MX2014000010A - Composicion farmaceutica, metodos para tratamiento y usos de los mismos. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere al tratamiento o la prevención de insuficiencia renal y/o complicaciones usando un inhibidor de SGLT-2, por ejemplo, en pacientes diagnosticados con trastornos metabólicos y condiciones relacionadas.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA, MÉTODOS PARA TRATAMIENTO Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere al tratamiento o la prevención de la insuficiencia renal y/o complicaciones, como la nefropatía, utilizando un inhibidor de SGLT-2, por ejemplo, en pacientes con diagnóstico de trastornos metabólicos y condiciones relacionadas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los ríñones son órganos en forma de poroto ubicados cerca de la mitad de la espalda. Dentro de cada riñon alrededor de un millón de estructuras diminutas llamadas nefronas filtran la sangre. Estas eliminan los productos de desecho y el exceso de agua, que se convierten en orina. El daño de las nefronas representa una forma de enfermedad renal. Este daño puede imposibilitar que los ríñones eliminen los desechos. Algunos daños, por ejemplo, el daño relacionado con la hiperfiltración, pueden ocurrir lentamente durante años, inicialmente a menudo sin síntomas obvios.

La "hipótesis de hiperfiltración" implica que el exceso de demanda sobre una reserva renal limitada produce cambios adaptativos y, en última instancia, patológicos en el riñon, que finalmente conducen a la "fatiga de las nefronas". A nivel de una sola nefrona, se plantea la hipótesis de que la hiperfiltración es un vínculo temprano en la cadena de eventos que conducen de la hipertensión ¡ntraglomerular a la albuminuria y, posteriormente, a la reducción de la Tasa de Filtración Glomerular (TFG). Sobre la base de esta hipótesis, tal hallazgo representa, por lo tanto, un riesgo de lesión renal subsiguiente y podría ser clasificado como una manifestación precoz de daño renal que suele denominarse etapa de hiperfiltración. Esta hiperfiltración renal puede conducir a lesiones glomerulares tempranas y microalbuminuria, que a su vez puede conducir a macroalbuminuria y enfermedad renal en etapa terminal.

La influencia de la hiperfiltración en la disminución de la función renal ha sido evaluada más exhaustivamente en receptores y donantes de trasplante renal, y en pacientes uninefrectomizados por enfermedad renal adquirida, pero también en pacientes con diabetes mellitus (Magee et al Diabetologia 2009; 52: 691-697). En teoría, cualquier reducción en el número de nefronas funcionales dará lugar a hipertensión glomerular e hiperfiltración adaptativa, ya sea inducida genéticamente, mediante intervención quirúrgica, o por una enfermedad renal adquirida. Además, se ha demostrado que la hiperfiltración se produce en condiciones fisiopatológicas determinadas incluso cuando la masa renal está intacta, por ejemplo, en la diabetes.

Por lo tanto, existe una necesidad médica de métodos, medicamentos y composiciones farmacéuticas con una buena eficacia con respecto a la lesión renal por hiperfiltración.

LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos para prevenir, retardar la progresión de, retrasar o tratar una lesión por hiperfiltración renal en un paciente que lo necesita, caracterizados porque se administra al paciente una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de SGLT2, donde el inhibidor de SGLT2 es l-cloro-^Í -D-glucopiranos-l-i^^-^-í SJ-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno o un profármaco del mismo. En un aspecto, el paciente es un individuo diagnosticado o que muestra una o más de las siguientes condiciones: (a) diabetes mellitus; (b) uro/nefropatía obstructiva congénita o adquirida; (c) progresión de enfermedad renal crónica (ERC); (d) insuficiencia renal aguda (IRA); (e) receptores de trasplante renal; (f) donantes de trasplante renal; o (g) pacientes nefrectomizados unilaterales totales o parciales.

En particular, en un aspecto, el paciente es un individuo diagnosticado con o que muestra diabetes mellitus. En un aspecto adicional, el paciente es un individuo diagnosticado con o que muestra diabetes mellitus de tipo 1 o diabetes mellitus de tipo 2. En un aspecto adicional, el paciente es un individuo diagnosticado con o que muestra otros tipos de diabetes mellitus, como, por ejemplo, diabetes juvenil de inicio en la madurez (MODY) o diabetes autoinmune latente del adulto (LADA). En un aspecto adicional, el paciente es un individuo diagnosticado con o que muestra pre-diabetes.

En un aspecto, el paciente tiene una TFG igual o mayor que 125 ml/min/1.73 m2. En un aspecto adicional, el paciente tiene una TFG igual o mayor que 140 ml/min/1.73 m2.

En un aspecto, el paciente: (1) es un individuo diagnosticado de una o más de las condiciones seleccionadas del grupo que consiste de sobrepeso, obesidad, obesidad visceral y obesidad abdominal; o (2) es un individuo que muestra una, dos o más de las siguientes condiciones: (a) una concentración de glucosa en sangre o glucosa en suero en ayunas mayor que 100 mg/dl, en particular mayor que 125 mg/dl; (b) una glucosa en plasma postprandial igual o mayor que 140 mg/dl; (c) un valor de HbA1c igual o mayor que 6.0%, en particular igual o mayor que 6.5%, en particular igual o mayor que 8.0%; o (3) es un individuo en el que están presentes una, dos, tres o más de las siguientes condiciones: (a) obesidad, obesidad visceral y/u obesidad abdominal, (b) nivel de triglicéridos en sangre= 150 mg/dl, (c) nivel de colesterol HDL en sangre < 40 mg/dl en pacientes mujeres y < 50 mg/dl en pacientes varones, (d) una presión arterial sistólica > 130 mm Hg y una presión arterial diastólica > 85 mm Hg, (e) en nivel de glucosa en sangre en ayunas= 100 mg/dl, o (4) es un individuo con obesidad mórbida.

En un aspecto, la composición farmacéutica comprende adicionalmente uno o más vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. En un aspecto, la composición farmacéutica comprende el inhibidor de SGLT-2 en un rango de alrededor de 10 mg a 25 mg. En un aspecto, la composición farmacéutica comprende 10 mg o 25 mg del inhibidor de SGLT-2.

En una realización adicional, la presente invención proporciona métodos para prevenir, retardar la progresión de, retrasar o tratar una enfermedad o trastorno seleccionado dei grupo que consiste de nefropatía diabética por hiperfiltración, hiperfiltración renal, hiperfiltración glomerular, hiperfiltración por aloinjerto renal, hiperfiltración compensatoria (por ejemplo, después de la reducción de la masa renal mediante cirugía), enfermedad renal crónica por hiperfiltración, insuficiencia renal aguda con hiperfiltración, hiperfiltración compensatoria en asociación con uro/nefropatía obstructiva y obesidad mórbida en un paciente que lo necesita caracterizados porque se administra al paciente una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de SGLT2 , donde el inhibidor de SGLT2 es 1-cloro-4-( -D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((SJ-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno o un profármaco del mismo. En un aspecto, el paciente es un individuo diagnosticado o que muestra una o más de las siguientes condiciones: (a) diabetes mellitus; (b) uro/nefropatía obstructiva congénita o adquirida; (c) progresión de enfermedad renal crónica (ERC); (d) insuficiencia renal aguda (IRA); (e) receptores de trasplante renal; (f) donantes de trasplante renal; o (g) pacientes nefrectom izados unilaterales totales o parciales. En particular, en un aspecto, el paciente es un individuo diagnosticado con o que muestra diabetes mellitus. En un aspecto adicional, el paciente es un individuo diagnosticado con o que muestra diabetes mellitus de tipo 1 o diabetes mellitus de tipo 2. En un aspecto adicional, el paciente es un individuo diagnosticado con o que muestra otros tipos de diabetes mellitus, como, por ejemplo, diabetes juvenil de inicio en la madurez (MODY) o diabetes autoinmune latente del adulto (LADA). En un aspecto adicional, el paciente es un individuo diagnosticado con o que muestra pre-diabetes.

En un aspecto, el paciente tiene una TFG igual o mayor que 125 ml/min/1.73 m2. En un aspecto adicional, el paciente tiene una TFG igual o mayor que 140 ml/min/1.73 m2.

En un aspecto, el paciente: (1) es un individuo diagnosticado de una o más de las condiciones seleccionadas del grupo que consiste de sobrepeso, obesidad, obesidad visceral y obesidad abdominal; o (2) es un individuo que muestra una, dos o más de las siguientes condiciones: (a) una concentración de glucosa en sangre o de glucosa en suero en ayunas mayor que 100 mg/dl, en particular, mayor que 125 mg/dl; (b) una glucosa en plasma postprandial igual o mayor que 140 mg/dl; (c) un valor de HbA1c igual o mayor que 6.0%, en particular igual o mayor que 6.5%, en particular igual o mayor que 8.0%; (3) es un individuo en el que están presentes una, dos, tres o más de las siguientes condiciones: (a) obesidad, obesidad visceral y/u obesidad abdominal, (b) nivel de triglicéridos en sangre > 150 mg/dl, (c) nivel de colesterol HDL en sangre < 40 mg/dl en pacientes mujeres y < 50 mg/dl en pacientes varones, (d) una presión arterial sistólica > 130 mm Hg y una presión arterial diastólica > 85 mm Hg, (e) un nivel de glucosa en sangre en ayunas > 100 mg/dl, o (4) es un individuo con obesidad mórbida.

En un aspecto, la composición farmacéutica comprende adicionalmente uno o más vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. En un aspecto, la composición farmacéutica comprende el inhibidor de SGLT-2 en un rango de alrededor de 10 mg a 25 mg. En un aspecto, la composición farmacéutica comprende 10 mg o 25 mg del inhibidor de SGLT-2.

Además, la presente invención se refiere al inhibidor de SGLT-2 descrito en la presente para su uso en un método como se ha descrito anteriormente y en lo sucesivo, y al uso del inhibidor de SGLT2 para la fabricación de un medicamento para su uso en un método como se ha descrito anteriormente y en lo sucesivo.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención para su uso en un método como se ha descrito anteriormente y en lo sucesivo, y al uso de una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención para la fabricación de un medicamento para su uso en un método como se ha descrito anteriormente y en lo sucesivo.

