CN101534815A - 使用sglt-2抑制剂的组合治疗及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物组合物，其包含一种或多种SGLT－2抑制剂化合物以及一种或多种适于治疗代谢性疾病的治疗剂，该代谢性疾病包括1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、高血糖、餐后高血糖、超重、肥胖(包括I型肥胖、II型肥胖、III型肥胖、内脏肥胖及腹部肥胖)，以及代谢综合征。

Description

使用SGLT-2抑制剂的组合治疗及其药物组合物
技术领域
本发明涉及钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂与其他活性成分的组合、它们的药物组合物、用以制备它们的方法及它们在治疗代谢性疾病(例如1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低及高血糖及相关疾病)中的用途。
发明背景
代谢性疾病与相关疾病日益流行。特别是日益流行的2型糖尿病(T2DM)(一种代谢性疾病)，由于其并发症发生频率高，因此导致预期寿命显著缩短。由于糖尿病相关的微血管并发症，2型糖尿病是目前工业化国家中成年型视力丧失、肾衰竭以及截肢的最常见原因。而且，2型糖尿病的存在会使心血管疾病风险提高2至5倍。
市售或临床研发后期的大部分口服抗糖尿病药物主要靶向以下作用模式之一：
·降低由肝产生的内源性葡萄糖产量：双胍(biguanides)(例如，二甲双胍)
·促进具有残余功能的β细胞分泌胰岛素：磺酰脲(sulfonylureas)、氯茴苯酸(meglitinide)
·降低外周胰岛素耐受：噻唑烷二酮(thiazolidinediones)(TZD)
·延缓葡萄糖自肠吸收：α-葡糖苷酶抑制剂(α-glucosidase inhibitors)
·促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制升高的胰高血糖素(glucagon)水平、并延缓胃排空：肠降血糖素模拟剂(例如，艾塞那肽(exenatide)、糊精类似物(例如，普兰林肽)、二肽基肽酶IV抑制剂(例如，西他列汀(sitagliptin))。
尽管靶向多种作用模式，但在血糖控制上前三类物质的功效非常相似(若平均基线为≥8.0％，则HbAlc的绝对减少量约为1.0-1.5％)。然而，由于它们作用模式相异，因此它们适合用于组合治疗。
对于血糖控制而言，特定葡萄糖吸收抑制剂(肠α-葡糖苷酶抑制剂、原型阿卡波糖(acarbose))的功效小于上述其他作用机制的功效。
在其他机制中，肾过滤及对葡萄糖的再摄取可导致血浆葡萄糖浓度稳定状态，因此可作为抗糖尿病靶标。经过滤的葡萄糖跨肾脏上皮细胞的再摄取是通过由位于近端小管刷状缘膜(brush-border membrane)上的钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)沿钠梯度进行(1)。至少有3种表达类型不同以及理化性质不同的SGLT同工型(2)。SGLT2仅在肾脏中表达(3)，而SGLT1还可在如肠、结肠、骨骼肌及心肌的其他组织中表达(4；5)。已发现SGLT3是一种位于肠间质细胞中的葡萄糖传感蛋白，而不具有任何转运功能(6)。可能的是，其他相关但还未表征的基因可进一步促进肾脏葡萄糖再摄取(7，8，9)。在血糖量正常情况下，在肾中葡萄糖通过SGLT完全再吸收，而在葡萄糖浓度高于10mM时，肾脏的再摄取能力达到饱和，此导致葡萄糖尿(“糖尿病”)。该阈值浓度可通过SGLT2抑制作用而降低。使用SGLT抑制剂根皮苷的实验已表明，SGLT抑制作用可部分地抑制葡萄糖自肾小球滤过液中再摄取至血液中，从而导致血糖浓度降低及葡萄糖尿(10；11)。
(1)Wright，E.M.(2001)Am.J.Renal Physiol.280，F10-F18；
(2)Wright，E.M.等人(2004)Pflugers Arch.447(5)：510-8；
(3)You，G.等人(1995)J.Biol.Chem.270(49)29365-29371；
(4)Pajor AM，Wright EM(1992)J Biol.Chem.267(6)：3557-3560；
(5)Zhou，L.等人(2003)J.Cell.Biochem.90：339-346；
(6)Diez-Sampedro，A.等人(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100(20)，11753-11758；
(7)Tabatabai，N.M.(2003)Kidney Int.64，1320-1330；
(8)Curtis，R.A.J.(2003)US Patent Appl.2003/0054453；
(9)Bruss，M.和Bonisch，H.(2001)Cloning and functional characterizationof a new human sugar transporter in kidney(Genbank Acc.No.AJ305237)；
(10)Rossetti，L.等人(1987)J.Clin.Invest.79，1510-1515；
(11)Gouvea，W.L.(1989)Kidney Int.35(4)：1041-1048。
2型糖尿病是一种日益流行的疾病，由于并发症发生频率高，因此其可导致预期寿命显著降低。由于糖尿病相关的微血管并发症，2型糖尿病是目前工业国家中成年型视力丧失、肾衰竭及截肢的最常见原因。而且，2型糖尿病的存在会使心血管疾病风险提高2至5倍。
疾病持续较长时间后，大部分2型糖尿病患者最终将无法口服治疗且成为胰岛素依赖性患者，必须每日注射且每日多次测量并监测葡萄糖以调节其胰岛素剂量。
UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study)证实以二甲双胍、磺酰脲或胰岛素的强力疗法仅可有限地改善血糖控制(HbAlc的差异为约0.9％)。而且，即使在强力疗法的患者中，臂部血糖控制随时间显著变差且此可归因于β细胞功能的减弱。重要的是，强力疗法并不会使大血管并发症(亦即心血管事件)显著降低。
US 20050209166(Ser.No.11/080,150)描述了新的吡喃葡糖基取代的苯基衍生物。该吡喃葡糖基取代的苯基衍生物适用于治疗代谢性疾病(metabolic disease)。
吡喃葡糖基氧取代的芳基及其制备及其作为SGLT-2抑制剂的可能活性可自国际申请WO 98/31697、WO 01/27128、WO 02/083066、WO 03/099836、WO 2004/063209、WO 2004/080990、WO 2004/013118、WO 2004/052902、WO 2004/052903及美国申请US 2003/0114390中得知，将其内容在此引入。
因此，对于在血糖控制(glycemic control)、缓解疾病性质及降低心血管发病率及死亡率上具有良好功效的方法、药物以及药物组合物的医学需求尚未得到满足。
发明概述
本发明涉及药物组合物，其包含一种或多种SGLT-2抑制剂化合物以及一种或多种适用于治疗代谢性疾病的治疗剂。
更具体而言，本发明涉及药物组合物，其中SGLT-2抑制剂化合物为本文所述的活性成分A化合物，其与本文所述的用于治疗代谢性疾病的活性成分B化合物组合。
在本发明的另一实施方案中，代谢性疾病选自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、高血糖、餐后高血糖、超重、肥胖(包括I型肥胖、II型肥胖、III型肥胖、内脏肥胖(visceral obesity)及腹部肥胖(abdominal obesity))，以及代谢综合征。
该活性成分可以以单一药物组合物给药或单独给药。在一实施方案中，本发明的药物组合物适用于组合或同时或依次使用该一种或多种SGLT-2抑制剂化合物及该一种或多种第二治疗剂。在一实施方案中，该一种或多种SGLT-2抑制剂化合物与该一种或多种第二治疗剂以单一剂型存在。在另一实施方案中，一种或多种SGLT-2抑制剂化合物与一种或多种第二治疗剂各自以独立剂型存在。
本发明也涉及组合物，其包含吡喃葡糖基取代的苯基衍生物，或其前药或其可药用盐，以及至少一种第二治疗剂，所述吡喃葡糖基取代的苯基衍生物选自下述化合物1-17：
(1)1-氯-2-(4-环戊基氧基苄基)-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-苯
