비만 환자에서, 뚜렷한 체중 감소가 관찰될 수 있는 것으로 사료된다.
상술된 바와 같이, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 투여형의 투여에 의해 및 특히 본원의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체의 높은 SGLT2 억제 활성의 관점에서, 과잉 혈당은 환자의 뇨를 통해 배설되어 체중 증가가 일어나지 않거나 심지어 체중 감소가 일어날 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 치료 또는 예방은 유리하게는, 과체중 및 비만, 특히 I종 비만, II종 비만, III종 비만, 내장 비만 및 복부 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 상태를 진단받은, 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자들에 적합하다. 또한, 본 발명에 따른 치료 또는 예방은 유리하게는, 체중 증가가 금기되어 있는 환자들에 적합하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 투여형은, 특히 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈(HbA1c) 감소의 관점에서 매우 양호한 혈당 조절 효능을 나타낸다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형을 투여함으로써, 바람직하게는 1.0% 이상, 더욱 바람직하게는 2.0% 이상, 특히 더 바람직하게는 3.0% 이상의 HbA1c 감소를 달성할 수 있고, 상기 감소는 특히 1.0% 내지 3.0% 범위 내이다.
추가로, 본 발명에 따른 방법 및/또는 용도는 다음 상태들 중의 하나, 둘 또는 그 이상을 나타내는 환자들에게 유리하게 적용될 수 있다:
(a) 100㎎/㎗ 초과, 특히 125㎎/㎗ 초과의 공복 혈당 또는 혈청 당 농도,
(b) 140㎎/㎗ 이상의 식후 혈장 당,
(c) 6.5% 이상, 특히 7.0% 이상, 특히 7.5% 이상, 더욱 특히는 8.0% 이상의 HbA1c 값.
본 발명은 또한 제2형 당뇨병을 갖거나 당뇨병 전단계의 초기 징후를 나타내는 환자에서 혈당 조절을 개선하기 위한 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형의 용도를 기재한다. 이와 같이, 본 발명은 또한 당뇨병 예방을 포함한다. 따라서, 앞서 언급된 당뇨병 전단계의 징후들 중의 어느 하나가 나타나자 마자 혈당 조절 개선을 위해 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형을 사용하는 경우, 현증 제2형 당뇨병의 발병이 지연되거나 예방될 수 있다.
추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 투여형은 인슐린 의존성을 갖는 환자, 즉 인슐린 또는 인슐린 유도체 또는 인슐린 대체물 또는 인슐린 또는 이의 유도체 또는 대체물을 포함하는 제형으로 치료되거나 또는 달리 치료될 것이거나 치료가 필요한 환자의 처치에 특히 적합하다. 상기 환자로는 제2형 당뇨병 환자 및 제1형 당뇨병 환자가 포함된다.
따라서, 본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형을 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성, 대사 증후군 및/또는 제2형 또는 제1형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성, 대사 증후군 및/또는 제2형 또는 제1형 당뇨병을 진단받은 환자에서 혈당 조절을 개선하고/하거나 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에 따르면, 제2형 당뇨병이 있는 환자, 특히 성인 환자에서 식이와 운동에 대한 보조제(adjunct)로서 혈당 조절을 개선하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형을 사용함으로써, 불충분한 혈당 조절을 갖는 환자, 특히 항당뇨병 약물, 예를 들면, 최대 권장량 또는 최대 허용량의 메트포르민, SGLT2 억제제 또는 DPP IV 억제제 경구 단일요법을 사용한 치료에도 불구하고 불충분한 혈당 조절을 갖는 환자에서도 혈당 조절의 개선이 달성될 수 있음을 발견할 수 있다. 메트포르민의 최대 권장량은, 예를 들면, 1일 2,000㎎ 또는 1일 3회 850㎎ 또는 이의 모든 동등량이다. 본 발명에 따른 SGLT2 억제제, 특히 화학식 I.3의 화합물의 최대 권장량은, 예를 들면, 1일 1회 100㎎, 바람직하게는 50㎎, 심지어 25㎎ 또는 이의 모든 동등량이다. 리나글립틴의 최대 권장량은, 예를 들면, 1일 1회 10㎎, 바람직하게는 5㎎ 또는 이의 모든 동등량이다.
따라서, 본 발명에 따른 방법 및/또는 용도는 다음 상태들 중의 하나, 둘 또는 그 이상을 나타내는 환자들에게 유리하게 적용될 수 있다:
(a) 식이와 운동만을 행한, 불충분한 혈당 조절,
(b) 메트포르민 경구 단일요법, 특히 최대 권장량 또는 최대 허용량의 메트포르민 경구 단일요법에도 불구하고 나타난, 불충분한 혈당 조절,
(c) 기타 항당뇨병 약제로의 경구 단일요법, 특히 최대 권장량 또는 최대 허용량의 기타 항당뇨병 약제로의 경구 단일요법에도 불구하고 나타난, 불충분한 혈당 조절.
(d) SGLT2 억제제로의 경구 단일요법, 특히 최대 권장량 또는 최대 허용량의 SGLT2 억제제로의 경구 단일요법에도 불구하고 나타난, 불충분한 혈당 조절,
(e) DPP IV 억제제로의 경구 단일요법, 특히 최대 권장량 또는 최대 허용량의 DPP IV 억제제로의 경구 단일요법에도 불구하고 나타난, 불충분한 혈당 조절.
본 발명에 따른 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체의 투여에 의한 혈당 수준 감소는 인슐린에 의존하지 않는다. 따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음 상태들 중의 하나 이상을 진단받은 환자들을 치료하는 데 특히 적합하다:
- 인슐린 저항성,
- 고인슐린혈증,
- 당뇨병 전단계,
- 제2형 당뇨병, 특히 후기 단계 제2형 당뇨병,
- 제1형 당뇨병.
추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 투여형은 다음 상태들 중의 하나 이상을 진단받은 환자들을 치료하는 데 특히 적합하다:
(a) 비만(I종, II종 및/또는 III종 비만 포함), 내장 비만 및/또는 복부 비만,
(b) 트리글리세라이드 혈중 수준 ≥ 150㎎/㎗,
(c) HDL-콜레스테롤 혈중 수준: 여성 환자의 경우 < 40㎎/㎗, 남성 환자의 경우 < 50㎎/㎗,
(d) 수축기 혈압 ≥ 130mmHg 및 확장기 혈압 ≥ 85mmHg,
(e) 공복 혈당 수준 ≥ 100㎎/㎗.
