KR20140041697A

KR20140041697A - 약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20140041697A
Application number: KR1020147000445A
Authority: KR
Inventors: 울리 브뢰들; 아이나텐 막시밀리안 폰; 오드-에리크 요한센; 토마스 클라인; 게르트 루이폴트
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2011-07-08
Filing date: 2012-07-03
Publication date: 2014-04-04
Also published as: CN106692126A; EA025497B1; AR087729A1; CA2837787C; HUE054621T2; EP3854404A1; PL2729151T3; CY1124307T1; CN103732230A; JP2014520778A; EP2729151B1; SI2729151T1; US20130035298A1; MX2014000010A; LT2729151T; US20200268777A1; PT2729151T; EP2729151A1; AU2012283229A1; EA201400119A1

Abstract

본 발명은, 예를 들면, 대사 장애 및 관련 상태를 진단받은 환자에서, SGLT-2 억제제를 사용하는, 신장 기능장애 및/또는 합병증의 치료 또는 예방에 관한 것이다.

Description

약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도{PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHODS FOR TREATING AND USES THEREOF}

본 발명은, 예를 들면, 대사 장애 및 관련 상태를 진단받은 환자에서, SGLT-2 억제제를 사용하는, 신장 기능장애 및/또는 합병증(예: 신증)의 치료 또는 예방에 관한 것이다.

신장은 허리 중심부 부근에 위치한 콩 모양의 장기이다. 각각의 신장 내부에서 네프론이라 불리우는 약 백만 개의 미세 구조물이 혈액을 여과한다. 이들은 노폐물과 여분의 물을 제거하고, 이것이 뇨가 된다. 네프론의 손상은 신장 질환의 한 형태를 나타낸다. 이 손상으로 인해 신장이 노폐물을 제거하지 못할 수 있다. 몇몇 손상, 예를 들면, 과여과(hyperfiltration)에 관련한 손상은 초기에 종종 뚜렷한 증상을 나타내지 않으면서 수년에 걸쳐 서서히 발생할 수 있다.

'과여과 가설(hyperfiltrative hypothesis)'은, 제한된 신장 예비력(renal reserve)에 대한 과도한 요구가 신장에서의 적응성이고 궁극적으로는 병리학적인 변화를 일으키고, 이것이 최종적으로 '네프론 고갈(nephron exhaustion)'을 초래한다는 것을 나타낸다. 개별-네프론 수준에서, 과여과는 사구체내 고혈압으로부터 알부민뇨증, 및 후속적으로는 사구체 여과 속도(GFR: Glomerular Filtration Rate) 감소를 유발하는 연쇄 사건들 중의 초기 링크(link)인 것으로 가정된다. 상기 가설에 기초하여, 이러한 발견은 따라서 후속의 신장 손상에 대한 위험을 나타내며, 종종 과여과 단계라 지칭되는 신장 손상의 초기 징후로서 분류될 수 있다. 이러한 신장 과여과는 초기 사구체 병변 및 미세알부민뇨증을 유발할 수 있으며, 이것은 그 자체로 거대알부민뇨증 및 말기-단계 신장 질환을 유발할 수 있다.

신장 기능 저하에 대한 과여과의 영향은 신장 이식 수용자와 제공자, 및 후천적 신장 질환에 대해 신장 절제된 환자, 뿐만 아니라 진성 당뇨병 환자에서 가장 잘 평가되어 왔다(참조: Magee et al. Diabetologia 2009; 52: 691-697). 이론상, 기능적 네프론 수의 어떠한 감소든, 유전적으로 유도되거나 수술에 의해 유도되거나 또는 후천적 신장 질환에 의해 유도되는지에 상관없이, 적응성 사구체 고혈압 및 과여과를 유발할 것이다. 또한, 과여과는, 예를 들면, 당뇨병에서, 신장 질량이 온전한 경우에도 특정한 병리생리학적 상태에서 발생하는 것으로 나타난다.

따라서, 신장 과여과 손상에 대해 양호한 효능을 갖는 방법, 약제 및 약제학적 조성물에 대한 의학적 요구가 존재한다.

발명의 개요

본 발명은, 신장 과여과 손상의 예방, 신장 과여과 손상의 진행의 서행, 신장 과여과 손상의 지연 또는 치료를 필요로 하는 환자에서 신장 과여과 손상을 예방하거나, 신장 과여과 손상의 진행을 서행시키거나, 신장 과여과 손상을 지연시키거나, 치료하기 위한 방법들을 제공하고,

상기 방법은 상기 환자에게 SGLT2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 특징으로 하고, 여기서, 상기 SGLT2 억제제는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 또는 이의 프로드럭이다. 하나의 측면에서, 상기 환자는 하기 상태들 중의 하나 이상을 진단받았거나 나타내는 개체이다:

(a) 진성 당뇨병;

(b) 선천성 또는 후천성 폐쇄성 요로/신증;

(c) 진행성 만성 신장 질환(CKD);

(d) 급성 신부전(ARF);

(e) 신장 이식 수용자;

(f) 신장 이식 제공자; 또는

(g) 편측 전체 또는 부분 신장 절제 환자.

특히, 하나의 측면에서, 상기 환자는 진성 당뇨병을 진단받았거나 나타내는 개체이다. 추가의 측면에서, 상기 환자는 1형 진성 당뇨병 또는 2형 진성 당뇨병을 진단받았거나 나타내는 개체이다. 추가의 측면에서, 상기 환자는 기타 타입의 진성 당뇨병, 예를 들면, 청소년기의 성숙기 발병 당뇨병(MODY) 또는 성인의 잠재성 자가면역 당뇨병(LADA)을 진단받았거나 나타내는 개체이다. 추가의 측면에서, 상기 환자는 당뇨병 전단계를 진단받았거나 나타내는 개체이다.

하나의 측면에서, 상기 환자는 125㎖/분/1.73㎡ 이상의 GFR을 갖는다. 추가의 측면에서, 상기 환자는 140㎖/분/1.73㎡ 이상의 GFR을 갖는다.

하나의 측면에서, 상기 환자는,

(1) 과체중, 비만, 내장 비만 및 복부 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상태들 중의 하나 이상을 진단받은 개체이거나;

(2) 하기 상태들:

(a) 100㎎/㎗ 초과, 특히 125㎎/㎗ 초과의 공복 혈당 또는 혈청 당 농도,

(b) 140㎎/㎗ 이상의 식후 혈장 당,

(c) 6.0% 이상, 특히 6.5% 이상, 특히 8.0% 이상의 HbA1c 값

중의 하나, 둘 또는 그 이상을 나타내는 개체이거나;

(3) 하기 상태들:

(a) 비만, 내장 비만 및/또는 복부 비만,

(b) 트리글리세라이드 혈중 농도 ≥ 150㎎/㎗,

(c) HDL-콜레스테롤 혈중 농도 < 40㎎/㎗(여성 환자의 경우) 및 < 50㎎/㎗(남성 환자의 경우),

(d) 수축기 혈압 ≥ 130㎜Hg 및 확장기 혈압 ≥ 85㎜Hg,

(e) 공복 혈당 수준 ≥ 100㎎/㎗

중의 하나, 둘, 셋 또는 그 이상이 존재하는 개체이거나;

(4) 병적 비만을 갖는 개체이다.

하나의 측면에서, 상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다. 하나의 측면에서, 상기 약제학적 조성물은 SGLT-2 억제제를 약 10㎎ 내지 25㎎의 범위로 포함한다. 하나의 측면에서, 상기 약제학적 조성물은 SGLT-2 억제제를 10㎎ 또는 25㎎ 포함한다.

추가의 양태에서, 본 발명은, 과여과 당뇨병성 신증, 신장 과여과, 사구체 과여과, 신장 동종이식편 과여과, 보상적 과여과(예를 들면, 수술에 의한 신장 질량 감소 후), 과여과 만성 신장 질환, 과여과 급성 신부전, 폐쇄성 요로/신증과 관련한 보상적 과여과 및 병적 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상태 또는 장애의 예방, 상기 상태 또는 장애의 진행의 서행, 상기 상태 또는 장애의 지연 또는 치료를 필요로 하는 환자에서, 과여과 당뇨병성 신증, 신장 과여과, 사구체 과여과, 신장 동종이식편 과여과, 보상적 과여과(예를 들면, 수술에 의한 신장 질량 감소 후), 과여과 만성 신장 질환, 과여과 급성 신부전, 폐쇄성 요로/신증과 관련한 보상적 과여과 및 병적 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상태 또는 장애를 예방하거나, 상기 상태 또는 장애의 진행을 서행시키거나, 상기 상태 또는 장애를 지연시키거나, 치료하기 위한 방법들을 제공하고,

(a) 진성 당뇨병;

(b) 선천성 또는 후천성 폐쇄성 요로/신증;

(c) 진행성 만성 신장 질환(CKD);

(d) 급성 신부전(ARF);

(e) 신장 이식 수용자;

(f) 신장 이식 제공자; 또는

(g) 편측 전체 또는 부분 신장 절제 환자.

하나의 측면에서, 상기 환자는,

(2) 하기 상태들:

(b) 140㎎/㎗ 이상의 식후 혈장 당,

(c) 6.0% 이상, 특히 6.5% 이상, 특히 8.0% 이상의 HbA1c 값

중의 하나, 둘 또는 그 이상을 나타내는 개체이거나;

(3) 하기 상태들:

(a) 비만, 내장 비만 및/또는 복부 비만,

(b) 트리글리세라이드 혈중 농도 ≥ 150㎎/㎗,

(d) 수축기 혈압 ≥ 130㎜Hg 및 확장기 혈압 ≥ 85㎜Hg,

(e) 공복 혈당 수준 ≥ 100㎎/㎗

중의 하나, 둘, 셋 또는 그 이상이 존재하는 개체이거나;

(4) 병적 비만을 갖는 개체이다.

추가로, 본 발명은 상기 및 하기된 바와 같은 방법에서 사용하기 위한 본원에 기술된 SGLT-2 억제제, 및 상기 및 하기된 바와 같은 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 SGLT2 억제제의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기 및 하기된 바와 같은 방법에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 약제학적 조성물, 및 상기 및 하기된 바와 같은 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

특히, 하나의 측면에서, 본 발명은 신장 과여과 손상을 예방하거나, 신장 과여과 손상의 진행을 서행시키거나, 신장 과여과 손상을 지연시키거나, 치료하는데 사용하기 위한 본원에 기술된 SGLT-2 억제제 또는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가의 측면에서, 본 발명은 과여과 당뇨병성 신증, 신장 과여과, 사구체 과여과, 신장 동종이식편 과여과, 보상적 과여과(예를 들면, 수술에 의한 신장 질량 감소 후), 과여과 만성 신장 질환, 과여과 급성 신부전, 폐쇄성 요로/신증과 관련한 보상적 과여과 및 병적 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상태 또는 장애를 예방하거나, 상기 상태 또는 장애의 진행을 서행시키거나, 상기 상태 또는 장애를 지연시키거나, 치료하는데 사용하기 위한 본원에 기술된 SGLT-2 억제제 또는 약제학적 조성물을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 신장 과여과 손상을 예방하거나, 신장 과여과 손상의 진행을 서행시키거나, 신장 과여과 손상을 지연시키거나, 치료하기 위한, 본원에 기술된 SGLT-2 억제제 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 추가의 측면에서, 본 발명은 과여과 당뇨병성 신증, 신장 과여과, 사구체 과여과, 신장 동종이식편 과여과, 보상적 과여과(예를 들면, 수술에 의한 신장 질량 감소 후), 과여과 만성 신장 질환, 과여과 급성 신부전, 폐쇄성 요로/신증과 관련한 보상적 과여과 및 병적 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상태 또는 장애를 예방하거나, 상기 상태 또는 장애의 진행을 서행시키거나, 상기 상태 또는 장애를 지연시키거나, 치료하기 위한, 본원에 기술된 SGLT-2 억제제 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.

정의

본 발명에 따른 약제학적 조성물의 "활성 성분"이란 용어는 본 발명에 따른 SGLT2 억제제를 의미한다. "활성 성분"은 또한 본원에서 때때로 "활성 물질"로 지칭된다.

용어 "과여과"는 신장 사구체의 여과 속도의 상승으로서 정의된다. 하나의 측면에서, 과여과는, 하기된 방법을 사용하여 측정되는 바와 같은, 125㎖/분/1.73㎡ 이상, 특히 140㎖/분/1.73㎡ 이상의 전체 신장 여과 속도로서 정의된다. 과여과는 또한, 연구된 모집단에서, 성별, 연령, 체중, 키 및 ACE 억제제 또는 ARB의 사용에 대해 조절된 후, 90번째 또는 95번째 백분위수를 초과하는 절대적 GFR에 관련하여 정의될 수 있다(참조: Melsom et al. Diabetes Care 2011; DOI: 10.2337/dc11-0235).

용어 "사구체 여과 속도(GFR)"는 단위 시간당 신장(콩팥) 사구체 모세관으로부터 보먼 주머니(Bowman's capsule) 내로 여과되는 유체의 용적으로서 정의된다. 이것은 전체적인 신장 기능의 지표이다. 사구체 여과 속도(GFR)는, 혈액 중에서 정상 수준을 갖고 자유롭게 여과되지만 신장에 의해 재흡수되거나 분비되지 않는 임의의 화학 물질을 측정함으로써 산출할 수 있다. 이에 따라 측정된 속도는 산출가능한 용적의 혈액으로부터 기원하는 뇨 중의 물질의 양이다. GFR은 통상적으로 시간당 용적, 예를 들면, ㎖/분 단위로 기록되고, 하기 수학식이 사용될 수 있다:

GFR = (뇨 농도 × 뇨 용적) / 혈장 농도

GFR은 이눌린을 혈장에 주입함으로써 측정될 수 있다. 이눌린은 사구체 여과 후 신장에 의해 재흡수되거나 분비되지 않기 때문에, 이의 배출 속도는 사구체 여과기를 통한 물과 용질의 여과 속도와 직접적으로 비례한다. 정상값은, GFR = 90 내지 125㎖/분/1.73㎡, 특히 GFR = 100 내지 125㎖/분/1.73㎡이다. GFR을 측정하기 위한 기타 원리는 51Cr-EDTA, [125I]이오탈라메이트(iothalamate) 또는 이오헥솔(iohexol)의 측정을 포함한다

"추정된 사구체 여과 속도(eGFR)"는, 예를 들면, 만성 신장 질환 역학 공동연구(CKD-EPI) 수학식, 콕크로프트-골트 공식(Cockcroft-Gault formula) 또는 신장 질환 식이 조정(MDRD) 공식(이들은 모두 당업계에 공지되어 있다)에 기초하는 혈청 크레아티닌 값으로부터의 스크리닝에서 유도된 것으로 정의된다. 정상 신장 기능을 갖는 피험자는 eGFR ≥90㎖/분으로 정의된다. 경미한 신장 기능 결함을 갖는 피험자는 eGFR ≥60 및 <90㎖/분으로 정의된다. 중간 정도의 결함을 갖는 피험자는 eGFR ≥30 및 <60㎖/분으로 정의된다. 중증의 결함을 갖는 피험자는 eGFR ≥15 및 <30㎖/분으로 정의된다.