(2)1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-[4-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯
(3)1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯
(4)1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-[4-(四氢呋喃-2-酮-3-基氧基)-苄基]-苯
(5)1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-(4-环丁基氧基-苄基)-苯
(6)1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-(4-环己基氧基-苄基)-苯
(7)1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-[4-(四氢吡喃-4-基氧基)-苄基]-苯
(8)1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯
(10)1-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-4-甲基-3-[4-(四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯
(11)1-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-4-甲基-3-[4-(2-三甲基甲硅烷基-乙基)-苄基]-苯
(12)1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯
(13)1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-[4-(哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯
(14)1-氟-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯
(15)1-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-3-(4-乙炔基-苄基)-苯
(16)1-乙炔基-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-(4-乙氧基-苄基)-苯
(17)1-甲氧基-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯
在前药中，β-D-吡喃葡糖基的一个或多个羟基被选自(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧基羰基、苯基羰基、苯基-(C1-3-烷基)-羰基、苯基氧基羰基和苯基-(C1-3-烷基)-氧基羰基的基团酰化；
该至少一种第二治疗剂适用于治疗或预防一种或多种选自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低和高血糖的病症。
本发明也涉及一种使用本发明的药物组合物用于治疗和预防代谢性疾病的方法。
本发明也涉及一种治疗代谢性疾病的方法，所述代谢性疾病选自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、高血糖、餐后高血糖、超重、肥胖(包括I型肥胖、II型肥胖、III型肥胖、内脏肥胖及腹部肥胖)及代谢综合征，该方法包括向有此需要的患者以患者所需的治疗量给药活性成分A与活性成分B的组合。
本发明也涉及本发明的药物组合物在制备用于本文所公开的治疗或预防方法中所用的药物中的用途。在一方面中，本发明也涉及本文所公开的吡喃葡糖基取代的苯衍生物在制备用于本文所公开的方法中所用的药物中的用途。在另一方面中，本发明也涉及本文所公开的第二治疗剂在制备用于本文所公开的方法中所用的药物中的用途。
发明详述
由于SGLT-2对葡萄糖的亲和力很低，因此对该转运蛋白的抑制作用在高血糖状态下有效，从而可限制接受治疗患者出现低血糖的危险，这是因为可通过保持SGLT-1的(高亲和力)活性来预防。此可通过以下事实证明：SGLT-2基因纯合子缺陷患者表现出肾葡萄糖尿，但具有正常血浆葡萄糖水平且除此之外是健康的。
因此，由于其作用模式独特，因此预期SGLT-2抑制剂可降低血糖及HbAlc，同时关联的低血糖风险较低。而且，倘若因SGLT-2抑制作用而引起在尿中排泄葡萄糖将会导致中度多尿症(如先天性SGLT-2缺陷个体中所见)，则使用吡喃葡糖基取代的苯基衍生物与胰岛素及TZD(已知可导致液体滞留的药物)的组合可能尤其有利。此潜在属性可能在心肌梗死急性期的糖尿病患者的治疗中尤其重要。此类患者易于出现急性心力衰竭，急性心力衰竭是继发于目前治疗指导方案中向此类患者推荐的胰岛素疗法所导致的液体滞留。
在仅一种抗糖尿病药物对血糖控制较差或欠佳的患者、在它们患有代谢综合征、糖尿病前期/葡萄糖耐量降低、肥胖，以及与肥胖和胰岛素耐受相关联的代谢性病症(例如多囊卵巢综合征(PCOS))的患者中，在代谢性疾病且尤其是糖尿病治疗时，期望有利的治疗效果且尤其是累加的(additive)或超过累加的(over-additive)效果或治疗副作用总体降低。
给予一种或多种的活性成分A和活性成分B可具有药物相应组合的累加或超过累加的效果，且与常规方式所用的单一治疗中单独使用活性成分A和活性成分B相比较，可使剂量减少、副作用降低和/或间隔期延长。当两活性物质以单一活性物质制剂同时给药，以及当其以独立制剂依次给药时均可观察到上述效果。若活性成分B是可注射的，尤其是生物药物时，可见添加活性成分A的其他益处。举例而言，通过间隔期和/或剂量减少可减少成本。
定义
术语“肥胖”定义为其中个体具有等于或大于30kg/m2的BMI的状况。根据WHO所定义，术语肥胖可分类如下：术语“I型肥胖”指其中BMI等于或大于30kg/m2但小于35kg/m2的状况；术语“II型肥胖”指其中BMI等于或大于35kg/m2但小于40kg/m2的状况；术语“III型肥胖”指其中BMI等于或大于40kg/m2的状况。
术语“高血糖”定义为其中受试者具有超过正常范围、大于110mg/dL(6.11mmoI/L)的空腹血糖浓度的状况。“禁食(fasting)”一词具有作为医学术语的一般含义。
术语“胰岛素耐受”定义为其中需要超过对葡萄糖载量正常响应的循环胰岛素水平以保持正常血糖状态的状态(Ford ES，等人，JAMA.(2002)287：356-9)。测定胰岛素耐受的方法为正常血糖-高血胰岛素钳夹试验(euglycemic-hyperinsulinemic clamp test)。在组合胰岛素-葡萄糖输注技术范围内测定胰岛素与葡萄糖的比率。若葡萄糖吸收低于所研究背景人群的25％，则称为胰岛素耐受(WHO定义)。所谓最小模型较钳夹试验简单，其中在静脉葡萄糖耐量试验期间，以固定时间间隔测量血液中胰岛素及葡萄糖浓度并由此计算胰岛素耐受。在该方法中，不能区分肝与外周胰岛素耐受。
术语“2型糖尿病”定义为其中受试者具有大于125mg/dL(6.94mmoI/L)空腹血糖或血清葡萄糖浓度的状况。血糖值的测量是常规医学分析的标准程序。若实施葡萄糖耐量测试，则在空腹摄入75克葡萄糖后2小时，糖尿病患者的血糖水平将超过200mg葡萄糖/dL血浆。葡萄糖耐量试验中，禁食10-12小时后向进行测试的患者经口给予75克葡萄糖并在摄入葡萄糖之前以及摄入后1及2小时时立即记录血糖水平。在健康受试者中，摄入葡萄糖之前的血糖水平会介于60至110mg/dL血浆之间，摄入葡萄糖1小时后小于200mg/dL，且2小时后小于140mg/dL。若2小时后该值介于140至200mg，则视为葡萄糖耐量异常。
术语“晚期2型糖尿病”包括患有继发药物失效、需要胰岛素治疗及进展至微血管及大血管并发症(例如糖尿病性肾病变、冠心病(CHD))的患者。
术语“HbAlc”指血红蛋白β链的非酶糖基化的产物。其测定法为本领域技术人员所熟知。在糖尿病治疗的监测中，HbAlc值非常重要。由于其产生主要依赖于血糖水平及红细胞寿命，因此“血糖记忆”意义上的HbAlc反应前4-6周的平均血糖水平。通过强力糖尿病治疗可始终很好地调节HbAlc值(即<6.5％、优选地<6.0％的样品中的总血红蛋白)的糖尿病患者可明显更好地抗抗糖尿病微血管病从而得到保护。例如二甲双胍自身可使糖尿病患者的HbAlc值平均改善约1.0-1.5％。在所有糖尿病患者中HbAlc值的减少不足以达到所期望的<6.5％、优选<6.0％HbAlc的目标范围。