En particular, en un aspecto, la presente invención proporciona un inhibidor de SGLT-2 o una composición farmacéutica descrita en la presente útil para prevenir, hacer más lenta la progresión, demorar o tratar lesiones hiperinfiltrativas renales. En otro aspecto, la presente invención proporciona un inhibidor de SGLT-2 o una composición farmacéutica descrita en la presente útil para prevenir, hacer más lenta la progresión, demorar o tratar una condición o un trastorno seleccionados del grupo que consiste en nefropatía diabética hiperinfiltrativa, hiperinfiltración renal, hiperinfiltración glomerular, hiperinfiltración de aloinjerto renal, hiperinfiltración compensatoria (por ejemplo, después de la reducción de masa renal por cirugía), nefropatía crónica hiperinfiltrativa, insuficiencia renal aguda hiperinfiltrativa, hiperinfiltración compensatoria asociada a la uro/nefropatía obstructiva y obesidad mórbida.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un inhibidor de SGLT-2 o una composición farmacéutica descrita en la presente útil para prevenir, hacer más lenta la progresión, demorar o tratar lesiones hiperinfiltrativas renales. En otro aspecto, la presente invención proporciona un inhibidor de SGLT-2 o una composición farmacéutica descrita en la presente útil para prevenir, hacer más lenta la progresión, demorar o tratar una condición o un trastorno seleccionados del grupo que consiste en nefropatía diabética hiperinfiltrativa, hiperinfiltración renal, hiperinfiltración glomerular, hiperinfiltración de aloinjerto renal, hiperinfiltración compensatoria (por ejemplo, después de la reducción de masa renal por cirugía), nefropatía crónica hiperinfiltrativa, insuficiencia renal aguda hiperinfiltrativa, hiperinfiltración compensatoria asociada a la uro/nefropatía obstructiva y obesidad mórbida Definiciones La expresión "principio activo" de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención significa el inhibidor de SGLT2 de acuerdo con la presente invención. Un "principio activo" es también denominado en ocasiones en la presente como una "sustancia activa".

El término "hiperfiltración" se define como una elevación en la tasa de filtración de los glomérulos renales. En un aspecto, la hiperfiltración se define como una tasa de filtración renal total igual o mayor que 125 ml/min/1.73 m2, especialmente igual o mayor que 140 ml/min/1.73 m2, medida utilizando un método descrito a continuación. La hiperfiltración también puede definirse en relación con una TFG absoluta mayor que el percentil 90°, o 95° en la población estudiada después de ajustar por sexo, edad, peso, altura, y uso de inhibidores de la ECA o BRA (véase Melsom et al. Diabetes Care 201 1 ; DOI: 10.2337/dc1 1-0235).

La expresión "tasa de filtración glomerular (TFG)" se define como el volumen de líquido filtrado de los capilares glomerulares renales (del riñon) en la cápsula de Bowman por unidad de tiempo. La misma es indicadora de la función renal global. La tasa de filtración glomerular (TFG) puede calcularse mediante la medición de cualquier compuesto químico que tiene un nivel constante en la sangre, y es filtrado libremente pero no es reabsorbido ni secretado por los ríñones. La tasa medida es, por lo tanto, la cantidad de la sustancia en la orina que se originó a partir de un volumen calculable de sangre. La TFG se registra comúnmente en unidades de volumen por tiempo, por ejemplo, mililitros por minuto y puede utilizarse la fórmula a continuación: TFG = (Concentración en orina x Volumen de orina) / Concentración plasmática La TFG puede determinarse mediante la inyección de inulina en el plasma. Como la inulina no es reabsorbida ni secretada por el riñon después de la filtración glomerular, su tasa de excreción es directamente proporcional a la velocidad de filtración de agua y solutos a través del filtro glomerular. Un valor normal es: TFG = 90-125 ml/min/1.73 m2, en particular TFG = 100-125 ml/min/1.73 m2.

Otros principios para determinar la TFG implican la medición de 51Cr-EDTA, [125l] iotalamato o iohexol.

La "tasa de filtración glomerular estimada (TFGe)" se define como derivada en la detección de valores de creatinina sérica sobre la base de, por ejemplo, la ecuación de Colaboración de Epidemiología de Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI), la fórmula de Cockcroft-Gault o la fórmula de la Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal (MDRD), siendo todas ellas conocidas en la técnica.

Los sujetos con función renal normal se definen como con TFGe > 90 ml/min. Los sujetos con insuficiencia leve de la función renal se definen como con TFGe > 60 y < 90 ml/min). Los sujetos con insuficiencia moderada se definen como con TFGe= 30 y < 60 ml/min). Los sujetos con insuficiencia grave se definen como con TFGe= 15 y < 30 ml/min.

La expresión "lesión hiperinfiltrativa renal" se define como la manifestación de daño renal causado principalmente por hiperinfiltración renal, lo cual, a menudo, es un estadio temprano en la cadena de eventos que generan la posterior lesión renal; se reconoce que la hiperinfiltración generalmente funciona junto con otros factores de riesgo de nefropatías crónicas en la patogénesis de la lesión renal.

La expresión "índice de masa corporal" o "IMC" de un paciente humano se define como el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros, de manera tal que el IMC tiene unidades de kg/m2.

El término "sobrepeso" se define como la condición en la cual el individuo adulto de origen europeo tiene un IMC mayor o igual a 25 kg/m2 y menor de 30 kg/m2. En los sujetos de origen asiático, el término "sobrepeso" se define como la condicción en la cual el individuo adulto tiene un IMC mayor o igual a 23 kg/m2 y menor de 25 kg/m2. Los términos "sobrepeso" y "preobesidad" se usan de manera indistinta.

El término "obesidad" se define como la condición en la que el individuo adulto de origen europeo tiene un IMC igual o mayor que 30 kg/m2. De acuerdo con una definición de la OMS, el término obesidad puede clasificarse de la siguiente manera: el término "obesidad clase I" es la condición en la que el IMC es igual o mayor que 30 kg/m2 pero menor que 35 kg/m2; el término "obesidad clase II "es la condición en la que el IMC es igual o mayor que 35 kg/m2, pero menor que 40 kg/m2; el término" obesidad clase III "es la condición en la que el IMC es igual o mayor que 40 kg/m2.

En sujetos de origen asiático, el término "obesidad" se define como la condición en la cual un adulto tiene un IMC igual o superior a 25kg/m2. La obesidad en los asiáticos se puede clasificar de la siguiente manera: la expresión "obesidad clase I" es la condición en la que el IMC es igual o superior a 25 kg/m2, pero inferior a 30 kg/m2; la expresión "obesidad clase II" es la condición en la que el IMC es igual o superior a 30 kg/m2.

La expresión "obesidad visceral" se define como la condición en la que se mide una relación cintura-cadera mayor o igual que 1 ,0 en hombres y 0,8 en mujeres. La misma define el riesgo de resistencia a la insulina y el desarrollo de pre-diabetes.

La expresión "obesidad abdominal" se define generalmente como la condición en la que la circunferencia de la cintura es > 40 pulgadas o > 102 cm en hombres, y > 35 pulgadas o 94 cm en mujeres (para los rangos normales de poblaciones, véase, por ejemplo, "Joint scientific statement (IDF, NHLBI, AHA, WHO, IAS, IASO) Circulation 2009; 120:1640-1645"). Con respecto al origen étnico japonés o a pacientes japoneses, la obesidad abdominal puede ser definida como circunferencia de la cintura > 85 cm en hombres y > 90 cm en mujeres (véase, por ejemplo, Comité de investigación para el diagnóstico de síndrome metabólico en Japón).

La expresión "obesidad mórbida" se define en la presente como una condición en la cual el individuo de origen europeo tiene un IMC > 40 o tiene un IMC > 35 y una comorbilidad como diabetes mellitus o hipertensión (véase World Health Organization. Obesity: Preventing and Managing the Global Epidemic: Report on a WHO Consultation. World Health Organ Tech Rep Ser. 2000; 894: i-xii, 1-253).

El término "euglucemia" se define como la condición en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre en ayunas dentro del rango normal, mayor que 70 mg/dl (3.89 mmol/l) y menor que 100 mg/dl (5.6 mmol/l), y una concentración de glucosa postprandial a las 2 hs menor que 140 mg/dl. La palabra "ayunas" tiene el significado usual como término médico.

El término "hiperglucemia" se define como la condición en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre en ayunas por encima del rango normal, mayor que 100 mg/dl (5.6 mmol/l). La palabra "ayunas" tiene el significado usual como término médico.

El término "hipoglucemia" se define como la condición en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre por debajo del rango normal, en particular por debajo de 70 mg/dl (3.89 mmol/l).

La expresión "hiperglucemia posprandiai" se define como la condición en la que un sujeto tiene un nivel de glucosa sanguínea postprandial a las 2 horas o una concentración de glucosa en suero mayor que 200 mg/dl (11.11 mmol/l).

La expresión "alteración de la glucosa en sangre en ayunas" o "IFG" se define como la condición en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre en ayunas o una concentración de glucosa en suero en ayunas en un rango de 100 a 125 mg/dl (es decir, 5.6 a 6.9 mmol/l). Un sujeto con "una glucosa en ayunas normal" tiene una concentración de glucosa en ayunas menor que 100 mg/dl, es decir, menor que 5.6 mmol/l.

La expresión "alteración de la tolerancia a la glucosa" o "IGT" se define como la condición en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre o de glucosa en suero postprandial a las 2 horas mayor de 140 mg/dl (7.78 mmol/l) y menor que 200 mg/dl (1 1.1 1 mmol/l). La tolerancia anormal a la glucosa, es decir, la concentración de glucosa en sangre o de glucosa en suero postprandial a las 2 horas pueden medirse como el nivel de azúcar en sangre en mg de glucosa por di de plasma 2 horas después de tomar 75 g de glucosa después de un ayuno. Un sujeto con "tolerancia normal a la glucosa" tiene una concentración de glucosa en sangre o de glucosa en suero postprandial a las 2 horas inferior a 140 mg/dl (7.78 mmol/l).

El término "hiperinsulinemia" se define como la condición en la cual un sujeto con resistencia a la insulina, con o sin euglucemia, tiene una concentración de insulina en suero o plasma en ayunas o postprandial elevada por encima de los individuos normales, delgados y sin resistencia a la insulina, teniendo una relación cintura-cadera < 1.0 (para hombres) o < 0.8 (para mujeres).

Las expresiones "sensibilizante a la insulina", "que mejora la resistencia a la insulina" o "que disminuye la resistencia a la insulina" son sinónimos y se usan indistintamente.

La expresión "resistencia a la insulina" se define como un estado en el que se requieren niveles de insulina circulantes en exceso con respecto a la respuesta normal a una carga de glucosa para mantener el estado euglucémico (Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9). Un método para determinar la resistencia a la insulina es la prueba de la pinza euglucémica-hiperinsulinémica.

La relación de insulina a glucosa se determina dentro del alcance de una técnica de infusión combinada de insulina-glucosa. Se encuentra que hay resistencia a la insulina si la absorción de glucosa está por debajo del percentil 25° de la población de fondo investigada (definición de la OMS). Bastante menos laboriosos que la prueba de la pinza son los llamados modelos mínimos en los que, durante una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa, las concentraciones de insulina y glucosa en la sangre se miden a intervalos de tiempo fijos y a partir de estos se calcula la resistencia a la insulina. Con este método, no es posible distinguir entre resistencia a la insulina hepática y periférica.

