KR20070100291A - 직접 압축 제형 및 방법 - Google Patents

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KR20070100291A
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자비네 페퍼
프랑크 섀퍼
리카르도 슈네베르거
폴 알렌 서튼
마틴 프리드리히 트루비
볼프강 비르트
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 정제, 특히 디펩티딜펩티다제 IV (DPP-IV) 억제제 화합물의 직접 압축에 의해 형성되는 정제, 이의 제조 방법, 새로운 제약 제제, 및 정제로 직접 압축가능한 DPP-IV 억제제 제제를 포함하는 새로운 정제화 분말에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 활성 성분 및 특정 부형제를 새로운 제제로 블렌딩한 다음, 상기 제제를 직접 압축 정제로 압축함으로써 정제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 빌다글립틴 입도 분포 및 빌다글립틴의 새로운 결정 형태, 특히 개선된 정제 및 다른 제약 조성물의 제조에 사용되는 형태에 관한 것이다.
빌다글립틴, DPP-IV 억제제, 직접 압축, 결정 형태

Description

직접 압축 제형 및 방법 {DIRECT COMPRESSION FORMULATION AND PROCESS}
본 발명은 정제, 특히 디펩티딜펩티다제 IV (DPP-IV) 억제제 화합물의 직접 압축에 의해 형성되는 정제, 이의 제조 방법, 새로운 제약 제제, 및 정제로 직접 압축가능한 DPP-IV 억제제 제제를 포함하는 새로운 정제화 분말에 관한 것이다. 본 발명은 또한 활성 성분 및 특정 부형제를 새로운 제제로 블렌딩한 다음, 상기 제제를 직접 압축 정제로 압축함으로써 정제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 빌다글립틴(vildagliptin)의 입도 분포 및 빌다글립틴의 새로운 결정 형태, 특히 개선된 정제 또는 다른 제약 조성물의 제조에 사용되는 결정 형태에 관한 것이다.
본 발명이 주로 관련된 바람직한 DPP-IV 억제제 화합물을 하기에 기재한다:
본원 명세서에서, "DPP-IV 억제제"는 또한 활성 대사물질 및 그의 프로드러그, 예컨대 DPP-IV 억제제의 활성 대사물질 및 프로드러그를 포함하는 것으로 의도된다. "대사물질"은 DPP-IV 억제제가 대사되는 경우에 생성되는 DPP-IV 억제제의 활성 유도체이다. "프로드러그"는 DPP-IV 억제제로 대사되거나 또는 DPP-IV 억제제로서의 동일한 대사물질(들)로 대사되는 화합물이다.
DPP-IV 억제제는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, DPP-IV 억제제는 각 각의 경우에, 예컨대 WO 98/19998, DE19616 486 A1, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/72290, WO 01/52825, WO 9310127, WO 9925719, WO 9938501, WO 9946272, WO 9967278 및 WO 9967279에 일반적으로 및 구체적으로 개시되어 있다.
바람직한 DPP-IV 억제제는 하기 특허 출원에 기재되어 있다; WO 02053548, 특히 화합물 1001 내지 1293 및 실시예 1 내지 124, WO 02067918, 특히 화합물 1000 내지 1278 및 2001 내지 2159, WO 02066627, 특히 기재된 실시예, WO 02/068420, 특히 실시예 I 내지 LXIII에 구체적으로 열거된 모든 화합물 및 기재된 상응하는 유사체 (더욱 바람직한 화합물은 IC50을 보고하는 표에 기재된 2(28), 2(88), 2(119), 2(136)임), WO 02083128, 특히 실시예 1 내지 13, US 2003096846, 특히 구체적으로 기재된 화합물, WO 2004/037181, 특히 실시예 1 내지 33 및 청구범위 제3항 내지 제5항의 화합물, WO 0168603, 특히 실시예 1 내지 109의 화합물, EP1258480, 특히 실시예 1 내지 60의 화합물, WO 0181337, 특히 실시예 1 내지 118, WO 02083109, 특히 실시예 1A 내지 1D, WO 030003250 특히 실시예 1 내지 166, 가장 바람직하게는 1 내지 8의 화합물, WO 03035067, 특히 실시예에 기재된 화합물, WO 03/035057, 특히 실시예에 기재된 화합물, US2003216450, 특히 실시예 1 내지 450, WO 99/46272, 특히 청구범위 제12항, 제14항, 제15항 및 제17항의 화합물, WO 0197808, 특히 청구범위 제2항의 화합물, WO 03002553, 특히 실시예 1 내지 33의 화합물, WO 01/34594, 특히 실시예 1 내지 4에 기재된 화합물, WO 02051836, 특히 실시예 1 내지 712, EP1245568, 특히 실시예 1 내지 7, EP1258476, 특히 실시예 1 내지 32, US 2003087950, 특히 기재된 실시예, WO 02/076450, 특히 실시예 1 내지 128, WO 03000180, 특히 실시예 1 내지 162, WO 03000181, 특히 실시예 1 내지 66, WO 03004498, 특히 실시예 1 내지 33, WO 0302942, 특히 실시예 1 내지 68, US 6482844, 특히 기재된 실시예, WO 0155105, 특히 실시예 1 및 2에 열거된 화합물, WO 0202560, 특히 실시예 1 내지 166, WO 03004496, 특히 실시예 1 내지 103, WO 03/024965, 특히 실시예 1 내지 54, WO 0303727, 특히 실시예 1 내지 209, WO 0368757, 특히 실시예 1 내지 88, WO 03074500, 특히 실시예 1 내지 72, 실시예 4.1 내지 4.23, 실시예 5.1 내지 5.10, 실시예 6.1 내지 6.30, 실시예 7.1 내지 7.23, 실시예 8.1 내지 8.10, 실시예 9.1 내지 9.30, WO 02038541, 특히 실시예 1 내지 53, WO 02062764, 특히 실시예 1 내지 293, 바람직하게는 실시예 95 (2-{{3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2 디히드로-6-이소퀴놀리닐}옥시}아세트아미드 히드로클로라이드)의 화합물, WO 02308090, 특히 실시예 1-1 내지 1-109, 실시예 2-1 내지 2-9, 실시예 3, 실시예 4-1 내지 4-19, 실시예 5-1 내지 5-39, 실시예 6-1 내지 6-4, 실시예 7-1 내지 7-10, 실시예 8-1 내지 8-8, 페이지 90의 실시예 7-1 내지 7-7, 페이지 91 내지 95의 실시예 8-1 내지 8-59, 실시예 9-1 내지 9-33, 실시예 10-1 내지 10-20, US 2003225102, 특히 화합물 1 내지 115, 실시예 1 내지 121의 화합물, 바람직하게는 화합물 a) 내지 z), aa) 내지 az), ba) 내지 bz), ca) 내지 cz) 및 da) 내지 dk), WO 0214271, 특히 실시예 1 내지 320 및 US 2003096857, WO 2004/052850, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 실시예 1 내지 42 및 청구범위 제1항의 화합물, DE 102 56 264 A1, 특히 기재된 화합물, 예컨대 실시예 1 내지 181 및 청구범위 제5항의 화합물, WO 04/076433, 특히 구체적 으로 기재된, 예컨대 표 A에 열거된 화합물, 바람직하게는 표 B에 열거된 화합물, 바람직하게는 화합물 I 내지 XXXXVII, 또는 청구범위 제6항 내지 제49항의 화합물, WO 04/071454, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 화합물 1 내지 53 또는 표 Ia 내지 If의 화합물, 또는 청구범위 제2항 내지 제55항의 화합물, WO 02/068420, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 화합물 I 내지 LXIII 또는 실시예 I 및 유사체 1 내지 140 또는 실시예 2 및 유사체 1 내지 174 또는 실시예 3 및 유사체 1, 또는 실시예 4 내지 5, 또는 실시예 6 및 유사체 1 내지 5, 또는 실시예 7 및 유사체 1-3, 또는 실시예 8 및 유사체 1, 또는 실시예 9, 또는 실시예 10 및 유사체 1 내지 531, 더욱 바람직하게는 청구범위 제13항의 화합물, WO 03/000250, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 화합물 1 내지 166, 바람직하게는 실시예 1 내지 9의 화합물, WO 03/024942, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 화합물 1 내지 59, 표 1 (1 내지 68)의 화합물, 청구범위 제6항, 제7항, 제8항, 제9항의 화합물, WO 03024965, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 화합물 1 내지 54, WO 03002593, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 표 1 또는 청구범위 제2항 내지 제15항의 화합물, WO 03037327, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 실시예 1 내지 209의 화합물, WO 03/000250, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 화합물 1 내지 166, 바람직하게는 실시예 1 내지 9의 화합물, WO 03/024942, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 화합물 1 내지 59, 표 1 (1 내지 68)의 화합물, 청구범위 제6항, 제7항, 제8항, 제9항의 화합물, WO 03024965, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 화합물 1 내지 54, WO 03002593, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 표 1 또는 청구범위 제2항 내지 15항의 화합물, WO 03037327, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 실시예 1 내지 209의 화합물, WO 0238541, WO 0230890, 2001년 2월 16일자로 출원된 미국 출원 제09/788,173호 (대리인 파일 LA50), 특히 기재된 실시예, WO 99/38501, 특히 기재된 실시예, WO 99/46272, 특히 기재된 실시예 및 DE19616 486 A1, 특히 발-피르(val-pyr), 발-티아졸리디드, 이소류실-티아졸리디드, 이소류실-피롤리다이드, 및 이소류실-티아졸리디드 및 이소류실-피롤리다이드의 푸마르 염, WO 0238541, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 실시예 1 내지 53의 화합물, WO 03/002531, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 바람직하게는 페이지 9 내지 13에 열거된 화합물, 가장 바람직하게는 실시예 1 내지 46의 화합물, 더욱 바람직하게는 실시예 9의 화합물, 미국 특허 제6,395,767호, 바람직하게는 실시예 1 내지 109의 화합물, 가장 바람직하게는 실시예 60의 화합물.
추가로 바람직한 DPP-IV 억제제에는 미국 특허 제6124305호 및 US 6107317, 국제 특허 출원 공보 WO 9819998, WO 9515309 및 WO 9818763에 개시된 특정 예; 예컨대 1-[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘 및 (2S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-2-피롤리딘카르보니트릴이 포함된다.
WO 9819998에는 N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노 피롤리딘, 특히 1-[2-[5-시아노피리딘-2-일]아미노]-에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘이 개시되어 있다. WO 03/002553에 기재된 바람직한 화합물은 페이지 9 내지 11에 열거되어 있고, 본원에 참고로 인용된다. 공개된 특허 출원 WO 0034241 및 공개된 특허 US 6110949에는 N-치환된 아다만틸-아미노-아세틸-2-시아노 피롤리딘 및 N-(치환된 글리실)-4-시아노 피롤리딘이 각각 개시되어 있다. 목적하는 DPP-IV 억제제는 특히 청구범위 제1항 내지 제4항에 인용된 것이다. 특히 이들 출원에는 화합물 1-[[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸]-2-시아노-(S)-피롤리딘 (또한 LAF237 또는 빌다글립틴으로도 공지됨)이 기재되어 있다.
WO 9515309에는 DPP-IV의 억제제로서 아미노산 2-시아노피롤리딘 아미드가 개시되어 있고, WO 9529691에는 알파-아미노알킬포스폰산의 디에스테르의 펩티딜 유도체, 특히 프롤린 또는 관련 구조를 갖는 것이 개시되어 있다. 목적하는 DPP-IV 억제제는 특히 표 1 내지 8에 인용된 것들이다. WO 01/72290에서 목적하는 DPP-IV 억제제는 특히 실시예 1 및 청구범위 제1항, 제4항, 및 제6항에 인용된 것들이다. WO 9310127에는 DPP-IV 억제제로서 유용한 프롤린 보론산 에스테르가 개시되어 있다. 목적하는 DPP-IV 억제제는 특히 실시예 1 내지 19에 인용된 것들이다. 공개된 특허 출원 WO 9925719에는 스트렙토마이세스(Streptomyces) 미생물을 배양함으로써 생산한 DPP-IV 억제제인 술포스틴이 개시되어 있다. WO 9938501에는 N-치환 4- 내지 8원의 헤테로시클릭 고리가 개시되어 있다. 목적하는 DPP-IV 억제제는 특히 청구범위 제15항 내지 제20항에 인용된 것들이다.
WO 9946272에는 DPP-IV의 억제제로서 인산계 화합물이 개시되어 있다. 목적하는 DPP-IV 억제제는 특히 청구범위 제1항 내지 23항에 인용된 것들이다.
다른 바람직한 DPP-IV 억제제는 특허 출원 WO 03/057200의 페이지 14 내지 27에 개시된 화학식 I, II 또는 III의 화합물이다. 가장 바람직한 DPP-IV 억제제 는 페이지 28 및 29에 구체적으로 기재된 화합물이다.
공개된 특허 출원 WO 9967278 및 WO 9967279에는 DPP-IV 프로드러그 및 형태 A-B-C (여기서, C는 DPP-IV의 안정한 또는 불안정한 억제제임)의 억제제가 개시되어 있다.
바람직하게는, N-펩티딜-O-아로일 히드록실아민은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112007051668984-PCT00001
식 중,
j는 0, 1 또는 2이고;
Rε1은 천연 아미노산의 측쇄를 나타내고;
Rε2는 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐 또는 니트로를 나타낸다.
본 발명의 매우 바람직한 실시양태에서, N-펩티딜-O-아로일 히드록실아민은 하기 화학식 VIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112007051668984-PCT00002
예컨대, 화학식 VII 또는 VIIa의 N-펩티딜-O-아로일 히드록실아민, 및 이들의 제법은 문헌 [H.U. Demuth et al. in J. Enzyme Inhibition 1988, Vol. 2, 페이지 129-142, 특히 페이지 130-132]에 기재되어 있다.
가장 바람직하게는 억제제는 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 N-(치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘이다.
Figure 112007051668984-PCT00003
식 중,
R는 치환된 아다만틸이고;
n은 0 내지 3이다.
용어 "치환된 아다만틸"은 알킬, -OR1 또는 -NR2R3으로부터 선택된 1개 이상, 예컨대 2개의 치환기에 의해 치환된 아다만틸, 즉, 1- 또는 2-아다만틸을 나타내며, 여기서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, (C1-C8 알카노일), 카르바밀, 또는 -CO-NR4R5이고, R4 및 R5는 독립적으로 알킬, 비치환 또는 치환된 아릴이고, R4 및 R5 중 하나가 추가적으로 수소이거나 또는 R4 및 R5가 함께 C2-C7알킬렌을 나타낸다.
용어 "아릴"은, 바람직하게는 페닐을 나타낸다. 치환된 페닐은, 바람직하게는, 예컨대 알킬, 알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1개 이상, 예컨대 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다.
용어 "알콕시"는 알킬-O-를 나타낸다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
용어 "알킬렌"은 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 5개의 탄소 원자의 직쇄 가교를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 바람직한 군은 화학식 I의 화합물이며, 여기서 아다만틸 상의 치환기는 브릿지헤드 또는 브릿지헤드에 인접한 메틸렌 상에 결합된다. 글리실-2-시아노피롤리딘 잔기가 브릿지헤드에 결합된 화학식 I의 화합물에서, 아다만틸 상의 R' 치환기는, 바람직하게는 3-히드록시이다. 글리실-2-시아노피롤리딘 잔기가 브릿지헤드에 인접한 메틸렌에 결합된 화학식 I의 화합물에서, 아다만틸 상의 R' 치환기는, 바람직하게는 5-히드록시이다.
본 발명은 특히 유리 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007051668984-PCT00004
Figure 112007051668984-PCT00005
식 중,
R'은 히드록시, C1-C7알콕시, C1-C8알카노일옥시 또는 R5R4N-CO-O-를 나타내며, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 비치환 또는 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 C1-C7알킬 또는 페닐이며, 여기서 R4는 추가적으로 수소이거나; 또는 R4 및 R5는 함께 C3-C6알킬렌을 나타내고;
R"는 수소를 나타내거나; 또는
R' 및 R"는 독립적으로 C1-C7알킬을 나타낸다.
이들 DPP-IV 억제제 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물은 공지되어 있고, 2000년 12월 26일자로 허여된 미국 특허 제6,166,063호 및 WO 01/52825에 기재되어 있다. 특히 (S)-1-{2-[5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸-아미노아세틸)-2-시아노-피롤리딘 또는 (S)-1-[(3-히드록시-1 아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 (LAF237 또는 빌다글립틴)이 개시되어 있다. 이들은 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 존재할 수 있다. 제약상 허용되는, 즉 비-독성 및 생리학상 허용되는 염이 바람직하지만, 다른 염도 또한, 예컨대 본 발명의 화합물을 단리 또는 정제하는 데 있어서 유용하다. 바람직한 산 부가염은 히드로클로라이드이지만, 메탄술폰산, 황산, 인산, 시트르산, 락트산 및 아세트산의 염이 또한 사용될 수 있다.
바람직한 DPP-IV 억제제는 문헌 [Mona Patel and col., Expert Opinion Investig Drugs. 2003 Apr; 12(4): 623-33, 5번째 단락]에 의해 기재된 것, 특히 P32/98, K-364, FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 등이며, 이들 공개내용, 특히 기재된 DPP-IV 억제제는 본원에 참조로 포함된다.
FE-999011은 특허 출원 WO 95/15309의 페이지 14에 화합물 18로 기재되어 있다.
또다른 바람직한 억제제는 (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-아미노-2-(3-히드록시트리시클로[3.3.1.13,7]데스-1-일)-1-옥소에틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴, 벤조에이트 (1:1) (특허 출원 WO 2004/052850의 페이지 2 상의 화학식 M으로 도시됨), 및 상응하는 유리 염기, (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-아미노-2-(3-히드록시-트리시클로[3.3.1.13,7]데스-1-일)-1-옥소에틸]-2-아자비시클로-[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴 (M') 및 그의 일수화물 (M") (특허 출원 WO 2004/052850의 페이지 3 상의 화학식 M으로 도시됨)인 것으로도 공지된 미국 특허 제6,395,767호에 기재된 화합물 BMS-477118 (실시예 60의 화합물)이다.
또다른 바람직한 억제제는 WO 03/002531 (실시예 9)에 개시되어 있고, 또한 (2S,4S)-1-((2R)-2-아미노-3-[(4-메톡시벤질)술포닐]-3-메틸부타노일)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드로도 공지된 화합물 GSK23A이다.
본 발명의 기타 매우 바람직한 DPP-IV 억제제는 국제 특허 출원 WO 02/076450 (특히, 실시예 1 내지 128) 및 문헌 [Wallace T. Ashton, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 859-863] (특히 화합물 1, 및 표 1 및 2에 열거된 화합물)에 기재되어 있다. 바람직한 화합물은 하기 화학식의 화합물 21e (표 1)이다
Figure 112007051668984-PCT00006
3-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸-1-옥소펜틸]티아졸리딘으로도 공지된 P32/98 또는 P3298 (CAS 번호: 251572-86-8)은 3-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸-1-옥소펜틸]티아졸리딘 및 (2E)-2-부텐디오에이트 (2:1) 혼합물, 예컨대 하기 나타낸 화합물로서 사용될 수 있고, WO 99/61431에 프로바이오드러그 및 또한 화합물 P 93/01의 명칭으로 기재되어 있다.
Figure 112007051668984-PCT00007
Figure 112007051668984-PCT00008
다른 바람직한 DPP-IV 억제제는 특허 출원 WO 02/083128, 예컨대 청구범위 제1항 내지 제5항에 개시된 화합물이다. 가장 바람직한 DPP-IV 억제제는 실시예 1 내지 13 및 청구범위 제6항 내지 제10항에 구체적으로 기재된 화합물이다.
다른 바람직한 DPP-IV 억제제는 특허 출원 WO 2004/037169, 특히 실시예 1 내지 48에 기재되어 있는 것 및 WO 02/062764, 특히 실시예 1 내지 293에 기재되어 있는 것이며, 페이지 7 및 또한 특허 출원 WO2004/024184, 특히 참조예 1 내지 4에 기재된 화합물 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드가 더욱 바람직하다.
다른 바람직한 DPP-IV 억제제는 특허 출원 WO 03/004498, 특히 실시예 1 내지 33에 기재되어 있으며, 실시예 7에 의해 기재된 하기 화학식의 화합물이 가장 바람직하고, MK-0431로도 공지되어 있다.
Figure 112007051668984-PCT00009
MK-0431
바람직한 DPP-IV 억제제는 또한 특허 출원 WO 2004/037181, 특히 실시예 1 내지 33에 기재되어 있으며, 청구범위 제3항 내지 제5항에 기재된 화합물이 가장 바람직하다.
바람직한 DPP-IV 억제제는 N-치환된 아다만틸-아미노-아세틸-2-시아노 피롤 리딘, N-(치환된 글리실)-4-시아노 피롤리딘, N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘, N-아미노아실 티아졸리딘, N-아미노아실 피롤리딘, L-알로-이소류실 티아졸리딘, L-트레오-이소류실 피롤리딘, 및 L-알로-이소류실 피롤리딘, 1-[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘 및 이들의 제약상 염이다.
화학식
Figure 112007051668984-PCT00010
의 1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노}아세틸-2(S)-시아노-피롤리딘 디히드로클로라이드 (DPP728), 특히 그의 디히드로클로라이드, 및
화학식
Figure 112007051668984-PCT00011
의 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 (LAF237 또는 빌다글립틴 (비-특허명-INN)), 및 L-트레오-이소류실 티아졸리딘 (상기 기재한 바와 같은 프로바이오드러그에 따른 화합물 코드: P32/98), MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드, 및 임의로는 임의의 경우에 이들의 제약 염이 특히 바람직하다.
DPP728 및 LAF237은 매우 바람직한 화합물이고, WO 98/19998의 실시예 3 및 WO 00/34241의 실시예 1에 각각 구체적으로 개시되어 있다. DPP-IV 억제제 P32/98 (상기 참조)은 문헌 [Diabetes 1998, 47, 1253-1258]에 구체적으로 기재되어 있다. DPP728 및 LAF237은 WO 98/19998의 페이지 20 또는 WO 00/34241에 기재된 바와 같이 제제화될 수 있다. LAF237의 투여를 위한 바람직한 제제가 미국 가출원 제60/604274호에 기재되어 있다. 본 출원에서, 용어 "빌다글립틴"은 임의 형태의 빌다글립틴, 예를 들어 무정형 빌다글립틴, 빌다글립틴의 결정질 형태, 빌다글립틴의 결정질 형태 "A", 빌다글립틴 부분 결정질 형태, 빌다글립틴 다형체 형태, 빌다글립틴의 용매화물 형태 또는 빌다글립틴의 수화물 형태, 또는 임의의 그의 염을 지칭한다.
경구 활성인 DPP-IV 억제제가 특히 바람직하다.
각각의 경우에, 특히 화합물 청구항 및 실시예의 최종 생성물에서, 최종 생성물, 제약 제제 및 청구의 범위의 내용은 본원에 언급된 간행물 또는 특허 출원에 대해 본원에 참고로 인용된다.
DPP-IV 억제제 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물, 및 그의 상응하는 제약상 허용되는 산 부가염은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및, 임의로 하나 이상의 다른 통상적 제약상 아쥬번트와 합해질 수 있고, 정제, 캡슐제, 캐플릿제 등의 형태로 장내, 예컨대 경구 투여되거나, 또는 멸균 주사용 용액제 또는 현탁액제의 형태로 비경구, 예컨대 정맥내 투여될 수 있다. 장내 및 비경구 조성물은 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
DPP-IV 억제제 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물, 및 그의 상응하는 제약상 허용되는 산 부가염은 단위 투여형의 조성물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 이러한 조성물과 같이 DPP-IV 억제에 의해 매개되는 상태의 치료에 유효한 양의 활성 성분을 함유한 장내 및 비경구 제약 조성물로 제제화될 수 있다.
각각의 하위 범위 및 각각의 실시예의 화합물을 비롯한 DPP-IV 억제제 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물은 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 예컨대 >98％, 바람직하게는 >99％로; 또는 R 거울상이성질체와 함께, 예컨대 라세미 형태로 투여될 수 있다. 상기 투여량 범위는 R 거울상이성질체의 양을 제외한 화학식 I의 화합물에 기초한다.
DPP-IV에 대한 그의 억제능의 관점에서, DPP-IV 억제제 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물, 및 그의 상응하는 제약상 허용되는 산 부가염은 DPP-IV 억제에 의해 매개되는 상태의 치료에 유용하다. 상기 및 문헌에서의 발견에 기초하여, 본원에 개시된 화합물이 상태, 예컨대 비-인슐린-의존성 당뇨병, 관절염, 비만증, 동종이식 및 칼시토닌-골다공증의 치료에 유용한 것으로 예상된다. 또한, 글루카곤-유사 펩티드, 예컨대 GLP-1 및 GLP-2의 역할, 및 DPP-IV 억제와의 그의 관련에 기초하여, 본원에 개시되는 화합물이 예를 들어 진정 또는 항불안 효과를 생성시키거나, 또는 수술후 이화대사 변화 및 스트레스에 대한 호르몬 반응을 약화시키거나, 또는 심근경색증 후에 또는 GLP-1 및/또는 GLP-2 수준에 의해 매개될 수 있는 상기 영향과 관련된 상태의 치료에서의 사망률 및 이환율을 감소시키는 데 유용할 것으로 기대된다.
더 구체적으로, 예컨대 DPP-IV 억제제 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물, 및 그의 상응하는 제약상 허용되는 산 부가염은 경구 글루코스 부하에 대한 초기 인슐린 반응을 개선하고, 따라서 비-인슐린-의존성 당뇨병의 치료에 유용하다.
