ES2871904T3 - Composición farmacéutica, métodos de tratamiento y usos de la misma - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de SGLT2 1-cloro-4-(β-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)- tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno para su uso en un método de prevención, ralentización de la progresión, retraso o tratamiento de una lesión hiperfiltrativa renal en un paciente diagnosticado con diabetes mellitus tipo 1 que lo necesita.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición farmacéutica, métodos de tratamiento y usos de la misma

Campo técnico de la invención

La invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de SGLT2 para su uso en un método de prevención, ralentización de la progresión, retraso o tratamiento de una lesión hiperfiltrativa renal en un paciente diagnosticado con diabetes mellitus tipo 1. Adicionalmente, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de SGLT21-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno para su uso en un método de prevención, ralentización de la progresión, retraso o tratamiento de la hiperfiltración renal en un paciente diagnosticado con diabetes mellitus tipo 1.

Antecedentes de la invención

Los riñones son órganos en forma de frijol, ubicados cerca de la mitad de la espalda. Dentro de cada riñón, alrededor de un millón de estructuras diminutas llamadas nefronas filtran la sangre. Eliminan los productos de desecho y el exceso de agua, que se convierte en orina. El daño a las nefronas representa una forma de enfermedad renal. Este daño puede dejar a los riñones incapaces de eliminar los desechos. Algún daño, por ejemplo, el daño relacionado con la hiperfiltración puede ocurrir lentamente durante años, inicialmente a menudo sin síntomas obvios.

La "hipótesis hiperfiltrativa" implica que el exceso de demanda en una reserva renal limitada produce cambios adaptativos y finalmente patológicos en el riñón que finalmente conducen al "agotamiento de la nefrona". A nivel de nefrona única, se plantea la hipótesis de que la hiperfiltración es un eslabón temprano en la cadena de eventos que conducen desde la hipertensión intraglomerular a la albuminuria y, posteriormente, a la reducción de la tasa de filtración glomerular (GFR). En base a esta hipótesis, dicho hallazgo representa, por lo tanto, un riesgo de lesión renal posterior y se podría clasificar como una manifestación temprana de daño renal, a menudo denominada etapa hiperfiltrativa. Tal hiperfiltración renal puede provocar lesiones glomerulares tempranas y microalbuminuria, que a su vez puede provocar macroalbuminuria y enfermedad renal terminal.

La influencia de la hiperfiltración en el deterioro de la función renal se ha evaluado más a fondo en receptores y donantes de trasplantes de riñón, y en pacientes no neurotomizados por enfermedad renal adquirida, pero también en pacientes con diabetes mellitus (Magee et al. Diabetologia 2009; 52: 691-697). En teoría, cualquier reducción en el número de nefronas funcionales conducirá a hipertensión e hiperfiltración glomerular adaptativa, ya sea inducida genética, quirúrgicamente o por enfermedad renal adquirida. Además, se ha demostrado que se produce hiperfiltración en determinadas condiciones fisiopatológicas incluso cuando la masa renal está intacta, por ejemplo, en diabetes.

Por lo tanto, existe una necesidad médica de métodos, medicamentos y composiciones farmacéuticas con una buena eficacia con respecto a la lesión hiperfiltrativa renal.

Vallon et al., Journal of the American Society of Nephrology, vol. 10, no. 12, 1999, páginas 2569-2576, describen la hiperfiltración glomerular en la diabetes mellitus experimental y el papel de la reabsorción tubular. Para probar el papel del cotransportador de la Na+/glucosa en el aumento de la reabsorción tubular, la concentración reducida de electrolitos en el líquido tubular distal temprano y la hiperfiltración glomerular en ratas, se aplicó florizina, un inhibidor del cotransporte de Na+/glucosa, en el túbulo proximal temprano de ratas de control y ratas con diabetes experimental inducida por estreptozotocina.

El documento WO 2008/055940 A2 se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de SGLT2 y un agente antidiabético seleccionado de un grupo como se especifica.

Yao et al., J. Med. Chem. 2011, 54, 166-178 describen el descubrimiento de nuevos derivados de N-beta-D-xilosilindol como inhibidores de SGLT2 para el tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de SGLT2 1-cloro-4-(p-Dglucopiranos-1-¡l)-2-[4-(SJ-tetrah¡drofuran-3-¡lox¡)-bencil]-benceno para su uso en un método de prevención, ralentización de la progresión, retraso o tratamiento de una lesión hiperfiltrativa renal en un paciente diagnosticado con diabetes mellitus tipo 1 que lo necesite.

En un aspecto, el paciente es un individuo diagnosticado o que muestra una o más de las siguientes afecciones: (a) diabetes mellitus;

(b) uro/nefropatía obstructiva congénita o adquirida;

(c) enfermedad renal crónica progresiva (CKD);

(d) insuficiencia renal aguda (ARF);

(e) receptores de trasplante renal;

(f) donantes de trasplante renal; o

(g) pacientes con nefrectomía unilateral total o parcial.

En un aspecto, el paciente tiene una GFR igual o superior a 125 mL/min/1.73 m2 En un aspecto adicional, el paciente tiene un g Fr igual o superior a 140 mL/min/1.73 m2

En un aspecto, el paciente:

(1) es un individuo diagnosticado de una o más de las afecciones seleccionadas del grupo que consiste en sobrepeso, obesidad, obesidad visceral y obesidad abdominal; o

(2) es un individuo que muestra una, dos o más de las siguientes condiciones:

(a) una concentración de glucosa en sangre en ayunas o de glucosa en suero superior a 100 mg/dL, en particular superior a 125 mg/dL;

(b) una glucosa en plasma posprandial igual o superior a 140 mg/dL;

(c) un valor de HbA1c igual o superior a 6.0 %, en particular igual o superior a 6.5 %, en particular igual o superior a 8.0 %; o

(3) es un individuo en el que están presentes una, dos, tres o más de las siguientes condiciones:

(a) obesidad, obesidad visceral y/u obesidad abdominal,

(b) nivel de triglicéridos en sangre > 150 mg/dL,

(c) nivel de colesterol HDL en sangre <40 mg/dL en pacientes mujeres y < 50 mg/dL en pacientes hombres, (d) una presión arterial sistólica > 130 mm de Hg y una presión arterial diastólica > 85 mm de Hg,

(e) un nivel de glucosa en sangre en ayunas > 100 mg/dL; o

(4) es un individuo con obesidad mórbida.

En un aspecto, la composición farmacéutica comprende adicionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. En un aspecto, la composición farmacéutica comprende el inhibidor de SGLT-2 en un intervalo desde aproximadamente 10 mg a 25 mg. En un aspecto, la composición farmacéutica comprende 10 mg o 25 mg del inhibidor de SGLT-2.

En una realización adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de SGLT2 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-¡l)-2-[4-(('S/)-tetrah¡drofuran-3-¡lox¡)-benc¡l]-benceno para su uso en un método de prevención, ralentización de la progresión, retraso o tratamiento de la hiperfiltración renal en un paciente diagnosticado con diabetes mellitus tipo 1.

En un aspecto, el paciente es un individuo diagnosticado o que muestra una o más de las siguientes afecciones: (a) diabetes mellitus;

(b) uro/nefropatía obstructiva congénita o adquirida;

(c) enfermedad renal crónica progresiva (CKD);

(d) insuficiencia renal aguda (ARF);

(e) receptores de trasplante renal;

(f) donantes de trasplante renal; o

(g) pacientes con nefrectomía unilateral total o parcial.

En un aspecto, el paciente tiene una GFR igual o superior a 125 mL/min/1.73 m2 En un aspecto adicional, el paciente tiene una GFR igual o superior a 140 mL/min/1.73 m2

En un aspecto, el paciente:

(1) es un individuo diagnosticado de una o más de las afecciones seleccionadas del grupo que consiste en sobrepeso, obesidad, obesidad visceral y obesidad abdominal; o

(2) es un individuo que muestra una, dos o más de las siguientes condiciones:

(a) una concentración de glucosa en sangre en ayunas o de glucosa en suero superior a 100 mg/dL, en particular superior a 125 mg/dL;

(b) una glucosa en plasma posprandial igual o superior a 140 mg/dL;

(c) un valor de HbA1c igual o superior a 6.0 %, en particular igual o superior a 6.5 %, en particular igual o superior a 8.0 %;

(3) es un individuo en el que están presentes una, dos, tres o más de las siguientes condiciones:

(a) obesidad, obesidad visceral y/u obesidad abdominal,

(b) nivel de triglicéridos en sangre > 150 mg/dL,

(c) nivel de colesterol HDL en sangre < 40 mg/dL en pacientes mujeres y < 50 mg/dL en pacientes hombres, (d) una presión arterial sistólica > 130 mm de Hg y una presión arterial diastólica > 85 mm de Hg,

(e) un nivel de glucosa en sangre en ayunas > 100 mg/dL; o

(4) es un individuo con obesidad mórbida.

En un aspecto, la composición farmacéutica comprende adicionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. En un aspecto, la composición farmacéutica comprende el inhibidor de SGLT-2 en un intervalo desde aproximadamente 10 mg a 25 mg. En un aspecto, la composición farmacéutica comprende 10 mg o 25 mg del inhibidor de SGLT-2.

Definiciones

El término "ingrediente activo" de una composición farmacéutica según la presente invención significa el inhibidor de SGLT2 según la presente invención. En este documento también se hace referencia a veces a un "ingrediente activo" como "principio activo".

El término "hiperfiltración" se define como una elevación en la tasa de filtración de los glomérulos renales. En un aspecto, la hiperfiltración se define como una tasa de filtración de todo el riñón igual o superior a 125 mL/min/1.73 m2, especialmente igual o superior a 140 mL/min/1.73 m2, medida usando un método que se describe a continuación. La hiperfiltración también se puede definir como relacionada con una GFR absoluta mayor al percentil 90 o 95 en la población estudiada después de ajustar por sexo, edad, peso, altura y el uso de inhibidores de ACE o ARB (véase Melsom et al. Diabetes Care 2011; Doi: 10.2337/dc11-0235).

El término "tasa de filtración glomerular (GFR)" se define como el volumen de líquido filtrado desde los capilares glomerulares renales (riñón) hacia la cápsula de Bowman por unidad de tiempo. Es indicativo de la función renal general. La tasa de filtración glomerular (GFR) se puede calcular midiendo cualquier sustancia química que tenga un nivel constante en la sangre y que se filtre libremente pero que no sea reabsorbida ni secretada por los riñones. Por lo tanto, la tasa medida es la cantidad de sustancia en la orina que se originó a partir de un volumen calculable de sangre. La GFR por lo general se registra en unidades de volumen por tiempo, por ejemplo, mililitros por minuto y se puede usar la siguiente fórmula:

GFR = (concentración en orina X volumen de orina} / concentración en plasma

La GFR se puede determinar inyectando inulina en el plasma. Dado que la inulina no es reabsorbida ni secretada por el riñón después de la filtración glomerular, su velocidad de excreción es directamente proporcional a la velocidad de filtración de agua y solutos a través del filtro glomerular. Un valor normal es: GFR = 90-125 mL/min/1.73 m2, en particular GFR = 100-125 mL/min/1.73 m2

Otros principios para determinar la GFR implican medir 51Cr-EDTA, [125I] iotalamato o iohexol.

La "tasa de filtración glomerular estimada (eGFR)" se define como derivada en el cribado de los valores de creatinina sérica en base, por ejemplo, a la ecuación de la colaboración de epidemiología de la enfermedad renal crónica (CKD-EPI), la fórmula de Cockcroft-Gault o la modificación de la dieta en la fórmula de la enfermedad renal (MDRD), que son todas conocidas en la técnica.

Los sujetos con función renal normal se definen como eGFR >90 ml/min. Los sujetos con deterioro leve de la función renal según se define eGFR >60 y <90 ml/min). Los sujetos con deterioro moderado definido como eGFR > 30 y < 60 ml/min). Los sujetos con deterioro grave definido como eGFR >15 y < 30 ml/min.

El término "lesión hiperfiltrativa renal" se define como una manifestación de daño renal causado predominantemente por la hiperfiltración renal, que a menudo es un eslabón temprano en la cadena de eventos para una mayor lesión renal, reconociendo que la hiperfiltración a menudo funciona en conjunto con otros factores de riesgo de enfermedades renales crónicas en la patogenia de la lesión renal.

El término "índice de masa corporal" o "BMI" de un paciente humano se define como el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros, de modo que el BMI tiene unidades de kg/m2

El término "sobrepeso" se define como la afección en la que el individuo adulto de origen Europide tiene un BMI superior a o 25 kg/m2 y menor de 30 kg/m2. En sujetos de origen asiático, el término "sobrepeso" se define como la afección en la que el individuo adulto tiene un BMI superior a 23 kg/m2 y menor de 25 kg/m2. Los términos "sobrepeso" y "preobesos" se usan indistintamente.

