JP2016121156A - 医薬組成物、治療のための方法およびその使用 - Google Patents
医薬組成物、治療のための方法およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016121156A JP2016121156A JP2016001599A JP2016001599A JP2016121156A JP 2016121156 A JP2016121156 A JP 2016121156A JP 2016001599 A JP2016001599 A JP 2016001599A JP 2016001599 A JP2016001599 A JP 2016001599A JP 2016121156 A JP2016121156 A JP 2016121156A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- patient
- obesity
- individual
- diabetes
- hyperfiltration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
「過剰濾過仮説」は、限られた腎予備力に対する過剰な要求が腎臓において適応性変化および究極的には病理学的変化を生じさせ、これは最終的に「ネフロン消耗」をもたらすことを意味する。単一のネフロンレベルで、過剰濾過は、糸球体内高血圧症からアルブミン尿症へと、続いて、糸球体濾過速度(GFR)の低減へとつながる一連の事象における早期のリンクであると仮定される。この仮説に基づいて、したがってこのような知見は、それに続く腎傷害についての危険性を表し、過剰濾過段階と称されることが多い腎損傷の早期の顕在化として分類することができる。このような腎過剰濾過は、早期の糸球体病変およびミクロアルブミン尿症をもたらし得、これ自体が、マクロアルブミン尿症および末期腎疾患をもたらし得る。
腎機能の低下に対する過剰濾過の影響は、腎臓移植レシピエントおよびドナーにおいて、ならびに後天性腎疾患のための一側性腎摘出された患者においてだけでなく、また真性糖尿病を有する患者において最も徹底的に評価されてきた(Magee et al. Diabetologia 2009; 52: 691-697)。理論的には、機能ネフロン数の低減は、遺伝的に、外科的に、または後天性腎疾患によって誘発されようと、適応性糸球体高血圧および過剰濾過をもたらす。さらに、過剰濾過は、例えば、糖尿病において腎量が損なわれていないときでさえ、特定の病態生理学的状態において起こることが示されてきた。
(a)真性糖尿病;
(b)先天性もしくは後天性の閉塞性尿路疾患/ネフロパシー;
(c)進行性慢性腎臓疾患(CKD);
(d)急性腎不全(ARF);
(e)腎移植レシピエント;
(f)腎移植ドナー;または
(g)片側の完全もしくは部分的腎摘出術を受けた患者
の1つ以上と診断されている、またはこれを示す個体である。
一態様において、患者は、125mL/分/1.73m2以上のGFRを有する。さらなる態様において、患者は、140mL/分/1.73m2以上のGFRを有する。
(1)過体重、肥満、内臓肥満および腹部肥満からなる群から選択される状態の1つ以上と診断された個体であり;または
(2)下記の状態:
(a)100mg/dL超、特に125mg/dL超の空腹時血中グルコースもしくは血清グルコース濃度;
(b)140mg/dL以上の食後血漿グルコース;
(c)6.0%以上、特に6.5%以上、特に8.0%以上のHbA1c値
の1つもしくは2つ以上を示す個体であり;または
(3)下記の状態:
(a)肥満、内臓肥満および/もしくは腹部肥満、
(b)≧150mg/dLのトリグリセリド血中レベル、
(c)女性患者において<40mg/dLおよび男性患者において<50mg/dLのHDL−コレステロール血中レベル、
(d)≧130mmHgの収縮期血圧および≧85mmHgの拡張期血圧、
(e)≧100mg/dLの空腹時血中グルコースレベル
の1つ、2つもしくは3つ以上が存在する個体であり;または
(4)病的肥満を有する個体である。
(a)真性糖尿病;
(b)先天性もしくは後天性の閉塞性尿路疾患/ネフロパシー;
(c)進行性慢性腎臓疾患(CKD);
(d)急性腎不全(ARF);
(e)腎移植レシピエント;
(f)腎移植ドナー;または
(g)片側の完全もしくは部分的腎摘出術を受けた患者
の1つ以上と診断されている、またはこれを示す個体である。
一態様において、患者は、125mL/分/1.73m2以上のGFRを有する。さらなる態様において、患者は、140mL/分/1.73m2以上のGFRを有する。
(1)過体重、肥満、内臓肥満および腹部肥満からなる群から選択される状態の1つ以上と診断されている個体であり、または
(2)下記の状態:
(a)100mg/dL超、特に、125mg/dL超の空腹時血中グルコースもしくは血清グルコース濃度;
(b)140mg/dL以上の食後血漿グルコース;
(c)6.0%以上、特に、6.5%以上、特に、8.0%以上のHbA1c値
の1つもしくは2つ以上を示す個体であり、
(3)下記の状態:
(a)肥満、内臓肥満および/もしくは腹部肥満、
(b)≧150mg/dLのトリグリセリド血中レベル、
(c)女性患者において<40mg/dLおよび男性患者において<50mg/dLのHDL−コレステロール血中レベル、
(d)≧130mmHgの収縮期血圧および≧85mmHgの拡張期血圧、
(e)≧100mg/dLの空腹時血中グルコースレベル
の1つ、2つもしくは3つ以上が存在する個体であり、または
(4)病的肥満を有する個体である。
さらに、本発明は、本明細書の上記および下記で記載されているような方法において使用するための本明細書に記載されているSGLT−2阻害剤、ならびに本明細書の上記および下記で記載されているような方法において使用するための医薬の製造のためのSGLT2阻害剤の使用に関する。
本発明はまた、本明細書の上記および下記で記載されているような方法において使用するための本発明による医薬組成物、ならびに本明細書の上記および下記で記載されているような方法において使用するための医薬の製造のための本発明による医薬組成物の使用に関する。
本発明による医薬組成物の「活性成分」という用語は、本発明によるSGLT2阻害剤を意味する。活性成分はまた、本明細書において「活性物質」として称されることがある。
「過剰濾過」という用語は、腎糸球体の濾過速度の上昇と定義される。一態様において、過剰濾過は、本明細書の下記に記載されている方法を使用して測定した、125mL/分/1.73m2以上、特に、140mL/分/1.73m2以上の全腎臓濾過速度と定義される。過剰濾過はまた、性別、年齢、重量、身長、およびACE阻害剤またはARBの使用について調節した後で、研究集団における90th、または95thパーセンタイル超の絶対GFRに関すると定義し得る(Melsom et al. Diabetes Care 2011; DOI: 10.2337/dc11-0235を参照されたい)。
GFR=(尿中濃度×尿量)/血漿濃度
GFRは、イヌリンを血漿中に注入することによって決定することができる。イヌリンは糸球体濾過後に腎臓によって再吸収も分泌もされないため、その排泄率は、糸球体フィルターを通る水および溶質の濾過速度と直接比例する。正常値は、GFR=90〜125mL/分/1.73m2、特に、GFR=100〜125mL/分/1.73m2である。
GFRを決定する他の原理は、51Cr−EDTA、[125I]イオタラメートまたはイオヘキソールを測定することを伴う。
正常な腎機能を有する対象は、eGFR≧90ml/分と定義される。腎機能の軽度機能障害を有する対象は、eGFR≧60および<90ml/分と定義される。中等度機能障害を有する対象は、eGFR≧30および<60ml/分と定義される。重度機能障害を有する対象は、eGFR≧15および<30ml/分と定義される。
「腎過剰濾過傷害」という用語は、さらなる腎傷害への一連の事象における早期のリンクであることが多い、腎過剰濾過によって主にもたらされる腎損傷の顕在化として定義され、過剰濾過は、腎傷害の病理発生における他の慢性腎臓疾患危険因子と連携して作用することが多いことが認められる。
ヒト患者の「肥満度指数」または「BMI」という用語は、身長(メートル)の二乗で除した重量(キログラム)と定義され、BMIは、kg/m2の単位を有する。
「肥満」という用語は、白色人種の血統の成人個体が30kg/m2以上のBMIを有する状態と定義される。WHOの定義によると、肥満という用語は、下記のように分類し得る。「クラスI肥満」という用語は、BMIが30kg/m2以上であるが35kg/m2未満である状態であり、「クラスII肥満」という用語は、BMIが35kg/m2以上であるが、40kg/m2未満である状態であり、「クラスIII肥満」という用語は、BMIが40kg/m2以上である状態である。アジアの血統の対象において、「肥満」という用語は、成人個体が25kg/m2以上のBMIを有する状態であると定義される。アジア人における肥満は、さらに下記のように分類し得る。「クラスI肥満」という用語は、BMIが25kg/m2以上であるが、30kg/m2未満である状態である。「クラスII肥満」という用語は、BMIが30kg/m2以上である状態である。
「腹部肥満」という用語は、胴囲が男性において>40インチまたは102cm、および女性において>35インチまたは94cmである状態であると通常定義される(集団の正常範囲について、例えば、「Joint scientific statement」(IDF、NHLBI、AHA、WHO、IAS、IASO)。Circulation 2009; 120:1640-1645を参照されたい)。日本人の民族性または日本人患者に関して、腹部肥満は、男性において≧85cmおよび女性において≧90cmの胴囲と定義し得る(例えば、日本における代謝症候群の診断について調査委員会を参照されたい)。
「正常血糖」という用語は、対象が正常範囲内である70mg/dL(3.89mmol/L)超および100mg/dL(5.6mmol/L)未満の、ならびに140mg/dl未満の食後2時間のグルコース濃度の空腹時血中グルコース濃度を有する状態と定義される。「空腹時」という語は、医学用語として通常の意味を有する。