본 발명에 유용한 DPP-IV 억제제 화합물, 특히 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물은 흡습성이고, 안전성 문제를 가지고, 고유적으로 압축가능하지 않다. 그 결과, 허용되는 시험관내 용해 프로파일을 갖는 강한 정제로 직접 압축할 수 있는 자유-유동 및 점착 조성물의 제공이 요구된다. 정제는 적합한 충전제와 함께 또는 없이 약물 성분을 함유한 고체 제약 투여형으로 정의될 수 있다. 이들은 활성 성분, 및 가공을 조력하고 생성물의 특성을 개선하기 위해 선택된 특정 부형제를 함유한 제제의 압축 또는 치밀화에 의해 제조될 수 있다. 정제는 코팅되거나 또는 코팅되지 않을 수 있고, 분말화된 결정질 물질로부터 제조된다. 이들에는 각종 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제 및 다수의 경우에 착색제가 포함될 수 있다. 사용되는 부형제는 그가 수행하는 기능에 따라 분류된다. 예를 들어, 활택제는 호퍼(hopper)에서 및 정제 다이(tablet die) 내로의 분말 블렌드의 유동을 개선하기 위해 사용될 수 있다.
정제가 널리 사용되고, 대부분의 제약 투여형은 정제로 시판되고 있다. 투여형으로서 정제가 인기있는 주요 이유는, 간편성, 저가 및 생산 속도 때문이다. 다른 이유에는 약물 제품의 안정성, 포장, 선적 및 분배에서의 편의성이 포함된다. 환자 또는 소비자에게, 정제는 투여의 편리함, 정확한 투여량의 용이함, 치밀함, 휴대성, 자극이 적은 맛, 투여의 용이함 및 품위 있는 특유의 외형을 제공한다.
정제는 평평하거나, 필름 또는 당 코팅되어 양분되거나, 엠보싱처리되거나, 층상화되거나 또는 지속 방출될 수 있다. 이들은 각종 크기, 모양 및 색상으로 제 조될 수 있다. 정제는 삼키거나, 씹거나 또는 구강 또는 설하에서 용해될 수 있다. 이들은 국부 또는 국소 투여 동안 물에 용해될 수 있다. 멸균 정제는 보통 비경구 용액 및 피하 주입에 사용된다.
활성 또는 치료 성분 이외에, 정제는 부형제로 공지된 다수의 불활성 물질을 함유할 수 있다. 이들은 최종 정제로 수행하는 역할에 따라 분류될 수 있다. 주요 조성물에는 충전제, 결합제, 윤활제 및 활택제가 포함된다. 마감처리된 정제에 물리적 특성을 부여하는 기타 부형제에는, 씹을 수 있는 정제의 경우에, 착색제 및 향미제가 있다. 대부분의 약물 및 제약 성분은 부형제 없이 정제로 직접 압축될 수 없다. 이는 주로 대부분의 약물의 빈약한 유동성 및 점착성 때문이다. 전형적으로, 부형제는 제제에 첨가되어, 압축되는 물질에 우수한 유동성 및 압축성을 부여한다. 이러한 특성은 전처리 단계, 예컨대 습식 과립화, 슬러깅(slugging), 분무 건조 구형화 또는 결정화를 통해 이들 부형제에 부여된다.
윤활제는 정제 물질이 펀치에 들러붙는 것을 방지하고, 정제 압축 동안 마찰을 최소화하고, 다이로부터 압축 정제를 수거하기 위해 전형적으로 첨가된다. 이러한 윤활제는 보통 1 중량％ 미만의 양으로 최종 정제 믹스에 통상적으로 포함된다.
또한, 정제는 종종 희석제를 함유하여, 이를 첨가함으로써 블렌드의 벌크 중량을 증가시켜 압축에 대한 실제 크기를 생성한다. 이는 약물의 투여량이 상대적으로 적은 경우에 종종 필요하다.
정제 중에 통상적으로 사용되는 또다른 부류의 부형제는 결합제이다. 결합 제는 분말 물질에 점착질을 부여하는 제제이다. 통상적으로 사용되는 결합제에는 전분, 및 당, 예컨대 수크로스, 글루코스, 덱스트로스 및 락토스가 포함된다.
붕해제는 정제가 허용되는 속도의 분해를 갖도록 보장하기 위해 종종 포함된다. 전형적 붕해제에는 카르복시메틸셀룰로스의 염 및 전분 유도체가 포함된다.
부형제의 다른 목적하는 특성에는 하기의 것이 포함된다:
·낮은 압축력에서 제조되어 강한 정제를 허용하는 고-압축성;
·제형에서 다른 부형제의 유동을 개선시킬 수 있는 우수한 유동성; 및
·(가공, 선적 및 취급 동안 정제가 부지지는 것을 방지하기 위한) 점착성.
압축 정제의 제조에 상업적으로 중요한 3가지 공정이 있다: 습식 과립화, 직접 압축 및 건식 과립화 (슬러깅 또는 롤러 치밀화). 부형제의 제조 방법 및 부형제의 유형은, 정제 제제에 정제의 신속한 압축을 허용하는 목적하는 물리적 특성을 부여하기 위해 선택된다. 압축 후에, 정제는 다수의 추가 속성, 예컨대 외관, 경도, 분해능 및 허용되는 용해 프로파일을 가져야 한다. 충전제 및 다른 부형제의 선택은 약물의 화학적 및 물리적 특성, 가공 동안 혼합물의 거동 및 최종 정제의 특성에 따라 달라질 것이다. 예비제제화 연구는 제안된 부형제와 활성 성분의 화학적 및 물리적 상용성을 측정하기 위해 수행된다.
약물의 특성, 그의 투여형 및 작동의 경제적 측면이 정제화에 대한 최고 방법의 선택을 결정할 것이다. 일반적으로, 습식 과립화 및 직접 압축 모두가 정제 개발에 사용된다.
건식 과립화 방법은 구성성분 중 하나인 약물 또는 희석제가 정제화되기에 충분한 점착성을 갖는 경우에 사용될 수 있다. 상기 방법은 블렌딩, 성분의 슬러깅, 건조 스크리닝, 윤활화 및 압축으로 이루어진다.
습식 과립화 방법을 이용하여 분말 혼합물을 정제화에 적합한 유동성 및 점착성을 갖는 과립으로 전환시킨다. 상기 절차는 적합한 블렌더 중에서 분말을 혼합하고, 이어서 전단하에 과립화 용액을 혼합된 분말에 첨가하여 과립화를 얻는 것으로 이루어진다. 축축한 덩어리는 이어서 적합한 스크린을 통해 스크리닝되고, 트레이 건조 또는 유동화층 건조에 의해 건조된다. 다르게는, 습윤 덩어리는 건조되고, 밀(mill)을 통해 통과된다. 전체 방법에 칭량, 건조 분말 블렌딩, 습식 과립화, 건조, 밀링, 블렌딩 윤활화 및 압축이 포함된다.
일반적으로, 분말은 강한 경질 과립을 형성하기에 충분한 부착성 또는 점착성을 가지지 않는다. 결합제는 대부분의 분말의 빈약한 점착성 때문에 분말 입자가 함께 결합하기 위해 보통 요구된다. 가열 및 습기 감수성 약물은 습식 과립화를 사용하여 보통 제조할 수 없다. 다수의 가공 단계 및 가공 시간은 고수준의 제조 비용 때문에 문제이다. 습식 과립화는 또한 일부 제약 부형제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스의 압축성을 감소시키는 것으로 공지되어 있다.
직접 압축은 분말 물질이 약물의 물리적 및 화학적 특성의 변화 없이 직접 압축되는 경우에 상대적으로 신속한 공정으로 간주된다. 활성 성분(들), 직접 압축 부형제 및 다른 보조제 성분, 예컨대 활택제 및 윤활제는 정제로 압축되기 전에 이축 블렌더 또는 유사한 저전단 기기에서 블렌딩된다. 이 유형의 혼합은 "제약상 허용되는" 투여형을 제조하기 위해 필수적일 것으로 여겨진다. 일부 제약학 과학 자는 윤활제가 제제에 첨가되는 방식이 조심스럽게 조절되어야 한다고 믿고 있다. 따라서, 윤활제는 온순한 혼합에 의해 과립에 보통 첨가된다. 윤활제와 과립의 연장된 블렌딩이, 생성된 정제에 대한 경도 및 분해 시간에 실질적으로 영향을 미칠 수 있는 것으로 또한 여겨진다. 윤활제와 과립 성분의 과잉 블렌딩은 과립의 방수를 유발할 수 있고, 압축 정제의 정제 경도 또는 강도를 저하시킨다. 이러한 이유 때문에, 고전단 혼합 조건이 직접 압축 투여형을 제조하기 위해 사용되지 않는다.
직접 압축의 이점에는 블렌드의 균일성, 포함되는 소수의 제조 단계 (즉, 전체 공정은 분말의 칭량, 블렌딩 및 압축을 포함함), 그에 따른 저비용; 가열 및 습기의 제거, 주요 입자 분리 및 물리적 안정성이 포함된다.
제약 제조자는 신속한 가공 시간 및 비용상의 이점 때문에 습식 또는 건식 과립화 방법보다 직접 압축 기술을 사용하는 것을 선호할 것이다. 그러나, 직접 압축은 약물 또는 활성 성분이 제약상 허용되는 정제를 형성하기 위해 요구되는 물리적 특성을 갖는 상태에 대해 보통 제한된다. 그러나, 다수의 성분들은 필요한 특성을 가지지 않기 때문에, 직접-압축 방법이 사용될 수 있기 전에 하나 이상의 부형제를 활성 성분과 종종 배합해야 한다. 제제에 첨가되는 부형제 각각이 최종 생성물의 정제 크기를 증가시키기 때문에, 제조자는 압축 정제 당 저투여량의 활성 성분을 함유하는 제제에 직접-압축 방법을 사용하는 것으로 종종 제한된다.
고투여량 약물을 함유하는 고체 투여형 (즉, 약물 자체가 총 압축 정제 중량의 상당한 부분을 포함함)은 약물 자체가 직접 압축되는 성분에 대해 충분한 물리적 특성, 예컨대 점착성을 갖는 경우에만 직접 압축될 수 있다.
예를 들어, DPP-IV 억제제, 예컨대 화학식 I의 화합물은 고투여량 약물로 여겨진다. 대부분의 정제 제제는 정제 당 70 내지 85 중량％ 범위의 DPP-IV 억제제를 포함한다. 직접 압축에 대해 다소 빈약한 물리적 특성과 합해진 이 고투여량 약물은 최종 정제를 제조하기 위한 방법으로서 직접 압축을 허용하지 않는다. 또한, 활성 성분은 습식 과립화 방법의 사용에 대해 영향을 미치는 또다른 인자인 물의 존재하에 빈약한 안정성을 갖는다.
정제 제조 방법으로서 직접 압축의 또다른 제한은 압축 정제의 잠재적 크기이다. 활성 성분의 양이 높은 경우에, 제약 제조자는 목적 양의 활성 성분을 갖는 허용되는 크기의 정제를 취하기 위해 활성 성분을 다른 부형제와 습식 과립화하는 것을 선택할 수 있다. 습식 과립화에 요구되는 충전제, 결합제 또는 다른 부형제의 양은 습식 과립화의 공정이 정제의 목적하는 물리적 특성에 기여하기 때문에 직접 압축에 요구되는 것보다 작다.
히드록시프로필 메틸셀룰로스는 고체 투여형에 대한 직접 압축 부형제로서 제약 산업에 사용되어 왔다. 히드록시프로필 메틸셀룰로스는 가공된 셀룰로스이고, 고체 투여형으로부터 약물 방출을 조절한다.
직접 압축의 이점, 예컨대 감소된 가공 시간 및 비용의 이점에도 불구하고, 습식 과립화가 고체 투여형 제조 산업에 널리 사용되고 있다. 습식 과립화가 제제 중의 각종 성분의 물리적 특성과 관련된 임의의 문제를 극복하는 더 많은 기회를 가지기 때문에 습식 과립화가 직접 압축보다 종종 바람직하다. 이는 허용되는 고체 투여형을 수득하기 위해 필요한 유동성 및 점착성 요건을 갖는 물질을 제공한 다.
직접 압축에 비해 습식 과립화가 인기있는 것은 3가지 이상의 이점에 기초한다. 첫 번째, 습식 과립화는 특히 소수성 약물 성분의 경우에 더 우수한 습윤화 특성으로 압축되는 물질을 제공한다. 친수성 부형제의 첨가는 소수성 약물의 표면을 보다 친수성으로 만들면서, 분해 및 용해 문제를 감소시킨다. 두 번째, 고체 투여형의 함량 균일성은 모든 과립이 보통 동일한 양의 약물을 함유하기 때문에 습식 과립화로 일반적으로 개선된다. 마지막으로, 부형제로부터의 약물(들) 분리가 차단된다.
분리는 직접 압축의 잠재적 문제일 수 있다. 압축될 과립을 포함하는 입자의 크기 및 모양은 습식 과립화 공정을 통해 최적화된다. 이는 건조 고체가 습식 과립화되는 경우에 결합제는 입자를 함께 "접착시켜" 이들이 구형 과립으로 덩어리화되기 때문이다.
습식 과립화에 의해 일반적으로 제공되는 이점에도 불구하고, 물의 존재하에서는 화합물이 불안정하기 때문에, 고투여량 DPP-IV 억제제, 예컨대 화학식 I로서 정의된 억제제를 함유한 직접 압축 정제가 바람직하다. 산업계에서는 직접 압축에 의한 고투여량 DPP-IV 억제제 정제의 제조를 제조자에게 허용할 기술 및 제약 부형제에 대한 요구가 존재한다.
정제로 직접 압축가능한 자유-유동 점착성 정제화 분말의 형태로 DPP-IV 억제제 제제를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
직접 압축 DPP-IV 억제제 정제를, 허용되는 용해 프로파일, 뿐만 아니라 허 용되는 정도의 경도 및 단편화(chipping) 내성, 뿐만 아니라 짧은 분해 시간을 갖는 단위 투여형으로 제공하는 것이 본 발명의 추가 목적이다.
압축 DPP-IV 억제제 정제를 직접 압축에 의해 단위 투여형으로 제조하는 방법을 제공하는 것이 본 발명의 추가 목적이다.
본 발명은 적절한 경도, 신속한 분해 시간 및 허용되는 용해 패턴을 갖는 정제로 직접 압축가능한 정제화 분말 형태인 직접 정제화 자유-유동 미립자 DPP-IV 억제제 제제를 제공한다.
활성 성분 이외에, 정제화 분말은 부형제로서 공지된 다수의 불활성 물질을 함유한다. 이들은 최종 정제로 수행하는 역할에 따라 분류될 수 있다. 주요 조성물에는 충전제, 결합제 또는 희석제, 윤활제, 붕해제 및 활택제가 포함된다. 마감처리된 정제에 물리적 특성을 부여하는 다른 부형제로는, 씹을 수 있는 정제의 경우에 착색제 및 향미제가 있다. 전형적으로, 부형제는 제제에 첨가되어 압축되는 물질에 우수한 유동성 및 압축성을 부여한다.
본 발명의 바람직한 제제는 하기의 것을 포함한다: DPP-IV 억제제 화합물인 활성 성분, 미세결정질 셀룰로스 및 락토스인 결합제 또는 희석제, 나트륨 전분 글리콜레이트인 붕해제 및 스테아르산마그네슘인 윤활제.
1, 2, 3종 또는 그 이상의 희석제가 선택될 수 있다. 제약상 허용되는 충전제 및 제약상 허용되는 희석제의 예에는, 제과용 당, 압축가능 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 소르비톨, 수크로스 및 탈크가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 충전제 및/또는 희석제는, 예컨대 조성물의 약 15 중량％ 내지 약 40 중량％의 양으로 존재할 수 있다. 바람직한 희석제에는 묽은 무기산 용액으로 섬유 식물 물질로부터 펄프로서 수득한 알파-셀룰로스의 조절된 가수분해에 의해 제조된 미세결정질 셀룰로스가 포함된다. 가수분해 후에, 히드로셀룰로스는 여과에 의해 정제되고, 수성 슬러리는 분무 건조되어 넓은 크기 분포의 건조 다공성 입자를 형성한다. 적합한 미세결정질 셀룰로스는 약 20 nm 내지 약 200 nm의 평균 입도를 가질 것이다. 미세결정질 셀룰로스는 몇몇 공급자로부터 입수가능하다. 적합한 미세결정질 셀룰로스에는 FMC 코포레이션(FMC Corporation)에 의해 제조된 아비셀(Avicel) PH 101, 아비셀 PH102, 아비셀 PH 103, 아비셀 PH 105 및 아비셀 PH 200이 포함된다. 본 발명의 실시에서는 최소 표면적 및 공극 구조를 갖는 아비셀 PH 102이 특히 바람직하다. 바람직하게는, 미세결정질 셀룰로스가 정제 제제 중 약 25 중량％ 내지 약 70 중량％의 양으로 존재한다. 이 물질의 또다른 바람직한 범위는 약 30 중량％ 내지 약 35 중량％이고; 또다른 바람직한 범위는 약 30 중량％ 내지 약 32 중량％이다.
또다른 희석제는 락토스이다. 바람직하게는, 락토스는 제제화 전에 약 50 ㎛ 내지 약 500 ㎛의 평균 입도를 가지도록 분쇄된다. 락토스는 정제 제제 중 약 5 중량％ 내지 약 40 중량％의 양으로 존재하고, 약 18 중량％ 내지 약 35 중량％, 가장 바람직하게는 약 20 중량％ 내지 약 25 중량％의 양일 수 있다.
1, 2, 3종 또는 그 이상의 붕해제가 선택될 수 있다. 제약상 허용되는 붕해제의 예에는 전분; 점토; 셀룰로스; 알기네이트; 검; 가교 중합체, 예컨대 가교 폴리비닐 피롤리돈, 가교 칼슘 카르복시메틸셀룰로스 및 가교 나트륨 카르복시메틸셀 룰로스; 콩 다당류; 및 구아 검이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 붕해제는 예컨대 조성물의 약 2 중량％ 내지 약 20 중량％, 예컨대 약 5 중량％ 내지 약 10 중량％, 예컨대 약 7 중량％의 양으로 존재할 수 있다. 붕해제는 또한 정제 제제의 임의 성분이지만 유용한 성분이다. 붕해제는 정제가 허용되는 분해 속도를 갖도록 보장하기 위해 포함된다. 전형적 붕해제에는 카르복시메틸셀룰로스의 염 및 전분 유도체가 포함된다. 나트륨 전분 글리콜레이트는 이 제제화에 바람직한 붕해제이다. 바람직하게는, 붕해제는 정제 제제 중 약 0 중량％ 내지 약 10 중량％의 양으로 존재하고, 약 1 중량％ 내지 약 4 중량％, 가장 바람직하게는 약 1.5 중량％ 내지 약 2.5 중량％일 수 있다.
1, 2, 3종 또는 그 이상의 윤활제가 선택될 수 있다. 제약상 허용되는 윤활제 및 제약상 허용되는 활택제에 예에는 콜로이드 실리카, 삼규산마그네슘, 전분, 탈크, 제3인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 분말 셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스가 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 윤활제는, 예컨대 조성물의 약 0.1 중량％ 내지 약 5 중량％의 양으로 존재하는 반면에; 활택제는, 예컨대 약 0.1 중량％ 내지 약 10 중량％의 양으로 존재할 수 있다. 윤활제는 정제 물질이 펀치에 들러붙는 것을 방지하고, 정제 압축 동안 마찰을 최소화하고, 다이로부터 압축 정제를 제거하기 위해 전형적으로 첨가된다. 이러한 윤활제는 보통 1 중량％ 미만의 양으로 최종 정제 믹스에 통상적으로 포함된다. 윤활제 성분은 소수성 또는 친수성일 수 있다. 이러한 윤활제의 예에는 스테아르산, 탈크 및 스테아르산마그네슘 이 포함된다. 스테아르산마그네슘은 정제의 압축 및 방출 동안 다이 벽과 정제 믹스 간의 마찰을 감소시킨다. 이는 펀치 및 다이에 대한 정제의 부착 방지를 돕는다. 스테아르산마그네슘은 또한 호퍼 및 다이 내로 분말의 이동을 조력한다. 이는 입도 범위가 450 내지 550 마이크론이고, 밀도 범위가 1.00 내지 1.80 g/mL이다. 이는 안정하고, 정제화 믹스 내에서 중합되지 않는다. 바람직한 윤활제인 스테아르산마그네슘은 제제에도 사용된다. 바람직하게는, 윤활제는 정제 제제 중에 약 0.25 중량％ 내지 약 6 중량％의 양으로 존재하고; 또한, 바람직하게는 약 0.5 중량％ 내지 약 4 중량％; 가장 바람직하게는 약 0.1 중량％ 내지 약 2 중량％의 수준이다. 다른 가능한 윤활제에는 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 및 경화 식물성유가 포함된다. 본 발명의 임의의 실시양태에서, 윤활제는 제제에 존재하지 않으며, 제제에 직접 첨가되기보다는 다이 또는 펀치에 분무된다.
다른 통상적 고체 충전제 또는 담체, 예컨대 옥수수 전분, 인산칼슘, 황산칼슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 모노- 및 디스테아레이트, 소르비톨, 만니톨, 젤라틴, 천연 또는 합성 검, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 알기네이트, 덱스트란, 아카시아 검, 카라야 검, 로커스트 콩 검, 트라가칸트 등, 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제 및 향미제가 임의로 사용될 수 있다.
제약상 허용되는 결합제의 예에는 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록실에틸 셀룰로스 및 히드록실프로필메틸 셀룰로스; 수크로스; 덱스트로스; 옥수수 시럽; 다당류; 및 젤라틴이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 결합제는, 예컨대 조성물의 약 10 중량％ 내지 약 40 중량％의 양으로 존재할 수 있다.
유용한 부형제의 추가 예는 문헌 [Handbook of pharmaceutical excipients, 3rd edition, Edited by A.H.Kibbe, Published by: American Pharmaceutical Association, Washington DC, ISBN: 0-917330-96-X], 또는 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (4th edition), Edited by Raymond C Rowe - Publisher: Science 및 Practice]에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 참고로 인용된다.
따라서, 제1 실시양태에서, 본 발명은
(a) 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237;
(b) 제약상 허용되는 희석제
를 포함하며, 단위 투여형에서 건중량 기준으로 희석제의 정제 중량에 대한 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237 중량의 비율이 0.5 내지 0.25, 바람직하게는 0.4 내지 0.28인 제약 조성물에 관한 것이다.
다시 말하면, 본 발명은
(a) 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237;
(b) 제약상 허용되는 희석제
를 포함하며, 단위 투여형에서 희석제 중량에 대한 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237 중량의 비율이 0.5 내지 0.25, 바람직하게는 0.4 내지 0.28인 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 기재된 조성물에서는, 1종 이상의 희석제가 미세결정질 셀룰로스이고, 단위 투여형에서 건중량 기준으로 미세결정질 셀룰로스의 정제 중량에 대한 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237 중량의 비율이 2 내지 0.333, 바람직하게는 1 내지 0.333, 가장 바람직하게는 0.7 내지 0.333이다. 다시 말하면, 상기 기재된 바와 같은 조성물은 1종 이상의 희석제가 미세결정질 셀룰로스이고, 단위 투여형에서 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237의 중량 대미세결정질 셀룰로스 중량의 비율이 2 내지 0.333, 바람직하게는 1 내지 0.333, 가장 바람직하게는 0.7 내지 0.333이다.
상기 기재된 조성물은 20 내지 120 mg의 LAF237, 바람직하게는 25 내지 100 mg의 LAF237 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 포함한다.
상기 기재된 조성물에서는 희석제가 미세결정질 셀룰로스 및 락토스로부터 선택되고, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로스 및 락토스가 조성물 중에 있다.
상기 기재된 조성물은
(c) 건중량 기준으로 0 내지 20 중량％의 제약상 허용되는 붕해제;
(d) 건중량 기준으로 0.1 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 윤활제
를 더 포함한다.
바람직하게는, 상기 기재된 조성물은
(c) 건중량 기준으로 1 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 붕해제;
(d) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 윤활제
를 더 포함한다.
상기 비율은 DPP-IV 억제제 및 희석제에 대해 건중량 기준으로 얻은 것이다.
단위 투여형은 제약 투여형, 예컨대 캡슐제, 정제, 과립제, 씹을 수 있는 정제 등 중 임의의 종류이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은
(a) 건중량 기준으로 5 내지 60 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237;
(b) 건중량 기준으로 40 내지 95 중량％의 제약상 허용되는 희석제;
(c) 건중량 기준으로 0 내지 20 중량％의 제약상 허용되는 붕해제; 및 임의로는
(d) 건중량 기준으로 0.1 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 윤활제
를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은
(a) 건중량 기준으로 20 내지 40 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237;
(b) 건중량 기준으로 40 내지 95 중량％의 제약상 허용되는 희석제;
(c) 건중량 기준으로 0 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 붕해제; 및 임의로는
(d) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 윤활제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은
(a) 건중량 기준으로 20 내지 40 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237;
(b) 건중량 기준으로 40 내지 80 중량％의 제약상 허용되는 희석제;
(c) 건중량 기준으로 0 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 붕해제; 및 임의로는
(d) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 윤활제
를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
가장 바람직하게는, 본 발명은
(a) 건중량 기준으로 20 내지 35 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237;
(b) 건중량 기준으로 40 내지 95 중량％의 제약상 허용되는 희석제;
(c) 건중량 기준으로 0 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 붕해제; 및 임의로는
(d) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 윤활제
를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
가장 바람직하게는, 본 발명은
(a) 건중량 기준으로 20 내지 35 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237;
(b) 건중량 기준으로 62 내지 78 중량％의 제약상 허용되는 희석제;
(c) 건중량 기준으로 0 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 붕해제; 및 임의 로는
(d) 건중량 기준으로 0.1 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 윤활제
를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
가장 바람직하게는, 본 발명은
(a) 건중량 기준으로 20 내지 35 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237;
(b) 건중량 기준으로 62 내지 78 중량％의 제약상 허용되는 희석제;
(c) 건중량 기준으로 1 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 붕해제; 및 임의로는
(d) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 윤활제
를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
가장 바람직하게는, 본 발명은
(a) 건중량 기준으로 22 내지 28 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237;
(b) 건중량 기준으로 66 내지 76 중량％의 제약상 허용되는 희석제;
(c) 건중량 기준으로 0 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 붕해제; 및 임의로는
(d) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 윤활제
를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
가장 바람직하게는, 본 발명은
(a) 건중량 기준으로 22 내지 28 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237;
(b) 건중량 기준으로 66 내지 76 중량％의 제약상 허용되는 희석제;
(c) 건중량 기준으로 1 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 붕해제; 및 임의로는
(d) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 윤활제
를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는 상기 기재된 조성물은
(c) 건중량 기준으로 1 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 붕해제;
(d) 건중량 기준으로 0.1 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 윤활제
를 추가로 포함한다.
