TWI448291B - 使用ｓｇｌｔ-２抑制劑之組合療法及彼等之醫藥組合物 - Google Patents

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Description

使用SGLT-2抑制劑之組合療法及彼等之醫藥組合物
本發明係關於鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT－2)抑制劑與其他活性成分之組合、彼等之醫藥組合物、用以製備彼等之方法及彼等在治療代謝疾病(例如1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量異常及高血糖症及相關疾病)中之用途。
代謝疾病與相關失調症日益流行。具體而言，2型糖尿病(T2DM)(一種代謝疾病)係一種日益流行的疾病，由於並發症發生頻率高，因此其可導致預期壽命顯著縮短。由於糖尿病相關的微血管並發症，2型糖尿病是目前工業世界中成年型視力喪失、腎衰竭、及截肢的最常見原因。而且，2型糖尿病之存在會使心血管疾病風險提高2至5倍。
市售或臨床研發後期之大部分經口利用的抗糖尿病藥物主要靶向以下作用模式之一：．降低由肝產生之內源性葡萄糖產量：雙胍類(例如，二甲雙胍)．促進胰島素自具有殘餘功能之β細胞分泌：磺醯脲類化合物、美格替耐類(meglitinide )．降低周邊胰島素抵抗：噻唑烷二酮類(TZD)．延緩葡萄糖自內臟吸收：α－葡萄糖苷酶抑制劑．促進葡萄糖依賴性胰島素分泌、抑制升高的胰高血糖素水平、並延緩胃排空：腸降血糖素模擬劑(例如，伸展肽)、糊精類似物(例如，普蘭林肽(pramlintide ))、二肽基肽酶IV抑制劑(例如，西他列汀(sitagliptin ))。
儘管靶向多種作用模式，但在血糖控制上前三類物質之功效非常相似(若平均基線為8.0%，則HbAlc之絕對減少量為約1.0－1.5%)。然而，由於彼等作用模式相異，因此彼等適合用於組合治療。
對於血糖控制而言，特定葡萄糖吸收抑制劑(腸α－葡萄糖苷酶抑制劑、原型阿卡波糖(acarbose))之功效小於前述其他作用機制之功效。
腎濾過及對葡萄糖之再攝取及其他機制可解釋血漿葡萄糖濃度穩定狀態且因此可作為抗糖尿病靶標。經濾過葡萄糖跨腎臟上皮細胞之再吸收係沿鈉梯度(1) 經由位於近端小管刷狀緣膜(brush－border membrane)上之鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白(SGLT)進行。至少有3種表現型不同且理化性質不同之SGLT同型異構體(2) 。SGLT2唯一地在腎臟中表現(3) ，而SGLT1還可在諸如腸、結腸、骨骼肌及心臟肌肉之其他組織中表現(4；5) 。吾人發現SGLT3係一種位於腸間質細胞中的葡萄糖感測器而不具有任何轉運功能(6) 。可能的是，其他相關但還未表徵之基因可進一步促進腎臟葡萄糖再吸收(7,8,9) 。在血糖量正常情況下，腎臟葡萄糖藉由SGLT完全吸收，而在葡萄糖濃度高於10mM時，腎臟之再吸收能力達到飽和，此導致葡萄糖尿("糖尿病")。該閾值濃度可為SGLT2抑制作用所降低。使用SGLT抑制劑根皮苷的實驗已表明，SGLT抑制作用可部分地抑制葡萄糖自腎小球濾過液中再吸收至血液中，從而導致血糖濃度降低及葡萄糖尿(10,11) 。
(1)Wright,E.M.(2001)Am.J.Renal Physiol.280,F10－F18；(2)Wright,E.M.等人(2004)Pflugers Arch.447(5)：510－8；(3)You,G.等人(1995)J.Biol.Chem.270(49)29365－29371；(4)Pajor AM,Wright EM(1992)J Biol.Chem.267(6)：3557－3560；(5)Zhou,L.等人(2003)J.Cell.Biochem.90：339－346；(6)Diez－Sampedro,A.等人(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100(20),11753－11758；(7)Tabatabai,N.M.(2003)KidneyInt.64,1320－1330；(8)Curtis,R.A.J.(2003)US Patent Appl.2003/0054453；(9)Bruss,M.及Bonisch,H.(2001)Cloning and functional characterization of a new human sugar transporter in kidney(Genbank登錄號第AJ305237號)；(10)Rossetti,L.等人(1987)J.Clin.Invest.79,1510－1515；(11)Gouvea,W.L.(1989)Kidney Int.35(4)：1041－1048。
2型糖尿病係一種日益流行的疾病，由於並發症發生頻率高，因此其可導致預期壽命顯著降低。由於糖尿病相關的微血管並發症，2型糖尿病是目前工業世界中成年型視力喪失、腎衰竭、及截肢的最常見原因。而且，2型糖尿病之存在會使心血管疾病風險提高2至5倍。
疾病持續較長時期後，大部分2型糖尿病患者最終將無法經口治療且成為胰島素依賴性患者，必須每日注射且每日多次量測並監測葡萄糖以調節其胰島素劑量。
UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study)證實以二甲雙胍、磺醯脲類化合物或胰島素之強力療法僅可有限地改良血糖控制(HbAlc之差異為約0.9%)。而且，即使在強力療法之患者中，臂部血糖控制隨時間顯著變差且此可歸因於β細胞功能之減弱。重要的是，強力療法並不會使大血管並發症(亦即心血管事件)顯著降低。
美國專利第20050209166號(序號為11/080,150)闡釋新穎的經吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物。該經吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物適用於治療代謝疾病。
吡喃葡萄糖基氧取代的芳基基團及其製備及其作為SGLT－2抑制劑之可能活性可自國際公開專利申請案第WO 98/31697、WO 01/27128、WO 02/083066、WO 03/099836、WO 2004/063209、WO 2004/080990、WO 2004/013118、WO 2004/052902、WO 2004/052903及美國專利申請案第US 2003/0114390中得知，該等專利申請案之內容以引用的方式併入本文中。
因此，對於在血糖控制、緩解疾病性質及降低心血管發病率及死亡率上具有良好功效之方法、藥劑及醫藥組合物之醫學需求尚未得到滿足。
本發明係關於由一或多種SGLT－2抑制劑化合物結合一或多種適用於治療代謝失調症之治療劑組成之醫藥組合物。
更具體而言，本發明係關於一種用於治療代謝失調症之醫藥組合物，其中SGLT－2抑制劑化合物為本文所述之活性成分A化合物，其與本文所述之活性成分B化合物組合。