「高血糖」という用語は、対象が正常範囲超である100mg/dL(5.6mmol/L)超の空腹時血中グルコース濃度を有する状態と定義される。「空腹時」という語は、医学用語として通常の意味を有する。
「食後高血糖」という用語は、対象が200mg/dL(11.11mmol/L)超である食後2時間の血中グルコースまたは血清グルコース濃度を有する状態と定義される。
「空腹時血中グルコース異常」または「IFG」という用語は、対象が100〜125mg/dl(すなわち、5.6〜6.9mmol/l)の範囲の空腹時血中グルコース濃度または空腹時血清グルコース濃度を有する状態と定義される。「正常空腹時グルコース」を有する対象は、100mg/dl未満、すなわち、5.6mmol/l未満の空腹時グルコース濃度を有する。
「インスリン増感作用」、「インスリン抵抗性改善」または「インスリン抵抗性低下」という用語は、同義語であり、互換的に使用される。
「インスリン抵抗性」という用語は、正常血糖状態を維持するのにグルコース負荷に対する正常な反応を超えた循環インスリンレベルが必要とされる状態であると定義される(Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9)。インスリン抵抗性を決定する方法は、正常血糖高インスリンクランプ試験である。インスリン対グルコースの比は、合わせたインスリン−グルコース注入技術の範囲内で決定される。グルコース吸収が、調査した背景集団の25thパーセンタイル未満である場合、インスリン抵抗性が見出される(WHOの定義)。クランプ試験よりむしろ骨の折れないのは、静脈内グルコース耐性試験の間に、血液中のインスリンおよびグルコース濃度を一定の時間間隔で測定し、これらからインスリン抵抗性を計算する、いわゆる最小モデルである。この方法では、肝臓および末梢のインスリン抵抗性を区別することは可能ではない。
HOMA−IR=[空腹時血清インスリン(μU/mL)]×[空腹時血漿グルコース(mmol/L)/22.5]
によって計算する。
一般に、他のパラメーターを毎日の診療において使用し、インスリン抵抗性をアセスメントする。好ましくは、例えば、上昇したトリグリセリドレベルは、インスリン抵抗性の存在と有意に相関するため、患者のトリグリセリド濃度を使用する。
膵β細胞の機能を調査する方法は、インスリン感受性、高インスリン血症またはインスリン抵抗性に関して上記の方法と同様である。β細胞機能の改善は、例えば、β細胞機能についてのHOMA−インデックス(Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19)、損なわれていないプロインスリン対インスリンの比(Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459)、経口グルコース耐性試験もしくは食物耐性試験の後のインスリン/C−ペプチド分泌を決定することによって、または高血糖クランプ研究、および/もしくは頻繁に試料採取する静脈内グルコース耐性試験の後の最小モデリングを用いることによって(Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81)測定することができる。
「LADA」(「成人潜在性自己免疫性糖尿病」)という用語は、2型糖尿病の臨床診断を有するが、膵臓β細胞に対して自己免疫を有することが検出されている患者を指す。
「不十分な血糖コントロール」または「不適切な血糖コントロール」という用語は、本発明の範囲内で、患者が6.5%超、特に、7.0%超、さらにより好ましくは7.5%超、特に8%超のHbA1c値を示す状態を意味する。
1.腹部肥満(男性において胴囲>40インチもしくは102cmおよび女性において>35インチもしくは94cmとして定義される;または日本人の民族性もしくは日本人患者に関して、男性において胴囲≧85cmおよび女性において≧90cmとして定義される;または特定集団において定義される);
2.トリグリセリド:≧150mg/dL
3.HDL−コレステロールが男性において<40mg/dLおよび女性において<504.血圧が≧130/85mm Hg(SBP≧130またはDBP≧85)
5.空腹時血中グルコースが≧100mg/dL
一般に使用される定義によると、収縮期血圧(SBP)が140mm Hgの値を超え、拡張期血圧(DBP)が90mm Hgの値を超える場合、高血圧症と診断される。患者が顕在化した糖尿病を患っている場合、収縮期血圧を130mm Hg未満のレベルに低減させ、拡張期血圧を80mm Hg未満に低下させることが現在推奨されている。
「SGLT2阻害剤」という用語は、本発明の範囲内で、ナトリウム−グルコース輸送体2(SGLT2)、特に、ヒトSGLT2(hSGLT2)に対して阻害作用を示す化合物、特に、グルコピラノシル誘導体、すなわち、グルコピラノシル部分を有する化合物に関する。IC50として測定するhSGLT2に対する阻害作用は、好ましくは1000nM未満、さらにより好ましくは100nM未満、最も好ましくは50nM未満である。hSGLT2に対する阻害作用は、特に、特許出願WO2005/092877またはWO2007/093610(23/24頁)(参照により本明細書中にその全体が組み込まれている)に記載されているように、文献において公知の方法によって決定することができる。「SGLT2阻害剤」という用語はまた、それぞれの結晶形態を含めた任意の薬学的に許容されるその塩、その水和物および溶媒和物を含む。
「予防的に治療する」、「予防治療をする」および「予防する」という用語は互換的に使用され、本明細書の上記の状態を発症する危険性がある患者の治療を含み、このように前記危険性を低減させる。
「調剤書」および「薬局方」という用語は、標準的薬局方、例えば、「USP31-NF26 through Second Supplement」(米国薬局方協会)、または「欧州薬局方6.3」を指す(European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care, 2000-2009)。
SGLT2阻害剤は、2型糖尿病を有する患者において、血糖コントロールの治療または改善のために開発されている新規なクラスの薬剤を表す。
グルコースの腎臓濾過および再取込みは、他の機序の中でも、定常状態の血漿グルコース濃度に寄与し、したがって抗糖尿病の標的としての役割を果たすことができる。腎臓の上皮細胞を通る濾過されたグルコースの再取込みは、細管中の刷子縁膜中に位置するナトリウム依存性グルコース共輸送体(SGLT)を介してナトリウム勾配に沿って進行する。それらの発現パターンおよびそれらの物理化学的特性が異なる少なくとも3種のSGLTアイソフォームが存在する。SGLT2は、腎臓においてほぼ例外なく発現しており、一方、SGLT1は、他の組織、例えば、腸、結腸、骨格筋および心筋においてさらに発現している。SGLT3は、輸送機能を有さない、腸の間質細胞におけるグルコースセンサーであることが見出されてきた。潜在的に、他の関連するがまだ特性決定されていない遺伝子は、腎グルコース再取込みのさらに一因となり得る。正常血糖下で、グルコースは、腎臓においてSGLTによって完全に再吸収され、一方、腎臓の再取込み能力は、10mM超のグルコース濃度で飽和し、糖尿をもたらす(「真性糖尿病」)。この閾濃度は、SGLT2阻害によって減少させることができる。SGLT阻害剤であるフロリジンによる実験において、SGLT阻害は、糸球体濾液から血液へのグルコースの再取込みを部分的に阻害し、これは血中グルコース濃度の減少および糖尿をもたらすことが示されてきた。
1つの特定の態様において、患者は、1型真性糖尿病と診断されている個体である。
(1)過体重、肥満、内臓肥満および腹部肥満からなる群から選択される状態の1つ以上と診断されている個体であり、または
(2)下記の状態:
(a)100mg/dL超、特に、125mg/dL超の空腹時血中グルコースもしくは血清グルコース濃度;
(b)140mg/dL以上の食後血漿グルコース;
(c)6.0%以上、特に、6.5%以上、特に、8.0%以上のHbA1c値
の1つもしくは2つ以上を示す個体であり、
(3)下記の状態:
(a)肥満、内臓肥満および/もしくは腹部肥満、
(b)≧150mg/dLのトリグリセリド血中レベル、
(c)女性患者において<40mg/dLおよび男性患者において<50mg/dLのHDL−コレステロール血中レベル、
(d)≧130mm Hgの収縮期血圧および≧85mm Hgの拡張期血圧、
(e)≧100mg/dLの空腹時血中グルコースレベル
の1つ、2つもしくは3つ以上が存在する個体であり、または
(4)病的肥満を有する個体である。
SGLT2阻害剤の例は、式(I)のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体から選択され、
好ましくは、R1は、クロロまたはシアノ、特に、クロロを表す。
好ましくは、R2は、Hを表す。
好ましくは、R3は、エチル、シクロプロピル、エチニル、(R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシまたは(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシを表す。さらにより好ましくは、R3は、シクロプロピル、エチニル、(R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシまたは(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシを表す。最も好ましくは、R3は、エチニル、(R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシまたは(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシを表す。
例えば、式(I)のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体は、化合物(I.1)から(I.11)の群から選択される。