본 출원에서, "제약상 허용되는 희석제"가 나타내는 것은 1종 이상의 희석제를 의미하며, 예컨대 2 또는 3종의 희석제의 혼합물도 포함된다.
바람직하게는, 상기 기재된 조성물은
i) 미세결정질 셀룰로스 및 락토스로부터 선택된 1 또는 2종의 희석제,
ii) 미세결정질 셀룰로스와 락토스의 2종의 희석제,
iii) 건중량 기준으로 25 내지 70 중량％, 바람직하게는 35 내지 55 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스, 또는
iv) 건중량 기준으로 25 내지 70 중량％, 바람직하게는 35 내지 55 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스 및 5 내지 40％, 바람직하게는 18 내지 35％ 의 락토스
를 포함한다.
가장 바람직하게는, 상기 기재된 조성물은 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀 PH 102 및 락토스로부터 선택된 1 또는 2종의 희석제를 포함한다.
가장 바람직하게는, 제약 조성물은 제약상 허용되는 윤활제 (d)를 포함한다.
본 출원에서, "제약상 허용되는 붕해제"가 나타내는 것은 1종 이상의 붕해제를 의미하며, 예컨대 2 또는 3종의 붕해제의 혼합물도 포함된다.
본 출원에서, "제약상 허용되는 윤활제"가 나타내는 것은 1종 이상의 윤활제를 의미하며, 예컨대 2 또는 3종의 윤활제의 혼합물도 포함된다.
바람직한 DPP-IV 억제제는 LAF237이고, 바람직한 희석제는 미세결정질 셀룰로스 또는 락토스, 또는 바람직하게는 미세결정질 셀룰로스와 락토스의 조합물이고, 바람직한 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트이고, 바람직한 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.
바람직한 조성물 중의 특정 성분은 하기와 같다:
(a) 건중량 기준으로 20 내지 35 중량％의 DPP-IV 억제제, 예컨대 LAF237;
(b) 건중량 기준으로 25 내지 70 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스;
(c) 건중량 기준으로 5 내지 40 중량％의 제약상 허용되는 락토스;
(d) 건중량 기준으로 0 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 나트륨 전분 글리콜레이트; 및
(e) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％의 스테아르산마그네슘.
바람직한 조성물 중의 특정 성분은 하기와 같다:
(a) 건중량 기준으로 25 내지 35 중량％의 DPP-IV 억제제, 예컨대 LAF237;
(b) 건중량 기준으로 25 내지 70 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스;
(c) 건중량 기준으로 5 내지 40 중량％의 제약상 허용되는 락토스;
(d) 건중량 기준으로 0 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 나트륨 전분 글리콜레이트; 및
(e) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％의 스테아르산마그네슘.
또다른 바람직한 조성물은 하기와 같다:
(a) 건중량 기준으로 약 30 중량％ 내지 약 32 중량％의 DPP-IV 억제제 또는 화학식 I의 DPP-IV 억제제;
(b) 건중량 기준으로 약 40 중량％ 내지 약 45 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스;
(c) 건중량 기준으로 약 20 중량％ 내지 약 25 중량％의 제약상 허용되는 락토스;
(d) 건중량 기준으로 약 1.5 중량％ 내지 약 2.5 중량％의 제약상 허용되는 나트륨 전분 글리콜레이트; 및
(e) 건중량 기준으로 약 0.1 중량％ 내지 약 2 중량％의 스테아르산마그네슘.
또다른 바람직한 조성물은 하기와 같다:
(a) 건중량 기준으로 20 내지 35 중량％, 바람직하게는 22 내지 28 중량％의 DPP-IV 억제제, 예컨대 LAF237;
(b) 건중량 기준으로 35 내지 55 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스;
(c) 건중량 기준으로 18 내지 35 중량％의 제약상 허용되는 락토스;
(d) 건중량 기준으로 1 내지 4 중량％의 제약상 허용되는 나트륨 전분 글리콜레이트; 및
(e) 건중량 기준으로 0.5 내지 4 중량％의 스테아르산마그네슘.
또다른 바람직한 조성물은 하기와 같다:
(a) 건중량 기준으로 약 22 중량％ 내지 약 28 중량％, 바람직하게는 24 내지 26 중량％의 DPP-IV 억제제 또는 화학식 I의 DPP-IV 억제제;
(b) 건중량 기준으로 약 45 중량％ 내지 약 50 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스;
(c) 건중량 기준으로 약 20 중량％ 내지 약 25 중량％의 제약상 허용되는 락토스;
(d) 건중량 기준으로 약 1.5 중량％ 내지 약 2.5 중량％의 제약상 허용되는 나트륨 전분 글리콜레이트; 및
(e) 건중량 기준으로 약 0.1 중량％ 내지 약 2 중량％의 스테아르산마그네슘.
또다른 바람직한 조성물은 하기와 같다:
(a) 건중량 기준으로 24 내지 26 중량％의 DPP-IV 억제제 또는 화학식 I의 DPP-IV 억제제;
(b) 건중량 기준으로 약 46 중량％ 내지 약 48 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스;
(c) 건중량 기준으로 약 23 중량％ 내지 약 24.5 중량％의 제약상 허용되는 락토스;
(d) 건중량 기준으로 약 1.5 중량％ 내지 약 2.5 중량％의 제약상 허용되는 나트륨 전분 글리콜레이트; 및
(e) 건중량 기준으로 약 0.1 중량％ 내지 약 2 중량％의 스테아르산마그네슘.
또다른 바람직한 조성물은 하기와 같다:
(a) 건중량 기준으로 30 내지 35 중량％의 DPP-IV 억제제, 예컨대 LAF237;
(b) 건중량 기준으로 35 내지 50 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스;
(c) 건중량 기준으로 18 내지 35 중량％의 제약상 허용되는 락토스;
(d) 건중량 기준으로 1 내지 4 중량％의 제약상 허용되는 나트륨 전분 글리콜레이트; 및
(e) 건중량 기준으로 0.5 내지 4 중량％의 스테아르산마그네슘.
추가 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 윤활제 (d)가 단지 임의로 제제에 포함되는, 상기 기재된 조성물 중 어느 하나에 관한 것이다. 그러나, 바람직하게는 제약상 허용되는 윤활제 (d)는 조성물에 포함된다.
바람직하게는 압축 정제, 특히 직접 압축 정제의 경우에, 상기 기재된 조성물은 건중량 기준으로 20 내지 35 중량％, 가장 바람직하게는 22 내지 28 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 특히 LAF237을 포함한다.
본 출원에서, 용어 조성물 및 제제는 동일한 의미를 갖는다.
추가 통상적 부형제, 예컨대 상기 기재된 통상적인 고체 충전제 또는 담체는 본원에 기재된 제제에 임의로 첨가될 수 있다.
상기 기재된 조성물은 제약 정제, 예컨대 압축 정제, 또는 바람직하게는 직접 압축 정제, 캐플릿제 또는 캡슐제의 제조에 특히 적합하고, 당업계에 통상적으로 필요한 물리적 기술을 갖는 자에 의해 요구되는 필수적인 물리적 특성, 용해 및 약물 방출 프로파일을 제공한다. 따라서, 추가 실시양태에서, 본 발명은 특히 과립화, 직접 압축 및 건식 과립화 (슬러깅(slugging) 또는 롤러 치밀화)를 위해 제약 정제, 캐플릿제 또는 캡슐제를 제조하기 위한 임의의 상기 기재한 제제의 용도에 관한 것이다.
상기 조성물은 또한 정제, 특히 압축 정제, 매우 바람직하게는 직접 압축 정제의 제조에 특히 유용하다.
특히, 직접 압축 정제 또는 하기 기재되는 직접 압축 정제의 형태로 가공되는 경우에 특히 상기 기재된 제제로 수득한 정제는 매우 낮은 파쇄성 문제, 매우 우수한 파괴 강도, 개선된 제조 강인성, 최적 정제 두께 대 정제 중량 비율 (직접 압축 정제), 제제, 특히 직접 압축 정제에서의 낮은 수분, 문헌 [British Pharmacopoeia 1988]에 따른 우수한 분산 분해 시간 DT, 우수한 분산 품질을 가진다.
본 발명의 DPP-IV 억제제의 직접 압축은 블렌딩 및 압축을 포함한다. 부형제 등급의 선택은 분말 믹스의 균질성 및 DPP-IV 억제제 함량 균일성을 허용하는 범위 내에서 유지되는 입도를 고려한다. 이는 직접 압축 동안 호퍼에서 분말의 분리를 방지한다. 이들 부형제를 사용하는 이점은 이들이 분말 블렌드의 압축성, 점착성 및 유동성을 부여한다는 것이다. 또한, 직접 압축의 사용은 경쟁성 있는 생산 단가, 저장 수명을 제공하고, 열 및 습기를 제거하고, 주요 입자의 분리, 물리적 안정성을 허용하고, 입도 균일성을 보장한다.
청구하는 조성물의 기재된 이점은 예컨대 롤러 치밀화 또는 습식 과립화 또는 캡슐 충전에 또한 매우 유용하다.
본원에 기재한 제약 조성물의 개발에서, 본 출원인은 압축 정제, 특히 직접 압축 정제가 특히
i) DPP-IV 억제제를 포함한 입자의 입도 분포가 250 ㎛ 미만, 바람직하게는 10 내지 250 ㎛이고/이거나,
ii) 정제의 수분 함량이 25℃ 및 60％ 실내 습도 (RH)에서 1주 후에 10％ 미만이고/이거나,
iii) 정제 중량에 대한 정제 두께의 비율이 0.002 내지 0.06 mm/mg
인 경우에 특히 유리하다는 것을 발견하였다.
본 발명은 압축, 바람직하게는 직접 압축 제약 정제로 정제화될 것 같지 않거나 또는 매우 어려운 물리적 특성을 갖는, 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제를 포함하는 압축 제약 정제, 바람직하게는 직접 압축 제약 정제에 관한 것이다. 바람직한 DPP-IV 억제제는 LAF237이다. 상기 물리적 특성은, 예컨대 벌크성(bulkiness), 보풀성(fluffiness) 등일 수 있다. 본원에 기재된 제약 조성물의 추가 개발 동안, 본 출원인은 제제의 가공성 또는 물리적 특성, 예컨대 흡습성, 유동성, 벌크성, 보풀성이 DPP-IV 억제제를 포함한 입자의 입도 분포가 250 ㎛ 미만, 또는 10 내지 250 ㎛ 또는 50 내지 150 ㎛인 경우 놀랍게 개선된다는 것을 발견하였다. 본 출원인은 또한 놀랍게도, 상기 기재된 기준 i), ii) 및/또는 iii) 중 하나 이상을 반복하는 경우 정제가 용해성, 파쇄성, 흡습성, 경도 등과 같은 물리적 특성에서 개선되었음을 발견하였다.
따라서, 제1 실시양태 (a)에서, 본 발명은 분산물이 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237을 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 포함하는 입자를 함유하고, 정제 중 40％, 바람직하게는 60％, 가장 바람직하게는 80％, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상의 입도 분포가 250 ㎛ 미만 또는 바람직하게는 10 내지 250 ㎛인 압축 정제, 바람직하게는 직접 압축 제약 정제에 관한 것이다.
본 발명은 분산물이 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237을 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 포함하는 입자를 함유하고, 정제 중 40％, 바람직하게는 60％, 가장 바람직하게는 80％, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상의 입도 분포가 10 ㎛ 초과인 압축 정제, 바람직하게는 직접 압축 제약 정제에 관한 것이다.
용어 "여기서, 40％, 바람직하게는 60％, 가장 바람직하게는 80％, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상"은 40％ 이상, 바람직하게는 60％ 이상, 가장 바람직하게는 80％ 이상, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상을 의미한다.
용어 "여기서, 25％, 바람직하게는 35％, 가장 바람직하게는 45％ 이상"은 25％ 이상, 바람직하게는 35％ 이상, 가장 바람직하게는 45％ 이상을 의미한다.
특히, 본 발명은 분산물이 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237을 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 포함하는 입자를 함유하고, 정제 중 25％, 바람직하게는 35％, 가장 바람직하게는 45％ 이상의 입도 분포가 50 내지 150 ㎛인 압축 정제, 바람직하게는 직접 압축 제약 정제에 관한 것이다.
제2 실시양태 (b)에서, 본 발명은 분산물이 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237을 포함하는 입자를 함유하고, 정제 중량에 대한 정제 두께의 비율이 0.002 내지 0.06 mm/mg, 바람직하게는 0.01 내지 0.03 mm/mg인 압축 정제, 바람직하게는 직접 압축 제약 정제에 관한 것이다.
상기 제1 실시양태 (a) 및 제2 실시양태 (b)의 조합은 우수한 치밀성을 갖는 압축 정제, 바람직하게는 직접 압축 정제를 제공한다.
따라서, 본 발명은 또한 분산물이 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237을 포함하는 입자를 함유하고;
i) 정제 중 40％, 바람직하게는 60％, 가장 바람직하게는 80％, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상의 입도 분포가 10 내지 250 ㎛이고,
ii) 정제 중량에 대한 정제 두께의 비율이 0.002 내지 0.06 mm/mg 또는 0.01 내지 0.03 mm/mg인, 바람직하게는
i) 정제 중 25％, 바람직하게는 35％, 가장 바람직하게는 45％ 이상의 입도 분포가 50 내지 150 ㎛이고,
ii) 정제 중량에 대한 정제 두께의 비율이 0.002 내지 0.06 mm/mg 또는 0.01 내지 0.03 mm/mg
인 압축 정제, 바람직하게는 직접 압축 정제에 관한 것이다.
제3 실시양태에, 본 발명은 분산물이 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237을 포함하는 입자를 함유하고;
i) 정제 중 40％, 바람직하게는 60％, 가장 바람직하게는 80％, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상의 입도 분포가 10 내지 250 ㎛이고,
ii) 정제의 수분 함량이 25℃ 및 60％ RH에서 1주 후에 10％ 미만이고,
iii) 정제 중량에 대한 정제 두께의 비율이 0.002 내지 0.06 mm/mg
인 압축 정제, 바람직하게는 직접 압축 제약 정제에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 분산물이 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237을 포함하는 입자를 함유하고;
i) 정제 중 25％, 바람직하게는 35％, 가장 바람직하게는 45％ 이상의 입도 분포가 50 내지 150 ㎛이고,
ii) 정제의 수분 함량이 25℃ 및 60％ RH에서 1주 후에 10％ 미만이고,
iii) 정제 중량에 대한 정제 두께의 비율이 0.002 내지 0.06 mm/mg
인 압축 정제, 가장 바람직하게는 직접 압축 정제에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 분산물이 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237을 포함하는 입자를 함유하고;
i) 정제 중 25％, 바람직하게는 35％, 가장 바람직하게는 45％ 이상의 입도 분포가 50 내지 150 ㎛이고,
ii) 정제의 수분 함량이 25℃ 및 60％ RH에서 1주 후에 5％ 미만이고,
iii) 정제 중량에 대한 정제 두께의 비율이 0.002 내지 0.06 mm/mg
인 압축 정제, 가장 바람직하게는 직접 압축 정제에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 분산물이 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237을 포함하는 입자를 함유하고;
i) 정제 중 25％, 바람직하게는 35％, 가장 바람직하게는 45％ 이상의 입도 분포가 50 내지 150 ㎛이고,
ii) 정제의 수분 함량이 25℃ 및 60％ RH에서 1주 후에 5％ 미만이고,
iii) 정제 중량에 대한 정제 두께의 비율이 0.01 내지 0.03 mm/mg
인 압축 정제, 가장 바람직하게는 직접 압축 정제에 관한 것이다.
매우 바람직한 측면에서, 상기 기재한 3가지 실시양태, 즉 압축 정제 및 직접 압축 정제는 본원에 기재한 조성물, 예컨대
(a) 건중량 기준으로 5 내지 60 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237;
(b) 건중량 기준으로 40 내지 95 중량％ 또는 40 내지 80 중량％의 제약상 허용되는 희석제;
(c) 건중량 기준으로 0 내지 20 중량％의 제약상 허용되는 붕해제;
(d) 건중량 기준으로 0.1 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 윤활제
를 포함하는 제약 조성물, 또는
(a) 건중량 기준으로 20 내지 35 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237;
(b) 건중량 기준으로 40 내지 95 중량％ 또는 40 내지 80 중량％, 바람직하게는 62 내지 78 중량％의 제약상 허용되는 희석제;
(c) 건중량 기준으로 0 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 붕해제;
(d) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 윤활제
를 포함하는 제약 조성물을 함유한다.
바람직하게는, DPP-IV 입자, 특히 LAF237 입자는 60％ 이상의 DPP-IV 억제제, 가장 바람직하게는 90％ 또는 95％ 이상, 더욱더 바람직하게는 98％ 이상의 DPP-IV 억제제를 포함한다. DPP-IV 입자, 특히 LAF237 입자는 다르게는 당업계에 공지된 방법인 미세과립화에 의해 형성될 수 있고, 40％ 이하의 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다.
바람직하게는, LAF237 입자는 60％ 이상의 LAF237, 가장 바람직하게는 90％ 또는 95％ 이상, 더욱 더 바람직하게는 98％ 이상의 LAF237을 포함한다.
DPP-IV 억제제, 특히 LAF237의 선택된 입도 분포가 정제의 최선의 치밀성을 제공하는데 특히 중요하다는 것을 발견하였다.
추가 바람직한 실시양태에서, 선택된 부형제 (b), (c) 및/또는 (d)의 입도 분포는 DPP-IV 억제제 입자, 바람직하게는 LAF237 입자의 입도 분포와 유사하다.
용어 "유사한"은 정제 중의 부형제의 입도 분포가 5 내지 400 ㎛, 또는 10 내지 300 ㎛, 바람직하게는 10 내지 250 ㎛인 것을 의미한다.
적합한 입도 분포를 갖는 바람직한 부형제는, 예컨대 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (4th edition), Edited by Raymond C Rowe - Publisher: Science and Practice]으로부터 채택될 수 있다.
약물의 입도, 예컨대 LAF237 입도는 결정화, 건조 및/또는 밀링/시빙(sieving) (비제한적 예가 하기에 기재됨)에 의해 조절된다. 입도는 롤러 치밀화 및 밀링/시빙을 이용하여 세분될 수도 있다. 알맞은 입도의 생산은 잘 공지되어 있고, 당업계에, 예컨대 문헌 [Pharmaceutical dosage forms: Volume 2, 2nd edition, Ed.: H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartz (Chapter 3: SIZE REDUCTION)]에 기재되어 있다. 목적하는 입도 분포는 DPP-IV 억제제의 임의의 형태, 특히 LAF237의 임의의 형태, 예컨대 무정형 LAF237, 결정질 형태의 LAF237, 결정질 형태 "A"의 LAF237, 부분 결정질 형태의 LAF237, 다형체 형태의 LAF237, 용매화물 형태의 LAF237 또는 수화물 형태의 LAF237, 또는 그의 임의의 염으로부터 얻어질 수 있다. 바람직한 입자는 결정질 형태 "A"의 LAF237로부터 얻어진다.
다중 입도가 연구되고, 본원에 기재한 특정 크기 범위가 직접 치밀화에 대해 예기치 않은 우수한 결과를 제공한다는 것을 발견하였다.
분석적 시빙에 의한 입도 분포 추정: 입도 분포는 당업자에게 잘 공지된 절 차인 시브 분석, 광자상관분석법 또는 레이저회절법 (국제 표준 ISO 13320-1), 또는 전기적 감응법, 광 차단, 침전 또는 현미경 검경을 사용하여 측정된다. 시빙은 입도 분포에 의한 분말 분류의 가장 오래된 방법 중 하나이다. 이러한 방법은 잘 공지되어 있고, 당업계, 예컨대 임의의 분석 화학 교본 또는 미국 식약청 (FDA) 시행 기준을 기재한 미국 약전 (USP) 간행문 USP-NF [2004 - Chapter 786 -(The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD)]에 기재되어 있다. 사용되는 기술, 예컨대 문헌 [Pharmaceutical dosage forms: Volume 2, 2nd edition, Ed.: H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartz]에 기재된 기술은 우수한 예이다. 상기 문헌 (페이지 187)은 추가 방법 (전기적 감응법, 광 차단, 공기 침투, 기체 또는 액체 중의 침전)을 언급하고 있다.
입도의 에어 젯 시브 측정에서, 공기를 회전 슬릿으로부터 시브를 통해 위로 끌어당겨져서 물질이 시브 상에서 유동화된다. 동시에, 음압을 시브의 바닥에 인가하여 미세 입자를 수집 장치로 제거한다. 크기 분석 및 평균 입도의 측정은 단일 시브를 연속적으로 사용하여 크기 분포의 미세한 말단으로부터 입자를 제거함으로써 수행된다. 또한, 이에 관해 더욱 상세하게는 문헌 ["Particle Size Measurement", 5th Ed. , p 178, vol. 1; T. Allen, Chapman & Hall, London, UK, 1997]을 참조한다. 따라서, 당업자에게 이러한 크기 측정은 통상적인 것이다.
정제의 수분 함량은 당업자에게 잘 공지된 방법인 건조시 손실 방법 또는 카를-피셔(Karl-Fischer) 방법을 사용하여 측정할 수 있다 (예컨대, 수분 함량은 온도기록계에 의한 건조시 손실로부터 측정할 수 있음). 이러한 방법은 잘 공지되어 있고, 당업계에, 예컨대 임의의 분석 화학 교본 [J.A. Dean, Analytical Chemistry Handbook, Section 19, McGraw-Hill, New York, 1995] 또는 미국 식약청 (FDA) 시행 기준 [2004 USP - Chapter 921]에 기재된 미국 약전 (USP) 간행문 USP-NF (2004)에 기재되어 있다.
정제 두께는 치수를 측정하기 위해 룰러, 버니어 캘리퍼스(vernier caliper), 스크류 게이지 또는 임의의 전기적 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 본 발명자들은 정제 두께를 mm로 측정하고, 정제 중량 (mg)으로 나누어서 비율을 계산한다. 이러한 방법은 잘 공지되어 있고, 당업계에, 예컨대 임의의 분석 화학 교본 또는 미국 식약청 (FDA) 시행 기준에 기재된 미국 약전 (USP) 간행문 USP-NF (2004)에 기재되어 있다.
본 발명은 특히 분산성 정제에 대한 영국 약전에 정의된 바와 같이 본원에 따라 메쉬 구경 710 ㎛를 갖는 시브 스크린을 통해 통과할 수 있는 분산물을 제공하도록 5 내지 15분의 기간 내에 물 중에 분산될 수 있는 압축 정제 또는 직접 압축 정제를 제공한다.
본 발명에 따른 정제는 물 중에 신속하게 분산가능할 뿐만 아니라, 분산 시간 및 분산 품질 (즉, 710 ㎛ 시브를 통한 통과)에 관한 분산성 정제에 대한 영국 약전 (B.P.) 시험을 충족하는, 추가된 이점을 가진다.
바람직하게는 본 발명에 따른 정제의 분산 시간은 15분 미만, 더 바람직하게는 12분 미만, 가장 바람직하게는 10분 미만이다.
본 발명에 따른 정제의 추가 이점은 상대적 미세 분산물이 형성되기 때문에 정제가 더 짧은 용해 시간을 가질 것이고, 이에 따라 약물이 혈류에 매우 더 빠르게 흡수될 수 있다는 것이다. 추가로, 본 발명에 따른 정제로 얻는 빠른 분산 시간 및 상대적으로 미세한 분산이 또한 연하용(swallowable) 정제에 대해 유리하다. 따라서, 본 발명에 따른 정제는 물 중의 분산 및 또한 직접 연하하기 위해 존재할 수 있다. 팽윤을 목적으로 하는 본 발명에 따른 이들 정제는 바람직하게는 필름 코팅되어 연하를 돕는다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 분산물이 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237을 포함하는 입자, 즉 DPP-IV 입자, 특히 LAF237 입자를 함유하고, 정제 중 40％, 바람직하게는 60％, 가장 바람직하게는 80％, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상의 입도 분포가 10 내지 250 ㎛이고,
i) 0 내지 10분에 85 내지 99.5％의 활성 성분을 방출하고, ii) 10 내지 15분에 90 내지 99.5％의 활성 성분을 방출하거나,
바람직하게는
i) 0 내지 10분에 88 내지 99.5％의 활성 성분을 방출하고, ii) 10 내지 15분에 95 내지 99.5％의 활성 성분을 방출하거나, 또는
바람직하게는
i) 0 내지 10분에 89 내지 94％의 활성 성분을 방출하고, ii) 10 내지 15분에 96 내지 99％의 활성 성분을 방출하는,
개선된 용해 속도 (약물의 용해)를 갖는 압축 정제에 관한 것이다.