在本發明之另一實施例中，代謝疾病係選自由以下組成之群：1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量異常、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖(包括I型肥胖、II型肥胖、III型肥胖、內臟肥胖及腹部肥胖)、及代謝症候群。
該活性成分可以單一醫藥組合物投與或單獨投與。在一實施例中，本發明之醫藥組合物適用於組合或同時或順次使用該一或多種SGLT－2抑制劑化合物及該一或多種第二治療劑。在一實施例中，該一或多種SGLT－2抑制劑化合物與該一或多種第二治療劑以單一劑型呈現。在另一實施例中，一或多種SGLT－2抑制劑化合物與一或多種第二治療劑各自以分離劑型呈現。
本發明亦係關於包括選自由化合物1－17組成之群之經吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物的組合物：(1)1－氯－2－(4－環戊氧基苄基)－4－(β－D－吡喃葡萄糖－1－基)－苯(2)1－氯－4－(β－D－吡喃葡萄糖－1－基)－2－[4－((R)－四氫呋喃－3－基氧基)－苄基]－苯(3)1－氯－4－(β－D－吡喃葡萄糖－1－基)－2－[4－(S)－四氫呋喃－3－基氧基]－苄基]－苯(4)1－氯－4－(β－D－吡喃葡萄糖－1－基)－2－[4－(四氫呋喃－2－酮－3－基氧基)－苄基]－苯(5)1－氯－4－(β－D－吡喃葡萄糖－1－基)－2－(4－環丁氧基－苄基)－苯(6)1－氯－4－(β－D－吡喃葡萄糖－1－基)－2－(4－環己氧基－苄基)－苯(7)1－氯－4－(β－D－吡喃葡萄糖－1－基)－2－[4－(四氫吡喃－4－基氧基)－苄基]－苯(8)1－氯－4－(β－D－吡喃葡萄糖－1－基)－2－[4－(1－乙醯基－六氫吡啶－4－基氧基)－苄基]－苯(10)1－(β－D－吡喃葡萄糖－1－基)－4－甲基－3－[4－(四氫呋喃－3－基氧基)－苄基]－苯(11)1－(β－吡葡萄糖－1－基)－4－甲基－3－[4－(2－三甲基甲矽烷基－乙基)－苄基]－苯(12)1－氯－4－(β－D－吡喃葡萄糖－1－基)－2－(4－乙炔基－苄基)－苯(13)1－氯－4－(β－D－吡喃葡萄糖－1－基)－2－[4－(六氫吡啶－4－基氧基)－苄基]－苯(14)1－氟－4－(β－D－吡喃葡萄糖－1－基)－2－(4－乙炔基－苄基)－苯(15)1－(β－D－吡喃葡萄糖－1－基)－3－(4－乙炔基－苄基)－苯(16)1－乙炔基－4－(β－D－吡喃葡萄糖－1－基)－2－(4－乙氧基－苄基)－苯(17)1－甲氧基－4－(β－D－吡喃葡萄糖－1－基)－2－(4－乙炔基－苄基)－苯或其之前藥，其中β－D－吡喃葡萄糖基基團之一個或更多羥基基團為選自以下之基團醯化：(C1－3 －烷基)羰基、(C1－6 －烷基)氧基羰基、苯基羰基、苯基－(C1－3 －烷基)－羰基、苯基氧基羰基及苯基－(C1－3 －烷基)－氧基羰基，或其醫藥上可接受之鹽；與至少一種第二治療劑之組合，其適用於治療或預防一或多種選自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量異常及高血糖症之病症。
本發明亦係關於使用本發明之醫藥組合物用於治療及預防代謝失調症之方法。
本發明亦係關於治療選自由以下組成之群之代謝疾病的方法：1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量異常、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖(包括I型肥胖、II型肥胖、III型肥胖、內臟肥胖及腹部肥胖)及代謝症候群，該方法包括向需要其之患者以患者所需之治療量投與活性成分A與活性成分B之組合物之投與步驟。
本發明亦係關於本發明之醫藥組合物用於製備本文所揭示之治療或預防方法所用之藥劑的用途。在一態樣中，本發明亦係關於本文所揭示之經吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物用於製備本文所揭示之方法所用之藥劑的用途。在另一態樣中，本發明亦係關於本文所揭示之第二治療劑用於製備本文所揭示之方法所用之藥劑的用途。
由於SGLT－2對葡萄糖之親和力很低，因此對該轉運蛋白之抑制作用在高血糖狀態下有效，藉此可限制接受治療患者出現低血糖症之危險，乃因此可藉由保持SGLT－1之(高親和力)活性來預防。此可藉由以下事實證明：SGLT－2基因純合子缺陷患者表現出腎葡萄糖尿，但具有正常血漿葡萄糖水平且除此之外係健康的。
因此，由於其作用模式獨特，因此預期SGLT－2抑制劑可降低血糖及HbAlc同時關聯之低血糖症風險較低。而且，倘若因SGLT－2抑制作用而引起在尿中排泄葡萄糖將會導致中度多尿症(如先天性SGLT－2缺陷個體中所見)，則使用經吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物與胰島素及TZD(已知可導致液體滯留之藥物)之組合可能尤其有利。此潛在屬性可能在心肌梗塞急性期之糖尿病患者的治療中尤其重要。此等患者易於出現急性心衰，急性心衰係繼發於目前治療指導方案中向此等患者推薦之胰島素療法所導致的液體滯留。
在僅一種抗糖尿病藥劑對血糖控制較差或欠佳之患者、在彼等患有代謝症候群、前期糖尿病/葡萄糖耐量異常、肥胖、及與肥胖及胰島素抵抗相關聯之代謝病症(例如多囊卵巢症候群(PCOS))之患者中，在代謝疾病且尤其係糖尿病治療時，有利的治療效果且尤其係加性或超加性效果或治療副作用總體降低較為合意。
投與活性成分A之一或多種與活性成分B可具有相應醫藥組合之加性或超加性效果，且與習用方式所用之單方療法中單獨活性成分A及活性成分B相比較可使劑量減少、副作用減少及/或間期延長。當二活性物質以單一活性物質調配物同時投與及當其以分開調配物依次投與時均可觀察到上述效果。若活性成分B可注射，尤其係生物藥劑時，可見添加活性成分A之其他益處。舉例而言，藉由間期及/或劑量減少可減少成本。
定義
術語"肥胖" 定義為其中個體具有等於或大於30 kg/m2 之BMI之狀況。根據WHO所定義，術語肥胖可分類如下：術語"I型肥胖"指其中BMI等於或大於30 kg/m2 但小於35 kg/m2 之狀況；術語"II型肥胖"指其中BMI等於或大於35 kg/m2 但小於40 kg/m2 之狀況；術語"III型肥胖"指其中BMI等於或大於40 kg/m2 之狀況。
術語"高血糖症 "定義為其中受試者具有超過正常範圍、大於110毫克/分升(6.11 mmoI/L)之空腹血糖濃度之狀況。"禁食"一詞具有作為醫學術語之一般含義。
術語"胰島素抵抗"定義為其中需要超過對葡萄糖載量正常應答之循環胰島素水平以保持正常血糖狀態的狀態(Ford ES,等人，JAMA.(2002)287：356－9)。測定胰島素抵抗之方法為正常血糖－高血胰島素鉗夾試驗。在組合胰島素－葡萄糖灌注技術範圍內測定胰島素與葡萄糖之比率。若葡萄糖吸收低於所研究背景人群之25%，則稱為胰島素抵抗(WHO定義)。所謂最小模型較鉗夾試驗簡單，其中在靜脈葡萄糖耐量試驗期間，以固定時間間隔量測血液中胰島素及葡萄糖濃度並從該等數據計算胰島素抵抗。在該方法中，不能區分肝與周邊胰島素抵抗。
