KR20240037955A - 혈당 조절 및 당뇨병 및 관련 질환의 치료 방법 - Google Patents
혈당 조절 및 당뇨병 및 관련 질환의 치료 방법 Download PDFInfo
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Abstract
당뇨병 또는 당뇨병 전단계를 앓고 있는 객체를 치료하는데 사용하기 위한 조성물은 유효량의 화학식(I)의 페닐 프로피온산, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하며, 상기 조성물은 상기 조성물이 투여된 객체에서 HbA1c 수치, 공복 혈당 수치, 2시간 경구 내당능 검사(OGTT) 결과 수치 및 무작위 혈장 포도당 수치 중 하나 이상을 저하시킨다.
Description
혈당 수치를 조절하고 당뇨병 및 관련 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 6월 21일에 출원된 미국 가출원 번호 63/212,853에 기초하여 우선권 및 이익을 주장하며, 이 출원의 내용은 그 전체가 참조로 포함된다.
세계보건기구(WHO)에 따르면, 당뇨병은 혈당(blood glucose)(또는 혈당(blood sugar)) 수치의 상승을 특징으로 하는 만성 대사 질환으로, 시간이 지남에 따라 심장, 혈관, 눈, 신장 및 신경에 심각한 손상을 초래한다. 당뇨병은 췌장이 충분한 인슐린을 생산하지 못하거나 신체가 생산된 인슐린을 효과적으로 사용할 수 없을 때 발생한다. 인슐린은 혈당을 조절하는 호르몬이다. 고혈당증 또는 혈당 상승은 조절되지 않는 당뇨병의 일반적인 영향이며 시간이 지남에 따라 신체의 많은 시스템, 특히 신경과 혈관에 심각한 손상을 초래한다.
인슐린은 혈액에서 포도당이 지방, 간 및 골격근 세포로 흡수되는 것을 촉진하여 탄수화물, 지방 및 단백질의 대사를 조절한다. 췌장 베타 세포(β 세포)는 혈액 내 포도당 농도에 민감하다. 당뇨병이 없는 환자의 경우 혈액 내 포도당 농도가 높으면 췌장 베타 세포가 인슐린을 혈액으로 분비한다. 포도당 수치가 낮으면 인슐린 분비가 억제된다. 췌장 알파세포는 또 다른 펩타이드 호르몬인 글루카곤을 혈액 내로 분비해 혈당 농도를 반대로 높이는 방식으로 혈당이 낮으면 분비가 늘어나고, 혈당 농도가 높으면 분비가 감소하는 방식으로 혈당 농도를 높인다. 혈당 농도에 반응하여 인슐린과 글루카곤이 혈액으로 분비되는 것은 세포외액의 포도당 수치를 좁은 한계치 내에서 유지하기 위한 주요 메커니즘이다.
WHO는 당뇨병 환자 수와 당뇨병으로 인한 조기 사망률이 증가하는 추세를 보고하고 있다. 예를 들어, 2000년부터 2016년 사이에 당뇨병으로 인한 조기 사망률이 5% 증가했다. WHO에 따르면 당뇨병 환자 수는 1980년 1억800만명에서 2014년 4억2200만명으로 늘었다. 2014년에는 18세 이상 성인의 8.5%가 당뇨병을 앓고 있었다. 2012년에는 당뇨병이 150만 명의 사망의 직접적인 원인이었고 고혈당은 220만 명의 추가 사망 원인이었다. 당뇨병은 실명, 신부전, 심장마비, 뇌졸중, 하지 절단의 주요 원인이다. 성인 당뇨병 환자는 심장마비 및 뇌졸중 위험이 2~3배 증가한다. 혈류 감소와 함께 발의 신경병증(신경 손상)은 발 궤양, 감염 및 궁극적으로 사지 절단의 필요성을 증가시킨다. 당뇨병은 신부전의 주요 원인 중 하나이다.
당뇨병(diabetes) 또는 당뇨병(diabetes mellitus, DM)은 주로 제1형 당뇨병과 제2형 당뇨병으로 구분된다. 제2형 당뇨병(이전에는 비인슐린 의존성 또는 성인 발병형이라고 함)(T2DM)은 신체의 인슐린의 비효율적인 사용으로 인해 발생한다. 당뇨병 환자의 대다수는 제2형 당뇨병을 앓고 있다. 이러한 제2형 당뇨병 발병 증가의 간접적인 원인으로는 식습관, 운동부족, 불규칙한 생활습관 등이 지적되고 있다. 최근까지 이러한 유형의 당뇨병은 성인에게만 발생했지만 이제는 어린이에게도 점점 더 빈번하게 발생하고 있다. 제1형 당뇨병(이전에는 인슐린 의존형, 청소년형 또는 소아형 당뇨병으로 알려져 있음)(T1DM)은 인슐린 생산이 부족한 것이 특징이며 매일 인슐린을 투여해야 한다. 제1형 당뇨병의 원인이나 예방 방법은 알려져 있지 않다. 당뇨병의 세 번째 그룹은 혈당 수치가 정상보다 높지만 당뇨병 진단 수치보다 낮은 고혈당증인 임신성 당뇨병이다. 임신성 당뇨병은 임신 중에 발생한다.
미국당뇨병협회(American Diabetes Association)의 지침에 따르면 당뇨병 진단 기준에는 4가지 옵션이 포함된다: 공복 혈장 포도당 수치가 126mg/dL 이상, 2 시간 경구 내당능 검사(OGTT) 결과 혈장 혈당 수치가 200mg/dL 이상, HbA1c 값이 6.5% 이상, 또는 고혈당증 또는 고혈당 위기 증상이 있는 개인의 경우 무작위 혈장 포도당 수치가 200mg/dL 이상. 당뇨병 전단계(pre-diabetes)는 공복 혈당 수치가 100mg/dL~125mg/dL 사이, 2시간 OGTT 혈장 혈당 수치가 140mg/dL~199mg/dL 사이, 또는 HbA1c 값이 5.7~6.4%인 것으로 정의된다. 당뇨병 전단계는 제2형 당뇨병 발병, 심혈관 질환 및 사망의 주요 위험 요소로 간주될 수 있다.
당뇨병 치료의 모니터링에서 헤모글로빈 B 사슬의 비효소적 당화 산물인 HbA1c 값은 중요한 매개변수로 간주될 수 있다. HbA1c 값은 혈당 수치와 혈액 내 적혈구의 수명에 따라 달라진다. HbA1c 수치는 일반적으로 환자의 혈액을 채취하여 검사하기 4~12주 전의 평균 혈당 수치를 반영한다. 장기간 치료를 통해 HbA1c 수치가 잘 조절된 당뇨병 환자(즉, 표본 내 총 헤모글로빈의 <6.5%)는 일반적으로 당뇨병성 미세혈관병증으로부터 더 잘 보호된다. 당뇨병에 대해 이용 가능한 치료법은 당뇨병 환자의 HbA1c 수치를 평균 1.0-1.5% 정도 개선할 수 있다. 그러나 HbA1C 수치의 이러한 감소는 모든 당뇨병 환자에서 HbA1c <7.0%, 바람직하게는 <6.5%, 더 바람직하게는 <6% HbA1c, 더욱 더 바람직하게는 <6% HbA1c의 원하는 목표 범위에 도달하기에 충분하지 않을 수 있다.
HbA1c 수치 개선 외에도 제2형 당뇨병 환자에게 권장되는 다른 치료 목표는 공복 혈당(FPG) 및 식후 혈장 혈당(PPG) 수치를 정상 또는 거의 정상 수치로 개선하는 것이다. 공복 혈장 포도당의 원하는 목표 범위는 예를 들어 90-130 mg/dL 또는 <110 mg/dL일 수 있고, 식후 2시간 혈장 포도당은 예를 들어 <180 mg/dL 또는 <140 mg/dL일 수 있다.
식이 요법과 운동 요법은 당뇨병 치료에 필수적인 것으로 흔히 간주된다. 이러한 치료법으로 환자의 상태(특히 혈당 수치)가 충분히 조절되지 않는 경우 경구 또는 비경구 당뇨병 치료제를 당뇨병 치료에 사용할 수 있다. 기존의 당뇨병 치료제 또는 혈당 강하제에는 인슐린 및 인슐린 유사체뿐만 아니라 비구아나이드, 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 메글리티나이드(일명 글리니드), 알파-글루코시다제 차단제, GLP-1 및 GLP-1 유사체가 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
그러나 이러한 기존 약물에는 극복할 수 없는 단점이 있다. 예를 들어, 제2형 당뇨병의 1차 치료제인 비구아나이드형 메트포르민은 장기간 사용 시 설사, 복부통증, 소화불량, 지속성 부족 등의 위험이 있다. 설포닐우레아는 혈당 수치와 무관하며 췌장의 베타 세포를 자극하여 환자를 저혈당 위험에 빠뜨린다. 티아졸리딘디온계에서 간 안전성 문제, 심혈관 위험, 체중 증가, 방광암 위험이 보고되어 해당 약물은 시장에서 퇴출되었다. SGLT-2(나트륨-포도당 공동수송체-2) 억제제는 환자를 요로 및 생식기 감염에 취약하게 만들고, α-글루코시다제 억제제는 소화불량, 설사 등의 부작용을 유발할 수 있다. 또한, 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제는 신장 질환이 없는 환자에게만 제한적으로 사용된다. GLP-1 또는 GLP-1 유사체는 소화 불량, 고창 또는 설사, 메스꺼움 또는 구토와 같은 위장관 부작용과 관련될 수 있다.
따라서, 당뇨병 및/또는 당뇨병 관련 대사 질환의 치료에 있어서 개선된 치료법이 필요하다
본 명세서에 기술된 대사 질환을 치료하는 방법은 HbA1c 수치, 공복 혈장 포도당 수치, 2시간 경구 내당능 검사(oral glucose tolerance test: OGTT) 결과 수치, 및 무작위 혈장 포도당 수치 중 하나 이상을 저감시킬 필요가 있는 객체에게 하기 화학식(I)의 페닐 프로피온산, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다:
화학식(I)
상기 화학식(I)에서,
R1은 수소, 또는 C1-4 선형 또는 분지형 알킬이고;
R2는 수소, 시아노, 히드록실, C1-4 선형 또는 분지형 알킬, 또는 C1-4 선형 또는 분지형 알콕시;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-4 선형 또는 분지형 알콕시, 또는 OR8이고;
R8은 수소, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬로 치환된 알킬이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 할로메틸, 히드록실, C1-4 선형 또는 분지형 알킬, 또는 C1-4 선형 또는 분지형 알콕시이고;
Y는 NH 또는 O이고;
Z1, Z2 및 W는 각각 독립적으로 CR7 또는 N이고;
R7은 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-4 선형 또는 분지형 알킬, 또는 C1-4 선형 또는 분지형 알콕시이다.
실시형태들에서, 유효량의 상기 화학식(I)의 페닐 프로피온산, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물은 대사 질환의 치료를 필요로 하는 객체에게 투여된다. 실시형태들에서, 대사 질환은 당뇨병이다. 실시형태들에서, 당뇨병은 제2형 당뇨병이다. 실시형태들에서, 당뇨병은 제1형 당뇨병이다. 실시형태들에서, 대사 질환은 당뇨병 전단계이다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 치료 전 수치와 비교하여 0.25%보다 더 많은 양만큼 낮아진다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 0.5%보다 많은 양만큼 낮아진다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 0.75%보다 많은 양만큼 낮아진다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 1.0%보다 많은 양만큼 낮아진다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 1.5%보다 많은 양만큼 낮아진다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 2.0%보다 더 많은 양만큼 낮아진다. 실시형태들에서, 0.25% 내지 3% 범위의 감소가 달성될 수 있다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 1.0%보다 많은 양만큼 낮아진다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 1.5%보다 많은 양만큼 낮아진다.
실시형태들에서, 상기 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 혈당 강하제, 예컨대 비구아나이드, 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 메글리티나이드(글리나이드), 알파-글루코시다제 차단제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용제 효능제, 인슐린 및 인슐린 유사체와 병용하여 투여될 수 있다. 실시형태들에서, 당뇨병이 있는 객체를 치료하는 방법은 상기 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 객체에게 투여하여 HbA1c 수치, 공복 혈장 포도당 수치, 2시간 경구 내당능 검사(OGTT) 결과 수치 및 무작위 혈장 포도당 수치 중 하나 이상을 낮추는 단계를 포함한다. 실시형태들에서, 당뇨병은 제2형 당뇨병이다. 실시형태들에서, 당뇨병은 제1형 당뇨병이다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 치료 전 수치와 비교하여 0.25%보다 더 많은 양만큼 낮아진다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 0.5%보다 많은 양만큼 낮아진다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 0.75%보다 많은 양만큼 낮아진다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 1.0%보다 많은 양만큼 낮아진다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 1.5%보다 많은 양만큼 낮아진다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 2.0%보다 더 많은 양만큼 낮아진다. 실시예에서, 0.25% 내지 3% 범위의 감소가 달성될 수 있다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 1.0%보다 많은 양만큼 낮아진다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 1.5%보다 많은 양만큼 낮아진다. 실시형태들에서, 상기 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 혈당 강하제, 예컨대 비구아나이드, 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 메글리티나이드(글리나이드), 알파-글루코시다제 차단제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용제 효능제, 인슐린 및 인슐린 유사체와 병용하여 투여될 수 있다.
다른 실시형태들에서, HbA1c 수치, 공복 혈장 포도당 수치, 2시간 경구 내당능 검사(OGTT) 결과 수치, 무작위 혈장 포도당 수치 중 하나 이상을 낮추는 것이 필요한 객체의 치료를 위한 약제를 제조하는데 있어서 상기 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 사용되는 용도가 제공된다. 실시형태들에서, 객체는 대사 질환을 앓을 수 있다. 실시형태들에서, 대사 질환은 당뇨병 또는 당뇨병 전단계일 수 있다. 실시형태들에서, 당뇨병은 제2형 당뇨병이다. 실시형태들에서, 당뇨병은 제1형 당뇨병이다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 치료 전 수치와 비교하여 0.25%보다 더 많은 양만큼 낮아진다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 0.5%보다 많은 양만큼 낮아진다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 0.75%보다 많은 양만큼 낮아진다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 1.0%보다 많은 양만큼 낮아진다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 1.5%보다 많은 양만큼 낮아진다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 2.0%보다 더 많은 양만큼 낮아진다. 실시형태들에서, 0.25% 내지 3% 범위의 감소가 달성될 수 있다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 1.0%보다 많은 양만큼 낮아진다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 1.5%보다 많은 양만큼 낮아진다. 실시형태들에서, 약제는 비구아나이드, 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 메글리티나이드(글리니드), 알파-글루코시다제 차단제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용제 효능제, 인슐린 및 인슐린 유사체와 같은 하나 이상의 혈당 강하제와 조합하여 투여될 수 있다.
또 다른 실시형태들에서, 대사 질환을 갖는 객체를 치료하기 위한 약학적 조성물은 유효 성분으로서 상기 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하고, 여기서 상기 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 HbA1c 수치, 공복 혈장 포도당 수치, 2시간 경구 내당능 검사(OGTT) 결과 수치 및 무작위 혈장 포도당 수치 중 하나 이상을 저감시킨다. 실시형태들에서, 대사 질환은 당뇨병 또는 당뇨병 전단계일 수 있다. 실시형태들에서, 당뇨병은 제2형 당뇨병이다. 실시형태들에서, 당뇨병은 제1형 당뇨병이다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 치료 전 수치와 비교하여 0.25%보다 더 많은 양만큼 낮아진다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 0.5%보다 많은 양만큼 낮아진다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 0.75%보다 많은 양만큼 낮아진다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 1.0%보다 많은 양만큼 낮아진다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 1.5%보다 많은 양만큼 낮아진다. 실시형태들에서, HbA1c 수치는 2.0%보다 더 많은 양만큼 낮아진다. 실시형태들에서, 0.25% 내지 3% 범위의 감소가 달성될 수 있다. 실시형태들에서, 상기 약학적 조성물은 비구아나이드, 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 메글리티나이드(글리니드), 알파-글루코시다제 차단제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용제 효능제, 인슐린 및 인슐린 유사체와 같은 하나 이상의 혈당 강하제와 조합하여 투여될 수 있다. 실시형태들에서, 상기 약학적 조성물은 상기 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 동일한 제형으로 또는 상이한 제형으로 존재하는, 비구아나이드, 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 메글리티나이드(글리니드), 알파-글루코시다제 차단제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용제 효능제, 인슐린 및 인슐린 유사체와 같은 하나 이상의 혈당 강하제를 포함할 수 있다. 상기 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 하나 이상의 혈당 강하제를 포함하는 제형과 상이한 제형으로 함유되는 경우, 이들은 동시에 또는 별도로 투여될 수 있다.