“代谢综合征”(也称为“X综合征”(当用于代谢性疾病背景中时)、也称为“异常代谢综合征”)是一种以胰岛素耐受为主要特征的复杂综合征(Laaksonen DE，等人，Am J Epidemiol 2002；156：1070-7)。根据ATPIII/NCEP指南(Executive Summary of the Third Report of the NationalCholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III)JAMA：Journal of the American Medical Association(2001)285：2486-2497)，当出现三个或更多以下危险因素时，可诊断为代谢综合征：
1.腹部肥胖，定义为男性腰围>40英寸或102厘米、且女性为>35英寸或94厘米；或参照日本族或日本患者定义为男性≥85厘米及女性≥90厘米；
2.甘油三酯：≥150mg/dL
3.男性HDL-胆固醇<40mg/dL
4.血压≥130/85mm Hg(SBP≥130或DBP≥85)
5.空腹血糖≥110mg/dL
该NCEP定义已得以承认(Laaksonen DE，等人，Am J Epidemiol.(2002)156：1070-7)。血液中甘油三酯与HDL胆固醇也可通过医学分析中的标准方法予以测定且描述于(例如)Thomas L(编者)：“Labor und Diagnose”，TH-Books Verlagsgesellschaft mbH，Frankfurt/Main，2000中。
A)可根据本发明使用的活性成分A化合物
活性成分A化合物为典型SLGT-2抑制剂化合物。合适的活性成分A化合物包括选自公开于美国专利申请US20050209166中的化合物，将其全部内容在此引入作为参考。本发明的药物组合物可为式I的SGLT-2抑制剂化合物及其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐：
其中
R1选自A组的定义，且
若R3为选自B组的定义，则R1也可另外为：氢、氟、氯、溴、碘、C1-4-烷基、C2-4-烯基-C1-4-烷基、C2-4-炔基-C1-4-烷基、C2-4-烯基-C1-4-烷氧基、C2-4-炔基-C1-4-烷氧基、C3-7-环烷基-C1-4-烷基、C5-7-环烯基-C1-4-烷基、被1至3个氟原子取代的甲基、被1至5个氟原子取代的乙基、C1-4-烷氧基、被1至3个氟原子取代的甲氧基、被1至5个氟原子取代的乙氧基、被羟基或C1-3-烷氧基取代的C1-4-烷基、被羟基或C1-3-烷氧基取代的C2-4-烷氧基、C3-6-环烷基-C1-3-烷氧基或羟基，
而在上述环烷基与环烯基环中，一个或两个亚甲基可彼此独立地被O或CO替代，且
R2表示氢、氟、氯、溴、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基或硝基，而烷基或烷氧基可被氟单或多取代，且
R3选自B组的定义，且
若R1选自A组的定义，则R3也可另外为：氢、氟、氯、溴、碘、C1-6-烷基、C2-4-烯基-C1-4-烷基、C2-4-炔基-C1-4-烷基、C2-4-烯基-C1-4-烷氧基、C2-4-炔基-C1-4-烷氧基、C3-7-环烷基、C5-7-环烯基、C3-7-环烷基-C1-4-烷基、C5-7-环烯基-C1-4-烷基、C3-6-亚环烷基甲基、羟基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷基-C1-3-烷氧基、芳基、芳基-C1-3-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-3-烷基、芳氧基、芳基-C1-3-烷基-氧基、被1至3个氟原子取代的甲基或甲氧基、被1至5个氟原子取代的C2-4-烷基或C2-4-烷氧基、被氰基取代的C1-4-烷基、被羟基或C1-3-烷氧基取代的C1-4-烷基、氰基、羧基、C1-3-烷氧基羰基、氨基羰基、(C1-3-烷基氨基)羰基、二-(C1-3-烷基)氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、哌嗪-1-基-羰基、4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基羰基、(C1-4-烷基)羰基氨基、C1-4-烷基磺酰基氨基、C1-4-烷基硫基、C1-4-烷基亚磺酰基、C1-4-烷基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基-C1-3-烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基，
R4、R5彼此独立地表示氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、被1至3个氟原子取代的甲基或甲氧基，
A表示C2-6炔-1-基、C2-6-烯-1-基、C3-7-环烷基、C5-7-环烯基、芳基、杂芳基、C1-4-烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基、二-(C1-3-烷基)氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C1-4-烷基)哌嗪-1-基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、C1-4-烷氧基羰基、芳基-C1-3-烷氧基羰基、杂芳基-C1-3-烷氧基羰基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)氨基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-酮-1-基、哌啶-1-基、哌啶-2-酮-1-基、吗啉-4-基、吗啉-3-酮-4-基、哌嗪-1-基、4-(C1-3-烷基)哌嗪-1-基、C1-4-烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、C3-7-环烷基氧基、C5-7-环烯基氧基、芳氧基、杂芳基氧基、C1-4-烷基亚磺酰基、C1-4-烷基-磺酰基、C3-7-环烷基硫基、C3-7-环烷亚磺酰基、C3-7-环烷基磺酰基、C5-7-环烯基硫基、C5-7-环烯基亚磺酰基、C5-7-环烯基磺酰基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、氰基或硝基，
而上述炔基与烯基可被氟或氯单或多取代，且
上述炔基与烯基可被相同或不同的基团L1单或多取代，且
上述环烷基与环烯基环彼此独立地可被选自氟和C1-3-烷基的取代基单或多取代，且
在上述环烷基与环烯基环中，一个或两个亚甲基可彼此独立地被O、S、CO、SO、SO2或NRN替代，
B表示三-(C1-4-烷基)甲硅烷基-C1-6-烷基、C2-6-炔-1-基、C2-6-烯-1-基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)氨基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-酮-1-基、哌啶-1-基、哌啶-2-酮-1-基、吗啉-4-基、吗啉-3-酮-4-基、哌嗪-1-基、4-(C1-3-烷基)哌嗪-1-基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、硝基、C3-10-环烷基氧基、C5-10-环烯基氧基、C3-10-环烷基硫基、C3-10-环烷基亚磺酰基、C3-10-环烷基磺酰基、C5-10-环烯基硫基、C5-10-环烯亚磺酰基、C5-10-环烯基-磺酰基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、杂芳基硫基或杂芳基亚磺酰基，
而上述炔基与烯基可被氟或氯单或多取代，且
上述炔基与烯基可被相同或不同的基团L1单或多取代；
而上述环烷基与环烯基可彼此独立地被选自氟和C1-3-烷基的取代基单或多取代，且
在上述环烷基与环烯基环中，一个或两个亚甲基可彼此独立地被O、S、CO、SO、SO2或NRN替代，
RN表示H、C1-4-烷基、C1-4-烷基羰基或C1-4-烷基磺酰基，