術語"2型糖尿病 "定義為其中受試者具有大於125毫克/分升(6.94 mmol/L)空腹血糖或血清葡萄糖濃度之狀況。血糖值之量測係常規醫藥分析之標準程序。若實施葡萄糖耐量測試，則在空腹攝入75克葡萄糖後2小時時，糖尿病患者之血糖水平將超過200毫克葡萄糖/分升血漿。葡萄糖耐量試驗中，禁食10－12小時後向進行測試之患者經口投與75克葡萄糖並在攝入葡萄糖之前及攝入後1及2小時時立即記錄血糖水平。在健康受試者中，攝入葡萄糖之前的血糖水平會介於60至110毫克/分升血漿，攝入葡萄糖1小時後小於200毫克/分升且2小時後小於140毫克/分升。若2小時後該值介於140至200毫克，則視為葡萄糖耐量異常。
術語"後期2型糖尿病 "包括患有繼發藥物失效、需要胰島素治療及進展至小血管及大血管並發症(例如糖尿病性腎病變、冠心病(CHD))之患者。
術語"HbAlc "指血紅蛋白β鏈之非酶促糖基化產物。其測定法為精於此項技術者所熟知。在糖尿病治療之監測中，HbAlc值異常重要。由於其產生主要依賴於血糖水平及紅細胞壽命，因此"血糖記憶"意義上之HbAlc可反應前4－6周之平均血糖水平。藉由強力糖尿病治療可始終很好地調節HbAlc值(亦即<6.5%、較佳地<6.0%之樣品中之總血紅蛋白)之糖尿病患者可明顯更好地受到抗糖尿病微血管病之保護。例如二甲雙胍自身可使糖尿病患者之HbAlc值平均升高約1.0－1.5%。在所有糖尿病患者中HbAlC值之減少不足以達成所期望之<6.5%、較佳<6.0% HbAlc之目標範圍。
"代謝症候群 "(亦稱為"X症候群"(當用於代謝失調症背景中時)、亦稱為"異常代謝症候群")係一種以胰島素抵抗為主要特徵之複雜症候群(Laaksonen DE,等人，Am J Epidemiol 2002；156：1070－7)。根據ATP III/NCEP指南(Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III)JAMA：Journal of the American Medical Association(2001)285：2486－2497)，當出現三個或更多以下風險因子時，可診斷為代謝症候群：1.腹部肥胖，定義為男性腰圍>40英吋或102公分、且女性為>35英吋或94公分；或參照日本族或日本患者定義為男性85公分及女性90公分；2.甘油三酯：150毫克/分升3.男性HDL－膽固醇<40毫克/分升4.血壓130/85毫米Hg(SBP130或DBP85)5.空腹血糖110毫克/分升
該等NCEP定義已得以承認(Laaksonen DE,等人，Am J Epidemiol.(2002)156：1070－7)。血液中甘油三酯與HDL膽固醇亦可藉由醫藥分析中之標準方法予以測定且闡釋於(例如)Thomas L(編者)："Labor und Diagnose",TH－Books Verlagsgesellschaft mbH,Frankfurt/Main,2000中。
A)可根據本發明使用之活性成分A化合物
活性成分A化合物為典型SGLT－2抑制劑化合物。適宜的活性成分A化合物包括選自彼等揭示於美國專利申請案第US20050209166號中之化合物，該等申請案全文之內容以引用的方式併入本文中。本發明之醫藥組合物可為式I之SGLT－2抑制劑化合物： 其中R1 選自A群之定義且若R3 為選自B群之定義，則R1 亦可額外地選自以下含義：氫、氟、氯、溴、碘、C1－4 －烷基、C2－4 －烯基－C1－4 －烷基、C2－4 －炔基－C1－4 －烷基、C2－4 －烯基－C1－4 烷氧基、C2－4 －炔基－C1－4 －烷氧基、C3－7 －環烷基－C1－4 －烷基、C5－7 －環烯基－C1－4 －烷基、由1至3個氟原子取代的甲基基團、由1至5個氟原子取代的乙基基團、C1－4 －烷氧基、由1至3氟原子取代的甲氧基基團、由1至5個氟原子取代的乙氧基基團、由羥基或C1－3 －烷氧基基團取代的C1－4 －烷基基團、由羥基或C1－3 －烷氧基基團取代的C2－4 －烷氧基基團、C3－6 －環烷基－C1－3 －烷氧基或羥基，而在上述環烷基與環烯基環中，一或兩個亞甲基基團可彼此獨立地由O或CO取代，且R2 表示氫、氟、氯、溴、羥基、C1－4 －烷基、C1－4 －烷氧基、氰基或硝基，而烷基或烷氧基基團可由氟單或多取代，且R3 選自B群之定義且若R1 選自A群之定義，則R3 亦可額外地選自以下含義：氫、氟、氯、溴、碘、C1－6 －烷基、C2－4 －烯基－C1－4 －烷基、C2－4 －炔基－C1－4 －烷基、C2－4 －烯基－C1－4 －烷氧基、C2－4 －炔基－C1－4 －烷氧基、C3－7 －環烷基、C5－7 －環烯基、C3－7 －環烷基－C1－4 －烷基、C5－7 －環烯基－C1－4 －烷基、C3－6 －亞環烷基甲基、羥基、C1－6 －烷氧基、C3－6 －環烷基－C1－3 －烷氧基、芳基、芳基－C1－3 －烷基、雜芳基、雜芳基－C1－3 －烷基、芳氧基、芳基－C1－3 －烷基－氧基、由1至3個氟原子取代的甲基或甲氧基基團、由1至5個氟原子取代的C2－4 －烷基或C2－4 －烷氧基基團、由氰基基團取代的C1－4 －烷基基團、由羥基或C1－3 －烷氧基基團取代的C1－4 －烷基基團、氰基、羧基、C1－3 －烷氧基羰基、胺基羰基、(C1－3 －烷基胺基)羰基、二－(C1－3 －烷基)胺基羰基、吡咯烷－1－基羰基、六氫吡啶－1－基羰基、嗎啉－4－基羰基、哌嗪－1－基－羰基、4－(C1－3 －烷基)－哌嗪－1－基羰基、(C1－4 －烷基)羰基胺基、C1－4 －烷基磺醯基胺基、C1－4 －烷硫基、C1－4 －烷基亞磺醯基、C1－4 －烷基磺醯基、芳基磺醯基胺基、芳基－C1－3 －烷基磺醯基胺基或芳基磺醯基，R4 、R5 彼此獨立地表示氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、C1－3 －烷基、C1－3 －烷氧基、由1至3個氟原子取代的甲基或甲氧基，A表示C2－6 －炔－1－基、C2－6 －烯－1－基、C3－7 －環烷基、C5－7 －環烯基、芳基、雜芳基、C1－4 －烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、胺基羰基、C1－4 －烷基胺基羰基、二－(C1－3 －烷基)胺基羰基、吡咯烷－1－基羰基、六氫吡啶－1－基羰基、嗎啉－4－基羰基、哌嗪－1－基羰基、4－(C1－4 －烷基)哌嗪－1－基羰基、芳基胺基羰基、雜芳基胺基羰基、C1－4 －烷氧基羰基、芳基－C1－3 －烷氧基羰基、雜芳基－C1－3 －烷氧基羰基、胺基、C1－4 －烷基胺基、二－(C1－3 －烷基)胺基、吡咯烷－1－基、吡咯烷－2－酮－1－基、六氫吡啶－1－基、六氫吡啶－2－酮－1－基、嗎啉－4－基、嗎啉－3－酮－4－基、哌嗪－1－基、4－(C1－3 －烷基)哌嗪－1－基、C1－4 －烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、C3－7 －環烷基氧基、C5－7 －環烯基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、C1－4 －烷基亞磺醯基、C1－4 －烷基－磺醯基、C3－7 －環烷硫基、C3－7 －環烷硫基、C3－7 －環烷基磺醯基、C5－7 －環烯硫基、C5－7 －環烯基亞硫醯基、C5－7 －環烯基磺醯基、芳硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜芳硫基、雜芳基亞磺醯基、雜芳基磺醯基、氰基或硝基，而上述炔基與烯基基團可由氟或氯單或多取代，且上述炔基與烯基基團可由相同或不同的基團L1單或多取代，且上述環烷基與環烯基環彼此獨立地可由選自氟與C1－3 －烷基之取代基單或多取代，且在上述環烷基與環烯基環中，一或兩個亞甲基基團可彼此獨立地由O、S、CO、SO、SO2 或NRN 取代，B表示三－(C1－4 －烷基)甲矽烷基－C1－6 －烷基、C2－6 －炔－1－基、C2－6 －烯－1－基、胺基、C1－3 －烷基胺基、二－(C1－3 －烷基)胺基、吡咯烷－1－基、吡咯烷－2－酮－1－基、六氫吡啶－1－基、六氫吡啶－2－酮－1－基、嗎啉－4－基、嗎啉－3－酮－4－基、哌嗪－1－基、4－(C1－3 －烷基)哌嗪－1－基、芳基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、硝基、C3－10 －環烷基氧基、C5－10 －環烯基氧基、C3－10 －環烷硫基、C3－10 －環烷基亞硫醯基、C3－10 －環烷基磺醯基、C5－10 －環烯硫基、C5－10 －環烯基亞硫醯基、C5－10 －環烯基－磺醯基、芳硫基、芳基亞磺醯基、雜芳基硫或雜芳基亞磺醯基，而上述炔基與烯基基團可為氟或氯單或多取代，且上述炔基與烯基基團可由相同或不同的基團L1單或多取代；而上述環烷基與環烯基環可彼此獨立地由選自氟與C1－3 －烷基之取代基單或多取代，且在上述環烷基與環烯基環中，一或兩個亞甲基基團可彼此獨立地由O、S、CO、SO、SO2 或NRN 取代，RN 表示H、C1－4 －烷基、C1－4 －烷基羰基或C1－4 －烷基磺醯基，L1彼此獨立地選自羥基、氰基、硝基、C3－7 －環烷基、芳基、雜芳基、C1－4 －烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、胺基羰基、C1－4 －烷基胺基羰基、二－(C1－3 －烷基)－胺基羰基、吡咯烷－1－基羰基、六氫吡啶－1－基羰基、嗎啉－4－基羰基、芳基胺基羰基、雜芳基胺基羰基、C1－4 －烷氧基羰基、芳基－C1－3 －烷氧基羰基、雜芳基－C1－3 －烷氧基羰基、C1－4 －烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、C1－4 －烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、C1－4 －烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、C1－4 －烷基磺醯基、芳基磺醯基及雜芳基磺醯基；且L2彼此獨立地選自氟、氯、溴、碘、C1－3 －烷基、二氟甲基、三氟甲基、C1－3 －烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及氰基；且R6 、R7a 、R7b 、R7c 彼此獨立地具有選自以下之含義：氫、(C1－18 －烷基)羰基、(C1－18 －烷基)氧基羰基、芳基羰基及芳基－(C1－3 －烷基)－羰基，而以上基團定義中所述之芳基基團意指彼此獨立地經相同或不同基團L2單或二取代之苯基或萘基基團；且以上基團定義中所述之雜芳基基團意指吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基或四唑基基團，或意指吡咯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基基團，其中一或兩個甲川基基團為氮原子取代，或意指吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基或異喹啉基基團，其中一或三個甲川基基團為氮原子取代，而上述雜芳基基團可彼此獨立地經相同或不同之基團L2單或二取代；除非特別說明，上述烷基基團可為直鏈或支鏈，其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽類。
在另一實施例中，活性成分A由以下組成：通式I.2之經吡喃葡萄糖基取代的苯基 其中基團R1 至R6 及R7a 、R7b 及R7c 如上文剛剛所定義。
更具體而言，活性成分A化合物可選自包括以下之群組：(1)1－氯－2－(4－環戊氧基苄基)－4－(β－D－吡喃葡萄糖－1－基)－苯(2)1－氯－4－(β－D－吡喃葡萄糖－1－基)－2－[4－((R)－四氫呋喃－3－基氧基)－苄基]－苯(3)1－氯－4－(β－D－吡喃葡萄糖－1－基)－2－[4－((S)－四氫呋喃－3－基氧基)－苄基]－苯(4)1－氯－4－(β－D－吡喃葡萄糖－1－基)－2－[4－(四氫呋喃－2－酮－3－基氧基)－苄基]－苯(5)1－氯－4－(β－D－吡喃葡萄糖－1－基)－2－(4－環丁氧基－苄基)－苯(6)1－氯－4－(β－D－吡喃葡萄糖－1－基)－2－(4－環己氧基－苄基)－苯
(7)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-(四氫吡喃-4-基氧基)-苄基]-苯
(8)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-(1-乙醯基-六氫吡啶-4-基氧基)-苄基]-苯
(10)1-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[4-(四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯
(11)1-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[4-(2-三甲基甲矽烷基-乙基)-苄基]-苯
(12)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯
(13)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-(六氫吡啶-4-基氧基)-苄基]-苯
(14)1-氟-4-(B-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯
(15)1-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-3-(4-乙炔基-苄基)-苯