El término "obesidad" se define como la afección en la que el individuo adulto de origen europido tiene un BMI igual o superior a 30 kg/m2. Según una definición de la OMS, el término obesidad se puede clasificar de la siguiente manera: el término "obesidad de clase I" es la afección en la que el BMI es igual o superior a 30 kg/m2 pero inferior a 35 kg/m2; el término "obesidad de clase II" es la afección en la que el BMI es igual o superior a 35 kg/m2 pero inferior a 40 kg/m2; el término "obesidad de clase III" es la afección en la que el BMI es igual o superior a 40 kg/m2. En sujetos de origen asiático, el término "obesidad" se define como la afección en la que el individuo adulto tiene un BMI igual o superior a 25 kg/m2. La obesidad en los asiáticos se puede clasificar además de la siguiente manera: el término "obesidad de clase I" es la afección en la que el BMI es igual o superior a 25 kg/m2 pero inferior a 30 kg/m2; el término "obesidad de clase II" es la afección en la que el BMI es igual o superior a 30 kg/m2.

El término "obesidad visceral" se define como la afección en la que se mide una proporción cintura-cadera mayor o igual a 1.0 en hombres y 0.8 en mujeres. Define el riesgo de resistencia a la insulina y el desarrollo de prediabetes. El término "obesidad abdominal" se define generalmente como la condición en la que la circunferencia de la cintura es > 40 pulgadas o 102 cm en hombres, y es > 35 pulgadas o 94 cm en mujeres (para intervalos normales de población, véase por ejemplo "Joint scientific statement (IDF, NHLBI, AHA, WHO, iAs , IASO). Circulation 2009; 120:1640-1645"). Con respecto a una etnia japonesa o pacientes japoneses, la obesidad abdominal puede definirse como una circunferencia de la cintura > 85 cm en hombres y > 90 cm en mujeres (véase por ejemplo, comité de investigación para el diagnóstico de síndrome metabólico en Japón).

El término "obesidad mórbida" se define en este documento como una afección en la que el individuo de origen europide tiene un BMI > 40 o tiene un BMI > 35 y una comorbilidad tal como diabetes melitus o hipertensión (véase World Health Organization. Obesity: Preventing and Managing the Global Epidemic: Report on a WHO Consultation. World Health Organ Tech Rep Ser. 2000; 894: i-xii, 1-253).

El término "euglucemia" se define como la afección en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre en ayunas dentro del intervalo normal, superior a 70 mg/dL (3.89 mmol/L) y menor de 100 mg/dL (5.6 mmol/L), y una concentración de glucosa posprandial a las 2 h menor de 140 mg/dL. La palabra "ayuno" tiene el significado habitual como término médico.

El término "hiperglucemia" se define como la afección en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre en ayunas por encima del intervalo normal, superior a 100 mg/dL (5.6 mmol/L). La palabra "ayuno" tiene el significado habitual como término médico.

El término "hipoglucemia" se define como la condición en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre por debajo del intervalo normal, en particular por debajo de 70 mg/dL (3.89 mmol/L).

El término "hiperglucemia posprandial" se define como la afección en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre o en suero posprandial de 2 horas superior a 200 mg/dL (11.11 mmol/L).

El término "glucosa en sangre en ayunas alterada" o "IFG" se define como la condición en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre en ayunas o una concentración de glucosa en suero en ayunas en un intervalo desde 100 a 125 mg/dL (esto es, desde 5.6 a 6.9 mmol/l. Un sujeto con "glucosa normal en ayunas" tiene una concentración de glucosa en ayunas inferior a 100 mg/dL, es decir, inferior a 5.6 mmol/l.

El término "intolerancia a la glucosa" o "IGT" se define como la afección en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre o de glucosa sérica posprandial de 2 horas superior a 140 mg/dL (7.78 mmol/L) y menor de 200 mg/dL (11.11 mmol/L). La tolerancia anormal a la glucosa, es decir, la glucosa en sangre posprandial a las 2 horas o la concentración de glucosa en suero se puede medir como el nivel de azúcar en sangre en mg de glucosa por dL de plasma 2 horas después de tomar 75 g de glucosa después de un ayuno. Un sujeto con "tolerancia normal a la glucosa" tiene una concentración de glucosa en sangre posprandial de 2 horas o de glucosa en suero menor de 140 mg/dL (7.78 mmol/L).

El término "hiperinsulinemia" se define como la afección en la que un sujeto con resistencia a la insulina, con o sin euglucemia, tiene una concentración de insulina en suero o plasma en ayunas o posprandial elevada por encima de la de los individuos delgados normales sin resistencia a la insulina, que tiene una proporción cintura-cadera < 1.0 (para hombres) o < 0.8 (para mujeres).

Los términos "sensibilizante a la insulina", "mejora de la resistencia a la insulina" o "reductor de la resistencia a la insulina" son sinónimos y se usan indistintamente.

El término "resistencia a la insulina" se define como un estado en el que se requieren niveles de insulina circulantes superiores a la respuesta normal a una carga de glucosa para mantener el estado euglucémico (Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9). Un método de determinación de la resistencia a la insulina es la prueba de pinza euglucémica-hiperinsulinémica. La proporción de insulina a glucosa se determina dentro del alcance de una técnica de infusión combinada de insulina y glucosa. Se encuentra resistencia a la insulina si la absorción de glucosa está por debajo del percentil 25 de la población de base investigada (definición de la OMS). Bastante menos laboriosos que la prueba de pinzamiento son los llamados modelos mínimos en los que, durante una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa, se miden las concentraciones de insulina y glucosa en la sangre a intervalos de tiempo fijos y a partir de estos se calcula la resistencia a la insulina. Con este método, no es posible distinguir entre resistencia a la insulina hepática y periférica.

Adicionalmente, la resistencia a la insulina, la respuesta de un paciente con resistencia a la insulina a la terapia, la sensibilidad a la insulina y la hiperinsulinemia se puede cuantificar mediante la evaluación de la puntuación de la "evaluación del modelo de homeostasis para la resistencia a la insulina (HOMAIR)", un indicador fiable de la resistencia a la insulina (Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5). Se hace referencia adicional a métodos para la determinación del índice HOMA para la sensibilidad a la insulina (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), de la proporción de proinsulina intacta a insulina (Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459) y a un estudio de pinza euglucémica. Además, los niveles plasmáticos de adiponectina se pueden controlar como un posible sustituto de la sensibilidad a la insulina. La estimación de la resistencia a la insulina mediante la puntuación del modelo de evaluación de la homeostasis (HOMA)-IR se calcula con la fórmula (Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8):

HOMA-IR = [Insulina en suero en ayunas (pU/mL)] x [glucosa en plasma en ayunas (mmol/L)/22.5]

Por regla general, en la práctica clínica diaria se usan otros parámetros para evaluar la resistencia a la insulina. Preferiblemente, se usa la concentración de triglicéridos del paciente, por ejemplo, ya que los niveles aumentados de triglicéridos se correlacionan significativamente con la presencia de resistencia a la insulina.

Los pacientes con predisposición al desarrollo de IGT o IFG o diabetes de tipo 2 son aquellos que tienen euglucemia con hiperinsulinemia y son, por definición, resistentes a la insulina. Un paciente típico con resistencia a la insulina suele tener sobrepeso u obesidad. Si se puede detectar resistencia a la insulina, esta es una indicación particularmente fuerte de la presencia de prediabetes. De este modo, puede ser que para mantener la homeostasis de la glucosa una persona necesite 2-3 veces más insulina que una persona sana, sin que esto dé lugar a ningún síntoma clínico.

Los métodos para investigar la función de las células beta pancreáticas son similares a los métodos anteriores con respecto a la sensibilidad a la insulina, la hiperinsulinemia o la resistencia a la insulina: se puede medir una mejora de la función de las células beta, por ejemplo, determinando un índice HOMA para función de las células beta ("Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), la proporción de proinsulina intacta a insulina ("Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459), la secreción de insulina/péptidos C después de una prueba de tolerancia a la glucosa oral o una prueba de tolerancia a las comidas, o mediante el empleo de un estudio de pinza hiperglucémica y/o un modelado mínimo después de una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa de muestreo frecuente (Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81;.

El término "prediabetes" es la afección en la que un individuo está predispuesto al desarrollo de diabetes tipo 2. La prediabetes amplía la definición de intolerancia a la glucosa para incluir a los individuos con una glucosa en sangre en ayunas dentro del intervalo normal alto > 100 mg/dL (J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484) e hiperinsulinemia en ayunas (elevada concentración en plasma de insulina). La base científica y médica para identificar la prediabetes como una amenaza grave para la salud se establece en una declaración de posición titulada "The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes" emitida conjuntamente por the American Diabetes Association and the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (Diabetes Care 2002; 25:742-749).

Los individuos que probablemente tengan resistencia a la insulina son aquellos que tienen dos o más de los siguientes atributos: 1) sobrepeso u obesidad, 2) presión arterial alta, 3) hiperlipidemia, 4) uno o más parientes de primer grado con diagnóstico de IGT o IFG o diabetes tipo 2. La resistencia a la insulina se puede confirmar en estos individuos calculando la puntuación HOMA-IR. Para el propósito de esta invención, la resistencia a la insulina se define como la condición clínica en la que un individuo tiene una puntuación HOMA-IR> 4.0 o una puntuación HOMA-IR por encima del límite superior de la normalidad según lo definido por el laboratorio que realiza los ensayos de glucosa e insulina, o valores por encima del percentil 75 de la población de referencia.

El término "diabetes tipo 2" se define como la afección en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre o suero en sangre en ayunas (esto es, sin ingesta calórica durante 8 horas) superior a 125 mg/dL (6.94 mmol/L), cuando se mide en un mínimo de dos ocasiones independientes. La medición de los valores de glucosa en sangre es un procedimiento estándar en los análisis médicos de rutina. La diabetes tipo 2 también se define como la afección en la que un sujeto tiene HbA1c igual o superior al 6.5 %, una glucosa en plasma de dos horas igual o superior a 200 g/dL (11.1 mmol/L) durante una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) o una concentración de glucosa aleatoria igual o superior a 200 mg/dL (11.1 mmol/L) junto con los síntomas clásicos de hiperglucemia o crisis hiperglucémica. En ausencia de hiperglucemia desigual, como ocurre con la mayoría de las pruebas de diagnóstico, se debe repetir el resultado de una prueba diagnóstica de diabetes para descartar un error de laboratorio. La evaluación de HbA1c se debe realizar usando un método certificado por el Programa Nacional de Estandarización de Glicohemoglobina (NGSP) y el ensayo de referencia estandarizado o trazable, Prueba de Control y Complicaciones de la Diabetes (DCCT). Si se realiza una OGTT, el nivel de azúcar en sangre de un diabético superará los 200 mg de glucosa por dL (11.1 mmol/l) de plasma 2 horas después de que se hayan tomado 75 g de glucosa con el estómago vacío. En una prueba de tolerancia a la glucosa, se administran 75 g de glucosa por vía oral al paciente que se somete a la prueba después de un mínimo de 8 horas, por lo general después de 10-12 horas, de ayuno y se registra el nivel de azúcar en sangre inmediatamente antes de tomar la glucosa y 1 y 2 horas después de tomarlo. En un sujeto sano, el nivel de azúcar en sangre antes de tomar la glucosa estará entre 60 y 110 mg por dL de plasma, menos de 200 mg por dL 1 hora después de tomar la glucosa y menos de 140 mg por dL después de 2 horas. Si después de 2 horas el valor está entre 140 y 200 mg, se considera tolerancia a la glucosa anormal.

El término "diabetes mellitus de tipo 2 en etapa tardía" incluye pacientes con una diabetes de larga duración, insuficiencia farmacológica secundaria, indicación de terapia con insulina y posible progresión a complicaciones micro y macrovasculares, por ejemplo, nefropatía diabética o enfermedad coronaria (CHD).