또 다른 실시형태들에서, 상기 방법은
(i) 객체의 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만, 및 대사증후군으로 구성된 군으로부터 선택된 대사 장애를 예방하거나, 진행을 늦추거나, 지연시키거나, 치료하고,
(ii) 객체의 혈당 조절 개선 및/또는 공복 혈장 포도당 및/또는 식후 혈장 포도당 및/또는 당화 혈색소 HbA1c를 감소시키고,
(iii) 객체의 내당능 장애, 인슐린 저항성 및/또는 대사 증후군에서 제2형 당뇨병으로의 진행을 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나, 역전시키고,
(iv) 객체의 백내장, 신장병, 망막병증, 신경병증, 학습 및 기억 장애, 신경퇴행성 또는 인지 장애, 심장 또는 뇌혈관 질환, 조직 허혈, 당뇨병성 족부궤양, 동맥경화증, 고혈압, 내피 기능 장애, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 불안정 협심증, 안정형 협심증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 박동 장애 및 혈관 재협착증으로 구성된 군에서 선택된 상태 또는 장애를 예방하거나, 진행을 늦추거나, 지연 또는 치료하고,
(v) 체중 및/또는 체지방 감소, 체중 및/또는 체지방 증가 방지 또는 체중 및/또는 체지방 감소 촉진하고,
(vi) 객체의 췌장 베타 세포의 변성 및/또는 췌장 베타 세포 기능 저하의 예방, 둔화, 지연 또는 치료 및/또는 췌장 베타 세포 기능의 개선 및/또는 회복 또는 보호 및/또는 회복, 및/또는 췌장 인슐린 분비 기능 회복을 하고,
(vii) 객체의 간 또는 이소성 지방의 비정상적인 축적으로 인한 질병 또는 상태를 예방, 둔화, 지연 또는 치료하고,
(viii) 객체의 인슐린 감수성을 유지 및/또는 개선하고/하거나 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항성을 치료 또는 예방하고,
(ix) NODAT(new onset diabetes after transplantation) 및/또는 PTMS(post-transplant metabolic syndrome)을 예방하거나, 진행을 늦추거나, 지연 또는 치료하고,
(x) 미세혈관 및 대혈관 질환 및 사건, 이식 거부, 감염 및 사망을 포함하는 NODAT 및/또는 PTMS 관련 합병증을 예방, 지연 또는 감소시키고, 또는
(xi) 이를 필요로 하는 객체에서 고요산혈증 및 고요산혈증 관련 질환을 치료한다.
상기 방법은,
(a) 상기 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
(b) 선택사양적으로, 비구아나이드, 티아졸리딘디온, 설포닐우레아, 글리니드, 알파-글루코시다제 차단제, GLP-1 및 GLP-1 유사체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2형 당뇨병의 혈당 강하제, 및
(c) 선택사양적으로, (b)와 상이하고, 비구아나이드, 티아졸리딘디온, 설포닐우레아, 글리니드, 알파-글루코시다제 차단제, GLP-1 및 GLP-1 유사체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3형 당뇨병의 혈당 강하제의,
유효량(effective amount)을 상기 객체에 투여하는 단계를 포함한다.
상기 방법들, 용도 및 약학적 조성물들에서, 상기 화학식(I)의 화합물은 다음과 같을 수 있다:
(1) (S)-3-(4-(((R)-4-(6-((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(2) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(3) (S)-3-(4-(((R)-4-(6-(2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에톡시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(4) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(5) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(6) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(7) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(8) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(4-메틸-6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(9) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(2-메틸-6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(10) (S)-3-(4-(((R)-4-(5-클로로-6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(11) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(12) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(4-메틸-6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(13) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(2-메틸-6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(14) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(15) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(16) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(17) (S)-3-(4-(((R)-4-(5-클로로-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(18) (S)-3-(4-(((R)-4-(5-시아노-6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(19) (S)-3-(4-(((R)-4-(5-시아노-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(20) (S)-3-(4-(((R)-5-시아노-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(21) (S)-3-(4-(((R)-5-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(22) (S)-3-(4-(((R)-5-메톡시-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(23) (S)-3-(4-(((R)-5-시아노-4-(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(24) (S)-3-(4-(((R)-5-플루오로-4-(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(25) (S)-3-(4-(((R)-5-메톡시-4-(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(26) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노)페닐)헥스-4-이노익산; 또는
(27) 3-(6-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)피리딘-3-일)헥스-4-이노익산.
상기 방법들, 용도 및/또는 조성물들에서, 상기 객체는 다음 조건 중 하나, 둘 또는 그 이상을 나타낸다:
(a) 공복 혈당 또는 혈청 포도당 농도가 100mg/dL 초과 또는 110mg/dL 초과, 특히 125mg/dL 초과;
(b) 식후 혈장 혈당이 140mg/dL 이상;
(c) 5.7% 이상, 특히 6.5% 이상, 보다 특히 7.0% 이상, 특별히 7.5% 이상, 더욱 특별하게는 8.0% 이상의 HbA1c 값.
도 1은 약동학 및 약력학적 데이터(PK/PD)를 얻기 위해 참고예 1의 화합물을 투여하는 동물, 용량, 경로 및 빈도를 요약한 것이다.
도 2는 참고예 1의 화합물의 시뮬레이션된 인간 PK 매개변수를 보여준다.
도 3은 참고예 1의 화합물 및 포도당 투여 후 인간의 시뮬레이션된 포도당 농도-시간 프로파일이다.
도 4a 및 도 4b는 각각 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg 및 10 mg의 단일 투여 후 참고예 1 화합물의 평균 혈장 농도를 선형 스케일 및 반-대수 스케일로 보여주는 그래프이다.
도 5a 및 도 5b는 0.5 mg(공복), 1 mg(공복), 2 mg(공복), 5 mg(공복) 및 5 mg(급식)의 단일 투여 후 참고예 1 화합물의 평균 혈장 농도를 선형 스케일 및 반-대수 스케일로 보여주는 그래프이다.
도 6은 SD 래트(rat)에서의 참고예 1 화합물(0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg 및 1 mg/kg 용량)의 노출 및 효능 결과와 인간에서의 MAD 용량들에서의 예상 노출 결과를 보여준다.
도 7은 다양한 농도에서 파시글리팜, 트로글리타존, 피오글리타존 및 참고예 1 화합물에 의한 글리코콜산(GCA)의 축적을 보여준다.
도 8은 파시글리팜과 참고예 1 화합물의 미토콘드리아 기능 억제 효과를 HepaRG 세포를 이용하여 평가한 결과이다.
도 9는 파시글리팜 및 참고예 1 화합물에 대해 얻은 HμRELTOX™ 분석 결과를 보여준다.
도 10 및 도 11은 다양한 농도에서 다양한 간 전사 인자에 대한 파시글리팜 및 참고예 1 화합물의 효과를 보여준다.
도 12는 참고예 1의 화합물과 파시글리팜을 비교하는 DILI 평가를 요약한 것이다.
도 2는 참고예 1의 화합물의 시뮬레이션된 인간 PK 매개변수를 보여준다.
도 3은 참고예 1의 화합물 및 포도당 투여 후 인간의 시뮬레이션된 포도당 농도-시간 프로파일이다.
도 4a 및 도 4b는 각각 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg 및 10 mg의 단일 투여 후 참고예 1 화합물의 평균 혈장 농도를 선형 스케일 및 반-대수 스케일로 보여주는 그래프이다.
도 5a 및 도 5b는 0.5 mg(공복), 1 mg(공복), 2 mg(공복), 5 mg(공복) 및 5 mg(급식)의 단일 투여 후 참고예 1 화합물의 평균 혈장 농도를 선형 스케일 및 반-대수 스케일로 보여주는 그래프이다.
도 6은 SD 래트(rat)에서의 참고예 1 화합물(0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg 및 1 mg/kg 용량)의 노출 및 효능 결과와 인간에서의 MAD 용량들에서의 예상 노출 결과를 보여준다.
도 7은 다양한 농도에서 파시글리팜, 트로글리타존, 피오글리타존 및 참고예 1 화합물에 의한 글리코콜산(GCA)의 축적을 보여준다.
도 8은 파시글리팜과 참고예 1 화합물의 미토콘드리아 기능 억제 효과를 HepaRG 세포를 이용하여 평가한 결과이다.
도 9는 파시글리팜 및 참고예 1 화합물에 대해 얻은 HμRELTOX™ 분석 결과를 보여준다.
도 10 및 도 11은 다양한 농도에서 다양한 간 전사 인자에 대한 파시글리팜 및 참고예 1 화합물의 효과를 보여준다.
도 12는 참고예 1의 화합물과 파시글리팜을 비교하는 DILI 평가를 요약한 것이다.
본 명세서에서는 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병 및 당뇨병 전단계를 포함하는 당뇨병과 같은 대사 장애를 치료하는데 사용하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다. 실시형태들에서, 상기 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 단독으로 또는 선택사양적으로, 비구아나이드, 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 메글리티나이드(글리나이드), 알파-글루코시다제 차단제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용제 효능제, 인슐린 또는 인슐린 유사체와 같은 하나 이상의 혈당 강하제(즉, 선택사양적으로 제2 유효 성분 및 선택사양적으로 제3 유효 성분)와 함께 투여하게 되면, 예를 들어 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 당뇨병 전단계, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당증 및 식후 고혈당증과 같은 대사 장애의 증상을 감소시키거나, 예방하거나, 진행을 늦추거나, 지연시킬 수 있다.
본 명세서에 개시된 대사 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 방법 및 조성물은 혈당 조절을 개선하는 데 사용된다. "혈당 조절의 개선", "혈당 조절을 개선하는 것" 또는 "혈당 조절"은 내당능 개선, 식후 혈장 혈당 농도 개선, 공복 혈장 포도당 농도 개선, HbA1c 값 개선 또는/및 공복 혈장 인슐린 농도의 개선을 의미한다.
본 명세서에 개시된 대사 장애를 치료하는데 사용하기 위한 방법 및 조성물은 대사 질환과 관련된 증상 또는 상태를 개선, 감소 또는 완화시킨다. 대사 장애와 관련된 상태에는 예를 들어 수면 무호흡증, 비만, 이상지질혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 죽상경화증, 내피 기능 장애, 골다공증, 만성 전신 염증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 망막병증, 신경병증, 신장병 및/또는 대사증후군을 포함할 수 있다. 본 명세서에 개시된 대사 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 방법 및 조성물은 혈당 조절을 개선할 수 있으며, 예를 들어, 공복 혈장 포도당을 감소시키고, 식후 혈장 포도당을 감소시키고/시키거나 HbA1c를 감소시킬 수 있다. 본 명세서에 개시된 대사 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 방법 및 조성물은 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 대사 증후군으로 인한 인슐린 저항성에서 제2형 당뇨병으로의 진행을 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나 역전시킬 수 있다.
본 명세서에 개시된 대사 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 방법 및 조성물은 신장병증, 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨, 단백뇨, 망막병증, 백내장, 신경병증, 학습 또는 기억 장애, 신경퇴행성 또는 인지 장애, 심장 또는 뇌혈관 질환, 조직 허혈, 당뇨병성 족부궤양, 죽상경화증, 고혈압, 내피 기능 장애, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 불안정 협심증, 안정 협심증, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 박동 장애, 혈관 재협착증 및/또는 뇌졸중을 비롯한 미세혈관 및 대혈관 질환과 같은 당뇨병의 합병증을 예방, 위험 감소, 진행 지연, 지연 또는 치료할 수 있다. 본 명세서에 개시된 대사 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 방법 및 조성물은 기존의 (경구) 저혈당 단일 또는 병용 요법에 대한 1차 또는 2차 실패가 있는 제2형 당뇨병을 예방하거나, 진행을 늦추거나, 지연 또는 치료할 수 있다. 본 명세서에 개시된 대사 장애 치료에 사용하기 위한 방법 및 조성물은 적절한 치료 효과에 필요한 기존 저혈당 약물의 용량 감소를 달성할 수 있으며, 이에 따라 기존 저혈당 약물과 관련된 부작용의 위험을 줄일 수 있다. 본 명세서에 개시된 대사 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 방법 및 조성물은 인슐린 감수성을 유지 및/또는 개선하고/하거나 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항성을 치료 또는 예방할 수 있다.
용어 정의
"약"이라는 용어는 본 명세서에서 대략적으로, 대체로, 약, 또는 범위 내를 의미하는 것으로 사용된다. "약"이라는 용어가 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 제시된 수치 값 위와 아래의 경계를 확장하여 해당 범위를 수정한다. 일반적으로, 용어 "약"은 10%의 차이만큼 위 또는 아래(상위 또는 하위)로 명시된 값 위 및 아래의 수치 값을 수정하는 데 사용된다.
본 명세서에 사용된 용어 "포함하는" 또는 "포함한다"는 조성물, 방법, 조성물 및 방법에 대해서 필수적인 이들의 각각의 구성요소(들)에 대해서 사용되지만, 이들이 불특정 요소가 필수적인지의 여부와 상관 없이, 이 불특정 요소를 포함할 수 있는 것에 열려 있다.
"이루어진 또는 구성된(consisting of)"이라는 용어는 본 명세서에 기술된 바와 같은 조성물, 방법 및 이들의 각각의 구성요소를 의미하며, 해당 실시예의 설명에 언급되지 않은 임의의 요소를 제외시킨다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "본질적으로 이루어진 또는 구성된(consisting essentially of)은 주어진 실시예에 필요한 요소들을 지칭한다. 이 용어는 해당 실시예의 기본적이고 새로운 또는 기능적 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 요소의 존재를 허용한다.
명사의 단수형은 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 이의 복수형을 포함한다. 마찬가지로, "또는"이라는 단어는 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 "및"을 포함하도록 의도된다. 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 등가인 방법 및 자료가 본 개시내용의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 자료가 아래에 기술되어 있다. 약어 "e.g." 라틴어 exempli gratia에서 유래되었으며, 이는 본 명세서에서는 비제한적인 예를 나타내기 위해 사용되었다. 따라서, 약어 "예를 들어(e.g.)" "예를 들어(for example)"라는 용어와 동의어이다.
"유의적인" 또는 "유의하게"라는 용어는 통계적 유의성을 나타내며 일반적으로 2표준편차(2SD) 이상의 차이를 의미한다.
"기준선"이라는 용어는 실시예들에 기술된 연구에 대한 1일차의 포도당 수치, HbA1c 수치, 공복 혈장 포도당 수치, 2시간 경구 내당능 검사(OGTT) 결과 수치 및 무작위 혈장 포도당 수치의 값을 의미한다.
실시형태들에 따른 약학적 조성물의 "유효 성분"이라는 용어는 본 명세서에 기재된 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 제2 혈당 강하제, 및/또는 제3 혈당 강하제를 의미한다.
"정상혈당증"이라는 용어는 객체의 공복 혈당 농도가 정상 범위, 즉 70mg/dL(3.89mmol/L) 초과 및 110mg/dL(6.11mmol/L) 미만 또는 100mg/dL(5.6mmol/L) 미만인 상태로 정의된다. “공복”이라는 단어는 의학 용어로서 일반적인 의미를 갖는다.
"고혈당증"이란 용어는 객체의 공복 혈당 농도가 상기 정상 범위를 초과하는 상태, 즉 110mg/dL(6.11mmol/L) 또는 100mgmg/dL(5.6mmol/L)을 초과하는 상태로 정의된다. “공복”이라는 단어는 의학 용어로서 일반적인 의미를 갖는다.
"저혈당증"이라는 용어는 객체의 혈당 농도가 정상 범위인 60~115mg/dL(3.3~6.3mmol/L) 미만, 특히 70mg/dL(3.89mmol/L) 미만인 상태로 정의된다.