Además, la resistencia a la insulina, la respuesta de un paciente con resistencia a la insulina a la terapia, la sensibilidad a la insulina y la hiperinsulinemia pueden ser cuantificadas mediante la evaluación del puntaje de la "evaluación del modelo de homeostasis de resistencia a la insulina (HOMA-IR)", un indicador fiable de resistencia a la insulina (Katsuki A, et al Diabetes Care 2001 ; 24: 362-5). Se hace referencia además a métodos para la determinación del índice de HOMA para sensibilidad a la insulina (Matthews et al, Diabetologia, 1985, 28: 412-19), la relación de proinsulina intacta a insulina (Forst et al, Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459) y un estudio de pinza euglucémica. Además, pueden monitorearse los niveles plasmáticos de adiponectina como un sustituto potencial de la sensibilidad a la insulina. La estimación de la resistencia a la insulina mediante el puntaje de la evaluación del modelo de homeostasis (HOMA)-IR se calcula con la fórmula (Galvin P, et al Diabet Med 1992; 9:921-8.): HOMA-IR = [insulina en suero en ayunas (pU/ml)] x [glucosa plasmática en ayunas (mmol/l)/22.5] Como regla, se utilizan otros parámetros en la práctica clínica diaria para evaluar la resistencia a la insulina. Preferentemente, se utiliza, por ejemplo, la concentración de triglicéridos del paciente ya que el aumento de los niveles de triglicéridos se correlaciona significativamente con la presencia de resistencia a la insulina.

Los pacientes con una predisposición para el desarrollo de IGT o IFG o diabetes de tipo 2 son aquellos que tienen euglucemia con hiperinsulinemia y son por definición resistentes a la insulina. Un paciente típico con resistencia a la insulina suele tener sobrepeso u obesidad. Si puede detectarse resistencia a la insulina, esto es una indicación particularmente fuerte de la presencia de pre-diabetes. Por lo tanto, puede que con el fin de mantener la homeostasia de la glucosa una persona necesite 2-3 veces más insulina que una persona sana, sin que se produzca ningún síntoma clínico.

Los métodos para investigar la función de las células beta pancreáticas son similares a los métodos anteriores con relación a la sensibilidad a la insulina, hiperinsulinemia o resistencia a la insulina. Una mejora de la función de las células beta puede medirse, por ejemplo, mediante la determinación de un índice de HOMA para la función de las células beta (Matthews et al, 1985 Diabetologia, 28: 412-19), la relación de proinsulina intacta a insulina (Forst et al, Diabetes 2003, 52(Suppl.1 ): A459), la secreción de insulina/péptido C después de una prueba de tolerancia oral a la glucosa o una prueba de tolerancia a la comida, o mediante el empleo de un estudio de pinza hiperglucémica y/o modelado mínimo después de una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa con muestreo frecuente (Stumvoll et al, Eur J Clin Invest 2001 , 31 : 380-81).

El término "pre-diabetes" es la condición en la que un individuo está predispuesto al desarrollo de diabetes de tipo 2. La pre-diabetes extiende la definición de alteración de la tolerancia a la glucosa para incluir a individuos con una glucosa en sangre en ayunas dentro del rango normal alto > 100 mg/dl (J.B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484) y una hiperinsulinemia en ayunas (concentración de insulina en plasma elevada). La base científica y médica para la identificación de la pre-diabetes como una amenaza seria para la salud se presenta en una Declaración de Posición titulada "La prevención o retardo de la diabetes tipo 2" emitida conjuntamente por la Asociación Americana de Diabetes y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (Diabetes Care 2002; 25:742-749).

Los individuos propensos a tener resistencia a la insulina son aquellos que presentan dos o más de los siguientes atributos: 1) sobrepeso u obesidad, 2) presión arterial elevada, 3) hiperlipidemia, 4) uno o más parientes en primer grado con diagnóstico de IGT o IFG o diabetes de tipo 2. La resistencia a la insulina puede ser confirmada en estos individuos mediante el cálculo del puntaje de HOMA-IR. Para el propósito de esta invención, la resistencia a la insulina se define como la condición clínica en la que un individuo tiene un puntaje de HOMA-IR > 4.0 o un puntaje de HOMA-IR por encima del límite superior de lo normal según lo definido para el laboratorio que realiza los ensayos de glucosa e insulina, o valores por encima del percentil 75° de la población de referencia.

La expresión "diabetes de tipo 2" se define como la condición en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre (es decir, sin consumo de calorías durante 8 horas) o de glucosa en suero en ayunas mayor que 125 mg/dl (6.94 mmol/l), cuando se mide como mínimo en dos ocasiones independientes. La medición de los valores de glucosa en sangre es un procedimiento estándar en el análisis médico de rutina. La diabetes de tipo 2 también se define como la condición en la que un sujeto tiene HbA1 c igual o superior a 6.5%, y una glucosa en plasma de dos horas igual o superior a 200 g/dl (1 1.1 mmol/l) durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) o una concentración de glucosa aleatoria igual o superior a 200 mg/dl (1 1.1 mmol/l) junto con síntomas clásicos de crisis de hiperglucemia. En ausencia de hiperglicemia indiscutible, al igual que con la mayoría de las pruebas de diagnóstico, debe repetirse un diagnóstico de resultado de la prueba de diabetes, a fin de descartar un error de laboratorio. La evaluación de HbA1c se debe realizar usando un método certificado por el Programa Nacional de Estandarización de la Glucohemoglobina (NGSP) y estandarizado o compatible con el ensayo de referencia de la prueba del control de la diabetes y sus complicaciones (DCCT). Si se lleva a cabo una OGTT, el nivel de azúcar en la sangre de un diabético estará por encima de 200 mg de glucosa por di (1 1.1 mmol/l) de plasma 2 horas después de haberse tomado 75 g de glucosa con el estómago vacío. En una prueba de tolerancia a la glucosa se administran 75 g de glucosa por vía oral al paciente que está siendo examinado después de un mínimo de 8 horas, con preferencia, después de 10-12 horas de ayuno y el nivel de azúcar en la sangre se registra inmediatamente antes de tomar la glucosa y 1 y 2 horas después de tomarla. En un sujeto sano, el nivel de azúcar en la sangre antes de tomar la glucosa será de entre 60 y 1 10 mg por di de plasma, menor que 200 mg por di 1 hora después de tomar la glucosa y menor que 140 mg por di después de 2 horas. Si después de 2 horas el valor es de entre 140 y 200 mg, esto es considerado como tolerancia anormal a la glucosa.

La expresión "diabetes mellitus de tipo 2 de etapa tardía" incluye a pacientes con diabetes de larga duración, insuficiencia secundaria a medicamentos, indicación de insulinoterapia y, posiblemente, progresión a complicaciones micro- y macrovasculares, por ejemplo, nefropatía diabética o cardiopatía coronaria (CHD).

La expresión "diabetes de tipo 1 " se define como la condición en la que un sujeto tiene, en presencia de autoinmunidad hacia las células beta pancreáticas (es decir, detección de autoanticuerpos circulantes contra las células de los islotes ["diabetes mellitus de tipo 1A"], es decir, por lo menos uno de: GAD65 [ácido glutámico descarboxilasa-65], ICA [citoplasma de células de los islotes], IA-2 [proteína IA-2 similar al dominio intracitoplasmático de tirosina fosfatasa], ZnT8 [transportador 8 de zinc] o anti-insulina; u otros signos de autoinmunidad sin la presencia de autoanticuerpos circulantes típicos [diabetes de tipo 1 B], es decir, detectada a través de biopsia o estudios de imágenes pancreáticos), una concentración de glucosa en suero o glucosa en sangre en ayunas (es decir, sin consumo de calorías durante 8 horas) superior a 125 mg/dl (6.94 mmol/l). La diabetes tipo 1 también se define como la condición en laque un sujeto tiene, en presencia de autoinmunidad a la célula beta pancreática, HbA1c igual o superior a 6.5%, una glucosa en plasma de 2 horas igual o superior a 200 g/dl (1 1.1 mmol/l) durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) o una glucosa aleatoria igual o superior a 200 mg/dl (1 1.1 mmol/l) junto con síntomas clásicos de crisis de hiperglucemia. En ausencia de hiperglucemia indiscutible, al igual que con la mayoría de las pruebas de diagnóstico, de debe repetirse un diagnóstico de resultado de la prueba de diabetes, a fin de descartar un error de laboratorio. La medición de los valores de glucosa en sangre es un proceso estándar en los análisis médicos de rutina. La evaluación de HbA1c se debe realizar usando un método certificado por el Programa Nacional de Estandarización de la Glucohemoglobina (NGSP) y estandarizado o compatible con el ensayo de referencia de la prueba del control de la diabetes y sus complicaciones (DCCT). Si se lleva a cabo una OGTT, el nivel de azúcar en la sangre de un diabético será de más de 200 mg de glucosa por di (1 1.1 mmol/l) de plasma 2 horas después de haber tomado 75 g de glucosa con el estómago vacío, en presencia de autoinmunidad hacia las células beta del páncreas. En una prueba de tolerancia a la glucosa se administran 75 g de glucosa por vía oral al paciente que está siendo examinado después de un mínimo de 8 horas, con preferencia de 10-12 horas de ayuno y el nivel de azúcar en la sangre se registra inmediatamente antes de tomar la glucosa y 1 y 2 horas después de tomarla. Comúnmente, está presente una predisposición genética (por ejemplo, HLA, INS VNTR y PTPN22), pero este no es siempre el caso.

El término "MODY" ("diabetes juvenil de inicio en la madurez") describe una forma de diabetes monogénica que, de acuerdo con el gen que afecta, se divide en variantes de MODY, por ejemplo, MODY 1 , 2, 3, 4, etc.

El término "LADA" ("diabetes autoinmune latente del adulto") se refiere a pacientes que tienen un diagnóstico clínico de diabetes de tipo 2, pero en los que se detecta que presentan autoinmunidad hacia la célula beta pancreática.