El término "diabetes tipo 1" se define como la condición en la que un sujeto tiene, en presencia de autoinmunidad hacia la célula beta pancreática (esto es, detección de autoanticuerpos de células de los islotes circulantes ["diabetes mellitus tipo 1A"], esto es, al menos uno de: GAD65 [descarboxilasa de ácido glutámico-65], ICA [citoplasma de células de los islotes], IA-2 [dominio intracitoplasmático de la proteína IA-2 similar a la tirosina fosfatasa], ZnT8 [transportador de zinc-8] o antiinsulina; u otros signos de autoinmunidad sin la presencia de autoanticuerpos circulantes típicos [diabetes tipo 1B], esto es, detectados mediante biopsia o imágenes pancreáticas), una concentración de glucosa en sangre o suero en ayunas (esto es, sin ingesta calórica durante 8 horas) superior a 125 mg/dL (6.94 mmol/L). La diabetes tipo 1 también se define como la afección en la que un sujeto tiene, en presencia de autoinmunidad hacia las células beta pancreáticas, HbA1c igual o superior al 6.5 %, una glucosa en plasma de dos horas igual o superior a 200 g/dL (11.1 mmol/L) durante una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) o una glucosa aleatoria igual o superior a 200 mg/dL (11.1 mmol/L) junto con los síntomas clásicos de hiperglucemia o crisis hiperglucémica. En ausencia de hiperglucemia inequívoca, como ocurre con la mayoría de las pruebas diagnósticas, se debe repetir el resultado de una prueba diagnóstica de diabetes para descartar un error de laboratorio. La medición de los valores de glucosa en sangre es un procedimiento estándar en los análisis médicos de rutina. La evaluación de HbA1c se debe realizar usando un método certificado por el Programa Nacional de Estandarización de Glicohemoglobina (NGSP) y el ensayo de referencia estandarizado o trazable, Prueba de Control y Complicaciones de la Diabetes (DCCT). Si se realiza una OGTT, el nivel de azúcar en sangre de un diabético será superior a 200 mg de glucosa por dL (11.1 mmol/l) de plasma 2 horas después de que se hayan tomado 75 g de glucosa con el estómago vacío, en la presencia de autoinmunidad hacia la célula beta pancreática. En una prueba de tolerancia a la glucosa, se administran 75 g de glucosa por vía oral al paciente que se está analizando después de un mínimo de 8 horas, por lo general, 10-12 horas, de ayuno y el nivel de azúcar en sangre se registra inmediatamente antes de tomar la glucosa y 1 y 2 horas. después de tomarlo. Por lo general, existe una predisposición genética (por ejemplo, HLA, INS VNTR y PTPN22), pero no siempre es así.

El término "MODY" ("diabetes juvenil de inicio en la madurez") describe una forma monogénica de diabetes que, según el gen afecta, se divide en variantes de MODY, por ejemplo, MODY 1,2.3.4, etc.

El término "LADA" ("diabetes autoinmune latente de adultos") se refiere a pacientes que tienen un diagnóstico clínico de diabetes tipo 2, pero que se detecta que tienen autoinmunidad hacia la célula beta pancreática.

El término "HbA1c" se refiere al producto de una glicación no enzimática de la cadena B de hemoglobina. Su determinación es bien conocida para los expertos en la técnica. En el seguimiento del tratamiento de la diabetes mellitus, el valor de HbA1c tiene una importancia excepcional. Como su producción depende esencialmente del nivel de azúcar en sangre y de la vida de los eritrocitos, la HbA1c en el sentido de una "memoria de azúcar en sangre" refleja los niveles promedio de azúcar en sangre de las 4-6 semanas anteriores. Los pacientes diabéticos cuyo valor de HbA1c se ajusta consistentemente bien mediante el tratamiento intensivo de la diabetes (esto es, < 6.5 % de la hemoglobina total en la muestra), están significativamente mejor protegidos contra la microangiopatía diabética. Por ejemplo, la metformina por sí sola logra una mejora promedio en el valor de HbA1c en los diabéticos del orden de 1.0 1.5 %. Esta reducción del valor de HbA1C no es suficiente en todos los diabéticos para alcanzar el intervalo diana deseado de < 6.5 % y preferiblemente < 6 % de HbA1c.

El término "control glucémico insuficiente" o "control glucémico inadecuado" en el alcance de la presente invención significa una condición en la que los pacientes muestran valores de HbA1c por encima del 6.5 %, en particular por encima del 7.0 %, incluso más preferiblemente por encima del 7.5 %, especialmente por encima de 8 %.

El "síndrome metabólico", también llamado "síndrome X" (cuando se usa en el contexto de un trastorno metabólico), también llamado "síndrome dismetabólico" es un síndrome complejo cuya característica principal es la resistencia a la insulina (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7). Según las pautas de ATP III/NCEP (Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497), el diagnóstico del síndrome metabólico se realiza cuando están presentes tres o más de los siguientes factores de riesgo:

1. Obesidad abdominal, definida como circunferencia de la cintura > 40 pulgadas o 102 cm en hombres y > 35 pulgadas o 94 cm en mujeres; o con respecto a una etnia japonesa o pacientes japoneses definidos como circunferencia de cintura > 85 cm en hombres y > 90 cm en mujeres; o de otra manera específica de la población; 2. Triglicéridos: > 150 mg/dL

3. Colesterol HDL < 40 mg/dL en hombres y < 50 en mujeres

4. Presión arterial > 130/85 mm de Hg (SBP > 130 o DBP > 85)

5. Glucosa en sangre en ayunas > 100 mg/dL

Se han validado las definiciones de NCEP (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7). Los triglicéridos y el colesterol HDL en la sangre también se pueden determinar mediante métodos estándar en análisis médicos y se describen, por ejemplo, en Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000.

Según una definición comúnmente usada, la hipertensión se diagnostica si la presión arterial sistólica (SBP) supera un valor de 140 mm de Hg y la presión arterial diastólica (DBP) supera un valor de 90 mm de Hg. Si un paciente padece diabetes manifiesta, actualmente se recomienda que la presión arterial sistólica se reduzca a un nivel por debajo de 130 mm de Hg y la presión arterial diastólica se reduzca a menos de 80 mm de Hg.

Las definiciones de NODAT (diabetes de nueva aparición después del trasplante) y PTMS (síndrome metabólico postrasplante) siguen de cerca las de los criterios de diagnóstico de la Asociación Americana de Diabetes para la diabetes tipo 2, y las de la Federación Internacional de Diabetes (IDF) y la Asociación Americana del Corazón/Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, para el síndrome metabólico. NODAT y/o PTMS están asociados con un mayor riesgo de enfermedades y eventos micro y macrovasculares, rechazo del injerto, infección y muerte. Se han identificado un número de factores de predicción como posibles factores de riesgo relacionados con NODAT y/o PTMS, incluida una mayor edad en el momento del trasplante, el sexo masculino, el índice de masa corporal antes del trasplante, la diabetes antes del trasplante y la inmunosupresión.

El término "diabetes gestacional" (diabetes del embarazo) indica una forma de diabetes que se desarrolla durante el embarazo y normalmente cesa de nuevo inmediatamente después del nacimiento. La diabetes gestacional se diagnostica mediante una prueba de cribado que a menudo se realiza entre las semanas 24 y 28 de embarazo, pero que podría realizarse en cualquier momento durante el embarazo, en particular si se ha diagnosticado diabetes gestacional previa. Por lo general, es una prueba simple en la que se mide el nivel de azúcar en sangre, por ejemplo, una hora después de la administración de 50 g de solución de glucosa. Si este nivel de 1 h es superior a 140 mg/dL, se sospecha diabetes gestacional. La confirmación final se puede obtener mediante una prueba estándar de tolerancia a la glucosa, por ejemplo con 75 g de glucosa; que también sirven como prueba de diagnóstico en ausencia del desafío de 50 g.

El término "hiperuricemia" indica una condición de niveles altos de urato total en suero. En sangre humana, las concentraciones de ácido úrico entre 3.6 mg/dL (aprox. 214 |imol/L) y 8.3 mg/dL (aprox. 494 |imol/L) son consideradas normales por la Asociación Médica Americana. Los niveles elevados de urato total en suero, o hiperuricemia, a menudo se asocian con varias enfermedades. Por ejemplo, los niveles altos de urato total en suero pueden provocar un tipo de artritis en las articulaciones que se conoce como gota. La gota es una afección creada por la acumulación de urato monosódico o cristales de ácido úrico en el cartílago articular de las articulaciones, los tendones y los tejidos circundantes debido a las concentraciones elevadas de los niveles totales de urato en el torrente sanguíneo. La acumulación de urato o ácido úrico en estos tejidos provoca una reacción inflamatoria de estos tejidos. Los niveles de saturación de ácido úrico en la orina pueden provocar la formación de cálculos renales cuando el ácido úrico o el urato cristalizan en el riñón. Adicionalmente, los niveles elevados de urato total en suero a menudo se asocian con el llamado síndrome metabólico, que incluye enfermedades cardiovasculares e hipertensión. El término "inhibidor de SGLT2" en el alcance de la presente invención se refiere a compuestos, en particular a derivados de glucopiranosilo, esto es, compuestos que tienen una unidad estructural glucopiranosilo, que muestran un efecto inhibidor sobre el transportador de glucosa-sodio 2 (SGLT2), en particular el SGLT2 humano (hSGLT2). El efecto inhibidor sobre hSGLT2 medido como IC50 está preferiblemente por debajo de 1000 nM, incluso más preferiblemente por debajo de 100 nM, lo más preferiblemente por debajo de 50 nM. El efecto inhibidor sobre hSGLT2 se puede determinar mediante métodos conocidos en la literatura, en particular como se describe en la solicitud WO 2005/092877 o WO 2007/093610 (páginas 23/24). El término "inhibidor de SGLT2" también comprende sales de los mismos, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables, incluidas las formas cristalinas respectivas. Los términos "tratamiento" y "tratar" comprenden el tratamiento terapéutico de pacientes que ya han desarrollado dicha afección, en particular en forma manifiesta. El tratamiento terapéutico puede ser un tratamiento sintomático para aliviar los síntomas de la indicación específica o el tratamiento causal para revertir o revertir parcialmente las condiciones de la indicación o detener o ralentización la progresión de la enfermedad. De este modo, las composiciones y métodos de la presente invención se pueden usar, por ejemplo, como tratamiento terapéutico durante un período de tiempo así como para terapia crónica.

Los términos "tratar profilácticamente", "tratar preventivamente" y "prevenir" se usan indistintamente y comprenden un tratamiento de pacientes con riesgo de desarrollar una afección mencionada anteriormente, reduciendo de este modo dicho riesgo.

El término "comprimido" comprende comprimidos sin recubrimiento y comprimidos con uno o más recubrimientos. Adicionalmente, el término comprimido comprende comprimidos que tienen una, dos, tres o incluso más capas y comprimidos recubiertos por presión, en los que cada uno de los tipos de comprimidos antes mencionados puede estar sin o con uno o más recubrimientos. El término "comprimido" también comprende comprimidos mini, fundidos, masticables, efervescentes y que se desintegran por vía oral.

Los términos "farmacopea" y "farmacopeas" se refieren a farmacopeas estándar tal como el "USP 31-NF 26 through Second Supplement" (United States Pharmacopeial Convention) o the "European Pharmacopoeia 6.3" (European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care, 2000-2009).

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra un difractograma de rayos X en polvo de la forma cristalina (I.9X) del compuesto (1.9). La figura 2 muestra el termoanálisis y la determinación del punto de fusión mediante DSC de la forma cristalina (I9.X) del compuesto (1.9).

Descripción detallada

La presente invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en un método de prevención, ralentización de la progresión, retraso o tratamiento de una lesión hiperfiltrativa renal en un paciente con diabetes mellitus tipo 1. La presente invención proporciona además una composición farmacéutica para su uso en un método de prevención, ralentización de la progresión, retraso o tratamiento de la hiperfiltración renal en un paciente diagnosticado con diabetes mellitus tipo 1. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden el inhibidor de SGLT-21-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno.

Los inhibidores de SGLT2 representan una nueva clase de agentes que se están desarrollando para el tratamiento o la mejora del control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2. Los derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo se describen en la técnica anterior como inhibidores de SGLT2, por ejemplo en los documentos WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940. Los derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo se proponen como inductores de la excreción urinaria de azúcares y como medicamentos en el tratamiento de la diabetes.

La filtración renal y la recaptación de glucosa contribuyen, entre otros mecanismos, a la concentración de glucosa en plasma en estado estacionario y, por lo tanto, pueden servir como un objetivo antidiabético. La recaptación de glucosa filtrada a través de las células epiteliales del riñón procede a través de cotransportadores de glucosa dependientes de sodio (SGLT) ubicados en las membranas del borde en cepillo en los túbulos a lo largo del gradiente de sodio. Hay al menos 3 isoformas de SGLT que difieren en su patrón de expresión, así como en sus propiedades físicoquímicas. SGLT2 se expresa casi exclusivamente en el riñón, mientras que SGLT1 se expresa adicionalmente en otros tejidos como intestino, colon, músculo esquelético y cardíaco. Se ha descubierto que el SGLT3 es un sensor de glucosa en las células intersticiales del intestino sin ninguna función de transporte. Potencialmente, otros genes relacionados, pero aún no caracterizados, pueden contribuir aún más a la recaptación renal de glucosa. En la normoglucemia, los SGLT reabsorben completamente la glucosa en el riñón, mientras que la capacidad de recaptación del riñón se satura a concentraciones de glucosa superiores a 10 mM, lo que da lugar a glucosuria ("diabetes mellitus"). Esta concentración umbral se puede reducir mediante la inhibición de SGLT2. Se ha demostrado en experimentos con el inhibidor de SGLT florizina que la inhibición de SGLT inhibirá parcialmente la recaptación de glucosa del filtrado glomerular en la sangre, lo que conduce a una disminución de las concentraciones de glucosa en sangre y a la glucosuria.