용어 "식후 고혈당증"은 객체의 식후 2시간 혈당 또는 혈청 포도당 농도가 200mg/dL(11.11mmol/L)을 초과하는 상태로 정의된다.
"공복 혈당 장애" 또는 "IFG"라는 용어는 객체의 공복 혈당 농도 또는 공복 혈청 포도당 농도가 100~125mg/dL(즉, 5.6~6.9mmol/l), 특히 110mg/dL 초과 및 126mg/dL(7.00mmol/L) 미만인 상태로 정의된다. "정상 공복 혈당"을 갖는 객체는 공복 혈당 농도가 100mg/dL 미만, 즉 5.6mmol/l 미만이다.
용어 "내당능 장애" 또는 "IGT"는 객체의 식후 2시간 혈당 또는 혈청 포도당 농도가 140mg/dL(7.78mmol/L) 초과 및 200mg/dL(11.11mmol/L) 미만인 상태로 정의된다. 내당능 이상, 즉 식후 2시간 혈당 또는 혈청 혈당 농도는 공복 후 포도당 75g을 섭취한 후 2시간째 혈장 dL당 포도당 mg 단위의 혈당치로 측정될 수 있다. "정상 내당능"을 갖는 객체는 식후 2시간 혈당 또는 혈청 포도당 농도가 140mg/dL(7.78mmol/L) 미만이다.
용어 "고인슐린혈증"은 정상혈당증 유무와 관계없이 인슐린 저항성을 갖는 객체가 허리-대-엉덩이 비<1.0(남성) 또는 <0.8(여성)을 갖는, 인슐린 저항성이 없는 정상적이고 날씬한 개인보다 공복 또는 식후 혈청 또는 혈장 인슐린 농도가 상승된 상태로 정의된다.
인간 환자의 "체질량 지수" 또는 "BMI"라는 용어는 킬로그램 단위의 체중을 미터 단위의 키의 제곱으로 나눈 것으로 정의되며, BMI는 kg/m2 단위를 갖는다.
"과체중"이라는 용어는 개인의 BMI가 25kg/m2 이상 30kg/m2 미만인 상태로 정의된다. "과체중"과 "비만 전단계"라는 용어는 같은 의미로 사용된다.
"비만"이라는 용어는 개인의 BMI가 30kg/m2 이상인 상태로 정의된다. WHO 정의에 따르면, 비만이라는 용어는 다음과 같이 분류될 수 있다. "1급 비만"이라는 용어는 BMI가 30kg/m2 이상 35kg/m2 미만인 상태를 말한다. "2급 비만"이라는 용어는 BMI가 35kg/m2 이상 40kg/m2 미만인 상태를 의미하며; "3급 비만"이라는 용어는 BMI가 40kg/m2 이상인 상태를 말한다.
내장비만이란 허리-엉덩이 비율이 남자 1.0, 여자 0.8 이상인 상태를 말한다. 이는 인슐린 저항성과 당뇨병 전단계의 발병 위험을 정의한다.
"복부 비만"이라는 용어는 일반적으로 허리 둘레가 남성의 경우 40인치(102cm) 이상, 여성의 경우 35인치(94cm) 이상인 상태로 정의된다. 일본인 민족 또는 일본인 환자의 경우 복부 비만은 허리 둘레가 남성의 경우 85cm, 여성의 경우 90cm로 정의될 수 있다(예: 일본 대사증후군 진단 조사위원회 참조).
"인슐린 감수성", "인슐린 저항성 개선" 또는 "인슐린 저항성 저하"라는 용어는 동의어이며 상호 교환적으로 사용된다.
"인슐린 저항성"이란 용어는 정상 혈당 상태를 유지하기 위해 당 부하에 대한 정상 반응을 초과하는 순환 인슐린 수준이 요구되는 상태로서 정의된다[참조: Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9]. 인슐린 저항성의 측정 방법은 정상 혈당-고인슐린혈증 클램프 시험이다. 인슐린 대 당의 비율은 복합 인슐린-당 주입 기술의 범위 내에서 측정된다. 당 흡수가 조사된 배경 모집단의 25 백분위수 미만인 경우 인슐린 저항성인 것으로 나타난다(WHO 정의). 클램프 시험보다 덜 힘든 것으로서, 정맥내 내당능 시험 동안, 혈중 인슐린 및 당 농도를 고정된 시간 간격에서 측정하고 이로부터 인슐린 저항성을 산출하는, 이른바 최소 모델이 있다. 이 방법으로, 간의 인슐린 저항성과 말초 인슐린 저항성을 구별하는 것은 가능하지 않다.
추가로, 인슐린 저항성, 인슐린 저항성 환자의 치료요법 반응, 인슐린 감수성 및 고인슐린혈증은 인슐린 저항성의 신뢰성 있는 지표인 "인슐린 저항성에 대한 항상성 모델 검정(HOMA-IR)" 스코어를 검정하여 정량할 수 있다(참조: Katsuki A, et al., Diabetes Care 2001; 24: 362-5). 인슐린 감수성에 대한 HOMA-지수 측정 방법(참조: Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), 비손상 프로인슐린 대 인슐린의 비율 측정 방법[참조: Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459] 및 정상 혈당 클램프 연구를 추가로 참조한다. 또한, 혈장 아디포넥틴 농도가 인슐린 감수성의 잠재적 대체물로서 모니터링될 수 있다. 항상성 검정 모델(HOMA)-IR 스코어에 의한 인슐린 저항성의 추정치는 다음의 식으로 산출된다(참조: Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8):
HOMA-IR = [공복 혈청 인슐린(μU/㎖)] × [공복 혈장 포도당(mmol/ℓ)/22.5]
환자의 트리글리세리드 농도와 같은 다른 매개변수를 추가 지표로 사용할 수 있다. 예를 들어, 증가된 트리글리세리드 수치는 인슐린 저항성의 존재와 유의미한 상관관계가 있다.
IGT, IFG 또는 제2형 당뇨병 발병 경향이 있는 환자는 고인슐린혈증을 동반한 정상혈당증을 갖고 정의상 인슐린 저항성을 갖는 환자이다. 인슐린 저항성이 감지될 수 있다면 이는 당뇨병 전단계의 존재를 나타내는 특히 강력한 징후이다. 따라서, 포도당 항상성을 유지하려면 임상 증상 없이 건강한 사람보다 2~3배 많은 인슐린이 필요할 수 있다.
"당뇨병 전단계"라는 용어는 개인이 제2형 당뇨병이 발병하기 쉬운 상태를 말한다. 당뇨병 전단계는 내당능 장애의 정의를 확장시켜 공복 혈당이 높은 정상 범위인 100 mg/dL 내에 있고(J.B. Meigs, et al.Diabetes 2003; 52:1475-1484) 및 공복 고인슐린혈증(상승된 혈장 인슐린 농도)을 갖는 개인을 포함시킨다. 당뇨병 전단계를 심각한 건강 위협으로 식별하는 과학적, 의학적 근거는 미국 당뇨병 협회와 국립 당뇨병 및 소화계 및 신장 질환 기구가 공동으로 발행한 "제2형 당뇨병의 예방 또는 지연"이라는 제목의 의견 진술서에 정리되어 있다(참조: Diabetes Care 2002; 25:742-749).
인슐린 저항성은 개인의 HOMA-IR 점수가 4.0보다 크거나 HOMA-IR 점수가 포도당 및 인슐린 분석을 수행하는 실험실에서 정의한 정상 상한선을 초과하는 임상 상태로 정의된다.
"제2형 당뇨병"이라는 용어는 객체의 공복 혈당 또는 혈청 포도당 농도가 125mg/dL(6.94mmol/L)을 초과하는 상태로 정의된다. 혈당 수치 측정은 일상적인 의료 분석의 표준 절차이다. 내당능 검사를 실시하면 당뇨병 환자의 혈당 수치는 공복에 포도당 75g을 섭취한 후 2시간 후에 혈장 dL당 포도당 200mg(11.1mmol/l)을 초과하게 된다. 내당능 검사에서는 검사 객체 환자에게 10~12 시간의 금식 후 포도당 75g을 경구 투여하고, 포도당 섭취 직전과 복용 후 1~2 시간에 혈당 수치를 기록한다. 건강한 객체의 경우, 포도당 섭취 전 혈당 수치는 혈장 dL당 60~110mg, 포도당 섭취 1시간 후 dL당 200mg 미만, 2시간 후 dL당 140mg 미만이다. 2시간 후 수치가 140~200mg이면 이는 비정상적인 내당능으로 간주된다.
"후기 단계 제2형 진성 당뇨병"이란 용어는 2차 약물 부전, 인슐린 치료요법에 대한 징후 및 미세혈관 및 거대혈관 합병증, 예를 들어, 당뇨병성 신증 또는 관동맥 심장 질환(CHD)으로의 진행을 갖는 환자들을 포함한다.
"HbA1c"란 용어는 헤모글로빈 B 쇄의 비-효소적 당화 생성물을 나타낸다. 이의 측정은 당해 기술분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 진성 당뇨병 치료의 모니터링에 있어서 HbA1c 값은 매우 중요하다. 이의 생성은 혈당 수준 및 적혈구 수명에 본질적으로 의존하기 때문에, "혈당 기억(blood sugar memory)"의 의미에서 HbA1c는 4주 내지 6주 전의 평균 혈당 수준을 반영한다. HbA1c 값이 집중적인 당뇨병 치료에 의해 일관되게 잘 조절(즉, 샘플에서 총 헤모글로빈의 < 6.0%)된 당뇨병 환자는 당뇨병성 미세혈관병증으로부터 훨씬 잘 보호된다. 예를 들어, 메트포르민 자체는 당뇨병 환자에서 1.0 내지 1.5% 정도의 HbA1c 값의 평균 개선을 달성한다. 이러한 HbA1c 값의 감소는 모든 당뇨병 환자에서 HbA1c의 원하는 목표 범위 < 6.5% 그리고 바람직하게는 < 6%, 보다 바람직하게는 <5.7%를 달성하기에 충분하지 않다.
본 발명의 범위에서, "불충분한 혈당 조절" 또는 "부적절한 혈당 조절"이라는 용어는 환자의 HbA1c 값이 5.7% 초과, 특히 6.5%, 더욱 특히 7.0% 초과, 훨씬 더 바람직하게는 7.5% 초과, 특별하게는, 8% 초과인 상태를 의미한다.
"대사증후군"은 인슐린 저항성을 주요 특징으로 하는 복합 증후군이다. ATP III/NCEP 가이드라인[Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497)]에 따르면, 대사 증후군의 진단은 다음 위험 인자들 중 3개 이상이 나타날 경우에 판단된다:
1. 허리 둘레가 남성의 경우 > 40인치 또는 102㎝이고, 여성의 경우 > 35인치 또는 94㎝로서 정의되거나; 또는 일본 민족 또는 일본 환자에 관해서는 허리 둘레가 남성의 경우 ≥ 85㎝ 그리고 여성의 경우 ≥ 90㎝로서 정의되는 복부 비만;
2. 트리글리세라이드: ≥ 150㎎/㎗
3. HDL-콜레스테롤 < 40㎎/㎗(남성)
4. 혈압 ≥ 130/85㎜Hg (SBP ≥ 130 또는 DBP ≥ 85)
5. 공복 혈당 ≥ 110㎎/㎗ 또는 100㎎/㎗
흔히 사용되는 정의에 따르면, 고혈압은 수축기 혈압(SBP)이 140㎜Hg 값을 초과하고 확장기 혈압(DBP)이 90㎜Hg 값을 초과하는 경우에 진단된다. 환자가 발현 당뇨병(manifest diabetes)을 앓고 있는 경우, 수축기 혈압을 130㎜Hg 미만의 수준으로 감소시키고 확장기 혈압을 80㎜Hg 미만으로 감소시키는 것이 현재 권고된다.
"고요산혈증"이라는 용어는 혈청 총 요산 수치가 높은 상태를 나타낸다. 인간의 혈액에서, 요산 농도 3.6mg/dL(ca. 214μmol/L) 내지 8.3mg/dL(ca. 494μmol/L)은 미국 의학 협회에서 정상으로 간주한다. 높은 혈청 총 요산 수치, 즉 고요산혈증은 종종 여러 질병과 관련이 있다. 예를 들어, 혈청 총 요산 수치가 높으면 통풍이라는 관절 관절염이 발생할 수 있다. 통풍은 혈류 내 총 요산 농도의 증가로 인해 관절 연골, 힘줄 및 주변 조직에 MSU(monosodium urate) 또는 요산 결정이 축적되어 발생하는 질환이다. 이들 조직에 요산염이나 요산이 축적되면 이들 조직의 염증 반응이 유발된다. 소변 내 요산의 포화 수치는 요산이나 요산염이 신장에서 결정화될 때 신장 결석을 형성할 수 있다. 또한, 높은 혈청 총 요산염 수치는 종종 심혈관 질환 및 고혈압을 포함한 소위 대사 증후군과 관련이 있다.
본 명세서에 개시된 융합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 "유효량"은 구체적으로 언급된 목적을 수행하기에 충분한 양이다. "유효량"은 명시된 목적과 관련하여 경험적으로 그리고 일상적인 방식으로 결정될 수 있다.
"치료하는" 또는 "치료" 또는 "치료하다" 또는 "경감시키는" 또는 "경감시키다"와 같은 용어는 진단된 병리학적 상태 또는 장애를 치료하고, 늦추고, 증상을 완화하고, 진행을 중단시키는 치료 방법을 의미한다. 치료가 필요한 객체에는 이미 해당 장애를 진단받았거나 의심되는 객체가 포함된다.
"객체" 또는 "개체" 또는 "동물" 또는 "환자" 또는 "포유동물"은 진단, 예후 또는 치료가 요망되는 임의의 객체, 특히 포유동물 객체를 의미한다. 포유동물 객체에는 인간, 가축, 농장 동물, 동물원 동물, 스포츠 동물, 개, 고양이, 기니피그, 토끼, 래트, 생쥐, 말, 소, 소와 같은 애완동물; 유인원, 원숭이, 오랑우탄, 침팬지 등의 영장류; 개와 늑대와 같은 개과 동물; 고양이, 사자, 호랑이와 같은 고양이과; 말, 당나귀, 얼룩말과 같은 말과; 곰, 소, 돼지, 양 등의 식용 동물; 사슴, 기린 등의 유제류; 생쥐, 래트, 햄스터 및 기니피그와 같은 설치류; 등등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 특정 실시형태들에서, 객체는 인간이다.
"약학적으로 허용되는"은 "일반적으로 안전한 것으로 간주되는" 분자 개체 및 조성물을 의미한다. 예를 들어, 이들은 동물이나 인간의 생체 내 사용을 위해서 생물학적 또는 약리학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되며 인간에게 투여 시에 일반적으로 알레르기 또는 이와 유사한 예상치 않은 반응을 일으키지 않는다. 실시형태들에서, 이 용어는 미국 FDA의 시판전 검토 및 승인을 받은, 연방 식품, 의약품 및 화장품법 섹션 204(s) 및 409에 따른 GRAS 목록으로서, 또는 유사 목록들, 즉 동물, 특히 인간에게 사용하기 위한 US 약전 또는 일반적으로 인정되는 또 다른 약전으로서, 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인된 분자 실체 및 조성물을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본 명세서에 정의된 화합물의 유도체를 지칭하며, 여기서 모 화합물은 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된다. 약학적으로 허용되는 염의 예에는 아민과 같은 염기성 잔류물의 무기산염 또는 유기산염; 및 카르복실산과 같은 산성 잔류물의 알칼리 또는 유기 염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용되는 염에는 예를 들어 무독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 무독성 염 또는 4차 암모늄 염이 포함된다. 이러한 통상적인 무독성 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 염들; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 말산, 타르타르산, 구연산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루네설폰산, 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산 및 이세티온 염과 같은 유기산으로부터 제조된 염들을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다.
"공동 투여되는", "병용하여 투여되는", "조합하여 투여되는", "병용하여" 또는 "함께 투여되는"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며 치료 과정에서 2개 이상의 제제가 투여되는 것을 의미한다. 제제는 동시에 또는 이격된 간격으로 별도로 투여될 수 있다. 제제는 단일 투여 형태 또는 별도의 투여 형태로 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "지속 방출" 또는 "연장 방출"은 치료 활성제의 방출이 연장된 기간에 걸쳐 발생하여 "통상적 방출" 또는 "즉시 방출"과 비교하여 더 낮은 최고 혈장 농도를 유도하고 및/또는 연장된 Tmax로 이어짐을 의미한다. 예를 들어, 연장 방출 조성물은 약 5시간 이상의 평균 Tmax를 가질 수 있다.