(16)1-乙炔基-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙氧基-苄基)-苯
(17)1-甲氧基-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯
在另一實施例中，活性成分A係1-氯-4-(B-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S )-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯(下文稱作"化合物1.a")且闡釋於國際專利申請案第WO 2005/092877號中，其具有如式1.a之化學結構：
在另一實施例中，活性成分A係1－氯－2－(4－環戊氧基苄基)－4－(β－D－吡喃葡萄糖－1－基)－苯(下文稱作"化合物1.b")且闡釋於國際專利申請案第WO 2005/092877號中，其具有如式1.b之化學結構：
在另一實施例中，活性成分A係1－氯－4－(β－D－吡喃葡萄糖－1－基)－2－[4－((R)－四氫呋喃－3－基氧基)－苄基]－苯(下文稱作"化合物1.c")且闡釋於國際專利申請案第WO 2005/092877號中，其具有如式1.c之化學結構：
在另一實施例中，活性成分A係1－(β－D－吡喃葡萄糖－1－基)－4－甲基－3－[4－(四氫呋喃－3－基氧基)－苄基]－苯(下文稱作"化合物1.d")且闡釋於國際專利申請案第WO 2005/092877號中，其具有如式1.d之化學結構：
在另一實施例中，活性成分A係1－氯－4－(β－D－吡喃葡萄糖－1－基)－2－(4－乙炔基－苄基)－苯(下文稱作"化合物1.e")且闡釋於國際專利申請案第WO 2005/092877號中，其具有如式1.e之化學結構：
在另一實施例中，活性成分A係1－氟－4－(β－D－吡喃葡萄糖－1－基)－2－(4－乙炔基－苄基)－苯(下文稱作"化合物1.f")且闡釋於國際專利申請案第WO 2005/092877號中，其具有如式1.f之化學結構：
在另一實施例中，活性成分A係1－乙炔基－4－(β－D－吡喃葡萄糖－1－基)－2－(4－乙氧基－苄基)－苯(下文稱作"化合物1.g")且闡釋於國際專利申請案第WO 2005/092877號中，其具有如式1.g之化學結構：
B)可根據本發明使用之活性成分B抑制劑化合物。
適用於該等組合之活性成分B化合物包括(例如)彼等可加強SGLT－2抑制劑化合物之治療效果者，例如活性成分A化合物。適用於此一組合之治療劑包括(例如)抗糖尿病藥劑，例如二甲雙胍、磺醯脲類(例如格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲)、美格替耐類(例如糖立釋(nateglinide)、諾和隆(repaglinide))、PPAR－γ－激動劑(例如梵帝雅(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone))、及拮抗劑(例如SR－202)、PPAR－γ/α調變劑(例如KRP 297)、α－葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖、伏格列波糖(voglibose))。
較佳地，活性成分B化合物係選自由以下組成之活性成分B之群：a)雙胍類，b)磺醯脲類化合物(SU)，c)噻唑烷二酮類(TZD、PPAR γ激動劑)，d)α－葡萄糖苷酶阻斷劑，e)胰島素及胰島素類似物，f)GLP1及GLP1類似物，g)PPAR γ調變劑，包括PPAR γ拮抗劑及PPAR γ部分激動劑(例如美塔格列生(metaglidasen)),h)PPAR γ/α調變劑，i)葡萄糖依賴性促胰島素多肽激動劑，j)β－3激動劑，及k)葡糖激酶活化劑。
(a)雙胍類之實例為二甲雙胍、苯乙雙胍及丁二胍。SGLT－2抑制劑與二甲雙胍之組合可改善血糖控制且可與二甲雙胍協同作用以降低體重，此對通常與T2DM相關之代謝症候群具有總體有益之效果。
(b)磺醯脲類化合物之實例為格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、甲磺吡脲(gliclazide)。由於在治療過程中SU之功效會逐漸減弱，在SU中添加SGLT－2抑制劑可提供患者在更佳血糖控制方面額外之益處。而且，使用SU之治療在治療過程中通常伴隨體重逐漸增加且臨床前研究已表明SGLT－2抑制劑具有降低體重能力，該能力可將使用SU治療之該副作用最小化且能改善代謝症候群。該組合亦可使SU之劑量減少，此轉而表現成低血糖症減少，低血糖症為SU之有害的副作用。
(c)噻唑烷二酮類之實例為吡格列酮、梵帝雅、曲格列酮(troglitazone)及環格列酮(ciglitazone)，吡格列酮與梵帝雅。預望來自SGLT－2抑制劑與TZD之組合的其他益處係為協同降低血糖(更佳的血糖控制)、改善因TZD所導致之液體滯留及抵消與使用TZD相關的體重增加。
(d)α－葡萄糖苷酶阻斷劑之實例係米格列醇(miglitol)、阿卡波糖及伏格列波糖。SGLT－2抑制劑與α－葡萄糖苷酶阻斷劑之組合會增加其降低血糖效果並可使α－葡萄糖苷酶阻斷劑之劑量(其通常與令人不快的胃腸道副作用相關)降低，藉此可使其更具耐受性並改善患者之治療依從性。
(e)胰島素與胰島素類似物之實例係人胰島素、離脯胰島素、麩胺胰島素、重組胰島素(例如門冬胰島素、NPH胰島素、地特胰島素(insulin detemir)、胰島素鋅懸浮劑及甘精胰島素。胰島素之使用通常因胰島素合成代謝效應以及流體滯留而使體重增加。SGLT－2抑制作用與胰島素之組合會達成更佳之血糖控制且胰島素劑量更低。考慮到SGLT－2抑制劑之作用機制，其可能減輕液體滯留及胰島素使用相關水腫。
(f)GLP1與GLP1類似物之實例係exendin－4(伸展肽)。SGLT－2抑制劑與GLP－1類似物之組合預期可改善血糖控制且可加強GLP－1類似物之體重減輕效果。
(g)PPAR γ調變劑之實例係美塔格列生。SGLT－2抑制劑與PPAR γ調變劑之組合預期可改善血糖控制。
(h)PPAR γ/α調變劑之實例係特撒格列查(tesaglitazar)、穆格列查(muraglitazar)、及KRP297。SGLT－2抑制劑與PPAR γ/α調變劑之組合預期可改善血糖控制。
(i)葡萄糖依賴性促胰島素多肽激動劑之實例係普蘭林肽及人胰澱素(amylin)。SGLT－2抑制劑與該等化合物之組合預期可改善血糖控制。
(j)β－3激動劑之實例係力特皮羅恩(ritobegron)、YM 178、梭拉皮羅恩(solabegron)、特利皮羅恩(talibegron)、N－5984、GRC－1087、瑞福皮羅恩(rafabegron)及FMP825。SGLT－2抑制劑與β－3激動劑之組合預期可改善血糖控制。
(k)葡糖激酶活化劑之實例係PSN010(OSI Pharmaceuticals)。SGLT－2抑制劑與葡糖激酶活化劑之組合預期可改善血糖控制。