En un aspecto, un paciente en el contexto de la presente invención es un individuo que muestra hiperfiltración renal o tiene riesgo de desarrollar hiperfiltración renal. Tal paciente es un individuo diagnosticado o que muestra diabetes mellitus tipo 1 (véase, por ejemplo, Melsom et al. Diabetes Care 2011; DOI: 10.2337/dc11-0235). Tal paciente es, por ejemplo, un individuo diagnosticado o que muestra diabetes mellitus tipo 1, MODY, LADA, prediabetes, obesidad mórbida, uro/nefropatía obstructiva congénita o adquirida, enfermedad renal crónica progresiva (CKD) y/o insuficiencia renal aguda (ARF). Tal paciente es también, por ejemplo, un receptor de trasplante renal, un donante de trasplante renal o un paciente nefrectomizado total o parcial unilateral.

En otro aspecto, un paciente en el contexto de la presente invención es un individuo que tiene una tasa de filtración glomerular (GFR) igual o superior a 125 ml/min/1.73 m2 En un aspecto adicional, un paciente en el contexto de la presente invención es un individuo que tiene una GFR igual o superior a 140 ml/min/1.73 m2 La GFR del individuo se mide mediante un método conocido en la técnica o como se describe en este documento.

En un aspecto, el paciente:

(1) es un individuo diagnosticado de una o más de las afecciones seleccionadas del grupo que consiste en sobrepeso, obesidad, obesidad visceral y obesidad abdominal; o

(2) es un individuo que muestra una, dos o más de las siguientes condiciones:

(a) una concentración de glucosa en sangre en ayunas o de glucosa en suero superior a 100 mg/dL, en particular superior a 125 mg/dL;

(b) una glucosa en plasma posprandial igual o superior a 140 mg/dL;

(c) un valor de HbA1c igual o superior a 6.0 %, en particular igual o superior a 6.5 %, en particular igual o superior a 8.0 %;

(3) es un individuo en el que están presentes una, dos, tres o más de las siguientes condiciones:

(a) obesidad, obesidad visceral y/u obesidad abdominal,

(b) nivel de triglicéridos en sangre > 150 mg/dL,

(c) nivel de colesterol HDL en sangre <40 mg/dL en pacientes mujeres y <50 mg/dL en pacientes hombres, (d) una presión arterial sistólica > 130 mm de Hg y una presión arterial diastólica > 85 mm de Hg,

(e) un nivel de glucosa en sangre en ayunas > 100 mg/dL; o

(4) es un individuo con obesidad mórbida.

El inhibidor de SGLT2 es el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de fórmula (1.9)

El compuesto de fórmula (1.9) y los métodos de su síntesis se describen por ejemplo las siguientes Solicitudes de Patente WO 2005/092877, WO 2006/117359, WO 2006/120208, WO 2011/039107, y WO 2011/039108.

Según esta invención, se debe entender que la definición del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo enumerado anteriormente de fórmula (1.9) también comprende sus hidratos, solvatos y formas polimórficas de los mismos, y profármacos de los mismos. Con respecto al compuesto (1.9), se describe una forma cristalina ventajosa en la Solicitud de Patente Internacional WO 2006/117359 y WO 2011/039107. La forma cristalina posee buenas propiedades de solubilidad que permiten una buena biodisponibilidad del inhibidor de SGLT2. Adicionalmente, la forma cristalina es fisicoquímicamente estable y, de este modo, proporciona una buena estabilidad de vida útil de la composición farmacéutica.

Una forma cristalina preferida (I.9X) del compuesto (1.9) se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a 18.84, 20.36 y 25.21 grados 20 (± 0.1 grados 20), en el que dicho patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) se realiza usando radiación CuKon.

En particular, dicho patrón de difracción de rayos X en polvo comprende picos a 14.69, 18.84, 19.16, 19.50, 20.36 y 25.21 grados 20 (± 0.1 grados 20), en el que dicho patrón de difracción de rayos X en polvo se realiza usando radiación CuKu.

En particular, dicho patrón de difracción de rayos X en polvo comprende picos a 14.69, 17.95, 18.43, 18.84, 19.16, 19.50, 20.36, 22.71, 23.44, 24.81, 25.21 y 25.65 grados 20 (± 0.1 grados 20), en el que dicho patrón de difracción de rayos X en polvo se realiza usando radiación CuKu.

Más específicamente, la forma cristalina (I.9X) se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo, elaborado usando radiación CuKon, que comprende picos en 20 (± 0.1 grados 20) como se indica en la tabla1.

Tabla 1: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina (I.9X) (solo se enumeran picos de hasta 30° en 20):

continuación

Incluso más específicamente, la forma cristalina (I.9X) se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo, elaborado usando radiación CuKon, que comprende picos en grados 20 (± 0.1 grados 20) como se muestra en la figura 1.

Adicionalmente, la forma cristalina (I.9X) se caracteriza por un punto de fusión de aproximadamente 149 °C ± 3 °C (determinado mediante DSC; evaluado como temperatura de inicio; velocidad de calentamiento 10 K/min). La curva DSC obtenida se muestra en la figura 2.

Los patrones de difracción de rayos X en polvo se registran, dentro del alcance de la presente invención, usando un difractómetro STOE-STADI P en modo de transmisión equipado con un detector sensible a la ubicación n(OED) y un ánodo de Cu como fuente de rayos X (radiación CuKon, □ X = 1,54056 A, 40 kV, 40 mA). En la tabla 1 anterior, los valores "20 [°]" indican el ángulo de difracción en grados y los valores "d [A]" indican las distancias especificadas en A entre los planos de la red. La intensidad que se muestra en la figura 1 se da en unidades de cps (cuentas por segundo).

Para permitir un error experimental, los valores 20 descritos anteriormente deben considerarse precisos a ± 0.1 grados 20, en particular ± 0.05 grados 20. Es decir, al evaluar si una muestra dada de cristales del compuesto (1.9) tiene la forma cristalina según la invención, un valor 20 que se observa experimentalmente para la muestra se debe considerar idéntico a un valor característico descrito. arriba si cae dentro de ± 0.1 grados 20 del valor característico, en particular si cae dentro de ± 0.05 grados 20 del valor característico.

El punto de fusión se determina mediante DSC (calorimetría diferencial de barrido) usando un DSC 821 (Mettler Toledo).

En una realización, una composición farmacéutica o forma de dosificación según la presente invención comprende el compuesto (1.9), en el que al menos el 50 % en peso del compuesto (1.9) está en forma de su forma cristalina (I.9X) como se define en este documento anteriormente. Preferiblemente, en dicha composición o forma de dosificación, al menos el 80 % en peso, más preferiblemente al menos el 90 % en peso del compuesto (1.9) está en la forma de su forma cristalina (I.9X) como se define en este documento anteriormente.

Con respecto a los ingredientes farmacéuticos activos, se puede encontrar que las propiedades de disolución de la composición farmacéutica y la forma de dosificación se ven afectadas, inter alia, por el tamaño de partícula y la distribución del tamaño de partícula del respectivo ingrediente farmacéutico activo. En la composición farmacéutica y forma de dosificación farmacéutica según la invención, los ingredientes farmacéuticos activos tienen preferiblemente una distribución de tamaño de partícula tal que al menos el 90 % de las respectivas partículas de ingrediente farmacéutico activo, con respecto a la distribución en volumen, tiene un tamaño de partícula menor que 200 pm, esto es, X90 <200 pm.

En particular, con respecto al derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de fórmula (I), en particular el compuesto (1.9) o su forma cristalina (I.9X), se encontró que el tamaño de partícula influye en la capacidad de fabricación, en particular, que las partículas demasiado pequeñas influyen en la capacidad de fabricación pegándose o formando películas. Por otro lado, las partículas demasiado grandes afectan negativamente a las propiedades de disolución de la composición farmacéutica y la forma de dosificación y, de este modo, a la biodisponibilidad. A continuación, se describen los intervalos preferidos de distribución de tamaño de partículas.

Por lo tanto, en un aspecto, en la composición farmacéutica y forma de dosificación farmacéutica según la invención, el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de (1.9), preferiblemente su forma cristalina (I9.X), tiene preferiblemente una distribución de tamaño de partícula (en volumen) de modo que al menos el 90 % del ingrediente farmacéutico activo respectivo tenga un tamaño de partícula menor de 200 pm, esto es, X90 <200 pm, preferiblemente X90 < 150 pm. Más preferiblemente, la distribución del tamaño de partícula es tal que X90 < 100 pm, incluso más preferiblemente X90 < 90 pm. Además, la distribución del tamaño de partícula es preferiblemente tal que X90 > 1 pm, más preferiblemente X90 > 5 pm, incluso más preferiblemente X90 > 10 pm. Por lo tanto, las distribuciones de tamaño de partícula preferidas son tales que 1 pm < X90 <200 pm, particularmente 1 pm < X90 < 150 pm, más preferiblemente 5 pm < X90 < 150 pm, incluso más preferiblemente 5 pm < X90 < 100 pm, incluso más preferiblemente 10 pm < X90 < 100 pm. Un ejemplo preferido X90 < 75 pm. Otro ejemplo preferido es 20 pm < X90 < 50 pm.

Adicionalmente, en la composición farmacéutica y la forma de dosificación farmacéutica según la invención, el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de fórmula (1.9), preferiblemente su forma cristalina (I9.X), tiene preferiblemente una distribución de tamaño de partícula (en volumen) tal que X50 < 90 pm, más preferiblemente X50 < 75 pm, incluso más preferiblemente X50 < 50 pm, lo más preferiblemente X50 <40 pm. Además, la distribución del tamaño de partícula es preferiblemente tal que X50 > 1 pm, más preferiblemente X50 > 5 pm, incluso más preferiblemente X50 > 8 pm. Por lo tanto, las distribuciones de tamaño de partícula preferidas son tales que 1 pm < X50 < 90 pm, particularmente 1 pm < X50 < 75 pm, más preferiblemente 5 pm < X50 < 75 pm, incluso más preferiblemente 5 pm < X50 < 50 pm. Un ejemplo preferido es 8 pm < X50 < 40 pm.

Adicionalmente, en la composición farmacéutica y la forma de dosificación farmacéutica según la invención, el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de fórmula (1.9), preferiblemente su forma cristalina (I9.X), tiene preferiblemente una distribución de tamaño de partícula (en volumen) tal que X10 > 0.1 |im, más preferiblemente X10 > 0.5 |im, incluso más preferiblemente X10 > 1 |im, en particular X10 > 2 |im.

Por lo tanto, una composición farmacéutica o forma de dosificación farmacéutica según esta invención se puede caracterizar preferiblemente por las distribuciones de tamaño de partículas X90, X50 y/o X10 especificadas anteriormente o una de las siguientes realizaciones:

continuación

El valor X90 se refiere al valor del 90 % de la distribución de volumen medida usando un difractómetro láser. En otras palabras, para los propósitos de la presente invención, el valor X90 indica el tamaño de partícula por debajo del cual se encuentra el 90 % de la cantidad de partículas en base a la distribución de volumen. De manera análoga, el valor X50 se refiere al valor del 50 % (mediana) de la distribución de volumen medida con un difractómetro láser. En otras palabras, para los propósitos de la presente invención, el valor X50 indica el tamaño de partícula por debajo del cual se encuentra el 50 % de la cantidad de partículas en base a la distribución de volumen. De manera análoga, el valor X10 se refiere al valor del 10 % de la distribución del volumen medido con un difractómetro láser. En otras palabras, para los propósitos de la presente invención, el valor X10 indica el tamaño de partícula por debajo del cual se encuentra el 10 % de la cantidad de partículas en base a la distribución de volumen.

Preferiblemente, todos los valores X90, X50, X10 anteriores y posteriores están en volumen y se determinan mediante el método de difracción láser, en particular, dispersión de luz láser de ángulo bajo, esto es, difracción de Fraunhofer. Una prueba preferida se describe en la sección experimental. El método de difracción láser es sensible al volumen de una partícula y proporciona un tamaño de partícula promedio en volumen, que es equivalente al tamaño de partícula promedio en peso si la densidad es constante. El experto sabe que los resultados de la determinación de la distribución del tamaño de partícula mediante una técnica se pueden correlacionar con los de otra técnica, por ejemplo sobre una base empírica mediante experimentación rutinaria. Alternativamente, la distribución del tamaño de partícula en la composición farmacéutica o forma de dosificación se puede determinar mediante microscopía, en particular microscopía electrónica o microscopía electrónica de barrido.

A continuación, se describen con más detalle los excipientes y portadores apropiados en las composiciones farmacéuticas según la invención.

Una composición farmacéutica según la invención comprende por lo general uno o más diluyentes, uno o más desintegrantes y opcionalmente uno o más aglutinantes. Algunos de los excipientes pueden tener dos o más funciones al mismo tiempo, por ejemplo, actuar como relleno y aglutinante.