화학식(I)의 화합물
실시형태들에 따른 방법 및 조성물의 유효 성분은 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
화학식(I)
상기 화학식(I)에서,
R1은 수소, 또는 C1-4 선형 또는 분지형 알킬이고;
R2는 수소, 시아노, 히드록실, C1-4 선형 또는 분지형 알킬, 또는 C1-4 선형 또는 분지형 알콕시;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-4 선형 또는 분지형 알콕시, 또는 OR8이고;
R8은 수소, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬로 치환된 알킬이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 할로메틸, 히드록실, C1-4 선형 또는 분지형 알킬, 또는 C1-4 선형 또는 분지형 알콕시이고;
Y는 NH 또는 O이고;
Z1, Z2 및 W 는 각각 독립적으로 CR7 또는 N이고;
R7은 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-4 선형 또는 분지형 알킬, 또는 C1-4 선형 또는 분지형 알콕시이다.
화학식(I)의 화합물은 G-단백질 결합 수용체 40(GPR40) 효능제이다.
GPR40은 로돕신 계열의 G 단백질 결합 수용체(GPCR)의 일종인 7개 막투과 단백질로 주로 이자섬의 베타 세포에서 발현된다. 그의 주요 리간드는 중장기 변화 지방산이므로 이 수용체는 유리 지방산 수용체 1(FFAR1)로도 알려져 있다.
GPR40을 통한 췌장 베타세포의 인슐린 분비 메커니즘은 주로 수용체에 결합하는 리간드나 GPR40 효능제에 의해 결정된다. 결합이 수용체를 활성화시키면 GPCR의 서브유닛의 일종인 Gαq/11을 통해 인슐린 분비를 위한 1차 신호전달 경로가 촉진된다. 그런 다음 이 경로는 포스포리파제 C(PLC)를 통해 세포막 인지질을 가수분해하여 디아실글리세롤(DAG)과 이노시톨 삼인산(IP3)을 생성하고, 이후 단백질 키나아제 D1(PKD1)을 활성화하여 F-액틴 단백질 변형을 유도하고 칼슘 이온 분비를 유도하여 궁극적으로 인슐린 분비를 유도한다.
GPR40 활성화가 혈당 의존적으로 인슐린 분비를 유도하는 메커니즘은 설치류 모델을 이용한 실험을 통해 입증됐다. (Diabetes, 2007, 56, 1087-1094; Diabetes, 2009, 58, 1067-1076). 이러한 혈당 의존적 인슐린 분비 메커니즘은 저체온증의 위험이 없으므로 GPR40은 새로운 약물 개발의 매력적인 목표가 된다. 또한, GPR40은 PIX-1과 BCL2의 조절을 통해 췌장 β세포 생존 유지에 관여하며, 이는 장기간 치료에도 효능이 유지되는 결과를 가져온다(BMC Cell Biol., 2014, 15, 24). 또한, GPR40의 발현 분포가 상대적으로 제한되어 있어 다른 장기에 부작용이 발생할 위험이 낮으며, GPR40 활성화를 통한 혈당 항상성 향상은 비만, 고혈압 등 다른 대사질환에도 잠재적으로 관여할 수 있다.
이러한 장점을 바탕으로, 지난 몇 년간, 업계에서는 GPR40 효능제 개발에 투자를 했으나 아직 시장에 출시된 약물은 없다. 여러 발견들 중, 임상 시험에 들어간 최초의 GPR40 효능제인 다케다의 파시글리팜(Fasiglifam)은 임상 2상 시험에서 T2DM 환자의 혈당 강하 효능을 보여주었다. 그러나 그 효능에도 불구하고, 간 안전성 문제로 인해 임상 3상 시험에서 해당 화합물이 중단되었다(Diabetes obes Metab., 2015, 17, 675-681).
상기 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 본원과 동시 계류 중인 미국 출원 번호 16/467,654에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이 미국 출원의 내용은 본 명세서에서 참조로서 포함된다. 상기 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 GPR40 작용 활성은 본 명세서에 기술된 바와 같이 세포 기반 아쿠아린 검정에 의해 평가될 수 있다.
상기 화학식(I)의 예시적인 화합물은 다음을 포함한다:
(1) (S)-3-(4-(((R)-4-(6-((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(2) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(3) (S)-3-(4-(((R)-4-(6-(2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에톡시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(4) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(5) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(6) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(7) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(8) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(4-메틸-6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(9) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(2-메틸-6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(10) (S)-3-(4-(((R)-4-(5-클로로-6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(11) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(12) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(4-메틸-6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(13) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(2-메틸-6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(14) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(15) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(16) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(17) (S)-3-(4-(((R)-4-(5-클로로-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(18) (S)-3-(4-(((R)-4-(5-시아노-6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(19) (S)-3-(4-(((R)-4-(5-시아노-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(20) (S)-3-(4-(((R)-5-시아노-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(21) (S)-3-(4-(((R)-5-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(22) (S)-3-(4-(((R)-5-메톡시-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(23) (S)-3-(4-(((R)-5-시아노-4-(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(24) (S)-3-(4-(((R)-5-플루오로-4-(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(25) (S)-3-(4-(((R)-5-메톡시-4-(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(26) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노)페닐)헥스-4-이노익산; 또는
(27) 3-(6-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)피리딘-3-일)헥스-4-이노익산.
일 실시형태들에서, 상기 화학식(I)의 화합물은 다음 화학식의 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산이다.
상기 실시형태들에서, 상기 화합물은 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
상기 화학식(I)의 화합물과 관련하여 사용되는 이성질체에는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체와 같은 입체이성질체가 포함된다. 상기 화합물은 또한 라세미 혼합물과 같은 입체이성질체의 혼합물을 포함한다.
조성물 및 치료
약학적 조성물은 경구, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 경피, 질 또는 비경구(근육내, 피하 및 정맥내 포함) 투여용으로 액체 또는 고체 형태로 또는 흡입 또는 통기법 투여에 적합한 형태로 제제화될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 제제는 적절한 경우 개별적 투여량 단위로 편리하게 제공될 수 있으며 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법에는 유효 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 같은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 결합시킨 다음, 필요한 경우 제품을 원하는 제형으로 성형하는 단계가 포함된다.
약학적 조성물은 정제, 과립, 미세 과립, 분말, 캡슐, 당의정, 연질 캡슐, 환제, 경구 용액, 시럽, 건조 시럽, 씹어먹는 정제, 트로키, 발포성 정제, 점적제, 현탁제, 속붕해정, 경구용 속분산정 등의 형태로 제형화될 수 있다.
약학적 조성물 및 투여 제형은 바람직하게는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 바람직한 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이 있고 수용자에게 해를 끼치지 않는다는 의미에서 "허용"되어야 한다. 약학적으로 허용되는 담체의 예는 당업자에게 공지되어 있다.
경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 편리하게는 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는, 연질 젤라틴 캡슐을 포함하는 캡슐, 당의정 또는 정제와 같은 분리된 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서, 예를 들면, 시럽, 엘릭시르 또는 자가-유화 전달 시스템(SEDDS)으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 제공될 수도 있다. 경구 투여용 정제 및 캡슐은 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제 또는 습윤제와 같은 통상적 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 당업계에 주지된 방법에 따라 피복될 수 있다. 경구 액상 제제는 예를 들면, 수성 또는 유성 현탁제, 용액, 유화액, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 사용전 물 또는 기타 적합한 비히클과 함께 구성하기 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액상 제제는 현탁제, 유화제, 비수성 비히클(식용 오일을 포함할 수 있다) 또는 보존제와 같은 통상의 첨가제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 (예컨대, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한) 비경구 투여용으로 제형화되고, 앰풀, 예비충전식 시린지, 소용적 주입의 단위 용량 형태로 또는 보존제가 첨가된 다중 용량 용기에 제공될 수 있다. 조성물은 이러한 형태를 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액으로서 취할 수 있으며, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 통상의 제형화제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용전 적합한 비히클, 예를 들면, 멸균 발열성 물질 제거수(pyrogen-free water)와 함께 구성하기 위한, 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는, 분말 형태로 존재할 수 있다.
담체가 고체인 직장 투여에 적합한 약학적 조성물은 가장 바람직하게는 단위 용량 좌약으로서 제공된다. 적합한 담체로는 코코아 버터 및 당업계에서 통상적으로 사용되는 기타 재료가 포함되고, 좌약은 편리하게는 활성 화합물(들)을 연질 또는 용융 담체(들)와 혼합한 후 금형 내에서 냉각 및 성형하여 형성할 수 있다.
실시형태들에서, 본 명세서에 개시된 대사 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 방법 및 조성물은 대사 장애가 있는 환자의 혈당 조절이 부적절하거나 불충분한 것을 치료하는 데 사용된다. 부적절하거나 불충분한 혈당 조절은 환자가 5.7% 초과, 예를 들어 5.7%-6.4% 또는 6.0% 초과, 특히 6.5% 초과, 7.0% 초과, 7.5% 초과, 8% 초과, 8.5% 초과, 9% 초과, 9.5% 초과, 10% 초과, 10.5% 초과, 11% 초과 또는 6.0%~11.0% 사이의 값의 HbA1c 값을 나타내는 상태로 간주될 수 있다. 예를 들어, 혈당 조절이 부적절하거나 불충분한 환자에는 HbA1c 값이 5.7~6.4%, 6.5~7.0%, 7.0~7.5%, 7.5~10% 또는 7.5~11%인 환자가 포함될 수 있다. 예를 들어, 부적절하게 조절된 환자는 HbA1c 값이 이에 제한되지 않지만, 9% 이상인 환자를 포함하는 혈당 조절이 불량한 환자를 의미할 수 있다.
실시형태들에서, 본 명세서에 개시된 대사 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 방법 및 조성물은 HbA1c 수치를 0.25%보다 많은 양만큼 저감시킨다. 실시형태들에서, 본 명세서에 개시된 대사 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 방법 및 조성물은 HbA1c 수치를 0.5%보다 많은 양만큼 저감시킨다. 실시형태들에서, 본 명세서에 개시된 대사 장애 치료에 사용하기 위한 방법 및 조성물은 HbA1c 수치를 0.75% 초과, 1% 초과, 1.25% 초과, 1.5% 초과 또는 2% 초과하는 양만큼 저감시킨다. 실시형태들에서, 본 명세서에 개시된 대사 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 방법 및 조성물은 약 0.25% 내지 약 3% 범위의 HbA1c 수치 감소를 달성할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 치료 효능을 달성하기 위해 일정한 간격으로 고정 용량으로 투여될 수 있다. 약학적 조성물 제품의 작용 지속시간은 전형적으로 그의 혈장 반감기에 기초한다. 상기 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(총칭하여 "화학식(I)의 화합물")의 투여에 의해 당뇨병 또는 당뇨병 전단계와 같은 대사 장애를 치료하는 방법이 본 명세서에 유리하게 개시되어 있다. 예를 들어, 실시형태들에서, 일일 투여량으로 상기 화학식(I)의 화합물을 하기의 용량으로, 상기 약학적 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 대사 장애를 치료하는 방법이 제공된다: 약 0.05 mg 내지 약 100 mg, 예를 들어, 약 0.5 mg 내지 약 50 mg, 약 0.5 mg 내지 약 30 mg, 약 0.6 mg 내지 약 30 mg, 약 0.7 mg 내지 약 30 mg, 약 0.8 mg 내지 약 30 mg, 약 0.9 mg 내지 약 30 mg, 약 1 mg 내지 약 30 mg, 약 0.5 mg 내지 약 25 mg, 약 0.6 mg 내지 약 25 mg, 약 0.7 mg 내지 약 25 mg, 약 0.8 mg 내지 약 25 mg, 약 0.9 mg 내지 약 25 mg, 약 1 mg 내지 약 25 mg, 약 0.5 mg 내지 약 20 mg, 약 0.6 mg 내지 약 20 mg, 약 0.7 mg 내지 약 20 mg, 약 0.8 mg 내지 약 20 mg, 약 0.9 mg 내지 약 20 mg, 약 1 mg 내지 약 20 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10 mg, 약 0.6 mg 내지 약 10 mg, 약 0.7 mg 내지 약 10 mg, 약 0.8 mg 내지 약 10 mg, 약 0.9 mg 내지 약 10 mg, 약 1 mg 내지 약 10 mg, 약 1.5 mg 내지 약 10 mg, 약 2 mg 내지 약 10 mg, 약 2.5 mg 내지 약 10 mg, 약 3 mg 내지 약 10 mg, 약 4 mg 내지 약 10 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 1.5 mg 내지 약 30 mg, 약 2 mg 내지 약 30 mg, 약 2.5 mg 내지 약 30 mg, 약 3 mg 내지 약 30 mg, 약 4 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 30 mg. 이로써, 상기 조성물은 환자에게 투여한 후 6시간 이상 혈당조절 개선을 제공한다. 실시형태들에서, 상기 화학식(I)의 화합물은 일수화물 또는 탈수화물과 같은 용매화물로 제공될 수 있다. 따라서, 예를 들어 5.0, 10.0 또는 15.0 mg의 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산은 대략 5.18, 10.36 및 15.54mg의 일수화물 형태에 해당한다.