El término "HbA1c" se refiere al producto de una glicosilación no enzimática de la cadena B de la hemoglobina. Su determinación es bien conocida para un experto en la técnica. En el monitoreo del tratamiento de la diabetes mellitus el valor de HbA1 c es de una importancia excepcional. Como su producción depende, esencialmente, del nivel de azúcar en la sangre y la vida de los eritrocitos, la HbA1c, en el sentido de una "memoria de azúcar en la sangre", refleja los niveles promedio de azúcar en la sangre de las últimas 4-6 semanas. Los pacientes diabéticos cuyo valor de HbA1 c está consistentemente bien ajustado por el tratamiento intensivo de la diabetes (es decir, < 6.5% de la hemoglobina total en la muestra), están significativamente mejor protegidos contra la microangiopatía diabética., por ejemplo, la metformina por sí sola logra una mejora en el valor promedio de HbA1c en los diabéticos del orden de 1.0 a 1.5%. Esta reducción del valor de HbA1C no es suficiente en todos los diabéticos para alcanzar el rango objetivo de < 6.5% y preferentemente HbA1c < 6%.

La expresión "control glucémico insuficiente" o "control glucémico inadecuado" en el ámbito de la presente invención significa una condición en donde los pacientes muestran valores de HbA1c por encima de 6.5%, en particular por encima de 7.0%, incluso más preferentemente por encima de 7.5%, especialmente por encima de 8%.

El "síndrome metabólico", también llamado "síndrome X" (cuando se utiliza en el contexto de un trastorno metabólico), también llamado "síndrome dismetabólico" es un síndrome complejo con la característica fundamental de resistencia a la insulina (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002; 156:1070-7). De acuerdo con las directrices de ATP lll/NCEP (Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497), el diagnóstico del síndrome metabólico se realiza cuando están presentes tres o más de los siguientes factores de riesgo: 1. Obesidad abdominal, definida como circunferencia de la cintura > 40 pulgadas o 102 cm en hombres y > 35 pulgadas o 94 cm en mujeres; o con respecto al origen étnico japonés o a pacientes japoneses se define como una circunferencia de la cintura > 85 cm en varones y > 90 cm en mujeres; o de lo contrario la población específica; 2. Triglicéridos: > 150 mg/dl 3. Colesterol HDL < 40 mg/dl en hombres y < 50 en mujeres 4. Presión arterial > 130/85 mm Hg (PAS > 130 o PAD > 85) 5. Glucosa en sangre en ayunas > 100 mg/dl Las definiciones del NCEP han sido validadas (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7). Los triglicéridos y el colesterol HDL en la sangre también pueden determinarse por métodos estándar en el análisis médico y se describen, por ejemplo, en Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose", ??- Books Verlagsgesellschaft GmbH, Frankfurt/Main, 2000.

De acuerdo con una definición de uso común, se diagnostica hipertensión si la presión arterial sistólica (PAS) es superior a un valor de 140 mm Hg y la presión arterial diastólica (PAD) es superior a un valor de 90 mm Hg.

Si un paciente sufre de diabetes manifiesta, se recomienda actualmente que la presión arterial sistólica se reduzca a un nivel inferior a 130 mm Hg y la presión arterial diastólica se reduzca a menos de 80 mm Hg.

Las definiciones de NODAT (diabetes de aparición reciente después del trasplante) y PTMS (síndrome metabólico post-trasplante) siguen estrechamente los criterios de la Asociación Americana de Diabetes para el diagnóstico de diabetes de tipo 2, y de la Federación Internacional de Diabetes (IDF) y la Asociación Americana del Corazón/Instituto Nacional del Corazón, Pulmones y Sangre, para el síndrome metabólico. NODAT y/o PTMS se asocian con un mayor riesgo de enfermedades y eventos micro- y macrovasculares, rechazo de injerto, infección y muerte. Se han identificado una serie de pronosticadores como factores de riesgo potenciales relacionados con NODAT y/o PTMS, que incluyen edad avanzada al momento del trasplante, sexo masculino, el índice de masa corporal previo al trasplante, diabetes pre-trasplante e inmunosupresión.

La expresión "diabetes gestacional" (diabetes del embarazo) indica una forma de diabetes que se desarrolla durante el embarazo y por lo general cesa inmediatamente después del nacimiento. La diabetes gestacional se diagnostica mediante una prueba de detección que a menudo se lleva a cabo entre las semanas 24 y 28 del embarazo, pero podría realizarse en cualquier momento durante el embarazo, en particular, si se ha diagnosticado diabetes gestacional previa. Por lo general es una prueba simple en la cual se mide el nivel de azúcar en sangre, por ejemplo, una hora después de la administración de 50 g de solución de glucosa. Si este nivel a la hora es superior a 140 mg/dl, se sospecha diabetes gestacional. La confirmación final puede obtenerse a través de una prueba de tolerancia a la glucosa estándar, por ejemplo, con 75 g de glucosa; que también sirve como prueba de diagnóstico en ausencia del desafío con 50 g.

El término "hiperuricemia" representa una condición de niveles séricos totales elevados de ácido úrico. En la sangre humana, las concentraciones de ácido úrico entre 3.6 mg/dl (aproximadamente. 214 pmol/l) y 8.3 mg/dl (aproximadamente 494 pmol/l) son considerados normales por la Asociación Médica Americana. Los niveles elevados de urato sérico total, o hiperuricemia, suelen asociarse con diversas enfermedades., por ejemplo, los niveles séricos totales elevados de ácido úrico pueden conducir a un tipo de artritis en las articulaciones conocido como gota. La gota es una condición generada por una acumulación de cristales de urato monosódico o ácido úrico en el cartílago articular de articulaciones, tendones y tejidos circundantes debido a altas concentraciones de niveles de urato total en el torrente sanguíneo. La acumulación de urato o ácido úrico en estos tejidos provoca una reacción inflamatoria de los mismos. Los niveles de saturación de ácido úrico en la orina pueden dar lugar a formación de cálculos renales cuando el ácido úrico o el urato cristalizan en el riñon. Además, los niveles elevados de urato sérico total suelen asociarse con el denominado síndrome metabólico, que incluye enfermedad cardiovascular e hipertensión.

La expresión "inhibidor de SGLT2" en el ámbito de la presente invención se refiere a compuestos, en particular, a derivados de glucopiranosilo, es decir, compuestos que tiene un radical glucopiranosilo, que muestran un efecto inhibidor sobre el transportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2), en particular SGLT2 humano (hSGLT2). El efecto inhibidor sobre hSGLT2 medido como CI50 es preferentemente menor que 1000 nM, incluso más preferentemente menor que 100 nM, con la mayor preferencia menor que 50 nM. El efecto inhibidor sobre hSGLT2 puede ser determinado por métodos conocidos en la literatura, en particular, como se describe en las solicitudes WO 2005/092877 o WO 2007/093610 (páginas 23/24), que se incorporan en la presente por referencia en su totalidad. El término "inhibidor de SGLT2" comprende también cualquier sal de los mismos aceptable desde el punto de vista farmacéutico, hidratos y solvatos de los mismos, incluyendo las formas cristalinas respectivas.

Los términos "tratamiento" y "tratar" comprenden un tratamiento terapéutico de los pacientes que ya han desarrollado dicha condición, en particular en forma manifiesta. El tratamiento terapéutico puede ser un tratamiento sintomático con el fin de aliviar los síntomas de la indicación específica o un tratamiento causal para revertir o revertir parcialmente las condiciones de la indicación o para detener o retardar la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, las composiciones y métodos de la presente invención pueden ser utilizados, por ejemplo, como tratamiento terapéutico durante un período de tiempo, así como para la terapia crónica.

Las expresiones "tratar de forma profiláctica", "tratar de forma preventiva" y "prevención" se utilizan indistintamente y comprenden un tratamiento de los pacientes en riesgo de desarrollar una condición mencionada anteriormente, lo que reduce dicho riesgo.

El término "comprimido" comprende comprimidos sin recubrimiento y comprimidos con uno o más recubrimientos. Además, el término "comprimido" comprende comprimidos que tienen una, dos, tres o incluso más capas y comprimidos recubiertos por compresión, donde cada uno de los tipos de comprimidos antes mencionados puede ser con o sin uno o más recubrimientos.

El término "comprimido" comprende también minicomprimidos, comprimidos de fusión, masticables, efervescentes y comprimidos de desintegración oral.

Los términos "farmacopea" y "farmacopeas" se refieren a farmacopeas estándar tales como "USP 31-NF 26 hasta el Segundo Suplemento" (Convención de la Farmacopea de los Estados Unidos) o la "Farmacopea Europea 6.3" (Dirección Europea de Calidad de Medicamentos y Atención de la Salud, 2000-2009).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra un difractograma de rayos X de polvo de la forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9). La Figura 2 muestra el termoanálisis y la determinación del punto de fusión a través de DSC de la forma cristalina (I9.X) del compuesto (I.9).

DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención proporciona métodos para prevenir, retardar la progresión de, retrasar o tratar una lesión por hiperfiltración renal en un paciente. La presente invención proporciona además métodos para prevenir, retardar la progresión de, retrasar o tratar una condición o trastorno seleccionado del grupo que consiste de nefropatía diabética por hiperfiltración, hiperfiltración renal, hiperfiltración glomerular, hiperfiltración por aloinjerto renal, hiperfiltración compensatoria (por ejemplo, después de reducción de la masa renal mediante cirugía), enfermedad renal crónica por hiperfiltración, insuficiencia renal aguda por hiperfiltración e hiperfiltración compensatoria en asociación con uro/nefropatía obstructiva u obesidad mórbida. En los métodos de la presente invención, se administra al paciente un inhibidor de SGLT-2. En particular, el inhibidor de SGLT-2 utilizado en el contexto de la presente invención es 1-cloro-4-( -D-glucopiranos-1 -il)-2-[4-((S -tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno o un profármaco del mismo.

Los inhibidores de SGLT2 representan una nueva clase de agentes que se están desarrollando para el tratamiento o la mejora en el control glucémico en pacientes con diabetes de tipo 2. Los derivados del benceno sustituidos con glucopiranosilo se describen en la técnica anterior como inhibidores de SGLT2, por ejemplo, en los documentos WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/1 17359, WO 2006/1 17360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940. Los derivados del benceno sustituidos con glucopiranosilo se proponen como inductores de la excreción urinaria de azúcar y como medicamentos en el tratamiento de la diabetes.