Diluyentes apropiados según la invención son, por ejemplo, lactosa, en particular lactosa monohidrato, celulosa y derivados, tales como celulosa en polvo, celulosa microcristalina o microcristalina silicificada, acetato de celulosa, almidones y derivados tales como almidón pregelatinizado, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, maíz esterilizable, cloruro de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, particularmente fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio, fosfato dicálcico o tricálcico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, azúcares y derivados tales como azúcar de repostería, fructosa, sacarosa, dextratos, dextrina, D-sorbitol sulfobutiléter p-ciclodextrina, dextrosa, polidextrosa, trehalosa, maltosa, maltitol, manitol, maltodextrina, sorbitol, inulina, xilitol, eritritol, isomalt, caolín y lactitol. Los diluyentes preferidos son lactosa monohidrato y celulosa microcristalina.

Los disgregantes apropiados según la invención son, por ejemplo, celulosa en polvo, crospovidona, croscarmelosa sódica, docusato de sodio, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, silicato de magnesio y aluminio, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, glicolato de almidón de sodio, almidón, particularmente almidón pregelatinizado y almidón de maíz. Un desintegrante preferido es la croscarmelosa sódica.

Cualquier aglutinante empleado habitualmente en composiciones farmacéuticas se puede usar en el contexto de la presente invención. Los aglutinantes son, por ejemplo, polímeros de origen natural o parcial o totalmente sintéticos seleccionados de goma arábiga, agar, ácido algínico, carbómeros, carmelosa sódica, carragenano, acetato ftalato de celulosa, ceratonia, quitosano, azúcar de confitería, copovidona, povidona, aceite de semilla de algodón, dextrato, dextrina, dextrosa, polidextrosa, maltodextrina, maltosa, celulosa y derivados de los mismos tales como celulosa microcristalina, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosas, carboximetilcelulosas, hipromelosas (celulosa hidroxipropil metil éter), almidón y derivados de los mismos, tales como almidón pregelatinizado, hidroxipropil almidón, almidón de maíz, gelatina, behenato de glicerilo, tragacanto, goma guar, aceites vegetales hidrogenados, inulina, poloxámero, policarbofilos, óxido de polietileno, polivinilpirrolidona copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, polimetacrilatos, polietilenglicoles, alginatos tales como alginato de sodio, gelatina, sacarosa, aceite de girasol, zeína así como derivados y mezclas de los mismos. Los aglutinantes preferidos son celulosa microcristalina e hidroxipropilcelulosa.

La composición farmacéutica según la presente invención también puede comprender uno o más lubricantes. Los lubricantes apropiados según la invención son ácido esteárico así como sales de los mismos que incluyen talco, estearato de sodio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio, monoestearato de glicerilo, particularmente estearato de magnesio, polietilenglicoles, en particular polietilenglicol con un peso molecular en un intervalo desde aproximadamente 4400 a aproximadamente 9000, aceite de ricino hidrogenado, ácido graso, por ejemplo ácido fumárico, y sales de ácidos grasos, en particular sales de calcio, magnesio, sodio o potasio de los mismos, por ejemplo behenato de calcio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio o estearato de magnesio (por ejemplo (por ejemplo, HyQual®, Mallinckrodt), glicéridos tales como behenato de glicerilo (Compritol® 888), Dynasan® 118 o Boeson® VP.

La composición farmacéutica según la presente invención también puede comprender uno o más deslizantes. Los deslizantes apropiados según la invención son dióxido de silicio, particularmente dióxido de silicio coloidal (por ejemplo, Aerosil®, Cab-O-Sil®), ácido esteárico, así como sales de los mismos, incluyendo estearato de sodio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearato de magnesio, silicato de magnesio, silicato de calcio, trisilicato de magnesio y talco. Los deslizantes preferidos son dióxido de silicio coloidal y talco.

En otra realización, una composición farmacéutica según la presente invención comprende

El ingrediente activo es el compuesto de la fórmula (1.9) o su forma cristalina (I.9X).

En otra realización, una composición farmacéutica según la presente invención comprende

El ingrediente activo es el compuesto de la fórmula (1.9) o su forma cristalina (I.9X).

En otra realización, una composición farmacéutica según la presente invención comprende

El ingrediente activo es un compuesto de la fórmula (1.9) o su forma cristalina (I.9X).

En otra realización, una composición farmacéutica según la presente invención comprende

El ingrediente activo es un compuesto de fórmula (1.9) o su forma cristalina (I.9X).

En una realización, la proporción de dicho desintegrante a dicho aglutinante en una composición farmacéutica de la presente invención está entre 1.5: 3.5 y 1: 1.

En una realización, el ingrediente activo representa el 25 % o menos del peso de la composición farmacéutica. Preferiblemente, el ingrediente activo representa del 0.5 % al 25 % del peso de la composición farmacéutica. Más preferiblemente, el ingrediente activo representa del 1.0 % al 20 % del peso de la composición farmacéutica. Incluso más preferiblemente, el ingrediente activo representa del 2.0 % al 15 % del peso de la composición farmacéutica.

A continuación, se describen los intervalos preferidos de la cantidad del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo que se va a emplear en la forma de dosificación farmacéutica según esta invención. Estos intervalos se refieren a las cantidades que se va a administrar por día con respecto a un paciente adulto, en particular a un ser humano, por ejemplo de aproximadamente 70 kg de peso corporal, y se pueden adaptar según lo anterior con respecto a una administración 1, 2, 3, 4 o más veces al día y con respecto a otras vías de administración y con respecto a la edad del paciente. Los intervalos de dosificación y cantidades se calculan para el ingrediente activo.

Una cantidad preferida del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo (1.9) o su forma cristalina (I.9X) está en un intervalo desde 0.5 a 100 mg, preferiblemente desde 0.5 a 50 mg, incluso más preferiblemente desde 1 a 25 mg, incluso más preferiblemente 5 a 25 mg, particularmente 10 a 25 mg. Las dosificaciones preferidas del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo son por ejemplo 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg y 50 mg, en particular 10 mg y 25 mg.

Una composición farmacéutica según la presente invención puede estar comprendida en un comprimido, una cápsula o un comprimido recubierto con película,

En una realización, un comprimido que comprende una composición farmacéutica según la presente invención comprende un lubricante, tal como estearato de magnesio. Tal lubricante puede estar presente en una concentración de 0.25-2 % en dicho comprimido.

En una realización, un comprimido que comprende una composición farmacéutica según la presente invención comprende un deslizante, tal como dióxido de silicio coloidal. Tal deslizante puede estar presente en una concentración de 0.25-2 % en dicho comprimido.

Un comprimido según la invención se puede recubrir con una película. Por lo general, un recubrimiento de película representa 2-5 % en peso de la composición total y comprende preferiblemente un agente formador de película, un plastificante, un deslizante y opcionalmente uno o más pigmentos. Una composición de recubrimiento de ejemplo puede comprender hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polietilenglicol (PEG), talco, dióxido de titanio y opcionalmente óxido de hierro, incluyendo óxido de hierro rojo y/o amarillo.

En una realización, la forma de dosificación farmacéutica según la invención tiene propiedades de disolución tales que después de 45 minutos se disuelve al menos el 75 %, preferiblemente al menos el 90 % en peso del ingrediente activo farmacéutico. En otra realización, después de 30 minutos se disuelve al menos el 75 %, preferiblemente al menos el 90 % en peso del ingrediente activo farmacéutico. En otra realización, después de 15 minutos se disuelve al menos el 75 %, preferiblemente al menos el 90 % en peso del ingrediente activo farmacéutico. Las propiedades de disolución se pueden determinar en una prueba de disolución estándar, por ejemplo, como se describe en las farmacopeas, tal como la USP31-NF26 S2, capítulo 711 (disolución).

En una realización, la forma de dosificación farmacéutica según la invención tiene propiedades de desintegración tales que en 40 minutos, alternativamente en 30 minutos, preferiblemente dentro de 20 minutos, más preferiblemente dentro de 15 minutos, la forma de dosificación farmacéutica se desintegra. Las propiedades de desintegración se pueden determinar en una prueba de desintegración estándar, por ejemplo, como se describe en las farmacopeas, tal como la USP31-NF26 S2, capítulo 701 (desintegración).

En una realización, la forma de dosificación farmacéutica según la invención tiene una uniformidad de alto contenido, preferiblemente dentro de un intervalo desde 85 a 115 %, más preferiblemente desde 90 a 110 %, incluso más preferiblemente de 95 a 105 % en peso con respecto al ingrediente farmacéutico. La uniformidad del contenido se puede determinar en una prueba estándar usando, por ejemplo, 10 formas de dosificación farmacéuticas seleccionadas al azar, por ejemplo, como se describe en las farmacopeas.

Se puede preparar una forma de dosificación según esta invención, tal como un comprimido, cápsula o comprimido recubierto con película, mediante métodos bien conocidos por el experto en la técnica.

Los métodos apropiados para fabricar un comprimido incluyen la compresión de la composición farmacéutica en forma de polvo, esto es, la compresión directa o la compresión de la composición farmacéutica en forma de gránulos y, si es necesario, con excipientes adicionales.

Los gránulos de la composición farmacéutica según la invención se pueden preparar mediante métodos bien conocidos para los expertos en la técnica. Los métodos preferidos para la granulación de los ingredientes activos junto con los excipientes incluyen granulación húmeda, por ejemplo granulación húmeda de alto cizallamiento y granulación húmeda de lecho fluidizado, granulación seca, también denominada compactación con rodillo.

En el procedimiento de granulación en húmedo, el líquido de granulación es el disolvente solo o una preparación de uno o más aglutinantes en un disolvente o mezcla de disolventes. Los aglutinantes apropiados se describen en este documento anteriormente. Los ejemplos son hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, povidona y copovidona. Los disolventes apropiados son, por ejemplo, agua purificada, etanol, metanol, isopropanol, acetona, preferiblemente agua purificada, incluidas sus mezclas. El disolvente es un componente volátil, que no permanece en el producto final. El uno o más ingredientes activos y los otros excipientes, en particular el uno o más diluyentes y el uno o más desintegrantes, normalmente con excepción del lubricante, se mezclan previamente y se granulan con el líquido de granulación, por ejemplo usando un granulador de alto cizallamiento. La etapa de granulación húmeda suele ir seguida de una o más etapas de secado y tamizar. Por ejemplo, luego se puede usar un horno de secado o un secador de lecho fluidizado para secar.

Los gránulos secos se tamizan a través de un tamiz apropiado. Después de la adición opcional de los otros excipientes, en particular desintegrante, aglutinante, relleno y/o deslizante, con la excepción del lubricante, la mezcla se mezcla en un mezclador apropiado, por ejemplo, un mezclador de caída libre, seguido de la adición de uno o más lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, y mezcla final en la mezcladora.

Un procedimiento de granulación en húmedo de ejemplo de preparación de una composición farmacéutica según la presente invención comprende las etapas de:

(1) premezclar el ingrediente activo y la parte principal de los excipientes, incluido el aglutinante, en un mezclador para obtener una premezcla;

(2) granular la premezcla de la etapa (1) agregando el líquido de granulación, preferiblemente agua purificada; (3) secar los gránulos de la etapa (2) en un secador de lecho fluidizado o un horno de secado;

(4) tamizar opcionalmente en seco de los gránulos secos de la etapa (3);

(5) mezclar los gránulos secos de la etapa (4) con los excipientes restantes como carga, aglutinante, desintegrante y/o deslizante en un mezclador para obtener la mezcla principal;

(6) mezclar la mezcla principal de la etapa (5) con el lubricante en un mezclador para obtener la mezcla final;

(7) comprimir la mezcla final de la etapa (6) mediante compresión de esta en una prensa de comprimidos apropiada para producir núcleos de comprimidos;

(8) opcionalmente recubrir con película de los núcleos de los comprimidos de la etapa (7) con un recubrimiento no funcional.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que se puede obtener mediante el procedimiento anterior.

Un procedimiento de compresión directa de ejemplo según la presente invención de preparación de una composición farmacéutica comprende las etapas de:

(1) premezclar el ingrediente activo y la parte principal de los excipientes en un mezclador para obtener una premezcla;

(2) tamizar opcionalmente en seco la premezcla a través de un tamiz para segregar partículas cohesivas y mejorar la uniformidad del contenido;

(3) mezclar la premezcla de la etapa (1) o (2) en un mezclador, opcionalmente agregando los excipientes restantes a la mezcla y continuar la mezcla;

(4) comprimir la mezcla final de la etapa (3) mediante compresión de esta en una prensa de comprimidos apropiada para producir los núcleos de los comprimidos;

(5) opcionalmente recubrir con película de los núcleos de los comprimidos de la etapa (4) con un recubrimiento no funcional.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que se puede obtener mediante el procedimiento anterior.