可與活性成分A化合物組合使用之適宜活性成分B化合物之其他實例係蛋白酪胺酸磷酸酶1之抑制劑、可影響肝中經解除調節的葡萄糖產生之物質(例如葡萄糖－6－磷酸酶、或果糖－1,6－二磷酸酶、糖原磷酸化酶的抑制劑)、胰高血糖素受體拮抗劑及磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶、糖原合成酶激酶或丙酮酸去氫激活酶的抑制劑、諸如(例如)HMG－CoA－還原酶抑制劑(例如辛伐他汀(simvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin))之降脂劑、貝特類(例如苯紮貝特(bezafibrate)、非諾貝特(fenofibrate))、煙酸及其衍生物、PPAR－α激動劑、PPAR－δ激動劑、ACAT抑制劑(例如阿伐麥布(avasimibe))或諸如(例如)依澤替米貝(ezetimibe)之膽固醇吸收劑抑制劑、諸如(例如)考來烯胺(cholestyramine)之膽酸結合物質、回腸膽酸轉運抑制劑、HDL升高化合物例如CETP抑制劑或ABC1調節劑或用於治療肥胖之活性物質(例如西布曲明(sibutramine)或四氫脂他汀(tetrahydrolipostatin)、奧利司他(orlistat)、右旋芬氟拉明(dexfenfluramine)、阿索開(axokine))、大麻素受體拮抗劑、MCH－1受體拮抗劑、MC4受體激動劑、NPY5或NPY2拮抗劑或諸如SB－418790或AD－9677之β3－激動劑及5HT2c受體激動劑。
該等組合之其他態樣
本發明亦係關於包含以下之藥物製劑：一或多種活性成分A及活性成分B、或其醫藥上可接受之衍生物，其視情況與習用賦形劑及/或載體組合。
上述SGLT－2及/或活性成分A及B之任一參考包括其任一"醫藥上可接受之衍生物"，其意指本發明化合物之任何醫藥上可接受的鹽或酯，或任何在向患者投與時可提供(直接或間接)其藥理學活性代謝物或藥理學活性殘餘物之其他化合物。藥理學活性代謝物應理解為本發明任一可經酶或化學代謝之活性成分A或B。
本發明化合物之醫藥上可接受之鹽包括自醫藥上可接受的無機及有機酸及鹼衍生而來之彼等。適宜酸之實例包括氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸(fumaric)、馬來酸(maleic)、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、甲苯對硫酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘－2－硫酸及苯磺酸。其他酸(例如草酸)儘管自身並非醫藥上可接受，但亦可用於製備在本發明化合物及其醫藥上可接受的酸加成鹽之獲得中用作中間體之鹽。自適宜鹼衍生之鹽類包括：鹼金屬(例如鈉)、鹼土金屬(例如鎂)、銨及N(C1－4 烷基)4＋ 鹽。
而且，本發明之化合物包括SGLT－2之前藥及活性成分A及B化合物。前藥包括經簡單化學轉化可改良以產生本發明之化合物的彼等化合物。簡單化學轉化包括水解、氧化及還原。具體而言，當本發明之前藥向患者投與時，該前藥可轉化為本發明之化合物B，藉此可賦予期望之藥理學效果。
為達成治療用途，本發明之一或多種活性成分A與活性成分B之醫藥組合可以任何習用方式以任何習用劑型投與。投與途徑包括但不限於經靜脈內、經肌肉、經皮下、經滑膜囊腔內、經輸注、經舌下、經皮、口服、局部投與或藉由吸入。投與之較佳模式為口服、局部投與或經靜脈內。
本發明活性成分A與活性成分B之醫藥組合可分別投與，或與可提高抑制劑穩定性、可使在某些實施例中包含彼等之醫藥組合物投與方便、可提供改進溶解性或分散性、改進抑制活性、提供輔助療法及諸如此類之佐劑(包括其他活性成分)組合調配投與。較佳地，此組合療法可使用更低劑量之習用治療劑，此可避免彼等藥劑用作單方療法時所發生之可能毒性與副作用效果。因此，活性成分A與活性成分B之醫藥組合可與習用治療劑或其他佐劑物理結合成單一醫藥組合物。本發明化合物之最佳百分率(w/w)可不同且為熟習此項技術者所知。如上所述，本文所述組合物之劑型包括一般技術人員所知之醫藥上可接受的載劑及佐劑。該等載劑及佐劑包括(例如)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白、緩衝物質、水鹽或電解質及以纖維素為主之物質。較佳之劑型包括錠劑、膠囊、膜衣錠、液體劑、溶液、懸浮液、乳液、菱形錠劑、糖漿、可複水粉末、顆粒、栓劑及經皮貼片。吾人已知用於製備該等劑型之方法(參見(例如)，H.C.Ansel及N.G.Popovish，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第5版，Lea及Febiger(1990))。劑量水平與需求為業內所普遍接受且可藉由一般技術者根據適用於具體患者之可用方法及技術而選擇。
至於活性成分A，在一些實施例中劑量水平在約1至1000毫克/劑範圍內變化，或對一70公斤患者較佳為10至500毫克。雖每日一次劑量可能已足夠，但每日可給藥高達5次劑量。對於口服劑，可能需要高達2000毫克/天。在此方面亦可參考US20050209166。為達成用於治療或預防之相應活性所需活性成分A之劑量通常端視所投與之化合物、患者、疾病或病症之性質與嚴重程度及投與方法與頻率而定，且由患者的醫生決定。方便地，經靜脈內投與時，劑量可為1至100毫克、較佳為1至30毫克，且經口服投與時為1至1000毫克、較佳為1至100毫克，各投與方式下均為1至4次/天。為達此目的，根據本發明製備式I之化合物可視情況與其他活性物質、與一或多種惰性的習用載劑及/或稀釋劑加以調配，例如可與玉米澱粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基硬脂醇、羧甲基纖維素或脂肪物質(例如，硬脂肪)或其適當混合物加以調配，由此製造習用藥草製劑，例如素錠或包衣錠劑、膠囊、粉劑、混懸劑或栓劑。
熟習此項技術者將瞭解，端視具體因此，可能需要更低或更高的劑量。舉例而言，特定劑量及治療方案將取決於諸如患者總體健康狀況、患者疾病嚴重程度及病程或對其之處理、及治療醫師之判斷等因素而定。
在另一態樣中，本發明係關於一適用於吸入之醫藥組合物，其包含視情況呈溶合物或水合物形式之一或多種鹽類與一或多種化合物。該等活性物質可組合成單一製備物或包含於兩種分離的調配物中。根據本發明，較佳為將活性物質A與B包含於單一製備物中之醫藥組合物。
本發明亦係關於活性成分A及活性成分B用於製備包含有效治療量之活性成分A及活性成分B之治療糖尿病用醫藥組合的用途，前提條件係同時或依次投與時，自治療觀點看治療劑SGLT－2抑制劑不屬於禁忌。
在本發明活性成分A與活性成分B之活性物質組合中，成分A與B可以其對映異構體、對映異構體之混合物形式或外消旋異構體形式存在。
可用於本發明活性物質組合中的兩種活性成分A與B之比例可不同。活性成分A與B可能以其溶合物或水合物之形式存在。端視所選擇之活性成分A與B，可用於本發明範疇內之重量比率可基於多種化合物不同的分子量及其不同的功效而改變。重量比率的決定取決於活性成分A與B之具體活性成分，且為熟習此項技術者所知。