약물 용해 속도 (방출율 ％)를 측정하는 패들(Paddle) 방법은 0.01N HCl 1000 ml를 사용한다. 이러한 방법은 잘 공지되어 있고, 당업계, 예컨대 임의의 분석 화학 교본 또는 미국 식약청 (FDA) 시행 기준을 기재한 미국 약전 (USP) 간행문 USP-NF [2004 - Chapter 711]에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 압축 또는 직접 압축 정제 제조를 위한 DPP-IV 억제제, 특히 빌다글립틴의 용도에 관한 것으로서, 여기서 40％, 바람직하게는 60％, 가장 바람직하게는 80％, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상의 DPP-IV 억제제, 특히 빌다글립틴의 입도 분포는 250 ㎛ 미만 또는 바람직하게는 10 내지 250 ㎛이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 DPP-IV 억제제, 특히 빌다글립틴 또는 빌다글립틴 결정 "형태 A"의 입도 분포가 상기 기재된 압축 정제에 대해 정의된 바와 같은 것인, 상기 기재된 제약 조성물 중 어느 하나에 관한 것이다.
따라서, 추가 실시양태에서, 본 발명은 또한 상기 기재된 제약 조성물에 관한 것으로서, 여기서 분산물은 DPP-IV 억제제, 특히 빌다글립틴 또는 빌다글립틴 결정질 형태 또는 빌다글립틴의 결정 "형태 A" 또는 그의 제약 염을 포함하는 입자 (예를 들어, 상기 기재된 입자)를 함유하고,
i) 제제 중 40％, 바람직하게는 60％ 이상의 입도 분포가 250 ㎛ 미만이고/이거나,
ii) 제제 중 40％, 바람직하게는 60％ 이상의 입도 분포가 10 내지 250 ㎛이고/이거나,
iii) 제제 중 60％ 이상, 바람직하게는 80％ 이상의 입도 분포가 10 내지 250 ㎛이고/이거나,
iv) 제제 중 25％ 이상 또는 35％ 이상의 입도 분포가 50 내지 150 ㎛이다.
추가 실시양태에서, 상기 제제 중 제약 부형제의 입도 분포는 5 내지 400 ㎛이다.
본 발명은 또한 DPP-IV 억제제, 특히 빌다글립틴을 포함하는 압축 또는 직접 압축 정제의 제조 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법에 사용된 40％, 바람직하게는 60％, 가장 바람직하게는 80％, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상의 DPP-IV 억제제, 특히 빌다글립틴의 입도 분포는 250 ㎛ 미만 또는 바람직하게는 10 내지 250 ㎛이다.
본 발명은 또한
(a) (i) 건중량 기준으로 5 내지 60 중량％의 DPP-IV 억제제, 특히 빌다글립틴 (여기서, 40％, 바람직하게는 60％, 가장 바람직하게는 80％, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상의 DPP-IV 억제제, 특히 빌다글립틴의 입도 분포는 250 ㎛ 미만 또는 바람직하게는 10 내지 250 ㎛임); 및
(ii) 희석제, 붕해제 및 윤활제로부터 선택되는 1종 이상의 부형제
를 블렌딩하여 DPP-IV 억제제 제제를 정제로 압축, 바람직하게는 직접 압축가능한 정제화 분말 형태로 형성하는 단계; 및
(b) 단계 (a) 동안 제조된 제제를 압축하여 압축 DPP-IV 억제제 정제를 단위 투여형으로 형성하는 단계
를 포함하는, 압축 DPP-IV 억제제 정제, 바람직하게는 직접 압축 정제를 단위 투여형으로 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한
i) 정제 중량에 대한 정제 두께의 비율이 0.002 내지 0.06 mm이고,
(a) (i) 건중량 기준으로 5 내지 60 중량％의 DPP-IV 억제제, 예컨대 빌다글립틴 (여기서, 40％, 바람직하게는 60％, 가장 바람직하게는 80％, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상의 DPP-IV 억제제, 특히 빌다글립틴의 입도 분포는 250 ㎛ 미만 또는 바람직하게는 10 내지 250 ㎛임); 및
(ii) 희석제, 붕해제 및 윤활제로부터 선택되는 1종 이상의 부형제
를 블렌딩하여 DPP-IV 억제제 제제를 정제로 압축, 바람직하게는 직접 압축가능한 정제화 분말 형태로 형성하는 단계; 및
(b) 단계 (a) 동안 제조된 제제를 압축하여 압축 DPP-IV 억제제 정제를 단위 투여형으로 형성하는 단계
를 포함하는, 압축 DPP-IV 억제제 정제, 바람직하게는 직접 압축 정제를 단위 투여형으로 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한
i) 정제 중 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237을 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 포함하는 40％, 바람직하게는 60％, 가장 바람직하게는 80％, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상의 입자의 입도 분포는 250 ㎛ 미만, 바람직하게는 10 내지 250 ㎛이고,
ii) 정제의 수분 함량이 25℃ 및 60％ RH에서 1주 후에 10％ 미만이고,
iii) 정제 중량에 대한 정제 두께의 비율이 0.002 내지 0.06 mm/mg이고,
(a) (i) 건중량 기준으로 5 내지 60 중량％ 또는 6 내지 60 중량％의 DPP-IV 억제제, 예컨대 LAF237 (여기서, 40％, 바람직하게는 60％, 가장 바람직하게는 80％, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상의 DPP-IV 억제제, 특히 빌다글립틴의 입도 분포는 250 ㎛ 미만 또는 바람직하게는 10 내지 250 ㎛임), 및
(ii) 희석제, 붕해제 및 윤활제로부터 선택된 1종 이상의 부형제
를 블렌딩하여 DPP-IV 억제제 제제를 정제로 압축, 바람직하게는 직접 압축가능한 정제화 분말 형태로 형성하는 단계; 및
(b) 단계 (a) 동안 제조된 제제를 압축하여 압축 DPP-IV 억제제 정제를 단위 투여형으로 형성하는 단계
를 포함하는, 압축 DPP-IV 억제제 정제, 바람직하게는 직접 압축 정제를 단위 투여형으로 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한
i) 정제 중에 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237을 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 포함하는 40％, 바람직하게는 60％, 가장 바람직하게는 80％, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상의 입자는 입도 분포 250 ㎛ 미만, 바람직하게는 10 내지 250 ㎛이고,
ii) 정제의 수분 함량이 25℃ 및 60％ RH에서 1주 후에 10％ 미만이고,
iii) 정제 중량에 대한 정제 두께의 비율이 0.002 내지 0.06 mm/mg이고,
(a) (i) 건중량 기준으로 5 내지 60 중량％ 또는 6 내지 60 중량％의 DPP-IV 억제제, 예컨대 LAF237 (여기서, 40％, 바람직하게는 60％, 가장 바람직하게는 80％, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상의 DPP-IV 억제제, 특히 빌다글립틴의 입도 분포는 250 ㎛ 미만 또는 바람직하게는 10 내지 250 ㎛임), 및
(ii) 희석제, 붕해제 및 윤활제로부터 선택된 1종 이상의 부형제
를 블렌딩하여 DPP-IV 억제제 제제를 정제로 압축, 바람직하게는 직접 압축가능한 정제화 분말 형태로 형성하는 단계; 및
(b) 단계 (a) 동안 제조된 제제를 압축하여 압축 DPP-IV 억제제 정제를 단위 투여형으로 형성하는 단계
를 포함하는, 압축 DPP-IV 억제제 정제, 바람직하게는 직접 압축 정제를 단위 투여형으로 제조하는 방법을 제공한다.
추가 바람직한 실시양태에서, 상기 기재된 방법에서 사용된 25％, 바람직하게는 35％ 및 가장 바람직하게는 45％ 이상의 DPP-IV 억제제, 특히 빌다글립틴의 입도 분포는 50 내지 150 ㎛이다.
바람직하게는, 상기 기재된 방법은
(a) (i) 건중량 기준으로 5 내지 60 중량％의 DPP-IV 억제제, 예컨대 LAF237 (여기서, 40％, 바람직하게는 60％, 가장 바람직하게는 80％, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상의 DPP-IV 억제제, 특히 빌다글립틴의 입도 분포는 250 ㎛ 미만 또는 바람직하게는 10 내지 250 ㎛임), 및
(ii) 건중량 기준으로 40 내지 95 중량％의 제약상 허용되는 희석제;
(iii) 건중량 기준으로 0 내지 20 중량％의 제약상 허용되는 붕해제; 및
(iv) 건중량 기준으로 0.1 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 윤활제
를 블렌딩하여 DPP-IV 억제제 제제를 정제로 압축, 바람직하게는 직접 압축가능한 정제화 분말 형태로 형성하는 단계; 및
(b) 단계 (a) 동안 제조된 제제를 압축하여 압축 DPP-IV 억제제 정제를 단위 투여형으로 형성하는 단계
를 포함한다.
가장 바람직하게는, 상기 방법은
(a) (i) 건중량 기준으로 20 내지 35％ 또는 25 내지 35 중량％의 DPP-IV 억제제, 예컨대 LAF237 (여기서, 40％, 바람직하게는 60％, 가장 바람직하게는 80％, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상의 DPP-IV 억제제, 특히 빌다글립틴의 입도 분포는 250 ㎛ 미만 또는 바람직하게는 10 내지 250 ㎛임), 및
(ii) 건중량 기준으로 40 내지 80％ 또는 40 내지 95 중량％의 제약상 허용되는 희석제;
(iii) 건중량 기준으로 0 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 붕해제; 및
(iv) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 윤활제
를 블렌딩하여 DPP-IV 억제제 제제를 정제로 압축, 바람직하게는 직접 압축가능한 정제화 분말 형태로 형성하는 단계; 및
(b) 단계 (a) 동안 제조된 제제를 압축하여 압축 DPP-IV 억제제 정제를 단위 투여형으로 형성하는 단계
를 포함한다.
바람직하게는 단계 (a)에서 사용되는 블렌딩된 조성물은 본원에 기재된 바람직한 제제로부터 선택된다.
바람직한 DPP-IV 억제제는 LAF237이고, 바람직한 희석제는 미세결정질 셀룰로스 또는 락토스, 또는 바람직하게는 미세결정질 셀룰로스와 락토스의 조합물이고, 바람직한 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트이고, 바람직한 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.
최선의 실시양태에서, 방법은
(a) (i) 건중량 기준으로 20 내지 35％ 또는 바람직하게는 25 내지 30 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237 (여기서, 40％, 바람직하게는 60％, 가장 바람직하게는 80％, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상의 DPP-IV 억제제, 특히 빌다글립틴의 입도 분포는 250 ㎛ 미만 또는 바람직하게는 10 내지 250 ㎛임), 및
(ii) 건중량 기준으로 25 내지 70％ 또는 바람직하게는 35 내지 50 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스, 예컨데 아비셀 PH102;
(iii) 건중량 기준으로 5 내지 40 중량％ 또는 바람직하게는 18 내지 35 중량％의 제약상 허용되는 락토스;
(iv) 건중량 기준으로 0 내지 10 중량％ 또는 바람직하게는 1 내지 4 중량％의 제약상 허용되는 나트륨 전분 글리콜레이트; 및
(v) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％ 또는 바람직하게는 0.5 내지 4 중량％의 제약상 허용되는 스테아르산마그네슘
을 건중량 기준으로 중량％로서 블렌딩하여 DPP-IV 억제제 제제를 정제로 압축, 바람직하게는 직접 압축가능한 정제화 분말 형태로 형성하는 단계; 및
(b) 단계 (a) 동안 제조된 제제를 압축하여 압축 DPP-IV 억제제 정제를 단위 투여형으로 형성하는 단계
를 포함한다.
본 발명은 또한
(a) (i) 건중량 기준으로 30 내지 32 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237 (여기서, 40％, 바람직하게는 60％, 가장 바람직하게는 80％, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상의 DPP-IV 억제제, 특히 빌다글립틴의 입도 분포는 250 ㎛ 미만 또는 바람직하게는 10 내지 250 ㎛임), 및
(ii) 건중량 기준으로 40 내지 45 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스 (아비셀 PH102);
(iii) 건중량 기준으로 20 내지 25 중량％의 제약상 허용되는 락토스;
(iv) 건중량 기준으로 1.5 내지 2 중량％의 제약상 허용되는 나트륨 전분 글리콜레이트; 및
(v) 건중량 기준으로 0.1 내지 2 중량％의 제약상 허용되는 스테아르산마그네슘
을 건중량 기준으로 중량％로서 블렌딩하여 DPP-IV 억제제 제제를 정제로 압축, 바람직하게는 직접 압축가능한 정제화 분말 형태로 형성하는 단계; 및
(b) 단계 (a) 동안 제조된 제제를 압축하여 압축 DPP-IV 억제제 정제를 단위 투여형으로 형성하는 단계
를 포함하는, 압축 DPP-IV 억제제 정제를 단위 투여형으로 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한
(a) (i) 건중량 기준으로 23 내지 28 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237 (여기서, 40％, 바람직하게는 60％, 가장 바람직하게는 80％, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상의 DPP-IV 억제제, 특히 빌다글립틴의 입도 분포는 250 ㎛ 미만 또는 바람직하게는 10 내지 250 ㎛임);
(ii) 건중량 기준으로 45 내지 50 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스 (아비셀 PH 102);
(iii) 건중량 기준으로 20 내지 25 중량％의 제약상 허용되는 락토스;
(iv) 건중량 기준으로 1.5 내지 2 중량％의 제약상 허용되는 나트륨 전분 글리콜레이트; 및
(v) 건중량 기준으로 0.1 내지 2 중량％의 스테아르산마그네슘
을 건중량 기준으로 중량％로서 블렌딩하여 DPP-IV 억제제 정제로 압축, 바람직하게는 직접 압축가능한 정제화 분말의 형태로 형성하는 단계; 및
(b) 단계 (a) 동안 제조된 제제를 압축하여 압축 DPP-IV 억제제 정제를 단위 투여형으로 형성하는 단계
를 포함하는, 압축 DPP-IV 억제제 정제를 단위 투여형으로 제조하는 방법을 제공한 다.
압축 단계 (b) 전에, 시빙 단계는 바람직하게는 기본적 덩어리제거(delumping), 즉 임의의 덩어리/케이크를 제거하기 위해 제제에 적용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 제약 조성물과 같은 제약 조성물, 바람직하게는
i) 캡슐제 중 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237을 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 포함하는 60％, 바람직하게는 80％, 가장 바람직하게는 90％ 이상의 입자의 입도 분포는 10 내지 500 ㎛이고,
ii) 정제의 수분 함량이 25℃ 및 60％ RH에서 1주 후에 10％ 미만
인 조성물을 포함하는 캡슐제를 포함한다.
더 바람직하게는 캡슐제는 상기 기재한 제약 조성물과 같은 제약 조성물, 바람직하게는
i) 캡슐제 중 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237을 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 포함하는 40％, 바람직하게는 60％, 가장 바람직하게는 80％, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상의 입자의 입도 분포는 250 ㎛ 미만, 바람직하게는 10 내지 250 ㎛이고,
ii) 정제의 수분 함량이 25℃ 및 60％ RH에서 1주 후에 5％ 미만인 조성물을 포함한다.
최종 생성물은 통상적 정제화 또는 유사한 기계를 사용함으로써 정제, 캡슐제 등의 형태로 제조된다.
가장 바람직하게는, 본원에 기재한 제제, 캡슐제, 압축 정제, 용도 또는 방법을 위한 DPP-IV 억제제는 1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노}아세틸-2(S)-시아노-피롤리딘 디히드로클로라이드, (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘, L-트레오-이소류실 티아졸리딘, MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드 및 임의로는 임의의 경우 그의 제약 염으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, DPP-IV 억제제는 1-[3-히드록시-아다만트-1-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2(S)-카본니트릴 (LAF237 또는 빌다글립틴) (예컨대, 무정형 상태 또는 결정질 형태의 빌다글립틴)이다.
바람직하게는, 빌다글립틴을 포함한 단위 투여형, 예컨대 정제 또는 캡슐제는 10 내지 150 mg의 빌다글립틴, 바람직하게는 25 내지 100 mg, 가장 바람직하게는 50 내지 100 mg의 빌다글립틴 또는 그의 결정 형태 A를 함유한다. 바람직하게는 50 mg 또는 100 mg의 빌다글립틴 또는 그의 결정 형태 A를 함유한다.
가장 바람직하게는 본원에 기재된 조성물, 캡슐제, 압축 정제 또는 직접 압축 정제는 LAF237을 그의 결정질 형태, 바람직하게는 이하에 정의되는 결정 형태 "A" 형태로 함유하고, 바람직하게는 1％, 5％, 10％, 20％, 30％, 40％, 50％, 60％, 70％, 80％, 90％, 95％ 또는 98％ 이상의 LAF237 화합물은 결정 형태, 바람직하게는 결정 형태 A의 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 LAF237을 그의 결정질 형태, 바람직하게는 이하에 정의되는 결정 형태 "A"의 형태로 포함하는, 본원에 기재된 제약 조성물 (제약 제제), 캡슐제, 압축 정제 또는 직접 압축 정제에 관한 것이다. 제제에서, 바람직하게는 1％, 5％, 10％, 20％, 30％, 40％, 50％, 60％, 70％, 80％, 90％, 95％ 또는 98％ 이상의 LAF237 화합물은 결정 형태, 바람직하게는 결정 형태 "A"의 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 1％ 미만 또는 0.4％ 미만의 LAF237가 그의 "A" 결정 형태이고, 99％ 또는 99.6％ 초과의 LAF237가 그의 무정형 형태인, 예컨대 본원에 기재된 조성물 (제약 제제)에 관한 것이다.
바람직하게는 20 또는 50％ 이상, 가장 바람직하게는 80％ 이상의 활성 성분 LAF237이 그의 결정 형태 "A"의 형태이다.
따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 LAF237 (빌다글립틴)의 고체 상태의 물리적 특성에 관한 것이다. 이러한 특성은 LAF237가 고체 형태로 얻어지는 조건을 제어함으로써 영향을 받을 수 있다. 고체 상태 물리적 특성은, 예를 들어 분쇄된 고체의 유동성을 포함한다. 유동성은 제약 제품으로 가공하는 동안 물질을 취급하는 유용성에 영향을 미친다. 분말화된 화합물의 입자는 쉽게 서로 흘러가지 않으며, 제제화 전문가는 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 전분 또는 제3인산칼슘과 같은 활택제의 사용을 필요로 할 수 있는, 정제 또는 캡슐제 제제를 개발하는 데 이 사실을 인지해야만 한다.
제약 화합물의 또다른 중요한 고체 상태 성질은 수성 유체 중 그의 용해 속도 또는 약물의 생체이용율이다. 환자의 위액 중의 활성 성분의 용해 속도는 경구 -투여된 활성 성분이 환자의 혈류에 도달할 수 있는 속도에 상한을 부과하기 때문에, 이는 치료 결과를 제공할 수 있다.
예를 들어, 동일 약물의 상이한 결정 형태 또는 무정형 형태는 용해 속도 및 생체이용율과 같은 상기 제약학적으로 중요한 성질에 있어 상당한 차이를 가질 수 있다. 마찬가지로, 상이한 결정 또는 무정형 형태는 흡습성, 유동성 등과 같은 상이한 가공성을 가질 수 있으며, 이는 시판 제품을 위한 활성 약제로서의 이들의 적합성에 영향을 미칠 수 있다.
용해 속도는 또한 시럽제, 엘릭시르(elixir) 및 다른 액체 의약의 제제화에 고려된다. 화합물의 고체 상태 형태는 또한 압밀 및 그의 저장 안정성에 대한 그의 거동에 영향을 미칠 수 있다.
이러한 실제 물리적 특성은 성분의 특정 다형체 형태를 정의하는, 단위 셀 중 분자의 형상 및 배향에 의해 영향을 받는다. 다형체 형태는 무정형 물질 또는 또다른 다형체 형태의 열 거동과 상이한 열 거동을 초래할 수 있다. 열 거동은 모세관 융점, 열중량 분석기 (TGA) 및 시차 주사 열량계 (DSC)와 같은 기술로 실험실내에서 측정되고, 일부 다형체 형태를 다른 형태로부터 구별하는 데 사용될 수 있다. 특정 다형체 형태는 또한 분말 X-선 결정학, 고체 상태 13C NMR 분광법 및 적외선 분광법에 의해 검출될 수 있는, 구별되는 분광학적 성질을 초래할 수 있다. IR, X-선 분말 회절, 융점 측정과 같은 방법을 이용하여 결정 형태를 특징화한다.
본원에 기재된 제제 및 입도 분포의 개발 동안, 본 출원인은 빌다글립틴을 포함한 제약 제제의 품질 및 제조 방법을 개선하고 (가공, 취급 및 투여의 용이성 ), 적당한 입도 분포, 특히 압축 정제에 대한 입도 분포를 입자를 생성하기 위한 방법을 개선하고, 빌다글립틴의, 예컨대 흡습 특성을 개선시킴으로써 제제 중 빌다글립틴의 안정성을 개선하고, 생체이용율, 용해성과 같은 다른 성질을 개선하는 데 구체적으로 적용되는 기대하지 않은 양호한 물리화학적 특정을 갖는, 신규 결정 형태의 빌다글립틴을 발견하였다. 이러한 놀랍게 양호한 물리화학적 특성은 새로운 결정 형태가 다양한 제약 투여형의 제조에 있어 특히 적합하도록 한다.
따라서, 제1 측면에서, 본 발명은
i) 유기 용매 중 빌다글립틴 또는 그의 염의 용액을 가열하는 단계,
ii) 빌다글립틴의 결정화를 유도하는 단계, 및
iii) 결정질 빌다글립틴을 회수하는 단계
를 포함하는, 빌다글립틴의 결정질 형태 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 16.6°, 17.1°, 17.2° +/- 0.3 도의 2-쎄타 또는 바람직하게는 12.0°, 13.5°, 16.6°, 17.1°, 17.2°, 20.1°, 22.5°, 27.4°, 28.1° +/- 0.3 도의 2-쎄타에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 갖는 결정질 빌다글립틴 "형태 A"의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은
i) 유기 용매 중 빌다글립틴 또는 그의 염의 용액을 가열하는 단계,
ii) 빌다글립틴의 결정화를 유도하는 단계, 및
iii) 결정질 빌다글립틴을 회수하는 단계
를 포함한다.
바람직하게는, 용매는 2-부타논, 2-프로판올/에틸 아세테이트, 2-프로판올, 아세톤으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 결정화는
i) 유기 용매, 바람직하게는 2-부타논, 2-프로판올/에틸 아세테이트, 2-프로판올, 아세톤으로부터 선택되는 유기 용매 중 LAF237의 용액을 가열하는 단계,
ii) 상기 용액을 약 -20℃ 내지 약 20℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 10℃의 온도로 냉각시켜 결정화를 유도하는 단계, 및
iii) 결정질 빌다글립틴을, 바람직하게는 가열 없이 회수하는 단계
를 포함한다.
바람직하게는 상기 기재한 바와 같이, 단계 i)의 가열 후에, 용액의 온도를 냉각 단계 동안 -20℃ 내지 약 +20℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 +10℃의 온도 범위로 저하시킨다.
다른 실시양태에서, 결정화 ii)는 상기 용액에 역-용매를 (냉각하면서 또는 냉각하지 않으면서) 첨가함으로써 유도될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 역-용매는 용매 중 화합물 X (즉, 빌다글립틴)의 용액에 첨가되는 경우 액체이며, X의 침전을 유도한다. X의 침전은 역-용매에 의해 유도되며, 역-용매의 첨가에 따라 X가 용액으로부터 더 빠르게 침전되거나, 또는 용액에 역-용매를 첨가하지 않은 동일한 조건하 동일한 기간 동안 유지되는 경우에 동일 용매 중 동등한 농도의 X를 함유한 용액으로부터보다 X 침전이 더 많아진다. 침전은 용액 중에 현탁된 구별되는 X 입자의 형성으로 또는 용액의 흐려짐으로 시각적으로 파악되거나, 또는 용액을 함유한 용기 바닥에 수집될 수 있다.
바람직하게는, 용액을 약 -20℃ 내지 약 20℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 10℃의 온도로 점진적으로 냉각시켜 결정화를 유도한다.
바람직하게는, 용액을 약 -20℃ 내지 약 20℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 10℃로 점진적으로 냉각시켜 결정화를 유도하며, 예를 들어 소정 시간 내에 50℃로 냉각시킨 다음, 소정 시간 내에 30℃로 냉각시킨 후, 소정 시간 내에 0℃로 냉각시킨다.
바람직하게는, 용액을 100 내지 500분, 바람직하게는 250 내지 450분 내에 약 -10℃ 내지 약 10℃로 점진적으로 냉각시킨다.
바람직하게는, 용액을 1 내지 3 시간, 바람직하게는 2 시간 내에 50℃로 냉각시킨 다음, 40 내지 120분, 바람직하게는 80분 내에 30℃로 냉각시킨 후, 30 내지 120분, 바람직하게는 72분 내에 0℃로 냉각시킨다.
이어서, 생성된 결정을 당업계에 공지된 기술, 예를 들어 여과, 원심분리, 따라내기(decanting) 등으로 회수할 수 있다.
이어서, 결정을 건조시킬 수 있다. 건조는 주변 압력 또는 감압하에 수행될 수 있다. 바람직하게는, 건조는 약 20℃ 내지 약 60℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 약 30 mm Hg 미만의 압력하에 수행된다.
조건에 따라 대략 수시간, 예를 들어 약 2 내지 약 5 시간의 건조가 충분할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 건조는 가열을 통해 용매를 제거하는 것을 지칭하며, 바람직하게는 주변 압력 또는 감압하에 수행된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 감압은 1 기압 미만, 보다 바람직하게는 약 100 mmHg 미만의 압력을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 침전은 혼합물 중 작은 고체 입자의 현탁액의 형성을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 결정화는 액체 또는 기체로부터 결정을 형성하는 방법을 지칭한다.