L1彼此独立地选自羟基、氰基、硝基、C3-7-环烷基、芳基、杂芳基、C1-4-烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基、二-(C1-3-烷基)-氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、C1-4-烷氧基羰基、芳基-C1-3-烷氧基羰基、杂芳基-C1-3-烷氧基羰基、C1-4-烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、C1-4-烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C1-4-烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、C1-4-烷基磺酰基、芳基磺酰基及杂芳基磺酰基；且
L2彼此独立地选自氟、氯、溴、碘、C1-3-烷基、二氟甲基、三氟甲基、C1-3-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及氰基；且
R6、R7a、R7b、R7c彼此独立地具有选自氢、(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、芳基羰基及芳基-(C1-3-烷基)-羰基，
而以上基团定义中所述的芳基是指彼此独立地被相同或不同的基团L2单或二取代的苯基或萘基；且
以上基团定义中所述的杂芳基是指吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基或四唑基，
或是指吡咯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，其中一个或两个次甲基被氮原子替代，
或是指吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基或异喹啉基，其中一至三个次甲基被氮原子替代，
而上述杂芳基可彼此独立地被相同或不同的基团L2单或二取代；
除非特别说明，上述烷基可为直链或支链。
在另一实施方案中，活性成分A包括：通式I.2的吡喃葡糖基取代的苯基
Figure A200780041878D00151
其中基团R1至R6及R7a、R7b及R7c如上文所定义。
更具体而言，活性成分A化合物可选自：
(1)1-氯-2-(4-环戊基氧基苄基)-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-苯
(2)1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-[4-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯
(3)1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯
(4)1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-[4-(四氢呋喃-2-酮-3-基氧基)-苄基]-苯
(5)1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-(4-环丁基氧基-苄基)-苯
(6)1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-(4-环己基氧基-苄基)-苯
(7)1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-[4-(四氢吡喃-4-基氧基)-苄基]-苯
(8)1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯
(10)1-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-4-甲基-3-[4-(四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯
(11)1-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-4-甲基-3-[4-(2-三甲基甲硅烷基-乙基)-苄基]-苯
(12)1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯
(13)1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-[4-(哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯
(14)1-氟-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯
(15)1-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-3-(4-乙炔基-苄基)-苯
(16)1-乙炔基-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-(4-乙氧基-苄基)-苯
(17)1-甲氧基-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯
在另一实施方案中，活性成分A是1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯(下文称作“化合物1.a”)且描述于国际专利申请WO 2005/092877中，其具有如式1.a的化学结构：
Figure A200780041878D00161
在另一实施方案中，活性成分A是1-氯-2-(4-环戊基氧基苄基)-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-苯(下文称作“化合物1.b”)且描述于国际专利申请WO2005/092877中，其具有如式1.b的化学结构：
Figure A200780041878D00162
在另一实施方案中，活性成分A是1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-[4-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯(下文称作“化合物1.c”)且描述于国际专利申请WO 2005/092877中，其具有如式1.c的化学结构：
Figure A200780041878D00163
在另一实施方案中，活性成分A是1-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-4-甲基-3-[4-(四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯(下文称作“化合物1.d”)且描述于国际专利申请WO 2005/092877中，其具有如式1.d的化学结构：
Figure A200780041878D00171
在另一实施方案中，活性成分A是1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯(下文称作“化合物1.e”)且描述于国际专利申请WO2005/092877中，其具有如式1.e的化学结构：
Figure A200780041878D00172
在另一实施方案中，活性成分A是1-氟-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯(下文称作“化合物1.f”)且描述于国际专利申请WO2005/092877中，其具有如式1.f的化学结构：
Figure A200780041878D00173
在另一实施方案中，活性成分A是1-乙炔基-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-(4-乙氧基-苄基)-苯(下文称作“化合物1.g”)且描述于国际专利申请WO 2005/092877中，其具有如式1.b的化学结构：
Figure A200780041878D00174
B)可根据本发明使用的活性成分B抑制剂化合物。
适用于该组合的活性成分B化合物包括(例如)可增强SGLT-2抑制剂化合物(例如活性成分A化合物)的治疗效果的那些化合物。适用于此组合的治疗剂包括(例如)抗糖尿病药物，例如二甲双胍、磺酰脲(例如格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲)、氯茴苯酸(例如那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈)、PPAR-γ-激动剂(例如罗格列酮、吡格列酮)、及拮抗剂(例如SR-202)、PPAR-γ/α调节剂(例如KRP297)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、伏格列波糖)。