本発明によると、上記に一覧表示した式(I)のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体の定義はまた、それらの水和物、溶媒和物、およびその多形形態、およびそのプロドラッグを含むことを理解すべきである。化合物(1.7)に関して、有利な結晶形態は、本明細書においてその全体が組み込まれている国際出願WO2007/028814に記載されている。化合物(I.8)に関して、有利な結晶形態は、本明細書においてその全体が組み込まれている国際出願WO2006/117360に記載されている。化合物(I.9)に関して、有利な結晶形態は、本明細書においてその全体が組み込まれている国際出願WO2006/117359およびWO2011/039107に記載されている。化合物(I.11)に関して、有利な結晶形態は、本明細書においてその全体が組み込まれている国際出願WO2008/049923に記載されている。これらの結晶形態は、良好な溶解度特性を有し、これは、SGLT2阻害剤の良好なバイオアベイラビリティーを可能とする。さらに、結晶形態は物理化学的に安定的であり、したがって医薬組成物の良好な保存寿命の安定性を実現する。
疑義を回避するために、特定のSGLT2阻害剤に関連した上記で引用した上記の文書のそれぞれの開示は、特に参照により本明細書中にその全体が組み込まれている。
特に、前記X線粉末回折パターンは、14.69、18.84、19.16、19.50、20.36および25.21度の2θ(±0.1度の2θ)においてピークを含み、前記X線粉末回折パターンは、CuKα1線を使用して作製する。
特に、前記X線粉末回折パターンは、14.69、17.95、18.43、18.84、19.16、19.50、20.36、22.71、23.44、24.81、25.21および25.65度の2θ(±0.1度の2θ)においてピークを含み、前記X線粉末回折パターンは、CuKα1線を使用して作製する。
さらに具体的には、結晶形態(I.9X)は、表1に含有されているような、角度2θ(±0.1度の2θ)においてピークを含むCuKα1線を使用して作製するX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
さらに、結晶形態(I.9X)は、約149℃±5℃の融点(DSCによって決定;開始温度として評価;加熱速度10K/分)によって特徴付けられる。得られたDSC曲線は、図2に示される。
実験誤差を考慮に入れるために、上記の2θ値は、±0.1度の2θ、特に、±0.05度の2θまで正確であると考えるべきである。すなわち、化合物(I.9)の結晶の所与の試料が本発明による結晶形態であるかをアセスメントするとき、試料について実験的に観察される2θ値は、固有値の±0.1度の2θ内に入る場合、特に、固有値の±0.05度の2θ内に入る場合、上記の固有値と同一であると考えるべきである。
融点は、DSC821(Mettler Toledo)を使用したDSC(示差走査熱量測定)によって決定する。
活性医薬成分に関して、医薬組成物および剤形の溶解特性は、とりわけ、それぞれの活性医薬成分の粒径および粒径分布によって影響されることを見出すことができる。
本発明による医薬組成物および医薬品剤形において、活性医薬成分は好ましくは、それぞれの活性医薬成分粒子の少なくとも90%が、容量による分布に関して、200μmより小さい粒径を有する(すなわち、X90<200μm)ような粒径分布を有する。
したがって、一態様において、本発明による医薬組成物および医薬品剤形において、式(I)のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、特に、化合物(I.9)、好ましくはその結晶形態(I9.X)は好ましくは、それぞれの活性医薬成分の少なくとも90%が、200μmより小さい粒径を有する(すなわち、X90<200μm、好ましくはX90≦150μm)ような粒径分布(容量による)を有する。より好ましくは、粒径分布は、X90≦100μm、さらにより好ましくはX90≦90μmであるような粒径分布である。さらに、粒径分布は好ましくは、X90≧1μm、より好ましくはX90≧5μm、さらにより好ましくはX90≧10μmであるような粒径分布である。したがって、好ましい粒径分布は、1μm≦X90<200μm、特に1μm≦X90≦150μm、より好ましくは5μm≦X90≦150μm、さらにより好ましくは5μm≦X90≦100μm、さらにより好ましくは10μm≦X90≦100μmであるような粒径分布である。好ましい例は、X90≦75μmである。別の好ましい例は、20μm≦X90≦50μmである。
したがって、本発明による医薬組成物または医薬品剤形は好ましくは、上記で特定した粒径分布X90、X50および/もしくはX10または下記の実施形態の1つによって特性決定し得る。
下記において、本発明による医薬組成物における適切な賦形剤および担体を、さらに詳細に記載する。
本発明による医薬組成物は典型的には、1種以上の希釈剤、1種以上の崩壊剤および任意選択で1種以上の結合剤を含む。賦形剤のいくつかは、同時に2つ以上の機能を有し、例えば、充填剤および結合剤として作用し得る。
一実施形態において、本発明の医薬組成物における前記崩壊剤と前記結合剤の比は、1.5:3.5〜1:1である。
一実施形態において、活性成分は、医薬組成物の重量の25%以下を表す。好ましくは、活性成分は、医薬組成物の重量の0.5%〜25%を表す。より好ましくは、活性成分は、医薬組成物の重量の1.0%〜20%を表す。さらにより好ましくは、活性成分は、医薬組成物の重量の2.0%〜15%を表す。
グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、特に、化合物(I.9)またはその結晶形態(I.9X)の好ましい量は、0.5〜100mg、好ましくは0.5〜50mg、さらにより好ましくは1〜25mg、さらにより好ましくは5〜25mg、特に10〜25mgの範囲である。グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体の好ましい投与量は、例えば、1mg、2mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mgおよび50mg、特に、10mgおよび25mgである。
一実施形態において、本発明による医薬組成物を含む錠剤は、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含む。このような滑沢剤は、前記錠剤において0.25〜2%の濃度で存在し得る。
一実施形態において、本発明による医薬組成物を含む錠剤は、流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素を含む。このような流動促進剤は、前記錠剤において0.25〜2%の濃度で存在し得る。
本発明による錠剤は、フィルムコーティングし得る。典型的には、フィルムコートは、全組成物の2〜5重量%を表し、好ましくは皮膜形成剤、可塑剤、流動促進剤、および任意選択で1種以上の色素を含む。例示的コート組成物は、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース(HPMC)、ポリエチレングリコール(PEG)、タルク、二酸化チタン、ならびに任意選択で酸化鉄(赤色酸化鉄および/または黄色酸化鉄を含めた)を含み得る。
一実施形態において、本発明による医薬品剤形は、医薬成分に関して、好ましくは85〜115重量%、より好ましくは90〜110重量%、さらにより好ましくは95〜105重量%の範囲内の高い含量均一性を有する。含量均一性は、例えば、薬局方において記載されているような、例えば、10のランダムに選択した医薬品剤形を使用して、標準的試験において決定することができる。
本発明による剤形、例えば、錠剤、カプセル剤またはフィルムコート錠は、当業者には周知の方法によって調製し得る。
本発明による医薬組成物の顆粒剤は、当業者に周知の方法によって調製し得る。賦形剤と一緒での活性成分の造粒のための好ましい方法は、湿式造粒、例えば、高剪断湿式造粒および流動床湿式造粒、乾式造粒(ローラー圧縮とまた称される)を含む。
乾燥した顆粒剤は、適当な篩を通して篩い分けする。滑沢剤を除いて、他の賦形剤、特に、崩壊剤、結合剤、充填剤および/または流動促進剤の任意選択の添加の後、混合物を、適切なブレンダー、例えば、フリーフォールブレンダー中でブレンドし、続いて1種以上の滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを添加し、ブレンダー中で最終的にブレンドする。
(1)活性成分、および結合剤を含めた賦形剤の主要部分をミキサー中で予備混合し、予備混合物を得るステップと、
(2)造粒液、好ましくは精製水を加えることによって、ステップ(1)の予備混合物を顆粒化するステップと、
(3)ステップ(2)の顆粒剤を流動床乾燥機または乾燥炉において乾燥させるステップと、
(4)ステップ(3)の乾燥した顆粒剤を任意選択で乾式篩い分けするステップと、
(5)ステップ(4)の乾燥した顆粒剤と、残りの賦形剤、例えば、充填剤、結合剤、崩壊剤および/または流動促進剤とをミキサー中で混合し、主要混合物を得るステップと、(6)ステップ(5)の主要混合物と、滑沢剤とをミキサー中で混合し、最終混合物を得るステップと、
(7)適切な錠剤機上で圧縮することによってステップ(6)の最終混合物を錠剤化し、錠剤コアを生成するステップと、
(8)ステップ(7)の錠剤コアを非機能性コートで任意選択でフィルムコーティングするステップと
を含む。
医薬組成物を作製するための本発明による例示的直接圧縮工程は、
(1)活性成分、および賦形剤の主要部分をミキサー中で予備混合し、予備混合物を得るステップと、
(2)粘着性粒子を分離し、含量均一性を改善するために、予備混合物をスクリーンを通して任意選択で乾式スクリーニングするステップと、
(3)任意選択で残りの賦形剤を混合物に加え、混合し続けることによって、ステップ(1)または(2)の予備混合物をミキサー中で混合するステップと、
(4)適切な錠剤機上で圧縮することによってステップ(3)の最終混合物を錠剤化し、錠剤コアを生成するステップと、
(5)ステップ(4)の錠剤コアを非機能性コートで任意選択でフィルムコーティングするステップと