Un procedimiento de granulación en seco de ejemplo según la presente invención de preparación de una composición farmacéutica comprende las etapas de:

(1) mezclar el ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo ya sea con todos o una parte de los excipientes en un mezclador;

(2) compactar la mezcla de la etapa (1) en un compactador de rodillos apropiado;

(3) reducir las cintas obtenidas durante la etapa (2) a pequeños gránulos mediante etapas apropiadas de molienda o tamizar;

(4) opcionalmente mezclar los gránulos de la etapa (3) con los excipientes restantes en un mezclador para obtener la mezcla final;

(5) comprimir los gránulos de la etapa (3) o la mezcla final de la etapa (4) mediante la compresión de esta en una prensa de comprimidos apropiada para producir los núcleos de los comprimidos;

(6) opcionalmente recubrir con película de los núcleos de los comprimidos de la etapa (5) con un recubrimiento no funcional.

En una realización, el tamaño de los gránulos según la presente invención está en el intervalo desde 25 a 800 |im, por ejemplo desde 40 |im a 500 |im. El tamaño de los gránulos se puede medir mediante análisis de tamices, por ejemplo con un tamiz sónico. En una realización, al menos el 80 %, al menos el 90 % o al menos el 95 % en peso de los gránulos está en el intervalo dado.

Cuando esta invención se refiere a pacientes que requieren tratamiento o prevención, se refiere principalmente al tratamiento y la prevención en humanos, pero la composición farmacéutica también se puede según lo anterior en medicina veterinaria en mamíferos. En el alcance de esta invención, los pacientes adultos son preferiblemente seres humanos de 18 años o más. También en el alcance de esta invención, los pacientes son humanos adolescentes, esto es, humanos de 6 a 17 años, por ejemplo de 10 a 17 años, preferiblemente de 13 a 17 años.

Como se describió anteriormente mediante la administración de la composición farmacéutica según esta invención y en particular en vista de la alta actividad inhibidora de SGLT2 del inhibidor de SGLT2 en la misma, el exceso de glucosa en sangre se excreta a través de la orina del paciente, de modo que no se obtiene ganancia de peso o incluso una reducción del peso corporal. Por lo tanto, un tratamiento o profilaxis según esta invención es ventajosamente apropiado en aquellos pacientes que necesitan dicho tratamiento o profilaxis a quienes se les diagnostica una o más de las afecciones seleccionadas del grupo que consiste en sobrepeso y obesidad, en particular obesidad de clase I, obesidad de clase II, obesidad de clase III, obesidad mórbida, obesidad visceral y obesidad abdominal. Además, un tratamiento o profilaxis según esta invención es convenientemente apropiado en aquellos pacientes en los que preferiblemente se debe evitar un aumento de peso. La composición farmacéutica según la presente invención permite una reducción del valor de HbA1c a un intervalo diana deseado, por ejemplo < 7 % y preferiblemente < 6.5 %, para un mayor número de pacientes y para un mayor tiempo de tratamiento terapéutico en comparación con una correspondiente monoterapia o una terapia con solo dos de los socios de la combinación. La composición farmacéutica según esta invención y en particular el inhibidor de SGLT2 en la misma exhibe una muy buena eficacia con respecto al control glucémico, en particular en vista de una reducción de la glucosa en plasma en ayunas, glucosa en plasma posprandial y/o hemoglobina glicosilada (HbA1c). Al administrar una composición farmacéutica según esta invención, se puede lograr una reducción de HbA1c igual o superior a preferiblemente 0.5 %, incluso más preferiblemente igual o superior a 1.0 % y la reducción está particularmente en el intervalo desde 1.0 % a 2.0 %.

Adicionalmente, la composición farmacéutica según esta invención es ventajosamente aplicable en aquellos pacientes que presentan una, dos o más de las siguientes condiciones:

(a) una concentración de glucosa en sangre en ayunas o de glucosa en suero superior a 100 mg/dL, en particular superior a 125 mg/dL;

(b) una glucosa en plasma posprandial igual o superior a 140 mg/dL;

(c) un valor de HbA1c igual o superior al 6.0 %, igual o superior al 6.5 %, igual o superior al 7.0 %, igual o superior al 7.5 % o igual o superior al 8.0 %.

A continuación, se describen intervalos preferidos de la cantidad de inhibidor de SGLT2 que se va a emplear en la composición farmacéutica para su uso en los métodos según esta invención. Estos intervalos se refieren a las cantidades que se van a administrar por día con respecto a un paciente adulto, en particular a un ser humano, por ejemplo de aproximadamente 70 kg de peso corporal, y se pueden adaptar según lo anterior con respecto a una administración 1, 2, 3, 4 o más veces al día y con respecto a otras vías de administración y con respecto a la edad del paciente. Dentro del alcance de la presente invención, la composición farmacéutica se administra preferiblemente por vía oral. Son posibles otras formas de administración y se describen a continuación. Preferiblemente, la una o más formas de dosificación que comprenden el inhibidor de SGLT2 es oral o habitualmente bien conocida.

En general, la cantidad de inhibidor de SGLT2 en la composición farmacéutica para su uso en los métodos según esta invención es preferiblemente la cantidad normalmente recomendada para una monoterapia que usa dicho inhibidor de SGLT2.

El intervalo de dosificación preferido del inhibidor de SGLT2 está en el intervalo desde 0.5 mg a 200 mg, incluso más preferiblemente desde 1 a 100 mg, lo más preferiblemente desde 1 a 50 mg por día. Se prefiere la administración oral. Por lo tanto, una composición farmacéutica puede comprender las cantidades mencionadas anteriormente, en particular desde 1 a 50 mg o 1 a 25 mg. Las concentraciones de dosificación particular (por ejemplo, por comprimido o cápsula) son por ejemplo 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 20, 25 o 50 mg, en particular 10 mg o 25 mg del inhibidor de SGLT2 de la fórmula (1.9) o su forma cristalina (I.9X). La aplicación del ingrediente activo puede ocurrir hasta tres veces al día, preferiblemente una o dos veces al día, lo más preferiblemente una vez al día.

Las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente y en lo sucesivo para su uso en métodos se emplean administrando la composición farmacéutica que comprende el inhibidor de SGLT2 (1.9) al paciente. Se prefiere una administración oral.

En una realización de las composiciones farmacéuticas según la presente invención, el inhibidor de SGLT2, en particular el compuesto (1.9), es el único ingrediente farmacéutico activo administrado al paciente. De este modo, las composiciones farmacéuticas para su uso en métodos se refieren a una monoterapia.

En otra realización de las composiciones farmacéuticas para su uso en métodos según la presente invención, el inhibidor de SGLT2 (1.9) se administra al paciente en combinación con uno o más de otros ingredientes farmacéuticos activos. De este modo, los métodos se refieren a una terapia de combinación. Preferiblemente, el otro ingrediente farmacéutico activo es un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus, en particular la diabetes mellitus tipo 1 o la diabetes mellitus tipo 2. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas para su uso en métodos según la presente invención también se refieren a una terapia de combinación con uno o más de otros antidiabéticos. El otro ingrediente farmacéutico activo como medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en metformina, un inhibidor de DPPIV, una insulina, un agonista de PPARgamma, un agonista del receptor de GLP-1, una glinida, una sulfonilurea o un bloqueador alfaglucosidasa, incluidas combinaciones de los mismos. Ejemplos específicos de otros ingredientes farmacéuticos son metformina, linagliptina, repaglinida, liraglutida, pioglitazona y glimepirida. Las combinaciones de un inhibidor de SGLT2 y un ingrediente farmacéutico activo antidiabético se describen, por ejemplo, en el documento WO 2008/055940.

Las composiciones farmacéuticas para su uso en los métodos según la presente invención pueden ser de particular ventaja en aquellos pacientes que son pretratados con un medicamento antidiabético y que tienen riesgo de desarrollar hiperfiltración o que son diagnosticados de hiperfiltración. La coadministración del inhibidor de SGLT2 (1.9) en combinación con otros antidiabéticos puede permitir tratar la hiperfiltración, incluso reducir el riesgo de desarrollar hiperfiltración, al tiempo que se reducen los niveles de glucosa en sangre a través de la excreción de glucosa a través de la orina y de este modo tener la oportunidad de reducir la dosificación del otro medicamento antidiabético. Una ventaja adicional de la coadministración del inhibidor de SGLT2 es que se puede lograr una pérdida de peso y/o una reducción de la grasa corporal o se puede prevenir o atenuar un aumento de peso y/o grasa corporal que sería provocado por el otro antidiabético. Además, mediante el uso del inhibidor de SGLT2, la presión arterial se puede reducir, lo que es una ventaja particular en pacientes que tienen un riesgo elevado de presión arterial alta o que se les diagnostica que tienen presión arterial alta.

El inhibidor de SGLT2 (1.9) y el otro ingrediente farmacéutico activo, en particular un antidiabético, se pueden formular en una composición farmacéutica para administración combinada o se pueden formular en composiciones farmacéuticas separadas para administración combinada o separada.

El término metformina incluye sales de los mismos, tales como clorhidrato de metformina. Adicionalmente, la metformina puede estar comprendida en una composición farmacéutica para liberación inmediata, liberación modificada, liberación sostenida o para liberación prolongada. La metformina se puede administrar por vía oral usando composiciones farmacéuticas, dosificaciones y esquemas de administración como se conoce en la técnica anterior. Un intervalo de dosificación preferido para la metformina es de 500 a 2000 mg una o dos veces al día, por ejemplo 500 mg, 850 mg o 1000 mg, preferiblemente una o dos veces al día. En las composiciones farmacéuticas según la presente invención, el inhibidor de SGLT2 (1.9) y la metformina se pueden administrar en combinación, por ejemplo simultáneamente, y cuando se administran alternadamente, por ejemplo sucesivamente en formulaciones separadas. Los métodos para la administración combinada de un inhibidor de SGLT2 y metformina se describen, por ejemplo, en el documento WO 2008/055940. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de SGLT2, en particular el compuesto (1.9), y metformina se describen en el documento WO 2011/039337. Las dosificaciones preferidas del compuesto de combinación (I.9)/metformina son, por ejemplo 5 mg/500 mg, 12.5 mg/500 mg, 5 mg/850 mg, 12.5 mg/850 mg, 5 mg/1000 mg y 12.5 mg/1000 mg.

El inhibidor de DPPIV se puede seleccionar del grupo que consiste en linagliptina, sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, alogliptina, denagliptina, melogliptina, carmegliptina, dutogliptina, tenegliptina, gosogliptina, anagliptina, gemigliptina y bisegliptina. El inhibidor de DPPIV se puede administrar por vía oral usando composiciones farmacéuticas, dosis y esquemas de administración como se conoce en la técnica anterior. Un inhibidor de DPPIV preferido es la linagliptina. Dado que la linagliptina se excreta principalmente por la bilis y el intestino, se observa una mayor seguridad en pacientes con afecciones o disfunciones renales. Por lo tanto, una combinación del compuesto (1.9) con linagliptina es de particular interés en las composiciones farmacéuticas según esta invención. Un intervalo de dosificación preferido para la linagliptina es de 0.5 a 20 mg una o dos veces al día, por ejemplo 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg o 10 mg, preferiblemente una vez al día. En las composiciones farmacéuticas para su uso en métodos según la presente invención, el inhibidor de SGLT2, en particular el compuesto (1.9), y el inhibidor de DPPIV, por ejemplo linagliptina, se pueden administrar en combinación, por ejemplo simultáneamente, y cuando se administran en alternancia, por ejemplo sucesivamente en formulaciones separadas Los métodos para la administración combinada de un inhibidor de SGLT2 y un inhibidor de DPPIV se describen, por ejemplo, en el documento WO 2009/022007. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de SGLT2, en particular el compuesto (1.9), y el inhibidor de DPPIV, por ejemplo linagliptina, se describen en el documento WO 2010/092124. Las dosificaciones preferidas del compuesto de combinación (I.9)/linagliptina son, por ejemplo 10 mg/5 mg, 12.5 mg/5 mg y 25 mg/5 mg.

Además, las composiciones farmacéuticas para su uso en métodos según la presente invención se refieren a una administración del inhibidor de SGLT2 (1.9) y el inhibidor de DPPIV, por ejemplo linagliptina, en combinación o alternancia con otro ingrediente farmacéutico activo para el tratamiento de diabetes mellitus. Un ejemplo de otro ingrediente farmacéutico activo es la metformina. Las combinaciones de un inhibidor de SGLT2, un inhibidor de DPPIV y un tercer ingrediente farmacéutico activo se describen en el documento WO 2010/092125.

El agonista de PPARgamma es preferiblemente una tiazolidindiona, en particular pioglitazona o rosiglitazona. El término "pioglitazona", como se emplea en este documento, se refiere a pioglitazona, incluidos sus enantiómeros, mezclas de los mismos y su racemato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como la sal clorhidrato. El término "rosiglitazona", como se emplea en este documento, se refiere a rosiglitazona, incluidos sus enantiómeros, mezclas de los mismos y su racemato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como la sal de maleato.