优选地，活性成分B化合物选自
a)双胍，
b)磺酰脲(SU)，
c)噻唑烷二酮(TZD、PPARγ激动剂)，
d)α-葡糖苷酶阻断剂(blocker)，
e)胰岛素和胰岛素类似物，
f)GLP1和GLP1类似物，
g)PPARγ调节剂，包括PPARγ拮抗剂及PPARγ部分激动剂(例如美塔格列生(metaglidasen))，
h)PPARγ/α-调节剂，
i)葡萄糖依赖性促胰岛素多肽激动剂(glucose-dependent insulinotropicpolypeptide agonists)，
j)β-3激动剂，和
k)葡糖激酶活化剂。
(a)双胍的实例为二甲双胍、苯乙双胍及丁福明。SGLT-2抑制剂与二甲双胍的组合可改善血糖控制且可与二甲双胍协同作用以降低体重，此对通常与T2DM相关的代谢综合征具有总体有益的效果。
(b)磺酰脲的实例为格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲、格列齐特。由于在治疗过程中SU的功效会逐渐减弱，在SU中添加SGLT-2抑制剂可提供患者在更佳血糖控制方面额外的益处。而且，使用SU的治疗在治疗过程中通常伴随体重逐渐增加，且临床前研究已表明SGLT-2抑制剂具有降低体重能力，该能力可将使用SU治疗的副作用最小化且能改善代谢综合征。该组合也可使SU的剂量减少，此转而表现为低血糖减少，所述低血糖为SU的不期望的副作用。
(c)噻唑烷二酮的实例为吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮和环格列酮，尤其是吡格列酮与罗格列酮。预期SGLT-2抑制剂与TZD的组合的其他益处为协同降低血糖(更佳的血糖控制)、改善因TZD所导致的液体滞留及抵消与使用TZD相关的体重增加。
(d)α-葡糖苷酶阻断剂的实例是米格列醇、阿卡波糖和伏格列波糖。SGLT-2抑制剂与α-葡糖苷酶阻断剂的组合会增加其降低血糖效果并可使α-葡糖苷酶阻断剂的剂量(其通常与令人不快的胃肠道副作用相关)降低，因此可使其更具耐受性并改善患者的治疗适应性。
(e)胰岛素和胰岛素类似物的实例是人胰岛素、赖脯人胰岛素(insulinlispro)、格鲁辛胰岛素(insulin glusilin)、重组胰岛素(例如门冬胰岛素(insulinaspart)、NPH胰岛素、地特胰岛素(insulin detemir)、胰岛素锌悬浮剂及甘精胰岛素(insulin glarginen)。胰岛素的使用通常因胰岛素合成作用以及流体滞留而使体重增加。SGLT-2抑制作用与胰岛素的组合会达成更佳的血糖控制且胰岛素剂量更低。考虑到SGLT-2抑制剂的作用机制，其可能减轻液体滞留及胰岛素使用相关的水肿。
(f)GLP1和GLP1类似物的实例是艾塞那肽-4(exendin-4)(exenatide)。SGLT-2抑制剂与GLP-1类似物的组合预期可改善血糖控制且可加强GLP-1类似物的减轻体重的效果。
(g)PPARγ调节剂的实例是美塔格列生。SGLT-2抑制剂与PPARγ调节剂的组合预期可改善血糖控制。
(h)PPARγ/α-调节剂的实例是特撒格列查(tesaglitazar)、穆格列查(muraglitazar)、及KRP297。SGLT-2抑制剂与PPAR γ/α-调节剂的组合预期可改善血糖控制。
(i)葡萄糖依赖性促胰岛素多肽激动剂的实例是普兰林肽和糊精(amylin)。SGLT-2抑制剂与这些化合物的组合预期可改善血糖控制。
(j)β-3激动剂的实例是力特皮罗恩(ritobegron)、YM178、梭拉皮罗恩(solabegron)、特利皮罗恩(talibegron)、N-5984、GRC-1087、瑞福皮罗恩(rafabegron)及FMP825。SGLT-2抑制剂与β-3激动剂的组合预期可改善血糖控制。
(k)葡糖激酶活化剂的实例是PSN010(OSI Pharmaceuticals)。SGLT-2抑制剂与葡糖激酶活化剂的组合预期可改善血糖控制。
可与活性成分A化合物组合使用的合适的活性成分B化合物的其他实例是蛋白酪氨酸磷酸酶1的抑制剂、可影响肝葡萄糖产生失调的物质(例如葡萄糖-6-磷酸酶、或果糖-1，6-二磷酸酶、糖原磷酸化酶的抑制剂)、胰高血糖素受体拮抗剂，以及磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(phosphoenol pyruvatecarboxykinase)、糖原合成酶激酶或丙酮酸脱氢激活酶的抑制剂，将脂剂如(例如)HMG-CoA-还原酶抑制剂(例如辛伐他汀、阿托伐他汀)、贝特(例如苯扎贝特、非诺贝特)、烟酸及其衍生物、PPAR-α激动剂、PPAR-δ激动剂、ACAT抑制剂(例如阿伐麦布(avasimibe))，或胆固醇吸收剂抑制剂如(例如)依泽替米贝(ezetimibe)、胆酸结合物质如(例如)考来烯胺、回肠胆酸转运抑制剂、HDL升高化合物例如CETP抑制剂或ABC1调节剂或用于治疗肥胖的活性物质(例如西布曲明或四氢脂他汀(tetrahydrolipostatin)、奥利司他、右芬氟拉明、阿索开(axokine))、大麻素受体拮抗剂、MCH-1受体拮抗剂、MC4受体激动剂、NPY5或NPY2拮抗剂，或β3-激动剂如SB-418790或AD-9677，以及5HT2c受体激动剂。
该组合的其他方面
本发明也涉及药物制剂，其包含一种或多种活性成分A及活性成分B、或其可药用衍生物，任选与常规赋形剂和/或载体组合。
提及的上述SGLT-2和/或活性成分A及B包括其任一“可药用衍生物”，其是指本发明化合物的任一可药用盐或酯，或在向患者给药时可提供(直接或间接)其药理学活性代谢物或药理学活性残余物的任一其他化合物。药理学活性代谢物应理解为可经酶或化学代谢的本发明任一活性成分A或B。
本发明化合物的可药用盐包括自可药用无机及有机酸及碱衍生而来的盐。合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸(fumaric)、马来酸(maleic)、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸(tolune-p-sulfuric)、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸(naphthalene-2-sulfuric)及苯磺酸。其他酸(例如草酸)尽管自身并非药学上可接受，但也可用于制备在本发明化合物及其可药用酸加成盐的获得中用作中间体的盐。自合适的碱衍生的盐包括碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)、铵及N(C1-4-烷基)4+盐。
而且，本发明的化合物包括SGLT-2的前药及活性成分A及B化合物。前药包括经简单化学转化以产生本发明的化合物的那些化合物。简单化学转化包括水解、氧化及还原。具体而言，当本发明的前药给药至患者时，该前药可转化为本发明的化合物B，因此可达到期望的药理学效果。
为达成治疗用途，本发明的一种或多种活性成分A与活性成分B的药物组合可以任何常规方式以任何常规剂型给药。给药途径包括但不限于静脉、肌内、皮下、滑膜内、输注、舌下、透皮、口服、局部给药或通过吸入给药。优选的给药模式为口服、局部给药或静脉给药。
本发明活性成分A与活性成分B的药物组合可分别给药，或以与可提高抑制剂稳定性、可使在某些实施方案中包含它们的药物组合物给药方便、可提供提高的溶解性或分散性、提高抑制活性、提供辅助疗法等等的助剂(包括其他活性成分)组合制剂给药。有利地，此组合治疗可使用更低剂量的常规治疗剂，因此避免了这些药物用作单一治疗时所发生的可能毒性与副作用效果。因此，活性成分A与活性成分B的药物组合可与常规治疗剂或其他助剂物理结合成单一药物组合物。本发明化合物的最佳百分比(w/w)可不同，且为本领域技术人员所知。如上所述，本文所述组合物的剂型包括本领域一般技术人员所知的可药用载体及助剂。该载体及助剂包括(例如)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白、缓冲物质、水、盐或电解质及基于纤维素的物质。优选的剂型包括片剂、胶囊、小胶囊、液体剂、溶液、悬浮液、乳剂、锭剂、糖浆、可重构粉末、颗粒、栓剂及透皮贴片。已知用于制备这些剂型的方法(参见(例如)，H.C.Ansel和N.G.Popovish，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第5版，Lea和Febiger(1990))。剂量水平与要求为本领域所普遍接受且可通过本领域一般技术人员根据适用于具体患者的可用方法及技术而选择。