を含む。
医薬組成物を作製するための本発明による例示的乾式造粒工程は、
(1)ミキサー中で活性成分または薬学的に許容されるその塩と賦形剤の全てまたは一部とを混合するステップと、
(2)適切なローラーコンパクター上でステップ(1)の混合物を圧縮するステップと、(3)適切な微粉砕または篩い分けステップによって、ステップ(2)の間に得たリボンを小さな顆粒剤に縮小させるステップと、
(4)ミキサー中でステップ(3)の顆粒剤と残りの賦形剤とを任意選択で混合し、最終混合物を得るステップと、
(5)適切な錠剤機上でこれを圧縮することによって、ステップ(3)の顆粒剤またはステップ(4)の最終混合物を錠剤化し、錠剤コアを生成するステップと、
(6)ステップ(5)の錠剤コアを非機能性コートで任意選択でフィルムコーティングするステップと
を含む。
本発明が治療または予防を必要としている患者を指すとき、これは主にヒトにおける治療および予防に関するが、医薬組成物はまた、哺乳動物における獣医学においてそれ相応に使用し得る。本発明の範囲において、成人患者は好ましくは、18歳以上のヒトである。また本発明の範囲において、患者は、青年期のヒト、すなわち、6〜17歳、例えば、10〜17歳、好ましくは13〜17歳のヒトである。
さらに、本発明による方法および/または使用は、下記の状態
(a)100mg/dL超、特に、125mg/dL超の空腹時血中グルコースまたは血清グルコース濃度;
(b)140mg/dL以上の食後血漿グルコース;
(c)6.0%以上、6.5%以上、7.0%以上、7.5%以上、または8.0%以上のHbA1c値
の1つまたは2つ以上を示すそれらの患者において有利に適用可能である。
本発明の範囲内で、医薬組成物は好ましくは、経口的に投与される。投与の他の形態が可能であり、本明細書の下記に記載されている。好ましくは、SGLT2阻害剤を含む1種以上の剤形は、経口であり、または通常周知である。
一般に、本発明による医薬組成物および方法におけるSGLT2阻害剤の量は好ましくは、前記SGLT2阻害剤を使用した単独療法について通常推奨される量である。
本発明による方法および使用の別の実施形態において、SGLT2阻害剤、特に、化合物(I.9)を、1種以上の他の活性医薬成分と組み合わせて患者に投与する。このように、方法および使用は、併用療法に関する。好ましくは、他の活性医薬成分は、真性糖尿病、特に、1型真性糖尿病または2型真性糖尿病の治療のための医薬品である。したがって、本発明による方法および使用はまた、1種以上の他の抗糖尿病剤との併用療法に関する。
SGLT2阻害剤、特に、化合物(I.9)、および他の活性医薬成分、特に、抗糖尿病薬は、合わせた投与のために1つの医薬組成物中に製剤してもよく、または合わせたもしくは別々の投与のために別々の医薬組成物に製剤してもよい。
− 速効型インスリン、
− 短時間作用型インスリン、
− 中等度作用型インスリン、
− 長時間作用型インスリン、
およびこれらの混合物、例えば、短時間作用型または速効型インスリンと長時間作用型インスリンとの混合物を包含する。「インスリン」という用語は、本発明の範囲内で、注射による、注入(ポンプを含めた)による、吸入による、経口による、経皮的または他の投与経路による、患者に投与されるインスリンを包含する。インスリンの例は、レギュラーインスリンまたはヒトインスリン、NPHインスリン(Humulin N、Novolin N、Novolin NPHおよびイソフェンインスリンとしてまた公知である)、レンテインスリン、例えば、SemilenteまたはMonotard、インスリングラルギン、インスリンデテミルまたはインスリンデグルデク、ペグ化インスリンリスプロ、アミド化インスリングラルギンである。
グリニドの例は、レパグリニドおよびナテグリニドである。スルホニル尿素の例は、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、グリクラジドである。α−グルコシダーゼ遮断剤の例は、ミグリトール、アカルボースおよびボグリボースである。
第1の実施形態によると、製造物は、(a)本発明によるSGLT2阻害剤を含む医薬組成物、および(b)医薬品が投与される説明書を含むラベルまたは添付文書を含む。
本発明による医薬組成物の所望の用量は、1日1回の用量で、または例えば、1日当たり2回もしくは3回以上の用量として適当な間隔で投与される分割用量として便利に提示し得る。
医薬組成物は、錠剤、顆粒剤、細顆粒剤、散剤、カプセル剤、カプレット剤、軟カプセル剤、丸剤、経口液剤、シロップ剤、乾燥シロップ剤、チュアブル錠、トローチ剤、発泡錠、ドロップ剤、懸濁剤、高速溶解錠剤、経口高速分散錠剤などの形態で製剤し得る。好ましくは、SGLT2阻害剤の医薬組成物は、錠剤の形態である。
医薬組成物および剤形は好ましくは、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害ではないという意味で「許容され」なくてはならない、1種以上の薬学的に許容される担体を含む。薬学的に許容される担体の例は、当業者には公知である。
本発明による医薬組成物はまた、非経口投与(例えば、注射、例えば、ボーラス注射もしくは持続注入による)のために製剤してもよく、単位用量形態(アンプル剤、事前充填したシリンジ、小容量注入)で、または加えた保存剤を有する複数用量容器で示してもよい。組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤、または乳剤などの形態をとってもよく、調合剤、例えば、懸濁化剤、安定化剤および/または分散化剤を含有し得る。代わりに、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質なしの水と構成するための、無菌固体の無菌的単離によって、または溶液からの凍結乾燥によって得る粉末形態でよい。
本発明による医薬組成物および方法は、本明細書の上記に記載のそれらの疾患および状態の治療および予防において有利な作用を示す。有利な作用は、例えば、有効性、投与量強度、投与頻度、薬力学的特性、薬物動態特性、より少ない有害作用、便利さ、服薬遵守などに関して見ることができる。
上記の医薬組成物および方法のいずれかは、本発明の範囲内で、当技術分野において公知の動物モデルで試験し得る。
本発明による医薬組成物および方法は、遺伝的に高インスリン性または糖尿病の動物、例えば、db/dbマウス、ob/obマウス、Zucker脂肪(fa/fa)ラットまたはZucker糖尿病性脂肪(ZDF)ラットにおいて試験することができる。さらに、本発明による方法は、実験的に誘発された糖尿病を有する動物、例えば、ストレプトゾトシンで事前処理したHanWistarまたはSprague−Dawleyラットにおいて試験することができる。
下記の例は、本発明による医薬組成物の、血糖コントロールおよび過剰濾過に対する有益な作用を示す。好ましくは、SGLT−2阻害剤は、1−クロロ−4−(β−D−グルコピラノス−1−イル)−2−[4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−ベンジル]−ベンゼン、好ましくは結晶形態のもの(I.9X)である。
異なる期間(例えば、1日から24カ月)で行った臨床試験において、過剰濾過を有する患者における治療の成功は、制御された状態の正常血糖および高血糖下にて、SGLT−2阻害剤による治療の後に、糸球体濾過速度(GFR)の変化を決定することによってチェックする。対象に、25mgのSGLT−2阻害剤を1日1回投与する。
腎機能のさらなるパラメーターをまた測定し得る。これらには、
− 腎血行動態機能:有効腎血漿流量(ERPF)、腎血流量(RBF)、濾過比(FF)および腎血管抵抗(RVR)の変化;
− 全身血液動態機能:平均動脈圧(MAP)および動脈の硬さの変化;
− レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系(RAAS)活性化に関与するメディエーター、および交感神経性活性のマーカーの循環レベルの変化;
− 一酸化窒素、プロスタノイドおよびアルブミン排泄の尿測定の変化
が含まれる。
パラメーターは、当技術分野で公知の技術を使用して決定する。
当技術分野において公知の方法と同じように得てもよい製剤の下記の例は、これらの例の内容に制限することなしに、本発明をより十分に例示する役割を果たす。「活性物質」という用語は、本発明によるSGLT−2阻害剤、特に、式(I)の化合物、例えば、式(I.9)の化合物またはその結晶形態(I.9X)を意味する。
活性医薬成分または活性物質、すなわち、化合物(I.9)、好ましくは結晶形態の化合物(I.9X)を、医薬組成物または剤形を製造する前に所望の粒径分布を得るために、適切なミル、例えば、ピンまたはジェットミルで粉砕する。
10ml毎に50mgの活性物質を含有する乾燥アンプル剤
組成:
活性物質 50.0mg
マンニトール 50.0mg
注射のための水 10.0mlまで
調製:
活性物質およびマンニトールを、水に溶解する。パッケージングの後、溶液を凍結乾燥させる。直ぐに使える溶液を生成するために、生成物を注射のための水に溶解する。
2ml毎に25mgの活性物質を含有する乾燥アンプル剤
組成:
活性物質 25.0mg
マンニトール 100.0mg
注射のための水 2.0mlまで
調製:
活性物質およびマンニトールを、水に溶解する。パッケージングの後、溶液を凍結乾燥させる。直ぐに使える溶液を生成するために、生成物を注射のための水に溶解する。
50mgの活性物質を含有する錠剤
組成:
(1)活性物質 50.0mg
(2)マンニトール 98.0mg
(3)コーンスターチ 50.0mg
(4)ポリビニルピロリドン 15.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
215.0mg
調製:
(1)、(2)および(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液と共に顆粒化する。(5)を、乾燥し顆粒化した材料に加える。この混合物から、錠剤をプレスする(2平面、両側上に面が刻まれ、片側上に分割用切り込みを有する)。
錠剤の直径:9mm。
50mgの活性物質を含有するカプセル剤