본원에 기재한 방법에서 40％, 바람직하게는 60％, 더 바람직하게는 80％ 이상의 생성된 빌다글립틴 결정 "형태 A"의 입도 분포는 250 ㎛ 미만, 바람직하게는 10 내지 250 ㎛이다.
추가 측면에서, 본 발명은
i) 기계식 교반기가 장착된 1500 ml 반응기에 120 g의 LAF237 (1-[(3-히드록시-아다만트-1-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2(S)-카르보니트릴), 3.6 g의 활성탄, 2.4 g의 셀플록(cellflock) 40, 3.6 g의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 및 483 g의 2-부타논을 채우고.
ii) 이 혼합물을 환류 (자켓(jacket) 온도 (JT): 95℃)로 가열하고, 30분 동안 교반하고,
iii) 상기 혼합물을 가온 반응기 (JT: 75℃)에 여과하고, 필터 케이크를 48 g의 2-부타논으로 세척하고,
iv) 이어서, 내부 온도 (IT)를 70℃로 조정하고, 2-부타논 1.1 ml 중 얻어진 재결정화된 0.102 g의 LAF237 현탁액을 용액에 첨가하고,
v) 생성된 현탁액을 30분 동안 교반하고, 2 시간 내에 내부 온도 (IT) 50℃에 이어 80분 내에 30℃로 냉각시키고,
vi) 마지막으로 현탁액을 72분 내에 0℃로 냉각시키고, 추가 1 시간 동안 교반하고,
vii) 현탁액을 여과한 후에, 조 생성물을 37 g의 2-부타논과 34 g의 t-부틸 메틸 에테르의 저온 (0℃) 혼합물로 2회 세척하고,
viii) 조 생성물 (빌다글립틴 결정 형태 A)을 최종적으로 약 JT 55℃에서 감압하에 건조시키는
방법에 의해 얻어질 수 있는, 빌다글립틴 (LAF237) 결정 "형태 A"에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 빌다글립틴의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명에 따른 용어 "결정질 형태의 DPP-IV 억제제", 특히 용어 "빌다글립틴의 결정질 형태"는 또한 무수 결정질 형태, 부분 결정질 형태, 몇몇 결정질 형태의 혼합물, 수화물 결정질 형태 또는 용매화물 결정질 형태를 포함한다.
- 무정형 상태: 비-결정질 (고체 상태 중 랜덤하게 정렬된 원자 또는 분자의 3-차원 배열). 무정형 형태의 LAF237는 수용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되었다.
- 결정질 상태: 결정질 물질은 원자 또는 분자의 정확한 기하학적 배열의 3-차원의 주기적 정렬이다.
- 무수 결정질 형태: 이들의 3-차원의 주기적 배열 내에 용매 또는 물 분자를 함유하지 않은 결정질 형태.
- 수화물: 이들의 3-차원의 주기적 배열 내에 하나 이상의 물 분자를 함유한 결정질 형태.
- 용매화물: 이들의 3-차원의 주기적 배열 내에 물이 아닌 하나 이상의 용매 분자를 함유한 결정질 형태.
- 반결정질 형태: 고체 상태 중 원자 또는 분자의 단지 부분적으로 정렬된 3-차원 배열.
본 발명에서, 용어 "피크를 갖는"이란 "피크를 포함하는"이라는 의미이며, 제한적인 것은 아니다.
본 발명에서, 용어 "다형체 또는 다형체의"란 결정질 형태 "A"와 상이한 결정질 형태를 지칭한다.
바람직하게는, 본 발명은 열역학적으로 가장 안정한 결정질 형태의 빌다글립틴에 관한 것이다 (높은 물리-화학적 안정성).
바람직하게는, 본 발명은 40％, 바람직하게는 60％, 가장 바람직하게는 80％의 빌다글립틴 결정의 입도 분포가 250 ㎛ 미만, 바람직하게는 10 내지 250 ㎛인 빌다글립틴의 결정질 형태에 관한 것이다.
바람직하게는, 본원에 기재된 빌다글립틴 입자는 바람직하게는 60％ 초과의 결정질 빌다글립틴 "형태 A", 가장 바람직하게는 90％ 또는 95％ 초과 및 보다 더 바람직하게는 98％ 초과의 결정질 빌다글립틴 "형태 A"를 포함하는 결정질 빌다글립틴 "형태 A" 입자이다.
용어 "열역학적으로 가장 안정한"에 의해, 본 출원인은 상이한 빌다글립틴 형태가 현 결정질 형태의 열역학적 관계 (단변현상(monotropy), 호변현상(enantiotropy))를 검출하기 위한, 예컨대 서로에 대한 용해도 검사, 용액 가열, DSC 등에 의해 전이가 발생하는 상이한 형태 간에 관찰됨을 의미한다. 이러한 분석에 근거하여, 예컨대 실온에서 또는 전체 온도 범위에 걸쳐 가장 안정한 결정질 형태를 결정할 수 있다.
바람직한 측면에서, 본 발명은 약 16.6°, 17.1°, 17.2° +/- 0.3 도의 2-쎄타 또는 바람직하게는 약 12.0°, 13.5°, 16.6°, 17.1°, 17.2°, 20.1°, 22.5°, 27.4°, 28.1° +/- 0.3 도의 2-쎄타에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 빌다글립틴 "형태 A"에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 실질적으로 도 1에 도시된 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 빌다글립틴 "형태 A"에 관한 것이다.
X-선 데이타는 하기 실시예 7.2.i에 기재된 바와 같은 방법으로 얻어질 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 약 3293 cm-1, 2925-2853 cm-1, 2238 cm-1, 1658 cm-1, 1455/1354 cm-1, 1254 cm-1, 1121 cm-1, 1054-1035 cm-1 +/-2 cm-1에서 상반성(reciprocal) 파수 (cm-1)로 표현되는 유의한 흡수 밴드를 갖는, 액체 파라핀 중에서의 IR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 빌다글립틴 "형태 A"에 관한 것이다. FT-IR 편차: +/- 2 cm-1.
추가 측면에서, 본 발명은 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 상반성 파수 (cm-1)로 표현되는 흡수 밴드를 갖는, 액체 파라핀 중에서의 IR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 빌다글립틴 "형태 A"에 관한 것이다.
IR (적외선) 데이타는 하기 실시예 7.2.ii에 기재된 바와 같은 방법으로 얻어질 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 147℃ +/- 4℃의 융점 (예컨대, 시차 주사 열량계 (DSC) 방법으로 얻어짐, 10 K/분)을 특징으로 하는 결정질 빌다글립틴 "형태 A"에 관한 것이다. 바람직하게는 약 149℃ +/- 2℃이다.
추가 측면에서, 본 발명은, 무정형 형태가 27℃에서의 유리 전이 (건조 형태로부터 패이스트로 샘플 변화)에 이어 50℃에서 출발하여 110℃에서 종결하는 재결정화 발열, 및 그후 약 127℃에서의 용융 전이를 나타내는 반면, 25℃ 내지 140℃에서는 전이가 없는 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 새로운 LAF237 (빌다글립틴) 결정 형태 "형태 A"에 관한 것이다. 특히, 상기 융점은 약 140℃ 내지 약 150℃의 범위에서는 나타나지 않는다.
바람직한 실시양태에서, 빌다글립틴 결정 형태, 특히 결정 "형태 A"의 입도 분포는 250 ㎛ 미만, 바람직하게는 10 내지 250 ㎛이다.
본 발명은 또한 상응하는 빌다글립틴 무정형 형태를 제조하기 위한 빌다글립틴의 결정질 형태, 바람직하게는 형태 A의 용도 또는 또다른 다형체 형태를 제조하기 위한 빌다글립틴의 결정질 형태, 바람직하게는 형태 A의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상응하는 빌다글립틴 무정형 형태를 제조하기 위한 빌다글립틴 결정 형태 "형태 A"의 용도 또는 또다른 다형체 형태를 제조하기 위한 빌다글립틴 결정 형태 "형태 A"의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 빌다글립틴 결정 형태 "형태 A"가 결정화 방법에서 출발 물질 또는 중간체로서 사용되는, 빌다글립틴 다형체 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
새로운 결정질 형태 A는 X-선 회절 및/또는 적외선 분광법, 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 방법에 의해 확인되고 확인될 수 있다.
빌다글립틴 결정 형태 "형태 A"는 X-선 분말 회절을 특징으로 할 수 있다. X-선 회절 패턴은 특정 결정질 형태에 대해 독특하다. 각각의 결정질 형태는 2 쎄타 각, d-공간값 및 상대적인 피크 강도로 표현될 수 있는 독특한 세트의 회절 피크를 갖는 회절 패턴을 나타낸다. 2 쎄타 회절 각 및 상응하는 d-공간값은 X-선 분말 회절 패턴에서 다양한 피크의 위치를 설명한다. D-공간값은 당업자들에게 공지된 브래그식(Bragg equation)을 이용하여, 관찰된 2 쎄타 각 및 구리 K(al) 파장으로부터 계산된다.
도 1은 결정질 형태 A의 빌다글립틴의 X-선 분말 회절도 예를 보여준다. X-선 데이타는 하기 실시예 1에 기재된 바와 같은 방법으로 얻어진다.
증분은 X-선 공급원의 각에 대한 회절된 X-선 강도 (초 당 카운트, cps)를 측정한다. 결정질 샘플 만이 명확한 각으로 회절되고, 따라서 예리한 피크는 결정 형태의 성질에 따라 관찰된다. 각각의 형태는 독특한 회절 패턴을 제공할 것이다. 피크의 강도는 입도 및 모양에 따라 좌우되며, 따라서 이는 결정질 형태의 배치(batch)가 아닌 성질이다. 회절 피크 (패턴)는 분자 내에 있는 각각의 원자의 위치를 정의하고, 주어진 결정계에 대한 결정 대칭 및 공간군을 정의한다.
관찰된 2 쎄타 각 또는 d-공간값에 있어서 약간의 변동은 사용된 특정 회절계, 분석자 및 샘플 제조 기술에 따라 예상될 수 있음을 염두해야 한다. 더 많은 변동은 상대 피크 강도에 대해 예상된다.
화합물의 정확한 결정 형태의 확인은 일차적으로, 상대 피크 강도에 기여되는 중요성 없이 관찰된 2 쎄타 각을 근거로 할 것이다.
오차의 일부 한계가 2 쎄타 각 및 d-공간의 지정에서 가능하기 때문에, X-선 분말 회절 패턴을 비교하여 특정 결정질 형태를 확인하는 바람직한 방법은 공지된 형태의 X-선 분말 회절 패턴 위에 미공지된 형태의 X-선 분말 회절 패턴을 겹쳐보는 것이다.
예를 들어, 당업자는 본원에 기재된 방법을 사용하여 얻어진 확인되지 않은 결정질 형태 A의 LAF237의 X-선 분말 회절 패턴을 도 1 위에 겹쳐보고, 확인되지 않은 형태의 X-선 회절 패턴이 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한지 용이하게 측정한다. X-선 분말 회절 패턴이 실질적으로 도 1과 동일한 경우, 종래 미공지된 결정질 형태의 LAF237은 형태 A로서 용이하고 정확하게 확인될 수 있다. 2 쎄타 각 또는 d-공간값이 결정질 형태를 확인하는 1차적인 방법이지만, 상대적인 피크 5 강도를 또한 비교하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 지적된 바와 같이, 상대 피크 강도는 사용된 특정 회절계 및 분석자의 샘플 제조 기술에 따라 매우 달라질 수 있다. 피크 강도는 가장 강한 피크의 피크 강도에 대한 상대적인 강도로서 보고된다. 피크 강도는 품질 관리에 유용하지만 결정 형태 확인에는 사용되지 않을 것이다.
X-선 회절은 고체 혼합물 중 결정질 및/또는 무정형 형태의 상대적인 양의 정량적인 측정을 위한, 편리하고 실제적인 수단을 제공한다. 혼합물 중 소정 화합물의 회절 피크의 강도가 혼합물 중 상응하는 분말의 분획에 비례하기 때문에, X-선 회절은 정량적인 용도에 적용가능하다. 결정질 LAF237 조성물의 백분율은 미공지된 조성물에서 측정될 수 있다.
바람직하게는, 고체 분말 LAF237에 대해 측정한다. 미공지된 조성물의 X-선 분말 회절 패턴은 순수한 결정질 형태의 LAF237 형태 A를 함유한 공지된 정량적인 기준과 비교하여 결정질 형태 A의 LAF237의 백분율 비율을 확인할 수 있다. 이것은 미공지된 고체 분말 조성물의 회절 패턴으로부터의 피크의 상대 강도를 순수한 공지 샘플의 X-선 회절 패턴으로부터 유래된 검정 곡선과 비교함으로써 수행된다. 상기 커브는 결정질 LAF237의 순수한 샘플로부터의 가장 강한 피크에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 기초로 하여 검정될 수 있다. 검정 곡선은 당업자들에게 공지된 방식으로 제작될 수 있다. 예를 들어, LAF237 결정질 형태의 5가지 이상의 상이한 양으로의 인위적 혼합물을 제조할 수 있다. 비제한적인 예에서, 이러한 혼합물은 각 결정질 형태에 대해 2％, 5％, 7％, 8％ 및 10％의 LAF237를 함유할 수 있다. 이어서, X-선 회절 패턴은 표준 X-선 회절 기술을 이용하여 각각의 인위적 혼합물에 대해 얻어진다. 만일 있다면, 피크 위치의 약간의 변동은 측정하고자 하는 피 크의 위치를 조정함으로써 설명될 수 있다. 이어서, 각각의 인위적 혼합물에 대한 선택된 특징적인 피크(들)의 강도를 결정질 형태의 공지된 중량 백분율에 대해 플롯화한다. 생성된 플롯은 미공지된 샘플 중 결정질 LAF237의 양을 측정하도록 하는 검정 곡선이다. 결정질과 무정형 LAF237의 미공지된 혼합물에 대하여, 검정 혼합물 중 이 피크의 강도와 비교하여, 혼합물 중 선택된 특징적인 피크(들)의 강도는 조성물 중 소정 결정질 형태의 ％를 측정하는 데 사용될 수 있고, 그 나머지가 무정형 물질인 것으로 측정된다.
빌다글립틴 결정 형태 "형태 A"는 또한 적외선 분광법을 특징으로 할 수 있다. 본 발명자들에 의해 얻어진 결정질 형태 A의 빌다글립틴의 적외선 스펙트럼은 도 2에 나타낸다. 본 발명의 IR (적외선) 데이타는 실시예 7.2.ii에 기재된 방법으로 얻어졌다.
추가 측면에서, 본 발명은 빌다글립틴 결정 형태 "형태 A"를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 제제는 10 내지 150 mg, 바람직하게는 25 내지 100 mg, 가장 바람직하게는 50 내지 100 mg의 빌다글립틴, 바람직하게는 결정 형태의 빌다글립틴, 가장 바람직하게는 빌다글립틴 결정 형태 "형태 A" 또는 그의 제약 염을 함유한다.
바람직하게는, 본 발명은 빌다글립틴 결정 형태, 바람직하게는 빌다글립틴 결정 "형태 A" 또는 임의의 경우 그의 제약 염을 포함하는, 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물 또는 압축 정제에 관한 것이다.
바람직하게는, 빌다글립틴 결정 형태 또는 빌다글립틴 결정 "형태 A"는 본원에 기재된 바와 같은 입자 형태이다.
본 발명에 따른 빌다글립틴 결정 형태 "형태 A"를 포함한 제약 조성물은 DPP-4 억제제에 의해 매개되는 상태를 치료하기 위해 인간을 비롯한 포유동물에게 장내, 예컨대 경구 또는 직장; 경피 및 비경구 투여하기에 적합한 것이다. 이러한 상태는 본 발명의 화합물이 사용될 수 있는 치료에 대해 이하 언급된 상태를 포함한다. 상기 제약 조성물은 약리학적으로 활성인 본 발명의 빌다글립틴 결정 "형태 A"의 유효량을 단독으로 또는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함한다.
약리학적으로 활성인 본 발명의 빌다글립틴 결정 "형태 A"는 장내 또는 비경구 적용에 적합한 부형제 또는 담체와 공동으로 또는 이들과 함께, 이의 유효량을 포함하는 제약 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 상기 조성물은 안정화되고/되거나 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 프로모터, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충액과 같은 아쥬번트를 함유할 수 있다. 추가로, 이들은 또한 기타 치료적으로 가치있는 성분을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법으로 각각 제조되고, 약 0.1 내지 75％, 바람직하게는 약 1 내지 50％의 빌다글립틴 결정 "형태 A"를 함유한다.
경피 적용에 적합한 제제는 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 유리한 담체로는, 숙주의 피부를 통과하게 하는 흡수가능한 약리학적으로 허용되는 용매가 포함된다. 특징적으로, 경피 장치는 후면 부재, 임의로는 담체와 함께 화합물을 함유한 저장소, 임의로는 연장된 시간에 걸쳐 조절 및 예정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 조절 장벽, 및 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 붕대의 형태이다.
빌다글립틴 결정 "형태 A", 또는 상기 정의된 빌다글립틴 결정 형태 "형태 A"를 포함한 제약 조성물은 단독으로 또는 또다른 (예를 들어 1 또는 2개의) 치료제 (동일 또는 상이한 투여 단위 형태로)와 함께, 예컨대, 당업계에 보고된 각각의 유효 치료량으로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 압축 정제 또는 직접 압축 정제 또는 제제는 또한 추가 치료제를 포함할 수 있다. 이러한 치료제로는, 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 세크레타고구에(secretagogue), 예컨대 술포닐우레아, 예컨대, 글리피지드(Glipizide) 및 아마릴(Amaryl); 향인슐린성 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드, 예컨대, 나테글리니드 및 레파글리니드; 인슐린 증감제, 예컨대 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, GSK3 (글루코겐 신타제 카나제-3) 억제제 또는 RXR 리간드; 비구아니드, 예컨대 메트포르민; 글리타존, 예컨대 피오글리타존 또는 로시글리타존, 알파-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카르보스; GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체, 예컨대 엑세딘(Exendin)-4, 및 GLP-1 모방체; DPP-IV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예컨대 이소류신-티아졸리디드; DPP728 및 LAF237, 고지질혈제, 예컨대 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 코엔자임 A (HMG-CoA) 리덕타제 억제제, 예컨대 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 플루인도스타틴 및 리바스타틴, 스부쿠알렌 신타제 억제제 또는 FXR (간 X 수용체) 및 LXR (파르네소이드 X 수용 체) 리간드, 콜레스티라민, 피브레이트, 니코틴산, 발사르탄 및 아스피린이 포함된다. 본 발명의 LAF237 결정 형태 A는 다른 활성 성분과 동시에, 그 전 또는 그 후에, 동일 또는 상이한 투여 경로로 별도로 또는 동일한 제약 제제 (동일한 투여 단위) 내에서 함께 투여될 수 있다.
빌다글립틴 결정 "형태 A"는 바람직하게는 메트포르민, 글리타존 (예컨대, 피오글리타존 또는 로시글리타존), 인슐린, 술포닐우레아, 나테글리니드 또는 발사르탄으로부터 선택된 1 또는 2개의 화합물과 함께 투여된다.
추가 측면에서, 본 발명은 GLP-1 및/또는 GLP-2 수준에 의해 매개될 수 있는 상기 효과와 관련된 상태의 치료를 위한, 진정 또는 항불안 효과의 생성, 수술후 이화작용 변화 및 스트레스에 대한 호르몬 반응의 감쇄, 심근경색증 후 사망률 및 이환율의 감소를 위해 상태, 예컨대 비-인슐린-의존성 당뇨병, 관절염, 비만증, 동종이식, 칼시토닌-골다공증, 심장부전, 글루코스 대사부전, IGT (글루코스 내성 부전), 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 파키슨병을 치료하거나, 고지혈증을 조정하거나, 고지혈증 관련 상태를 조정하거나 또는 VLDL, LDL 및 Lp(a) 수준, 심장혈관 또는 신장 질환, 예컨대 당뇨병성 심근병증, 좌심실 또는 우심실 비대, 동맥 및/또는 대혈관 중의 비후성 내측 비대, 장간막 혈관계 비대, 혈관사이 비대, 신경변성 장애 및 인지 장애를 저하시키기 위한 본원에 기재한 제제, 캡슐제, 정제, 압축 정제, 직접 압축 정제의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 50 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 일일 1회 투여한 후, 10.5 시간에 평균 DPP-4 억제가 79％ 이상, 바람직하게는 83％ 이상 또는 83％ 내지 94.5％, 또는 89.34 +/- 3.02％인 즉시 방출 투여형에 관한 것이다.
즉시 방출 투여형은 50 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 일일 1회 투여한 후, 0.25 내지 10.5 시간에 평균 DPP-4 억제가 84％ 내지 98％이다.
즉시 방출 투여형은 50 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 일일 1회 투여한 후, 24 시간에 걸친 평균 DPP-4 억제가 64.2％ +/- 12.7％이다.
즉시 방출 투여형은 50 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 일일 1회 투여한 후, 24 시간에 걸친 DPP-4 억제가 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같다.
상기 기재된 즉시 방출 투여형은 투여형이 본원에 기재되고 청구된 임의의 제약 조성물, 정제, 압축 정제이다.
본 발명은 또한 100 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 일일 1회 투여한 후, 10.5 시간에 평균 DPP-4 억제가 83％ 이상, 바람직하게는 90％ 이상 또는 90％ 내지 95.2％인 즉시 방출 투여형에 관한 것이다.
즉시 방출 투여형은 100 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 일일 1회 투여한 후, 0.25 내지 10.5 시간에 평균 DPP-4 억제가 84％ 내지 98.8％이다.
즉시 방출 투여형은 100 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 일일 1회 투여한 후, 24 시간에 걸친 평균 DPP-4 억제가 76.3％ +/- 13.7％이다.
즉시 방출 투여형은 100 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 일일 1회 투여한 후, 24 시간에 걸친 평균 DPP-4 억제가 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같다.
상기 기재된 즉시 방출 투여형은 투여형이 본원에 기재된 임의의 제제, 정제 또는 캡슐제이다.
상기 기재된 즉시 방출 투여형은 투여형이 2형 당뇨병을 앓는 환자에게 투여된다.
즉시 방출 투여형은 50 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 1일 2회 투여한 후, 10 시간에 걸친 평균 DPP-4 억제가 75％, 바람직하게는 80％ 이상이다.
즉시 방출 투여형은 50 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 1일 2회 투여한 후, 24 시간에 걸친 평균 DPP-4 억제가 50％, 바람직하게는 60％ 이상 또는 64.2％이다.
즉시 방출 제제는 50 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 1일 2회 투여한 후, 10 시간에 걸친 평균 DPP-4 억제가 70％, 바람직하게는 80％ 이상이다.
즉시 방출 제제는 50 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 1일 2회 투여한 후, 24 시간에 걸친 평균 DPP-4 억제가 60％, 바람직하게는 70％ 또는 76.3％ 이상이다.
상기 기재된 즉시 방출 투여형은 투여형이 본원에 기재되고 청구된 임의의 제약 조성물, 정제, 압축 정제이다.
용어 "50 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염의 1일 2회 투여"란, 빌다글립틴을 2회 별도 투여하는 것을 의미하며, 여기서 2번째 투여는 첫번째 투여 후 8 내지 12 시간, 바람직하게는 첫번째 50 mg 투여 후 9 내지 11 시간에 이루어진다.
용어 "즉시 방출 투여형"이란, 빌다글립틴의 산술 평균 tmax가 단일 투여량 25 내지 200 mg의 빌다글립틴을 경구 투여한 후에 2.0 hr +/- 1.9 hr 또는 +/- 1.4 hr인 투여형을 의미한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
i) 단일 투여량 50 mg의 빌다글립틴을 경구 투여한 후 약 0.5 내지 약 6 시간에 약 77.3 ng/mL +/-20.8 ng/mL 내지 약 195 ng/mL +/- 89.1 ng/mL 범위의 빌다글립틴의 산술 평균 최대 혈장 농도를 제공하는, 약 50 mg의 빌다글립틴 유리 염기, 또는 개별양의 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체 매질을 포함하는 고형 경구 투여형;
ii) 단일 투여량 50 mg의 빌다글립틴을 경구 투여한 후 약 839 내지 약 1221 ng·h/mL, 즉 1030 ng·h/mL +/- 191 ng·h/mL 범위의 빌다글립틴의 산술 평균 AUC(0-∞)을 제공하는, 약 50 mg의 빌다글립틴 유리 염기, 또는 개별양의 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체 매질을 포함하는 고형 경구 투여형;
iii) 단일 투여량 50 mg의 빌다글립틴을 경구 투여한 후 2.1 hr +/- 1.3 hr의 빌다글립틴의 산술 평균 tmax를 제공하는, 약 50 mg의 빌다글립틴 유리 염기, 또는 개별양의 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체 매질을 포함하는 고형 경구 투여형;
iv) - 단일 투여량 50 mg의 빌다글립틴을 경구 투여한 후 약 0.5 내지 약 6 시간에 약 77.3 ng/mL +/- 20.8 ng/mL 내지 약 195 ng/mL +/- 89.1 ng/mL 범위의 빌다글립틴의 산술 평균 최대 혈장 농도, 및/또는
- 단일 투여량 50 mg의 빌다글립틴을 경구 투여한 후 약 839 내지 약 1221 ng·h/mL, 즉 1030 ng·h/mL +/- 191 ng·h/mL 범위의 빌다글립틴의 산술 평균 AUC(0~∞), 및/또는
- 단일 투여량 50 mg의 빌다글립틴을 경구 투여한 후 2.1 hr +/- 1.3 hr의 빌다글립틴의 산술 평균 tmax
를 제공하는, 약 50 mg의 빌다글립틴 유리 염기, 또는 개별양의 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체 매질질을 포함하는 고형 경구 투여형;
v) 단일 투여량 50 mg의 빌다글립틴을 경구 투여한 후 실질적으로 도 3 또는 4에 도시된 약동학적 프로파일을 제공하는, 약 50 mg의 빌다글립틴 유리 염기, 또는 개별양의 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체 매질을 포함하는 고형 경구 투여형
을 제공한다.