至于活性成分A，在一些实施方案中剂量水平在约1至1000mg/剂范围内变化，或对70公斤患者优选为10至500mg。虽每日一次剂量可能已足够，但每日可给药高达5次剂量。对于口服剂量，可能需要高达2000mg/天。在此方面也可参考US20050209166。为达到用于治疗或预防的相应活性所需活性成分A的剂量通常取决于所给药的化合物、患者、疾病或病症的性质与严重程度及给药方法与频率而定，且由患者的医生决定。方便地，经静脉内给药时，剂量可为1至100mg、优选为1至30mg，且经口服给药时为1至1000mg、优选为1至100mg，各给药方式下均为1至4次/天。为达此目的，根据本发明制备式I的化合物任选与其他活性物质、与一种或多种常规的惰性载体和/或稀释剂配制，例如可与玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪物质(例如，硬脂肪)或其适当混合物加以配制，由此制造常规盖仑制剂，例如素片(plain)或包衣片剂、胶囊、粉剂、混悬剂或栓剂。
本领域技术人员会了解到，取决于具体的因素，可能需要更低或更高的剂量。举例而言，特定剂量及治疗方案将取决于例如患者总体健康状况、患者疾病严重程度及病程或对其的处理、及治疗医师的判断等因素而定。
在另一方面中，本发明涉及适于吸入的药物组合物，其包含一种或多种盐与一种或多种化合物，任选以其溶剂合物或水合物的形式。这些活性物质可组合为单一制剂或包含于两种独立的制剂中。根据本发明，优选为将活性物质A与B包含于单一制剂中的药物组合物。
本发明也涉及活性成分A及活性成分B在制备包含治疗有效量的活性成分A及活性成分B的用于治疗糖尿病的药物组合物中的用途，条件为同时或依次给药时，从治疗观点看治疗剂SGLT-2抑制剂不属于禁忌。
在本发明活性成分A与活性成分B的活性物质组合中，成分A与B可以其对映异构体、对映异构体的混合物形式或外消旋异构体的形式存在。
可用于本发明活性物质组合中的两种活性成分A与B的比例可不同。活性成分A与B可能以其溶剂合物或水合物的形式存在。取决于所选择的活性成分A与B，可用于本发明范围内的重量比可基于各种化合物不同的分子量及其不同的药效而改变。重量比的决定取决于活性成分A与B的具体活性成分，且为本领域技术人员所知。
可通过吸入或通过经鼻应用给药本发明活性成分A与B的活性物质组合。为达成此目的，须提供可吸入形式的活性成分A与B。可吸入制剂包括可吸入粉末、含推进剂的计量气雾剂或不含推进剂的可吸入溶液。包含活性物质A与B的组合的本发明可吸入粉末可由活性物质自身或由这些活性物质与生理上可接受赋形剂的混合物组成。在本发明范围内，术语“不含推进剂的可吸入溶液”也包括浓缩物或即用无菌可吸入溶液。本发明的制剂可包含活性成分A与B同时于一种制剂中或于两种分开的制剂中的组合。可用于本发明范围内的这些制剂将在本说明书的下一部分中更详细地说明。
以下实施例是用于更详细地示例性地说明本发明而非以实施例方式将本发明的范围限制于以下实施例。
起始物质
活性成分A，SGLT-2抑制剂：
Figure A200780041878D00231
在下面实施例中使用的上述SGLT-2活性抑制剂A可按US 11/406,971及US Ser.No.13/416,683中所述获得。
活性成分A也可为本文上述的化合物1.b、1.c、1.d、1.e、1.f或1.g中任一种。
在本发明的一实施方案中，活性成分B选自二甲双胍、格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮(gliquidon)、格列波脲(glibornurid)、格列齐特、那格列奈、瑞格列奈、吡格列酮、罗格列酮、米格列醇、胰岛素、美塔格列生(metaglidasen)及普兰林肽。
在本发明的另一实施方案中，至少一种活性成分B选自二甲双胍、格列美脲、吡格列酮、罗格列酮、米格列醇及胰岛素。
活性成分B也可包含生物制剂，此应理解为是指本领域所知的天然或人造/合成的生物分子或其片段，例如抗体、蛋白、融合蛋白、受体、核酸、脂质、糖类等等。
本发明的另一实施方案提供一种或多种活性成分A与一种或多种药物的组合，该药物用于治疗高血压、慢性心力衰竭或动脉粥样硬化，例如A-II拮抗剂或ACE抑制剂、ECE抑制剂、利尿剂、β-阻断剂、Ca-拮抗剂、中枢作用的抗高血压药、α-2-肾上腺素受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、血小板聚集抑制剂及其他，或它们的组合。血管紧张素II受体拮抗剂的实例为坎地沙坦、氯沙坦钾、甲磺酸依普罗沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、奥美沙坦(olmesartan medoxomil)、medoxomil、他索沙坦(tasosartan)、KT-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701、等等。血管紧张素II受体拮抗剂可优选地用于治疗或预防高血压及糖尿病并发症，其常与利尿剂(例如氢氯噻嗪)相组合。
本发明的另一实施方案提供一种或多种活性成分A化合物与活性成分B化合物(例如尿酸合成抑制剂或排尿酸药)的组合，其用于治疗或预防痛风的。
本发明的另一实施方案提供一种或多种活性成分A化合物与GABA-受体拮抗剂、Na-通道阻断剂、托吡酯、蛋白激酶C抑制剂、晚期糖基化终产物抑制剂或醛醣还原酶抑制剂的组合，其可用于治疗或预防糖尿病并发症。
一般而言，用于本发明组合物中活性成分B的量可有效地为正常推荐最低剂量的1/5至高达正常推荐剂量的1/1。
二甲双胍的优选剂量范围为每天100至3000mg，尤其为250至3000mg或200至2000mg，优选为500至2000mg，最优选为500至1000。用于每日给药一次、两次或三次的药物组合物的优选量的范围分别是100至3000、50至1500及35至1000mg。实例为500或850mg，每日一次、两次或三次，1000mg，每日一次或两次，或2000mg，每日一次。
吡格列酮的优选剂量范围是5至50mg/天，尤其为15至45mg/天。用于每日投与一次、两次或三次的药物组合物的优选量的范围分别是5至50、2至25及2至20mg。实例是15、30或45mg，每日一次。
噻唑烷二酮(除上述吡格列酮或罗格列酮之外)的优选剂量范围是2至50mg/天。用于每日给药一次、两次或三次的药物组合物的优选量的范围分别是2至50、1至25及1至17mg。
米格列醇的优选剂量范围是10至3000mg/天。用于每日给药一次、两次或三次的药物组合物的优选量的范围分别是10至300、5至150及3至100mg。实例是50或100mg，每日一次、两次或三次。
格列本脲的优选剂量范围是1至20mg/天。用于每日给药一次、两次或三次的药物组合物的优选量的范围分别是1至20、0.5至10及0.5至7mg。
甲苯磺丁脲的优选剂量范围是100至3000mg、优选为500至3000mg/天。用于每日给药一次、两次或三次的药物组合物的优选量的范围分别是100至3000、50至1500及35至1000mg。
格列美脲的优选剂量范围是0.5至10mg、尤其为1至6mg/天。用于每日给药一次、两次或三次的药物组合物的优选量的范围分别是0.5至10、0.25至5及0.2至3mg。
格列吡嗪的优选剂量范围是1至50mg、尤其为2.5至40mg/天。用于每日给药一次、两次或三次的药物组合物的优选量的范围分别是1至50、0.5至25及0.3至17mg。
格列喹酮的优选剂量范围是10至150mg、尤其为30至120mg/天。用于每日给药一次、两次或三次的药物组合物的优选量的范围分别是10至150、5至75及3至50mg。
格列波脲的优选剂量范围是5至75mg/天。用于每日给药一次、两次或三次的药物组合物的优选量的范围分别是5至75、3至40及2至25mg。
格列齐特的优选剂量范围是25至200mg、尤其为80至160mg/天。用于每日给药一次、两次或三次的药物组合物的优选量的范围分别是25至200、12至100及10至70mg。
那格列奈的优选剂量范围是15至200mg、尤其为60至180mg/天。
用于每日给药一次、两次或三次的药物组合物的优选量的范围分别是15至200、7至100及5至70mg。
瑞格列奈的优选剂量范围是0.1至10mg、尤其为0.5至4mg/天。用于每日给药一次、两次或三次的药物组合物的优选量的范围分别是0.1至10、0.05至5及0.03至3mg。
美塔格列生的优选剂量范围是40至600mg、尤其为200至600mg/天。用于每日给药一次、两次或三次的药物组合物的优选量的范围分别是40至600、20至300及15至200mg。