"신장 과여과 손상"이란 용어는 주로 신장 과여과(이것은 종종 추가의 신장 손상에 대한 연쇄 사건들 중의 초기 링크이다)에 의해 유발되는 신장 손상의 징후로서 정의되고, 과여과는 종종 신장 손상의 발병에서의 기타 만성 신장 질환 위험 인자들과 관련하여 작용한다는 것이 인정된다.

사람 환자의 "체질량 지수" 또는 "BMI"란 용어는 체중(㎏)을 키(m)의 제곱으로 나눈 것으로 정의되고, 이에 따라, BMI는 ㎏/㎡의 단위를 갖는다.

"과체중"이란 용어는 유로피드(Europide) 기원의 성인 개체의 BMI가 25㎏/㎡ 이상 및 30㎏/㎡ 미만인 상태로서 정의된다. 아시아 기원의 피험자에서 "과체중"이란 용어는 성인 개체의 BMI가 23㎏/㎡ 이상 및 25㎏/㎡ 미만인 상태로서 정의된다. "과체중" 및 "비만 전단계"란 용어들은 상호교환하여 사용된다.

"비만"이란 용어는 유로피드 기원의 성인 개체의 BMI가 30㎏/㎡ 이상인 상태로서 정의된다. WHO 정의에 따르면, 비만이란 용어는 다음과 같이 분류될 수 있다: "I단계 비만"이란 용어는 BMI가 30㎏/㎡ 이상 35㎏/㎡ 미만인 상태이고; "II단계 비만"이란 용어는 BMI가 35㎏/㎡ 이상 40㎏/㎡ 미만인 상태이며; "III단계 비만"이란 용어는 BMI가 40㎏/㎡ 이상인 상태이다. 아시아 기원의 피험자에서 "비만"이란 용어는 BMI가 25㎏/㎡ 이상인 상태로서 정의된다. 아시아인의 비만은 추가로 다움과 같이 분류될 수 있다: "I단계 비만"이란 용어는 BMI가 25㎏/㎡ 이상 30㎏/㎡ 미만인 상태이고; "II단계 비만"이란 용어는 BMI가 30㎏/㎡ 이상인 상태이다.

"내장 비만"이란 용어는 허리 둘레 대 엉덩이 둘레의 비율이 남성의 경우 1.0 이상이고, 여성의 경우 0.8 이상으로 측정된 상태로서 정의된다. 이는 인슐린 저항성 및 당뇨병 전단계의 진행에 대한 위험을 나타낸다.

"복부 비만"이란 용어는 일반적으로 허리 둘레가 남성의 경우 > 40인치 또는 102㎝이고, 여성의 경우 > 35인치 또는 94㎝인 상태로서 정의된다[개체군의 정상 범위에 대한 참조예: Joint scientific statement (IDF, NHLBI, AHA, WHO, IAS, IASO). Circulation 2009; 120:1640-1645]. 일본 민족 또는 일본 환자에 대해, 복부 비만은 허리 둘레가 남성의 경우 ≥85㎝, 여성의 경우 ≥ 90㎝로서 정의될 수 있다(참조예: 일본 대사 증후군 진단에 대한 연구 위원회).

본원에서 "병적 비만"이란 용어는 유로피드 기원의 개체가 BMI > 40을 갖거나, BMI > 35 및 진성 당뇨병 또는 고혈압과 같은 동반이환을 갖는 상태로서 정의된다(참조: World Health Organization. Obesity: Preventing and Managing the Global Epidemic: Report on a WHO Consultation. World Health Organ Tech Rep Ser. 2000; 894: i-xii, 1-253).

"정상 혈당"이란 용어는 피험자의 공복 혈당 농도가 정상 범위 내인 70㎎/㎗(3.89mmol/ℓ) 초과 및 100㎎/㎗(5.6mmol/ℓ) 미만이고, 식후 2시간의 포도당 농도가 140㎎/㎗ 미만인 상태로서 정의된다. "공복"이란 용어는 의학적 용어로서 통상의 의미를 갖는다.

"고혈당증"이란 용어는 피험자의 공복 혈당 농도가 정상 범위를 넘는, 100㎎/㎗(5.6mmol/ℓ)를 초과하는 상태로서 정의된다. "공복"이란 용어는 의학적 용어로서 통상의 의미를 갖는다.

"저혈당증"이란 용어는 피험자의 혈당 농도가 정상 범위 미만, 특히 70㎎/㎗(3.89mmol/ℓ) 미만인 상태로서 정의된다.

"식후 고혈당증"이란 용어는 피험자의 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도가 200㎎/㎗(11.1mmol/ℓ)를 초과하는 상태로서 정의된다.

"공복 혈당 장애" 또는 "IFG"란 용어는 피험자의 공복 혈당 농도 또는 공복 혈청 당 농도가 100 내지 125㎎/㎗(즉, 5.6 내지 6.9mmol/ℓ) 범위인 상태로서 정의된다. "정상 공복 포도당"을 갖는 피험자는 공복 포도당 농도가 100㎎/㎗ 미만, 즉 5.6mmol/ℓ 미만이다.

"내당능 장애" 또는 "IGT"란 용어는 피험자의 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도가 140㎎/㎗(7.78mmol/ℓ) 초과 및 200㎎/㎗(11.11mmol/ℓ) 미만인 상태로서 정의된다. 비정상 내당능, 즉 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도는, 절식 후 포도당 75g을 섭취한 지 2시간 후의 혈장 1㎗당 포도당(㎎)의 혈당 수준으로서 측정될 수 있다. "정상 내당능"을 가진 피험자는 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도가 140㎎/㎗(7.78mmol/ℓ) 미만이다.

"고인슐린혈증"이란 용어는 정상 혈당이거나 정상 혈당이 아닌 인슐린 저항성을 갖는 피험자의 공복 또는 식후 혈청 또는 혈장 인슐린 농도가, 허리 둘레 대 엉덩이 둘레의 비율이 < 1.0(남성의 경우) 또는 < 0.8(여성의 경우)인 인슐린 저항성이 없는 정상의 마른 개체의 것보다 더 높은 상태로서 정의된다.

"인슐린 감작", "인슐린 저항성 개선" 또는 "인슐린 저항성 감소"란 용어들은 동의어이며, 상호교환하여 사용된다.

"인슐린 저항성"이란 용어는 정상 혈당 상태를 유지하기 위해 포도당 부하에 대한 정상 반응을 초과하는 순환 인슐린 수준이 요구되는 상태로서 정의된다[참조: Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9]. 인슐린 저항성의 측정 방법은 정상 혈당-고인슐린혈증 클램프 시험이다. 인슐린 대 포도당의 비율은 복합 인슐린-포도당 주입 기술의 영역 내에서 측정된다. 포도당 흡수가 검사된 배경 모집단의 25번째 백분위수 미만인 경우 인슐린 저항성인 것으로 나타난다(WHO 정의). 클램프 시험보다 덜 힘든 것으로서, 정맥내 포도당 내성 시험 동안, 혈중 인슐린 및 포도당 농도를 고정된 시간 간격에서 측정하고 이로부터 인슐린 저항성을 산출하는, 이른바 최소 모델이 있다. 이 방법으로, 간의 인슐린 저항성과 말초 인슐린 저항성을 구별하는 것은 가능하지 않다.

추가로, 인슐린 저항성, 인슐린 저항성을 갖는 환자의 요법에 대한 반응, 인슐린 감수성 및 고인슐린혈증은 인슐린 저항성의 신뢰성 있는 지표인 "인슐린 저항성에 대한 항상성 모델 검정(HOMA-IR)" 스코어를 검정하여 정량할 수 있다(참조: Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5). 인슐린 감수성에 대한 HOMA-지수 측정 방법(참조: Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), 비손상 프로인슐린 대 인슐린의 비율 측정 방법[참조: Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459] 및 정상 혈당 클램프 연구를 추가로 참조한다. 또한, 혈장 아디포넥틴 수준이 인슐린 감수성의 잠재적 대체물로서 모니터링될 수 있다. 항상성 검정 모델(HOMA)-IR 스코어에 의한 인슐린 저항성의 평가는 하기 수학식으로 산출된다(참조: Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8):

HOMA-IR = [공복 혈청 인슐린(μU/㎖)] × [공복 혈장 당(mmol/ℓ)/22.5]

일반적으로, 인슐린 저항성을 평가하는 매일의 임상 실습에서는 기타의 파라미터들이 사용된다. 바람직하게는, 예를 들면, 환자의 트리글리세라이드 농도가 사용되는데, 증가된 트리글리세라이드 수준이 인슐린 저항성의 존재와 상당히 연관되어 있기 때문이다.

IGT 또는 IFG 또는 2형 당뇨병의 진행 소인이 있는 환자는 고인슐린혈증이 있는 정상 혈당의 환자이며, 정의에 의하면, 인슐린 저항성이다. 인슐린 저항성을 갖는 전형적 환자는 일반적으로 과체중 또는 비만이다. 인슐린 저항성이 발견될 수 있는 경우, 이는 특히 당뇨병 전단계의 존재에 대한 강력한 지표이다. 따라서, 포도당 항상성을 유지하기 위해, 건강한 사람보다 2 내지 3배 더 높은 인슐린을 필요로 할 수 있으며, 이는 어떠한 임상적 증상도 나타내지 않는다.

췌장 베타 세포의 기능을 검사하는 방법들은 인슐린 감수성, 고인슐린혈증 또는 인슐린 저항성에 관한 상기 방법들과 유사하다: 베타 세포 기능의 개선은, 예를 들면, 베타 세포 기능에 대한 HOMA-지수(참조: Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), 비손상 프로인슐린 대 인슐린 비[참조: Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459], 경구 포도당 내성 시험 또는 식사 내성 시험 후의 인슐린/C-펩타이드 분비를 측정하거나, 빈번하게 샘플링된 정맥내 포도당 내성 시험 후 고혈당 클램프 연구 및/또는 최소 모델링을 사용하여 측정할 수 있다(참조: Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81).

"당뇨병 전단계"란 용어는 개체가 2형 당뇨병의 진행을 일으키기 쉬운 상태이다. 당뇨병 전단계는 내당능 장애의 정의를 상한의 정상 범위 100㎎/㎗ 이상의 공복 혈당(참조: J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484) 및 공복 고인슐린혈증(상승된 혈장 인슐린 농도)을 갖는 개체를 포함하는 것으로 확장시킨다. 당뇨병 전단계를 심각한 건강 위협으로서 확인하기 위한 과학적이고 의학적인 기준은 미국 당뇨병 협회와 국립 당뇨병 및 소화계 및 신장 질환 기구가 공동으로 발행한 "2형 당뇨병의 예방 또는 지연"이라는 제목의 의견 진술서에 정리되어 있다(참조: Diabetes Care 2002; 25:742-749).

인슐린 저항성을 갖기 쉬운 개체는 다음 특성들 중 2개 이상을 갖는 개체들이다: 1) 과체중 또는 비만, 2) 고혈압, 3) 고지혈증, 4) IGT 또는 IFG 또는 2형 당뇨병을 진단받은 1인 이상의 1차 친족. 인슐린 저항성은 HOMA-IR 스코어를 계산하여 이들 개체에서 확인할 수 있다. 본 발명의 목적상, 인슐린 저항성은 개체의 HOMA-IR 스코어가 > 4.0이거나 HOMA-IR 스코어가 포도당 및 인슐린 분석의 실험실 수행에 대해 정의된 바와 같은 정상 범위의 상한치를 초과하거나 참조 모집단의 75번째 백분위수를 초과하는 임상적 상태로서 정의된다.

"2형 당뇨병"이란 용어는, 최소 2개의 독립적인 증례에서 측정했을 때, 피험자의 공복(즉, 8시간 동안 열량 섭취를 하지 않음) 혈당 또는 혈청 당 농도가 125㎎/㎗(6.94mmol/ℓ)를 초과하는 상태로서 정의된다. 혈당 수준의 측정은 관례적인 의학적 분석의 표준 과정이다. 2형 당뇨병은 또한, 고혈당증 또는 고혈당 위기의 전형적인 증상과 함께, 피험자의 HbA1c가 6.5% 이상이고, 경구 포도당 내성 시험(OGTT) 동안의 2시간 혈장 당이 200g/㎗(11.1mmol/ℓ) 이상이거나, 무작위적 포도당 농도가 200㎎/㎗(11.1mmol/ℓ) 이상인 상태로서 정의된다. 명백한 고혈당증이 부재하는 경우에는, 대부분의 진단 시험에서와 같이, 당뇨병으로 진단되는 시험 결과를 반복하여 실험실 오차를 배제시켜야 한다. HbA1c의 평가는, 국립 당혈색소 표준화 프로그램(NGSP)에 의해 인증되고 당뇨병 억제 및 합병증 연구(DCCT) 참조 분석에 대해 표준화되거나 유래하는 방법을 사용하여 수행해야 한다. OGTT를 수행하는 경우, 당뇨병의 혈당 수준은 비어 있는 위에 포도당 75g을 섭취한 지 2시간 후 혈장 1㎗당 포도당 200㎎(11.1mmol/ℓ)을 초과할 것이다. 포도당 내성 시험에서는 절식한 지 최소 8시간, 통상적으로는 10 내지 12시간 후 시험되는 환자에게 포도당 75g을 경구 투여하고, 포도당을 섭취하기 직전 및 이를 섭취한 지 1시간 및 2시간 후에 혈당 수준을 기록한다. 건강한 피험자에서, 포도당을 섭취하기 전의 혈당 수준은 혈장 1㎗당 60㎎ 내지 110㎎이고, 포도당을 섭취한 지 1시간 후에는 1㎗당 200㎎ 미만이며, 2시간 후에는 1㎗당 140㎎ 미만이다. 2시간 후의 값이 140 내지 200㎎인 경우, 이는 비정상 내당능으로 간주된다.

"후기 단계 2형 진성 당뇨병"이란 용어는 장기간 지속되는 당뇨병, 2차 약물 부전, 인슐린 요법에 대한 징후 및 미세혈관 및 대혈관 합병증, 예를 들면, 당뇨병성 신증, 또는 관상동맥 심장 질환(CHD)으로의 잠재적 진행을 갖는 환자들을 포함한다.