내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성 및/또는 대사 증후군을 진단받은 환자는 심혈관 질환, 예를 들면, 심근 경색증, 관상동맥 심장 질환, 심부전, 혈전색전성 사례의 위험이 증가하는 것으로 사료된다. 본 발명에 따른 혈당 조절은 심혈관 위험의 감소를 유도할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 투여형은 양호한 안전성 프로파일을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 치료 또는 예방은 또 다른 항당뇨병 약물, 예를 들면, 메트포르민을 사용한 단일요법이 금기되는 환자 및/또는 치료적 용량에서 이러한 약물에 대해 불내성을 갖는 환자에 유리하게 적용될 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 치료 또는 예방은 신부전 또는 신장 질환, 심장 질환, 심부전, 간 질환, 폐 질환, 이화 상태(catabolytic states) 및/또는 락트산증의 장애들 중의 하나 이상에 대한 위험 증가를 나타내거나 위험 증가를 갖는 환자, 또는 임신 중이거나 수유 중인 여성 환자에 유리하게 적용될 수 있다.
추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형의 투여는 저혈당증 위험을 전혀 나타내지 않거나 낮게 나타낸다는 것을 발견할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 치료 또는 예방은 저혈당증 위험 증가를 나타내거나 위험 증가를 갖는 환자에도 유리하게 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형은 상술 및 후술된 질환 및/또는 상태의 장기간의 치료 또는 예방, 특히 제2형 당뇨병 환자의 장기간의 혈당 조절에 특히 적합하다.
상기 및 하기 사용된 용어 "장기간"은 12주 초과, 바람직하게는 25주 초과, 더욱 바람직하게 1년 초과의 기간 내의 환자의 치료 또는 투여를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 특히 바람직한 양태는 제2형 당뇨병 환자, 특히 후기 단계 제2형 당뇨병 환자, 특히 과체중, 비만(I종, II종 및/또는 III종 비만 포함), 내장 비만 및/또는 복부 비만을 추가적으로 진단받은 환자에서의 혈당 조절 개선, 특히 장기간의 혈당 조절 개선을 위한 요법, 바람직하게는 경구 요법을 위한 방법을 제공한다.
상술 및 후술된 모든 방법 및 용도, 특히 치료, 예방 등의 방법에 있어서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형은 바람직하게는 1일 1회 환자에게 투여된다.
본 발명의 범위 내에서 앞서 언급된 모든 조성물 및 투여형은 당업계 뿐만 아니라 임상 연구에 공지된 동물 모델에 의해 시험될 수 있다. 이하, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 투여형의 약리학적으로 관련된 특성들을 평가하는 데 적합한 생체내 실험들을 설명한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물, 투여형 및 방법은 db/db 마우스, ob/ob 마우스, 주커(Zucker) 비만(fa/fa) 래트 또는 주커 당뇨병 비만(ZDF) 래트와 같은 유전학적 과인슐린 또는 당뇨병 동물에서 시험될 수 있다. 또한, 이들은 스트렙토조토신으로 예비처리된 한위스타(HanWistar) 또는 스프라그 다울리(Sprague Dawley) 래트와 같은 실험적으로 유도된 당뇨병을 가진 동물에서 시험될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 투여형의 혈당 조절에 대한 효과는 상술된 동물 모델에서의 경구 내당 시험에서 시험될 수 있다. 밤새 절식한 동물의 경구 당 부하 후 혈당의 시간 과정을 추적한다. 본 발명에 따른 조성물 및 투여형은, 최대 당 농도의 감소 또는 당 AUC의 감소에 의해 측정된 바와 같이, 각각의 단일요법에 비해 혈당 상승을 현저하게 개선시킨다. 또한, 상술된 동물 모델에서 활성 약제학적 성분 단독 및 약제학적 조성물 또는 투여형을 다중 투여한 후, 혈당 조절에 대한 효과를 혈중 HbA1c 값의 측정에 의해 결정할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물 및 투여형은 각각의 단일요법에 비해 HbA1c를 현저히 감소시킨다.
본 발명에 따른 치료의 개선된 인슐린 비의존성은 상술된 동물 모델에서의 경구 내당 시험에서 단일 투여 후 입증될 수 있다. 밤새 절식한 동물의 당 부하 후 혈장 인슐린의 시간 과정을 추적한다. 본 발명에 따른 조성물 및 투여형은 리나글립틴 단독에 비해 더 낮은 혈당 상승에서 더 낮은 인슐린 최대 농도 또는 인슐린 AUC를 나타낼 것이다.
단일 또는 다중 투여 후 본 발명에 따른 치료에 의한 활성 GLP-1 수준의 증가는 상술된 동물 모델에서 공복 또는 식후 상태에서의 혈장 중의 이들의 수준을 측정함으로써 결정할 수 있다. 마찬가지로, 혈장 중의 글루카곤 수준의 감소를 동일 조건하에 측정할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물 및 투여형은 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 단독에 비해 더 높은 활성 GLP-1 농도 및 더 낮은 글루카곤 농도를 나타낼 것이다.
베타-세포 재생 및 신생에 대한 본 발명에 따른 조성물 및 투여형의 우수한 효과는, 상술된 동물 모델에서 다중 투여 후, 췌장 인슐린 함량의 증가를 측정함으로써, 또는 췌장 영역의 면역조직화학적 염색 후 형태계측학적 분석에 의해 베타-세포 질량의 증가를 측정함으로써, 또는 단리된 췌장 섬세포 내의 당-자극된 인슐린 분비의 증가를 측정함으로써 결정될 수 있다.
약리학적 실시예
하기 실시예는 본 발명에 따른 조성물의 혈당 조절에 대한 유익한 효과를 보여준다.