PPARγ/α调节剂的优选剂量范围是0.5至10mg、尤其为2.5至5mg/天。用于每日给药一次、两次或三次的药物组合物的优选量的范围分别是0.5至10、0.2至5及0.1至3mg。
α葡糖苷酶阻断剂的优选剂量范围是0.1至100mg/天。用于每日给药一次、两次或三次的药物组合物的优选量的范围分别是0.1至100、0.05至50及0.03至35mg。
普兰林肽的优选剂量范围是15μg至120μg/天。用于每日给药一次、两次或三次的药物组合物的优选量的范围分别是15至120、8至60及5至40μg。
胰岛素的优选剂量范围是1至250IU/天。用于每日给药一次、两次或三次的药物组合物的优选量的范围分别是1至250、0.5至125及0.3至90IU。术语“IU”意指胰岛素单位。
本发明活性成分，或其生理上可接受的盐可与另一活性物质同时或交错组合使用，尤其是在一较短时间内。若其同时给药，则两活性物质一起向患者给药；若其是交错使用，则两活性物质在少于或等于12小时，尤其在少于或等于6小时的时间段内向患者给药。
本发明活性成分化合物及其生理上可接受的盐的组合两者可一起存在于一种制剂(例如片剂或胶囊)中，或分别存在于两个相同或不同的制剂(例如所谓的试剂盒)中。
下述实例用以说明本发明而非对其加以限制：
制剂
I.活性成分A药物制剂的实例
实施例A
含100mg活性物质的片剂
组成：
1片包含：
活性成分A(SGLT-2抑制剂)                         100.0mg
乳糖                                            80.0mg
玉米淀粉                                        34.0mg
聚乙烯吡咯烷酮                                  4.0mg
硬脂酸镁                                        2.0mg
                                                220.0mg
制备方法：
将活性物质、乳糖及淀粉混合在一起，并用聚乙烯基吡咯烷酮水溶液均匀润湿。将润湿组合物过筛(筛目2.0mm)并于50℃支架式干燥器内干燥后，再次过筛(筛目1.5mm)，并加入润滑剂。将最终混合物压制成片剂。
片剂重量：220mg
直径：10mm，双平面，两面均为小平面，一面刻槽。
实施例B
含150mg活性物质的片剂
组成：
1片剂包含：
活性成分A(SGLT-2抑制剂)                         150.0mg
粉末状乳糖                                      89.0mg
玉米淀粉                                        40.0mg
胶体二氧化硅                                    10.0mg
聚乙烯吡咯烷酮                                  10.0mg
硬脂酸镁                                        1.0mg
                                                300.0mg
制备方法：
将与乳糖、玉米淀粉及二氧化硅混合的活性物质用20％聚乙烯基吡咯烷酮水溶液润湿，并使之通过1.5mm网目尺寸的筛子。将于45℃下干燥的颗粒再次过相同筛子并与规定量的硬脂酸镁相混合。将所得混合物压制成片剂。
片剂重量：300mg
冲模：10mm，平底
实施例C
含150mg活性物质的硬明胶胶囊
组成：
1个胶囊含：
活性成分A                                       150.0mg
玉米淀粉(干燥)                                  约180.0mg
乳糖(粉末状)                                    约87.0mg
硬脂酸镁                                        3.0mg
                                                约420.0mg
制备方法：
将活性物质与赋形剂混合、使之通过筛目0.75mm的筛子并用适当设备使其均匀混合。将最终混合物封装入1号硬质明胶胶囊。
胶囊填充：约320mg
胶囊壳：1号硬质明胶胶囊
实例D
含150mg活性物质的栓剂
组成：
1片栓剂含：
活性成分A                                       150.0mg
聚乙二醇1500                                    550.0mg
聚乙二醇6000                                    460.0mg
聚氧乙烯失水山梨醇单硬脂酸酯                    840.0mg
                                                2,000.0mg
制备方法：
栓剂团熔化后，将活性物质均匀分散于其中并将熔化物倒入冷却的模具中。
实例E
包含10mg活性物质的安瓿
组成：
活性成分A                                      10.0mg
0.01N盐酸                                      适量
蒸水                                           加至2.0毫升
制备方法：
将活性物质溶解于必需量的0.01N盐酸中，以食盐制成等渗溶液，无菌过滤并转移至2毫升安瓿中。
实例F
包含50mg活性物质的安瓿
组成：
活性成分A                                  50.0mg
0.01N盐酸                                  适量
双蒸水                                     加至10.0毫升
制备方法：
将活性物质溶解于必需量的0.01N盐酸中，以食盐制成等渗溶液，无菌过滤并转移至10毫升安瓿中。
IIIA与B的药物组合的具体实例
1)
Figure A200780041878D00291
2)
Figure A200780041878D00292
3)
4)
Figure A200780041878D00302
5)
Figure A200780041878D00303
6)
7)
Figure A200780041878D00312
8)
Figure A200780041878D00313
9)
Figure A200780041878D00321
10)
Figure A200780041878D00322
11)
Figure A200780041878D00323
12)
13)
Figure A200780041878D00332
14)
Figure A200780041878D00333
15)
Figure A200780041878D00341
16)
17)
18)
Figure A200780041878D00351
19)
Figure A200780041878D00352
20)
Figure A200780041878D00353
21)
Figure A200780041878D00361
22)
Figure A200780041878D00362
23)
Figure A200780041878D00363
24)
Figure A200780041878D00371
25)
Figure A200780041878D00372
26)
Figure A200780041878D00373
27)
Figure A200780041878D00381
28)
其他包括特定活性成分A与B的制剂可基于本文所提供的教导及实施例，且由本领域已知的材料与方法获得，而不需过多的实验。这些变化也包括在本发明范围之内。
动物模型：
在本发明范围之内的任一上述组合可通过本领域已知的动物模型予以测试。下文描述适于评价本发明药物组合物及方法的药理学相关性质的体内实验。
本发明的药物组合物及方法可在遗传性高血胰岛素血症或糖尿病动物(例如db/db小鼠、ob/ob小鼠、Zucker Fatty fa/fa)大鼠或Zucker Diabetic Fatty(ZDF)大鼠)中进行检测。而且，它们可在实验诱导的糖尿病动物(如经链脲霉素预处理的Han Wistar或Sprague Dawley大鼠)中进行测试。