바람직하게는 경구 투여량의 투여는 건강한 인간 대상체에서 수행된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
i) 단일 투여량 50 mg의 빌다글립틴을 경구 투여한 후 약 0.5 내지 약 6 시간에, 약 186 ng/mL +/- 64.9 ng/mL 내지 약 428 ng/mL +/- 165 ng/mL 범위의 빌다글립틴의 산술 평균 최대 혈장 농도를 제공하는, 약 100 mg의 빌다글립틴 유리 염기, 또는 개별양의 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체 매질을 포함하는 고형 경구 투여형;
ii) 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 경구 투여한 후 약 2071 내지 약 2629 ng·h/mL, 즉 2350 ng·h/mL +/- 279 ng·h/mL의 빌다글립틴의 산술 평균 AUC(0-∞)를 제공하는, 약 100 mg의 빌다글립틴 유리 염기, 또는 개별양의 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체 매질을 포함하는 고형 경구 투여형;
iii) 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 경구 투여한 후 2.0 hr +/- 1.4 hr의 빌다글립틴의 산술 평균 tmax를 제공하는, 약 100 mg의 빌다글립틴 유리 염기, 또는 개별양의 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체 매질을 포함하는 고형 경구 투여형;
iv) - 단일 투여량 50 mg의 빌다글립틴을 경구 투여한 후 약 0.5 내지 약 6 시간에 약 186 ng/mL +/- 64.9 ng/mL 내지 약 428 ng/mL +/- 165 ng/mL 범위의 빌다글립틴의 산술 평균 최대 혈장 농도, 및/또는
- 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 경구 투여한 후 약 2071 내지 약 2629 ng·h/mL, 즉 2350 ng·h/mL +/-279 ng·h/mL 범위의 빌다글립틴의 산술 평균 AUC(0-∞), 및/또는
- 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 경구 투여한 후 2.0 hr +/- 1.4 hr의 빌다글립틴의 산술 평균 tmax
를 제공하는, 약 100 mg의 빌다글립틴 유리 염기, 또는 개별양의 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체 매질을 포함하는 고형 경구 투여형;
v) 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 경구 투여한 후 실질적으로 도 3 또는 4에 도시된 약동학적 프로파일을 제공하는, 약 100 mg의 빌다글립틴 유리 염기, 또는 개별양의 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체 매질을 포함하는 고형 경구 투여 형
을 제공한다.
바람직하게는 경구 투여량의 투여는 건강한 인간 대상체에서 수행된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
i) 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 1000 mg의 메트포르민과 함께 경구 투여한 후 약 0.5 내지 약 6 시간에 약 188 ng/mL +/- 132 ng/mL 내지 약 327 ng/mL +/- 87.6 ng/mL 범위의 빌다글립틴의 산술 평균 최대 혈장 농도를 제공하는, 약 100 mg의 빌다글립틴 유리 염기, 또는 개별양의 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체 매질을 포함하는 고형 경구 투여형;
ii) 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 1000 mg의 메트포르민과 함께 경구 투여한 후 빌다글립틴의 산술 평균 AUC(0-24h) 1840 ng·h/mL +/- 360 ng·h/mL을 제공하는, 약 100 mg의 빌다글립틴 유리 염기, 또는 개별양의 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체 매질을 포함하는 고형 경구 투여형;
iii) 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 1000 mg의 메트포르민과 함께 경구 투여한 후 빌다글립틴의 산술 평균 tmax 2.5 hr +/- 1.3 hr을 제공하는, 약 100 mg의 빌다글립틴 유리 염기, 또는 개별양의 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체 매질을 포함하는 고형 경구 투여형;
iv) - 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 1000 mg의 메트포르민과 함께 경구 투여한 후 약 0.5 내지 약 6 시간에 약 188 ng/mL +/- 132 ng/mL 내지 약 327 ng/mL +/- 87.6 ng/mL 범위의 빌다글립틴의 산술 평균 최대 혈장 농도, 및/또는
- 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 1000 mg의 메트포르민과 함께 경구 투여한 후 빌다글립틴의 산술 평균 AUC(0-24h) 1840 ng·h/mL +/- 360 ng·h/mL, 및/또는
- 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 1000 mg의 메트포르민과 함께 경구 투여한 후 빌다글립틴의 산술 평균 tmax 2.5 hr +/- 1.3 hr
을 제공하는, 약 100 mg의 빌다글립틴 유리 염기, 또는 개별양의 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체 매질을 포함하는 고형 경구 투여형;
v) 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 1000 mg의 메트포르민과 함께 경구 투여한 후 실질적으로 도 5에 도시된 약동학적 프로파일을 제공하는, 약 100 mg의 빌다글립틴 유리 염기, 또는 개별양의 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체 매질을 포함하는 고형 경구 투여형
을 제공한다.
바람직하게는 경구 투여량의 투여는 2형 당뇨병을 앓는 인간 대상체에서 수행된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
i) 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 45 mg의 피오글리타존과 함께 경구 투여한 후 약 0.5 내지 약 6 시간에 약 123 ng/mL +/- 51.5 ng/mL 내지 약 455 ng/mL +/-217 ng/mL 범위의 빌다글립틴의 산술 평균 최대 혈장 농도를 제공하는, 약 100 mg의 빌다글립틴 유리 염기, 또는 개별양의 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체 매질을 포함하는 고형 경구 투여형;
ii) 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 45 mg의 피오글리타존과 함께 경구 투여한 후 빌다글립틴의 산술 평균 AUC(0-∞) 2090 ng·h/mL +/- 446 ng·h/mL를 제공하는, 약 100 mg의 빌다글립틴 유리 염기, 또는 개별양의 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체 매질을 포함하는 고형 경구 투여형;
iii) 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 45 mg의 피오글리타존과 함께 경구 투여한 후 빌다글립틴의 산술 평균 tmax 1 hr +/- 1.3 hr을 제공하는, 약 100 mg의 빌다글립틴 유리 염기, 또는 개별양의 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체 매질을 포함하는 고형 경구 투여형;
iv) - 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 45 mg의 피오글리타존과 함께 경구 투여한 후 약 0.5 내지 약 6 시간에 약 123 ng/mL +/- 51.5 ng/mL 내지 약 455 ng/mL +/- 217 ng/mL 범위의 빌다글립틴의 산술 평균 최대 혈장 농도, 및/또는,
- 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 45 mg의 피오글리타존과 함께 경구 투여한 후 빌다글립틴의 산술 평균 AUC(0-∞) 2090 ng·h/mL +/-446 ng·h/mL, 및/또는
- 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 45 mg의 피오글리타존과 함께 경구 투여한 후 빌다글립틴의 산술 평균 tmax 1 hr +/- 1.3 hr
를 제공하는, 약 100 mg의 빌다글립틴 유리 염기, 또는 개별양의 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체 매질을 포함하는 고형 경구 투여형;
v) 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 45 mg의 피오글리타존과 함께 경구 투여한 후 실질적으로 도 6에 도시된 약동학적 프로파일을 제공하는, 약 100 mg의 빌다글립틴 유리 염기, 또는 개별양의 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체 매질을 포함하는 고형 경구 투여형
을 제공한다.
바람직하게는 경구 투여량의 투여는 2형 당뇨병을 앓는 인간 대상체에서 수행된다.
고체 경구 투여형은 상기 항목 i) 내지 v)에 기재된 바와 같이 약 100 mg 또는 50 mg의 빌다글립틴을 포함하며, 상기 투여형은 본원에 기재되고 청구된 제약 조성물, 정제, 압축 정제 중 하나의 형태이다.
각각의 경우에, 특히 화합물 청구항, 실시예의 최종 생성물, 최종 생성물의 발명 사항, 분석 및 측정 방법 (예컨대, USP 문헌)에서, 알맞은 입도를 얻는 방법, 제약 제제, 부형제 및 청구의 범위는 본원에 언급된 간행물 또는 특허 출원에 대한 참고문헌으로 본원에 인용된다.
본 발명은 특히 하기 실시예에 의해 설명되고, 또한 하기 실시예에 명명된 새로운 화합물 및 이들의 용도 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 실시예는 임의의 방법으로 본 발명을 제한하지 않고 본 발명을 설명하기 위해 사용된다.
실시예 1
25 mg 정제 크기 (직접 압축 정제)를 제조하기 위해, 7 kg의 배치 크기를 단위 당 하기에 상응하는 양을 사용하여 제조하였다: 화합물 1-[3-히드록시-아다만트-1-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2(S)-카르보니트릴의 단위 당 25 mg을 미세결정질 셀룰로스 35.1 mg, 무수 락토스 17.5 mg 및 나트륨 전분 글리콜레이트 1.6 mg과 혼합하였다. 성분들을 시판 빈 블렌더(bin blender)에서 함께 예비 블렌딩하고, 이어서 500 ㎛ 또는 850 ㎛ 스크린을 통해 시빙하였다. 믹스를 빈 블렌더에서 다시 블렌딩하고, 이어서 25 mg 정제 크기 당 스테아르산마그네슘 0.8 mg을 얻기 위해 필요한 양의 스테아르산마그네슘을 첨가하였다. 각 단계에서 블렌딩을 약 150 내지 450 회전수에서 수행하여 혼합물의 균질성을 확보하였다. 빈 블렌더에서 다시 블렌딩한 후에, 믹스를 통상적 정제 기기에서 정제화할 수 있었다. 25 mg 정제에 대한 개별 정제 중량은 80 mg이었다. 활성 성분 50 mg을 갖는 정제는 160 mg이고, 활성 성분 100 mg을 갖는 정제는 320 mg이었다. 블렌드는 목적 정제 크기로 탁월하게 압축가능한 분말이다.
실시예 2
실시예 1에 상기 기재한 바와 같이 동일한 방법을 하기 기재하는 바람직한 50 mg 정제 (직접 압축됨)의 제조에 적용할 수 있었다.
성분 단위 당 조성물 ( mg ) 배치 당 정량 ( kg )
LAF 237 약물 물질 50.00 65.0
미세결정질 셀룰로스, PH102 (유럽 약전, NF) 95.68 124.38
락토스 무수 DT (미국, 유럽 약전) 47.82 62.17
나트륨 전분 글리콜레이트 (미국, 유럽 약전) 4.00 5.2
스테아르산마그네슘 (유럽 약전, NF) 2.50 3.25
정제 또는 배치 당 총중량 200.0 260.0
LAF237의 동량 100 mg 정제는 즉 100 mg의 LAF237, 미세결정질 셀룰로스 191,36 mg, 락토스 무수물 95.64 mg, 나트륨 전분 글리콜레이트 8 mg, 스테아르산마그네슘 5 mg을 제공한다.
실시예 3: 상기 상세한 설명 및 실시예에 따라 제조한 정제는 하기에 따라 시험할 수 있었다.
정제 평가 방법
1. 평균 정제 중량. 20개의 정제를 분석용 저울 상에서 칭량하고, 평균 정제 중량을 계산하였다.
2. 정제 파괴 강도 (킬로 본드(kilo bond)-kp). 5개의 정제는 쉴로이니거(Schleuniger) 압쇄 강도 시험기를 사용하여 개별적으로 시험하고, 평균 파괴 강도를 계산하였다.
3. 파쇄성 (손실률 ％). 정확하게 칭량한 10개의 정제를 로체 마손도시험기(Roche Friabilator)로 10분 파쇄성을 시험하였다. 정제를 미분제거하고, 다시 칭량하고, 파쇄에 의한 중량 손실을 초기 중량의 백분율로서 계산하였다.
4. 분산 분해 시간 DT (문헌 [British Pharmacopoeia, 1988, Volume II, page 895 - BP 1988]에 정의된 분산성 정제에 대한 시험). 6개의 정제를 상기 정 의된 영국 약전 시험에 따라 분산성 정제에 대해 (디스크 없이) 시험하였다. 이는 온도 19 내지 21 ℃의 물을 사용하였다.
5. 분산 품질. 분산성 정제에 대한 분산 시험의 영국 약전 균일도 [BP 1988 부피 II page 895]에 따라, 2개의 정제를 19 내지 21 ℃의 물 100 ml에 넣고, 분산시켰다.
과립 평가 시험
1. 건조시 손실 (LOD). 과립의 잔여 습기 함량 (LOD)은 제조자의 절차에 따라 작동되는, 90 ℃의 컴퓨트랙 (Computrac) 습기 분석기 세트를 이용하여 3 내지 4 g의 샘플에 대해 측정할 수 있었다.
2. 중량 중간치 (WMD). 과립의 10 g 샘플을 적합한 펄스에서 2분 동안 선별하고, 제조자 지침에 따라 알렌 브랜들리(Allen Bradley) 음파 선별기에서 크기를 선별하였다. 300 ㎛, 250 ㎛, 200 ㎛, 150 ㎛, 100 ㎛, 53 ㎛ 및 40 ㎛의 시브를 사용하였다. WMD를 컴퓨터 프로그램으로 누적 백분율 시브 통과 크기 분포로부터 계산하였다.
실시예 4:
개선된 제조 강인성
예비 치밀도 평가는 상이한 제제 뿐만 아니라 상이한 부형제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스 (아비셀 PH102)와 LAF 237의 2원 혼합물을 사용하여 카버(Carver) 프레스 상에서 수행하였다.
상기 데이타는 본 출원인의 청구하는 조성물이 상승된 수준의 압력 (압축력) 으로 압축되는 것에 대해 정제 강도에서 실질적으로 유용한 상승을 나타낸다는 것을 입증한다. 특히, 예컨대 LAF237 및 아비셀의 혼합물이 정제 강도에서 실질적으로 유용한 증가를 나타냈다. 이러한 결과는 치밀성 관점에서 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀이 LAF237과 합해지는 것이 바람직한 부형제일 것이라는 것을 나타냈다. 상승된 압력 (압축력)에 있어, 본 출원인의 청구하는 제제 및 선택된 범위는 정제 강도에서 실질적으로 유용한 증가를 나타낸다.
치밀성 연구는 상부 및 하부 펀치 둘다에 강제 및 변위 센서를 갖는 설비된 코르쉬 싱글 스테이션 프레스(Korsch single station press) 상에서 수행하였다.
이들 데이타는 LAF237 정제가 탁월한 치밀성을 갖는 충분한 충전제로 희석되지 않는 경우에 빈약한 정제 경도/압쇄 강도를 거의 갖는다는 것을 분명히 나타낸다. 본 출원인의 청구하는 제제 및 선택된 범위는 요구되는 치밀성을 제공하기에 특히 적합하다. 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀은 이러한 관점에서 충전제에 대한 우수한 선택이다.
실시예 5: 파쇄성
평가를 6개의 상이한 셋팅에서의 마네스티 베타프레스(Manesty Betapress)로 수행하였다: 변형률 셋팅 66 내지 90 rpm (63,000 내지 86,000 TPH) 및 강압 7.5-15 kN. 시험은 250 mg 정제에 대한 9 mm 직경 및 310 mg 정제에 대한 10 mm 직경을 플랫-페이스드 베벌드-에쥐(Flat-faced Beveled-edge) 설비를 사용하였다 (다른 직경은 시험 정제의 중량에 따라 사용됨). 총 정제 중량은 9 및 10 mm FFBE 정제 둘다가 100 mg의 LAF237 및 동일한 정제 두께를 가지도록 선택되었다. 파쇄성, 압 축 프로파일, 변형률 프로파일 및 중량 변동이 측정된 결과이다. 연구 디자인 및 연구로부터 얻은 파쇄도 결과는 경도 결과에 영향을 주는 변수 (제제 중의 입도 분포, 정제 중량, 정제 두께 및 중량, 정제 중의 수분 함량 등)를 측정하기 위해 사용된다.
실시예 7: 입도 분포 및 결정 형태 A ( 비제한적인 예)
본원에 기재된 제형, 특히 압축 정제를 제조하기 위해 특히 사용되는 입도 분포 10 내지 250 ㎛의 빌다글립틴은 하기 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
1. 직접 압축 정제용으로 사용된 빌다글립틴의 결정 형태를 통한 입도 분포 제조
본 출원인은 직접 압축 정제용으로 특히 적합한 빌다글립틴의 입도 분포 (10 내지 250 ㎛)를 밝혀냈다. 레이저 광 회절 또는 등가의 방법으로 측정한 입도 분포는 하기와 같이 명기되었다: x10 - 5 ㎛ 이상, x50 - 35 ㎛ 이상 및 x90 - 380 ㎛ 미만.
입도는 프라운호퍼 ( Fraunhofer ) 광 회절로 측정하였다.
하기 시약을 사용하였다:
분산 보조제: 예컨대 대전방지 첨가제(Antistatic Additive) AA3, 셀(Shell), 헥산 중 대략 1％.
분산 액체: 예컨대 이소-헥산, 머크(Merck) 카탈로그 번호 1.04333, 분산 보조제 대략 1 ml와 함께 사용.
장치:
측정 장치: 예컨대 심파텍(Sympatec) HELOS, 심파텍 GmbH, 독일
분산 장치: 현탁 셀, 예컨대 QUIXEL, 심파텍 GmbH, 독일
조건:
초점 거리: 1000 mm; 광학 농도: ≥ 5％; 측정 시간: 60 s; 큐벳 통과 흐름: 6 mm; 펌프 속도: 15 - 30％; 초음파처리 시간: 30 s.
절차:
원액 분산액: 시험 성분 약 0.5 g에 분산 보조제 몇 방울을 첨가하였다. 집중적으로, 예컨대 볼텍스 믹서(vortex mixer)에서 혼합하여 상기 성분을 철처하게 습윤시키고, 매끄럽고 균질한 패이스트를 형성하였다. 상기 패이스트를 분산 액체로 최종 부피 3 내지 6 ml로 희석시키고, 다시 이 분산액을 혼합하였다.
측정: 시험 분산액을 제조하고, 지시 매뉴얼에 따라 레이저 광 회절 기구를 이용하여 누적 부피 분포를 측정하였다.
파라미터를 조정하여 시험 분산액이 대표적이고 균질하고 잘 분산되도록 할 수 있다.
평가/판단: 누적 부피 분포로부터, 10％, 50％ 및 90％ (X10, X50, X90) 미만 값, 및 관심있는 추가 값에서의 입도를 측정하였다.
이러한 입도 분포는 하기 기재된 방법으로 수득될 수 있다. 이러한 입도 분포는 무정형 빌다글립틴, 또는 결정질 형태의 빌다글립틴, 바람직하게는 빌다글립틴 결정 형태 A와 같은 임의 형태의 빌다글립틴을 사용하여 수득될 수 있다.
이하 비제한적인 예는 빌다글립틴 결정 형태 A의 제조 및 추후 기계적 응력을 합친 것이다.
A. 빌다글립틴 결정 형태 A의 제조
기계식 교반기가 장착된 1500 ml 반응기에 빌다글립틴 (1-[(3-히드록시-아다만트-1-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2(S)-카르보니트릴) 120 g, 활성탄 3.6 g, 2.4 g의 셀플록 40, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 3.6 g 및 2-부타논 483 g을 충전시켰다.
혼합물을 환류 (자켓 온도 (JT): 95℃)로 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 가온 (JT: 75℃) 반응기에 여과하고, 필터 케이크를 2-부타논 48 g으로 세척하였다.
이어서, IT를 70℃로 조정하고, 2-부타논 1.1 ml 중의 수득된 재결정화된 빌다글립틴 0.102 g의 현탁액을 상기 용액에 가하였다. 생성된 현탁액을 30분 동안 교반하고, 2 시간 내에 내부 온도 (IT) 50℃로 냉각시킨 다음, 80분 내에 30℃로 냉각시켰다. 마지막으로 상기 현탁액을 72분 내에 0℃로 냉각시키고, 추가 1 시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 여과한 후에, 조생성물을 2-부타논 37 g과 t-부틸 메틸 에테르 34 g의 저온 (0℃) 혼합물로 2회 세척하였다.
조 생성물 (결정 형태 A)을 마지막으로 감압하에 약 JT 55℃에서 건조시켰다.
생성된 입도 분포의 빌다글립틴 결정 형태 "A"는 특히 추후 압밀 단계에 의해 원하는 입도 분포를 얻을 수 있기 위해 사용되는 물리적 특성을 갖는다.
B. 기계적 응력
원하는 입도 범위의 물질을 무정형 빌다글립틴, 결정질 형태의 빌다글립틴, 결정질 형태의 빌다글립틴, 결정질 형태 "A"의 빌다글립틴, 부분 결정질 형태의 빌다글립틴, 다형체 형태의 빌다글립틴, 용매화물 형태의 빌다글립틴 또는 수화물 형태의 빌다글립틴으로부터 기계적 응력에 의해 제조할 수 있다. 이러한 응력은 충격, 전단 또는 압축에 의해 매개될 수 있다. 바람직하게는 결정질 형태 "A"의 빌다글립틴을 사용한다.
가장 상업적으로 사용가능한 분쇄 기구에서, 이러한 원리의 조합이 이루어진다. 상기 기재된 결정화 방법에 의해 수득된 LAF237 결정에 대해, 바람직하게는 기계적 충격 또는 제트 밀을 사용하였다. 가장 바람직한 기계적 충격식 분쇄기에는 상이한 종류의 비터(beater), 스크린, 라이너(liner) 또는 핀 플레이트(pin plate)가 장착된다. 본 발명의 방법을 위해, 바람직하게는 플레이트 비터 및 슬릿 스크린 5 * 2.5 cm이 장착된 충격식 분쇄기를 사용하였다. 충격 속도는 20 내지 100 m/s (선단 속도로서)로 다양해서 임의의 배치 대 배치 변동에 적용될 수 있다. 본 발명의 경우, 약 40 - 50 m/s의 비트 선단 속도가 사용되었다.
최선의 결과 (입도 분포)는 결정 형태의 빌다글립틴 , 바람직하게는 형태 "A"의 제조와 추후 기계적 응력, 예컨대 롤러 압밀 , 분쇄 및/또는 시빙과 조합하여 수득되었다 .
2. 결정 형태 A의 특징화 :
i) X-선 분말 회절 (XRPD)
사용된 분말 회절계는 타입 XDS 2000 또는 X1 (미국, 산타 클라라 소재의 신타그(Scintag))이다.
절차: 시험 성분을 시험편 홀더에 놓았다. X-선 회절 패턴을 CuKα 방사 (45 kV, 40 mA)로 2° 내지 35° (2 쎄타)에서 기록하였다. 하기 조건 하에 약 45 kV 및 40 mA에서 측정하였다.
스캔 속도: 0.5° (2 쎄타)/분
단속 증분(Chopper increment): 0.02°
슬릿 (좌측으로부터 우측까지): 2, 3, 0.3, 0.2 mm
시험 성분의 X-선 회절 패턴에 있는 모든 선의 위치를 기준 성분의 X-선 회절 패턴에 있는 모든 선의 위치와 비교하였다.
기준 성분과 비교시 강한 밴드 및 중간 정도 강한 밴드의 위치 및 상대적 강도가 일치하고, 추가 피크 및 무정형 백그라운드가 나타나지 않는 경우, 시험 성분의 X-선 회절 패턴은 기준 성분에 상응하는 것이다.
유의한 밴드의 목록: 대략 12.0°, 13.5°, 16.6°, 17.1°, 17.2°, 20.1°, 22.5°, 27.4°, 28.1°
추가 X-선 분말 회절 (XRPD)을 LAF237의 또다른 배치로 수행하였다.
결정 형태 A
XRPD -방법
기구 X1 또는 XDS2000; 신타그 인크
방사 CuKα (45 kV, 40 mA)
CuKα1 λ = 1.540598 Å
발산 슬라이스 3 mm 및 2 mm
측정 슬라이스 0.3 mm 및 0.2 mm
단속 0.02 grd
스캔 유형 연속 스캔
스캔 속도 0.5/분 (2 쎄타값)
기구 스토(Stoe) 분말 회절 시스템
방사 CuKα (50 kV, 30 mA)
CuKα1 λ = 1.540598 Å
검출기 라이너 PSD
스캔 모드 전달
스캔 범위 2° - 40° (2 쎄타값)
결정 A의 가장 유의한 회절 피크 및 단일 결정 구조로부터 계산된 피크의 목록
변체 A 배치 0344012 변체 A의 단일 결정 구조로부터 계산된 피크
2쎄타 (도) d-공간 (Å) 상대 강도 2쎄타 (도)
10.17 8.69 4 10.26025
10.42 8.48 6 10.53656
11.83 7.48 19 11.94772
13.29 6.66 11 13.40835
16.47 5.38 30 16.58151
16.96 5.22 65 17.06789
17.14 5.17 100 17.26680
17.55 5.05 3 17.67012
18.17 4.88 14 18.31593
19.04 4.66 4 19.17206
19.58 4.53 3 19.68596
19.97 4.44 13 20.07397
20.51 4.33 4 20.60393
21.76 4.08 6 21.16355
22.28 3.99 12 22.36650
22.64 3.92 2 22.75646
23.91 3.72 3 24.02785
24.32 3.66 3 24.42784
24.69 3.60 4 24.76120
25.73 3.46 4 25.73153
26.15 3.41 3 26.26013
26.46 3.37 4 26.47020
27.16 3.28 10 27.18055
27.93 3.19 9 27.86469
29.12 3.06 4 29.21585
31.13 2.87 4 31.12078
ii) 액체 파라핀 (누졸(Nujol)) 중 IR 스펙트럼
사용된 시약: 분광학용 액체 파라핀 (누졸), 예컨대 우바솔 머크 (Uvasol Merch) No. 107161. KBr 또는 NaCl 플레이트.