"1형 당뇨병"이란 용어는, 췌장 베타 세포 또는 인슐린에 대한 자가 면역의 존재하에, 피험자의 공복 혈당 또는 혈청 당 농도가 125㎎/㎗(6.94mmol/ℓ)를 초과하는 상태로서 정의된다. 포도당 내성 시험을 수행하는 경우, 췌장 베타 세포 또는 인슐린에 대한 자가면역의 존재(즉, 췌장 생검 또는 영상을 통해 발견되는 바와 같이, 순환하는 섬 세포(islet cell) 자가항체["1A형 진성 당뇨병"], 즉 GAD65[글루탐산 디카복실라제-65], ICA[섬-세포 세포질], IA-2[티로신 포스파타아제-유사 단백질 IA-2의 세포질 내 영역], ZnT8[아연-운반체-8] 또는 항인슐린 중의 적어도 하나; 또는 통상적인 순환 자가항체 부재하의 자가면역의 다른 징후들[1B형 당뇨병]의 발견)하에, 공복(즉, 8시간 동안 열량 섭취를 하지 않음) 혈당 또는 혈청 당 농도가 125㎎/㎗(6.94mmol/ℓ)를 초과하는 상태로서 정의된다. 1형 당뇨병은 또한, 췌장 베타 세포에 대한 자가면역의 존재하에, 고혈당증 또는 고혈당 위기의 전형적인 증상과 함께, 피험자의 HbA1c가 6.5% 이상이고, 경구 포도당 내성 시험(OGTT) 동안의 2시간 혈장 당이 200g/㎗(11.1mmol/ℓ) 이상이거나, 무작위적 포도당이 200㎎/㎗(11.1mmol/ℓ) 이상인 상태로서 정의된다. 명백한 고혈당증이 부재하는 경우에는, 대부분의 진단 시험에서와 같이, 당뇨병으로 진단되는 시험 결과를 반복하여 실험실 오차를 배제시켜야 한다. 혈당 수치의 측정은 관례적인 의학적 분석의 표준 과정이다. HbA1c의 평가는, 국립 당혈색소 표준화 프로그램(NGSP)에 의해 인증되고 당뇨병 억제 및 합병증 연구(DCCT) 참조 분석에 대해 표준화되거나 유래하는 방법을 사용하여 수행해야 한다. OGTT를 수행하는 경우, 췌장 베타 세포에 대한 자가면역의 존재하에, 당뇨병의 혈당 수준은 비어 있는 위에 포도당 75g을 섭취한 지 2시간 후 혈장 1㎗당 포도당 200㎎(11.1mmol/ℓ)을 초과할 것이다. 포도당 내성 시험에서는 절식한 지 최소 8시간, 통상적으로는 10 내지 12시간 후 시험되는 환자에게 포도당 75g을 경구 투여하고, 포도당을 섭취하기 직전 및 이를 섭취한 지 1시간 및 2시간 후에 혈당 수준을 기록한다. 통상적으로, 유전적 소인이 존재하지만(예: HLA, INS VNTR 및 PTPN22), 반드시 그런 것은 아니다.

"MODY"("청소년기의 성숙기 발병 당뇨병")라는 용어는, 유전자 영향에 따라서, MODY 변이, 예를 들면, MODY 1, 2, 3, 4 등으로 나뉘는, 당뇨병에 대한 단일유전자 형태를 말한다.

"LADA"("성인의 잠재성 자가면역 당뇨병")라는 용어는, 2형 당뇨병의 임상적 진단을 갖지만 췌장 베타 세포에 대한 자가면역을 갖는 것으로 발견되는 환자를 나타낸다.

"HbA1c"란 용어는 헤모글로빈 B 쇄의 비-효소적 당화(glycation) 생성물을 나타낸다. 이의 측정은 당업자에게 익히 공지되어 있다. 진성 당뇨병 치료의 모니터링에서, HbA1c 값은 매우 중요하다. 이의 생성은 혈당 수준 및 적혈구 수명에 본질적으로 의존하기 때문에, "혈당 기억(blood sugar memory)"의 의미에서 HbA1c는 4 내지 6주 전의 평균 혈당 수준을 반영한다. HbA1c 값이 집중적인 당뇨병 치료에 의해 일관되게 잘 조절된 당뇨병 환자(즉, 샘플 내 총 헤모글로빈 < 6.5%)는 당뇨병성 미세혈관병증으로부터 훨씬 잘 보호된다. 예를 들면, 메트포르민 자체는 당뇨병 환자에서 1.0 내지 1.5% 정도의 HbA1c 값의 평균 개선을 달성한다. 이러한 HbA1C 값의 감소는 모든 당뇨병 환자에서 HbA1c의 원하는 목표 범위 < 6.5%, 바람직하게는 < 6%를 달성하기에 충분하지 않다.

본 발명의 범위 내에서 "불충분한 혈당 조절" 또는 "부적절한 혈당 조절"이란 용어는 환자의 HbA1c 값이 6.5% 초과, 특히 7.0% 초과, 더욱 바람직하게는 7.5% 초과, 특히 8% 초과인 상태를 의미한다.

"X 증후군"(대사 장애의 맥락에서 사용된 경우)이라고도 불리우고 "이상대사 증후군"이라고도 불리우는 "대사 증후군"은 인슐린 저항성인 기본 특성을 갖는 복합 증후군이다(참조: Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7). ATP III/NCEP 가이드라인[참조: Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497]에 따르면, 대사 증후군의 진단은 다음 위험 인자들 중의 3개 이상이 존재하는 경우에 판단된다:

1. 허리 둘레가 남성의 경우 > 40인치 또는 102㎝이고, 여성의 경우 > 35인치 또는 94㎝로서 정의되는 복부 비만; 또는 일본 민족 또는 일본 환자에 대해 허리 둘레가 남성의 경우 ≥ 85㎝이고, 여성의 경우 ≥ 90㎝로서 정의되는 복부 비만; 또는 기타 특정 모집단;

2. 트리글리세라이드: ≥ 150㎎/㎗

3. HDL-콜레스테롤 < 40㎎/㎗(남성) 및 < 50㎎/㎗(여성)

4. 혈압 ≥ 130/85㎜Hg(SBP ≥ 130 또는 DBP ≥ 85)

5. 공복 혈당 ≥ 100㎎/㎗

NCEP 정의는 승인되었다[참조: Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7]. 혈중 트리글리세라이드 및 HDL 콜레스테롤은 또한 의학 분석의 표준 방법에 의해 측정될 수 있으며, 이는, 예를 들면, 문헌[참조: Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000]에 기술되어 있다.

통상적으로 사용되는 정의에 따르면, 고혈압은 수축기 혈압(SBP)이 140㎜Hg 값을 초과하고 확장기 혈압(DBP)이 90㎜Hg 값을 초과하는 경우에 진단된다. 환자가 현증 당뇨병을 앓고 있는 경우, 수축기 혈압을 130㎜Hg 이하의 수준으로 감소시키고 확장기 혈압을 80㎜Hg 이하로 감소시키는 것이 현재 권장된다.

NODAT(이식 후 새로 발생한 당뇨병) 및 PTMS(이식 후 대사 증후군)의 정의는 2형 당뇨병에 대한 미국 당뇨병 협회 진단 기준의 정의와, 대사 증후군에 대한 국제 당뇨병 연맹(IDF) 및 미국 심장 협회/국립 심장, 폐 및 혈액 연구소의 정의에 긴밀하게 따른다. NODAT 및/또는 PTMS는 미세혈관 및 대혈관 질환 및 사건, 이식 거부, 감염 및 사망의 위험 증가와 관련된다. 이식시 고령의 나이, 남성, 이식전 체질량 지수, 이식전 당뇨병 및 면역억제를 포함한 다수의 예측 변수들이 NODAT 및/또는 PTMS에 관련된 잠재적 위험 인자들로서 확인되었다.

"임신성 당뇨병"(임신중 당뇨병)이란 용어는 임신 동안 진행되고 일반적으로 출산 직후 다시 중단되는 당뇨병 형태를 나타낸다. 임신성 당뇨병은 임신 24주 내지 28주째에 수행되는 스크리닝 시험에 의해 종종 진단되지만, 특히 이전에 임신성 당뇨병을 진단받은 경우에는, 임신 동안 어느 시점에서도 수행될 수 있다. 이는 일반적으로 포도당 용액 50g을 투여한 지 1시간 후에 혈당 수준을 측정하는 간단한 시험이다. 이 1시간째의 수준이 140㎎/㎗ 초과인 경우, 임신성 당뇨병이 의심된다. 최종 확진은, 예를 들면, 포도당 75g을 사용한 표준 포도당 내성 시험에 의해 수득할 수 있고, 이것은 또한 50g 부하가 부재하는 경우 진단 시험으로서 작용한다.

"고요산혈증"이란 용어는 혈청 총 요산염 수준이 높은 상태를 나타낸다. 미국 의학 협회에 의하면, 사람의 혈액에서, 3.6㎎/㎗(약 214μmol/ℓ) 내지 8.3㎎/㎗(약 494μmol/ℓ)의 요산 농도가 정상으로 간주된다. 높은 혈청 총 요산염 수준 또는 고요산혈증은 다수의 병폐와 종종 관련된다. 예를 들면, 높은 혈청 총 요산염 수준은 통풍으로 공지된 일종의 관절염을 유발할 수 있다. 통풍은 혈류 중의 총 요산염 수준의 상승된 농도로 인해 관절의 연골, 힘줄 및 주변 조직 위에 요산일나트륨 또는 요산 결정이 축적됨으로써 유발되는 상태이다. 이들 조직 위에 요산염 또는 요산이 축적되면 이들 조직의 염증 반응이 야기된다. 뇨에서의 요산 포화 수준은 신장에서 요산 또는 요산염이 결정화될 때 신장 결석 형성을 초래할 수 있다. 또한, 높은 혈청 총 요산염 수준은 심혈관 질환 및 고혈압을 포함하는 이른바 대사 증후군과 종종 관련된다.

본 발명의 범위 내에서 "SGLT2 억제제"란 용어는 나트륨-포도당 운반체 2(SGLT2), 특히 사람 SGLT2(hSGLT2)에 대해 억제 효과를 나타내는 화합물, 특히 글루코피라노실-유도체, 즉 글루코피라노실-잔기를 갖는 화합물에 관한 것이다. IC50으로 측정되는 hSGLT2에 대한 억제 효과는 바람직하게는 1000nM 이하, 더욱 바람직하게는 100nM 이하, 가장 바람직하게는 50nM 이하이다. hSGLT2에 대한 억제 효과는 문헌에 공지된 방법들에 의해, 특히 출원 WO 제2005/092877호 또는 WO 제2007/093610호(23/24페이지)에 기술된 바와 같이 측정될 수 있으며, 이의 전문은 본원에 인용에 의해 포함된다. "SGLT2 억제제"란 용어는 또한 각각의 결정 형태들을 포함하는, 임의의 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 수화물 및 용매화물을 포함한다.

"치료" 및 "치료하는"이란 용어들은 이미 상기 상태로 진행된, 특히 현증 형태(manifest form)로 진행된 환자의 치료학적 처치를 포함한다. 치료학적 처치는 특정 징후의 증상을 경감시키기 위한 증상적 치료, 또는 징후의 상태를 역전시키거나 부분적으로 역전시키기 위한, 또는 질환의 진행을 중단시키거나 서행시키기 위한 원인 치료일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은, 예를 들면, 일정 기간에 걸친 치료학적 처치로서 뿐만 아니라 만성적 치료를 위해 사용될 수 있다.

"예방적 치료", "예방 치료" 및 "예방"이란 용어들은 상호교환하여 사용되며, 상기 언급된 상태로 진행될 위험이 있는 환자를 치료하여 상기 위험을 감소시키는 것을 포함한다.

"정제"라는 용어는 피복물을 갖지 않는 정제 및 하나 이상의 피복물을 갖는 정제를 포함한다. 또한, "정제"라는 용어는 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 층을 갖는 정제 및 압축-피복된 정제를 포함하며, 상기 언급된 타입의 정제들은 각각 피복물을 갖지 않거나 하나 이상의 피복물을 가질 수 있다. "정제"라는 용어는 또한 소형 정제, 용융 정제, 저작성 정제, 발포정 및 경구 붕해정을 포함한다.

"약전" 및 "약전들"이란 용어는 "2차 추보를 통한 USP 31-NF 26"(미국 약전 협회) 또는 "유럽 약전 6.3"(유럽 의약품 품질 위원회를 위한 유럽 이사회, 2000-2009)과 같은 표준 약전들을 나타낸다.

도 1은 화합물(I.9)의 결정 형태(I.9X)의 X-선 분말 디프렉토그램(diffractogram)을 도시한다. 도 2는 화합물(I.9)의 결정 형태(I9.X)의 DSC를 통한 열분석 및 융점 측정을 도시한다.

상세한 설명

본 발명은, 환자에서 신장 과여과 손상을 예방하거나, 신장 과여과 손상의 진행을 서행시키거나, 신장 과여과 손상을 지연시키거나, 치료하기 위한 방법들을 제공한다. 본 발명은 추가로, 과여과 당뇨병성 신증, 신장 과여과, 사구체 과여과, 신장 동종이식편 과여과, 보상적 과여과(예를 들면, 수술에 의한 신장 질량 감소 후), 과여과 만성 신장 질환, 과여과 급성 신부전, 폐쇄성 요로/신증과 관련한 보상적 과여과 및 병적 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상태 또는 장애를 예방하거나, 상기 상태 또는 장애의 진행을 서행시키거나, 상기 상태 또는 장애를 지연시키거나, 치료하기 위한 방법들을 제공한다. 본 발명의 방법들에서, SGLT-2 억제제가 상기 환자에게 투여된다. 특히, 본 발명의 맥락에서 사용되는 SGLT-2 억제제는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 또는 이의 프로드럭이다.

SGLT2 억제제는 2형 당뇨병을 갖는 환자의 치료 또는 혈당 조절 개선을 위해 개발 중인 신규한 부류의 제제를 나타낸다. 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 선행 기술, 예를 들면, WO 제01/27128호, WO 제03/099836호, WO 제2005/092877호, WO 제2006/034489호, WO 제2006/064033호, WO 제2006/117359호, WO 제2006/117360호, WO 제2007/025943호, WO 제2007/028814호, WO 제2007/031548호, WO 제2007/093610호, WO 제2007/128749호, WO 제2008/049923호, WO 제2008/055870호, WO 제2008/055940호에서 SGLT2 억제제로서 기술되어 있다. 상기 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 요당 분비 유도제 및 당뇨병 치료 약제로서 제안된다.