실시형태들에서, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병 또는 당뇨병 전단계과 같은 대사 장애를 치료하는 방법은 약 0.05 mg 내지 약 50 mg의 상기 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 실시형태들에서, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병 또는 당뇨병 전단계와 같은 대사 장애를 치료하는 방법은 약 0.1 mg 내지 약 30 mg의 상기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 실시형태들에서, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병 또는 당뇨병 전단계와 같은 대사 장애를 치료하는 방법은 약 0.5 mg 내지 약 20 mg의 상기 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 실시형태들에서, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병 또는 당뇨병 전단계와 같은 대사 장애를 치료하는 방법은, 약 0.5 mg 내지 약 10 mg/일, 약 1 mg 내지 약 5 mg/일, 약 5 mg 내지 약 10 mg /일, 약 10 mg 내지 약 15 mg/일, 약 15 mg 내지 약 20 mg/일, 약 20 mg 내지 약 25 mg/일, 약 25 mg 내지 약 30 mg/일, 약 1 mg/일, 약 2 mg/일, 약 3 mg/일, 약 4 mg/일, 약 5 mg/일, 약 6 mg/일, 약 7 mg/일, 약 7.5 mg/일, 약 8 mg/일, 약 9 mg/일, 약 10mg/일, 약 11 mg/일, 약 12 mg/일, 약 13 mg/일, 약 14 mg/일, 약 15 mg/일, 약 16 mg/일, 약 17 mg/일, 약 18 mg/일, 약 19 mg/일, 약 20 mg/일, 약 21 mg/일, 약 22 mg/일, 약 23 mg/일, 약 24 mg/일, 약 25 mg/일, 약 26 mg/일, 약 27 mg/일, 약 28 mg/일, 약 29 mg/일, 또는 약 30 mg/일의 상기 화학식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
실시형태들에서, 상기 약학적 조성물은 일일 투여량으로, 0.1 mg 내지 30 mg, 0.1 mg 내지 25 mg, 0.1 mg 내지 20 mg, 0.1 mg 내지 15 mg, 0.1 mg 내지 10 mg, 0.5 mg 내지 25 mg, 0.5 mg 내지 20 mg, 0.5 내지 15 mg, 0.5 mg 내지 10 mg, 1 mg 내지 25 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 15 mg, 1 mg 내지 10 mg, 1.5 mg 내지 25 mg, 1.5 mg 내지 20 mg, 1.5 mg 내지 15 mg, 1.5 mg 내지 10 mg, 2 mg 내지 25 mg, 2 mg 내지 20 mg, 2 mg 내지 15 mg, 2 mg 내지 10 mg, 2.5 mg 내지 25 mg, 2.5 mg 내지 20 mg, 2.5 mg 내지 15 mg, 2.5 mg 내지 10 mg, 3 mg 내지 25 mg, 3 mg 내지 20 mg, 3 mg 내지 15 mg, 3 mg 내지 10 mg, 4 mg 내지 25 mg, 4 mg 내지 20 mg, 4 mg 내지 15 mg, 4 mg 내지 10 mg, 5 mg 내지 25 mg, 5 mg 내지 20 mg, 5 mg 내지 15 mg, 또는 5 mg 내지 10 mg의 상기 화학식(I)의 화합물을 포함할 수 있다. 여기서, 상기 화학식(I)의 화합물은 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
실시형태들에서, 상기 약학적 조성물은 일일 투여량으로, 5 mg 내지 20 mg, 5 mg 내지 10 mg, 4 mg 내지 6 mg, 6 mg 내지 8 mg, 8 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 12 mg, 12 mg 내지 14 mg, 14 mg 내지 16 mg, 16 mg 내지 18 mg, 또는 18 mg 내지 20 mg의 상기 화학식(I)의 화합물을 포함할 수 있다. 여기서, 상기 화학식(I)의 화합물은 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
실시형태들에서, 상기 약학적 조성물은 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 1.5 mg, 2.0 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 12.5 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 m, 17 mg, 17.5 mg, 18 mg, 19 mg, 또는 20 mg 또는 이러한 투여량의 배수들의 양들의 상기 화학식(I)의 화합물을 포함할 수 있다. 실시형태들에서, 상기 약학적 조성물은 일일 투여량으로, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 또는 20 mg의 상기 화학식(I)의 화합물을 포함할 수 있다. 여기서, 상기 화학식(I)의 화합물은 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 방출 프로파일 또는 변형된 방출 프로파일로 제공될 수 있다. 정제 또는 캡슐과 같은 기존의(또는 변형되지 않은) 방출 경구 투여 형태는 일반적으로 정제 또는 캡슐 껍질이 용해됨에 따라 위나 장으로 약물을 방출한다. 변형된 방출 제형의 약물 방출 패턴은 원하는 치료 목적 및/또는 더 나은 환자 순응도를 달성하기 위해 기존 제형의 방출 패턴으로부터 의도적으로 변형된다. 변형된 방출 의약품의 유형에는 즉시 방출을 제공하는 경구 붕해형 투여 형태, 연장 방출 투여 형태, 지연 방출 투여 형태(예: 장용 코팅) 및 박동성 방출 투여 형태가 포함된다. 실시형태들에서, 서로 다른 약물 방출 프로필을 갖는 약학적 조성물들을 조합하여 2상 또는 3상 방출 프로파일을 생성할 수 있다. 예를 들어, 본 약학적 조성물은 즉시 방출 및 연장 방출 프로파일으로 제공될 수 있다. 실시형태들에서, 상기 약학적 조성물들은 연장 방출 및 지연 방출 프로파일로 제공될 수 있다. 이러한 조성물은 박동성 제제, 다층 정제, 또는 정제, 비드, 과립 등을 함유하는 캡슐로 제공될 수 있다. 안전하고 효과적인 것으로 간주되는 물질로 구성된 약학적으로 허용되는 "담체"를 사용하여 조성물을 제조할 수 있다. "담체"에는 유효 성분 또는 성분들 외에 약학적 제제에 존재하는 모든 성분이 포함된다. "담체"라는 용어는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 충전제 및 코팅 조성물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
구강 내 붕해 제형은 타액과 접촉 시 빠르게 붕해된다. 이러한 제형은 정제 형태이거나 구강에 투여한 후 약물을 방출하는 얇은 경구용 스트립인 신속하게 용해되는 필름 형태일 수 있다.
실시형태들에서, 변형된 방출 프로파일을 갖는 약학적 조성물은 빠른 작용 개시 및 지속적인 작용 기간을 모두 초래하는 약동학적 특성을 제공한다. 이러한 약학적 조성물은 즉시 방출 측면 및 연장 방출 측면을 포함한다. 즉시 방출 측면은 경구 붕해형 투여 형태와 관련하여 위에서 논의되었다. 연장형 방출 제형은 연장형 방출 프로파일을 갖고 있으며, 기존 제형(예: 용액 또는 비변형된 방출 제형)에 비해 투여 빈도를 감소시킬 수 있는 제형이다. 연장형 제형은 약물의 지속적인 작용 기간을 제공한다. 실시형태들에서, 본 명세서의 변형 방출 투여 형태는 경구 붕해 투여 형태 측면을 갖지 않는 연장형 방출 투여 형태이다. 실시형태들에서, 변형 방출 제형은 부하 용량의 즉시 방출을 제공할 수 있고, 이어서 약물의 단일 투여로부터 달성되는 활성도를 초과하여 바람직한 기간 동안 원하는 치료 범위 내에서 혈액 내 약물 수치를 유지하기 위해 연장된 전달을 제공하는 연장형 제형 측면을 제공할 수 있다. 실시형태들에서, 경구 붕해형 제형 측면은 약물을 즉시 방출하고, 연장형 제형 측면은 이후 지속적인 작용을 위해 약물의 연속적 방출을 제공한다.
실시형태들에서, 변형 방출 약학적 조성물은 박동성 방출 투여 제형을 포함한다. 박동성 약물 방출은 약물의 초기 방출 이후 지연 시간이 지난 후 정의된 또는 개별적인 양의 약물(들)이 빠르게 방출되는 것을 포함한다. 실시형태들에서, 박동성 방출 제형은 단일 펄스를 제공할 수 있다. 실시형태들에서, 박동성 방출 제형은 시간 경과에 따라 다중 펄스를 제공할 수 있다. 다양한 박동성 방출 투여 형태가 당업자에게 공지되어 있다.
실시형태들에서, 변형 방출 약학적 조성물은 일일 투여량으로, 0.1 mg 내지 75 mg, 0.1 mg 내지 70 mg, 0.1 mg 내지 65 mg, 0.1 mg 내지 55 mg, 0.1 mg 내지 50 mg, 0.1 mg 내지 45 mg, 0.1 mg 내지 40 mg, 0.1 mg 내지 35 mg, 0.1 mg 내지 30 mg, 0.1 mg 내지 25 mg, 0.1 mg 내지 20 mg, 0.1 mg 내지 15 mg, 0.1 mg 내지 10 mg, 0.5 mg 내지 75 mg, 0.5 mg 내지 70 mg, 0.5 mg 내지 65 mg, 0.5 mg 내지 55 mg, 0.5 mg 내지 50 mg, 0.5 mg 내지 45 mg, 0.5 mg 내지 40 mg, 0.5 mg 내지 35 mg, 0.5 mg 내지 30 mg, 0.5 mg 내지 25 mg, 0.5 mg 내지 20 mg, 0.5 내지 15 mg, 0.5 내지 10 mg, 1 mg 내지 75 mg, 1 mg 내지 70 mg, 1 mg 내지 65 mg, 1 mg 내지 55 mg, 1 mg 내지 50 mg, 1 mg 내지 45 mg, 1 mg 내지 40 mg, 1 mg 내지 35 mg, 1 mg 내지 30 mg, 1 mg 내지 25 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 15 mg, 1 mg 내지 10 mg, 1.5 mg 내지 75 mg, 1.5 mg 내지 70 mg, 1.5 mg 내지 65 mg, 1.5 mg 내지 55 mg, 1.5 mg 내지 50 mg, 1.5 mg 내지 45 mg, 1.5 mg 내지 40 mg, 1.5 mg 내지 35 mg, 1.5 mg 내지 30 mg, 1.5 mg 내지 25 mg, 1.5 mg 내지 20 mg, 1.5 mg 내지 15 mg, 1.5 mg 내지 10 mg, 2 mg 내지 75 mg, 2 mg 내지 70 mg, 2 mg 내지 65 mg, 2 mg 내지 55 mg, 2 mg 내지 50 mg, 2 mg 내지 45 mg, 2 mg 내지 40 mg, 2 mg 내지 35 mg, 2 mg 내지 30 mg, 2 mg 내지 25 mg, 2 mg 내지 20 mg, 2 mg 내지 15 mg, 2 mg 내지 10 mg, 2.5 mg 내지 75 mg, 2.5 mg 내지 70 mg, 2.5 mg 내지 65 mg, 2.5 mg 내지 55 mg, 2.5 mg 내지 50 mg, 2.5 mg 내지 45 mg, 2.5 mg 내지 40 mg, 2.5 mg 내지 35 mg, 2.5 mg 내지 30 mg, 2.5 mg 내지 25 mg, 2.5 mg 내지 20 mg, 2.5 mg 내지 15 mg, 2.5 mg 내지 10 mg, 3 mg 내지 75 mg, 3 mg 내지 70 mg, 3 mg 내지 65 mg, 3 mg 내지 55 mg, 3 mg 내지 50 mg, 3 mg 내지 45 mg, 3 mg 내지 40 mg, 3 mg 내지 35 mg, 3 mg 내지 30 mg, 3 mg 내지 25 mg, 3 mg 내지 20 mg, 3 mg 내지 15 mg, 3 mg 내지 10 mg, 3.5 mg 내지 75 mg, 3.5 mg 내지 70 mg, 3.5 mg 내지 65 mg, 3.5 mg 내지 55 mg, 3.5 mg 내지 50 mg, 3.5 mg 내지 45 mg, 3.5 mg 내지 40 mg, 3.5 mg 내지 35 mg, 3.5 mg 내지 30 mg, 3.5 mg 내지 25 mg, 3.5 mg 내지 20 mg, 3.5 mg 내지 15 mg, 3.5 mg 내지 10 mg, 4 mg 내지 75 mg, 4 mg 내지 70 mg, 4 mg 내지 65 mg, 4 mg 내지 55 mg, 4 mg 내지 50 mg, 4 mg 내지 45 mg, 4 mg 내지 40 mg, 4 mg 내지 35 mg, 4 mg 내지 30 mg, 4 mg 내지 25 mg, 4 mg 내지 20 mg, 4 mg 내지 15 mg, 4 mg 내지 10 mg, 4.5 mg 내지 75 mg, 4.5 mg 내지 70 mg, 4.5 mg 내지 65 mg, 4.5 mg 내지 55 mg, 4.5 mg 내지 50 mg, 4.5 mg 내지 45 mg, 4.5 mg 내지 40 mg, 4.5 mg 내지 35 mg, 4.5 mg 내지 30 mg, 4.5 mg 내지 25 mg, 4.5 mg 내지 20 mg, 4.5 mg 내지 15 mg, 4.5 mg 내지 10 mg, 5 mg 내지 75 mg, 5 mg 내지 70 mg, 5 mg 내지 65 mg, 5 mg 내지 55 mg, 5 mg 내지 50 mg, 5 mg 내지 45 mg, 5 mg 내지 40 mg, 5 mg 내지 35 mg, 5 mg 내지 30 mg, 5 mg 내지 25 mg, 5 mg 내지 20 mg, 5 mg 내지 15 mg, 또는 5 mg 내지 10 mg의 상기 화학식(I)의 화합물을 포함할 수 있다. 여기서, 상기 화학식(I)의 화합물은 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
실시형태들에서, 상기 약학적 조성물은 일일 투여량으로,5 mg 내지 20 mg, 5 mg 내지 10 mg, 4 mg 내지 6 mg, 6 mg 내지 8 mg, 8 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 12 mg, 12 mg 내지 14 mg, 14 mg 내지 16 mg, 16 mg 내지 18 mg, 또는 18 mg 내지 20 mg의 상기 화학식(I)의 화합물을 포함할 수 있다. 여기서, 상기 화학식(I)의 화합물은 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
실시형태들에서, 상기 약학적 조성물은 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 12.5 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 17.5 mg, 18 mg, 19 mg, 또는 20 mg 또는 이러한 투여량의 배수의 투여량의 상기 화학식(I)의 화합물을 포함할 수 있다. 실시형태들에서, 상기 약학적 조성물은 1일 용량으로서 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 또는 20 mg의 상기 화학식(I)의 화합물을 포함할 수 있다. 여기서, 상기 화학식(I)의 화합물은 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
실시형태들에서, 경구 붕해 제형은 일일 투여량으로, 0.05 mg, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1.25 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 3.5 mg, 4 mg, 4.5 mg, 5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 12.5 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 17.5 mg, 18 mg, 19 mg, 또는 20 mg 또는 이러한 투여량의 배수의 투여량의 상기 화학식(I)의 화합물을 포함할 수 있다. 여기서, 상기 화학식(I)의 화합물은 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
실시형태들에서, 연장형 투여 형태는 약 1 mg 내지 약 100 mg의 상기 화학식(I)의 화합물을 포함할 수 있다. 실시형태들에서, 연장형 투여 형태는 일일 투여량으로, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 또는 100 mg의 상기 화학식(I)의 화합물을 포함할 수 있다. 여기서, 상기 화학식(I)의 화합물은 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
실시형태들에서, 지연형 투여 형태는 약 0.05 mg 내지 약 100 mg의 상기 화학식(I)의 화합물을 포함할 수 있다. 실시형태들에서, 지연형 투여 형태는 일일 투여량으로, 0.05 mg, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1.25 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 3.5 mg, 4 mg, 4.5 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 또는 100 mg의 상기 화학식(I)의 화합물을 포함할 수 있다. 여기서, 상기 화학식(I)의 화합물은 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
실시형태들에서, 박동성 방출 투여 형태는 약 0.05 mg 내지 약 100 mg의 상기 화학식(I)의 화합물을 갖는 하나 이상의 펄스 제공 도메인을 포함할 수 있다. 실시형태들에서, 박동성 방출 투여 형태는 일일 투여량으로, 0.05 mg, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1.25 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 3.5 mg, 4 mg, 4.5 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 또는 100 mg의 상기 화학식(I)의 화합물을 포함할 수 있다. 여기서, 상기 화학식(I)의 화합물은 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
실시형태들에서, 본 명세서에 기술된 약학적 조성물은 1일 1회, 2회, 3회 또는 격일로 투여된다. 실시형태들에서, 본 명세서에 기재된 약학적 조성물은 저녁에 환자에게 투여될 수 있다. 실시형태들에서, 상기 약학적 조성물은 아침에 환자에게 투여될 수 있다. 실시형태들에서, 상기 약학적 조성물은 저녁에 1회, 아침에 1회 환자에게 투여될 수 있다. 실시형태들에서, 24시간 동안 객체에게 투여되는 화학식(I)의 화합물의 총량은 0.5 mg 내지 30 mg이다. 실시형태들에서, 24시간 동안 객체에게 투여되는 화학식(I)의 화합물의 총량은 0.05mg 내지 30mg, 예를 들어 0.5mg 내지 20mg 또는 0.5mg 내지 10mg이다. 실시형태들에서, 24 시간 동안 객체에 투여된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 총량은 0.1mg, 0.25mg, 0.5mg, 1mg, 2mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 또는 20 mg이다. 실시형태들에서, 24시간 동안 객체에게 투여되는 화학식(I)의 화합물의 총량은 20mg일 수 있다. 실시형태들에서, 객체는 낮은 용량으로 시작하여 용량을 늘릴 수 있다. 이러한 방식으로, 해당 약물을 객체가 잘 견디는지 여부가 결정될 수 있다. 실시형태들에서, 단독으로 또는 혈당 강하제와 조합하여 상기 화학식(I)의 화합물의 투여 효과는 환자의 반응에 따라 조정된다. 어린이의 복용량은 성인보다 낮을 수 있다.
실시형태들에서, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병 또는 당뇨병 전단계와 같은 대사 장애를 치료하는 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 상기 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 이로써 약학적 조성물은 대사 장애의 적어도 하나의 증상의 개선을 제공한다.
실시형태들에서, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병 또는 당뇨병 전단계와 같은 대사 장애를 치료하는 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 이로써 이 조성물은 환자에게 약학적 조성물을 투여한 후 4시간 이상 동안 대사 장애의 적어도 하나의 증상의 개선을 제공한다. 실시형태들에서, 환자에게 약학적 조성물을 투여한 후 6시간 초과 동안 대사 장애의 적어도 하나의 증상의 개선이 본 명세서에 제공된다. 실시형태들에서, 환자에게 약학적 조성물을 투여한 후, 예를 들어 8시간, 10시간, 12시간, 15시간, 18시간, 20시간, 또는 24시간 이상 동안, 대사 장애의 적어도 하나의 증상의 개선이 본 명세서에 제공된다. 실시형태들에서, 환자에게 약학적 조성물을 투여한 후 적어도, 예를 들어 8시간, 10시간, 12시간, 15시간, 18시간, 20시간, 또는 24시간 동안 대사 장애의 적어도 하나의 증상의 개선이 본 명세서에 제공된다. 실시형태들에서, 환자에게 약학적 조성물을 투여한 후 12시간 동안 대사 장애의 적어도 하나의 증상의 개선이 본 명세서에 제공된다.