장치: IR 분광광도계, 예컨대 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 1725-X 또는 브루커(Bruker) IFS-55.
절차: 시험 성분 (필요하다면 기준 성분)을 액체 파라핀과 혼합하고, 4000 내지 600 cm-1의 최소 범위에서 스펙트럼을 기록하였다.
주요 흡수 밴드가 너무 강하거나 기저선이 과도한 광-산란으로 인하여 너무 기울어진 경우, 더 낮은 농도의 제제로 반복해야 한다.
평가/판단: 시험 성분의 스펙트럼에 있는 밴드의 위치 및 상대 강도를 기준 성분의 스펙트럼에 있는 밴드의 위치 및 상대 강도와 비교하였다. 시험 성분의 스펙트럼은 밴드의 위치 및 상대적 강도가 일치하는 경우 기준 성분의 것에 상응한다.
유의한 밴드 목록:
파수 (cm-1) 지정
3293 ν O-H 및 v N-H
2925-2853 ν 누졸의 CH 지방족
2238 ν CN (니트릴)
1658 ν C=O 3급 아미드
1455/1354 δ 누졸의 CH 지방족
1254 ν C-N
1121 ν C-O (H)
1054-1035 ν C-O (H) 시클로알칸 3-히드록실아다만탄
ν = 신축 진동
δ = 변형 진동
LAF237 결정 형태 A의 또다른 배치의 분석은 하기 목록의 유의한 밴드를 생성하였다.
파수 (cm-1) 지정
~3380 (넓음)/3294 ν O-H 및 v N-H
2993/2915/2849 ν CH 지방족
2238 ν CN (니트릴)
1657 ν C=O 3급 아미드
1405/1354 δ CH 지방족
1254 ν C-N
1120/1102 ν C-O (H)
1054/1034 ν C-O (H) 시클로알칸 3-히드록실아다만탄
v = 신축 진동
δ = 변형 진동
iii) 결정학적 분석
LAF237-NXA (변체 A)의 단일 결정 구조는 표준 결정학적 분석에 의해 성공적으로 설명되어 왔다.
노니우스(Nonius) CAD4 자동 회절계를 CuKα 방사 및 흑연 단색화장치와 함께 데이타 수집을 위해 사용하였다. 구조를 직접 방법 (SHELXS)으로 풀었다. 파라미터를 모든 비-H 원자에 대한 비등방성 대체 파라미터를 갖는 전체-매트릭스 최소 제곱 계산 (SHELXL)에 의해 개량하였다. 추후 차동 포우리에(Fourier) 지도는 전체 25개 수소 원자의 위치를 보여주었다. H 원자의 파라미터를 차동 지도로부터 취하여 고정시켰다. 모든 기타 수소 원자 파라미터를 이상화시키고, 개량하지 않았다. 합성에 의해 완전한 형상이 제공되었다.
LAF237 변체 A의 결정 데이타 및 개량 세부사항
샘플 참조번호 LAF237
화학식 C17H25N3O2
fw 303.40
결정 크기, mm 0.59x0.45x0.32
결정계 사방정계
공간군 P212121
a, Å 10.263(1)
b, Å 10.684(1)
c, Å 14.564(1)
V, Å3 1596.9(2)
Z 4
D(calc), g/cm3 1.262
방사, Å 1.54178 (CuKα)
강도 감소, ％ ± 1
∝, mm-1 0.669
데이타 수집으로부터의 ∪ 범위,° 3 - 74.0
변동 수 199
측정된 반영의 수 3547
최소 제곱에서 반영의 수 3222
R 0.065
가장 큰 회절 피크/홀 0.381/-0.245
3개의 상이한 유형의 C-N 결합은 분자 내에서 구분될 수 있다: C-N 단일 결합은 1.462 Å 내지 1.475 Å의 파장으로, 아미드 C-N 결합은 1.352 Å으로, C-N 삼중 결합은 1.129 Å으로 구분된다. 질소 원자 N4는 sp3 혼성화된다. 그의 고립 전자 쌍은 양성자 받개로서 분자간 수소 결합에 포함된다.
아다만탄 잔기의 6-원 고리는 거의 완벽한 의자 형상을 채용한다. 피롤리딘 고리는 다른 4개의 고리 원자를 통해 평면 밖으로 C8.585 Å로 살짝 뒤틀린 봉투 형상을 갖는다.
표. LAF237 기재의 결정학적 데이타.
방사, Å 1.5406
결정계 사방정계
공간군 P212121
a, Å 10.263(1)
b, Å 10.684(1)
c, Å 14.564(1)
V셀, Å3 1596.9(2)
Z 4
D계산, g cm-3 1.262
N-H…Ointra a 2.691 Å, 109°
0-H…Na 3.134 Å, 175°
C-H…Oa 3.361 Å, 137°
C-H…Na 3.525 Å, 167°
a: 각각에 대하여, X-H…Y 수소 결합, X…Y 거리 및 X-H…Y 각을 보고한다.
LAF237 기재의 결정 격자는 약 10 Å의 거의 동등한 2개의 a 및 b 축을 갖는 사방정계 단위 셀을 특징으로 하며, 공간군은 P212121이다. 결합 길이 및 각은 표 준 값 내에 있다. 아미노 NH 기는 인접 카르보닐 산소를 갖는 짧은 분자내 수소 결합 내에 있고, 상기 표에서 N…O 및 N-H…O 값을 참조한다. 이러한 질소 원자는 sp3 혼성화되어 있으며, 그의 고립 전자쌍은 O-H…N 분자간 접촉에서 수소 결합 받개이고 (O…N = 3.134 Å, O-H…N = 175°), 이는 [001] 결정학적 방향을 따라 진행한다. 고체 상태에서는 2가지 다른 약한 상호작용이 존재한다 (c 축을 따른 C-H…N 접촉, 및 a 방향에서 분자와 결합하는 C-H…O 수소 결합). 분자간 접촉의 이러한 등방성 분포는 LAF237 기재가 고체 상태에서 매우 안정하다는 것을 나타낸다.
이러한 화합물은 결정 격자에서 결합하는 수소의 3차원 네트워크를 형성하고, 이는 상기 화합물이 결정질 상으로서 매우 안정함을 나타낸다. 모의 및 실험 분말 패턴의 비교가 현재 배치가 순수한 상임을 나타낼 수 있다. SEM에 의한 형태 예측 및 실험 특징은 일부 모순이 있으며, 이는 용매 효과의 관점에서 이론적으로 설명된다. LAF237 기재가 2-프로판올로부터 생성된다면, (011) 면에 대하여 (002) 면의 양호한 안정성 때문에 최종 형태는 육방정계 (2-부타논 중에서와 같이)이기보다는 사방정계이다.
3. 수착/탈착 등온선
수착/탈착 등온선을 표면 측정 시스템 동적 증기 수착 장치(Surface Measurement Systems dynamic vapor sorption device) (DVS-1)를 이용하여 측정하였다. 25℃에서 측정하였다. 이러한 기술은 상대 습도 (RH)의 기능으로서 샘플 중량을 측정한다. 결정질 빌다글립틴 형태 A는 85％ RH에서 단 0.9％ 수분을 얻기 때문에 단지 매우 약간 흡습성이지만, 무정형 샘플은 흡습성이고 85％ RH에서 4.2％ 수분을 얻는다. 흡습성인 형태는 공기로부터 보호하여 수분을 흡수하지 못하게 할 필요가 있다. 수분은 제형화, 안정성 및 분석에서 문제를 일으킬 수 있다. 따라서, 본 발명자들의 새로운 결정질 빌다글립틴 형태 A는 공지된 빌다글립틴 무정형 형태보다 유리한 이점을 나타낸다. 빌다글립틴이 매우 수용성이기 때문에, 결정질 빌다글립틴 "형태 A"의 사용은 갈레닉 제형(galenic formulation)에서 활성 성분의 개선된 안정성을 제공한다.
AUC 농도-시간 곡선 아래의 영역
AUC0 -t 0 내지 마지막 양을 잴 수 있는 데이타 포인트 t까지 혈장 농도-시간 곡선 아래의 영역 [ng·hr/mL]
AUC0 - inf 또는 AUC (O-∞) 시간 0 내지 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래의 영역 [ng·hr/mL]
BAPK 생체분석학적 및 약동학적 섹션
Cmax 최대 혈장 농도
CRF 증례 보고(case report)/보고 형태
CRO 임상 시험 협회
CV 변이 계수
ECG 심전도
DPP-4 디펩티딜 펩티다제 4; 디펩티딜 펩티다제 IV
FMI 최종 판매 이미지
GLP-1 글루카곤-유사 펩티드 1
ICH 화합에 대한 국제 협회
IRB 임상시험 위원회
LAF237 빌다글립틴
LC-MS/MS 액체 크로마토그래피-질량 분광법/질량 분광법
LOQ 정량 한계
o.d. 1일 1회
PD 약력학
PK 약동학
p.o per os / 입으로 / 경구
QC 품질 관리
SOP 표준 조작 절차
SD 표준 편차
tmax Cmax에 도달하는 시간
t½ 제거 반감기
Vd/f 분포 부피, 절대 생체이용율에 대해 보정
실시예 8: DPP -4 억제 활성은 하기 기재된 임상 연구의 결과로 얻어졌다.
연구 표제: 75-gm 경구 글루코스 내성 시험으로 시험감염되는 2형 당뇨병에서 단일 경구 투여량 10, 25, 50, 100, 200 및 400 mg의 빌다글립틴 제제를 투여한 후 투여량-반응 관계를 평가하기 위한 무작위 공개 플라시보-통제된 7-기간 교차 연구. 빌다글립틴은 본원에 기재된 투여형, 즉 제형, 정제 및 캡슐제로 투여된다.
목적:
- 75-gm 경구 글루코스 내성 시험 동안 2형 당뇨병 대상체에서 DPP-IV 억제에 대한 빈다글립틴의 투여량-의존적 효과를 평가하기 위한 것임.
디자인: 이것은 무작위 공개 플라시보-통제된 7-기간 교차 연구였다. 14명의 2형 당뇨병 대상체로 연구를 완료하였다. 종래 혈당강하제를 21-일 세척하는 것을 포함하여 29-일 스크리닝 기간이 존재하였다. 이전에 메트포르민 치료를 받고 있던 대상체는 28-일 세척할 필요가 있었다. 대상체는 평균 단식 혈장 글루코스 7.0 내지 10 mmol/L (126-180 mg/dl)을 가졌으며, 이것은 투여 전 마지막 2주 동안 3일 마다 취한 3개의 측정치를 평균한 것을 나타낸다. 스크리닝에서 HbA1c는 7.5 내지 10％였다.
적합한 대상체를 14개 순서 중 하나에 랜덤화시켰다. 첫번째 투여 전 36-hr의 기저선 기간이 존재하였고, 7 처리 기간의 완료를 위해 지정된 최소 3 주 동안 거주시키고, 마지막 약동학적 평가 후에 연구 평가를 완료하였다. 대상체는 표준화된 BDA 식사를 소비하였고, 제-1일에 기준 평가를 실시하였다.
투여간 간격은 72 시간이었다. 투여일에, 대상체를 밤새 단식시킨 후 지정된 투여량을 투여하였다. 대상체는 상기 투여 후 30분에 75-gm 경구 글루코스 로 드를 소비하였다. 특정 시간에 약동학적 및 약력학적 샘플링을 수행하였다.
투여일에, 대상체는 아침 식사를 걸렀다. 각각 투여 후 5.5 시간 및 10 시간에 표준 점심 및 저녁 식사를 소비하였다. 남아있는 지정일 동안, 대상체를 표준 BDA 식이요법으로 유지시켰다. 치료 기간 7 동안 마지막 약력학적 평가의 완료 후에 연구 평가를 종료하였다.
대상체 수:
14명의 대상체에 대해 연구를 완료하였다. 전체적으로, 본 연구에서는 16명의 대상체에게 투여하였다. 이중, 2명의 대상체는 연구를 중단했고, 14명의 대상체는 연구를 완료하였다.
포함 기준:
2형 당뇨병에 걸리고, 질환 지속기간이 3개월 이상이며, 연령이 30 내지 70세이고, 자발적으로 3-주 혈당강하 세척을 한, 남성 및 비임신 여성 (즉, 월경후, 자궁적출 후 또는 난관 결찰로 불임). 세척의 마지막 2주 안에 완결된 3회의 평가로부터 평균 단식 혈장 글루코스가 7.0 내지 10 mmol/L (126-180 mg/dL), 스크리닝에서 HbA1C 7.5 내지 10％, C-펩티드 ≥ 0.3 nmol/L, 체질량 지수 ≤ 40 kg/m2이어야 한다.
연구 약물: 빌다글립틴
치료 기간: 치료 기간 당 각각의 단일 투여량 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg의 빌다글립틴, 및 플라시보를 투여받도록 대상체를 랜덤화하였 다. 연속적인 치료간의 투여간 간격은 72 시간이었다.
평가 기준:
안정성 및 내약성: 인정성 및 내약성 평가는 하기 구체화된 바와 같은 생체 신호, ECG, 생화학, 혈액학 및 요검사로 이루어졌다.
- 혈액학; 혈액 화학; 요검사: 스크리닝, 기저선, 투여전 내지 기간 3 및 5, 및 연구 완료 평가
- 잠혈: 스크리닝, 기저선, 기간 3, 5, 및 연구 완료.
- 유해 사례; 수반되는 의약/유의한 비-약물 요법: 연구 약물의 첫번째 투여시부터 연구 종료시까지.
약동학:
OGTT의 시간은 0 시간으로 여겨진다.
- LAF237 측정을 위한 혈액 수집 [샘플 당 혈액 1 ml, 헤파린 튜브 (혈장)]: -0.5 hr (빌다글립틴 투여 전), OGTT 후 0.5, 1.5, 5, 및 8 hr
- 분석물, 매질 및 방법: LC-MS/MS에 의해 혈장 중 빌다글립틴; LOQ - 대략 2 ng/mL
- LAF237을 위한 PK 파라미터: AUC, AUC0 -t, t½, Cmax, tmax, CL/F
약력학 :
AM 투여 - 약 0800 hr
AM OGTT - 투여 후 약 0830 hr
주의: 이하 열거된 모든 PD 시간은 w.r.t. OGTT 이다.
혈장 DPP - IV 펩티다제 활성 (1 mL 혈액 샘플)
각각의 실험일에:
OGTT 전 1 hr 및 0.75 hr
OGTT 후: -0.25, 0 (OGTT 전), 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 및 24 hr.
통계적인 방법:
글루코스, 인슐린, 글루카곤 및 GIP에 대한 약력학적 파라미터 AUE 및 Emax의 통계적인 비교는 편차 분석을 근거로 하였다. 양 파라미터에 대하여, log-변형 데이타는 고정 인자로서 치료, 기간 및 순서를 포함한 선형 혼합 효과 모델, 및 랜덤 인자로서 순서 내에 있는 환자를 이용하여 분석하였다. 원래 규모에 대해 치료 수단의 비율을 위한 추정치 및 90％ 전면생장 간격을 각 비교를 위해 제공한다. 시험군과 플라시보군과의 비교는 1차적인 분석이다. 추가 분석은 또한 활성 시험군 중 비교하여 수행된다.
데이타 분석
DPP-4 활성을 빌다글립틴 투여 전후에 24 시간까지 다양한 시점에서 측정하였다. 도 7은 백분율 DPP-4 억제를 도시한다. DPP-4 억제 백분율은 하기 식에 따라 측정된 DPP-4 활성으로부터 계산된다.
Figure 112007051668984-PCT00012
여기서, DPP-4활성(t)는 시간 t에서 측정된 DPP-4 활성이고, DPP-4활성(0)은 빌다글립틴 투여 전에 측정된 기저선 DPP-4 활성이다.
DPP-4 억제의 평균 체류 시간 (MRT)은 윈논린(WinNonlin) (ver 4.1, Pharsight, CA)을 이용하여 비-구획 분석을 근거로 하여 각각의 투여 섭생 후에 DPP-4 퍼센트 억제 대 시간의 프로파일로부터 평가된다. DPP-4 억제의 평균 체류 시간은 하기 식에 따라 평가하였다.
Figure 112007051668984-PCT00013
24-시간 간격에 걸친 평균 DPP-4 억제는 DPP-4 백분율 대 시간의 프로파일 하에 있는 영역을 시간 간격으로 나눔으로써 평가하였다. 하기 식을 사용하여 24-시간에 걸친 평균 DPP-4 억제를 계산하였다.
Figure 112007051668984-PCT00014
실시예 9:
건강한 지원자에서 혈장 농도 25, 50, 100 및 200 mg의 빌다글립틴 (본원에 기재된 제형, 정제 및 캡슐제)과 비교하여, 각 기간 사이에 2-일 세척하는 공개 단일 투여량 4-기간 4-처리 랜덤화된 교차 연구를 수행하였다. 총 20명의 건강한 대상체를 등록시키고, 20명이 모든 연구 절차 및 치료를 완료하였다. 대상체를 21-일 기간 동안 스크리닝하고, 적합한 경우, 각 처리 전의 기준 방문에 따라 진행되었다 (전체 4개의 기준 평가). 연구소로부터 퇴원하기 전에 연구 평가가 종료된다. 대상체를 순서 당 5명 대상체로 이루어진 4 투여 순서 군 내로 랜덤화하였다. 대상체는 기준 평가 동안 각각의 기간에서 최초 투여하기 적어도 12 시간 전에 연구 센터로 들어가고, 각 기간에서 투여 후 적어도 24 시간 동안 병원에 머무른다. 2일 이상의 투여간 간격 후에, 각각의 대상체는 이들의 랜덤화 스케쥴에 따라 교차 치료를 받는 연구소로 되돌아갔다. 모든 대상체는 랜덤화 스케쥴에 따라 연구 동안 각각의 25, 50, 100 및 200 mg 처리를 1회 수용하였다.
빌다글립틴 측정을 위한 혈장 샘플은 각 처리 분획에서 투여 후 24 시간에 걸쳐 수득하였다. 모든 처리 기간 동안, 투여 전 최소 10 시간 내지 투여 후 4시간 동안 대상체를 단식시켰다. 모든 안정성 및 약동학적 평가가 완결되었을 때 대상체는 연구를 완료한 것으로 여겨진다.
25, 50, 100 또는 200 mg의 빌다글립틴의 단일 경구 투여 후 약동학을 측정하기 위해 혈액 샘플을 수집하였다. 빌다글립틴의 혈장 농도를 비-구획적 방법을 사용하여 약동학적 파라미터를 측정하는 데 사용하고, 그 데이타를 도 3 및 4, 및 표 1에 요약하였다.
25, 50, 100 및 200 mg FMI 정제의 단일 경구 투여 후 빌다글립틴의 약동학 적 파라미터의 산술 평균
Figure 112007051668984-PCT00015
실시예 10:
2형 당뇨병을 앓는 환자에서의 공개 3-기간 연구를 수행하여 5일 동안 단독으로 또는 조합으로 제공되는 빌다글립틴 100 mg qd 및 메트포르민 1000 mg qd 간의 약동학적 약물-약물 상호작용을 평가하였다. 총 17명의 환자를 등록시키고, 모두 모든 연구 절차 및 치료를 완료하였다. 대상체를 기준 평가를 위한 최초 투여 적어도 12 시간 전에 연구 센터에 수용하고, 전체 연구를 위해 병원에서 한정하였다. 대상체를 기간 2의 마지막 날 (제20일)에 연구 평가를 종료하였다. 모든 치료 기간 동안, 투여 전 최소 10 시간 내지 투여 후 4 시간 동안 대상체를 단식시켰다. 대상체는 모든 안전성 및 약동학적 평가가 완료될 때 연구가 완료된 것으로 판단하였다.
빌다글립틴 및 메트포르민에 대한 약동학적 혈액 샘플링은 약동학적 평가 동안 24-시간에 걸쳐 수집하였다. 약동학적 프로파일은 도 5에 도시된다. 약동학적 파라미터는 비-구획적 방법으로 측정되고, 그 데이타는 표 2에 요약되어 있다.
빌다글립틴 100 mg qd FMI 정제의 다중 투여량 투여 후 정상 상태의 2형 당뇨병을 앓는 환자에서의 약동학적 파라미터
Figure 112007051668984-PCT00016
실시예 11:
본 연구는 28 또는 7 일 동안 다중 투여한 후 2형 당뇨병을 앓는 환자에게 단독으로 또는 조합으로 제공하는 경우, 빌다글립틴 100 mg qd 및 피오글리타존 45 mg qd 사이의 약동학적 약물-약물 상호작용을 평가하기 위한 공개 3-기간 다중 투여량 디자인이다. 스크리닝 후에, 총 15명의 환자를 등록시키고, 전체가 연구를 완료하였다. 대상체가 기준 평가를 위한 최초 투여 적어도 12 시간 전에 연구 센터에 수용하였다. 대상체가 기저선에서 모든 자격 기준을 만족시키는 경우, 이들을 연구에 랜덤화시켰다. 모든 연구 의약을 조식 전 30분에 섭취시켰다. 처리 기간의 마지막날에 연구 평가를 종료하면 연구가 완료된다.
단독으로 또는 피오글리타존과 함께 제공되는 경우, 빌다글립틴을 위한 약동학적 혈액 샘플링은 각각 제7일 및 제28일에 24-시간에 걸쳐 수집하였다. 단독으로 또는 피오글리타존과 함께 제공되는 경우, 빌다글립틴의 약동학적 프로파일은 도 6에 도시된다. 약동학적 파라미터는 비-구획적 방법으로 측정되고, 그 데이타를 표 3에 나타냈다.
단독으로 또는 피오글리타존과 함께 제공되는 경우 정상 상태에서 빌다글립 틴의 약동학적 파라미터
Figure 112007051668984-PCT00017

Claims (102)

  1. 분산물이 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제를 포함하는 입자를 함유하고, 정제 중 40％, 바람직하게는 60％ 또는 80％ 이상의 입도 분포가 250 ㎛ 미만인 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  2. 분산물이 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제를 포함하는 입자를 함유하고, 정제 중량에 대한 정제 두께의 비율이 0.002 내지 0.06 mm/mg, 바람직하게는 0.01 내지 0.03 mm/mg인 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  3. 분산물이 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제를 포함하는 입자를 함유하고,
    i) 정제 중 40％, 바람직하게는 60％ 이상의 입도 분포가 10 내지 250 ㎛이고,
    ii) 정제 중량에 대한 정제 두께의 비율이 0.002 내지 0.06 mm/mg 또는 0.01 내지 0.03 mm/mg
    인 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  4. 분산물이 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 빌다글립틴(vildagliptin)을 포함하는 입자를 함유하고;
    i) 정제 중 40％, 바람직하게는 60％ 이상의 입도 분포가 10 내지 250 ㎛이고,
    ii) 정제의 수분 함량이 25℃ 및 60％ RH에서 1주 후에 10％ 미만이고,
    iii) 정제 중량에 대한 정제 두께의 비율이 0.002 내지 0.06 mm/mg
    인 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 중 입도 분포가 50 내지 150 ㎛인 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 정제의 수분 함량이 25℃ 및 60％ RH에서 1주 후에 5％ 미만인 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 중량에 대한 정제 두께의 비율이 0.01 내지 0.03 mm/mg인 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 중 60％ 이상, 바람직하게는 80％ 또는 90％ 이상의 입도 분포가 10 내지 250 ㎛인 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 중 25％ 이상 또는 35％ 이 상의 입도 분포가 50 내지 150 ㎛인 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 정제가 추가의 치료제, 바람직하게는 메트포르민, 글리타존 또는 발사르탄을 포함하는 것인 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    i) 0 내지 10분에 활성 성분의 85 내지 99.5％를 방출하고,
    ii) 10 내지 15분에 활성 성분의 90 내지 99.5％를 방출하는
    압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 중 제약 부형제의 입도 분포가 5 내지 400 ㎛인 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  13. 분산물이 DPP-IV 억제제 또는 그의 제약 염을 포함하는 입자를 함유하고,
    i) 제제 중 40％, 바람직하게는 60％ 이상의 입도 분포가 250 ㎛ 미만이고/이거나,
    ii) 제제 중 40％, 바람직하게는 60％ 이상의 입도 분포가 10 내지 250 ㎛이고/이거나,
    iii) 제제 중 60％ 이상, 바람직하게는 80％ 이상의 입도 분포가 10 내지 250 ㎛이고/이거나,
    iv) 제제 중 25％ 이상 또는 35％ 이상의 입도 분포가 50 내지 150 ㎛
    인 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 제제 중 제약 부형제의 입도 분포가 5 내지 400 ㎛인 조성물.
  15. DPP-IV 억제제가 1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노}아세틸-2(S)-시아노-피롤리딘 디히드로클로라이드, 빌다글립틴, L-트레오-이소류실 티아졸리딘, MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4- 페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드 및 임의로는 임의의 경우 그의 제약 염인, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제 또는 제13항 또는 제14항에 따른 제약 조성물.
  16. DPP-IV 억제제가 빌다글립틴, 빌다글립틴의 결정질 형태 또는 빌다글립틴의 결정 "형태 A" 또는 그의 제약 염인, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제 또는 제13항 또는 제14항에 따른 제약 조성물.
  17. 제1항 내지 제12항 또는 제15항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,직접 압축 정제인 압축 제약 정제.
  18. DPP-IV 억제제 또는 임의의 경우 그의 제약 염을 포함하는 압축 정제, 바람직하게는 직접 압축 정제.
  19. 빌다글립틴, 빌다글립틴의 결정질 형태 또는 빌다글립틴의 결정 "형태 A", 또는 임의의 경우 그의 제약 염을 포함하는 압축 정제, 바람직하게는 직접 압축 정제.