La filtración renal y la recaptación de glucosa contribuyen, entre otros mecanismos, a la concentración de glucosa en plasma en estado estacionario y, por lo tanto, puede servir como un objetivo antidiabético. La recaptación de la glucosa filtrada a través de las células epiteliales del riñon tiene lugar a través de los cotransportadores de glucosa dependientes de sodio (SGLTs) situados en las membranas del borde en cepillo de los túbulos a lo largo del gradiente de sodio. Existen por lo menos tres isoformas de SGLT que difieren en su patrón de expresión, así como en sus propiedades físico-químicas. SGLT2 se expresa casi exclusivamente en el riñon, mientras que SGLT1 se expresa adicionalmente en otros tejidos como intestino, colon, músculo esquelético y cardíaco. Se ha encontrado que SGLT3 es un sensor de glucosa en las células intersticiales del intestino sin ninguna función de transporte. Potencialmente, otros genes relacionados, pero aún no caracterizados, pueden contribuir aún más a la recaptación de la glucosa renal. En la normoglucemia, la glucosa es completamente reabsorbida por los SGLTs en el riñon, aunque la capacidad de recaptación del riñon se satura a concentraciones de glucosa superiores a 10 mM dando lugar a glucosuria ("diabetes mellitus"). Esta concentración umbral puede ser disminuida por la inhibición de SGLT2. Se ha demostrado en experimentos con el inhibidor de SGLT florizina que la inhibición de SGLT inhibe parcialmente la recaptación de la glucosa a partir del filtrado glomerular en la sangre llevando a una disminución en las concentraciones de glucosa en sangre y a glucosuria.

En un aspecto, un paciente en el contexto de la presente invención es un individuo que muestra h ¡peí-filtración renal o está en riesgo de desarrollar hiperfiltración renal. Tal paciente es, por ejemplo, un individuo diagnosticado con o que muestra diabetes mellitus (véase, por ejemplo, Melsom et al Diabetes Care 2011 ; DOI: 10.2337/dc11-0235). Tal paciente es, por ejemplo, un individuo diagnosticado o que muestra diabetes mellitus de tipo 1 , diabetes mellitus de tipo 2, MODY, LADA, pre-diabetes, obesidad mórbida, uro/nefropatía obstructiva congénita o adquirida, enfermedad progresiva renal crónica (ERC) y/o insuficiencia renal aguda (IRA). Tal paciente es también, por ejemplo, un receptor de trasplante renal, un donante de trasplante renal, o un paciente nefrectom izado unilateral total o parcial.

En otro aspecto, un paciente en el contexto de la presente invención es un individuo que una tasa de filtración glomerular (TFG) igual o mayor que 125 ml/min/1.73 m2. En un aspecto adicional, un paciente en el contexto de la presente invención es un individuo que tiene una TFG igual o mayor que 140 ml/min/1.73 m2. La TFG del individuo se mide mediante un método conocido en la técnica o como se describe en la presente.

En un aspecto particular, el paciente es un individuo diagnosticado con diabetes mellitus de tipo 1.

En otro aspecto particular, el paciente es un individuo diagnosticado con diabetes mellitus de tipo 2, MODY, LADA o pre-diabetes. En un aspecto, el paciente: (1) es un individuo diagnosticado de una o más de las condiciones seleccionadas del grupo que consiste de sobrepeso, obesidad, obesidad visceral y obesidad abdominal; o (2) es un individuo que muestra una, dos o más de las siguientes condiciones: (a) una concentración de glucosa en sangre o de glucosa en suero en ayunas mayor que 100 mg/dl, en particular, mayor que 125 mg/dl; (b) una glucosa en plasma postprandial igual o mayor que 140 mg/dl; (c) un valor de HbA1c igual o mayor que 6.0%, en particular igual o mayor que 6.5%, en particular igual o mayor que 8.0%; (3) es un individuo en el que están presentes una, dos, tres o más de las siguientes condiciones: (a) obesidad, obesidad visceral y/u obesidad abdominal, (b) nivel de triglicéridos en sangre > 150 mg/dl, (c) nivel de colesterol HDL en sangre < 40 mg/dl en pacientes mujeres y < 50 mg/dl en pacientes varones, (d) una presión arterial sistólica > 130 mm Hg y una presión arterial diastólica > 85 mm Hg, (e) un nivel de glucosa en sangre en ayunas > 100 mg/dl, o (4) es un individuo con obesidad mórbida.

Los ejemplos de inhibidores de SGLT2 se seleccionan de un derivado del benceno sustituido con glucopiranosilo de la fórmula (I) donde R1 representa Cl, metilo o ciano; R2 representa H, metilo, metoxi o hidroxi y R3 representa etilo, ciclopropilo, etinilo, etoxi, (R)-tetrahidrofurano-3-iloxi o (S -tetrahidrofurano-3-iloxi; o un profármaco de uno de los inhibidores de SGLT2 antes mencionados.

Los compuestos de la fórmula (I) y los métodos de su síntesis se describen, por ejemplo, en las solicitudes de patente siguientes: WO 2005/092877, WO 2006/117360, WO 2006/1 17359, WO 2006/120208, WO 2006/064033, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2008/020011 , WO 2008/055870, WO 2011/039107, y WO 2011/039108.

En los derivados del benceno sustituidos con glucopiranosilo anteriores de la fórmula (I) se prefieren las siguientes definiciones de sustituyentes.

Preferentemente R1 representa cloro o ciano; en particular cloro.

Preferentemente R2 representa H.

Preferentemente R3 representa etilo, ciclopropilo, etinilo, (R)-tetrahidrofurano-3-iloxi o SJ-tetrahidrofurano-3-iloxi. Incluso más preferentemente R3 representa ciclopropilo, etinilo, ff? -tetrah¡drofurano-3-iloxi o (S)-tetrahidrofurano-3-iloxi. Con la mayor preferencia R3 representa etinilo, (R)- tetrahidrofurano-3-iloxi o (SJ-tetrahidrofurano-3-iloxi.

Por ejemplo, los derivados del benceno sustituidos con glucopiranosilo de la fórmula (I) se seleccionan del grupo de compuestos (1.1) a Un derivado del benceno sustituido con glucopiranosilo de la fórmula (I) preferido es el compuesto (I.9).

De acuerdo con esta invención, se ha de entender que las definiciones de los derivado del benceno sustituido con glucopiranosilo de la fórmula (I) listados anteriormente también comprenden sus hidratos, solvatos y formas polimórficas de los mismos, y profármacos de los mismos. Con respecto al compuesto (I.7) se describe una forma cristalina ventajosa en la solicitud de patente internacional WO 2007/028814, que se incorpora en la presente en su totalidad. Con respecto al compuesto (I.8), se describe una forma cristalina ventajosa en la solicitud de patente internacional WO 2006/1 17360, que se incorpora en la presente en su totalidad. Con respecto al compuesto (I.9), se describe una forma cristalina ventajosa en las solicitudes de patente internacional WO 2006/1 17359 y WO 201 1/039107 que se incorporan en este documento en su totalidad. Con respecto al compuesto (1.11), se describe una forma cristalina ventajosa en la solicitud de patente internacional WO 2008/049923, que se incorpora en la presente en su totalidad. Estas formas cristalinas poseen buenas propiedades de solubilidad que permiten una buena biodisponibilidad del inhibidor SGLT2. Además, las formas cristalinas son físico-químicamente estables y por lo tanto proporcionan una buena estabilidad de la vida útil de la composición farmacéutica.

Para evitar cualquier duda, la descripción de cada uno de los documentos antes mencionados en relación con los inhibidores de SGLT2 especificados se incorpora específicamente en la presente por referencia en su totalidad.

Una forma cristalina preferida (I.9X) del compuesto (1.9) puede ser caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 18.84, 20.36 y 25.21 grados 2T (± 0.1 grados 2T), donde dicho patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) se realiza utilizando radiación de CuKa1.

En particular, dicho patrón de difracción de rayos X de polvo comprende picos a 14.69, 18.84, 19.16, 19.50, 20.36 y 25.21 grados 2T (± 0.1 grados 2T), donde dicho patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) se realiza utilizando radiación de CuKai .

En particular, dicho patrón de difracción de rayos X de polvo comprende picos a 14.69, 17.95, 18.43, 18.84, 19.16, 19.50, 20.36, 22.71 , 23.44, 24.81 , 25.21 y 25.65 grados 2T (± 0.1 grados 2T), donde dicho patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) se realiza utilizando radiación de CuKa-i .

Más específicamente, la forma cristalina (I.9X) se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo, realizado utilizando radiación de CuKai , que comprende picos a grados 2T (± 0.1 grados 2T) como los que figuran en la Patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina (I.9X) (sólo se listan picos de hasta 30° en 2T): Aún más específicamente, la forma cristalina (I.9X) se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo, realizado utilizando radiación de CUKQI , que comprende picos a grados 2T (± 0.1 grados 2T) como se muestra en la Figura 1.

Además, la forma cristalina (I.9X) se caracteriza por un punto de fusión de alrededor de 149 °C ± 3 °C (determinado mediante DSC; evaluado como la temperatura de inicio; tasa de calentamiento de 10 K/min). La curva de DSC obtenida se muestra en la Figura 2.

Los patrones de difracción de rayos X de polvo se registran, dentro del alcance de la presente invención, utilizando un difractómetro STOE - STADI P en el modo de transmisión equipado con un detector sensible a la posición (OED) y un ánodo de Cu-como fuente de rayos X (radiación de CuKd, ? = 1.54056 A, 40 kV, 40 mA). En la Tabla 1 anterior, los valores de "2T [°]" indican el ángulo de difracción en grados y los valores "d [A]" indican las distancias especificadas en A entre los planos de la red. La intensidad mostrada en la Figura 1 se da en unidades de cps (cuentas por segundo).

Con el fin de permitir el error experimental, los valores de 2T descritos anteriormente deben considerarse exactos a ± 0.1 grados 2T, en particular ± 0.05 grados 2T. Es decir, al evaluar si una muestra determinada de cristales del compuesto (I.9) es la forma cristalina de acuerdo con la invención, un valor de 2T que se observa experimentalmente para la muestra debe ser considerado idéntico a un valor característico descrito anteriormente si cae dentro de ± 0.1 grados 2T del valor característico, en particular si cae dentro de ± 0,05 grados 2T del valor característico.

El punto de fusión se determina por DSC (calorimetría diferencial de barrido) utilizando un equipo DSC 821 (Mettler Toledo).

En una realización, una composición o forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende el compuesto (1.9), donde al menos 50% en peso del compuesto (1.9) está en la forma de su forma cristalina (I. 9X) como se ha definido anteriormente. Preferentemente, en dicha composición o forma de dosificación al menos 80% en peso, más preferentemente al menos 90% en peso del compuesto (1.9) está en la forma de su forma cristalina (I.9X) como se ha definido anteriormente.

En cuanto a los principios activos farmacéuticos, puede encontrarse que las propiedades de disolución de la composición y la forma de dosificación farmacéuticas son afectadas entre otras cosas por el tamaño de partícula y la distribución del tamaño de partícula del principio activo farmacéutico respectivo.

En la composición farmacéutica y la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, los principios activos farmacéuticos tienen preferentemente una distribución de tamaño de partícula tal que al menos el 90% de las partículas de principio activo farmacéutico respectivas, con respecto a la distribución en volumen, tienen un tamaño de partícula menor que 200 µ?t?, es decir, X90 < 200 pm.