El término "insulina" en el alcance de la presente invención se refiere a insulina y análogos de insulina que se usan en la terapia de pacientes, en particular humanos, que incluye insulina normal, insulina humana, derivados de insulina, insulinas de zinc y análogos de insulina, incluyendo formulaciones de los mismos con perfiles de liberación modificados. en particular como se usa en la terapia de humanos. El término "insulina" en el alcance de la presente invención cubre los siguientes tipos de insulinas:

- insulinas de acción rápida,

- insulinas de acción corta,

- insulinas de acción intermedia,

- insulinas de acción prolongada,

y mezclas de los mismos, por ejemplo mezclas de insulinas de acción rápida o corta con insulinas de acción prolongada. El término "insulina" en el alcance de la presente invención cubre las insulinas que se administran al paciente mediante inyección, mediante infusión, incluyendo bombas, mediante inhalación, vía oral, vía transdérmica u otras vías de administración. Ejemplos de insulinas son insulina regular o insulina humana, insulina NPH, también conocida como Humulin N, Novolin N, Novolin NPH e insulina isofana, insulinas lente, como Semilente o Monotard, insulina glargina, insulina detemir o insulina degludec, insulina lispro PEGilada, insulina glargina amidada.

El término "agonista del receptor de GLP-1" en el alcance de la presente invención incluye, sin limitación, GLP-1 exógeno (natural o sintético), análogos de GLP-1 y otras sustancias (ya sean peptídicas o no peptídicas, por ejemplo, moléculas pequeñas) que promueven la señalización a través del receptor GLP-1. El G^lP-1 exógeno incluye GLP-1 natural y sintético, en particular GLP-1 humano. Los análogos de GLP-1 incluyen análogos de acción más prolongada que también son resistentes o tienen una susceptibilidad reducida a la degradación enzimática, por ejemplo, por DPP-4 y/o NEP 24.11. Los ejemplos de análogos de GLP-1 se seleccionan del grupo que consiste en exenatida (exendina-4); exenatida LAR (formulación de exenatida de liberación de acción prolongada); liraglutida; taspoglutida; semaglutida; albiglutida; lixisenatida; dulaglutida; y el compuesto GLP-1 PEGilado que comprende la secuencia de aminoácidos según la reivindicación 1 del documento WO 2006/124529 (cuya divulgación se incorpora en este documento) y el derivado de GLP-1 que comprende la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO: 21 como se describe en el documento WO 2009/020802 (cuya divulgación se incorpora en este documento).

Las combinaciones de una insulina y un agonista del receptor de GLP-1, en particular un análogo de GLP-1, se puede usar en combinación con el inhibidor de SGLT-2 (1.9) en las composiciones farmacéuticas para su uso en los métodos según esta invención también.

Los ejemplos de glinidas son repaglinida y nateglinida. Ejemplos de sulfonilureas son glibenclamida, tolbutamida, glimepirida, glipizida, gliburida, gliclazida. Ejemplos de bloqueadores de alfa-glucosidasa son miglitol, acarbosa y voglibosa.

Según una primera realización, una fabricación comprende (a) una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de SGLT2 según la presente invención y (b) una etiqueta o prospecto que comprende instrucciones de que se va a administrar el medicamento.

La dosis deseada de la composición farmacéutica según esta invención se puede presentar convenientemente en una dosis una vez al día o dividida administrada a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres o más dosis por día.

La composición farmacéutica se puede formular para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) en forma líquida o sólida o en una forma apropiada para la administración. por inhalación o insuflación. Se prefiere la administración oral. Las formulaciones pueden, cuando sea apropiado, presentarse convenientemente en unidades de dosificación discretas y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, como portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dar forma al producto en la formulación deseada.

La composición farmacéutica se puede formular en forma de comprimidos, gránulos, gránulos finos, polvos, cápsulas, comprimidos oblongos, cápsulas blandas, píldoras, soluciones orales, jarabes, jarabes secos, comprimidos masticables, grageas, comprimidos efervescentes, gotas, suspensión, comprimidos de disolución rápida, comprimidos orales de rápida dispersión, etc..

La composición farmacéutica y las formas de dosificación comprenden preferiblemente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables que deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos. Los expertos en la técnica conocen ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas apropiadas para la administración oral pueden presentarse convenientemente como unidades discretas tales como cápsulas, que incluyen cápsulas de gelatina blanda, sellos o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como polvo o gránulos; como solución, suspensión o emulsión, por ejemplo como jarabes, elixires o sistemas de administración autoemulsionantes (SEDDS). Los ingredientes activos también pueden presentarse en forma de bolo, electuario o pasta. Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como aglutinantes, cargas, lubricantes, desintegrantes o agentes humectantes. Los comprimidos se pueden recubrir según métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos, o se pueden presentar como un producto seco para reconstituir con agua u otro vehículo apropiado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles) o conservantes.

La composición farmacéutica según la invención también se puede formular para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo, inyección en bolo o infusión continua) y se puede presentar en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas precargadas, infusión de pequeño volumen o en envases multidosis con un conservante agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, los ingredientes activos pueden estar en forma de polvo, obtenidos por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de la solución, para su constitución con un vehículo apropiado, por ejemplo, agua estéril, libre de pirógenos, antes de su uso.

Las composiciones farmacéuticas apropiadas para administración rectal en las que el portador es un sólido se presentan más preferiblemente como supositorios de dosis unitaria. Los portadores apropiados incluyen manteca de cacao y otros materiales comúnmente usados en la técnica, y los supositorios se pueden formar convenientemente mezclando el (los) compuesto (s) activo (s) con el (los) portador (es) ablandado (s) o fundido (s) seguido de enfriamiento y conformación en moldes.

Las composiciones farmacéuticas para su uso en los métodos según esta invención muestran efectos ventajosos en el tratamiento y prevención de las enfermedades y afecciones descritas anteriormente. Se pueden ver efectos ventajosos, por ejemplo, con respecto a la eficacia, la concentración de la dosificación, la frecuencia de la dosificación, las propiedades farmacodinámicas, las propiedades farmacocinéticas, la menor cantidad de efectos adversos, la conveniencia, el cumplimiento, etc..

Los expertos en la técnica conocen métodos para la fabricación del inhibidor de SGLT2 según esta invención y de los profármacos del mismos. Ventajosamente, los compuestos según esta invención se pueden preparar usando métodos de síntesis como se describe en la literatura, incluyendo las solicitudes de patente como se cita anteriormente en este documento. Los métodos de fabricación preferidos se describen en los documentos WO 2006/120208 y WO 2007/031548. Con respecto al compuesto (1.9), se describe una forma cristalina ventajosa en la Solicitud de Patente Internacional WO 2006/117359 y WO 2011/039108.

Cualquiera de las composiciones farmacéuticas y métodos mencionados anteriormente dentro del alcance de la invención se puede probar mediante modelos animales conocidos en la técnica.

Las composiciones farmacéuticas para su uso en métodos según esta invención se pueden probar en animales genéticamente hiperinsulinémicos o diabéticos como ratones db/db, ratones ob/ob, ratas Zucker Fatty (fa/fa) o ratas Zucker diabéticas grasas (ZDF). Además, se pueden probar en animales con diabetes inducida experimentalmente como ratas HanWistar o Sprague Dawley pretratadas con estreptozotocina.

Ejemplos farmacológicos

Los siguientes ejemplos muestran el efecto beneficioso sobre el control glucémico y la hiperfiltración de las composiciones farmacéuticas según la presente invención. El inhibidor de SGLT-2 es 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno, preferiblemente en forma cristalina (I.9X).

Ejemplo 1: tratamiento de la hiperfiltración

En estudios clínicos que se ejecutan durante diferentes períodos de tiempo (por ejemplo, 1 día a 24 meses), el éxito del tratamiento en pacientes con hiperfiltración se verifica determinando el cambio en la tasa de filtración glomerular (GFR) después del tratamiento con el inhibidor de SGLT-2 en condiciones controladas de euglucemia e hiperglucemia. A los sujetos se les administran 25 mg del inhibidor de SGLT-2 una vez al día.

Un cambio significativo en la GFR en pacientes con hiperfiltración, durante o al final del estudio, comparado con el valor inicial o comparado con un grupo placebo, o un grupo que recibió una terapia diferente, demuestra la eficacia de una composición farmacéutica según la invención en el tratamiento de la hiperfiltración. La GFR se determina como se describe en este documento.

También se pueden medir parámetros adicionales de la función renal. Éstas incluyen:

- Cambio en la función hemodinámica renal: flujo plasmático renal efectivo (ERPF), flujo sanguíneo renal (RBF), fracción de filtración (FF) y resistencia vascular renal (RVR);

- Cambio en la función hemodinámica sistémica: presión arterial media (MAP) y rigidez arterial;

- Cambio en los niveles circulantes de mediadores implicados en la activación del sistema renina-angiotensinaaldosterona (RAAS) y marcadores de actividad simpática;

- Cambio en las mediciones urinarias de óxido nítrico, prostanoides y excreción de albúmina.

Los parámetros se determinan usando técnicas conocidas en la técnica.

Ejemplos de formulaciones

Los siguientes ejemplos de formulaciones, que se pueden obtener de forma análoga a los métodos conocidos en la técnica, sirven para ilustrar la presente invención más completamente sin restringirla al contenido de estos ejemplos. El término "principio activo" indica el inhibidor de SGLT-2 de fórmula (1.9) o su forma cristalina (I.9X).

El ingrediente farmacéutico activo o principio activo, esto es, el compuesto (1.9), preferiblemente en forma cristalina (I.9X), se muele con un molino apropiado como un molino de chorro o de pasador para obtener la distribución del tamaño de partícula deseado antes de la fabricación de la composición farmacéutica o forma de dosificación.

En la siguiente tabla se muestran ejemplos de valores de distribución de tamaño de partículas típicos X90, X50 y X10 para el ingrediente farmacéutico activo preferido según la invención.

Resultados típicos de la distribución del tamaño de partículas

Ejemplo 1: Ampolla seca que contiene 50 mg de principio activo por 10 mL.

Composición:

Principio activo 50.0 mg

Manitol 50.0 mg

agua para inyecciones a 10.0 mL

Preparación:

El principio activo y el manitol se disuelven en agua. Después del envasado, la solución se liofiliza. Para producir la solución lista para su uso, el producto se disuelve en agua para inyecciones.

Ejemplo 2: Ampolla seca que contiene 25 mg de principio activo por 2 ml.

Composición:

Principio activo 25.0 mg

Manitol 100.0 mg

agua para inyecciones a 2.0 ml

Preparación:

El principio activo y el manitol se disuelven en agua. Después del envasado, la solución se liofiliza. Para producir la solución lista para su uso, el producto se disuelve en agua para inyecciones.

Ejemplo 3: Comprimido que contiene 50 mg de principio activo.

Composición:

(1) Principio activo 50.0 mg

(2) Manitol 98.0 mg

(3) Almidón de maíz 50.0 mg

(4) Polivinilpirrolidona 15.0 mg

(5) Estearato de magnesio 2.0 mg

215.0 mg

Preparación:

(1), (2) y (3) se mezclan y se granulan con una solución acuosa de (4). Se agrega (5) al material granulado seco. A partir de esta mezcla se presionan comprimidos, biplanares, facetadas en ambos lados y con una muesca divisoria en un lado.

Diámetro de los comprimidos: 9 mm.

Ejemplo 4: Cápsulas que contienen 50 mg de principio activo.

Composición:

(1) Principio activo 50.0 mg

(2) Almidón de maíz seco 58.0 mg

(3) Manitol 50.0 mg

(4) Estearato de magnesio 2.0 mg

160.0 mg

Preparación:

Se tritura (1) con (3). Esta trituración se agrega a la mezcla de (2) y (4) mezclando vigorosamente. Esta mezcla de polvo se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 3 en una máquina de llenado de cápsulas.

Ejemplo 5: Comprimidos que contienen 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg del principio activo

Ejemplo 6: Procedimiento de fabricación de comprimidos

Ċ

Ejemplo 7: Composición farmacéutica que contiene otras cargas

Se disuelve copovidona en agua purificada a temperatura ambiente para producir un líquido de granulación. Un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo según la presente invención, manitol, almidón pregelatinizado y almidón de maíz se mezclan en un mezclador apropiado para producir una premezcla. La premezcla se humedece con el líquido de granulación y posteriormente se granula. El granulado húmedo se tamiza a través de un tamiz apropiado. El granulado se seca a aproximadamente 60 °C de temperatura del aire de entrada en un secador de lecho fluidizado hasta que se obtiene una pérdida por secado del valor del 1-4 %. El granulado seco se tamiza a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1.0 mm.

Se pasa estearato de magnesio a través de un tamiz para desagrupar y se agrega al granulado. Posteriormente, la mezcla final se produce mediante la mezcla final en una mezcladora apropiada durante tres minutos y se comprime en núcleos de comprimidos.