실시형태들에서, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병 또는 당뇨병 전단계과 같은 대사 장애를 치료하는 방법은 상기 화학식(I)의 화합물을 하나 이상의 다른 활성제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 이러한 병용 요법은 동일한 혼합물로 또는 개별 혼합물들로 활성제들을 함께 투여하는 것을 포함할 수 있다. 실시형태들에서, 상기 약학적 조성물은 2개, 3개, 또는 그 이상의 활성제를 포함한다. 실시형태들에서, 이러한 병용은 질병 또는 장애의 치료에 대해 상가적인 효과 이상의 효과를 가져온다. 예를 들어, 상기 화학식(I)의 화합물과 하나 이상의 혈당 강하제의 조합은 동일한 용량의 각각의 상기 화학식(I)의 화합물과 혈당 강하제를 단독으로 투여하는 상가 효과보다 더 큰 치료 이점을 제공한다. 따라서, 효능을 향상시키는 시너지 효과를 제공할 수 있는 제제들의 조합으로 대사 장애를 치료하는 것이 제공된다.
실시형태들에서, 상기 화학식(I)의 화합물을 단독으로 또는 선택사양적으로 비구아나이드, 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 메글리티나이드(글리니드), 알파-글루코시다제 차단제, 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1) 수용제 효능제, 인슐린 또는 인슐린 유사체와 같은 하나 이상의 혈당 강하제와 조합하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것이 제공된다. 실시형태들에서, 상기 화학식(I)의 화합물의 포함하는 약학적 조성물을 단독으로 또는 선택사양적으로 비구아나이드, 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 메글리티나이드(글리니드), 알파-글루코시다제 차단제, 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1) 수용제 효능제, 인슐린 또는 인슐린 유사체와 같은 하나 이상의 혈당 강하제와 조합하여 투여하는 것이 제공된다.
실시형태들에서, 본 명세서에서 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병 또는 당뇨병 전단계과 같은 대사 장애를 치료하는 방법은 이를 필요로 하는 환자에게, 약 50 mg 내지 약 3000 mg의 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 상기 화학식(I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 실시형태들에서, 약 50 mg 내지 약 3000 mg의 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 24시간 내에 투여될 수 있다. 실시형태들에서, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 24시간에 걸쳐 분할 용량으로 투여될 수 있다. 실시형태들에서, 메트포르민은 1일 1회, 예를 들어 저녁 식사와 함께 투여될 수 있다. 실시형태들에서, 메트포르민은 약 100mg 내지 500mg 또는 200mg 내지 850mg(1일 1-3회), 또는 약 300mg 내지 1000mg 1일 1회 또는 2회, 또는 약 100mg 내지 1000mg 또는 500mg 내지 1000mg 1일 1회 또는 2회 또는 약 500mg 내지 2000mg 1일 1회 용량의 지연형 방출 메트포르민의 형태와 같은, 다양한 투여 방식들을 사용하여, 약 500mg 내지 2000mg에서 최대 2500mg 또는 3000mg/일까지 다양한 용량으로 제공될 수 있다.
실시형태들에서, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병 또는 당뇨병 전단계과 같은 대사 장애를 치료하는 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 인슐린 또는 인슐린 유사체와 조합하여 상기 화학식(I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 인슐린은 시판되는 속효성 인슐린 유사체, 예를 들어 리스프로 또는 글루리신, 속효성(일반) 인슐린, 중간 작용(NPH) 인슐린, 장기 작용 인슐린, 예를 들어 글라진 또는 디터미르, 초장기 작용 인슐린, 예를 들어 데글루덱, 또는 복합 인슐린 제품들일 수 있다. 인슐린 또는 인슐린 유사체는 비경구, 예를 들어 피하로 투여될 수 있다. 속효성 또는 일반 인간 인슐린은 두 가지 농도, 즉 mL당 100단위 인슐린(U-100)과 mL당 500단위 인슐린(U-500)으로 제공될 수 있다. 인슐린은 고정 용량으로 투여되거나 유연한 용량 요법으로 투여될 수 있다. 인슐린 투여량에 영향을 미칠 수 있는 요인에는 탄수화물 섭취, 신체 활동, 질병, 체질량 및 인슐린 저항성이 포함된다. 일반적으로 인슐린 용량은 대사 요구와 혈당의 빈번한 모니터링에 따라 개인화된다. 일반적으로 일일 총 인슐린 요구량은 0.5~1 단위/kg/일이다.
실시예
본 명세서에 제공된 실시예들은 본 명세서의 개시 내용을 보강하기 위해서만 포함되었으며 어떤 면에서도 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
참고예 1: (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산
2.0 M 수산화리튬 수용액(5.0 eq.)을 4℃의 테트라하이드로푸란(1.0 M) 및 메탄올(4.0 M) 내의 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산 메틸 에스테르(1.0 eq.)의 용액에 부가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산을 수득하였다. MS ESI(양성) m/z: 502.24 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 3H), 7.03 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.81 (dd, J=8.4, 0.4 Hz, 1H), 5.95-5.91 (m, 1H), 5.61-5.58 (m, 1H), 4.11-3.89 (m, 5H), 3.29-3.19 (m, 1H), 2.91-2.71 (m, 3H), 2.42-2.15 (m, 4H), 1.84 (d, J=2.4 Hz, 3H).
참고예 2:
활성물질 7.5mg을 함유한 코팅정이 생산된다.
1개의 정제 코어에는 다음이 함유된다:
활성 물질 7.5mg
인산칼슘 9.3mg
옥수수 전분 3.6mg
폴리비닐피롤리돈 1.0mg
메틸셀룰로오스 1.5mg
스테아린산마그네슘 0.1mg
총
23mg
활성 물질은 인산 칼슘, 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스 및 지정된 양의 스테아르산 마그네슘의 절반과 혼합된다. 정제 제조 기계에서 직경 13mm의 블랭크를 생산한 다음 이를 적절한 기계를 사용하여 메쉬 크기가 1.5mm인 스크린을 통해 문지르고 나머지 절반의 스테아르산 마그네슘과 혼합한다. 이 과립은 정제 제조기에서 압축되어 원하는 모양의 정제를 형성한다. 이렇게 생성된 정제 코어는 본질적으로 메틸셀룰로오스로 구성된 필름으로 코팅된다. 완성된 필름코팅정을 밀랍으로 폴리싱한다.
참고예 3
활성 물질 10mg을 함유하는 정제가 생산된다.
1정에는 다음이 함유된다:
활성 물질 10.0mg
유당 8.0mg
옥수수 전분 3.4mg
폴리비닐피롤리돈 0.4mg
스테아린산마그네슘 0.2mg
총
22.0mg
활성 물질, 유당과 전분을 함께 혼합하고 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 균일하게 적신다. 촉촉한 조성물을 스크리닝한 후(메쉬 크기 2.0mm), 50℃에서 랙 타입 건조기에서 건조했다. 다시 스크리닝하고(메쉬 크기 1.5mm) 윤활유를 첨가한다. 완성된 혼합물을 압축하여 정제를 형성한다.
실시예 1: 약동학 및 약력학 데이터(PK/PD) 연구
약동학 및 약력학 데이터(PK/PD)는 도 1에 도시된 동물 종을 사용하여 수집되었다. 화학식(I)의 시험 화합물로는 참고예 1에서 제조된 화합물을 사용하였다. 참고예 1의 화합물 또는 포도당을 도 1에 나타낸 빈도 및 용량으로 IV 또는 PO 경로를 통해 동물에게 제공하였다. 데이터는 단일 투여 및 반복 투여 후에 수집되었다.
마우스, 래트(SD 래트 및 OLEFT 래트) 및 사이노몰거스 원숭이로부터 얻은 PK/PD 데이터를 사용하여, 체중 70kg의 남성 인간에 대해 모의 인간 PK 매개변수 및 PD 매개변수를 계산했다. 참고예 1 화합물의 획득된 시뮬레이션 인간 PK 매개변수를 도 2에 나타내었다.
비히클과 비교하여 참고예 1 화합물의 혈당 강하 효과를 예측하기 위해, 도 2에 도시된 바와 같이 종간 알로메트리 스케일링으로부터 얻은 인간 PK 매개변수를 사용하여 PD 시뮬레이션을 수행하였다. 본 발명자들은 참고예 1 화합물을 0.5-10mg의 용량 범위로 2주 동안 반복 투여한 후 OGTT(구강 내당능 검사)의 포도당 농도-시간 프로파일을 시뮬레이션했다. 약물 투여(참고예 1 화합물 투여) 1시간 후 포도당 3g을 투여하였다. 질병 상태를 가정하여 혈당 기준선을 150mg/dL로 설정했다.
약물 및 포도당 투여 후 시뮬레이션된 포도당 농도-시간 프로파일이 획득된다(도 3). 시뮬레이션을 기반으로, 용량 수치별 비히클과 비교한 포도당 AUC 감소율을 표 1에 요약했다.
[표 1]
실시예 2
: 경구 내당능 테스트(OGGT)
경구 내당능 시험은 체중이 약 200g인 하룻밤 금식한 수컷 Sprague Dawley(SD) 래트(Crl:CD(SD))에서 수행된다. 투여 전 혈액 샘플은 꼬리 출혈로 채취된다. 혈당은 혈당측정기로 측정하고, 동물들은 혈당에 따라 무작위로 배정된다(n=5/그룹). 이어서, 그룹들은 비히클 단독(증류수 중 0.5% 메틸셀룰로오스), 또는 화학식(I)의 화합물, 제2 또는 제3 혈당 강하제 또는 화학식(I)의 화합물과 제2 당뇨병 치료제, 선택사양적으로, 제3 당뇨병 치료제의 조합을 함유하는 비히클을 단일 경구 투여를 받는다. 화학식(I)의 화합물로는 참고예 1의 화합물을 사용할 수 있다.
대안적으로, 그룹은 비히클 단독, 또는 화학식(I)의 화합물 또는 제2 혈당 강하제와 제3 혈당 강하제 또는 화학식(I)의 화합물 + 제2 혈당 강하제 + 제3 혈당 강하제의 조합을 함유하는 비히클의 단일 경구 투여를 받는다. 동물에게 화합물 투여 30분 후에 경구 포도당 부하(2g/kg)를 투여했다. 혈당은 포도당 투여 후 15, 30, 60, 120분 후에 꼬리 혈액에서 측정된다. 반응성 포도당 AUC를 계산하여 포도당 편위를 정량화한다. 데이터는 평균±S.E.M으로 표시된다. 통계적 비교가 Graph Pad Prism 프로그램, One or Two-way ANOVA 테스트를 통해 수행된다.
실시예 3
: 당뇨병 전단계의 치료
병리학적 공복 혈당 및/또는 내당능 장애를 특징으로 하는 당뇨병 전단계의 치료에서 본 발명에 따른 약학적 조성물 또는 병용물의 효능은 임상 연구를 사용하여 테스트될 수 있다. 5개의 환자 그룹(각 그룹은 10명의 환자를 포함)에게 매일 0.5-20 mg의 상기 화학식(I)의 화합물(예를 들어, 참고예 1의 화합물)을 투여하였다. 더 짧은 기간 동안(예: 2~4주)에 걸친 연구들에서, 해당 연구를 위한 치료 기간의 종료 후에 공복혈당치 및/또는 식후 또는 부하 검사(경구 내당능 검사 또는 정해진 식사 후 식품내성검사) 후 혈당치를 측정하여 연구 시작 전 값 및/또는 위약 그룹의 값과 비교하여 치료의 성공여부를 판단한다. 또한, 프럭토사민 값은 치료 전후에 측정하여 초기 값 및/또는 위약 값과 비교할 수 있다. 공복 또는 비공복 혈당 수치의 현저한 감소는 치료의 효능을 입증한다. 장기간(12주 이상)에 걸친 연구에서는 HbA1c 값을 결정하여 이를 초기 값 및/또는 위약 그룹의 값과 비교하여 치료 성공 여부를 테스트한다. 초기 값 및/또는 위약 값과 비교하여 HbA1c 값의 유의한 변화는 당뇨병 전단계를 치료하기 위한 실시형태들에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 병용물의 효능을 입증한다.
실시예 4
: 발현 제2형 당뇨병(manifest Type 2 Diabetes)의 예방
치료의 효능은 본 발명에 따른 약학적 조성물 또는 병용물, 위약, 비약물 요법 또는 기타 약제를 사용하여, 당뇨병 전단계 환자를 장기간에 걸쳐(예:1-5년) 치료하는 비교 임상 연구에서 조사할 수 있다. 치료 중 및 치료 종료 시 공복 혈당 및/또는 부하 테스트(예: OGTT) 수치를 결정함으로써, 얼마나 많은 환자가 발현 제2형 당뇨병, 즉 공복 혈당 수치 >125mg/dL 및/또는 OGTT에 따른 2시간 값 >199mg/dL을 나타내는지 체크한다. 다른 형태들의 치료 중 하나와 비교하여 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 병용물로 치료할 때 명백한 제2형 당뇨병을 나타내는 환자 수의 유의한 감소는 당뇨병 전단계에서 발현 당뇨병으로의 전이를 예방하는 효능을 입증한다.
실시예 5
: 제2형 당뇨병의 치료
0.5-20 mg 용량으로 경구 투여되는 1일 1회 화학식(I)의 화합물(예: 참고예 1의 화합물) 단일요법 대 6개월에 걸쳐 위약의 효능 및 안전성이 치료 경험이 없고 식이 요법과 운동으로 적절하게 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 조사된다. 이는 다기관, 랜덤화된, four-arm, 병렬 그룹, 이중 맹검, 위약 대조 시험일 수 있다. 식이요법과 운동으로 제대로 조절되지 않는(스크리닝 방문 시 HbA1c가 7.0% 이상) 제2형 당뇨병을 앓고 있는 18세~77세 사이의 환자가 자격이 될 수 있다. 7.0% 초과 10.0% 미만의 스크리닝 HbA1c 환자는 MTC(main treatment cohort)를 포함할 수 있다. HbA1c가 10.0% 초과 및 12.0% 미만이고 다른 모든 포함 및 제외 기준을 충족하는 환자는 OLC(open-label cohort)에 직접 참여할 수 있다. 적격성을 위해서는 모든 환자가 치료 경험이 없어야 하며(최초 진단 후 6개월 이상 당뇨병 치료(인슐린 및/또는 경구 혈당 강하제)를 받은 적이 없고, 스크리닝 전 8주 동안 연속 3일 이상 또는 비연속 7일 이상 경구 혈당 강하제를 투여받지 않은 것으로 정의됨), 공복 C-펩타이드가 1ng/mL 이상(0.33nmol/L 이상), 및 체질량 지수(BMI)가 40kg/m2 미만이어야 한다.
스크리닝 후, MTC 환자는 단일 맹검 2주간의 식이요법 및 운동 위약 도입 기간에 들어갈 수 있다. 등록 기준을 충족하고 도입 기간 동안 연구 약물(위약)에 대한 적절한 순응도(처방된 약물 소비의 80~120%)를 입증한 환자는 등록 자격이 있다. 환자는 참고예 1 화합물 0.5 내지 20mg 또는 위약을 경구 복용하도록 랜덤으로 배정되고 이중 맹검 연구 약물 치료를 24주 동안 따른다. OLC에 등록된 환자는 1일 1회 20 mg의 용량으로 경구 오픈-라벨 참고예 1 화합물을 투여받는 24주 치료 기간에 바로 들어간다.