실시예 I:
제1 실시예에 따라, 밤새 절식한 9주령의 수컷 주커 당뇨병 비만(ZDF) 래트(ZDF/Crl-Leprfa)에서 경구 내당 시험을 수행한다. 투약 전 혈액 시료를 꼬리 채혈에 의해 수득한다. 혈당을 글루코메터(glucometer)로 측정하고, 동물들을 혈당에 대해 무작위화한다(n= 5/그룹). 이후, 비히클 단독(3mM HCl 및 0.015% 폴리소르바트 80을 함유한 0.5% 수성 하이드록시에틸셀룰로오스) 또는 SGLT2 억제제 또는 DPP IV 억제제 또는 SGLT2 억제제와 DPP IV 억제제의 병용물을 함유한 비히클 중의 어느 하나를 그룹들에 단일 경구 투여한다. 화합물을 투여한 지 30분 후 동물들에 경구 당 부하(2g/kg)를 제공한다. 당 부하 후 30분, 60분, 90분, 120분 및 180분째에 꼬리 혈액에서 혈당을 측정한다. 반응성 당 AUC를 산출함으로써 혈당 상승을 정량화한다. 데이타는 평균±SEM으로서 표시한다. 대조 그룹과 활성 그룹의 통계적 비교를 위해 양측 독립 스튜던트 t-검정(two-sided unpaired student t-test)을 사용한다.
결과가 도 3에 나타나 있다. "Cpd. A"는 1㎎/㎏ 용량의 리나글립틴이다. Cpd. B는 3㎎/㎏ 용량의 화학식 I.3의 화합물, 즉 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠이다. 병용물 A + B는 동일 용량의 리나글립틴 및 화학식 I.3의 화합물의 병용물이다. 대조물에 대한 P-값은 막대 위의 기호에 의해 명시된다. 단일요법에 대한 병용물의 P-값은 도면 아래에 명시된다(*, p<0.05; **, p<0.01; ***, p<0.001). 리나글립틴은 혈당 상승을 56% 감소시켰고, 화학식 I.3의 화합물은 혈당 상승을 51% 감소시켰다. 상기 병용물은 경구 내당 시험에서 혈당 상승을 84% 감소시켰고, 상기 당 AUC 감소는 각각의 단일요법에 대해 통계적으로 유의하다.
실시예 II:
제2 실시예에 따르면, 밤새 절식한 체중 약 200g의 수컷 스프라그 다울리 래트(Crl:CD(SD))의 경구 내당 시험을 수행한다. 예비-용량 혈액 시료를 꼬리 채혈에 의해 수득한다. 혈당을 글루코메터로 측정하고, 동물들을 혈당에 대해 무작위화한다(n= 5/그룹). 이후, 비히클 단독(0.015% 폴리소르바트 80을 함유한 0.5% 수성 하이드록시에틸셀룰로오스) 또는 SGLT2 억제제 또는 DPP IV 억제제 또는 제3 항당뇨제 또는 SGLT2 억제제와 DPP IV 억제제와 제3 항당뇨제의 병용물을 함유한 비히클 중의 어느 하나를 그룹들에 단일 경구 투여한다. 대안적으로, 비히클 단독 또는 SGLT2 억제제 또는 DPP IV 억제제와 제3 항당뇨제 또는 제3 항당뇨병제 또는 SGLT2 억제제와 DPP IV 억제제와 제3 항당뇨제의 병용물을 함유한 비히클 중의 어느 하나를 그룹들에 단일 경구 투여한다. 화합물을 투여한 지 30분 후 동물들에 경구 당 부하(2g/kg)를 제공한다. 당 부하 후 30분, 60분, 90분 및 120분째에 꼬리 혈액에서 혈당을 측정한다. 반응성 당 AUC를 산출함으로써 혈당 상승을 정량화한다. 데이타는 평균±SEM으로서 표시한다. 스튜던트 t-검정에 의해 통계적 비교를 수행한다.
실시예 III: 당뇨병 전단계의 치료
병리학적 공복 당 및/또는 내당능 장애가 특징인 당뇨병 전단계의 치료에서의 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형의 효능은 임상 연구를 사용하여 시험될 수 있다. 단기간(예컨대, 2 내지 4주)에 걸친 연구에서, 연구를 위한 치료 기간 종료 후 공복 당 값 및/또는 식후 또는 부하 시험(경구 내당 시험 또는 한정된 식사 후의 식사 내성 시험) 후의 당 값을 측정하고 이들을 연구 시작 전의 값들 및/또는 위약 그룹의 값들과 비교함으로써 치료 성공여부를 조사한다. 또한, 치료 전 및 후에 프룩토사민 값을 측정하고 이를 초기 값 및/또는 위약 값과 비교할 수 있다. 공복 또는 비-공복 당 수준의 현저한 감소는 치료 효능을 입증한다. 장기간(12주 이상)에 걸친 연구에서, HbA1c 값을 측정하고 초기 값 및/또는 위약 그룹의 값과 비교하여 치료의 성공여부를 시험한다. HbA1c 값의 초기 값 및/또는 위약 값에 비한 현저한 변화는 당뇨병 전단계의 치료를 위한 본 발명에 따른 조성물 또는 투여형의 효능을 입증한다.
실시예 IV: 현증 제2형 당뇨병의 예방
병리학적 공복 당 및/또는 내당능 장애(당뇨병 전단계) 환자의 치료는 또한 현증 제2형 당뇨병 전이의 예방 목적을 추구한다. 당뇨병 전단계 환자를 장기간(예컨대, 1 내지 5년)에 걸쳐 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 위약 또는 비-약물 치료 또는 기타 약제 중의 어느 하나로 처리하는 비교 임상 연구에서 치료 효능을 조사할 수 있다. 치료 동안 및 치료 종료시, 공복 당 및/또는 부하 시험(예컨대, oGTT)을 측정함으로써, 현증 제2형 당뇨병을 나타낸 환자, 예를 들면, 공복 당 수준 > 125㎎/㎗ 및/또는 oGTT에 따른 2h 값 > 199㎎/㎗인 환자가 얼마나 많은지를 결정하기 위한 검사를 수행한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 투여형으로 치료했을 때 기타 형태의 치료 중 하나에 비해 현증 제2형 당뇨병을 나타낸 환자 수가 현저하게 감소한 경우, 당뇨병 전단계로부터 현증 당뇨병으로의 전이 예방에서 효능이 입증된다.