En particular, con respecto al derivado del benceno sustituido con glucopiranosilo de la fórmula (I), específicamente, el compuesto (1.9) o su forma cristalina (I.9X), se encontró que el tamaño de partícula influye en la capacidad de fabricación, en particular que las partículas muy pequeñas influyen en la capacidad de fabricación adhiriéndose o formando películas. Por otro lado, las partículas demasiado grandes afectan negativamente a las propiedades de disolución de la composición y la forma de dosificación farmacéuticas y, por tanto, a la biodisponibilidad. A continuación se describen rangos preferidos de distribución del tamaño de partícula.

Por lo tanto, en un aspecto, en la composición farmacéutica y la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, el derivado del benceno sustituido con glucopiranosilo de la fórmula (I), en particular el compuesto (1.9), preferentemente su forma cristalina (I9.X), tiene preferentemente una distribución de tamaño de partícula (en volumen) tal que al menos el 90% del principio activo farmacéutico respectivo tiene un tamaño de partícula menor que 200 µ??, es decir, X90 < 200 pm, preferentemente X90 < 150 pm. Más preferentemente, la distribución del tamaño de partícula es tal que X90 < 100 pm, aún más preferentemente X90 < 90 pm. Además, la distribución del tamaño de partícula es preferentemente tal que X90 > 1 pm, más preferentemente X90 > 5 pm, aún más preferentemente X90 > 10 pm. Por lo tanto, las distribuciones de tamaño de partícula preferidas son tales que 1 pm < X90 < 200 pm, particularmente 1 pm < X90 < 150 pm, más preferentemente 5 pm < X90 < 150 pm, aún más preferentemente 5 pm < X90 < 100 pm, aún más preferentemente 10 pm < X90 < 100 pm. Un ejemplo preferido es X90 < 75 pm. Otro ejemplo preferido es 20 pm < X90 < 50 pm.

Además, en la composición farmacéutica y la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, el derivado del benceno sustituido con glucopiranosilo de la fórmula (I), en particular el compuesto (I.9), preferentemente su forma cristalina (I9.X), tiene preferentemente una distribución de tamaño de partícula (en volumen) tal que X50= 90 pm, más preferentemente X50 < 75 pm, aún más preferentemente X90 < 50 pm, con la mayor preferencia X50 < 40 pm.

Además, la distribución del tamaño de partícula es preferentemente tal que X50 > 1 pm, más preferentemente X90 > 5 pm, aún más preferentemente X50 > 8 pm. Por lo tanto, las distribuciones de tamaño de partícula preferidas son tales que 1 µ?? < X50 < 90 µ?t?, particularmente 1 µ?t? < X50 < 75 pm, más preferentemente 5 pm < X50 < 75 pm, aún más preferentemente 5 pm < X50 < 50 pm. Un ejemplo preferido es 8 pm < X50 < 40 pm.

Además, en la composición farmacéutica y la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, el derivado del benceno sustituido con glucopiranosilo de la fórmula (I), en particular el compuesto (I.9), preferentemente su forma cristalina (I9.X), tiene preferentemente una distribución del tamaño de partícula (en volumen) tal que X10 > 0.1 pm, más preferentemente X10= 0.5 pm, aún más preferentemente X10 > 1 pm, en particular, X10 > 2 pm.

Por lo tanto una composición farmacéutica o forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con esta invención puede ser caracterizada preferentemente mediante las distribuciones de tamaño de partícula especificadas anteriormente X90, X50 y/o X10 o una de las realizaciones siguientes: El valor X90 se refiere al valor del 90% de la distribución del volumen medido usando un difractómetro de láser. En otras palabras, para los fines de la presente invención, el valor X90 representa el tamaño de partícula por debajo del cual se encuentra el 90% de la cantidad de partículas basado en la distribución del volumen. Análogamente el valor X50 se refiere al valor del 50% (mediana) de la distribución del volumen medido usando un difractómetro de láser. En otras palabras, para los fines de la presente invención, el valor x50 representa el tamaño de partícula por debajo del cual se encuentra el 50% de la cantidad de partículas basado en la distribución del volumen. Análogamente el valor X10 se refiere al valor del 10% de la distribución del volumen medido usando un difractómetro de láser. En otras palabras, para los fines de la presente invención, el valor X10 representa el tamaño de partícula por debajo del cual se encuentra el 10% de la cantidad de partículas basado en la distribución del volumen.

Preferentemente, todos los valores de X90, X50 X10 que figuran anteriormente y en lo sucesivo son en volumen y se determinan por el método de difracción de láser, en particular dispersión de luz láser de ángulo bajo, es decir, difracción de Fraunhofer. En la sección experimental se describe un ensayo preferido. El método de difracción láser es sensible al volumen de una partícula y proporciona un tamaño de partícula promedio en volumen, que es equivalente al tamaño de partícula promedio en peso si la densidad es constante. El artesano experto sabe que los resultados de la determinación de distribución del tamaño de partícula por una técnica pueden ser correlacionados con los de otra técnica, por ejemplo, sobre una base empírica por experimentación de rutina. Alternativamente, la distribución del tamaño de partícula en la composición o la forma de dosificación farmacéuticas puede determinarse por microscopía, en particular, microscopía electrónica o microscopía electrónica de barrido.

A continuación, los excipientes y portadores adecuados en las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se describen con más detalle.

Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende comúnmente uno o más diluyentes, uno o más desintegrantes y opcionalmente uno o más aglutinantes. Algunos de los excipientes pueden tener dos o más funciones al mismo tiempo, por ejemplo, actuar como agente de carga y aglutinante.

Los diluyentes adecuados de acuerdo con la invención son, por ejemplo, lactosa, en particular, lactosa monohidratada, celulosa y derivados, como celulosa en polvo, celulosa microcristalina o microcristalina silicificada, acetato de celulosa, almidones y derivados, como almidón pregelatinizado, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, maíz esterilizable, cloruro de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, particularmente fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio, fosfato dicálcico o fosfato tricálcico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, azúcares y derivados, como azúcar de confitería, fructosa, sacarosa, dextratos, dextrina, D-sorbitol sulfobutiléter ß-ciclodextrina, dextrosa, polidextrosa, trehalosa, maltosa, maltitol, manitol, maltodextrina, sorbitol, inulina, xilitol, eritritol, isomalta, caolín y lactitol. Los diluyentes preferidos son lactosa monohidratada y celulosa microcristalina.

Los desintegrantes adecuados de acuerdo con la invención son, por ejemplo, celulosa en polvo, crospovidona, croscarmelosa sódica, docusato sódico, hidroxipropil celulosa de baja sustitución, silicato de aluminio y magnesio, celulosa microcristalina, polacrilina potásica, glicolato sódico de almidón, almidón, particularmente almidón pregelatinizado y almidón de maíz. Un desintegrante preferido es croscarmelosa sódica.

Cualquier aglutinante empleado habitualmente en las composiciones farmacéuticas puede ser utilizado en el contexto de la presente invención. Los aglutinantes son, por ejemplo, polímeros de origen natural o parcialmente o totalmente sintéticos seleccionados de goma de acacia, agar, ácido algínico, carbómeros, carmelosa sódica, carragenano, acetato ftalato de celulosa, ceratonia, quitosano, azúcar de confitería, copovidona, povidona, aceite de semilla de algodón, dextrato, dextrina, dextrosa, polidextrosa, maltodextrina, maltosa, celulosa y derivados de la misma como celulosa microcristalina, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietil metilcelulosa, hidroxipropilcelulosas, carboximetilcelulosas, hipromelosas (celulosa hidroxipropil metil éter), almidón y derivados de los mismos, como almidón pregelatinizado, hidroxipropil almidón, almidón de maíz, gelatina, behenato de glicerilo, goma de tragacanto, goma guar, aceites vegetales hidrogenados, inulina, poloxámero, policarbófilos, óxido de polietileno, polivinilpirrolidona, copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, polimetacrilatos, polietilenglicoles, alginatos, como alginato de sodio, gelatina, sacarosa, aceite de girasol, zeína, así como derivados y mezclas de los mismos. Los aglutinantes preferidos son celulosa microcristalina e hidroxipropilcelulosa.

La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención también puede comprender uno o más lubricantes. Los lubricantes adecuados de acuerdo con la invención son ácido esteárico, así como sales de los mismos incluyendo talco, estearato de sodio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio, monoestearato de glicerilo, en particular estearato de magnesio, polietilenglicoles, en particular, polietilenglicol con un peso molecular en un rango desde alrededor de 4400 hasta alrededor de 9000, aceite de ricino hidrogenado, ácidos grasos, por ejemplo, ácido fumárico, y sales de ácidos grasos, en particular las sales de calcio, magnesio, sodio o potasio de los mismos, por ejemplo, behenato de calcio, estearato de calcio, estearilfumarato sódico o estearato de magnesio (por ejemplo, (por ejemplo, HYQUAL®, Mallinckrodt), glicéridos como behenato de glicerilo (Compritol® 888), Dynasan® 118 o Boeson VP®.

La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención también puede comprender uno o más deslizantes. Los deslizantes adecuados de acuerdo con la invención son dióxido de silicio, particularmente dióxido de silicio coloidal (por ejemplo, Aerosil®, Cab-O-Sil®), ácido esteárico así como sales de los mismos incluyendo estearato de sodio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearato de magnesio, silicato de magnesio, silicato de calcio, trisilicato de magnesio y talco. Los deslizantes preferidos son dióxido de silicio coloidal y talco.

En otra realización, una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende En un aspecto, el principio activo es un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, de la fórmula (I.9) o su forma cristalina (I.9X).

En otra realización, una composición farmacéutica de acuerdo con En un aspecto, el principio activo es un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, de la fórmula (I.9) o su forma cristalina (I.9X).

En otra realización, una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende El principio activo es un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, de la fórmula (1.9) o su forma cristalina (I.9X).

En una realización, la relación de dicho desintegrante a dicho aglutinante en una composición farmacéutica de la presente invención es de entre 1.5:3.5 y 1 :1.

En una realización, el principio activo representa 25% o menos del peso de la composición farmacéutica. Preferentemente, el principio activo representa 0.5% a 25% del peso de la composición farmacéutica. Más preferentemente, el principio activo representa 1.0% a 20% del peso de la composición farmacéutica. Incluso más preferentemente, el principio activo representa 2.0% a 15% del peso de la composición farmacéutica.

A continuación, se describen rangos preferidos de la cantidad de derivado del benceno sustituido con glucopiranosilo a emplear en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con esta invención. Estos rangos se refieren a las cantidades a administrar por día con respecto a un paciente adulto, en particular, a un ser humano, por ejemplo, de aproximadamente 70 kg de peso corporal, y pueden ser adaptados en consecuencia con respecto a una administración 1 , 2, 3, 4 o más veces al día y con respecto a otras vías de administración y con respecto a la edad del paciente. Los rangos de la dosificación y las cantidades están calculados para el principio activo.