신장 여과 및 포도당 재흡수는, 기타 메커니즘 중, 정상 상태 혈장 당 농도에 기여하고, 따라서 항당뇨병 표적으로서 작용할 수 있다. 신장의 상피 세포를 통해 여과된 포도당의 재흡수는 나트륨 구배를 따라서 세관내 솔 가장자리 막(brush-border membrane)에 위치하는 나트륨-의존성 포도당 공동운반체(SGLT)를 통해 진행된다. 적어도 3개의 SGLT 동위형이 존재하며, 이들은 이들의 발현 패턴 뿐만 아니라 이들의 물리화학적 특성에 대해 상이하다. SGLT2는 신장에서 거의 전적으로 발현되는 반면, SGLT1은 장, 결장, 골격 및 심근과 같은 기타 조직에서 추가로 발현된다. SGLT3은 어떠한 운반 기능도 갖지 않는, 장의 간질 세포 내 포도당 센서인 것으로 밝혀졌다. 잠재적으로, 기타 관련된, 그러나 아직 확인되지 않은 유전자들이 신장 포도당 재흡수에 추가로 기여할 수 있다. 정상 혈당하에, 포도당은 신장에서 SGLT에 의해 완전히 재흡수되는 반면, 신장의 재흡수 용량이 10mM 초과의 포도당 농도에서 포화되어, 당뇨를 초래한다("진성 당뇨병"). 이 역치 농도(threshold concentration)는 SGLT2-억제에 의해 감소될 수 있다. SGLT 억제제인 플로리진을 사용한 실험에서, SGLT-억제는 사구체 여액으로부터 혈액으로의 포도당 재흡수(이것은 혈당 농도의 감소 및 당뇨를 유발한다)를 부분적으로 억제한다는 것이 밝혀졌다.

하나의 측면에서, 본 발명의 맥락에서 환자는 신장 과여과를 나타내거나, 신장 과여과가 진행될 위험이 있는 개체이다. 이러한 환자는, 예를 들면, 진성 당뇨병을 진단받았거나 나타내는 개체이다(참조: Melsom et al. Diabetes Care 2011; DOI: 10.2337/dc11-0235). 이러한 환자는, 예를 들면, 1형 진성 당뇨병, 2형 진성 당뇨병, MODY, LADA, 당뇨병 전단계, 병적 비만, 선천성 또는 후천성 폐쇄성 요로/신증, 진행성 만성 신장 질환(CKD) 및/또는 급성 신부전(ARF)을 진단받았거나 나타내는 개체이다. 이러한 환자는 또한, 예를 들면, 신장 이식 수용자, 신장 이식 제공자, 또는 편측 전체 또는 부분 신장 절제 환자이다.

또다른 측면에서, 본 발명의 맥락에서 환자는 125㎖/분/1.73㎡ 이상의 사구체 여과 속도(GFR)를 갖는 개체이다. 추가의 측면에서, 본 발명의 맥락에서 환자는 140㎖/분/1.73㎡ 이상의 GFR을 갖는 개체이다. 상기 개체의 GFR은 당업계에 공지된 방법에 의해 또는 본원에 기술된 바와 같이 측정된다. 하나의 특정 측면에서, 상기 환자는 1형 진성 당뇨병을 진단받은 개체이다. 또다른 특정 측면에서, 상기 환자는 2형 진성 당뇨병, MODY, LADA 또는 당뇨병 전단계를 진단받은 개체이다. 하나의 측면에서, 상기 환자는,

(2) 하기 상태들:

(b) 140㎎/㎗ 이상의 식후 혈장 당,

(c) 6.0% 이상, 특히 6.5% 이상, 특히 8.0% 이상의 HbA1c 값

중의 하나, 둘 또는 그 이상을 나타내는 개체이거나;

(3) 하기 상태들:

(a) 비만, 내장 비만 및/또는 복부 비만,

(b) 트리글리세라이드 혈중 농도 ≥ 150㎎/㎗,

(d) 수축기 혈압 ≥ 130㎜Hg 및 확장기 혈압 ≥ 85㎜Hg,

(e) 공복 혈당 수준 ≥ 100㎎/㎗

중의 하나, 둘, 셋 또는 그 이상이 존재하는 개체이거나;

(4) 병적 비만을 갖는 개체이다.

SGLT2 억제제의 예는 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체; 또는 상기 언급된 SGLT2 억제제들 중의 하나의 프로드럭으로부터 선택된다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

R¹은 Cl, 메틸 또는 시아노를 나타내고;

R²는 H, 메틸, 메톡시 또는 하이드록시를 나타내고;

R³은 에틸, 사이클로프로필, 에티닐, 에톡시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시를 나타낸다.

화학식 I의 화합물 및 이의 합성 방법은, 예를 들면, 하기 특허 출원에 기술되어 있다: WO 제2005/092877호, WO　제2006/117360호, WO 제2006/117359호, WO 제2006/120208호, WO 제2006/064033호, WO 제2007/031548호, WO 제2007/093610호, WO 제2008/020011호, WO 제2008/055870호, WO 제2011/039107호 및 WO 제2011/039108호.

상기 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체에서, 다음의 치환체들의 정의가 바람직하다.

바람직하게는, R¹은 클로로 또는 시아노; 특히 클로로를 나타낸다.

바람직하게는, R²는 H를 나타낸다.

바람직하게는, R³은 에틸, 사이클로프로필, 에티닐, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, R³은 사이클로프로필, 에티닐, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시를 나타낸다. 가장 바람직하게는, R³은 에티닐, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시를 나타낸다.

예를 들면, 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 화합물(I.1) 내지 (I.11)의 그룹으로부터 선택된다:

화학식 I의 바람직한 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 화합물(I.9)이다.

본 발명에 따르면, 화학식 I의 상기 열거된 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체의 정의는 이들의 수화물, 용매화물 및 이의 다형체 형태 및 이의 프로드럭도 포함하는 것으로 이해된다. 화합물(I.7)에 관하여, 유리한 결정 형태는 국제 특허 출원 WO　제2007/028814호에 기술되어 있으며, 이의 전문은 본원에 인용에 의해 포함된다. 화합물(I.8)에 관하여, 유리한 결정 형태는 국제 특허 출원 WO 제2006/117360호에 기술되어 있으며, 이의 전문은 본원에 인용에 의해 포함된다. 화합물(I.9)에 관하여, 유리한 결정 형태는 국제 특허 출원 WO　제2006/117359호 및 WO 제2011/039107호에 기술되어 있으며, 이의 전문은 본원에 인용에 의해 포함된다. 화합물(I.11)에 관하여, 유리한 결정 형태는 국제 특허 출원 WO 제2008/049923호에 기술되어 있으며, 이의 전문은 본원에 인용에 의해 포함된다. 이들 결정 형태는 SGLT2 억제제의 양호한 생체이용률을 가능하게 하는 양호한 용해도 특성들을 갖는다. 추가로, 상기 결정 형태들은 물리화학적으로 안정하며, 따라서 약제학적 조성물의 양호한 저장 수명 안정성을 제공한다.

모든 의심의 소지를 없애기 위해, 명시된 SGLT2 억제제와 관련하여 상기 인용된 문헌들 각각의 기재 내용은 이의 전문이 본원에 인용에 의해 포함된다.

화합물(I.9)의 바람직한 결정 형태(I.9X)는 18.84, 20.36 및 25.21°2θ(±0.1°2θ)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 확인될 수 있고, 여기서, 상기 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)은 CuK_α1 방사선을 사용하여 제공된다.

특히, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 14.69, 18.84, 19.16, 19.50, 20.36 및 25.21°2θ(±0.1°2θ)에서의 피크들을 포함하고, 여기서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 CuK_α1 방사선을 사용하여 제공된다.

특히, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 14.69, 17.95, 18.43, 18.84, 19.16, 19.50, 20.36, 22.71, 23.44, 24.81, 25.21 및 25.65°2θ(±0.1°2θ)에서의 피크들을 포함하고, 여기서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 CuK_α1 방사선을 사용하여 제공된다.

더욱 상세하게는, 결정 형태(I.9X)는 표 1에 기재된 바와 같은 피크들(°2θ(±0.1°2θ))을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(이것은 CuK_α1 방사선을 사용하여 제공된다)에 의해 확인된다.

더욱 더 상세하게는, 결정 형태(I.9X)는 도 1에 도시된 바와 같은 피크들(°2θ(±0.1°2θ))을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(이것은 CuK_α1 방사선을 사용하여 제공된다)에 의해 확인된다.

추가로, 결정 형태(I.9X)는 약 149℃±3℃의 융점(DSC를 통해 측정됨; 개시-온도로서 평가됨; 가열 속도 10K/분)에 의해 확인된다. 수득된 DSC 곡선이 도 2에 도시된다.

X-선 분말 회절 패턴은, 본 발명의 범위 내에서, 위치-감지 검출기(OED) 및 X-선 공급원(CuK_α1 방사선, λ=1,54056Å, 40kV, 40mA)으로서의 Cu-애노드가 장착된 전송 모드의 STOE-STADI P-회절계를 사용하여 기록된다. 상기 표 1에서, "2θ[°]" 값은 회절각(°)을 나타내고, "d[Å]" 값은 격자면들 사이의 명시된 거리(Å)를 나타낸다. 도 1에 도시된 강도는 cps(초당 카운트) 단위로 제시된다.

실험 오차를 허용하기 위해, 상기된 2θ값은 ±0.1°2θ, 특히 ±0.05°2θ까지 정밀하게 고려되어야 한다. 즉, 화합물(I.9)의 결정의 주어진 샘플이 본 발명에 따른 결정 형태인지를 평가할 때, 샘플에 대해 실험적으로 관찰된 2θ값은, 이것이 상기된 고유값의 ±0.1°2θ 내에 포함되는 경우, 특히 ±0.05°2θ 내에 포함되는 경우, 상기된 고유값과 동일한 것으로 간주되어야 한다.

융점은 DSC 821(Mettler Toledo)을 사용하여 DSC(시차 주사 열량 분석)에 의해 측정된다.

하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 용량형(dosage form)은 화합물(I.9)를 포함하고, 여기서, 화합물(I.9)의 적어도 50중량%는 상기 정의된 바와 같은 이의 결정 형태(I.9X)의 형태이다. 바람직하게는, 상기 조성물 또는 용량형에서 화합물(I.9)의 적어도 80중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 90중량%는 상기 정의된 바와 같은 이의 결정 형태(I.9X)의 형태이다.

활성 약제학적 성분에 대해, 상기 약제학적 조성물 및 용량형의 용출 특성들은, 여러 가지 중에서도 특히, 관련된 활성 약제학적 성분의 입자 크기 및 입자 크기 분포에 의해 영향을 받는다는 것을 알 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 용량형에서, 활성 약제학적 성분은 바람직하게는 각각의 활성 약제학적 성분 입자의 적어도 90%가 용적 분포에 대해 200㎛ 미만의 입자 크기, 즉 X90 < 200㎛를 갖도록 하는 입자 크기 분포를 갖는다.

특히, 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 특히 화합물(I.9) 또는 이의 결정 형태(I.9X)에 관해, 입자 크기는 제조가능성에 영향을 준다는 것, 특히 지나치게 작은 입자는 들러붙음 또는 박막화(filming)로 인해 제조가능성에 영향을 준다는 것을 발견하였다. 반면, 지나치게 큰 입자는 약제학적 조성물 및 용량형의 용출 특성들 및 이에 따라 생체이용률에 악영향을 준다. 아래에서 입자 크기 분포의 바람직한 범위에 대해 설명한다.

따라서, 하나의 측면에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 용량형에서, 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 특히 화합물(I.9), 바람직하게는 이의 결정 형태(I9.X)는, 바람직하게는 각각의 활성 약제학적 성분의 적어도 90%가 200㎛ 미만의 입자 크기, 즉 X90 < 200㎛, 바람직하게는 X90 ≤ 150㎛를 갖도록 하는 입자 크기 분포(용적 기준)를 갖는다. 더욱 바람직하게는, 상기 입자 크기 분포는 X90 ≤ 100㎛, 더욱 더 바람직하게는 X90 ≤ 90㎛가 되도록 한다. 또한, 상기 입자 크기 분포는 바람직하게는 X90 ≥ 1㎛, 더욱 바람직하게는 X90 ≥ 5㎛, 더욱 더 바람직하게는 X90 ≥ 10㎛가 되도록 한다. 따라서, 바람직한 입자 크기 분포는 1㎛ ≤ X90 < 200㎛, 특히 1㎛ ≤ X90 ≤ 150㎛, 더욱 바람직하게는 5㎛ ≤ X90 ≤ 150㎛, 더욱 더 바람직하게는 5㎛ ≤ X90 ≤ 100㎛, 더욱 더 바람직하게는 10㎛ ≤ X90 ≤ 100㎛가 되도록 한다. 바람직한 예는 X90 ≤ 75㎛이다. 또다른 바람직한 예는 20㎛ ≤ X90 ≤ 50㎛이다.

추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 용량형에서, 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 특히 화합물(I.9), 바람직하게는 이의 결정 형태(I9.X)는, 바람직하게는 X50 ≤ 90㎛, 더욱 바람직하게는 X50 ≤ 75㎛, 더욱 더 바람직하게는 X50 ≤ 50㎛, 가장 바람직하게 X50 ≤ 40㎛가 되도록 하는 입자 크기 분포(용적 기준)를 갖는다. 또한, 상기 입자 크기 분포는 바람직하게는 X50 ≥ 1㎛, 더욱 바람직하게는 X50 ≥ 5㎛, 더욱 더 바람직하게는 X50 ≥ 8㎛가 되도록 한다. 따라서, 바람직한 입자 크기 분포는 1㎛ ≤ X50 ≤ 90㎛, 특히 1㎛ ≤ X50 ≤ 75㎛, 더욱 바람직하게는 5㎛ ≤ X50 ≤ 75㎛, 더욱 더 바람직하게는 5㎛ ≤ X50 ≤ 50㎛가 되도록 한다. 바람직한 예는 8㎛ ≤ X50 ≤ 40㎛이다.

추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 용량형에서, 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 특히 화합물(I.9), 바람직하게는 이의 결정 형태(I9.X)는, 바람직하게는 X10 ≥ 0.1㎛, 더욱 바람직하게는 X10 ≥ 0.5㎛, 더욱 더 바람직하게는 X10 ≥ 1㎛, 특히 X10 ≥ 2㎛가 되도록 하는 입자 크기 분포(용적 기준)를 갖는다.