실시예 V: 제2형 당뇨병의 치료
본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 투여형을 사용한 제2형 당뇨병 환자의 치료, 추가로 당 대사 상태에서의 빠른 개선 제공은 장기간의 대사 상태의 악화를 예방한다. 이는 장기간, 예를 들면, 3개월 내지 1년 또는 심지어 1년 내지 6년 동안 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 투여형으로 치료된 환자를 위약 또는 기타의 항당뇨병 약제로 치료된 환자에 비교할 때 관찰될 수 있다. 위약 또는 기타 항당뇨병 약제로 치료된 환자에 비해 공복 당 및/또는 HbA1c 값이 전혀 증가하지 않았거나 약간 증가한 것으로 관찰되면 치료 성공이 증명된다. 또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 투여형으로 치료된 환자가 기타 약제로 치료된 환자에 비해, 추가 경구 항당뇨병 약제 또는 인슐린 또는 인슐린 동족체 치료가 지시되는 시점까지 당 대사 상태 악화(예컨대, HbA1c 값이 > 6.5% 또는 > 7%로 증가)를 경험한 비율에서 훨씬 더 적을 경우 치료 성공이 증명된다.
실시예 VI: 인슐린 저항성의 치료
상이한 기간(예컨대, 2주 내지 12개월) 동안 실행되는 임상 연구에서, 고인슐린혈증-정상 혈당 클램프 연구를 사용하여 치료 성공여부를 검사한다. 연구 종료시, 당 주입 속도가 초기 값 또는 위약 그룹 또는 상이한 치료를 받은 그룹에 비해 현저하게 상승된 경우, 인슐린 저항성 치료에서의 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 투여형의 효능이 입증된다.
실시예 VII: 고혈당증의 치료
상이한 기간(예컨대, 1일 내지 24개월) 동안 실행되는 임상 연구에서, 공복 당 또는 비-공복 당(예컨대, 식후 또는 oGTT 부하 시험후 또는 한정된 식사후)를 측정함으로써 고혈당증 환자의 치료 성공여부를 검사한다. 연구 동안 또는 연구 종료시, 상기 당 값이 초기 값에 비해 또는 위약 그룹 또는 상이한 치료를 받은 그룹에 비해 현저하게 감소된 경우, 고혈당증 치료에서의 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 투여형의 효능이 입증된다.
실시예 VIII: 미세혈관 또는 대혈관 합병증의 예방
본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 투여형을 사용한 제2형 당뇨병 또는 당뇨병 전단계 환자 치료는 미세혈관 합병증(예컨대, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨발, 당뇨병성 궤양) 또는 대혈관 합병증(예컨대, 심근 경색증, 급성 관상동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 박동 장애, 혈관 재협착)의 진행을 예방하거나 감소시키거나 이의 위험을 감소시킨다. 제2형 당뇨병 또는 당뇨병 전단계 환자를 장기간, 예를 들면, 1년 내지 6년 동안 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 투여형으로 치료하고, 기타의 항당뇨병 약제 또는 위약으로 치료된 환자와 비교한다. 기타의 항당뇨병 약제 또는 위약으로 치료된 환자에 비해 단독 또는 복합 합병증의 수가 더 적으면 치료 성공이 증명된다. 대혈관 사례, 당뇨발 및/또는 당뇨병성 궤양의 경우, 상기 수는 병력 및 각종 시험 방법에 의해 계수된다. 당뇨병성 망막병증의 경우, 눈 바탕의 컴퓨터-제어된 조도 및 평가 또는 기타 안과적 방법에 의해 치료 성공여부가 결정된다. 당뇨병성 신경병증의 경우, 병력 및 임상 조사 이외에도, 예컨대 보정된 음차(tuning fork)를 사용하여 신경 전도 속도를 측정할 수 있다. 당뇨병성 신장병증에 관해서는 연구 시작 전, 연구 동안 및 연구 종료시에 다음의 파라미터들을 조사할 수 있다: 알부민 분비, 크레아티닌 청소율, 혈청 크레아티닌 값, 혈청 크레아티닌 값을 배가시키는 데 소용되는 시간, 투석이 필요하게 될 때까지 소요되는 시간.
실시예 IX: 대사 증후군의 치료
다양한 실행 기간(예컨대, 12주 내지 6년)의 임상 연구에서 공복 당 또는 비-공복 당(예컨대, 식후 또는 oGTT 부하 시험후 또는 한정된 식사후) 또는 HbA1c 값을 측정함으로써 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 투여형의 효능을 시험할 수 있다. 연구 동안 또는 연구 종료시, 상기 당 값 또는 HbA1c 값이 초기 값에 비해 또는 위약 그룹 또는 상이한 치료를 받은 그룹에 비해 현저하게 감소된 경우, 대사 증후군 치료에서의 본 발명의 약제학적 조성물 또는 투여형의 효능이 입증된다. 이의 예는, 연구 시작시의 초기 값에 비해 또는 위약 또는 상이한 치료제로 치료된 환자 그룹에 비해, 수축기 및/또는 확장기 혈압 감소, 혈장 트리글리세라이드 저하, 총 콜레스테롤 또는 LDL 콜레스테롤 감소, HDL 콜레스테롤 증가 또는 체중 감소이다.
약제학적 조성물 및 약제학적 투여형의 실시예
이하, 용어 "API 1"은 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 특히 화학식 I.3의 화합물, 바람직하게는 이의 결정 형태(I3.X)를 의미하고, 용어 "API 2"는 리나글립틴을 의미한다.
약제학적 조성물 또는 투여형을 제조하기 전에 목적하는 입자 크기 분포를 수득하기 위해, 활성 약제학적 성분, 즉 리나글립틴 및 화학식 I.3의 화합물, 바람직하게는 이의 결정 형태(I3.X)를 핀-밀 또는 제트-밀과 같은 적합한 밀에서 분쇄한다.
본 발명에 따른 바람직한 활성 약제학적 성분에 대한 통상적 입자 크기 분포 값 X90, X50 및 X10의 예는 하기 표에 기재되어 있다.
Figure pat00008
실시예 1: 1회 과립화, 단층 정제
코포비돈을 주위 온도(약 20℃)에서 정제수에 용해시켜 과립화 액체를 제조한다. API 2 및 API 1, 만니톨, 예비젤라틴화 전분 및 옥수수 전분을 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 과립화 액체로 습윤시킨 후 과립화한다. 습윤 과립을 적합한 체를 통해 체질한다. 과립을 유동층 건조기 내에서 약 60℃ 주입 공기 온도에서 1 내지 4%의 건조시 손실 값이 수득될 때까지 건조시킨다. 건조된 과립을 메쉬 크기 1.0㎜의 체를 통해 체질한다.