Una cantidad preferida del derivado del benceno sustituido con glucopiranosilo, en particular el compuesto (I.9) o su forma cristalina (I.9X) está en un rango de 0.5 a 100 mg, preferentemente de 0.5 a 50 mg, aún más preferentemente de 1 a 25 mg, aún más preferentemente de 5 a 25 mg, en particular de 10 a 25 mg. Las dosis preferidas del derivado del benceno sustituido con glucopiranosilo son, por ejemplo, 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg y 50 mg, en particular 10 mg y 25 mg.

Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede estar comprendida en un comprimido, una cápsula o un comprimido recubierto con una película, En una realización, un comprimido que comprende una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende un lubricante, tal como estearato de magnesio. Este lubricante puede estar presente en una concentración de 0.25 a 2% en dicho comprimido.

En una realización, un comprimido que comprende una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende un deslizante, tal como dióxido de silicio coloidal. Este deslizante puede estar presente en una concentración de 0.25 a 2% en dicho comprimido.

Un comprimido de acuerdo con la invención puede estar recubierto con una película. Comúnmente un recubrimiento pelicular representa 2-5% en peso de la composición total y comprende preferentemente un agente de formación de película, un plastificante, un deslizante y, opcionalmente, uno o más pigmentos. Una composición de recubrimiento ejemplar puede comprender hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), polietilenglicol (PEG), talco, dióxido de titanio y opcionalmente óxido de hierro, incluyendo óxido de hierro rojo y/o amarillo.

En una realización, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención tiene propiedades de disolución tales que después de 45 minutos se disuelve por lo menos 75%, preferentemente por lo menos 90% en peso del principio activo farmacéutico. En otra realización, después de 30 minutos se disuelve por lo menos 75%, preferentemente por lo menos 90% en peso del principio activo farmacéutico activo. En otra realización, después de 15 minutos se disuelve por lo menos 75%, preferentemente por lo menos 90% en peso del principio activo farmacéutico. Las propiedades de disolución pueden determinarse en un ensayo de disolución estándar, por ejemplo, como se describe en farmacopeas, tales como USP31-NF26 S2, Capítulo 71 1 (Disolución).

En una realización, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención tiene propiedades de desintegración tales que dentro de los 40 minutos, alternativamente dentro de los 30 minutos, preferentemente dentro de los 20 minutos, más preferentemente dentro de los 15 minutos, la forma de dosificación farmacéutica se desintegra. Las propiedades de desintegración pueden determinarse en un ensayo de desintegración estándar, por ejemplo, como se describe en farmacopeas, tales como USP31 -NF26 S2, Capítulo 701 (Desintegración).

En una realización, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención tiene una uniformidad de contenido elevada, preferentemente dentro de un rango de 85 a 115%, más preferentemente de 90 a 1 10%, incluso más preferentemente de 95 a 105% en peso con respecto al componente farmacéutico. La uniformidad de contenido puede determinarse en un ensayo estándar utilizando, por ejemplo, 10 formas de dosificación farmacéuticas seleccionadas al azar, por ejemplo, como se describe en farmacopeas.

Una forma de dosificación de acuerdo con esta invención, tal como un comprimido, una cápsula o un comprimido recubierto con una película, puede ser preparada mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.

Los métodos adecuados para fabricar un comprimido incluyen la compresión de la composición farmacéutica en forma de polvo, es decir, compresión directa, o la compresión de la composición farmacéutica en forma de gránulos, y si es necesario con excipientes adicionales.

Los gránulos de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención pueden prepararse por métodos bien conocidos por un experto en la técnica. Los métodos preferidos para la granulación de los principios activos junto con los excipientes incluyen granulación húmeda, por ejemplo, granulación húmeda de alta cizalladura y granulación húmeda en lecho fluido, granulación seca, también llamada compactación con rodillos.

En el proceso de granulación húmeda el líquido de granulación son el disolvente solo o una preparación de uno o más aglutinantes en un disolvente o mezcla de disolventes. Los aglutinantes adecuados se describieron anteriormente. Los ejemplos son hipromelosa, hidroxipropil celulosa, povidona y copovidona. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua purificada, etanol, metanol, isopropanol, acetona, agua preferentemente purificada, incluyendo mezclas de los mismos. El disolvente es un componente volátil, que no permanece en el producto final. Los uno o más principios activos y los otros excipientes, en particular, los uno o más diluyentes y los uno o más desintegrantes, usualmente con excepción del lubricante, se mezclan previamente y se granulan con el líquido de granulación, por ejemplo, utilizando un granulador de alta cizalladura. La etapa de granulación húmeda es generalmente seguida por una o más etapas de secado y tamizado., por ejemplo, puede ser utilizado para el secado un horno de secado o un secador de lecho fluido.

Los gránulos secos se tamizan a través de un tamiz apropiado. Después de la adición opcional de los demás excipientes, en particular, desintegrante, aglutinante, agente carga y/o deslizante, la mezcla es mezclada con excepción del lubricante en un mezclador adecuado, por ejemplo, un mezclador de caída libre, seguido por la adición de uno o más lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, y el mezclado final en el mezclador.

Un proceso de granulación húmeda ejemplar para la fabricación de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende las etapas de: (1) Premezclado del principio activo y la porción principal de los excipientes, incluyendo el aglutinante en un mezclador para obtener una pre-mezcla; (2) granulación de la pre-mezcla de la etapa (1) mediante la adición del líquido de granulación, preferentemente agua purificada; (3) secado de los gránulos de la etapa (2) en un secador de lecho fluido o un horno de secado; (4) opcionalmente, tamizado en seco de los gránulos secos de la etapa (3); (5) mezclado de los gránulos secos de la etapa (4) con los excipientes restantes como agente de carga, aglutinante, desintegrante y/o deslizante en un mezclador para obtener la mezcla principal; (6) mezclado de la mezcla principal de la etapa (5) con el lubricante en un mezclador para obtener la mezcla final; (7) formación de comprimidos con la mezcla final de la etapa (6) mediante la compresión en una comprimidora adecuada para producir núcleos de comprimidos; (8) opcionalmente, recubrimiento con película de los núcleos de comprimidos de la etapa (7) con una capa no funcional.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que puede obtenerse por el procedimiento anterior.

Un proceso de compresión directa ejemplar de acuerdo con la presente invención para fabricar una composición farmacéutica comprende las etapas de: (1) Premezclado del principio activo y la porción principal de los excipientes en un mezclador para obtener una pre-mezcla; (2) opcionalmente, tamizado en seco de la pre-mezcla a través de una malla con el fin de separar las partículas cohesivas y mejorar la uniformidad de contenido; (3) mezclado de la pre-mezcla de la etapa (1) o (2) en un mezclador, opcionalmente mediante la adición de los excipientes restantes a la mezcla y continuación del mezclado; (4) formación de comprimidos con la mezcla final de la etapa (3) mediante la compresión en una comprimidora adecuada para producir núcleos de comprimidos; (5) opcionalmente, recubrimiento con película de los núcleos de comprimidos de la etapa (4) con una capa no funcional.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que puede obtenerse mediante el procedimiento anterior.

Un proceso de granulación seca ejemplar de acuerdo con la presente invención para fabricar una composición farmacéutica que comprende las etapas de: (1) Mezclado del principio activo o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico del mismo, con la totalidad o una porción de los excipientes en un mezclador; (2) compactación de la mezcla de la etapa (1) en un compactador de rodillos adecuado; (3) reducción de las cintas obtenidas durante la etapa (2) a pequeños gránulos mediante etapas de molienda o tamizado adecuadas; (4) opcionalmente, mezclado de los gránulos de la etapa (3) con los excipientes restantes en un mezclador para obtener la mezcla final; (5) formación de comprimidos con los gránulos de la etapa (3) mediante la compresión en una comprimidora adecuada para producir núcleos de comprimidos; (6) opcionalmente, recubrimiento con película de los núcleos de comprimidos de la etapa (5) con una capa no funcional.

En una realización, el tamaño de los gránulos de acuerdo con la presente invención está en el rango de 25 a 800 µ?t?, por ejemplo, de 40 pm a 500 pm. El tamaño de los gránulos puede ser medido mediante análisis granulométrico, por ejemplo, con un tamiz sónico. En una realización, por lo menos 80%, por lo menos 90%, o por lo menos 95% en peso de los gránulos está en el rango determinado.

Cuando esta invención se refiere a pacientes que requieren tratamiento o prevención, se relaciona principalmente con el tratamiento y la prevención en seres humanos, pero la composición farmacéutica también puede ser usada en forma acorde en medicina veterinaria en mamíferos. En el ámbito de esta invención, los pacientes adultos son preferentemente seres humanos de 18 o más años de edad. También en el ámbito de esta invención, los pacientes son seres humanos adolescentes, es decir, seres humanos de 6 a 17 años de edad, por ejemplo, de 10 a 17 años de edad, preferentemente de 13 a 17 años de edad.

Como se ha descrito anteriormente, mediante la administración de la composición farmacéutica de acuerdo con esta invención y en particular en vista de la alta actividad inhibidora de SGLT2 de los inhibidores de SGLT2 de la misma, el exceso de glucosa en sangre se excreta por la orina del paciente, de modo que no hay ganancia de peso o incluso puede producirse una reducción en el peso corporal. Por lo tanto, un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invención es ventajosamente adecuado en aquellos pacientes que necesitan tal tratamiento o profilaxis que son diagnosticados de una o más de las condiciones seleccionadas del grupo que consiste de sobrepeso y obesidad, en particular de obesidad de clase I, obesidad de clase II, obesidad de clase III, obesidad mórbida, obesidad visceral y obesidad abdominal. Además, un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invención es ventajosamente adecuado en aquellos pacientes en los que debe evitarse preferentemente un aumento de peso. La composición farmacéutica, así como los métodos de acuerdo con la presente invención, permiten una reducción del valor de HbA1c a un rango objetivo deseado, por ejemplo, < % 7% y preferentemente < 6.5%, para un mayor número de pacientes y durante un tiempo mayor de tratamiento terapéutico en comparación con una monoterapia correspondiente o una terapia usando sólo dos de los integrantes de la combinación.