따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 약제학적 용량형은 바람직하게는 상기 명시된 입자 크기 분포 X90, X50 및/또는 X10 또는 하기 양태들 중의 하나에 의해 확인될 수 있다:

X90 값은 레이저 회절계를 사용하여 측정된 용적 분포의 90% 값을 나타낸다. 환언하면, 본 발명의 목적상, X90 값은 용적 분포를 기준으로 하여 입자의 양의 90%가 상기 입자 크기 이하인 것으로 밝혀짐을 나타낸다. 유사하게는, X50 값은 레이저 회절계를 사용하여 측정된 용적 분포의 50% 값(중간값)을 나타낸다. 환언하면, 본 발명의 목적상, X50 값은 용적 분포를 기준으로 하여 입자의 양의 50%가 상기 입자 크기 이하인 것으로 밝혀짐을 나타낸다. 유사하게는, X10 값은 레이저 회절계를 사용하여 측정된 용적 분포의 10% 값을 나타낸다. 환언하면, 본 발명의 목적상, X10 값은 용적 분포를 기준으로 하여 입자의 양의 10%가 상기 입자 크기 이하인 것으로 밝혀짐을 나타낸다.

바람직하게는, 상기 및 하기의 모든 X90, X50, X10 값은 용적 기준이고, 레이저-회절 방법, 특히 낮은 각 레이저 광 산란, 즉, 프라운호퍼 회절(Fraunhofer diffraction)에 의해 측정된다. 바람직한 시험이 실험 항목에서 설명된다. 레이저 회절 방법은 입자의 용적에 감응하고, 용적-평균 입자 크기(이것은 밀도가 일정하다면 중량-평균 입자 크기와 동등하다)를 제공한다. 하나의 기법에 의한 입자 크기 분포 측정 결과는, 예를 들면, 통상적인 실험에 의한 실증적 근거에 대해서, 또다른 기법으로부터의 결과에 대해 보정될 수 있다는 것을 당업자는 알고 있다. 달리, 상기 약제학적 조성물 또는 용량형에서 입자 크기 분포는 현미경, 특히 전자 현미경 또는 주사 전자 현미경에 의해 측정될 수 있다.

이하, 본 발명에 따른 약제학적 조성물들에서의 적합한 부형제 및 담체에 대해 추가로 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 통상적으로 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 붕해제 및 임의로 하나 이상의 결합제를 포함한다. 부형제들 중 몇몇은 2가지 이상의 기능을 동시에 가질 수 있는데, 예를 들면, 충전제 및 결합제로서 작용할 수 있다.

본 발명에 따른 적합한 희석제는, 예를 들면, 락토스, 특히 락토스 일수화물, 셀룰로스 및 유도체, 예를 들면, 분말화 셀룰로스, 미세결정성 또는 규화 미세결정성 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 전분 및 유도체, 예를 들면, 전젤라틴화 전분, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 멸균성 옥수수(sterilizable maize), 염화나트륨, 탄산칼슘, 인산칼슘, 특히 2염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 인산디칼슘 또는 인산트리칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 당 및 유도체, 예를 들면, 정제 설탕, 프룩토스, 수크로스, 덱스트레이트, 덱스트린, D-소르비톨 설포부틸에테르, β-사이클로덱스트린, 덱스트로스, 폴리덱스트로스, 트레할로스, 말토스, 말티톨, 만니톨, 말토덱스트린, 소르비톨, 이눌린, 크실리톨, 에리트리톨, 이소말트, 카올린 및 락티톨이다. 바람직한 희석제는 락토스 일수화물 및 미세결정성 셀룰로스이다.

본 발명에 따른 적합한 붕해제는, 예를 들면, 분말화 셀룰로스, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 도쿠세이트 나트륨, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 미세결정성 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 특히 전젤라틴화 전분 및 옥수수 전분이다. 바람직한 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨이다.

약제학적 조성물에 일반적으로 사용되는 임의의 결합제가 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있다. 결합제는, 예를 들면, 아카시아, 한천, 알긴산, 카보머, 카멜로스 나트륨, 카라기난, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 세라토니아, 키토산, 정제 설탕, 코포비돈, 포비돈, 면실유, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 폴리덱스트로스, 말토덱스트린, 말토스, 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 미세결정성 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 하이프로멜로스(셀룰로스 하이드록시프로필 메틸 에테르), 전분 및 이의 유도체, 예를 들면, 전젤라틴화 전분, 하이드록시프로필전분, 옥수수 전분, 젤라틴, 글리세릴 베헤네이트, 트라가칸트, 구아검, 수소화 식물성유, 이눌린, 폴록사머, 폴리카보필, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, N-비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체, 폴리메타크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 알기네이트, 예를 들면, 나트륨 알기네이트, 젤라틴, 수크로스, 해바라기유, 제인 뿐만 아니라 이들의 유도체 및 혼합물로부터 선택되는 천연 중합체 또는 부분 합성 또는 완전 합성 중합체이다. 바람직한 결합제는 미세결정성 셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스이다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 윤활제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 적합한 윤활제는 스테아르산 뿐만 아니라 활석, 나트륨 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 특히 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 이의 염, 폴리에틸렌 글리콜, 특히 분자량 약 4400 내지 약 9000 범위의 폴리에틸렌 글리콜, 수소화 피마자유, 지방산, 예를 들면, 푸마르산, 및 지방산의 염, 특히 이의 칼슘염, 마그네슘염, 나트륨염 또는 칼륨염, 예를 들면, 칼슘 베헤네이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 마그네슘 스테아레이트(예: HyQual®, Mallinckrodt), 글리세라이드, 예를 들면, 글리세릴 베헤네이트(Compritol^® 888), Dynasan^®118 또는 Boeson^® VP이다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 활주제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 적합한 활주제는 이산화규소, 특히 콜로이드성 이산화규소(예: Aerosil® Cab-O-Sil®), 스테아르산 뿐만 아니라 나트륨 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 실리케이트, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트 및 활석을 포함하는 이의 염이다. 바람직한 활주제는 콜로이드성 이산화규소 및 활석이다.

또다른 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음을 포함한다.

하나의 측면에서, 상기 활성 성분은 화학식 I의 화합물, 예를 들면, 화합물(I.9) 또는 이의 결정 형태(I.9X)이다.

상기 활성 성분은 화학식 I의 화합물, 예를 들면, 화합물(I.9) 또는 이의 결정 형태(I.9X)이다.

하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 중의 붕해제 대 결합제의 비는 1.5:3.5 및 1:1이다.

하나의 양태에서, 활성 성분은 상기 약제학적 조성물의 25중량% 또는 그 미만을 나타낸다. 바람직하게는, 활성 성분은 상기 약제학적 조성물의 0.5중량% 내지 25중량%를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, 활성 성분은 상기 약제학적 조성물의 1.0중량% 내지 20중량%를 나타낸다. 더욱 더 바람직하게는, 활성 성분은 상기 약제학적 조성물의 2.0중량% 내지 15중량%를 나타낸다.

이하, 본 발명에 따른 약제학적 용량형에서 사용되는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체의 양의 바람직한 범위에 대해 설명한다. 이들 범위는, 예를 들면, 체중 약 70㎏의 성인 환자, 특히 사람에 대해 1일 투여되는 양을 나타내고, 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 투여 횟수, 기타 투여 경로 및 환자의 연령에 따라 조정될 수 있다. 용량 및 양의 범위는 활성 성분에 대해 산출된다.

글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 특히 화합물(I.9) 또는 이의 결정 형태(I.9X)의 바람직한 양은 0.5 내지 100㎎, 바람직하게는 0.5 내지 50㎎, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 25㎎, 더욱 더 바람직하게는 5 내지 25㎎, 특히 10 내지 25㎎ 범위이다. 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체의 바람직한 용량은, 예를 들면, 1㎎, 2㎎, 2.5㎎, 5㎎, 7.5㎎, 10㎎, 12.5㎎, 15㎎, 20㎎, 25㎎ 및 50㎎, 특히 10㎎ 및 25㎎이다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 정제, 캡슐제 또는 필름-피복된 정제 내에 포함될 수 있고, 하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 정제는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함한다. 이러한 윤활제는 상기 정제 중에 0.25 내지 2%의 농도로 존재할 수 있다.

하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 정제는 콜로이드성 이산화규소와 같은 활주제를 포함한다. 이러한 활주제는 상기 정제 중에 0.25 내지 2%의 농도로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 정제는 필름-피복될 수 있다. 통상적으로, 필름 피복물은 총 조성물의 2 내지 5중량%를 나타내고, 바람직하게는 필름-형성제, 가소제, 활주제 및 임의로 하나 이상의 안료를 포함한다. 예시적 피복 조성물은 하이드록시프로필메틸-셀룰로스(HPMC), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 활석, 이산화티탄 및 임의로 철 옥사이드 레드 및/또는 옐로우를 포함하는 철 옥사이드를 포함할 수 있다.

하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은, 45분 후 약제학적 활성 성분의 적어도 75%, 바람직하게는 적어도 90중량%가 용해되도록 하는 용출 특성들을 갖는다. 또다른 양태에서, 30분 후 약제학적 활성 성분의 적어도 75%, 바람직하게는 적어도 90중량%가 용해된다. 또다른 양태에서, 15분 후 약제학적 활성 성분의 적어도 75%, 바람직하게는 적어도 90중량%가 용해된다. 용출 특성들은, 예를 들면, USP31-NF26 S2, chapter 711(dissolution)과 같은 약전에 기술된 바와 같은 표준 용출 시험에서 측정될 수 있다.

하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은, 40분 이내, 또는 30분 이내, 바람직하게는 20분 이내, 더욱 바람직하게는 15분 이내에 약제학적 용량형이 붕해되도록 하는 붕해 특성들을 갖는다. 붕해 특성들은, 예를 들면, USP31-NF26 S2, chapter 701(disintegration)과 같은 약전에 기술된 바와 같은 표준 붕해 시험에서 측정될 수 있다.

하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 약제학적 성분에 대해 바람직하게는 85 내지 115%, 더욱 바람직하게는 90 내지 110%, 더욱 더 바람직하게는 95 내지 105중량% 범위 내의 높은 함량 균일도를 갖는다. 함량 균일도는, 예를 들면, 약전에 기술된 바와 같이, 무작위적으로 선택된 10개의 약제학적 용량형을 사용하는 표준 시험에서 측정될 수 있다.

정제, 캡슐제 또는 필름-피복된 정제와 같은 본 발명에 따른 용량형은 당업자에게 익히 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다.

정제의 적합한 제조 방법은, 분말 형태의 약제학적 조성물을, 필요한 경우 추가의 부형제와 함께 압축(즉, 직접 압축)시키거나 과립 형태의 약제학적 조성물을 압축시킴을 포함한다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물의 과립은 당업자에게 익히 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 활성 성분을 부형제와 함께 과립화시키는 바람직한 방법에는 습식 과립화, 예를 들면, 고전단 습식 과립화 및 유동층 습식 과립화, 롤러 다짐(roller compaction)이라고도 불리우는 건식 과립화가 포함된다.

습식 과립화 공정에서, 과립화 액체는 용매 단독이거나, 용매 또는 용매들의 혼합물 중의 하나 이상의 결합제의 제제이다. 적합한 결합제가 상기되어 있다. 이의 예는 하이프로멜로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 포비돈 및 코포비돈이다. 적합한 용매는, 예를 들면, 정제수, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤, 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 정제수이다. 용매는 최종 생성물에 잔류하지 않는 휘발성 성분이다. 하나 이상의 활성 성분 및 기타 부형제, 특히 일반적으로 윤활제를 제외하고서 하나 이상의 희석제 및 하나 이상의 붕해제를 미리 혼합하고, 예를 들면, 고전단 과립화기를 사용하여 과립화 액체와 함께 과립화한다. 습식 과립화 단계 이후에 일반적으로 하나 이상의 건조 및 체질(sieving) 단계를 수행한다. 예를 들면, 이어서 건조를 위해 건조 오븐 또는 유동층 건조기를 사용할 수 있다.

건조된 과립은 적절한 체를 통해 체질된다. 기타 부형제, 특히 윤활제를 제외하고서 붕해제, 결합제, 충전제 및/또는 활주제를 임의로 첨가한 후, 상기 혼합물을 적합한 블렌더(예: 자유 낙하식 블렌드)에서 블렌딩한 다음, 하나 이상의 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트)를 첨가하고, 상기 블렌더에서 최종적으로 블렌딩한다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하기 위한 예시적 습식 과립화 공정은,

(1) 활성 성분 및 결합제를 포함하는 부형제의 주요 부분을 혼합기에서 미리 혼합하여 예비-혼합물을 수득하고;

(2) 단계 (1)의 예비-혼합물을 과립화 액체, 바람직하게는 정제수의 첨가에 의해 과립화시키고;

(3) 단계 (2)의 과립을 유동층 건조기 또는 건조 오븐에서 건조시키고;

(4) 단계 (3)의 건조된 과립을 임의로 건조 체질하고;

(5) 단계 (4)의 건조된 과립을 혼합기에서 충전제, 결합제, 붕해제 및/또는 활주제와 같은 나머지 부형제들과 혼합하여 주요 혼합물을 수득하고;

(6) 단계 (5)의 주요 혼합물을 혼합기에서 윤활제와 혼합하여 최종 혼합물을 수득하고;

(7) 단계 (6)의 최종 혼합물을 적합한 타정기에서 압축시킴으로써 정제화하여 정제 코어를 제조하고;

(8) 단계 (7)의 정제 코어를 비-기능성 피복물로 임의로 필름-피복하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 상기 공정에 의해 수득될 수 있는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하기 위한 예시적 직접 압축 공정은,

(1) 활성 성분 및 부형제의 주요 부분을 혼합기에서 미리 혼합하여 예비-혼합물을 수득하고;

(2) 응집 입자들을 분리시키고 함량 균일도를 개선시키기 위해, 상기 예비-혼합물을 스크린을 통해 임의로 건조 스크리닝하고

(3) 단계 (1) 또는 (2)의 예비-혼합물을 혼합기에서 혼합하고(임의로 상기 혼합물에 나머지 부형제들을 첨가하고 계속 혼합함으로써);

(4) 단계 (3)의 최종 혼합물을 적합한 타정기에서 압축시킴으로써 정제화하여 정제 코어를 제조하고;

(5) 단계 (4)의 정제 코어를 비-기능성 피복물로 임의로 필름-피복하는 단계를 포함한다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하기 위한 예시적 건식 과립화 공정은,

(1) 활성 성분 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 혼합기에서 부형제 전부 또는 일부와 혼합하고;

(2) 단계 (1)의 혼합물을 적합한 롤러 다짐기에서 다지고;

(3) 단계 (2) 과정에서 수득된 리본을 적합한 밀링 또는 체질 단계에 의해 소형 과립으로 감소시키고;

(4) 단계 (3)의 과립을 혼합기에서 나머지 부형제들과 임의로 혼합하여 최종 혼합물을 수득하고;

(5) 단계 (3)의 과립 또는 단계 (4)의 최종 혼합물을 적합한 타정기에서 압축시킴으로써 정제화하여 정제 코어를 제조하고;

(6) 단계 (5)의 정제 코어를 비-기능성 피복물로 임의로 필름-피복하는 단계를 포함한다.