1차 종말점은 기준선에서 24주차까지의 HbA1c 변화일 수 있다. 2차 종말점에는 기준선에서 24주차까지 다음과 같은 변화가 포함될 수 있다. (1) 공복 혈당(FPG); (2) HbA1이 7.0% 미만인 환자의 비율; (3) 75g 경구 내당능 검사(OGTT)에 대한 반응으로 식후 혈당(PPG)에 대한 0분에서 180분까지의 곡선하 면적(AUC)의 기준선에서의 변경. 기타 사전 지정된 유효성 결과 측정에는 OGTT에 대한 반응으로 120분 시점의 기준선 대비 PPG 변화, 기준선에서 24주차까지의 공복 및 식후 인슐린, C-펩타이드, 글루카곤 수치의 변화가 포함될 수 있다. B 세포 기능은 항상성 모델 평가(HOMA)-2와 인슐린 저항성에 의해 측정된다.
효능 분석은 무작위 환자 데이터세트에 대에서 수행되며, 이 데이터세트는 최소 1회 용량의 연구 약물을 투여받고 기준선 및 최소 1회 기준선 후 측정치를 갖는 무작위 배정 환자로 구성될 수 있다. 각 화합물(I) 그룹은 치료 그룹을 효과로 하고 기준 값을 공변량으로 하는 공분산 분석(ANCOVA) 모델을 활용하여 연속 변수에서 기준선에서 24주차까지의 변화에 대해 위약과 비교된다. 24주차에 목표 HbA1c를 달성한 환자의 비율을 각 참고예 1 화합물 치료군과 위약 그룹 간에서, 양측 Fisher 정확 검정을 사용하여 비교된다. 인구 통계 및 기타 기준 특성은 기술적 통계를 사용하여 요약된다. 추정 평균 포도당(eAG) 값은 다음 선형 회귀 분석을 사용하여 HbA1c 값을 기반으로 사후 분석으로 계산된다: eAGmg/dL=28.7ХHbA1c-46.7. ANCOVA 모델의 프레임워크 내에서, 각 치료 그룹 내의 절대 및 조정 평균 변화에 대한 그리고 각 화합물(I) 치료 그룹(0.5 - 20 mg)과 위약 그룹 간의 평균 변화 차이에 대한 포인트 추정치와 95% 신뢰 구간(CI)이 계산된다. 1차 종말점의 경우, 참고예 1 화합물(I) 치료군과 위약군 간의 각 비교는 전반적인 타입 I 오류율이 0.05 유의 수치에서 제어되도록 하는 Dunnett 조정에서부터 알파=0.019 수치에서 수행된다. 다중성을 조정하고 각 치료 그룹 내 전반적인 타입 I 오류율을 0.05 수치로 유지하기 위해 2차 효능 종말점에 대해 순차적 테스트 방법론이 활용된다.
실시예 6
: 인슐린 저항성의 치료
상이한 기간(예를 들면, 2주 내지 12개월) 동안 실행되는 임상 연구에서, 고인슐린혈증-정상혈당 클램프 연구를 사용하여 치료 성공여부를 검사한다. 연구 종료시, 당 주입 속도가 초기 값 또는 위약 그룹 또는 상이한 요법을 받은 그룹에 비해 현저하게 상승된 경우, 인슐린 저항성 치료에서의 실시형태들에 따른 화학식(I)의 화합물, 약학적 조성물 또는 병용물의 효능이 입증된다.
실시예 7
: 고혈당증의 치료
상이한 기간(예를 들면, 1일 내지 24개월) 동안 실행되는 0.5 내지 20mg 임상 연구에서, 공복 당 또는 비-공복 당(예를 들면, 식후 또는 OGTT 부하 시험후 또는 한정된 식사후)를 측정함으로써 고혈당증 환자의 치료 성공여부를 검사한다. 연구 동안 또는 연구 종료시, 상기 당 값이 초기 값에 비해 또는 위약 그룹 또는 상이한 치료를 받은 그룹에 비해 현저하게 감소된 경우, 고혈당증 치료에서의 실시형태들에 따른 화학식(I)의 화합물, 약학적 조성물 또는 병용물의 효능이 입증된다.
실시예 8
: 미세혈관 또는 대혈관 합병증의 예방
실시형태들에 따른 화학식(I)의 화합물, 약학적 조성물 또는 병용물을 사용한 제2형 당뇨병 또는 당뇨병 전단계 환자 치료는 미세혈관 합병증(예를 들면, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증, 당뇨발, 당뇨병성 궤양) 또는 대혈관 합병증(예를 들면, 심근 경색증, 급성 관상동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 박동 장애, 혈관 재협착)을 예방하거나 감소시키거나 이의 발병 위험을 감소시킨다. 제2형 당뇨병 또는 당뇨병 전단계 환자를 장기간, 예를 들면, 1년 내지 6년 동안 본 실시형태들에 따른 약학적 조성물 또는 병용물로 치료하고, 기타의 당뇨병 치료 약제 또는 위약으로 치료된 환자와 비교한다.
기타의 당뇨병 치료 약제 또는 위약으로 치료된 환자에 비해 단독 또는 복합 합병증의 수가 더 적으면 치료 성공이 증명된다. 대혈관 사건, 당뇨발 및/또는 당뇨병성 궤양의 경우, 상기 수는 병력 및 각종 시험 방법에 의해 계수된다. 당뇨병성 망막증의 경우, 눈 바탕의 컴퓨터-제어된 조명 및 평가 또는 기타 안과적 방법에 의해 치료 성공여부가 결정된다. 당뇨병성 신경병증의 경우, 병력 및 임상 조사 이외에도, 예를 들면, 보정된 음차(tuning fork)를 사용하여 신경 전도 속도를 측정할 수 있다. 당뇨병성 신증에 관해서는 연구 시작 전, 연구 동안 및 연구 종료시에 다음의 파라미터들을 조사할 수 있다: 알부민 분비, 크레아티닌 청소율, 혈청 크레아티닌 값, 혈청 크레아티닌 값이 두배가 되는데 소요되는 시간, 투석이 필요하게 될 때까지 소요되는 시간.
실시예 9
: 대사 증후군의 치료
연구 시작 시 시작 값과 비교하여 또는 위약 또는 다른 치료법으로 치료받은 환자 그룹과 비교하여 수축기 및/또는 확장기 혈압의 상당한 감소, 혈장 중성지방 감소, 총 콜레스테롤 또는 LDL 콜레스테롤 감소, HDL 콜레스테롤 증가 또는 체중 감소로 인해서, 대사 증후군 치료에 있어서 화학식(I)의 화합물 또는 다른 혈당 강하제와의 병용의 효능이 입증되었다.
실시예 10
: 임상 연구(건강한 인간에서의 단일 상승 용량(SAD) 연구)
인간 객체의 안전성 및 pK 데이터를 결정하기 위해 단일 상승 용량(SAD) 연구가 수행되었다. SAD 연구에는 무작위로 배정되어 참고예 1의 화합물 또는 위약(3:1)을 0.5mg, 1mg, 2mg, 5mg 또는 10mg으로 단일 경구 투여받은 8명의 건강한 객체으로 구성된 5개 코호트가 포함되었다. 각 코호트는 이전 코호트의 안전성 및 PK 데이터를 검토한 후 시작되었다. 5 mg 코호트를 두 그룹으로 나누어 한 그룹에는 공복 상태에서 참고예 1의 화합물을 투여하였고, 다른 그룹에는 음식과 함께 참고예 1의 화합물을 투여하였다.
0.5, 1, 2, 5 및 10 mg의 단일 투여 후 참고예 1 화합물의 평균 혈장 농도를 도 4a(선형 스케일) 및 4b(반-대수 스케일)로 나타낸다. 각 코호트에 대한 Cmax, AUClast 및 AUCinf는 표 2에 나타냈다.
[표 2]
FIH(first-in-human) 연구에서, 0.5mg에서 10mg까지의 단회 용량은 공복 상태에서 투여했을 때 내약성이 뛰어났다. 전임상 PK 모델링에서 예상된 바와 같이, 단일 용량 중 어느 것도 Cmax 및 AUClast에 대한 PK 중단 기준을 초과하지 않았다.
도 5a 및 도 5b는 0.5 mg(공복), 1 mg(공복), 2 mg(공복), 5 mg(공복) 및 5 mg(급식)의 단일 투여 후 참고예 1 화합물의 평균 혈장 농도를 선형 스케일 및 반-대수 스케일로 나타낸다. 참고예 1의 화합물에 대한 식품의 효과 분석은 화합물을 음식과 함께 투여한 후 노출이 최소한으로 증가하는 것을 보여주었다. Cmax 및 AUClast에 대한 급식/공복 % 비율은 각각 103.19 및 106.28이었는데, 이는 화합물을 음식과 함께 투여했을 때 관련 효과가 없음을 나타낸다.
안전성 측면에서는 12건의 이상사례(AE)가 보고됐지만, 특별한 관심을 끄는 이상사례(AESI)나 심각한 이상사례(SAE)는 보고되지 않았다. 12개 AE 중 5개는 IMP(Investigational Medicinal Product)와 관련이 있을 가능성이 있는 것으로 간주되었다. 5개 AE에는 두통(2), 하복부 통증, 설사 및 오른쪽 상완의 피진이 포함되었으며, 모두 경미한 강도였으며 빠르게 회복되었다.
전반적으로 어떤 AE도 의학적 우려를 일으키지 않았으며 프로토콜에 따른 중단 기준도 충족되지 않았다. 모든 객체에 대해 ECG, 활력 징후 및 실험실 데이터에는 중요한 변화가 기록되지 않았다. 연구에서 얻은 안전성 평가에 따르면 참고예 1의 화합물 또는 위약의 최대 10mg 단일 투여량은 모든 객체에게 안전하고 잘 견딘다는 결론을 내릴 수 있다.
실시예 11
: 임상 연구(건강한 인간에 대한 다중 상승 용량(MAD) 연구)
인간 객체의 안전성 및 pK 데이터를 추가로 연구하기 위해 다중 상승 용량(MAD) 연구가 수행된다. MAD 연구에는 코호트당 10명의 건강한 객체로 구성된 3개의 코호트가 포함되며, 이들은 무작위로 배정되어 SAD 연구 결과에서 결정된 바와 같은, 각 코호트의 안전성 결과에 따라, 14일 동안 1~5mg 범위의 참고예 1 화합물 또는 위약(4:1)의 경구 투여량을 받았다.
실시예 10에 기술된 공복 상태 하의 단일 용량 PK 데이터를 기초로 PK 모델 집단을 개발하였다. 모델 구조는 선형 제거와 두 개의 후속 1차 흡수를 갖춘 2구획 모델이었다. 매일 경구 투여 후 14일차(정상 상태)의 모델 예측된 노출이 표 3에 나와 있다.
[표 3] 선택된 다중 상승 용량에서의 모델 예측된 인간 참고예 1 화합물 노출
5mg 용량(14일 동안)에서 모델 예측된 안전역 15는 안전역 기준 10보다 크며, 이는 참고예 1 화합물이 안전함을 나타낸다.
추가로, SD 래트에서 참고예 1 화합물(0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg 및 1 mg/kg 용량)의 노출 및 효능 결과를 도 6에 나타내었다. 인간에게 가장 낮은 MAD 용량 1mg은 SD 래트의 최소 유효 노출보다 더 높은 노출을 제공할 수 있으며, 가장 높은 5mg은 SD 래트의 1mg/kg 노출을 커버할 수 있어 OGTT(경구 내당능 테스트)에서 포도당 AUC가 약 20.8% 감소할 수 있다.
실시예 12
: 약물 유발성 간 손상(DILI) 평가
GPR40 효능제인 Fasiglifam에 대한 인간 임상 연구는 잠재적인 간 독성으로 인해 종료되었다. 참고예 1의 화합물은 약물 유발 간 손상(DILI) 연구에서 매우 우수한 안전성 프로파일을 보여주었다.
DILI 위험은 생체 내 약물 노출(예: Cmax 또는 Css(정상 상태의 혈장 농도))과 결합된 BSEP 억제의 효능으로 인해 발생할 수 있다. DILI 위험이 있는 약물의 대부분은 10 이하의 안전역을 나타내며, 여기서 안전역은 IC50을 Cmax 또는 Css로 나누어 계산한다. 표 4는 파시글리팜에 대해 보고되고 참고예 1 화합물에 대해 계산된 안전역을 보여준다.
[표 4] 파시글리팜 및 참고예 1 화합물의 BSEP IC50 및 안전역
(a) 인간 수송체 억제 연구 및 안전역
BSEP, MRP2, MRP3 및 MRP4를 비롯한 다양한 약물 수송체에 대한 생체외 억제 IC50(μM)을 결정하기 위해 파시글리팜 및 참고예 1 화합물을 테스트하고, 이들 약물 수송체에 대한 안전역을 결정했다. 결과를 표 5에 나타내었다. 표 5의 결과는 참고예 1의 화합물이 파시글리팜에 비해 BSEP, MRP2, MRP3 및 MRP4 억제에 대한 안전역이 더 높고 DILI 위험이 더 낮다는 것을 보여준다.
[표 5] 참고예 1의 화합물 및 파시글리팜의 약물 수송체 억제 IC50 및 안전역
(a) 담즙산(BA) 분석 - 글리코콜산(GCA) 축적
글리코콜산(GCA)과 글리코케노데옥시콜산(GCDCA)은 인간 담즙산의 주요 구성 요소이며 DILI 환자에서 이들의 상당한 증가가 확인되었다. 다양한 농도의 파시글리팜, 트로글리타존, 피오글리타존 및 참고예 1 화합물을 GCA 축적에 대해 테스트했다. 결과는 도 7에 나타내었다.
파시글리팜은 인간 Cmax 10μM보다 낮은 4μM에서 GCA의 상당한 축적을 유도하는 반면, 참고예 1 화합물은 예상된 인간 Cmax 0.3μM보다 높은 1μM에서 상당한 축적을 나타내지 않는다.
(b) 미토콘드리아 기능 억제
파시글리팜과 참고예 1 화합물의 미토콘드리아 기능 저해 효과를 HepaRG 세포를 이용하여 평가하였다. 결과는 도 8에 나타내었다. 참고예 1의 화합물은 미토콘드리아 생체외 분석에서 파시글리팜보다 낮은 DILI 위험을 나타낸다.
(c) 인간 간세포에서의 공유 단백질 결합
공유 결합(CVB) 부담은 인간 간세포에 대한 방사성 표지 화합물의 CVB를 결정하고 일일 복용량과 CVB로 이어지는 대사 비율을 모두 고려하여 추정되었다. 임상용량 2mg(실시예 1 및 10 기준)을 사용한 참고예 1 화합물의 CVB 부담은 0.01mg/일로 파시글리팜의 2mg/일에 비해 현저히 낮았다. 하루 260 mg을 초과하는 참고예 1 화합물의 투여량은 CVB 부담 역치 1 mg/일을 초과할 것으로 예측되었다. 결과를 표 6에 나타내었다.
[표 6] 인간 간세포의 공유 단백질 결합
(e) HμRELTox™ 분석
파시글리팜 및 참고예 1 화합물을 HμRELTox™ 분석을 이용하여 간독성 반응을 테스트하였고, 그 결과를 표 7 및 도 9에 나타내었다. 그 결과, 참고예 1 화합물과 파시글리팜은 유사한 수준의 간독성 반응(TC50)을 나타냈으며, 참고예 1 화합물은 파시글리팜보다 안전성 범위가 더 넓다는 것을 보여주었다.
[표 7] HμRELTox™ 분석
(f) 전사 인자(TF) 프로파일링
다양한 간 전사인자에 대한 파시글리팜 및 참고예 1 화합물의 효과를 2D HepG2 세포를 이용하여, 세포에 파시글리팜 3.3 μM, 10 μM, 30 μM을 24시간 동안 처리하거나, 참고예 1 화합물을 0.3 μM, 3.3 μM, 10 μM을 24시간 동안 처리하여 분석하였다. 결과는 도 10 및 도 11에 도시된다.
참고예 1 화합물이 다양한 전사인자(TF) 활성의 정량적 평가에 미치는 영향은 파시글리팜에 비해 미미하다. 10μM 참고 실시예 1 화합물을 48시간 동안 처리하면 BA 대사의 주요 조절자인 FXR의 활성이 1.58배 증가했다. 24시간 동안 10μM 파시글리팜을 처리하면 PPAR, AP-1 및 NRF2의 활성이 크게 증가했으며, 이는 간 질환 발병/진행과 높은 상관관계가 있다.