스테아르산마그네슘을 탈응집을 위해 체에 통과시키고, 과립에 첨가한다. 이후, 적합한 블렌더에서 3분간 최종 블렌딩함으로써 최종 블렌드를 제조하고, 이것을 15kN의 압축력으로 8㎜ 원형 정제 코어로 압축시킨다.
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 이산화티탄 및 산화철을 주위 온도에서 적합한 혼합기에서 정제수에 현탁시켜 피복 현탁액을 제조한다. 정제 코어를 피복 현탁액으로 중량 증가 약 3%까지 피복시켜 필름-피복된 정제를 제조한다. 다음의 제형 변형물들이 수득될 수 있다:
Figure pat00009
수득된 정제들은 약 85N의 정제 경도 및 0.5% 이하의 마손도를 갖는다. 함량 균일성은 USP에 따른 요건을 충족시킨다. 붕해 시간은 약 7분이고, API 1 및 API 2의 용출은 15분 후 둘 다 > 85%로서, 예를 들면, API 1의 경우 97%이고 API 2의 경우 101%이다.
실시예 2: 1회 과립화, 단층 정제
코포비돈을 주위 온도에서 정제수에 용해시켜 과립화 액체를 제조한다. API 1, API 2, 만니톨, 예비젤라틴화 전분 및 옥수수 전분을 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 과립화 액체로 습윤시킨 후 과립화한다. 습윤 과립을 적합한 체를 통해 체질한다. 과립을 유동층 건조기 내에서 약 60℃ 주입 공기 온도에서 1 내지 4%의 건조시 손실 값이 수득될 때까지 건조시킨다. 건조된 과립을 메쉬 크기 1.0㎜의 체를 통해 체질한다.
스테아르산마그네슘을 탈응집을 위해 체에 통과시키고, 과립에 첨가한다. 이후, 적합한 블렌더에서 3분간 최종 블렌딩함으로써 최종 블렌드를 제조하고, 이것을 17kN의 압축력으로 8㎜ 원형 정제 코어로 압축시킨다.
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 이산화티탄 및 산화철을 주위 온도에서 적합한 혼합기에서 정제수에 현탁시켜 피복 현탁액을 제조한다. 정제 코어를 피복 현탁액으로 중량 증가 약 3%까지 피복시켜 필름-피복된 정제를 제조한다. 다음의 제형 변형물들이 수득될 수 있다:
Figure pat00010
정제 경도, 마손도, 함량 균일성, 붕해 시간 및 용출 특성을 상술된 바와 같이 측정한다.
실시예 3: 1회 과립화, 단층 정제
코포비돈을 주위 온도에서 정제수에 용해시켜 과립화 액체를 제조한다. API 1, API 2, 만니톨, 예비젤라틴화 전분 및 옥수수 전분을 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 과립화 액체로 습윤시킨 후 과립화한다. 습윤 과립을 적합한 체를 통해 체질한다. 과립을 유동층 건조기 내에서 약 60℃ 주입 공기 온도에서 1 내지 4%의 건조시 손실 값이 수득될 때까지 건조시킨다. 건조된 과립을 메쉬 크기 1.0㎜의 체를 통해 체질한다. 크로스포비돈을 건조된 과립에 첨가하고 5분간 혼합하여 주요 블렌드를 제조한다. 스테아르산마그네슘을 탈응집을 위해 체에 통과시키고, 주요 블렌드에 첨가한다. 이후, 적합한 블렌더에서 3분간 최종 블렌딩함으로써 최종 블렌드를 제조하고, 이것을 16kN의 압축력으로 8㎜ 원형 정제 코어로 압축시킨다.
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 이산화티탄 및 산화철을 주위 온도에서 적합한 혼합기에서 정제수에 현탁시켜 피복 현탁액을 제조한다. 정제 코어를 피복 현탁액으로 중량 증가 약 3%까지 피복시켜 필름-피복된 정제를 제조한다. 다음의 제형 변형물들이 수득될 수 있다:
Figure pat00011
정제 경도, 마손도, 함량 균일성, 붕해 시간 및 용출 특성을 상술된 바와 같이 측정한다.
실시예 4: 2회 과립화, 단층 정제
각각 하나의 활성 약제학적 성분만을 함유하는 2개의 개별 과립을 제조한다. 두 과립 모두에 대해, 코포비돈을 주위 온도에서 정제수에 용해시켜 과립화 액체를 제조한다.
API 2, 만니톨, 예비젤라틴화 전분 및 옥수수 전분을 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 과립화 액체로 습윤시킨 후 과립화한다. 습윤 과립을 적합한 체를 통해 체질한다. 과립을 유동층 건조기 내에서 약 60℃ 주입 공기 온도에서 1 내지 4%의 건조시 손실 값이 수득될 때까지 건조시킨다. 건조된 과립을 메쉬 크기 1.0㎜의 체를 통해 체질한다.
API 1, 만니톨, 예비젤라틴화 전분, 옥수수 전분 및 임의로 적색 산화철과 같은 안료를 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 과립화 액체로 습윤시킨 후 과립화한다. 습윤 과립을 적합한 체를 통해 체질한다. 과립을 유동층 건조기 내에서 약 60℃ 주입 공기 온도에서 1 내지 4%의 건조시 손실 값이 수득될 때까지 건조시킨다. 건조된 과립을 메쉬 크기 1.0㎜의 체를 통해 체질한다.
2개의 과립을 배합하고, 크로스포비돈을 첨가하고, 모든 성분들을 적합한 혼합기에서 5분간 혼합하여 주요 블렌드를 제조한다. 스테아르산마그네슘을 탈응집을 위해 체에 통과시키고, 주요 블렌드에 첨가한다. 이후, 적합한 블렌더에서 3분간 최종 블렌딩함으로써 최종 블렌드를 제조하고, 이것을 17kN의 압축력으로 15×6㎜ 타원형 정제 코어로 압축시킨다. 다음의 제형 변형물들이 수득될 수 있다:
Figure pat00012
수득된 정제들은 약 105N의 정제 경도를 갖는다. 함량 균일성은 USP에 따른 요건을 충족시킨다. 마손도는 0.5% 이하이다. 붕해 시간은 약 5분이고, API의 용출은 둘 다 15분 후 > 85%이다.