하나의 양태에서, 본 발명에 따른 과립의 크기는 25 내지 800㎛, 예를 들면, 40㎛ 내지 500㎛ 범위이다. 과립의 크기는 체 분석을 통해, 예를 들면, 음파 시프터(sonic sifter)로 측정할 수 있다. 하나의 양태에서, 과립의 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95중량%가 상기된 범위 내에 있다.

본 발명이 치료 또는 예방을 요하는 환자를 나타내는 경우, 이는 주로 사람에서의 치료 또는 예방에 관한 것이나, 약제학적 조성물은 포유동물에서의 수의학에도 상응하게 사용될 수 있다. 본 발명의 범위 내에서, 성인 환자는 바람직하게는 18세 이상 연령의 사람이다. 또한, 본 발명의 범위 내에서, 환자는 청소년, 즉 6세 내지 17세, 예를 들면, 10세 내지 17세, 바람직하게는 13세 내지 17세 연령의 사람이다.

상기된 바와 같이, 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여함으로써, 특히 이 안의 SGLT2 억제제의 높은 SGLT2 억제 활성을 고려할 때, 과도한 혈당이 환자의 뇨를 통해 배출되어, 체중 증가가 일어나지 않거나 심지어 체중 감소가 일어날 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 치료 또는 예방은 유리하게는 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는, 과체중 및 비만, 특히 I단계 비만, II단계 비만, III단계 비만, 병적 비만, 내장 비만 및 복부 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상태들 중의 하나 이상을 진단받은 환자들에게 적합하다. 치료 또는 예방 이외에도, 본 발명은 유리하게는 체중 증가를 피하는 것이 바람직한 환자들에게 적합하다. 본 발명의 약제학적 조성물 뿐만 아니라 방법들은, 상응하는 단일요법 또는 단지 2개의 병용 파트너를 사용하는 요법에 비해 더 많은 수의 환자 및 더 장시간의 치료학적 처치에서, HbA1c 값을 원하는 목표 범위, 예를 들면, <　7%, 바람직하게는 <　6.5%로 감소시키는 것을 가능하게 한다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 특히 이 안의 SGLT2 억제제는, 특히 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 글리코실화 헤모글로빈(HbA1c)의 감소를 고려할 때, 혈당 조절과 관련하여 매우 양호한 효능을 나타낸다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여함으로써, 바람직하게는 0.5% 이상, 더욱 더 바람직하게는 1.0% 이상의 HbA1c 감소를 달성할 수 있고, 상기 감소는 특히 1.0% 내지 2.0% 범위이다.

추가로, 본 발명에 따른 방법 및/또는 용도는 유리하게는 다음의 상태들 중의 하나, 둘 또는 그 이상을 나타내는 환자들에게 적용될 수 있다:

(a) 100㎎/㎗ 초과, 특히 125㎎/㎗ 초과의 공복 혈당 또는 혈청 당 농도;

(b) 140㎎/㎗ 이상의 식후 혈장 당;

(c) 6.0% 이상, 6.5% 이상, 7.0% 이상, 7.5% 이상, 또는 8.0% 이상의 HbA1c 값.

이하, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법 및 용도에서 사용되는 SGLT2 억제제의 양의 바람직한 범위에 대해 설명한다. 이들 범위는, 예를 들면, 체중 약 70㎏의 성인 환자, 특히 사람에 대해 1일 투여되는 양을 나타내고, 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 투여 횟수, 기타 투여 경로 및 환자의 연령에 따라 조정될 수 있다.

본 발명의 범위 내에서, 상기 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여된다. 기타 투여 형태들도 가능하며, 이들은 아래에서 설명된다. 바람직하게는, SGLT2 억제제를 포함하는 하나 이상의 용량형은 경구이거나 일반적으로 익히 공지되어 있다.

일반적으로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법에서 SGLT2 억제제의 양은 바람직하게는 상기 SGLT2 억제제를 사용하는 단일요법에 대해 통상적으로 권장되는 양이다.

SGLT2 억제제의 바람직한 용량 범위는 1일 0.5㎎ 내지 200㎎, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 100㎎, 가장 바람직하게는 1 내지 50㎎ 범위이다. 경구 투여가 바람직하다. 따라서, 약제학적 조성물은 상기 언급된 양, 특히 1 내지 50㎎ 또는 1 내지 25㎎을 포함할 수 있다. 특정 용량 함량(예: 정제 또는 캡슐제 1개당)은, 예를 들면, SGLT2 억제제, 예를 들면, 화학식 I의 화합물, 특히 화합물(I.9) 또는 이의 결정 형태(I.9X) 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 20, 25 또는 50㎎, 특히 10㎎ 또는 25㎎이다. 활성 성분의 적용은 1일 3회 이하, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회, 가장 바람직하게는 1일 1회 발생할 수 있다.

상기 및 하기된 방법 및 용도는 SGLT2 억제제, 특히 화합물(I.9)을 환자에게 투여함으로써 사용된다. 가장 바람직하게는, SGLT2 억제제, 특히 화합물(I.9)를 포함하는 약제학적 조성물이 투여된다. 경구 투여가 바람직하다.

본 발명에 따른 방법 및 용도의 하나의 양태에서, SGLT2 억제제, 특히 화합물(I.9)는 환자에게 투여되는 유일한 활성 약제학적 성분이다. 따라서, 상기 방법 및 용도는 단일요법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 방법 및 용도의 또다른 양태에서, SGLT2 억제제, 특히 화합물(I.9)는 하나 이상의 기타 활성 약제학적 성분과 병용하여 환자에게 투여된다. 따라서, 상기 방법 및 용도는 병용 요법에 관한 것이다. 바람직하게는, 기타 활성 약제학적 성분은 진성 당뇨병, 특히 1형 진성 당뇨병 또는 2형 진성 당뇨병 치료용 약제이다. 따라서, 본 발명에 따른 방법 및 용도는 또한 하나 이상의 기타 항당뇨병제와의 병용 요법에 관한 것이다. 진성 당뇨병 치료용 약제로서의 기타 활성 약제학적 성분은 바람직하게는 메트포르민, DPPIV 억제제, 인슐린, PPAR감마 작용제, GLP-1 수용체 작용제, 글리나이드, 설포닐우레아 또는 알파-글루코시다제 차단제 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 기타 약제학적 성분의 특정 예는 메트포르민, 리나글립틴, 레파글리나이드, 리라글루타이드, 피오글리타존 및 글리메피리드이다. SGLT2 억제제와 항당뇨병 활성 약제학적 성분의 병용이, 예를 들면, WO 제2008/055940호에 기술되어 있다.

본 발명에 따른 방법 및 용도는, 항당뇨병 약제로 이미 치료받았고, 과여과가 진행될 위험이 있거나 과여과를 갖는 것으로 진단된 환자들에게 특히 유리할 수 있다. 기타 항당뇨병제와 병용되는 SGLT2 억제제, 특히 화합물(I.9)의 공동 투여는, 뇨를 통해 포도당을 배출시켜 혈당 수준을 감소시키고 이에 의해 기타 항당뇨병 약제의 용량을 감소시킬 기회를 가지면서도, 과여과의 진행 위험을 감소시킴을 포함하여, 과여과를 치료하는 것을 가능하게 할 수 있다. SGLT2 억제제의 공동 투여의 추가의 이점은, 체중 손실 및/또는 체지방 감소를 달성할 수 있거나, 기타 항당뇨병제에 의해 야기되는 체중 및/또는 체지방 증가를 예방하거나 약화시킬 수 있다는 것이다. 또한, SGLT2 억제제를 사용함으로써 혈압을 감소시킬 수 있는데, 이것은 고혈압의 위험이 높거나 고혈압을 갖는 것으로 진단된 환자에서 특히 유리하다.

SGLT2 억제제, 특히 화합물(I.9), 및 기타 활성 약제학적 성분, 특히 항당뇨병제는 병용 투여를 위한 하나의 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있거나, 병용 또는 개별 투여를 위한 개별 약제학적 조성물들로서 제형화될 수 있다.

메트포르민이란 용어는 메트포르민 하이드로클로라이드와 같은 이의 염을 포함한다. 추가로, 메트포르민은 즉시 방출, 조절 방출, 지속 방출 또는 지연 방출을 위한 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 메트포르민은 선행 기술에 공지된 바와 같은 약제학적 조성물, 용량 및 투여 계획을 사용하여 경구 투여될 수 있다. 메트포르민에 대한 바람직한 용량 범위는 500 내지 2000㎎(1일 1회 또는 2회), 예를 들면, 500㎎, 850㎎ 또는 1000㎎(바람직하게는 1일 1회 또는 2회)이다. 본 발명에 따른 방법 및 용도에서, SGLT2 억제제, 특히 화합물(I.9) 및 메트포르민은, 예를 들면, 동시에 병용 투여될 수 있고, 이들이 교대로 투여되는 경우, 예를 들면, 개별 제형들로서 연속적으로 투여될 수 있다. SGLT2 억제제와 메트포르민의 병용 투여를 위한 방법은, 예를 들면, WO 제2008/055940호에 기술되어 있다. SGLT2 억제제, 특히 화합물(I.9) 및 메트포르민을 포함하는 약제학적 조성물은 WO 제2011/039337호에 기술되어 있다. 화합물(I.9)/메트포르민 병용물의 바람직한 용량은, 예를 들면, 5㎎/500㎎, 12.5㎎/500㎎, 5㎎/850㎎, 12.5㎎/850㎎, 5㎎/1000㎎ 및 12.5㎎/1000㎎이다.

DPPIV 억제제는 리나글립틴, 시타글립틴, 삭사글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 데나글립틴, 멜로글립틴, 카메글립틴, 두토글립틴, 테네글립틴, 고소글립틴, 아나글립틴, 게미글립틴 및 비세글립틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. DPPIV 억제제는 선행 기술에 공지된 바와 같은 약제학적 조성물, 용량 및 투여 용법을 사용하여 경구 투여될 수 있다. 바람직한 DPPIV 억제제는 리나글립틴이다. 리나글립틴은 주로 담즙 및 소화관에 의해 배출되기 때문에, 신장 상태 또는 기능이상을 갖는 환자에서 더 높은 안전성이 나타난다. 따라서, 화합물(I.9)와 리나글립틴의 병용은 본 발명에 따른 방법 및 용도에서 특히 흥미롭다. 리나글립틴에 대한 바람직한 용량 범위는 0.5 내지 20㎎(1일 1회 또는 2회), 예를 들면, 0.5㎎, 1㎎, 2.5㎎, 5㎎ 또는 10㎎(바람직하게는 1일 1회)이다. 본 발명에 따른 방법 및 용도에서, SGLT2 억제제, 특히 화합물(I.9) 및 DPPIV 억제제, 예를 들면, 리나글립틴은, 예를 들면, 동시에 병용 투여될 수 있고, 이들이 교대로 투여되는 경우, 예를 들면, 개별 제형들로서 연속적으로 투여될 수 있다. SGLT2 억제제와 DPPIV 억제제의 병용 투여를 위한 방법은, 예를 들면, WO 제2009/022007호에 기술되어 있다. SGLT2 억제제, 특히 화합물(I.9) 및 DPPIV 억제제, 예를 들면, 리나글립틴을 포함하는 약제학적 조성물은 WO 제2010/092124호에 기술되어 있다. 화합물(I.9)/리나글립틴 병용물의 바람직한 용량은, 예를 들면, 10㎎/5㎎, 12.5㎎/5㎎ 및 25㎎/5㎎이다.

또한, 본 발명에 따른 방법 및 용도는 SGLT2 억제제, 특히 화합물(I.9) 및 DPPIV 억제제, 예를 들면, 리나글립틴을, 진성 당뇨병 치료를 위한 또다른 활성 약제학적 성분과 병용 또는 교대 투여함에 관한 것이다. 또다른 활성 약제학적 성분의 예는 메트포르민이다. SGLT2 억제제, DPPIV 억제제 및 제3 활성 약제학적 성분의 병용은 WO 제2010/092125호에 기술되어 있다.

PPAR감마 작용제는 바람직하게는 티아졸리딘디온, 특히 피오글리타존 또는 로시글리타존이다. 본원에서 사용되는 "피오글리타존"이란 용어는 이의 에난티오머, 이들의 혼합물 및 이의 라세미체를 포함하는 피오글리타존, 또는 하이드로클로라이드 염과 같은 약제학적으로 허용되는 이의 염을 나타낸다. 본원에서 사용되는 "로시글리타존"이란 용어는 이의 에난티오머, 이들의 혼합물 및 이의 라세미체를 포함하는 로시글리타존, 또는 말레에이트 염과 같은 약제학적으로 허용되는 이의 염을 나타낸다.

본 발명의 범위 내에서 "인슐린"이란 용어는, 특히 사람의 요법에서 사용되는 바와 같은, 변형된 방출 프로파일을 갖는 이의 제형들을 포함하여, 정상 인슐린, 사람 인슐린, 인슐린 유도체, 아연 인슐린 및 인슐린 유사체를 포함하는, 환자(특히, 사람)의 요법에서 사용되는 인슐린 및 인슐린 유사체에 관한 것이다. 본 발명의 범위 내에서 "인슐린"이란 용어는 하기 타입의 인슐린을 포함한다:

- 초속효성 인슐린(rapid-acting insulins),

- 속효성 인슐린(short-acting insulins),

- 중간형 인슐린(intermediate-acting insulins),

- 지속성 인슐린(long-acting insulins),

및 이들의 혼합물, 예를 들면, 속효성 또는 초속효성 인슐린과 지속성 인슐린과의 혼합물. 본 발명의 범위 내에서 "인슐린"이란 용어는 주사, 펌프를 포함하는 주입, 흡입, 경구, 경피 또는 기타 투여 경로를 통해 환자에게 투여되는 인슐린을 포함한다. 인슐린의 예는 레귤러 인슐린 또는 사람 인슐린, NPH 인슐린(Humulin N, Novolin N, Novolin NPH 및 이소판 인슐린으로도 공지됨), 렌테 인슐린, 예를 들면, Semilente 또는 Monotard, 인슐린 글라진, 인슐린 디터머 또는 인슐린 데글루덱, 페길화 인슐린 리스프로, 아미드화 인슐린 글라진이다.