組成:
(1)活性物質 50.0mg
(2)乾燥コーンスターチ 58.0mg
(3)マンニトール 50.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
160.0mg
調製:
(1)を、(3)と粉砕する。この粉砕を、激しく混合しながら(2)および(4)の混合物に加える。この粉末混合物を、カプセル充填機器でサイズ3硬質ゼラチンカプセル中にパックする。
他の充填剤を含有する医薬組成物
コポビドンを周囲温度で精製水に溶解し、造粒液を生成する。本発明によるグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、マンニトール、アルファ化デンプンおよびトウモロコシデンプンを、適切なミキサー中でブレンドし、予備混合物を生成する。予備混合物を造粒液で湿らせ、引き続いて顆粒化する。湿った顆粒を、適切な篩を通して篩い分けする。顆粒を、1〜4%の乾燥減量値が得られるまで流動床乾燥機中で約60℃の吸気温度で乾燥させる。乾燥した顆粒を1.0mmのメッシュサイズを有する篩を通して篩い分けする。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタンおよび酸化鉄を、適切なミキサー中で周囲温度にて精製水に懸濁させ、コーティング懸濁液を生成する。錠剤コアを約3%の重量増加までコーティング懸濁液でコーティングし、フィルムコート錠を生成する。下記の製剤の変形を得ることができる。
他の崩壊剤を含有する医薬組成物
コポビドンを周囲温度で精製水に溶解し、造粒液を生成する。本発明によるグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、マンニトール、アルファ化デンプンおよびトウモロコシデンプンを、適切なミキサー中でブレンドし、予備混合物を生成する。予備混合物を、造粒液で湿らせ、引き続いて顆粒化する。湿った顆粒を、適切な篩を通して篩い分けする。顆粒を、1〜4%の乾燥減量値が得られるまで流動床乾燥機中で約60℃の吸気温度で乾燥させる。乾燥した顆粒を1.0mmのメッシュサイズを有する篩を通して篩い分けする。
クロスポビドンを乾燥した顆粒に加え、5分間混合し、主要ブレンドを生成する。ステアリン酸マグネシウムの塊をほぐすために篩に通し、主要ブレンドに加える。引き続いて、適切なブレンダー中で3分間の最終ブレンディングによって最終ブレンドを生成し、16kNの圧縮力で8mmの円形錠剤コアに圧縮する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタンおよび酸化鉄を、適切なミキサー中で周囲温度にて精製水に懸濁させ、コーティング懸濁液を生成する。錠剤コアを約3%の重量増加までコーティング懸濁液でコーティングし、フィルムコート錠を生成する。下記の製剤の変形を得ることができる。
直接圧縮製剤
1.活性成分、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムと、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポリエチレングリコール粉末とを、20メッシュのハンドスクリーンを通してスクリーニングする。
2.上記のものを高剪断ミキサー中に加え、2分間混合する。
3.ラクトースおよびコロイド状二酸化ケイ素の予備混合物(約1/1)を作製する。
4.予備混合物を20メッシュのハンドスクリーンを通してスクリーニングし、ミキサーに加える。
5.残りのラクトースを20メッシュのハンドスクリーンを通してスクリーニングし、ミキサーに加える。
6.ミキサー中で構成要素を2分間混合する。
7.ステアリン酸マグネシウムを30メッシュのハンドスクリーンを通してスクリーニングし、ミキサーに加える。
8.1分30秒間混合し、最終ブレンドを得る。
9.適切な打錠プレスでの最終ブレンドの打錠。
10.錠剤コアの任意選択のフィルムコーティング。
造粒物を乾燥機トレイ上に排出し、乾燥させる。次いで、造粒物を粉砕する。微結晶性セルロースの残部を、(0.5mg以外の全ての強度についてコロイド状二酸化ケイ素との予備混合物として)粉砕した造粒物に加え、混合する。ステアリン酸マグネシウムを、ブレンドの一部と予備混合し、造粒物の残部中にスクリーニングし、混合する。
最終錠剤ブレンドを、錠剤機を使用して錠剤に圧縮する。完成した錠剤を、適切な容器閉鎖システムを使用してパッケージする。
1.崩壊試験
崩壊試験を、USP31−NF26S2、チャプター701(崩壊)において記載されているように行った。
2.溶解試験
標準的溶解試験は、USP31−NF26S2、チャプター711(溶解)に記載されている。50rpmの撹拌スピードを伴うパドル法(器具2)を使用した。溶解媒体は、37℃の温度の900mLのリン酸カリウム緩衝液(pH6.8)(0.05M)である。試料は、10分後、15分後、20分後、30分後および45分後に取り出す。試料は、HPLCによって分析する。
3.レーザー回折による粒径分布測定
粒径分布測定を、例えば、光散乱またはレーザー回折技術によって行う。粒径を決定するために、粉末を、例えば、分散ユニットによってレーザー回折分光計に供給する。試験法を、下記で詳細に記載する。装置:レーザー回折分光計Sympatec HELOS粒径測定器レンズ:R31(0.5/0.9μm〜175μm)
試料分散ユニット:乾式分散器RODOS/M
真空:Nilfisk
フィーダー:ASPIROS
供給速度:60.00mm/s
一次圧:2.00バール
インジェクター減圧:最大化(ミリバール)2
参照測定:10秒
サイクル時間:100ミリ秒
トリガー条件:光学濃度≧1%後に0.0秒で開始、常時有効
光学濃度≦1%で5.0秒後、または30秒の実時間後に停止
光学濃度:概ね3〜12%の範囲
評価:HRLD
試料サイズ:概ね100mg
測定数:2(二連)
機器は、メーカーの推奨によって、メーカーが提供したソフトウェアを使用して設定する。試料の一部を取り出す前に、試料容器を徹底的に混合し、回転し、代表的な試料を試験することを確実にする。2連の試料を、スパチュラを使用することによって調製し、概ね100mgの試料をASPIROSガラス製バイアル中に移し、バイアルをキャップする。キャップしたバイアルをフィーダー中に入れる。
4.錠剤の硬度および破砕性
錠剤の硬度および破砕性試験を、USP31−NF26S2、チャプター1217(錠剤破断力)において記載されているように行った。
下記において、化合物(I.9)(API1)およびリナグリプチン(API2)を含む医薬組成物、ならびにこれらの製造の一例を提供する。活性医薬成分であるAPI1およびAPI2を、1つの造粒ステップにおいて処理し、一層錠剤をプレスする。最初に、コポビドンを精製水に周囲温度(約20℃)にて溶解し、造粒液を生成する。API1、API2、マンニトール、アルファ化デンプンおよびトウモロコシデンプンを、適切なミキサー中でブレンドし、予備混合物を生成する。予備混合物を、造粒液で湿らせ、引き続いて顆粒化する。湿った顆粒を、適切な篩を通して篩い分けする。顆粒を、1〜4%の乾燥減量値が得られるまで流動床乾燥機中で約60℃の吸気温度で乾燥させる。乾燥した顆粒を、1.0mmのメッシュサイズを有する篩を通して篩い分けする。
Claims (18)
- SGLT2阻害剤を含む医薬組成物を、それを必要としている患者に投与することを特徴とする、前記患者において、腎過剰濾過傷害を予防し、進行を遅らせ、遅延させ、または治療するための方法であって、前記SGLT2阻害剤が、1−クロロ−4−(β−D−グルコピラノス−1−イル)−2−[4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−ベンジル]−ベンゼンまたはそのプロドラッグである、方法。
- 前記患者が、下記の状態:
(a)真性糖尿病;
(b)先天性もしくは後天性の閉塞性尿路疾患/ネフロパシー;
(c)進行性慢性腎臓疾患(CKD);
(d)急性腎不全(ARF);
(e)腎移植レシピエント;
(f)腎移植ドナー;または
(g)片側の完全もしくは部分的腎摘出術を受けた患者
の1つ以上と診断されている、またはこれを示す個体である、請求項1に記載の方法。 - 前記患者が、真性糖尿病と診断されている、またはこれを示す個体である、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、1型真性糖尿病、2型真性糖尿病、若年発症型成人型糖尿病(MODY)、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)または前糖尿病と診断されている、またはこれを示す個体である、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、125mL/分/1.73m2以上のGFRを有する、請求項1から4までのいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、140mL/分/1.73m2以上のGFRを有する、請求項1から5までのいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、
(1)過体重、肥満、内臓肥満および腹部肥満からなる群から選択される状態の1つ以上と診断された個体であり;または
(2)下記の状態:
(a)100mg/dL超、特に125mg/dL超の空腹時血中グルコースもしくは血清グルコース濃度;
(b)140mg/dL以上の食後血漿グルコース;
(c)6.0%以上、6.5%以上、もしくは8.0%以上のHbA1c値
の1つもしくは2つ以上を示す個体であり;または
(3)下記の状態:
(a)肥満、内臓肥満および/もしくは腹部肥満、
(b)≧150mg/dLのトリグリセリド血中レベル、
(c)女性患者において<40mg/dLおよび男性患者において<50mg/dLのHDL−コレステロール血中レベル、
(d)≧130mmHgの収縮期血圧および≧85mmHgの拡張期血圧、
(e)≧100mg/dLの空腹時血中グルコースレベル
の1つ、2つもしくは3つ以上が存在する個体であり;または