실시예 5: 2회 과립화, 단층 정제
각각 하나의 활성 약제학적 성분만을 함유하는 2개의 개별 과립을 제조한다.
코포비돈을 주위 온도에서 정제수에 용해시켜 과립화 액체를 제조한다. API 2, 만니톨, 예비젤라틴화 전분 및 옥수수 전분을 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 과립화 액체로 습윤시킨 후 과립화한다. 습윤 과립을 적합한 체를 통해 체질한다. 과립을 유동층 건조기 내에서 약 60℃ 주입 공기 온도에서 1 내지 4%의 건조시 손실 값이 수득될 때까지 건조시킨다. 건조된 과립을 메쉬 크기 1.0㎜의 체를 통해 체질한다.
API 1, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 임의로 적색 산화철과 같은 안료를 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 정제수로 습윤시킨 후 과립화한다. 습윤 과립을 적합한 체를 통해 체질한다. 과립을 유동층 건조기 내에서 약 60℃ 주입 공기 온도에서 1 내지 4%의 건조시 손실 값이 수득될 때까지 건조시킨다. 건조된 과립을 메쉬 크기 1.0㎜의 체를 통해 체질한다.
2개의 과립을 배합하고, 크로스포비돈을 첨가하고, 모든 성분들을 적합한 혼합기에서 5분간 혼합하여 주요 블렌드를 제조한다. 스테아르산마그네슘을 탈응집을 위해 체에 통과시키고, 주요 블렌드에 첨가한다. 이후, 적합한 블렌더에서 3분간 최종 블렌딩함으로써 최종 블렌드를 제조하고, 이것을 15kN의 압축력으로 15×6㎜ 타원형 정제 코어로 압축시킨다. 다음의 제형 변형물들이 수득될 수 있다:
Figure pat00013
정제 경도, 마손도, 함량 균일성, 붕해 시간 및 용출 특성을 상술된 바와 같이 측정한다.
실시예 6: 2회 과립화, 이중층 정제
각각 하나의 활성 약제학적 성분만을 함유하는 2개의 개별 과립을 제조한다. 두 과립 모두에 대해, 코포비돈을 주위 온도에서 정제수에 용해시켜 과립화 액체를 제조한다.
API 2, 만니톨, 예비젤라틴화 전분 및 옥수수 전분을 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 과립화 액체로 습윤시킨 후 과립화한다. 습윤 과립을 적합한 체를 통해 체질한다. 과립을 유동층 건조기 내에서 약 60℃ 주입 공기 온도에서 1 내지 4%의 건조시 손실 값이 수득될 때까지 건조시킨다. 건조된 과립을 메쉬 크기 1.0㎜의 체를 통해 체질한다.
API 1, 만니톨, 예비젤라틴화 전분, 옥수수 전분 및 임의로 적색 산화철과 같은 안료를 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 과립화 액체로 습윤시킨 후 과립화한다. 습윤 과립을 적합한 체를 통해 체질한다. 과립을 유동층 건조기 내에서 약 60℃ 주입 공기 온도에서 1 내지 4%의 건조시 손실 값이 수득될 때까지 건조시킨다. 건조된 과립을 메쉬 크기 1.0㎜의 체를 통해 체질하고, 크로스포비돈을 첨가하고, 성분들을 적합한 혼합기에서 5분간 혼합한다.
스테아르산마그네슘을 탈응집을 위해 체에 통과시키고, 2개의 과립에 개별적으로 첨가한다. 이후, 적합한 블렌더에서 3분간 최종 블렌딩함으로써 2개의 최종 블렌드를 제조한다. API 1을 함유한 최종 블렌드를 이중층 정제의 제1 층에 사용하고, API 2를 함유한 최종 블렌드를 이중층 정제의 제2 층에 사용한다. 적합한 정제 프레스 상에서 제1 층에 대해 2kN의 제1 압축력 및 12kN의 주요 압축력으로 10㎜ 원형 정제 코어를 제조하여 이중층 정제를 제조한다. 다음의 제형 변형물들이 수득될 수 있다:
Figure pat00014
수득된 정제들은 약 120N의 정제 경도를 갖는다. 마손도는 0.5% 이하이다. 함량 균일성은 USP에 따른 요건을 충족시킨다. 붕해 시간은 약 6분이고, API의 용출은 둘 다 15분 후 > 85%이다.
실시예 7: 2회 과립화, 이중층 정체
각각 하나의 활성 약제학적 성분만을 함유하는 2개의 개별 과립을 제조한다.
코포비돈을 주위 온도에서 정제수에 용해시켜 과립화 액체를 제조한다. API 2, 만니톨, 예비젤라틴화 전분 및 옥수수 전분을 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 과립화 액체로 습윤시킨 후 과립화한다. 습윤 과립을 적합한 체를 통해 체질한다. 과립을 유동층 건조기 내에서 약 60℃ 주입 공기 온도에서 1 내지 4%의 건조시 손실 값이 수득될 때까지 건조시킨다. 건조된 과립을 메쉬 크기 1.0㎜의 체를 통해 체질한다.
API 1, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 임의로 적색 산화철과 같은 안료를 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 정제수로 습윤시킨 후 과립화한다. 습윤 과립을 적합한 체를 통해 체질한다. 과립을 유동층 건조기 내에서 약 60℃ 주입 공기 온도에서 1 내지 4%의 건조시 손실 값이 수득될 때까지 건조시킨다. 건조된 과립을 메쉬 크기 1.0㎜의 체를 통해 체질하고, 크로스포비돈을 첨가하고, 성분들을 적합한 혼합기에서 5분간 혼합한다.
스테아르산마그네슘을 탈응집을 위해 체에 통과시키고, 2개의 과립에 개별적으로 첨가한다. 이후, 적합한 블렌더에서 3분간 최종 블렌딩함으로써 2개의 최종 블렌드를 제조한다. API 1을 함유한 최종 블렌드를 이중층 정제의 제1 층에 사용하고, API 2를 함유한 최종 블렌드를 이중층 정제의 제2 층에 사용한다. 적합한 정제 프레스 상에서 제1 층에 대해 2kN의 제1 압축력 및 12kN의 주요 압축력으로 10㎜ 원형 정제 코어를 제조하여 이중층 정제를 제조한다. 다음의 제형 변형물들이 수득될 수 있다:
Figure pat00015
정제 경도, 마손도, 함량 균일성, 붕해 시간 및 용출 특성을 상술된 바와 같이 측정한다.