본 발명의 범위에서 "GLP-1 수용체 작용제"란 용어는 외인성 GLP-1(천연 또는 합성), GLP-1 유사체, 및 GLP-1 수용체를 통해 신호전달을 촉진시키는 기타 물질(펩타이드성 또는 비-펩타이드성, 예를 들면, 소분자)을 제한 없이 포함한다. 외인성 GLP-1에는 천연 또는 합성 GLP-1, 특히 사람 GLP-1이 포함된다. GLP-1 유사체에는, 예를 들면, DPP-4 및/또는 NEP 24.11에 의해, 효소 분해에 대해 저항성이거나 감소된 민감도를 갖는 더 지속성인 유사체도 포함된다. GLP-1 유사체의 예는 엑세나타이드(엑센딘-4); 엑세나타이드 LAR(엑세나타이드의 지속 방출 제형); 리라글루타이드; 타스포글루타이드; 세마글루타이드; 알비글루타이드; 릭시세나타이드; 둘라글루타이드; 및 WO 제2006/124529호(이의 기재내용은 본원에 포함된다)의 제1항에 따른 아미노산 서열을 포함하는 페길화 GLP-1 화합물 및 WO 제2009/020802호(이의 기재내용은 본원에 포함된다)에 기재된 바와 같은 서열번호:21에 따른 아미노산 서열을 포함하는 GLP-1 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본 발명에 따른 방법 및 용도에서, 인슐린과 GLP-1 수용체 작용제, 특히 GLP-1 유사체의 병용물이 또한 SGLT-2 억제제, 특히 화합물(I.9)과 병용하여 사용될 수 있다.

글리나이드의 예는 레파글리나이드 및 나테글리나이드이다. 설포닐우레아의 예는 글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부리드, 글리클라지드이다. 알파-글루코시다제 차단제의 예는 미글리톨, 아카보스 및 보글리보스이다.

제1 양태에 따르면, 제조품(manufacture)은 (a) 본 발명에 따른 SGLT2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 (b) 약제 투여에 대한 지침서를 포함하는 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함한다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물의 목적하는 용량은 편리하게는 1일 1회 제공될 수 있거나, 예를 들면, 1일 2회, 3회 또는 그 이상의 용량으로서 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량으로서 제공될 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 액체 또는 고체 형태 또는 흡입 또는 주입에 의한 투여에 적합한 형태로 경구, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하를 포함함), 경피, 질 또는 비경구(근육내, 피하 및 정맥내를 포함함) 투여용으로 제형화될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 제형은, 적절한 경우, 편리하게는 개별 용량 단위로 제공될 수 있고, 약제 기술 분야에 익히 공지된 방법들 중의 어느 것에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법들은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 회합하고, 이어서, 필요한 경우, 생성물을 목적하는 제형으로 성형하는 단계를 포함한다.

상기 약제학적 조성물은 정제, 과립제, 미세 과립제, 산제, 캡슐제, 당의정, 연질 캡슐제, 환제, 경구 용액제, 시럽제, 건조 시럽제, 저작성 정제, 트로키제, 발포정, 점적제, 현탁액제, 속용정, 경구 속붕해정 등의 형태로 제형화될 수 있다.

상기 약제학적 조성물 및 용량형은 바람직하게는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하며, 이는 제형의 기타 성분들과 상용성이고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 당업자에게 공지되어 있다.

경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 편리하게는, 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐제(연질 젤라틴 캡슐제를 포함함), 사쉐 또는 정제와 같은 개별 단위로서; 산제 또는 과립제로서; 용액제, 현탁액제 또는 유화액제, 예를 들면, 시럽제, 엘릭시르 또는 자가-유화성 전달 시스템(SEDDS)으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트트제로서 제공될 수 있다. 경구 투여용 정제 및 캡슐제는 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제 또는 습윤제와 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 당업계에 익히 공지된 방법들에 따라 피복될 수 있다. 경구 액체 제제는, 예를 들면, 수성 또는 유성 현탁액제, 용액제, 유화액제, 시럽제 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 기타 적합한 비히클로 구성하기 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제, 유화제, 비수성 비히클(식용 오일을 포함할 수 있음) 또는 보존제와 같은 통상의 첨가제를 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한 (예를 들면, 주사, 예를 들면, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한) 비경구 투여용으로 제형화될 수 있고, 앰풀, 예비충전식 시린지, 소용적 주입의 단위 용량형으로 또는 방부제가 첨가된 다중 용량 용기에 제공될 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액제, 용액제 또는 유화액제와 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 달리, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들면, 멸균 발열성 물질 비함유 물로 구성하기 위한, 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는 분말 형태일 수 있다.

직장 투여에 적합한 약제학적 조성물(여기서, 담체는 고체이다)은 가장 바람직하게는 단위 용량 좌제로서 제공된다. 적합한 담체에는 코코어 버터 및 당업계에서 흔히 사용되는 기타 물질이 포함되고, 좌제는 편리하게는 활성 화합물(들)을 연화 또는 용융된 담체(들)과 혼합한 다음 주형에서 냉각 및 성형함으로써 형성될 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법은 상기된 바와 같은 질환 및 상태의 치료 및 예방에서 유리한 효과들을 나타낸다. 유리한 효과들은, 예를 들면, 효능, 용량 함량(dosage strength), 용량 빈도, 약력학적 특성들, 약동학적 특성들, 더 적은 유해 효과, 편리성, 순응도 등에 관해 나타날 수 있다.

본 발명에 따른 SGLT2 억제제 및 이의 프로드럭의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 유리하게는, 본 발명에 따른 화합물들은 상기 인용된 특허 출원을 포함하는 문헌에 기술된 합성 방법들을 사용하여 제조될 수 있다. 바람직한 제조 방법은 WO 제2006/120208호 및 WO 제2007/031548호에 기술되어 있다. 화합물(I.9)에 관해, 유리한 결정 형태는 국제 특허 출원 WO　제2006/117359호 및 WO 제2011/039108호에 기술되어 있고, 이들은 이의 전문이 본원에 포함된다.

본 발명의 범위 내에서 상기 언급된 모든 약제학적 조성물 및 방법은 당업계에 공지된 동물 모델들에 의해 시험될 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법은 db/db 마우스, ob/ob 마우스, 주커(Zucker) 비만(fa/fa) 래트 또는 주커 당뇨병 비만(ZDF) 래트와 같은 유전학적 과인슐린 또는 당뇨병 동물에서 시험될 수 있다. 또한, 이들은 스트렙토조토신으로 예비치료된 한위스타(HanWistar) 또는 스프라그 다울리(Sprague Dawley) 래트와 같은 실험적으로 유도된 당뇨병을 갖는 동물에서 시험될 수 있다.

약리학적 실시예

하기 실시예는 본 발명에 따른 약제학적 조성물들의 혈당 조절 및 과여과에 대한 유익한 효과를 나타낸다. 바람직하게는, SGLT-2 억제제는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠, 바람직하게는 결정 형태(I.9X)이다.

실시예 1: 과여과의 치료

상이한 기간(예: 1일 내지 24개월) 동안 실행되는 임상 연구들에서, 과여과를 갖는 환자들의 치료의 성공여부는 정상 혈당 및 고혈당증의 제어된 조건하에서 SGLT-2 억제제를 사용한 치료 후에 사구체 여과 속도(GFR)의 변화를 측정함으로써 검사한다. 피험자는 SGLT-2 억제제 25㎎을 1일 1회 투여받는다.

연구 동안에 또는 마지막에, 과여과를 갖는 환자의 GFR이 초기값에 비해 또는 위약 그룹 또는 상이한 요법을 받은 그룹에 비해 현저하게 변화된 것은 과여과 치료에서의 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 효능을 입증한다. GFR은 본원에 기술된 바와 같이 측정된다.

신장 기능의 추가의 파라미터들도 측정될 수 있다. 이는,

- 신장 혈액역학 기능의 변화: 유효 신장 혈장 유량(ERPF), 신장 혈류량(RBF), 여과 분율(FF) 및 신장 혈관 저항(RVR);

- 전신적 혈액역학 기능의 변화: 평균 동맥압(MAP) 및 동맥 경직도;

- 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS) 활성화에 포함되는 매개체 및 교감신경 활성 마커의 순환 수준의 변화;

- 산화질소, 프로스타노이드 및 알부민 배출의 뇨 측정치의 변화

를 포함한다.

상기 파라미터들은 당업계에 공지된 기법들을 사용하여 측정된다.

제형화 실시예

하기 제형화 실시예(이들은 당업계에 공지된 방법과 유사하게 수득될 수 있다)는 본 발명을 보다 충분히 예시하기 위해 제시되며, 본 발명은 이들 실시예의 내용에 한정되지 않는다. "활성 물질"이란 용어는 본 발명에 따른 SGLT-2 억제제, 특히 화학식 I의 화합물, 예를 들면, 화합물(I.9) 또는 이의 결정 형태(I.9X)를 나타낸다.

약제학적 조성물 또는 용량형을 제조하기 전에, 활성 약제학적 성분 또는 활성 물질, 즉 화합물(I.9), 바람직하게는 결정 형태(I.9X)를 핀- 또는 제트-밀과 같은 적합한 밀로 밀링하여 목적하는 입자 크기 분포를 수득한다.

본 발명에 따른 바람직한 활성 약제학적 성분에 대한 통상적인 입자 크기 분포값 X90, X50 및 X10의 예가 하기 표에 기재된다.

통상적인 입자 크기 분포 결과

실시예 1: 10㎖당 활성 물질 50㎎을 함유하는 무수 앰풀

조성:

활성 물질 50.0㎎

만니톨 50.0㎎

주입용수 10.0㎖가 되도록 하는 양

제조:

활성 물질 및 만니톨을 물에 용해시킨다. 포장한 후, 용액을 동결건조시킨다. 즉석 사용을 위한 용액을 제조하기 위해, 생성물을 주입용수에 용해시킨다.

실시예 2: 2㎖당 활성 물질 25㎎을 함유하는 무수 앰풀

조성:

활성 물질 25.0㎎

만니톨 100.0㎎

주입용수 2.0㎖가 되도록 하는 양

제조:

실시예 3: 활성 물질 50㎎을 함유하는 정제

조성:

(1) 활성 물질 50.0㎎

(2) 만니톨 98.0㎎

(3) 옥수수 전분 50.0㎎

(4) 폴리비닐피롤리돈 15.0㎎

(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0㎎

215.0㎎

제조:

성분(1), 성분(2) 및 성분(3)을 함께 혼합하고, 성분(4)의 수용액과 함께 과립화한다. 성분(5)를 상기 건조된 과립화 물질에 첨가한다. 이 혼합물로부터, 양면에 경사각을 갖고 한쪽 면에 분할 홈을 갖는 양면평면형의 정제를 압축시킨다.

상기 정제의 직경: 9㎜

실시예 4: 활성 물질 50㎎을 함유하는 캡슐제

조성:

(1) 활성 물질 50.0㎎

(2) 건조된 옥수수 전분 58.0㎎

(3) 만니톨 50.0㎎

(4) 마그네슘 스테아레이트 2.0㎎

160.0㎎

제조:

성분(1)을 성분(3)으로 연화시킨다. 상기 연화물을 성분(2)와 성분(4)의 혼합물에 격렬하게 혼합하면서 첨가한다. 이 분말 혼합물을 캡슐 충전 기기에서 사이즈 3의 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킨다.

실시예 5: 활성 물질 2.5㎎, 5㎎, 10㎎, 25㎎, 50㎎을 함유하는 정제

실시예 6: 정제의 제조 공정

실시예 7: 기타 충전제를 함유하는 약제학적 조성물

코포비돈을 주위 온도에서 정제수에 용해시켜 과립화 액체를 제조한다. 본 발명에 따른 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 만니톨, 전젤라틴화 전분 및 옥수수 전분을 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비-혼합물을 제조한다. 상기 예비-혼합물을 상기 과립화 액체로 습윤시킨 다음 과립화한다. 상기 습윤 과립을 적합한 체를 통해 체질한다. 상기 과립을 1 내지 4%의 건조 감량 값(loss on drying value)이 수득될 때까지 유동층 건조기에서 약 60℃ 유입구 공기 온도에서 건조시킨다. 건조된 과립을 메쉬 크기 1.0㎜의 체를 통해 체질한다.

마그네슘 스테아레이트를 뭉침방지(delumping)를 위해 체에 통과시키고, 상기 과립물에 첨가한다. 이어서, 적합한 블렌더에서 3분 동안 최종 블렌딩함으로써 최종 블렌드를 제조하고, 이를 정제 코어로 되도록 압축시킨다.

하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 이산화티탄 및 철 옥사이드를 적합한 혼합기에서 주위 온도에서 정제수에 현탁시켜 피복물 현탁액을 제조한다. 상기 정제 코어를 중량이 약 3% 증가할 때까지 상기 피복물 현탁액으로 피복하여 필름-피복된 정제를 제조한다. 다음의 제형 변형물들을 수득할 수 있다:

실시예 8: 기타 붕해제를 함유하는 약제학적 조성물

코포비돈을 주위 온도에서 정제수에 용해시켜 과립화 액체를 제조한다. 본 발명에 따른 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 만니톨, 전젤라틴화 전분 및 옥수수 전분을 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비-혼합물을 제조한다. 상기 예비-혼합물을 상기 과립화 액체로 습윤시킨 다음 과립화한다. 상기 습윤 과립을 적합한 체를 통해 체질한다. 상기 과립을 1 내지 4%의 건조 감량 값이 수득될 때까지 유동층 건조기에서 약 60℃ 유입구 공기 온도에서 건조시킨다. 건조된 과립을 메쉬 크기 1.0㎜의 체를 통해 체질한다.

크로스포비돈을 상기 건조된 과립물에 첨가하고 5분 동안 혼합하여 주요 블렌드를 제조한다. 마그네슘 스테아레이트를 뭉침방지를 위해 체에 통과시키고, 상기 주요 블렌드에 첨가한다. 이어서, 적합한 블렌더에서 3분 동안 최종 블렌딩함으로써 최종 블렌드를 제조하고, 이를 16kN의 압축력으로 8㎜ 원형 정제 코어로 되도록 압축시킨다.

정제 경도, 마손도, 함량 균일도, 붕해 시간 및 용출 특성들은 상기된 바와 같이 측정된다.

실시예 9: 직접 압축 제형화

1. 활성 성분, 미세결정성 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 및 하이드록시프로필 셀룰로스 또는 폴리에틸렌 글리콜 분말을 20메쉬 핸드 스크린을 통해 스크리닝한다.

2. 상기 성분들을 고전단 혼합기에 가하고, 2분 동안 혼합한다.

3. 락토스와 콜로이드성 이산화규소의 예비혼합물(약 1/1)을 제조한다.

4. 상기 예비혼합물을 20메쉬 핸드 스크린을 통해 스크리닝하고, 상기 혼합기에 가한다.