도 12는 참고예 1의 화합물과 파시글리팜을 비교하는 DILI 평가를 요약한 것이다. 도 12의 요약은 참고예 1 화합물을 포함하는 상기 화학식(I)의 화합물이 안전하고 파시글리팜에 비해 DILI 위험성이 현저히 낮다는 것을 명확하게 보여준다.
설명된 실험에서 관찰된 특정 약리학적 및 생화학적 반응은 약제학적 담체의 존재 여부와 사용된 제제 유형 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 결과치들에서의 이러한 예상되는 변화 또는 차이는 본 발명의 실시형태들의 실시에 따라 고려된다.
Claims (24)
- 하기 화학식(I)의 페닐 프로피온산, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 유효 성분으로 포함하는, 당뇨병 또는 당뇨병 전단계를 갖는 객체의 치료 시 사용하기 위한 조성물로서,
화학식(I)
상기 화학식(I)에서,
R1은 수소, 또는 C1-4 선형 또는 분지형 알킬이고;
R2는 수소, 시아노, 히드록실, C1-4 선형 또는 분지형 알킬, 또는 C1-4 선형 또는 분지형 알콕시;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-4 선형 또는 분지형 알콕시, 또는 OR8이고;
R8은 수소, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬로 치환된 알킬이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 할로메틸, 히드록실, C1-4 선형 또는 분지형 알킬, 또는 C1-4 선형 또는 분지형 알콕시이고;
Y는 NH 또는 O이고;
Z1, Z2 및 W는 각각 독립적으로 CR7 또는 N이고;
R7은 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-4 선형 또는 분지형 알킬, 또는 C1-4 선형 또는 분지형 알콕시이고,
상기 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 HbA1c 수치, 공복 혈장 포도당 수치, 2시간 경구 내당능 검사(OGTT) 결과 수치, 및 무작위 혈장 포도당 수치 중 하나 이상을 저감시키는, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 당뇨병은 제2형 당뇨병인, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 화학식(I)의 화합물은,
(1) (S)-3-(4-(((R)-4-(6-((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(2) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(3) (S)-3-(4-(((R)-4-(6-(2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에톡시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(4) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(5) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(6) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(7) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(8) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(4-메틸-6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(9) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(2-메틸-6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(10) (S)-3-(4-(((R)-4-(5-클로로-6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(11) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(12) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(4-메틸-6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(13) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(2-메틸-6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(14) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(15) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(16) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(17) (S)-3-(4-(((R)-4-(5-클로로-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(18) (S)-3-(4-(((R)-4-(5-시아노-6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(19) (S)-3-(4-(((R)-4-(5-시아노-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(20) (S)-3-(4-(((R)-5-시아노-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(21) (S)-3-(4-(((R)-5-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(22) (S)-3-(4-(((R)-5-메톡시-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(23) (S)-3-(4-(((R)-5-시아노-4-(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(24) (S)-3-(4-(((R)-5-플루오로-4-(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(25) (S)-3-(4-(((R)-5-메톡시-4-(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(26) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노)페닐)헥스-4-이노익산; 또는
(27) 3-(6-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)피리딘-3-일)헥스-4-이노익산. - 제1항에 있어서,
상기 화학식(I)의 화합물이 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산인, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 유효량은 약 0.5 mg 내지 30 mg/일인, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물이 경구용 제형인, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 하나 이상의 당뇨병 치료제와 조합하여 투여되거나, 또는 상기 조성물은 하나 이상의 당뇨병 치료제를 추가로 포함하는, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 하나 이상의 당뇨병 치료제는 비구아나이드, 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 메글리티나이드, 알파-글루코시다제 차단제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 효능제, 인슐린 및 인슐린 유사체로 구성된 군에서 선택되는, 조성물. - 하기 화학식(I)의 페닐 프로피온산, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 유효 성분으로 포함하는, 대사성 질환을 갖는 객체의 치료에 사용하기 위한 조성물로서,
화학식(I)
상기 화학식(I)에서,
R1은 수소, 또는 C1-4 선형 또는 분지형 알킬이고;
R2는 수소, 시아노, 히드록실, C1-4 선형 또는 분지형 알킬, 또는 C1-4 선형 또는 분지형 알콕시;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-4 선형 또는 분지형 알콕시, 또는 OR8이고;
R8은 수소, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬로 치환된 알킬이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 할로메틸, 히드록실, C1-4 선형 또는 분지형 알킬, 또는 C1-4 선형 또는 분지형 알콕시이고;
Y는 NH 또는 O이고;
Z1, Z2 및 W는 각각 독립적으로 CR7 또는 N이고;
R7 은 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-4 선형 또는 분지형 알킬, 또는 C1-4 선형 또는 분지형 알콕시이고,
상기 조성물은 상기 조성물이 투여되는 객체에서 HbA1c 수치, 공복 혈장 포도당 수치, 2시간 경구 내당능 검사(OGTT) 결과 수치, 및 무작위 혈장 포도당 수치 중 하나 이상을 저감시키는, 조성물. - 제9항에 있어서,
상기 객체는 하기 조건 중 1 개, 또는 2 개 이상을 나타내는 것인, 조성물:
(a) 100 mg/dL 초과 또는 110 mg/dL 초과, 특히 125 mg/dL 초과의 공복 혈액 포도당 또는 혈청 포도당 농도;
(b) 140 mg/dL 이상의 식후 혈장 포도당 농도;
(c) 5.7% 이상, 6.5% 이상, 7.0% 이상, 7.5% 이상, 또는 8.0% 이상인 HbA1c 값. - 제9항에 있어서,
상기 화학식(I)의 화합물은,
(1) (S)-3-(4-(((R)-4-(6-((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(2) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(3) (S)-3-(4-(((R)-4-(6-(2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에톡시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(4) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(5) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(6) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(7) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(8) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(4-메틸-6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(9) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(2-메틸-6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(10) (S)-3-(4-(((R)-4-(5-클로로-6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(11) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(12) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(4-메틸-6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(13) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(2-메틸-6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(14) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(15) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(16) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(17) (S)-3-(4-(((R)-4-(5-클로로-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(18) (S)-3-(4-(((R)-4-(5-시아노-6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(19) (S)-3-(4-(((R)-4-(5-시아노-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(20) (S)-3-(4-(((R)-5-시아노-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(21) (S)-3-(4-(((R)-5-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(22) (S)-3-(4-(((R)-5-메톡시-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(23) (S)-3-(4-(((R)-5-시아노-4-(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(24) (S)-3-(4-(((R)-5-플루오로-4-(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(25) (S)-3-(4-(((R)-5-메톡시-4-(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산;
(26) (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노)페닐)헥스-4-이노익산; 또는
(27) 3-(6-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)피리딘-3-일)헥스-4-이노익산. - 제9항에 있어서,
상기 화학식(I)의 화합물이 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산인, 조성물. - 제9항에 있어서,
상기 유효량은 약 0.5 mg 내지 30 mg/일인, 조성물. - 제9항에 있어서,
상기 조성물이 경구용 제형인, 조성물. - 제9항에 있어서,
상기 조성물은 하나 이상의 당뇨병 치료제와 조합하여 투여되거나, 또는 상기 조성물은 하나 이상의 당뇨병 치료제를 추가로 포함하는, 조성물. - 제15항에 있어서,
상기 하나 이상의 당뇨병 치료제는 비구아나이드, 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 메글리티나이드, 알파-글루코시다제 차단제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 효능제, 인슐린 및 인슐린 유사체로 구성된 군에서 선택되는, 조성물. - 하기 목적으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나를 위해서 사용하기 위한 조성물로서,
(i) 객체의 혈당 조절 개선 및/또는 공복 혈장 포도당 및/또는 식후 혈장 포도당 및/또는 당화 혈색소 HbA1c를 감소시키는 것,
(ii) 객체의 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만, 및 대사증후군으로 구성된 군으로부터 선택된 대사 장애를 예방하거나, 진행을 늦추거나, 지연시키거나, 치료하는 것,
(iii) 객체의 내당능 장애, 인슐린 저항성 및/또는 대사 증후군에서 제2형 당뇨병으로의 진행을 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나, 역전시키는 것,
(iv) 객체의 백내장, 신장병, 망막병증, 신경병증, 학습 및 기억 장애, 신경퇴행성 또는 인지 장애, 심장 또는 뇌혈관 질환, 조직 허혈, 당뇨병성 족부궤양, 동맥경화증, 고혈압, 내피 기능 장애, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 불안정 협심증, 안정형 협심증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 박동 장애 및 혈관 재협착증으로 구성된 군에서 선택된 상태 또는 장애를 예방하거나, 진행을 늦추거나, 지연 또는 치료하기 위한 것,
(v) 객체의 췌장 베타 세포의 변성 및/또는 췌장 베타 세포 기능 저하의 예방, 둔화, 지연 또는 치료 및/또는 췌장 베타 세포 기능의 개선 및/또는 회복 또는 보호 및/또는 회복, 및/또는 췌장 인슐린 분비 기능 회복을 위한 것,
(vi) 객체의 간 또는 이소성 지방의 비정상적인 축적으로 인한 질병 또는 상태를 예방, 둔화, 지연 또는 치료하기 위한 것,
(vii) 객체의 인슐린 감수성을 유지 및/또는 개선하고/하거나 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항성을 치료 또는 예방하기 위한 것,
상기 조성물은,
(a) 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
(b) 선택사양적으로, 비구아나이드, 티아졸리딘디온, 설포닐우레아, 글리니드, 알파-글루코시다제 차단제, GLP-1 및 GLP-1 유사체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 혈당 강하제, 및
(c) 선택사양적으로, (b)와 상이하고, 비구아나이드, 티아졸리딘디온, 설포닐우레아, 글리니드, 알파-글루코시다제 차단제, GLP-1 및 GLP-1 유사체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 혈당 강하제의,
유효량(effective amount)을 포함하며,
상기 객체는 하기 조건 중 1 개 또는 2 개 이상을 나타내며,
(A) 100 mg/dL 초과 또는 110 mg/dL 초과, 특히 125 mg/dL 초과의 공복 혈액 포도당 또는 혈청 포도당 농도;
(B) 140 mg/dL 이상의 식후 혈장 포도당 농도;
(C) 5.7% 이상, 6.5% 이상, 7.0% 이상, 7.5% 이상, 또는 8.0% 이상인 HbA1c 값,
화학식(I)
상기 화학식(I)에서,
R1은 수소, 또는 C1-4 선형 또는 분지형 알킬이고;
R2는 수소, 시아노, 히드록실, C1-4 선형 또는 분지형 알킬, 또는 C1-4 선형 또는 분지형 알콕시;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-4 선형 또는 분지형 알콕시, 또는 OR8이고;
R8은 수소, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬로 치환된 알킬이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 할로메틸, 히드록실, C1-4 선형 또는 분지형 알킬, 또는 C1-4 선형 또는 분지형 알콕시이고;
Y는 NH 또는 O이고;
Z1, Z2 및 W 는 각각 독립적으로 CR7 또는 N이고;
R7 은 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-4 선형 또는 분지형 알킬, 또는 C1-4 선형 또는 분지형 알콕시인, 조성물. - 제17항에 있어서,
(a) 상기 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 상기 유효량은 약 0.5 mg 내지 약 30 mg/일인, 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 유효량이 약 1 mg 내지 약 5 mg/일, 약 5 mg 내지 약 10 mg /일, 약 10 mg 내지 약 15 mg/일, 약 15 mg 내지 약 20 mg/일, 약 20 mg 내지 약 25 mg/일, 약 25 mg 내지 약 30 mg/일, 약 1 mg/일, 약 2 mg/일, 약 3 mg/일, 약 4 mg/일, 약 5 mg/일, 약 6 mg/일, 약 7 mg/일, 약 7.5 mg/일, 약 8 mg/일, 약 9 mg/일, 약 10mg/일, 약 11 mg/일, 약 12 mg/일, 약 13 mg/일, 약 14 mg/일, 약 15 mg/일, 약 16 mg/일, 약 17 mg/일, 약 18 mg/일, 약 19 mg/일, 약 20 mg/일, 약 21 mg/일, 약 22 mg/일, 약 23 mg/일, 약 24 mg/일, 약 25 mg/일, 약 26 mg/일, 약 27 mg/일, 약 28 mg/일, 약 29 mg/일, 또는 약 30 mg/일인, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 1 일 1 회 투여되는, 조성물. - 제13항에 있어서,
상기 유효량이 약 1 mg 내지 약 5 mg/일, 약 5 mg 내지 약 10 mg /일, 약 10 mg 내지 약 15 mg/일, 약 15 mg 내지 약 20 mg/일, 약 20 mg 내지 약 25 mg/일, 약 25 mg 내지 약 30 mg/일, 약 1 mg/일, 약 2 mg/일, 약 3 mg/일, 약 4 mg/일, 약 5 mg/일, 약 6 mg/일, 약 7 mg/일, 약 7.5 mg/일, 약 8 mg/일, 약 9 mg/일, 약 10mg/일, 약 11 mg/일, 약 12 mg/일, 약 13 mg/일, 약 14 mg/일, 약 15 mg/일, 약 16 mg/일, 약 17 mg/일, 약 18 mg/일, 약 19 mg/일, 약 20 mg/일, 약 21 mg/일, 약 22 mg/일, 약 23 mg/일, 약 24 mg/일, 약 25 mg/일, 약 26 mg/일, 약 27 mg/일, 약 28 mg/일, 약 29 mg/일, 또는 약 30 mg/일인, 조성물. - 제9항에 있어서,
상기 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 1 일 1 회 투여되는, 조성물. - 제18항에 있어서,
상기 유효량이 약 1 mg 내지 약 5 mg/일, 약 5 mg 내지 약 10 mg /일, 약 10 mg 내지 약 15 mg/일, 약 15 mg 내지 약 20 mg/일, 약 20 mg 내지 약 25 mg/일, 약 25 mg 내지 약 30 mg/일, 약 1 mg/일, 약 2 mg/일, 약 3 mg/일, 약 4 mg/일, 약 5 mg/일, 약 6 mg/일, 약 7 mg/일, 약 7.5 mg/일, 약 8 mg/일, 약 9 mg/일, 약 10mg/일, 약 11 mg/일, 약 12 mg/일, 약 13 mg/일, 약 14 mg/일, 약 15 mg/일, 약 16 mg/일, 약 17 mg/일, 약 18 mg/일, 약 19 mg/일, 약 20 mg/일, 약 21 mg/일, 약 22 mg/일, 약 23 mg/일, 약 24 mg/일, 약 25 mg/일, 약 26 mg/일, 약 27 mg/일, 약 28 mg/일, 약 29 mg/일, 또는 약 30 mg/일인, 조성물. - HbA1c 수치, 공복 혈장 포도당 수치, 2시간 경구 내당능 검사(OGTT) 결과 수치, 및 무작위 혈장 포도당 수치 중 하나 이상을 낮추기 위해서 객체를 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서,
하기 화학식(I)의 페닐 프로피온산, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 용도로서:
화학식(I)
상기 화학식(I)에서,
R1은 수소, 또는 C1-4 선형 또는 분지형 알킬이고;
R2는 수소, 시아노, 히드록실, C1-4 선형 또는 분지형 알킬, 또는 C1-4 선형 또는 분지형 알콕시;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-4 선형 또는 분지형 알콕시, 또는 OR8이고;
R8은 수소, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬로 치환된 알킬이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 할로메틸, 히드록실, C1-4 선형 또는 분지형 알킬, 또는 C1-4 선형 또는 분지형 알콕시이고;
Y는 NH 또는 O이고;
Z1, Z2 및 W 는 각각 독립적으로 CR7 또는 N이고;
R7 은 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-4 선형 또는 분지형 알킬, 또는 C1-4 선형 또는 분지형 알콕시이고,
상기 객체는 하기 조건 중 1 개, 또는 2 개 이상을 나타내는 것인, 용도:
(A) 100 mg/dL 초과 또는 110 mg/dL 초과, 특히 125 mg/dL 초과의 공복 혈액 포도당 또는 혈청 포도당 농도;
(B) 140 mg/dL 이상의 식후 혈장 포도당 농도;
(C) 5.7% 이상, 6.5% 이상, 7.0% 이상, 7.5% 이상, 또는 8.0% 이상인 HbA1c 값.
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