(4)病的肥満を有する個体である、請求項1から6までのいずれか1項に記載の方法。 - 前記医薬組成物が、1種以上の薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項1から7までのいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、約10mg〜25mgの範囲の前記SGLT−2阻害剤を含む、請求項1から8までのいずれか1項に記載の方法。
- SGLT2阻害剤を含む医薬組成物を、それを必要としている患者に投与することを特徴とする、前記患者において、過剰濾過による糖尿病性腎症、腎過剰濾過、糸球体過剰濾過、腎同種移植過剰濾過、代償性過剰濾過(例えば、手術による腎量の低減の後)、過剰濾過による慢性腎臓疾患、過剰濾過による急性腎不全、閉塞性尿路疾患/ネフロパシーと関連する代償性過剰濾過、および病的肥満からなる群から選択される状態または障害を予防し、進行を遅らせ、遅延させ、または治療するための方法であって、前記SGLT2阻害剤が、1−クロロ−4−(β−D−グルコピラノス−1−イル)−2−[4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−ベンジル]−ベンゼンまたはそのプロドラッグである、方法。
- 前記患者が、下記の状態:
(a)真性糖尿病;
(b)先天性もしくは後天性の閉塞性尿路疾患/ネフロパシー;
(c)進行性慢性腎臓疾患(CKD);
(d)急性腎不全(ARF);
(e)腎移植レシピエント;
(f)腎移植ドナー;または
(g)片側の完全もしくは部分的腎摘出術を受けた患者
の1つ以上と診断されている、またはこれを示す個体である、請求項10に記載の方法。 - 前記患者が、真性糖尿病と診断されている、またはこれを示す個体である、請求項10に記載の方法。
- 前記患者が、1型真性糖尿病、2型真性糖尿病、若年発症型成人型糖尿病(MODY)、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)または前糖尿病と診断されている、またはこれを示す個体である、請求項10に記載の方法。
- 前記患者が、125mL/分/1.73m2以上のGFRを有する、請求項10から13までのいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、140mL/分/1.73m2以上のGFRを有する、請求項10から14までのいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、
(1)過体重、肥満、内臓肥満および腹部肥満からなる群から選択される状態の1つ以上と診断されている個体であり、または
(2)下記の状態:
(a)100mg/dL超、特に、125mg/dL超の空腹時血中グルコースもしくは血清グルコース濃度;
(b)140mg/dL以上の食後血漿グルコース;
(c)6.0%以上、6.5%以上、もしくは8.0%以上のHbA1c値
の1つもしくは2つ以上を示す個体であり、または
(3)下記の状態:
(a)肥満、内臓肥満および/もしくは腹部肥満、
(b)≧150mg/dLのトリグリセリド血中レベル、
(c)女性患者において<40mg/dLおよび男性患者において<50mg/dLのHDL−コレステロール血中レベル、
(d)≧130mmHgの収縮期血圧および≧85mmHgの拡張期血圧、
(e)≧100mg/dLの空腹時血中グルコースレベル
の1つ、2つもしくは3つ以上が存在する個体であり、または
(4)病的肥満を有する個体である、請求項10から15までのいずれか1項に記載の方法。 - 前記医薬組成物が、1種以上の薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項10から16までのいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、約10mg〜25mgの範囲の前記SGLT−2阻害剤を含む、請求項10から17までのいずれか1項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161505598P | 2011-07-08 | 2011-07-08 | |
US61/505,598 | 2011-07-08 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014517770A Division JP2014520778A (ja) | 2011-07-08 | 2012-07-03 | 医薬組成物、治療のための方法およびその使用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016121156A true JP2016121156A (ja) | 2016-07-07 |
Family
ID=46420221
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014517770A Pending JP2014520778A (ja) | 2011-07-08 | 2012-07-03 | 医薬組成物、治療のための方法およびその使用 |
JP2016001599A Pending JP2016121156A (ja) | 2011-07-08 | 2016-01-07 | 医薬組成物、治療のための方法およびその使用 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014517770A Pending JP2014520778A (ja) | 2011-07-08 | 2012-07-03 | 医薬組成物、治療のための方法およびその使用 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20130035298A1 (ja) |
EP (2) | EP2729151B1 (ja) |
JP (2) | JP2014520778A (ja) |
KR (1) | KR20140041697A (ja) |
CN (2) | CN106692126A (ja) |
AR (1) | AR087729A1 (ja) |
AU (1) | AU2012283229B2 (ja) |
BR (1) | BR112014000380A2 (ja) |
CA (1) | CA2837787C (ja) |
CY (1) | CY1124307T1 (ja) |
DK (1) | DK2729151T3 (ja) |
EA (1) | EA025497B1 (ja) |
ES (1) | ES2871904T3 (ja) |
HR (1) | HRP20210978T1 (ja) |
HU (1) | HUE054621T2 (ja) |
LT (1) | LT2729151T (ja) |
MX (1) | MX2014000010A (ja) |
PL (1) | PL2729151T3 (ja) |
PT (1) | PT2729151T (ja) |
RS (1) | RS61827B1 (ja) |
SI (1) | SI2729151T1 (ja) |
WO (1) | WO2013007557A1 (ja) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
PE20090938A1 (es) * | 2007-08-16 | 2009-08-08 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo |
PL2395983T3 (pl) | 2009-02-13 | 2020-09-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor sglt2, inhibitor dpp-iv i ewentualnie dalszy środek przeciwcukrzycowy oraz jej zastosowania |
CN102574829B (zh) | 2009-09-30 | 2015-07-01 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物的制备方法 |
UY32919A (es) | 2009-10-02 | 2011-04-29 | Boehringer Ingelheim Int | Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos |
UY33937A (es) | 2011-03-07 | 2012-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20140303098A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
CA2812519A1 (en) * | 2013-04-05 | 2014-10-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
CN105377266A (zh) * | 2013-04-18 | 2016-03-02 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 药物组合物、治疗方法及其用途 |
WO2015101916A1 (en) | 2013-12-30 | 2015-07-09 | Mylan Laboratories Ltd. | Process for the preparation of empagliflozin |
RS64355B1 (sr) * | 2014-01-23 | 2023-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Sglt2 inhibitori za lečenje metaboličkih poremećaja kod životinja iz roda kanin |
WO2015133651A1 (en) | 2014-03-04 | 2015-09-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Iohexol powder and method of using the same |