Se suspenden hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio y óxido de hierro en agua purificada en un mezclador apropiado a temperatura ambiente para producir una suspensión de recubrimiento. Los núcleos de los comprimidos se recubren con la suspensión de recubrimiento hasta un aumento de peso de aproximadamente el 3 % para producir comprimidos recubiertos con película. Se pueden obtener las siguientes variantes de formulación:

(continuación)

Ejemplo 8: Composición farmacéutica que contiene otro desintegrante

La copovidona se disuelve en agua purificada a temperatura ambiente para producir un líquido de granulación. Un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo según la presente invención, manitol, almidón pregelatinizado y almidón de maíz se mezclan en un mezclador apropiado para producir una premezcla. La premezcla se humedece con el líquido de granulación y posteriormente se granula. El granulado húmedo se tamiza a través de un tamiz apropiado. El granulado se seca a aproximadamente 60 °C de temperatura del aire de entrada en un secador de lecho fluidizado hasta que se obtiene una pérdida por secado del valor del 1-4 %. El granulado seco se tamiza a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1.0 mm.

Se agrega crospovidona al granulado seco y se mezcla durante 5 minutos para producir la mezcla principal. El estearato de magnesio se pasa a través de un tamiz para remover y agregar a la mezcla principal. Posteriormente, la mezcla final se produce mediante la mezcla final en un mezclador apropiado durante tres minutos y se comprime en núcleos de comprimidos redondos de 8 mm con una fuerza de compresión de 16 kN.

Se suspenden hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio y óxido de hierro en agua purificada en un mezclador apropiado a temperatura ambiente para producir una suspensión de recubrimiento. Los núcleos de los comprimidos se recubren con la suspensión de recubrimiento hasta un aumento de peso de aproximadamente el 3 % para producir comprimidos recubiertos con película. Se pueden obtener las siguientes variantes de formulación:

La dureza del comprimido, la friabilidad, la uniformidad del contenido, el tiempo de desintegración y las propiedades de disolución se determinan como se describe anteriormente.

Ejemplo 9: Formulación de compresión directa

1. Cribar el ingrediente activo, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y ya sea hidroxipropilcelulosa o polvo de polietilenglicol a través de un tamiz manual de malla 20.

2. Agregar los elementos anteriores en el mezclador de alto cizallamiento y mezclar durante dos minutos.

3. Hacer una premezcla (-1/1) de lactosa y dióxido de silicio coloidal.

4. Cribar la premezcla a través de un tamiz manual de malla 20 y agregar al mezclador.

5. Cribar la lactosa restante a través de un tamiz manual de malla 20 y agregar al mezclador. 6. Mezclar los componentes en el mezclador durante 2 minutos.

7. Cribar el estearato de magnesio a través de un tamiz manual de malla 30 y agregar al mezclador.

8. Mezclar durante 1 minuto y 30 segundos para obtener la mezcla final.

9. Compresión de la mezcla final en una prensa de comprimidos apropiada.

10. Opcionalmente recubrir con película de los núcleos de los comprimidos.

Ejemplo 10: Comprimidos que contienen 0.5 mg, 5 mg, 25 mg, 100 mg del principio activo

El principio activo, por ejemplo, el compuesto (1.9), preferiblemente en forma cristalina (I.9X), hidroxipropilcelulosa y croscarmelosa sódica se mezclan en un mezclador. Esta premezcla se mezcla con lactosa monohidrato y una porción de celulosa microcristalina. La mezcla resultante se granula con agua purificada. Se pueden producir múltiples subpartes de granulación para un lote de comprimido individual, según sea necesario, dependiendo del tamaño del lote y el equipo usado.

Se descarga el granulado sobre bandejas de secado y se seca. A continuación, se muele la granulación. El resto de la celulosa microcristalina se agrega (como una premezcla con el dióxido de silicio coloidal para todas las concentraciones distintas de 0.5 mg) a la granulación molida y se mezcla. El estearato de magnesio se mezcla previamente con una porción de la mezcla, se tamiza en el resto de la granulación y se mezcla.

La mezcla de comprimidos final se comprime en comprimidos usando una prensa de comprimidos. Los comprimidos terminados se envasan usando un sistema de cierre de envases apropiado.

Ejemplo 11: Comprimidos que contienen 1 mg, 5 mg, 25 mg del principio activo

El principio activo, esto es, el compuesto (1.9), preferiblemente en forma cristalina (I.9X), se pasa a través de un tamiz y se agrega a un mezclador o granulador de alto cizallamiento. La hidroxipropilcelulosa y la croscarmelosa sódica se pasan a través de un tamiz, se agregan al fármaco y se mezclan. La porción intragranular de celulosa microcristalina se pasa a través de un tamiz a un granulador de alto cizallamiento y se mezcla con la premezcla del fármaco. Luego se agrega lactosa pasando el material a través de un tamiz al granulador y mezclando. La mezcla resultante se granula con agua purificada. Para lotes más grandes, se pueden producir múltiples subpartes de granulación para un lote de comprimido individual, según sea necesario, dependiendo del tamaño del lote y el equipo usado.

Se descarga el granulado sobre bandejas de secado y se seca. A continuación, la granulación se pasa a través de un molino a una mezcladora. El dióxido de silicio coloidal se mezcla previamente con una porción de celulosa microcristalina extragranular. Esta premezcla se pasa a través de un molino al mezclador, seguido por la celulosa microcristalina extragranular restante y se mezcla con la granulación molida. El estearato de magnesio se mezcla previamente con una porción de la mezcla, se pasa a través de un molino al resto de la granulación y se mezcla. La mezcla de comprimidos final se comprime en comprimidos usando una prensa de comprimidos. Los comprimidos terminados se envasan usando un sistema de cierre de envases apropiado.

Ejemplos de pruebas con respecto a las propiedades de las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación farmacéuticas

1. Prueba de desintegración

La prueba de desintegración se realizó como se describe en USP31-NF26 S2, capítulo 701 (desintegración).

2. Prueba de disolución

La prueba de disolución estándar se describe en USP31-NF26 S2, capítulo 711 (disolución). Se usó el método de paleta (Aparato 2) con una velocidad de agitación de 50 rpm. El medio de disolución es 900 mL de solución reguladora de fosfato de potasio 0.05 M pH 6.8 a una temperatura de 37 °C. Las muestras se toman después de 10, 15, 20, 30 y 45 minutos. Las muestras se analizan mediante HPLC.

3. Medición de la distribución del tamaño de partículas por difracción láser

La medición de la distribución del tamaño de partículas se realiza, por ejemplo, mediante una técnica de dispersión de luz o difracción láser. Para determinar el tamaño de partícula, el polvo se alimenta a un espectrómetro de difracción láser, por ejemplo, por medio de una unidad de dispersión. El método de prueba se describe a continuación en detalle:

Equipo: Espectrómetro de difracción láser Sympatec HELOS Particle Sizer.

Lente R31 (0.5/0.9pm 175pm)

Unidad de dispersión de muestras Dispersor seco RODOS/M

Vacío: Nilfisk

Alimentador: ASPIROS

Velocidad de alimentación: 60.00 mm/s

Presión primaria: 2.00 bar

Depresión del inyector: maximizar (mbar)2

Medida de referencia: 10 segundos

Tiempo del ciclo: 100 milisegundos

Condiciones desencadenantes: Iniciar 0.0 segundos después de la concentración óptica > 1 % válido siempre Parada después de 5.0 segundos de concentración óptica < 1 % o después de 30 segundos en tiempo real Concentración óptica: Aproximadamente intervalo 3 - 12 %

Evaluación: HRLD

Tamaño de la muestra: Aproximadamente 100 mg

Número de medidas: 2 (duplicado)

El instrumento se configura según la recomendación del fabricante y usando el software proporcionado por el fabricante. El recipiente de la muestra se mezcla completamente y se gira antes de retirar una porción de la muestra para garantizar que se pruebe una muestra representativa. Las muestras duplicadas se preparan usando una espátula para transferir aproximadamente 100 mg de una muestra a los viales de vidrio ASPIR^o S y tapar los viales. Los viales tapados se colocan en el alimentador.

4. Dureza y friabilidad del comprimido

La prueba de dureza y friabilidad del comprimido se realizó como se describe en USP31-NF26 S2, capítulo 1217 (fuerza de rotura del comprimido).

Ejemplo: composición farmacéutica del compuesto (1.9) y linagliptina

A continuación, se proporciona un ejemplo de composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto (1.9) (API 1) y linagliptina (API 2) y su fabricación. Los ingredientes farmacéuticos activos APl 1 y API 2 se procesan en una etapa de granulación y un comprimido de una capa se prensa. Al principio, la copovidona se disuelve en agua purificada a temperatura ambiente (aproximadamente 20 °C) para producir un líquido de granulación. API 1, API 2, manitol, almidón pregelatinizado y almidón de maíz se mezclan en un mezclador apropiado para producir una premezcla. La premezcla se humedece con el líquido de granulación y posteriormente se granula. El granulado húmedo se tamiza a través de un tamiz apropiado. El granulado se seca a aproximadamente 60 °C de temperatura del aire de entrada en un secador de lecho fluidizado hasta que se obtiene una pérdida por secado del valor del 1-4 %. El granulado seco se tamiza a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1.0 mm.

Se agregan crospovidona y talco al granulado seco y se mezclan durante 5 minutos para producir la mezcla principal. El estearato de magnesio se pasa a través de un tamiz para remover y agregar a la mezcla principal. Posteriormente, la mezcla final se produce mediante la mezcla final en un mezclador apropiado durante tres minutos y se comprime en núcleos de comprimidos redondos de 8 mm con una fuerza de compresión de 16 kN.

Se suspenden hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio, manitol y óxido de hierro en agua purificada en un mezclador apropiado a temperatura ambiente para producir una suspensión de recubrimiento. Los núcleos de los comprimidos se recubren con la suspensión de recubrimiento hasta un aumento de peso de aproximadamente el 3 % para producir comprimidos recubiertos con película. Se pueden obtener las siguientes variantes de formulación:

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de SGLT2 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(SJ-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno para su uso en un método de prevención, ralentización de la progresión, retraso o tratamiento de una lesión hiperfiltrativa renal en un paciente diagnosticado con diabetes mellitus tipo 1 que lo necesita.

2. Una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de SGLT2 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(SJ-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno para su uso en un método de prevención, ralentización de la progresión, retraso o tratamiento de la hiperfiltración renal en un paciente diagnosticado con diabetes mellitus tipo 1.

3. La composición farmacéutica para su uso en un método según la reivindicación 1 o 2, en la que el paciente es un individuo diagnosticado o que presenta una o más de las siguientes afecciones:

(a) diabetes mellitus;

(b) uro/nefropatía obstructiva congénita o adquirida;

(c) enfermedad renal crónica progresiva (CKD);

(d) insuficiencia renal aguda (ARF);

(e) receptores de trasplante renal;

(f) donantes de trasplante renal; o

(g) pacientes con nefrectomía unilateral total o parcial.

4. La composición farmacéutica para su uso en un método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el paciente tiene una GFR igual o superior a 125 mL/min/1.73 m1234

5. La composición farmacéutica para su uso en un método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el paciente tiene una GFR igual o superior a 140 mL/min/1.73 m2

6. La composición farmacéutica para su uso en un método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el paciente:

(1) es un individuo diagnosticado de una o más de las afecciones seleccionadas del grupo que consiste en sobrepeso, obesidad, obesidad visceral y obesidad abdominal; o

(2) es un individuo que muestra una, dos o más de las siguientes condiciones:

(a) una concentración de glucosa en sangre en ayunas o de glucosa en suero superior a 100 mg/dL, en particular superior a 125 mg/dL;

(b) una glucosa en plasma posprandial igual o superior a 140 mg/dL;

(c) un valor de HbA1c igual o superior a 6.0 %, igual o superior a 6.5 %, o igual o superior a 8.0 %; o

(3) es un individuo en el que están presentes una, dos, tres o más de las siguientes condiciones:

(a) obesidad, obesidad visceral y/u obesidad abdominal,

(b) nivel de triglicéridos en sangre > 150 mg/dL,

(c) nivel de colesterol HDL en sangre <40 mg/dL en pacientes mujeres y < 50 mg/dL en pacientes hombres, (d) una presión arterial sistólica > 130 mm de Hg y una presión arterial diastólica > 85 mm de Hg,

(e) un nivel de glucosa en sangre en ayunas > 100 mg/dL; o

(4) es un individuo con obesidad mórbida.

7. La composición farmacéutica para su uso en un método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición farmacéutica comprende adicionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

8. La composición farmacéutica para su uso en un método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición farmacéutica comprende el inhibidor de SGLT-2 en un intervalo desde 1 mg a 25 mg.

9. La composición farmacéutica para su uso en un método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición farmacéutica comprende 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg o 25 mg del inhibidor de SGLT-2.