실시예 8: 1회 과립화, 단층 정제
코포비돈을 주위 온도(약 20℃)에서 정제수에 용해시켜 과립화 액체를 제조한다. API 1, API 2, 만니톨, 예비젤라틴화 전분 및 옥수수 전분을 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 과립화 액체로 습윤시킨 후 과립화한다. 습윤 과립을 적합한 체를 통해 체질한다. 과립을 유동층 건조기 내에서 약 60℃ 주입 공기 온도에서 1 내지 4%의 건조시 손실 값이 수득될 때까지 건조시킨다. 건조된 과립을 메쉬 크기 1.0㎜의 체를 통해 체질한다.
크로스포비돈 및 활석을 건조된 과립에 첨가하고 5분간 혼합하여 주요 블렌드를 제조한다. 스테아르산마그네슘을 탈응집을 위해 체에 통과시키고, 주요 블렌드에 첨가한다. 이후, 적합한 블렌더에서 3분간 최종 블렌딩함으로써 최종 블렌드를 제조하고, 이것을 16kN의 압축력으로 8㎜ 원형 정제 코어로 압축시킨다. 2개의 윤활제, 활석 및 스테아르산마그네슘 배합물은 낮은 사출력을 가능케 함으로써 및 최종 블렌드가 정제 펀치에 들러붙지 않도록 함으로써 API 1 및 API 2가 하나의 과립 및 이후 하나의 정제 내에 배합될 때 특히 유용한 것으로 밝혀졌다.
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 이산화티탄, 만니톨 및 산화철을 주위 온도에서 적합한 혼합기에서 정제수에 현탁시켜 피복 현탁액을 제조한다. 정제 코어를 피복 현탁액으로 중량 증가 약 3%까지 피복시켜 필름-피복된 정제를 제조한다. 다음의 제형 변형물들이 수득될 수 있다:
Figure pat00016
정제 경도, 마손도, 함량 균일성, 붕해 시간 및 용출 특성을 상술된 바와 같이 측정한다.
약제학적 조성물 및 약제학적 투여형의 특성들에 관한 시험 실시예
1. 붕해 시험
붕해 시험은 USP31-NF26 S2, 제701장(붕해)에 기술된 바와 같이 수행하였다.
2. 용출 시험
표준 용출 시험은 USP31-NF26 S2, 제711장(용출)에 기술되어 있다. 50rpm의 교반 속도를 갖는 패들 방법(장치 2)을 사용하였다. 용출 매질은 온도 37℃의 0.05M 인산칼륨 완충액(pH 6.8) 900㎖였다. 10, 15, 20, 30 및 45분 후 시료를 채취하였다. HPLC를 통해 시료를 분석하였다.
API 1이 화학식 I.3의 화합물이고 API 2가 리나글립틴인 실시예 4 및 실시예 6에 따른 정제의 용출 프로파일이 도 4에 도시되어 있다.
API 1이 화학식 I.3의 화합물이고 API 2가 리나글립틴인 실시예 8에 따른 정제의 용출 프로파일이 도 5에 도시되어 있다.
3. 레이저 회절에 의한 입자 크기 분포 측정
입자 크기 분포 측정은, 예컨대 광 산란 또는 레이저 회절 기술을 통해 수행하였다. 입자 크기를 측정하기 위해 분말을 예컨대 분산 유닛에 의해 레이저 회절 분광계에 공급하였다. 시험 방법을 아래에 상세히 기술한다:
장치: 레이저 회절 분광계 Sympatec HELOS 입도 분석기
렌즈: R31 (0.5/0.9㎛ 내지 175㎛)
시료 분산 유닛: 건식 분산기 RODOS/M
진공: Nilfisk
공급기: ASPIROS
공급 속도: 60.00 ㎜/s
일차 압력: 2.00 bar
주입기 디프레션(Injector depression): 최대화 (mbar)2
표준 측정: 10 초
주기 시간: 100 msec
트리거(Trigger) 조건: 광학 농도 ≥ 1% 후 0.0초 개시가 항상 유효함.
광학 농도 ≤ 1% 5.0초 후 또는 30초 실시간 후에 중지
광학 농도: 대략 3 내지 12% 범위
평가: HRLD
시료 크기: 대략 100㎎
측정 회수: 2 (이중)
제조업자의 추천에 따라 및 제조업자 제공 소프트웨어를 사용하여 장치를 설정한다. 시료 일부를 취하기 전에 시료 용기를 철저히 혼합하고 흔들어서 표본 시료가 시험되는 것을 보장한다. 스패튤라를 사용하여 대략 100㎎의 시료를 ASPIROS 유리 바이알에 투입함으로써 이중 시료를 제조하고, 바이알을 캡핑한다. 캡핑된 바이알을 공급기에 넣는다.
4. 정제 경도 및 마손도
정제 경도 및 마손도 시험은 USP31-NF26 S2, 제1217장(정제 파단력)에 기술된 바와 같이 수행하였다.

Claims (26)

  1. 제1 활성 약제학적 성분으로서의 리나글립틴 및 1종 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 제2 활성 약제학적 성분으로서 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 또는 이의 프로드럭을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure pat00017

    상기 화학식 I에서,
    R1은 클로로 또는 메틸을 나타내고,
    R3은 에틸, 에티닐, 에톡시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시를 나타낸다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제1 활성 성분이 X90 < 200㎛의 입자 크기 분포를 갖는, 약제학적 조성물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 제2 활성 성분이 1㎛ < X90 < 200㎛의 입자 크기 분포를 갖는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 부형제가 1종 이상의 희석제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 부형제가 1종 이상의 희석제 및 1종 이상의 결합제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 부형제가 1종 이상의 희석제, 1종 이상의 결합제 및 1종 이상의 붕해제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    1종 또는 2종의 활성 성분 0.5 내지 25%,
    1종 이상의 희석제 40 내지 88%,
    1종 이상의 결합제 0.5 내지 20% 및
    1종 이상의 붕해제 0.5 내지 20%
    를 포함하며, 여기서, 백분율은 총 조성물의 중량을 기준으로 하는, 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 과립제, 캡슐제, 정제 또는 필름-피복된 정제 형태인, 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 투여형.