5. 나머지 락토스를 20메쉬 핸드 스크린을 통해 스크리닝하고, 상기 혼합기에 가한다.

6. 상기 혼합기 내의 성분들을 2분 동안 혼합한다.

7. 마그네슘 스테아레이트를 30메쉬 핸드 스크린을 통해 스크리닝하고, 상기 혼합기에 가한다.

8. 1분 30초 동안 혼합하여 최종 블렌드를 수득한다.

9. 상기 최종 블렌드를 적합한 타정기에서 정제화한다.

10. 임의로 상기 정제 코어를 필름 피복한다.

실시예 10: 활성 물질 0.5㎎, 5㎎, 25㎎, 100㎎을 함유하는 정제

활성 물질, 예를 들면, 화합물(I.9), 바람직하게는 결정 형태(I.9X), 하이드록시프로필 셀룰로스 및 크로스카멜로스 나트륨을 블렌더에서 혼합한다. 이 예비혼합물을 락토스 일수화물 및 미세결정성 셀룰로스 일부와 혼합한다. 수득된 블렌드를 정제수와 함께 과립화한다. 필요한 경우, 사용되는 배치 크기 및 장치에 따라, 개별 정제 배치를 위해 다수의 과립화 서브파트들이 제조될 수 있다.

상기 과립물을 건조기 트레이 위에 방출시키고 건조시킨다. 그런 다음, 상기 과립물을 밀링한다. 밀링된 과립물에 나머지 미세결정성 셀룰로스를 (0.5㎎ 이외의 모든 강도에 대해 콜로이드성 이산화규소와의 예비혼합물로서) 첨가하고 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트를 상기 블렌드의 일부와 예비혼합하고, 상기 과립물의 나머지 중에 스크리닝하고, 혼합한다.

최종 정제 블렌드를 타정기를 사용하여 정제로 되도록 압축시킨다. 후처리된 정제를 적합한 용기 밀봉 시스템을 사용하여 포장한다.

실시예 11: 활성 물질 1㎎, 5㎎, 25㎎을 함유하는 정제

활성 물질, 예를 들면, 화합물(I.9), 바람직하게는 결정 형태(I.9X)를 스크린에 통과시키고, 블렌더 또는 고전단 과립화기에 가한다. 하이드록시프로필 셀룰로스 및 크로스카멜로스 나트륨을 스크린에 통과시키고, 상기 약물 물질에 첨가하고, 혼합한다. 과립내 부분의 미세결정성 셀룰로스를 스크린을 통해 고전단 과립화기 내로 통과시키고, 상기 약물 물질 예비혼합물과 혼합한다. 그런 다음, 상기 물질을 스크린을 통해 과립화기 내로 통과시키고 혼합함으로써 락토스를 가한다. 수득된 블렌드를 정제수와 함께 과립화한다. 더 큰 배치를 위해, 필요한 경우, 사용되는 배치 크기 및 장치에 따라, 개별 정제 배치를 위해 다수의 과립화 서브파트들이 제조될 수 있다.

상기 과립물을 건조기 트레이 위에 방출시키고 건조시킨다. 그런 다음, 상기 과립물을 밀을 통해 블렌더 내로 통과시킨다. 콜로이드성 이산화규소를 과립외 미세결정성 셀룰로스의 일부와 예비혼합한다. 이 예비혼합물을 밀을 통해 상기 블렌더 내로 통과시킨 다음, 나머지 과립외 미세결정성 셀룰로스를 통과시키고, 상기 밀링된 과립물과 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트를 상기 블렌드의 일부와 예비혼합하고, 밀을 통해 상기 과립물의 나머지 중으로 통과시키고, 혼합한다.

약제학적 조성물 및 약제학적 용량형의 특성들에 대한 시험 실시예

1. 붕해 시험

붕해 시험은 USP31-NF26 S2, chapter 701(disintegration)에 기술된 바와 같이 수행되었다.

2. 용출 시험

표준 용출 시험은 USP31-NF26 S2, chapter 711(dissolution)에 기술되어 있다. 50rpm의 교반 속도를 갖는 패들 방법(장치 2)을 사용하였다. 용해 매질은 37℃ 온도의 0.05M 인산칼륨 완충액(pH 6.8) 900㎖이다. 샘플은 10분, 15분, 20분, 30분 및 45분 후에 수집한다. 상기 샘플은 HPLC를 통해 분석한다.

3. 레이저 회절에 의한 입자 크기 분포 측정

입자 크기 분포 측정은, 예를 들면, 광 산란 또는 레이저 회절 기법을 통해 수행된다. 입자 크기를 측정하기 위해, 분말을, 예를 들면, 분산 장치를 사용하여 레이저 회절 분광계에 공급한다. 시험 방법을 아래에 상세히 설명한다:

장치: 레이저 회절 분광계 Sympatec HELOS 입도 측정기

렌즈: R31 (0.5/0.9㎛ - 175㎛)

샘플 분산 장치: 건식 분산기 RODOS/M

진공: Nilfisk

공급기: ASPIROS

공급 속도: 60.00㎜/초

1차 압력: 2.00bar

인젝터 디프레션(injector depression): 최대화 (mbar)2

기준 측정: 10초

주기 시간: 100msec

트리거(trigger) 조건: 광학 농도 ≥ 1% 유효 후 항상 0.0초에 출발

5.0초 광학 농도 ≤ 1% 후, 또는 30초의 실시간 후 중단

광학 농도: 약 3 내지 12% 범위

평가: HRLD

샘플 크기: 약 100㎎

측정 횟수: 2(중복)

기기는 제조업자의 권고에 따라, 제조업자가 제공한 소프트웨어를 사용하여 설정한다. 샘플 용기를 잘 혼합하고 회전시킨 다음, 대표적인 샘플이 시험됨을 보장하기 위해 샘플 일부를 제거한다. 스패튤러를 사용하여 샘플을 약 100mg씩 ASPIROS 유리 바이알들에 옮기고 상기 바이알들을 마개로 막아서 2개의 샘플을 제조한다. 마개로 막은 바이알들을 공급기 내에 위치시킨다.

4. 정제 경도 및 마손도

정제 경도 및 마손도 시험은 USP31-NF26 S2, chapter 1217(tablet breaking force)에 기술된 바와 같이 수행되었다.

실시예: 화합물(I.9) 및 리나글립틴의 약제학적 조성물

이하, 화합물(I.9)(API 1) 및 리나글립틴(API 2)을 포함하는 약제학적 조성물 및 이들의 제조 예가 제공된다. 활성 약제학적 성분 API 1 및 API 2는 하나의 과립화 단계에서 처리되고 1층 정제로 되도록 압축된다. 처음에, 코포비돈을 주위 온도(약 20℃)에서 정제수에 용해시켜 과립화 액체를 제조한다. API 1, API 2, 만니톨, 전젤라틴화 전분 및 옥수수 전분을 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비-혼합물을 제조한다. 상기 예비-혼합물을 상기 과립화 액체로 습윤시킨 다음 과립화한다. 상기 습윤 과립을 적합한 체를 통해 체질한다. 상기 과립을 1 내지 4%의 건조 감량 값이 수득될 때까지 유동층 건조기에서 약 60℃ 유입구 공기 온도에서 건조시킨다. 건조된 과립을 메쉬 크기 1.0㎜의 체를 통해 체질한다.

크로스포비돈 및 활석을 상기 건조된 과립물에 첨가하고 5분 동안 혼합하여 주요 블렌드를 제조한다. 마그네슘 스테아레이트를 뭉침방지를 위해 체에 통과시키고, 상기 주요 블렌드에 첨가한다. 이어서, 적합한 블렌더에서 3분 동안 최종 블렌딩함으로써 최종 블렌드를 제조하고, 이를 16kN의 압축력으로 8㎜ 원형 정제 코어로 되도록 압축시킨다.

하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 이산화티탄, 만니톨 및 철 옥사이드를 적합한 혼합기에서 주위 온도에서 정제수에 현탁시켜 피복물 현탁액을 제조한다. 상기 정제 코어를 중량이 약 3% 증가할 때까지 상기 피복물 현탁액으로 피복하여 필름-피복된 정제를 제조한다. 다음의 제형 변형물들을 수득할 수 있다:

Claims

신장 과여과 손상의 예방, 신장 과여과 손상의 진행의 서행, 신장 과여과 손상의 지연 또는 치료를 필요로 하는 환자에서 신장 과여과 손상을 예방하거나, 신장 과여과 손상의 진행을 서행시키거나, 신장 과여과 손상을 지연시키거나, 치료하기 위한 방법으로서,
상기 방법은 상기 환자에게 SGLT2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 특징으로 하고, 상기 SGLT2 억제제가 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 또는 이의 프로드럭인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 환자가 하기 상태들 중의 하나 이상을 진단받았거나 나타내는 개체인, 방법:
(a) 진성 당뇨병;
(b) 선천성 또는 후천성 폐쇄성 요로/신증;
(c) 진행성 만성 신장 질환(CKD);
(d) 급성 신부전(ARF);
(e) 신장 이식 수용자;
(f) 신장 이식 제공자; 또는
(g) 편측 전체 또는 부분 신장 절제 환자.
제1항에 있어서, 상기 환자가 진성 당뇨병을 진단받았거나 나타내는 개체인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 환자가 1형 진성 당뇨병, 2형 진성 당뇨병, 청소년기의 성숙기 발병 당뇨병(MODY), 성인의 잠재성 자가면역 당뇨병(LADA) 또는 당뇨병 전단계를 진단받았거나 나타내는 개체인, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 125㎖/분/1.73㎡ 이상의 GFR(사구체 여과 속도)을 갖는, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 140㎖/분/1.73㎡ 이상의 GFR을 갖는, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가,
(1) 과체중, 비만, 내장 비만 및 복부 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상태들 중의 하나 이상을 진단받은 개체이거나;
(2) 하기 상태들:
(a) 100㎎/㎗ 초과, 특히 125㎎/㎗ 초과의 공복 혈당 또는 혈청 당 농도,
(b) 140㎎/㎗ 이상의 식후 혈장 당,
(c) 6.0% 이상, 특히 6.5% 이상, 특히 8.0% 이상의 HbA1c 값
중의 하나, 둘 또는 그 이상을 나타내는 개체이거나;
(3) 하기 상태들:
(a) 비만, 내장 비만 및/또는 복부 비만,
(b) 트리글리세라이드 혈중 농도 ≥ 150㎎/㎗,
(c) HDL-콜레스테롤 혈중 농도 < 40㎎/㎗(여성 환자의 경우) 및 < 50㎎/㎗(남성 환자의 경우),
(d) 수축기 혈압 ≥ 130㎜Hg 및 확장기 혈압 ≥ 85㎜Hg,
(e) 공복 혈당 수준 ≥ 100㎎/㎗
중의 하나, 둘, 셋 또는 그 이상이 존재하는 개체이거나;
(4) 병적 비만을 갖는 개체인, 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 SGLT-2 억제제를 약 10㎎ 내지 25㎎의 범위로 포함하는, 방법.
과여과 당뇨병성 신증, 신장 과여과, 사구체 과여과, 신장 동종이식편 과여과, 보상적 과여과(예를 들면, 수술에 의한 신장 질량 감소 후), 과여과 만성 신장 질환, 과여과 급성 신부전, 폐쇄성 요로/신증과 관련한 보상적 과여과 및 병적 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상태 또는 장애의 예방, 상기 상태 또는 장애의 진행의 서행, 상기 상태 또는 장애의 지연 또는 치료를 필요로 하는 환자에서 과여과 당뇨병성 신증, 신장 과여과, 사구체 과여과, 신장 동종이식편 과여과, 보상적 과여과(예를 들면, 수술에 의한 신장 질량 감소 후), 과여과 만성 신장 질환, 과여과 급성 신부전, 폐쇄성 요로/신증과 관련한 보상적 과여과 및 병적 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상태 또는 장애를 예방하거나, 상기 상태 또는 장애의 진행을 서행시키거나, 상기 상태 또는 장애를 지연시키거나, 치료하기 위한 방법으로서,
상기 방법은 상기 환자에게 SGLT2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 특징으로 하고, 상기 SGLT2 억제제가 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 또는 이의 프로드럭인, 방법.
제10항에 있어서, 상기 환자가 하기 상태들 중의 하나 이상을 진단받았거나 나타내는 개체인, 방법:
(a) 진성 당뇨병;
(b) 선천성 또는 후천성 폐쇄성 요로/신증;
(c) 진행성 만성 신장 질환(CKD);
(d) 급성 신부전(ARF);
(e) 신장 이식 수용자;
(f) 신장 이식 제공자; 또는
(g) 편측 전체 또는 부분 신장 절제 환자.
제10항에 있어서, 상기 환자가 진성 당뇨병을 진단받았거나 나타내는 개체인, 방법.
제10항에 있어서, 상기 환자가 1형 진성 당뇨병, 2형 진성 당뇨병, 청소년기의 성숙기 발병 당뇨병(MODY), 성인의 잠재성 자가면역 당뇨병(LADA) 또는 당뇨병 전단계를 진단받았거나 나타내는 개체인, 방법.
제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 125㎖/분/1.73㎡ 이상의 GFR을 갖는, 방법.
제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 140㎖/분/1.73㎡ 이상의 GFR을 갖는, 방법.
제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가,
(1) 과체중, 비만, 내장 비만 및 복부 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상태들 중의 하나 이상을 진단받은 개체이거나;
(2) 하기 상태들:
(a) 100㎎/㎗ 초과, 특히 125㎎/㎗ 초과의 공복 혈당 또는 혈청 당 농도,
(b) 140㎎/㎗ 이상의 식후 혈장 당,
(c) 6.0% 이상, 특히 6.5% 이상, 특히 8.0% 이상의 HbA1c 값
중의 하나, 둘 또는 그 이상을 나타내는 개체이거나;
(3) 하기 상태들:
(a) 비만, 내장 비만 및/또는 복부 비만,
(b) 트리글리세라이드 혈중 농도 ≥ 150㎎/㎗,
(c) HDL-콜레스테롤 혈중 농도 < 40㎎/㎗(여성 환자의 경우) 및 < 50㎎/㎗(남성 환자의 경우),
(d) 수축기 혈압 ≥ 130㎜Hg 및 확장기 혈압 ≥ 85㎜Hg,
(e) 공복 혈당 수준 ≥ 100㎎/㎗
중의 하나, 둘, 셋 또는 그 이상이 존재하는 개체이거나;
(4) 병적 비만을 갖는 개체인, 방법.
제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, 방법.
제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 SGLT-2 억제제를 약 10㎎ 내지 25㎎의 범위로 포함하는, 방법.