  20. (a) (i) 건중량 기준으로 5 내지 60 중량％ 또는 건중량 기준으로 6 내지 60 중량％의 DPP-IV 억제제 (여기서, DPP-IV 억제제의 40％, 바람직하게는 60％, 가장 바람직하게는 80％, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상의 입도 분포가 250 ㎛ 미만 또는 바람직하게는 10 내지 250 ㎛이거나, 또는 25％ 이상 또는 35％ 이상의 입도 분포가 50 내지 150 ㎛임); 및
    (ii) 희석제, 붕해제 및 윤활제로부터 선택되는 1종 이상의 부형제
    를 블렌딩하여 DPP-IV 억제제 제제를 정제로 압축, 바람직하게는 직접 압축가능한 정제화 분말 형태로 형성하는 단계; 및
    (b) 단계 (a) 동안 제조된 제제를 압축하여 압축 DPP-IV 억제제 정제를 단위 투여형으로 형성하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제12항 또는 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 압축 정제, 바람직하게는 직접 압축 정제를 단위 투여형으로 제조하는 방법.
  21. (a) (i) 건중량 기준으로 25 내지 35 중량％, 바람직하게는 20 내지 35 중량％의 DPP-IV 억제제 (여기서, DPP-IV 억제제의 40％, 바람직하게는 60％, 가장 바람직하게는 80％, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상의 입도 분포가 250 ㎛ 미만 또는 바람직하게는 10 내지 250 ㎛이거나, 또는 25％ 이상 또는 35％ 이상의 입도 분포가 50 내지 150 ㎛임);
    (ii) 건중량 기준으로 40 내지 95 중량％, 바람직하게는 40 내지 80 중량％의 제약상 허용되는 희석제;
    (iii) 건중량 기준으로 0 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 붕해제; 및
    (iv) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 윤활제
    를 블렌딩하여 DPP-IV 억제제 제제를 정제로 압축, 바람직하게는 직접 압축가능한 정제화 분말 형태로 형성하는 단계; 및
    (b) 단계 (a) 동안 제조된 제제를 압축하여 압축 DPP-IV 억제제 정제를 단위 투여형으로 형성하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제12항 또는 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 압축 정제, 바람직하게는 직접 압축 정제를 단위 투여형으로 제조하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 블렌딩된 제제가
    (i) 건중량 기준으로 20 내지 35 중량％ 또는 25 내지 30 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제;
    (ii) 건중량 기준으로 25 내지 70 중량％ 또는 바람직하게는 35 내지 50 중량％의, 아비셀(Avicel) PH 102와 같은 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스;
    (iii) 건중량 기준으로 5 내지 40 중량％ 또는 바람직하게는 18 내지 35 중량％의 제약상 허용되는 락토스;
    (iv) 건중량 기준으로 0 내지 10 중량％ 또는 바람직하게는 1 내지 4 중량％의 제약상 허용되는 나트륨 전분 글리콜레이트; 및
    (v) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％ 또는 바람직하게는 0.5 내지 4 중량％의 제약상 허용되는 스테아르산마그네슘
    을 포함하는 것인 방법.
  23. 제20항에 있어서, 단계 (a)에 사용되는 블렌딩된 조성물이
    (a) 건중량 기준으로 5 내지 60 중량％ 또는 바람직하게는 20 내지 35 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제;
    (b) 건중량 기준으로 40 내지 95 중량％ 또는 40 내지 80 중량％ 또는 바람직하게는 62 내지 78 중량％의 제약상 허용되는 희석제;
    (c) 건중량 기준으로 0 내지 20 중량％의 제약상 허용되는 붕해제; 및 임의로는
    (d) 건중량 기준으로 0.1 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 윤활제
    를 포함하는 조성물로부터 선택되는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 제제가
    i) 미세결정질 셀룰로스 및 락토스로부터 선택된 1 또는 2종의 희석제,
    ii) 미세결정질 셀룰로스와 락토스의 2종의 희석제,
    iii) 건중량 기준으로 25 내지 70 중량％, 바람직하게는 35 내지 55 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스, 또는
    iv) 건중량 기준으로 25 내지 70 중량％, 바람직하게는 35 내지 55 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스 및 건중량 기준으로 5 내지 40 중량％, 바람직하게는 18 내지 35 중량％의 락토스
    를 포함하는 것인 방법.
  25. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, DPP-IV 억제제가 1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노}아세틸-2(S)-시아노-피롤리딘 디히드로클로라이드, 빌다글립틴, L-트레오-이소류실 티아졸리딘, MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드 및 임의로는 임의의 경우 그의 제약 염으로부터 선택되는 것인 방법.
  26. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, DPP-IV 억제제가 빌다글립틴, 바람직하게는 빌다글립틴의 결정질 형태, 가장 바람직하게는 빌다글립틴 결정 형태 "A", 또는 임의의 경우 그의 제약 염인 방법.
  27. 빌다글립틴 또는 그의 제약 염이 무정형 상태 또는 결정질 형태인, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물, 압축 제약 정제, 직접 압축 제약 정제 또는 방법.
  28. DPP-IV 억제제가 빌다글립틴 결정 "형태 A" 또는 그의 제약 염인, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물, 압축 제약 정제, 직접 압축 제약 정제 또는 방법.
  29. 빌다글립틴의 결정질 형태 또는 그의 제약 염.
  30. 제29항에 있어서, 열역학적으로 가장 안정한 빌다글립틴의 결정질 형태.
  31. 약 16.6°, 17.1°, 17.2° +/- 0.3 도의 2-쎄타에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 빌다글립틴의 결정질 형태 (결정 "형태 A").
  32. 약 12.0°, 13.5°, 16.6°, 17.1°, 17.2°, 20.1°, 22.5°, 27.4°, 28.1° +/- 0.3 도의 2-쎄타에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 빌다글립틴의 결정질 형태 (결정 "형태 A").
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 실질적으로 도 1에 도시된 X-선 분말 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태.
  34. 약 3293 cm-1, 2925-2853 cm-1, 2238 cm-1, 1658 cm-1, 1455/1354 cm-1, 1254 cm-1, 1121 cm-1, 1054-1035 cm-1 +/- 2 cm-1에서 상반성(reciprocal) 파수 (cm-1)로 표현되는 유의한 흡수 밴드를 갖는 액체 파라핀 중의 IR 스펙트럼을 특징으로 하는 빌다글립틴의 결정질 형태 (결정 "형태 A").
  35. 제34항에 있어서, 실질적으로 도 2에 도시된 상반성 파수 (cm-1)로 표현된 흡수 밴드를 갖는 액체 파라핀 중의 IR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 형태.
  36. 147℃ +/- 4℃, 바람직하게는 약 149℃ +/- 2℃의 융점을 특징으로 하는 빌다글립틴의 결정질 형태 (결정 "형태 A").
  37. 상응하는 빌다글립틴 무정형 형태를 생성하기 위한, 제29항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 빌다글립틴 결정 형태의 용도.
  38. 빌다글립틴의 또다른 결정질 (다형체) 형태 또는 상응하는 빌다글립틴 무정형 형태, 또는 임의의 경우 그의 염의 형태를 생성하기 위한, 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 빌다글립틴 결정 형태 "A"의 용도.
  39. 빌다글립틴 결정 형태 "형태 A"를 결정화 방법에서 출발 물질 또는 중간체로 사용하는, 빌다글립틴 다형체 형태의 제조 방법.
  40. i) 유기 용매 중 빌다글립틴 또는 그의 염의 용액을 가열하는 단계,
    ii) 빌다글립틴의 결정화를 유도하는 단계, 및
    iii) 결정질 빌다글립틴을 회수하는 단계
    를 포함하는, 빌다글립틴의 결정질 형태 또는 그의 염의 제조 방법.
  41. i) 유기 용매 중 빌다글립틴의 용액을 가열하는 단계,
    ii) 빌다글립틴의 결정화를 유도하는 단계, 및
    iii) 결정질 빌다글립틴을 회수하는 단계
    를 포함하는, 16.6°, 17.1°, 17.2° +/- 0.3 도의 2-쎄타, 바람직하게는 12.0°, 13.5°, 16.6°, 17.1°, 17.2°, 20.1°, 22.5°, 27.4°, 28.1° +/- 0.3 도의 2-쎄타에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 갖는 결정질 빌다글립틴 "형태 A"의 제 조 방법.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 용매가 2-부타논, 2-프로판올/에틸 아세테이트, 2-프로판올, 아세톤으로부터 선택되는 것인 방법.
  43. 제40항 또는 제41항에 있어서, 결정화가
    i) 바람직하게는 2-부타논, 2-프로판올/에틸 아세테이트, 2-프로판올, 아세톤으로부터 선택된 유기 용매 중 빌다글립틴 용액을 가열하는 단계,
    ii) 약 -20℃ 내지 약 20℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 10℃의 온도로 용액을 냉각시켜 결정화를 유도하는 단계, 및
    iii) 결정질 빌다글립틴을 바람직하게는 가열 없이 회수하는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
  44. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 결정화 단계 ii)가 용액에 대한 역-용매를 첨가함으로써 유도될 수 있는 것인 방법.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 40％, 바람직하게는 60％, 더 바람직하게는 80％ 이상의 생성된 빌다글립틴 결정 "형태 A"의 입도 분포가 250 ㎛ 미만, 바람직하게는 10 내지 250 ㎛인 방법.
  46. 제29항 또는 제30항에 있어서, 40％, 바람직하게는 60％, 가장 바람직하게는 80％ 이상의 빌다글립틴 결정질 형태의 입도 분포가 250 ㎛ 미만, 바람직하게는 10 내지 250 ㎛인 결정질 형태.
  47. 제31항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 40％, 바람직하게는 60％, 가장 바람직하게는 80％ 이상의 빌다글립틴 결정 "형태 A"의 입도 분포가 250 ㎛ 미만, 바람직하게는 10 내지 250 ㎛인 결정질 형태.
  48. (a) 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제 및
    (b) 제약상 허용되는 희석제
    를 포함하며, 단위 투여형에서 희석제 중량에 대한 DPP-IV 억제제 중량의 비율이 0.5 내지 0.25, 바람직하게는 0.4 내지 0.28이고; DPP-IV 억제제가 빌다글립틴 결정질 형태, 바람직하게는 빌다글립틴의 결정 "형태 A" 또는 임의의 경우 그의 제약 염
    인 제약 조성물.
  49. (a) 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제 및
    (b) 제약상 허용되는 희석제
    를 포함하며, 단위 투여형에서 희석제 중량에 대한 DPP-IV 억제제 중량의 비율이 0.5 내지 0.25, 바람직하게는 0.4 내지 0.28이고;
    조성물 분산물이 DPP-IV 억제제 또는 그의 제약 염을 포함하는 입자를 함유하며; 여기서
    i) 제제 중 40％, 바람직하게는 60％ 이상의 입도 분포가 250 ㎛ 미만이고/이거나,
    ii) 제제 중 40％, 바람직하게는 60％ 이상의 입도 분포가 10 내지 250 ㎛이고/이거나,
    iii) 제제 중 60％ 이상, 바람직하게는 80％ 이상의 입도 분포가 10 내지 250 ㎛이고/이거나,
    iv) 제제 중 25％ 이상 또는 35％ 이상의 입도 분포가 50 내지 150 ㎛
    인 제약 조성물.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 희석제가 미세결정질 셀룰로스 및 락토스로부터 선택되는 것인 조성물.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 희석제가 미세결정질 셀룰로스이고, 단위 투여형에서 미세결정질 셀룰로스 중량에 대한 DPP-IV 억제제 중량의 비율이 2 내지 0.333, 바람직하게는 1 내지 0.333, 가장 바람직하게는 0.7 내지 0.333인 조성물.
  52. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제로서의 미세결정질 셀룰 로스 이외에도 희석제로서의 락토스를 포함하는 조성물.
  53. 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, DPP-IV 억제제가 1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노}아세틸-2(S)-시아노-피롤리딘 디히드로클로라이드, (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘, L-트레오-이소류실 티아졸리딘, MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드 및 임의로는 임의의 경우 그의 제약 염으로부터 선택되는 것인 조성물.
  54. 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, DPP-IV 억제제가 빌다글립틴, 또는 그의 제약 염인 조성물.
  55. 20 내지 120 mg, 바람직하게는 25 내지 100 mg, 또는 50 내지 100 mg의 빌다글립틴 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 포함하는, 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물, 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  56. 제48항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
    (c) 건중량 기준으로 0 내지 20 중량％의 제약상 허용되는 붕해제; 및
    (d) 건중량 기준으로 0.1 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 윤활제
    를 더 포함하는 조성물.
  57. 제48항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    (c) 건중량 기준으로 1 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 붕해제; 및
    (d) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 윤활제
    를 더 포함하는 조성물.
  58. 제48항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    (c) 건중량 기준으로 1 내지 4 중량％의 제약상 허용되는 나트륨 전분 글리콜레이트; 및
    (d) 건중량 기준으로 0.5 내지 4 중량％의 스테아르산마그네슘
    을 더 포함하는 조성물.
  59. 제48항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, DPP-IV 억제제가 빌다글립틴 결정질 형태, 바람직하게는 빌다글립틴의 "형태 A", 또는 임의의 경우 그의 제약 염인 조성물.
  60. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제48항 내지 제59항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 압축 제약 정제 또는 직접 압축 정제.
  61. 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제를 포함하는 압축 제약 정제, 바람직하게는 직접 압축 정제.
  62. 제61항에 있어서, DPP-IV 억제제가 1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노}아세틸-2(S)-시아노-피롤리딘 디히드로클로라이드, (S)-1-[(3-히드록시-1- 아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘, L-트레오-이소류실 티아졸리딘, MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드 및 임의로는 임의의 경우 그의 제약 염으로부터 선택되는 것인 압축 제약 정제 또는 직접 압축 정제.
  63. 제61항에 있어서, DPP-IV 억제제가 빌다글립틴, 빌다글립틴 결정질 형태, 바람직하게는 빌다글립틴의 "형태 A", 또는 그의 제약 염인 압축 제약 정제 또는 직접 압축 정제.
  64. DPP-IV 억제제 입자, 특히 빌다글립틴 입자가 60％ 초과의 DPP-IV 억제제, 가장 바람직하게는 90％ 또는 95％ 초과, 보다 더 바람직하게는 98％ 초과의 DPP-IV 억제제, 특히 빌다글립틴을 포함하는 것인, 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 따른 방법, 제약 조성물, 압축 제약 정제 또는 직접 압축 정제.
  65. 40％ 이상의 DPP-IV 억제제의 입도 분포가 250 ㎛ 미만 또는 바람직하게는 10 내지 250 ㎛인 압축 또는 직접 압축 정제의 제조를 위한 DPP-IV 억제제의 용도.
  66. 제65항에 있어서, DPP-IV 억제제가 1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노}아세틸-2(S)-시아노-피롤리딘 디히드로클로라이드, 빌다글립틴, L-트레오-이소류실 티아졸리딘, MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드 및 임의로는 임의의 경우 그의 제약 염으로부터 선택되는 것인 용도.
  67. 제65항에 있어서, DPP-IV 억제제가 빌다글립틴, 또는 빌다글립틴 결정질 형태, 바람직하게는 빌다글립틴의 "형태 A", 또는 임의의 경우 그의 제약 염인 용도.
  68. 제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 60％, 바람직하게는 80％의 DPP-IV 억제제의 입도 분포가 10 내지 250 ㎛인 용도.
  69. 결정질 형태, 바람직하게는 결정 형태 "A"의 빌다글립틴을 포함하는 제약 조성물.
  70. 1％, 5％, 10％, 20％, 30％, 40％, 50％, 60％, 70％, 80％, 90％, 95％ 또 는 98％ 이상의 빌다글립틴 화합물이 결정 형태, 바람직하게는 결정 형태 A인, 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물, 압축 제약 정제 또는 직접 압축 정제.
  71. 1％ 미만 또는 0.4％ 미만의 빌다글립틴이 "A" 결정 형태이고, 99％ 또는 99.6％ 초과의 빌다글립틴이 무정형 형태인 제약 조성물.
  72. 1％ 미만 또는 0.4％ 미만의 빌다글립틴이 "A" 결정 형태이고, 99％ 또는 99.6％ 초과의 빌다글립틴이 무정형 형태인, 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물, 압축 제약 정제 또는 직접 압축 정제.
  73. 빌다글립틴 결정 "형태 A" 및 1 또는 2종의 치료제, 또는 임의의 경우 그의 제약 염을 포함하는 조합물.
  74. 빌다글립틴 결정 "형태 A", 및 메트포르민, 글리타존, 인슐린, 술포닐우레아, 나테글리니드 또는 발사르탄으로부터 선택되는 1 또는 2종의 치료제를 포함하는 조합물.
  75. 제74항에 있어서, 글리타존이 피오글리타존 또는 로시글리타존인 조합물.
  76. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이 동일 제약 제제 중에 또는 별도 투여 단위로 함께 투여되는 것인 조합물.
  77. 60％ 초과의 빌다글립틴, 가장 바람직하게는 90％ 또는 95％ 초과, 보다 더 바람직하게는 98％ 초과의 빌다글립틴을 포함하는, 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 따른 빌다글립틴의 입자.
  78. 20 내지 120 mg, 바람직하게는 25 내지 100 mg 또는 50 내지 100 mg의 빌다글립틴 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 포함하는, 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물, 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  79. 50 또는 100 mg의 빌다글립틴 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 포함하는, 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물, 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  80. 0.01 N HCl 용액 중에서,
    i) 0 내지 10분에 85 내지 99.5％의 활성 성분을 방출하고, ii) 10 내지 15분에 90 내지 99.5％의 활성 성분을 방출하거나,
    i) 0 내지 10분에 88 내지 99.5％의 활성 성분을 방출하고, ii) 10 내지 15분에 95 내지 99.5％의 활성 성분을 방출하거나, 또는
    i) 0 내지 10분에 89 내지 94％의 활성 성분을 방출하고, ii) 10 내지 15분에 96 내지 99％의 활성 성분을 방출하는,
    제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물, 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  81. 조성물이 추가의 치료제, 바람직하게는 메트포르민, 글리타존 또는 발사르탄을 포함하는 것인, 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물 또는 압축 정제.
  82. 2형 당뇨병을 앓는 환자에서 50 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 일일 1회 투여한 후 10.5 시간에 평균 DPP-4 억제가 79％ 이상, 바람직하게는 83％ 이상 또는 83％ 내지 94.5％, 또는 89.34 +/- 3.02％인 즉시 방출 투여형.
  83. 2형 당뇨병을 앓는 환자에서 50 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 일일 1회 투여한 후 0.25 내지 10.5 시간에 평균 DPP-4 억제가 84％ 내지 98％인 즉시 방출 투여형.
  84. 2형 당뇨병을 앓는 환자에서 50 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 일일 1회 투여한 후 24 시간에 걸친 평균 DPP-4 억제가 64.2 +/- 12.7％인 즉시 방출 투여형.
  85. 2형 당뇨병을 앓는 환자에서 50 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 일일 1회 투여한 후 24 시간에 걸친 DPP-4 억제가 실질적으로 도 7에 도시된 것인 즉시 방출 투여형.
  86. 제82항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 투여형이 제1항 내지 제19항, 제27항, 제28항, 제48항 내지 제64항, 제69항 내지 제72항, 또는 제78항 내지 제81항 중 어느 한 항에 따른 임의의 제약 제형, 정제 또는 캡슐제인 즉시 방출 투여형.
  87. 2형 당뇨병을 앓는 환자에서 100 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 일일 1회 투여한 후 10.5 시간에 평균 DPP-4 억제가 83％ 이상, 바람직하게는 90％ 이상 또는 90％ 내지 95.2％인 즉시 방출 투여형.
  88. 2형 당뇨병을 앓는 환자에서 100 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 일일 1회 투여한 후 0.25 내지 10.5 시간에 평균 DPP-4 억제가 84％ 내지 98.8％인 즉시 방출 투여형.
  89. 2형 당뇨병을 앓는 환자에서 100 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 일일 1회 투여한 후 24 시간에 걸친 평균 DPP-4 억제가 76.3 +/- 13.7％인 즉시 방출 투여 형.
  90. 2형 당뇨병을 앓는 환자에서 100 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 일일 1회 투여한 후 24 시간에 걸친 DPP-4 억제가 실질적으로 도 7에 도시된 것인 즉시 방출 투여형.
  91. 제87항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 투여형이 제1항 내지 제19항, 제27항, 제28항, 제48항 내지 제64항, 제69항 내지 제72항, 또는 제78항 내지 제81항 중 어느 한 항에 따른 임의의 제약 조성물, 정제 또는 압축 정제인 즉시 방출 투여형.
  92. - 단일 투여량 50 mg의 빌다글립틴을 경구 투여한 후 약 0.5 내지 약 6 시간에, 약 77.3 ng/mL +/- 20.8 ng/mL 내지 약 195 ng/mL +/- 89.1 ng/mL 범위의 빌다글립틴의 산술 평균 최대 혈장 농도, 및/또는
    - 단일 투여량 50 mg의 빌다글립틴을 경구 투여한 후, 약 839 내지 약 1221 ng·h/mL, 즉 1030 ng·h/mL +/- 191 ng·h/mL 범위의 빌다글립틴의 산술 평균 AUC(0-∞), 및/또는
    - 단일 투여량 50 mg의 빌다글립틴을 경구 투여한 후, 2.1 시간 +/- 1.3 시간의 빌다글립틴의 산술 평균 tmax
    를 제공하는, 약 50 mg의 빌다글립틴 유리 염기, 또는 개별양의 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체 매질을 포함하는 고형 경구 투여형.
  93. 단일 투여량 50 mg의 빌다글립틴을 경구 투여한 후 실질적으로 도 3 또는 도 4에 도시된 약동학적 프로파일을 제공하는, 약 50 mg의 빌다글립틴 유리 염기, 또는 개별양의 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체 매질을 포함하는 고형 경구 투여형.
  94. - 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 경구 투여한 후 약 0.5 내지 약 6 시간에, 약 186 ng/mL +/- 64.9 ng/mL 내지 약 428 ng/mL +/- 165 ng/mL 범위의 빌다글립틴의 산술 평균 최대 혈장 농도, 및/또는
    - 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 경구 투여한 후, 약 2071 내지 약 2629 ng·h/mL, 즉 2350 ng·h/mL +/- 279 ng·h/mL 범위의 빌다글립틴의 산술 평균 AUC(0-∞), 및/또는
    - 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 경구 투여한 후, 2.0 시간 +/- 1.4 시간의 빌다글립틴의 산술 평균 tmax
    를 제공하는, 약 100 mg의 빌다글립틴 유리 염기, 또는 개별양의 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체 매질을 포함하는 고형 경구 투여형.
  95. 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 경구 투여한 후 실질적으로 도 3 또는 도 4에 도시된 약동학적 프로파일을 제공하는, 약 100 mg의 빌다글립틴 유리 염기, 또는 개별양의 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체 매질을 포함하는 고형 경구 투여형.
  96. 제92항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여량이 건강한 인간 대상체에 투여되는 것인 고형 경구 투여형.
  97. - 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 1000 mg의 메트포르민과 함께 경구 투여한 후 약 0.5 내지 약 6 시간에, 약 188 ng/mL +/- 132 ng/mL 내지 약 327 ng/mL +/- 87.65 ng/mL 범위의 빌다글립틴의 산술 평균 최대 혈장 농도, 및/또는
    - 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 1000 mg의 메트포르민과 함께 경구 투여한 후, 1840 ng·h/mL +/- 360 ng·h/mL 범위의 빌다글립틴의 산술 평균 AUC(0-24 h), 및/또는
    - 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 1000 mg의 메트포르민과 함께 경구 투여한 후, 2.5 시간 +/- 1.3 시간의 빌다글립틴의 산술 평균 tmax
    를 제공하는, 약 100 mg의 빌다글립틴 유리 염기, 또는 개별양의 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체 매질을 포함하는 고형 경구 투여형.
  98. 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 1000 mg의 메트포르민과 함께 경구 투여한 후 실질적으로 도 5에 도시된 약동학적 프로파일을 제공하는, 약 100 mg의 빌다글립틴 유리 염기, 또는 개별양의 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체 매질을 포함하는 고형 경구 투여형.
  99. - 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 45 mg의 피오글리타존과 함께 경구 투여한 후 약 0.5 내지 약 6 시간에, 약 123 ng/mL +/- 51.5 ng/mL 내지 약 455 ng/mL +/- 217 ng/mL 범위의 빌다글립틴의 산술 평균 최대 혈장 농도, 및/또는
    - 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 45 mg의 피오글리타존과 함께 경구 투여한 후, 2090 ng·h/mL +/- 446 ng·h/mL 범위의 빌다글립틴의 산술 평균 AUC(0-∞), 및/또는
    - 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 45 mg의 피오글리타존과 함께 경구 투여한 후, 1 시간 +/- 1.3 시간의 빌다글립틴의 산술 평균 tmax
    를 제공하는, 약 100 mg의 빌다글립틴 유리 염기, 또는 개별양의 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체 매질을 포함하는 고형 경구 투여형.
  100. 단일 투여량 100 mg의 빌다글립틴을 45 mg의 피오글리타존과 함께 경구 투여한 후 실질적으로 도 6에 도시된 약동학적 프로파일을 제공하는, 약 100 mg의 빌다글립틴 유리 염기, 또는 개별양의 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체 매질을 포함 하는 고형 경구 투여형.
  101. 제97항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여량이 2형 당뇨병을 앓는 인간 대상체에게 투여되는 것인 고형 경구 투여형.
  102. 제92항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여형이 제1항 내지 제19항, 제27항, 제28항, 제48항 내지 제64항, 제69항 내지 제72항, 또는 제78항 내지 제81항 중 어느 한 항에 따른 임의의 제약 조성물, 정제 또는 압축 정제의 형태인 고형 경구 투여형.
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