可藉由吸入或藉由經鼻施用投與本發明活性成分A與B之活性物質組合。為達成此目的，須提供可吸入形式之活性成分A與B。可吸入的製備物包括可吸入粉末、含推進劑的計量氣霧劑或不含推進劑的可吸入溶液。包含活性物質A與B之本發明可吸入粉末可由活性物質自身或由該等活性物質與生理上可接受賦形劑的混合物組成。在本發明範圍內，術語"不含推進劑的可吸入溶液"亦包括濃縮物或即用無菌可吸入溶液。本發明之製備物可包含活性成分A與B同時於一種調配物中或於兩種分開的調配物中之組合。可用於本發明範圍內之該等調配物更詳細地闡釋於本說明書之下一部分中。
以下實例係用於更詳細地闡釋本發明而非以實例方式將本發明之範圍限制於以下實施例。
起始材料
活性成分A，SGLT－2抑制劑：
用於以下實例之上述SGLT－2活性抑制劑A可按美國專利第US 11/406,971號及序號為US 13/416,683之美國專利所闡釋獲得。
活性成分A亦可為本文上述之化合物1.b、1.c、1.d、1.e、1.f或1.g中任一種。
在本發明之一實施例中，活性成分B係選自由以下組成之群：二甲雙胍、格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮(gliquidon)、格列波脲(glibornurid)、甲磺吡脲、糖立釋、諾和隆、吡格列酮、梵帝雅、米格列醇、胰島素、美塔格列生及普蘭林肽。
在本發明之另一實施例中，至少一種活性成分B係選自由二甲雙胍、格列美脲、吡格列酮、梵帝雅、米格列醇及胰島素組成之群。
活性成分B亦可包含生物藥劑，此應理解為意指任何業內所知之天然或人造/合成的生物分子或其片段，例如抗體、蛋白、融合蛋白、受體、核酸、脂質、糖類及諸如此類。
本發明之另一實施例提供一或多種活性成分A與一或多種用於治療高血壓、慢性心衰或動脈粥樣硬化之藥劑之組合，例如適用者有A－II拮抗劑或ACE抑制劑、ECE抑制劑、利尿劑、β－阻斷劑、Ca－拮抗劑、中樞作用的抗高血壓藥、α－2－腎上腺素受體拮抗劑、中性肽鏈內切酶抑制劑、血小板聚集抑制劑及其他或其之組合。血管張力素II受體拮抗劑之實例為坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、洛沙坦(losartan)鉀、依普羅沙坦(eprosartan)甲磺酸鹽、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、EXP－3174、L－158809、EXP－3312、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、他索沙坦(tasosartan)、KT－3－671、GA－0113、RU－64276、EMD－90423、BR－9701、等等。血管張力素II受體拮抗劑可較佳地用於治療或預防高血壓及糖尿病並發症，其常與利尿劑(例如氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide))相組合。
本發明之另一實施例提供一或多種活性成分A化合物與活性成分B化合物(例如尿酸合成抑制劑或促尿酸排除劑)之組合，其適用於治療或預防痛風。
本發明之另一實施例提供一或多種活性成分A化合物與GABA－受體拮抗劑、Na－通道阻斷劑、托吡酯(topiramat)、蛋白激酶C抑制劑、晚期糖基化終末產物抑制劑或醛醣還原酶抑制劑之組合，其可用於治療或預防糖尿病並發症。
一般而言，用於本發明組合物中活性成分B之量可有效地為正常推薦最低劑量之1/5至高達正常推薦劑量之1/1。
二甲雙胍之較佳劑量範圍為100至3000毫克，尤其為250至3000毫克或200至2000毫克，較佳為500至2000毫克，最佳為500至1000/天。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係100至3000、50至1500及35至1000毫克。實例為每日一次、兩次或三次500或850毫克，每日一次或兩次1000毫克或每日一次2000毫克。
吡格列酮之較佳劑量範圍係5至50毫克/天，尤其為15至45毫克/天。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係5至50、2至25及2至20毫克。每日一次之實例係15、30或45毫克。
噻唑烷二酮(除上述吡格列酮或梵帝雅之外)之較佳劑量範圍係2至50毫克/天。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係2至50、1至25及1至17毫克。
米格列醇之較佳劑量範圍係10至300毫克/天。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係10至300、5至150及3至100毫克。每日一次、兩次或三次之實例係50或100毫克。
格列本脲之較佳劑量範圍係1至20毫克/天。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係1至20、0.5至10及0.5至7毫克。
甲苯磺丁脲之較佳劑量範圍係100至3000毫克、較佳為500至3000毫克/天。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係100至3000、50至1500及35至1000毫克。
格列美脲之較佳劑量範圍係0.5至10毫克、尤其為1至6毫克/天。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係0.5至10、0.25至5及0.2至3毫克。
格列吡嗪之較佳劑量範圍係1至50毫克、尤其為2.5至40毫克/天。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係1至50、0.5至25及0.3至17毫克。
格列喹酮之較佳劑量範圍係係10至150毫克、尤其為30至120毫克/天。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係10至150、5至75及3至50毫克。
格列波脲之較佳劑量範圍係5至75毫克/天。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係5至75、3至40及2至25毫克。
甲磺吡脲之較佳劑量範圍係25至200毫克、尤其為80至160毫克/天。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係25至200、12至100及10至70毫克。
糖立釋之較佳劑量範圍係15至200毫克、尤其為60至180毫克/天。
用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係15至200、7至100及5至70毫克。
諾和隆之較佳劑量範圍係0.1至10毫克、尤其為0.5至4毫克/天。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係0.1至10、0.05至5及0.03至3毫克。