EP3201191A1 (en) * | 2014-10-01 | 2017-08-09 | Mylan Laboratories Ltd. | Complex of amorphous empagliflozin and a cyclodextrin |
CN107223052A (zh) * | 2015-03-27 | 2017-09-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 包含sembragiline的药物制剂 |
US20170266152A1 (en) * | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
EP3538107A1 (en) * | 2016-11-10 | 2019-09-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
WO2020089760A1 (en) * | 2018-11-01 | 2020-05-07 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Fixed dose pharmaceutical composition comprising combination of remogliflozin or salt or ester thereof and vildagliptin or salt thereof |
US11655240B1 (en) * | 2022-05-10 | 2023-05-23 | Beijing Grand Johamu Pharmaceutical Company, Ltd. | Crystal form of compound and fumaric acid, pharmaceutical composition and method for treating coronavirus-induced diseases |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008540373A (ja) * | 2005-05-03 | 2008-11-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 1−クロロ−4−(β−D−グルコピラノース−1−イル)−2−[4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−ベンジル]−ベンゼンの結晶性形態、その調製方法及び薬物を調製するためのその使用 |
WO2010092123A1 (en) * | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Sglt-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabete mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia |
WO2011039107A1 (en) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6515117B2 (en) | 1999-10-12 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
PH12000002657B1 (en) | 1999-10-12 | 2006-02-21 | Bristol Myers Squibb Co | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors |
CN103030617A (zh) | 2004-03-16 | 2013-04-10 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法 |
AR051446A1 (es) | 2004-09-23 | 2007-01-17 | Bristol Myers Squibb Co | Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2) |
EP1828216B1 (en) | 2004-12-16 | 2008-09-10 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
US7723309B2 (en) | 2005-05-03 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
CN101166545B (zh) | 2005-05-13 | 2011-06-15 | 伊莱利利公司 | Glp-1聚乙二醇化的化合物 |
DE602006017566D1 (de) | 2005-08-30 | 2010-11-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür |
CA2621314A1 (en) | 2005-09-08 | 2007-03-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of 1-chloro-4-(.beta.-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
AR056195A1 (es) | 2005-09-15 | 2007-09-26 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos |
JP2009531291A (ja) | 2006-02-15 | 2009-09-03 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換ベンゾニトリル誘導体、それらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用及び製造方法 |
PE20080697A1 (es) | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
US8039441B2 (en) | 2006-08-15 | 2011-10-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture |
CA2667550A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline form of 4-(.beta.-d-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
CL2007003187A1 (es) | 2006-11-06 | 2008-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos derivados de bencil-benzonitrilo sustituido con glucopiranosilo y sus sales; procedimiento de preparacion; compuestos intermediarios; proceso para preparar los compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de |
JP5337040B2 (ja) * | 2006-11-09 | 2013-11-06 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Sglt−2インヒビターとの組み合わせ治療及びそれらの医薬組成物 |
ES2646614T3 (es) | 2007-08-03 | 2017-12-14 | Eli Lilly And Company | Uso de un compuesto de FGF 21 y un compuesto de GLP 1 para el tratamiento de la obesidad |
PE20090938A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-08-08 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo |
PL2395983T3 (pl) | 2009-02-13 | 2020-09-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor sglt2, inhibitor dpp-iv i ewentualnie dalszy środek przeciwcukrzycowy oraz jej zastosowania |
UY32427A (es) | 2009-02-13 | 2010-09-30 | Boheringer Ingelheim Internat Gmbh | Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma |
CN102574829B (zh) | 2009-09-30 | 2015-07-01 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物的制备方法 |
UY32919A (es) | 2009-10-02 | 2011-04-29 | Boehringer Ingelheim Int | Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos |
-
2012
- 2012-07-02 US US13/539,713 patent/US20130035298A1/en not_active Abandoned
- 2012-07-03 MX MX2014000010A patent/MX2014000010A/es active IP Right Grant
- 2012-07-03 ES ES12730993T patent/ES2871904T3/es active Active