可在前述动物模型中，在口服葡萄糖耐量测试中测试本发明的组合对血糖控制的作用，该检测是于给药一次SGLT-2抑制剂化合物和适于治疗代谢性疾病的第二治疗剂(单独以及二者组合)之后进行。在禁食过夜动物中，口服葡萄糖激发后对血糖时程进行追踪。与各单一疗法相比，本发明的组合可显著增加葡萄糖偏移(glucose excursion)，表现为峰葡萄糖浓度降低或葡萄糖AUC降低。而且，在前述动物模型中于多次给药SGLT-2抑制剂化合物与适于治疗代谢性疾病的第二治疗剂(单独及组合)后，可通过测量血液中的HbAlc值对血糖控制效果进行确定。
SGLT-2抑制剂化合物与适用于治疗代谢性疾病的第二治疗剂或两种活性成分同时的可能的剂量减少可由更低剂量的组合及单一疗法在上述动物模型中对血糖控制的影响而测试。
在本文前述动物模型的口服葡萄糖耐量测试中单次给药后，本发明的治疗显示出改善的胰岛素独立性。在禁食过夜动物中，葡萄糖激发后对血浆胰岛素的时程进行跟踪。
单次或多次给药后，通过本发明的治疗增加的活性GLP-1水平可通过测量本文上述禁食中或餐后动物模型血浆中的GLP-1水平来确定。同样地，血浆中胰高血糖素水平的降低可在相同条件下予以测量。
SGLT-2抑制剂化合物与适于治疗代谢性疾病的第二治疗剂的组合对β细胞再生及新生的影响可在本文上述动物模型中多次给药后通过测量胰腺胰岛素含量增加，或通过在对胰腺部分进行免疫组织化学染色(immunhistochemical staining)后通过形态学分析测量所增加的β细胞量，或通过在分离的胰岛中测量增加的葡萄糖激发的胰岛素分泌来予以测定。

Claims (15)

1.药物组合物，其包含一种或多种SGLT-2抑制剂化合物以及一种或多种适于治疗一种或多种代谢性疾病的第二治疗剂，其中：
i)所述一种或多种SGLT-2抑制剂化合物包括吡喃葡糖基取代的苯衍生物，其选自化合物1-17：
(1)1-氯-2-(4-环戊基氧基苄基)-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-苯
(2)1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-[4-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯；
(3)1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯；
(4)1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-[4-(四氢呋喃-2-酮-3-基氧基)-苄基]-苯；
(5)1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-(4-环丁基氧基-苄基)-苯；
(6)1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-(4-环己基氧基-苄基)-苯；
(7)1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-[4-(四氢吡喃-4-基氧基)-苄基]-苯；
(8)1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯；
(10)1-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-4-甲基-3-[4-(四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯；
(11)1-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-4-甲基-3-[4-(2-三甲基甲硅烷基-乙基)-苄基]-苯；
(12)1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯；
(13)1-氯-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-[4-(哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯；
(14)1-氟-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯；
(15)1-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-3-(4-乙炔基-苄基)-苯；
(16)1-乙炔基-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-(4-乙氧基-苄基)-苯；和
(17)1-甲氧基-4-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯，
或其互变异构体、立体异构体、其混合物或其盐；或其中该β-D-吡喃葡糖基的一个或多个羟基被选自(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧基羰基、苯基羰基、苯基-(C1-3-烷基)-羰基、苯基氧基羰基和苯基-(C1-3-烷基)-氧基羰基的基团酰化的前药，或其可药用盐；
且
ii)所述一种或多种适于治疗一种或多种代谢性疾病的第二治疗剂包括：
a)双胍，
b)磺酰脲(SU)，
c)噻唑烷二酮(PPAR γ激动剂)，
d)α-葡糖苷酶阻断剂，
e)胰岛素和胰岛素类似物，
f)GLP1和GLP1类似物，
g)PPAR γ调节剂，
h)PPAR γ/α调节剂，
i)葡萄糖依赖性促胰岛素多肽激动剂，
j)β-3激动剂，或
k)葡糖激酶活化剂。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述代谢性疾病选自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、高血糖、餐后高血糖、超重、肥胖，包括I型肥胖、II型肥胖、III型肥胖、内脏肥胖及腹部肥胖，以及代谢综合征。
3.权利要求1-2中任一项的药物组合物，其中所述一种或多种第二治疗剂适用于治疗或预防一种或多种选自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低及高血糖的代谢性疾病。
4.权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中所述一种或多种SGLT-2抑制剂化合物与所述一种或多种第二治疗剂是于单一药物组合物中给药或单独给药。
5.权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中该组合物适用于组合或同时或依次使用所述一种或多种SGLT-2抑制剂化合物以及所述一种或多种第二治疗剂。
6.权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中所述一种或多种SGLT-2抑制剂化合物与所述一种或多种第二治疗剂以单一剂型存在。
7.权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中所述一种或多种SGLT-2抑制剂化合物与所述一种或多种第二治疗剂各自以独立剂型存在。
8.权利要求1-7中任一项的药物组合物，其中所述第二治疗剂为二甲双胍、格列美脲、噻唑烷二酮或米格列醇。
9.一种治疗或预防代谢性疾病的方法，该方法包括向有此需要的患者给药权利要求1-8中任一项的药物组合物。
10.权利要求9的方法，其中所述代谢性疾病选自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、高血糖、餐后高血糖、超重、肥胖，包括I型肥胖、II型肥胖、III型肥胖、内脏肥胖及腹部肥胖，以及代谢综合征。
11.权利要求10的方法，其中所述一种或多种SGLT-2抑制剂化合物与所述一种或多种第二治疗剂是于单一药物组合物中给药或单独给药。
12.权利要求9-11中任一项的方法，其中所述第二治疗剂为二甲双胍、格列美脲、噻唑烷二酮或米格列醇。
13.权利要求1-8中任一项的药物组合物在制备用于权利要求9-12中任一项方法中使用的药物中的用途。
14.权利要求1的选自化合物1-17的吡喃葡糖基取代的苯衍生物在制备用于权利要求9-12中任一项方法中使用的药物中的用途。
15.权利要求1或8的第二治疗剂在制备用于权利要求9-12中任一项方法中的使用的药物中的用途。
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