美塔格列生之較佳劑量範圍係40至600毫克、尤其為200至600毫克/天。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係40至600、20至300及15至200毫克。
PPAR γ/α調變劑之較佳劑量範圍係0.5至10毫克、尤其為2.5至5毫克/天。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係0.5至10、0.2至5及0.1至3毫克。
α葡萄糖苷酶阻斷劑之較佳劑量範圍係0.1至100毫克/天。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係0.1至100、0.05至50及0.03至35毫克。
普蘭林肽之較佳劑量範圍係15微克至120微克/天。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係15至120、8至60及5至40微克。
胰島素之較佳劑量範圍係1至250 IU/天。用於每日投與一次、兩次或三次的醫藥組合物之較佳量的範圍分別係1至250、0.5至125及0.3至90 IU。術語「IU」意指胰島素單位。
本發明活性成分、或其生理上可接受之鹽可與另一活性物質同時或交錯組合使用，但尤其係在一較短時間內。若其同時投與，則兩活性物質一起向患者給藥；若其係交錯使用，則兩活性物質在少於或等於12小時、但尤其少於或等於6小時之時間段內向患者給藥。
本發明活性成分化合物及其生理上可接受之鹽之組合可兩者一起呈現於一種調配物(例如錠劑或膠囊)中，或分別呈現於兩相同或不同調配物(例如所謂成分套組)中。
下述實例用以說明本發明而非對其加以限制：
調配物 I.活性成分A醫藥調配物之實例
實例A含100毫克活性物質之錠劑組成： 1錠劑包含：
製備方法： 將活性物質、乳糖及澱粉混合在一起，並以聚乙烯基吡咯烷酮溶液均勻濕潤。將濕潤組合物過篩(網眼大小為2.0毫米)並於50℃支架式乾燥器內乾燥後，再次過篩(網眼大小為1.5毫米)，並加入潤滑油。將最終混合物壓製成錠劑。
錠劑重量：220毫克
直徑：10毫米，雙平面，兩面均為小平面，一面刻槽。
實例B含150毫克活性物質之錠劑組成： 1錠劑包含：
製備方法： 將與乳糖、玉米澱粉及矽石混合之活性物質以20%聚乙烯基吡咯烷酮水溶液潤濕並過1.5毫米網目尺寸的篩子。將於45℃下乾燥之粒子再次過相同篩子並與規定量之硬脂酸鎂相混合。將所得混合物壓製成錠劑。
錠劑重量：300毫克沖模：10毫米，平底
實例C含150毫克活性物質之硬明膠膠囊組成： 1個膠囊含：
製備方法： 將活性物質與賦形劑混合、使之通過網眼大小為0.75毫米之篩子並用適當設備使其均勻混合。將最終混合物裝入1號硬質明膠膠囊。
膠囊填充：約320毫克膠囊殼：1號硬質明膠膠囊
實例D含150毫克活性物質之栓劑組成： 1片栓劑含：
製備方法： 栓劑團熔化後，將活性物質均勻分散於其中並將熔化物倒入經冷卻模具中。
實例E包含10毫克活性物質之安瓿組成：
製備方法： 將活性物質溶解於必需量之0.01 N鹽酸中，以食鹽作成等滲，無菌過濾並移入2毫升安瓿中。
實例F包含50毫克活性物質之安瓿組成：
製備方法： 將活性物質溶解於必需量之0.01N鹽酸中，以鹽作成等滲，無菌過濾及移入10毫升安瓿中。
III醫藥組合A與B之特定實例
其他包括特定活性成分A與B之調配物可基於本文所提供之教示及實例、且由業內已知之材料與方法獲得而不需過多實驗。該等變化涵蓋於本發明範圍內。
動物模型：
涵蓋於本發明範圍內之任一上述組合可藉由業內熟知之動物模型予以檢測。下文闡釋適用於評價本發明醫藥組合物及方法的藥理學相關性質的活體內實驗。
本發明之醫藥組合物及方法可在遺傳性高血胰島素或糖尿病動物(例如db/db小鼠、ob/ob小鼠、Zucker Fatty(fa/fa)大鼠或Zucker Diabetic Fatty(ZDF)大鼠)中進行檢測。而且，彼等可在實驗誘導的糖尿病動物(如經鏈尿黴素預處理之HanWistar或Sprague Dawley大鼠)中進行檢測。
可在前述動物模型中於經口葡萄糖耐量測試中檢測本發明之組合對血糖控制之效果，該檢測係於投與一次SGLT－2抑制劑化合物及適於治療代謝失調症之第二治療劑(單獨及二者組合)之後進行。在禁食過夜動物中，經口葡萄糖激發後對血糖時程進行追蹤。與各單方療法相比，本發明之組合可顯著增加葡萄糖漂移，表現為峰葡萄糖濃度降低或葡萄糖AUC降低。而且，在前述動物模型中於多次投與SGLT－2抑制劑化合物與適於治療代謝失調症之第二治療劑(單獨及組合)後，可藉由量測血液中之HbAlc值對血糖控制效果進行測定。
SGLT－2抑制劑化合物與適用於治療代謝失調症之第二治療劑或兩種活性成分同時之可能的劑量減少可由更低劑量之組合物及單方療法在上述動物模型中對血糖控制之影響來檢測。
對本發明治療方法之胰島素改進之獨立性可在本文前述動物模型之經口葡萄糖耐量測試中單次給藥後展示。在禁食過夜動物中，葡萄糖激發後對血漿胰島素之里程進行跟蹤。
單次或多次給藥後藉由本發明之治療方法增加之活性GLP－1水平可藉由量測本文上述禁食中或餐後動物模型血漿中之彼等水平來測定。同樣，血漿中胰高血糖素水平之降低可在相同條件下予以量測。
SGLT－2抑制劑化合物與適於治療代謝失調症之第二治療劑之組合對β細胞再生及新生之影響可在本文上述動物模型中多次給藥後藉由量測胰腺胰島素含量增加、或藉由在對胰腺部分進行免疫組化染色後藉由形態學分析量測所增加之β細胞量、或藉由量測經分離胰島中增加之葡萄糖激發的胰島素分泌來予以測定。

Claims (4)

  1. 一種醫藥組合，其係由一SGLT-2抑制劑化合物與一第二治療劑組合構成，其中：i)該SGLT-2抑制劑化合物包括1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S )-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯；及ii)該第二治療劑包括二甲雙胍(metformin)，其中該SGLT-2抑制劑化合物與該第二治療劑以單一劑型呈現，且其特徵在於二甲雙胍劑量為500至2000毫克；且SGLT-2抑制劑化合物劑量為10至50毫克。
  2. 如請求項1之醫藥組合，其用於治療或預防選自由以下組成之群之代謝失調症：1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量異常、高血糖症、餐後高血糖症、超重、包括I型肥胖、II型肥胖、III型肥胖、內臟肥胖及腹部肥胖在內之肥胖、及代謝症候群。
  3. 如請求項2之醫藥組合，其中該代謝失調症係2型糖尿病。
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合，其中該第二治療劑之劑量為每日500至1000毫克。
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