- 2012-07-03 EP EP12730993.8A patent/EP2729151B1/en not_active Revoked
- 2012-07-03 CN CN201611176372.5A patent/CN106692126A/zh active Pending
- 2012-07-03 CA CA2837787A patent/CA2837787C/en active Active
- 2012-07-03 JP JP2014517770A patent/JP2014520778A/ja active Pending
- 2012-07-03 RS RS20210582A patent/RS61827B1/sr unknown
- 2012-07-03 BR BR112014000380A patent/BR112014000380A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-07-03 DK DK12730993.8T patent/DK2729151T3/da active
- 2012-07-03 EP EP21157166.6A patent/EP3854404A1/en active Pending
- 2012-07-03 PT PT127309938T patent/PT2729151T/pt unknown
- 2012-07-03 CN CN201280038791.6A patent/CN103732230A/zh active Pending
- 2012-07-03 HU HUE12730993A patent/HUE054621T2/hu unknown
- 2012-07-03 SI SI201231915T patent/SI2729151T1/sl unknown
- 2012-07-03 EA EA201400119A patent/EA025497B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-07-03 LT LTEP12730993.8T patent/LT2729151T/lt unknown
- 2012-07-03 KR KR1020147000445A patent/KR20140041697A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-07-03 PL PL12730993T patent/PL2729151T3/pl unknown
- 2012-07-03 AU AU2012283229A patent/AU2012283229B2/en active Active
- 2012-07-03 WO PCT/EP2012/062922 patent/WO2013007557A1/en active Application Filing
- 2012-07-06 AR ARP120102475A patent/AR087729A1/es unknown
-
2016
- 2016-01-07 JP JP2016001599A patent/JP2016121156A/ja active Pending
-
2018
- 2018-03-27 US US15/936,927 patent/US20180214468A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-11-26 US US16/695,324 patent/US20200268777A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-06-14 US US17/346,475 patent/US20220096505A1/en not_active Abandoned
- 2021-06-14 CY CY20211100523T patent/CY1124307T1/el unknown
- 2021-06-19 HR HRP20210978TT patent/HRP20210978T1/hr unknown
-
2023
- 2023-09-06 US US18/461,850 patent/US20230405032A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008540373A (ja) * | 2005-05-03 | 2008-11-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 1−クロロ−4−(β−D−グルコピラノース−1−イル)−2−[4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−ベンジル]−ベンゼンの結晶性形態、その調製方法及び薬物を調製するためのその使用 |
WO2010092123A1 (en) * | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Sglt-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabete mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia |
WO2011039107A1 (en) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
メルクマニュアル 第18版 日本語版, vol. 初版第3刷, JPN6015036575, 2007, pages 2131 - 2133, ISSN: 0003423559 * |
医学のあゆみ, vol. 195, no. 2, JPN6015036576, 2000, pages 144 - 145, ISSN: 0003423560 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT2729151T (pt) | 2021-05-25 |
LT2729151T (lt) | 2021-05-25 |
US20130035298A1 (en) | 2013-02-07 |
US20230405032A1 (en) | 2023-12-21 |
US20200268777A1 (en) | 2020-08-27 |
BR112014000380A2 (pt) | 2017-02-14 |
ES2871904T3 (es) | 2021-11-02 |
MX2014000010A (es) | 2014-02-27 |
WO2013007557A1 (en) | 2013-01-17 |
CY1124307T1 (el) | 2022-07-22 |
PL2729151T3 (pl) | 2021-10-18 |
CA2837787A1 (en) | 2013-01-17 |
EP2729151B1 (en) | 2021-03-31 |
HRP20210978T1 (hr) | 2021-09-17 |
CA2837787C (en) | 2021-09-14 |
DK2729151T3 (da) | 2021-06-28 |
HUE054621T2 (hu) | 2021-09-28 |
NZ618546A (en) | 2016-02-26 |
SI2729151T1 (sl) | 2021-06-30 |
CN103732230A (zh) | 2014-04-16 |
EP3854404A1 (en) | 2021-07-28 |
EP2729151A1 (en) | 2014-05-14 |
EA025497B1 (ru) | 2016-12-30 |
CN106692126A (zh) | 2017-05-24 |
AU2012283229A1 (en) | 2014-01-09 |
AR087729A1 (es) | 2014-04-16 |
RS61827B1 (sr) | 2021-06-30 |
US20220096505A1 (en) | 2022-03-31 |
EA201400119A1 (ru) | 2014-08-29 |
JP2014520778A (ja) | 2014-08-25 |
US20180214468A1 (en) | 2018-08-02 |
KR20140041697A (ko) | 2014-04-04 |
AU2012283229B2 (en) | 2017-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230405032A1 (en) | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof | |
US20220313716A1 (en) | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof | |
US20230285432A1 (en) | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof | |
JP5600328B2 (ja) | グルコピラノシルジフェニルメタン誘導体を含む医薬組成物、その医薬剤形、それらの調製方法及び患者の血糖コントロールを改善するためのそれらの使用 | |
AU2018202278B2 (en) | SGLT-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia | |
NZ618546B2 (en) | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161024 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170123 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170324 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170424 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20170919 |