  11. 제10항에 있어서, 고체 약제학적 투여형, 특히 캡슐제 또는 정제임을 특징으로 하는, 약제학적 투여형.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 제1 활성 약제학적 성분으로서 리나글립틴을 0.1 내지 30㎎의 양으로 포함하는, 약제학적 투여형.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 활성 약제학적 성분으로서 제2항에 정의된 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 0.5 내지 100㎎의 양으로 추가로 포함하는, 약제학적 투여형.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 45분 후의 용출 시험에서 제1 활성 약제학적 성분의 75중량% 이상, 또는 제1 활성 약제학적 성분의 75중량% 이상 및 제2 활성 약제학적 성분의 75중량% 이상이 용출됨을 특징으로 하는, 약제학적 투여형.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해 시험에서 상기 약제학적 투여형이 30분 이내에 붕해됨을 특징으로 하는, 약제학적 투여형.
  16. 1종 또는 2종의 활성 약제학적 성분을 1종 이상의 부형제와 함께 과립화하는 과립화 공정을 하나 이상 포함하는, 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 투여형의 제조방법.
  17. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물 또는 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 투여형을 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사 장애의 예방, 상기 장애의 진행의 서행(slowing), 상기 장애의 지연(delaying) 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자에서 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사 장애를 예방하거나, 상기 장애의 진행을 서행시키거나, 상기 장애를 지연시키거나, 치료하는 방법.
  18. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물 또는 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 투여형을 혈당 조절의 개선 및/또는 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c의 감소를 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자에서 혈당 조절을 개선하고/하거나 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 방법.
  19. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물 또는 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 투여형을 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 인슐린 저항성으로부터 및/또는 대사 증후군으로부터 제2형 당뇨병으로의 진행의 예방, 서행, 지연 또는 역전을 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자에서 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 인슐린 저항성으로부터 및/또는 대사 증후군으로부터 제2형 당뇨병으로의 진행을 예방하거나, 서행시키거나, 지연시키거나, 역전시키는 방법.
  20. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물 또는 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 투여형을 백내장 및 미세혈관 및 대혈관 질환, 예컨대 신장병증, 망막병증, 신경병증, 조직 허혈, 당뇨발, 동맥경화증, 심근 경색증, 급성 관상동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 박동 장애 및 혈관 재협착과 같은 당뇨병 합병증들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애의 예방, 이의 진행의 서행, 지연 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자에서 백내장 및 미세혈관 및 대혈관 질환, 예컨대 신장병증, 망막병증, 신경병증, 조직 허혈, 당뇨발, 동맥경화증, 심근 경색증, 급성 관상동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 박동 장애 및 혈관 재협착과 같은 당뇨병 합병증들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애를 예방하거나, 상기 상태 또는 장애의 진행을 서행시키거나, 상기 상태 또는 장애를 지연시키거나, 치료하는 방법.
  21. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물 또는 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 투여형을 체중의 감소, 체중 증가의 예방 또는 체중 감소의 촉진을 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 환자에서 체중을 감소시키거나, 체중 증가를 예방하거나, 체중 감소를 촉진시키는 방법.
  22. - 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사 장애의 예방, 상기 장애의 진행 서행, 상기 장애의 지연 또는 치료; 또는
    - 혈당 조절의 개선 및/또는 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c의 감소; 또는
    - 내당능 장애, 인슐린 저항성으로부터 및/또는 대사 증후군으로부터 제2형 당뇨병으로의 진행의 예방, 서행, 지연 또는 역전; 또는
    - 백내장 및 미세혈관 및 대혈관 질환, 예컨대 신장병증, 망막병증, 신경병증, 조직 허혈, 동맥경화증, 심근 경색증, 뇌졸중 및 말초 동맥 폐쇄성 질환과 같은 당뇨병 합병증들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애의 예방, 상기 상태 또는 장애의 진행 서행, 상기 상태 또는 장애의 지연 또는 치료; 또는
    - 체중 감소 또는 체중 증가 예방 또는 체중 감소 촉진; 또는
    - 췌장 베타 세포 변성 및/또는 췌장 베타 세포 기능 저하의 예방, 서행, 지연 또는 치료, 및/또는 췌장 베타 세포 기능의 개선 및/또는 회복, 및/또는 췌장 인슐린 분비 기능의 회복; 또는
    - 간 지방의 이상 축적으로 인한 질환 또는 상태의 예방, 서행, 지연 또는 치료; 또는
    - 인슐린 감수성의 유지 및/또는 개선, 및/또는 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항성의 치료 또는 예방
    을 필요로 하는 환자를 위한 상기 필요성을 위한 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  23. 제17항 내지 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 환자가 과체중, 비만, 내장 비만 및 복부 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태들 중의 하나 이상을 진단받은 개체인, 방법 또는 용도.
  24. 제17항 내지 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 환자가 다음 상태들 중의 하나, 둘 또는 그 이상을 나타내는 개체인, 방법 또는 용도:
    (a) 100㎎/㎗ 초과, 특히 125㎎/㎗ 초과의 공복 혈당 또는 혈청 당 농도;
    (b) 140㎎/㎗ 이상의 식후 혈장 당;
    (c) 6.5% 이상, 특히 7.0% 이상의 HbA1c 값.
  25. 제17항 내지 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 환자가 다음 상태들 중의 하나, 둘, 셋 또는 그 이상을 나타내는 개체인, 방법 또는 용도:
    (a) 비만, 내장 비만 및/또는 복부 비만,
    (b) 트리글리세라이드 혈중 수준 ≥ 150㎎/㎗,
    (c) HDL-콜레스테롤 혈중 수준이 여성 환자의 경우 < 40㎎/㎗, 남성 환자의 경우 < 50㎎/㎗,
    (d) 수축기 혈압 ≥ 130mmHg 및 확장기 혈압 ≥ 85mmHg,
    (e) 공복 혈당 수준 ≥ 100㎎/㎗.
  26. 제17항 내지 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 환자가 식이와 운동에도 불구하고 또는 항당뇨병제를 사용한 단일요법에도 불구하고 불충분한 혈당 조절을 갖는, 방법 또는 용도.
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