La composición farmacéutica de acuerdo con esta invención y, en particular, el inhibidor de SGLT2 de la misma, exhibe una muy buena eficacia con respecto al control de la glucemia, en particular en vista de una reducción de la glucosa en plasma en ayunas, glucosa en plasma postprandial y/o hemoglobina glicosilada (HbA1 c). Mediante la administración de una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención, puede lograrse una reducción de HbA1c igual o mayor que preferentemente 0.5%, aún más preferentemente igual o mayor que 1.0%, y la reducción está particularmente en el rango de 1.0% a 2.0%.

Además, el método y/o el uso de acuerdo con esta invención son ventajosamente aplicables en aquellos pacientes que muestran una, dos o más de las siguientes condiciones: (a) una concentración de glucosa en sangre o de glucosa en suero en ayunas mayor que 100 mg/dl, en particular, mayor que 125 mg/dl; (b) una glucosa en plasma postprandial igual o mayor que 140 mg/dl; (c) un valor de HbA1c igual o mayor que 6.0%, igual o mayor que 6.5%, igual o mayor que 7.0%, igual o mayor que 7.5%, o igual o mayor que 8.0%.

A continuación, se describen los siguientes rangos preferidos de la cantidad de inhibidor de SGLT2 a ser empleados en la composición farmacéutica y los métodos y usos de acuerdo con esta invención. Estos rangos se refieren a las cantidades a administrar por día con respecto a un paciente adulto, en particular, a un ser humano, por ejemplo, de aproximadamente 70 kg de peso corporal, y pueden ser adaptados en consecuencia con respecto a una administración 1 , 2, 3, 4 o más veces al día y con respecto a otras vías de administración y con respecto a la edad del paciente.

Dentro del ámbito de la presente invención, la composición farmacéutica se administra preferentemente por vía oral. Otras formas de administración son posibles y se describe más adelante. Preferentemente, la una o más formas de dosificación que comprenden el inhibidor de SGLT2 es por vía oral o generalmente bien conocida.

En general, la cantidad del inhibidor de SGLT2 en la composición farmacéutica y los métodos de acuerdo con esta invención es preferentemente la cantidad normalmente recomendada para una monoterapia utilizando dicho inhibidor de SGLT2.

El rango de dosificación preferido del inhibidor de SGLT2 está en el rango de 0.5 mg a 200 mg, aún más preferentemente de 1 a 100 mg, con la mayor preferencia de 1 a 50 mg por día. Se prefiere la administración oral. Por lo tanto, una composición farmacéutica puede comprender las cantidades mencionadas anteriormente, en particular 1 a 50 mg o 1 a 25 mg. Las potencias de dosificación particulares (por ejemplo, por comprimido o cápsula) son, por ejemplo, 1 , 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 20, 25 o 50 mg, en particular 10 mg o 25 mg del inhibidor de SGLT2, tal como un compuesto de la fórmula (I), en particular del compuesto (I.9) o su forma cristalina (I.9X). La aplicación del principio activo puede ocurrir hasta tres veces al día, preferentemente una o dos veces al día, más preferentemente una vez al día.

Los métodos y usos descritos anteriormente y en lo sucesivo son empleados para la administración de un inhibidor de SGLT2, en particular el compuesto (I.9) al paciente. Con la mayor preferencia, se administra una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de SGLT2, en particular el compuesto (I.9). Se prefiere una administración oral.

En una realización de los métodos y usos de acuerdo con la presente invención, el inhibidor de SGLT2, en particular el compuesto (1.9) es el único principio activo farmacéutico que se administra al paciente. De este modo, los métodos y usos se refieren a una monoterapia.

En otra realización de los métodos y usos de acuerdo con la presente invención, el inhibidor de SGLT2, en particular el compuesto (1.9), se administra al paciente en combinación con uno o más de otros principios activos farmacéuticos. De este modo, los métodos y usos se refieren a una terapia combinada. Preferentemente, el otro principio activo farmacéutico es un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus, en particular, diabetes mellitus de tipo 1 o diabetes mellitus de tipo 2. Por lo tanto, los métodos y usos de acuerdo con la presente invención también se refieren a una terapia combinada con uno o más de otros antidiabéticos.

El otro principio activo farmacéutico como un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus se selecciona preferentemente del grupo que consiste de metformina, un inhibidor de DPPIV, una insulina, un agonista de PPARgamma, un agonista del receptor de GLP-1 , una glinida, una sulfonilurea o un bloqueador de alfa -glucosidasa, incluyendo combinaciones de los mismos.

Los ejemplos específicos de otros componentes farmacéuticos son metformina, linagliptina, repaglinida, liraglutida, pioglitazona y glimepirida. Las combinaciones de un inhibidor de SGLT2 y un principio activo farmacéutico antidiabético se describen, por ejemplo, en el documento WO 2008/055940.

Los métodos y usos de acuerdo con la presente invención pueden ser particularmente ventajosos en los pacientes tratados previamente con un medicamento antidiabético y que tienen un riesgo de desarrollar hiperfiltración o a los que se les diagnostica hiperfiltración. La co-administración de un inhibidor de SGLT2, en particular el compuesto (1.9), en combinación con el otro antidiabético puede permitir el tratamiento de la hiperfiltración, incluyendo la disminución del riesgo de desarrollar hiperfiltración, mientras que reduce los niveles de glucosa en la sangre mediante la excreción de glucosa a través de la orina y de esta forma se tiene la oportunidad de disminuir la dosis del otro medicamento antidiabético. Otra ventaja de la co-administración del inhibidor de SGLT2 es que puede lograrse una pérdida de peso y/o una reducción de la grasa corporal o puede evitarse o atenuarse un aumento de peso y/o de grasa corporal que sería provocado por el otro antidiabético. Además, mediante el uso del inhibidor de SGLT2 puede reducirse la presión arterial, lo cual es una ventaja particular en pacientes que tienen un riesgo elevado de presión arterial alta o de ser diagnosticados de presentar presión arterial alta.

El inhibidor de SGLT2, en particular el compuesto (1.9), y el otro principio activo farmacéutico, en particular un antidiabético, pueden formularse en una composición farmacéutica para la administración combinada o pueden formularse en composiciones farmacéuticas separadas para la administración combinada o separada.

El término metformina incluye sus sales, como clorhidrato de metformina. Además, la metformina puede estar comprendida en una composición farmacéutica de liberación inmediata, de liberación modificada, de liberación sostenida o de liberación prolongada. La metformina puede ser administrada por vía oral utilizando composiciones farmacéuticas, dosis y esquemas de administración conocidos en la técnica anterior. Un rango de dosificación preferido para la metformina es de 500 a 2000 mg una vez o dos veces al día, por ejemplo, 500 mg, 850 mg o 1000 mg, preferentemente una o dos veces al día. En los métodos y usos de acuerdo con la presente invención, el inhibidor de SGLT2, en particular el compuesto (I.9), y metformina pueden administrarse en combinación, por ejemplo, de forma simultánea, y cuando se administran en alternancia, por ejemplo, sucesivamente, en formulaciones separadas. Los métodos para la administración combinada de un inhibidor de SGLT2 y metformina se describen, por ejemplo, en el documento WO 2008/055940. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de SGLT2, en particular el compuesto (I.9), y metformina se describen en el documento WO 2011/039337. Las dosis preferidas de la combinación del compuesto (l.9)/metformina son, por ejemplo, 5 mg/500 mg, 12.5 mg/500 mg, 5 mg/850 mg, 12.5 mg/850 mg, 5 mg/1000 mg y 12.5 mg/1000 mg.

El inhibidor de DPPIV puede seleccionarse del grupo que consiste de linagliptina, sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, alogliptina, denagliptina, melogliptina, carmegliptina, dutogliptina, tenegliptina, gosogliptina, anagliptina, gemigliptins y bisegliptins. El inhibidor de DPPIV puede ser administrado por vía oral utilizando composiciones farmacéuticas, dosis y esquemas de administración conocidos en la técnica anterior. Un inhibidor de DPPIV preferido es linagliptina. Como la linagliptina se excreta principalmente por la bilis y el intestino, se observa mayor seguridad en pacientes con afecciones o disfunción renales. Por lo tanto, una combinación del compuesto (I.9) con linagliptina es de particular interés en los métodos y usos de acuerdo con esta invención. Un rango de dosificación preferido para linagliptina es de 0.5 a 20 mg una vez o dos veces al día, por ejemplo, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg o 10 mg, preferentemente una vez al día. En los métodos y usos de acuerdo con la presente invención, el inhibidor de SGLT2, en particular el compuesto (1.9), y el inhibidor de DPPIV, por ejemplo linagliptina, pueden ser administrados en combinación, por ejemplo, de forma simultánea, y cuando se administran en alternancia, por ejemplo, sucesivamente en formulaciones separadas. Los métodos para la administración combinada de un inhibidor de SGLT2 y un inhibidor de DPPIV se describen, por ejemplo, en el documento WO 2009/022007. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de SGLT2, en particular el compuesto (1.9), y el inhibidor de DPPIV, por ejemplo linagliptina, se describen en el documento WO 2010/092124. Las dosis preferidas de la combinación compuesto (l.9)/linagliptina son, por ejemplo, 10 mg/5 mg, 12.5 mg/5 mg y 25 mg/5 mg.

Además, los métodos y usos de acuerdo con la presente invención se refieren a una administración del inhibidor de SGLT2, en particular el compuesto (I.9), y el inhibidor de DPPIV, por ejemplo linagliptina, en combinación o alternancia con otro principio activo farmacéutico para el tratamiento de la diabetes mellitus. Un ejemplo de otro principio activo farmacéutico es metformina.

Las combinaciones de un inhibidor de SGLT2, un inhibidor de DPPIV y un tercer principio activo farmacéutico se describen en el documento WO 2010/092125.

El agonista de PPARgamma es preferentemente una tiazolidindiona, en particular, pioglitazona o rosiglitazona. El término "pioglitazona" tal como se emplea en la presente se refiere a pioglitazona, incluyendo sus enantiómeros, mezclas de los mismos y su racemato, o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico del mismo, tal como la sal de clorhidrato. El término "rosiglitazona" como se emplea en la presente se refiere a rosiglitazona, incluyendo sus enantiómeros, mezclas de los mismos y su racemato, o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico del mismo, tal como la sal de maleato.

El término "insulina" en el ámbito de la presente invención se refiere a insulina y análogos de insulina a utilizar en la terapia de pacientes, en particular seres humanos, que incluyen insulina normal, insulina humana, derivados de insulina, insulina zinc y análogos de insulina, incluyendo formulaciones de las mismas con perfiles de liberación modificada, en particular como se utiliza en la terapia de seres humanos. El término "insulina" en el ámbito de la presente invención abarca los siguientes tipos de insulinas: insulinas de acción rápida, insulinas de acción corta, insulinas de acción intermedia, insulinas de acción prolongada, y mezclas de las mismas, por ejemplo, mezclas de insulinas de acción corta o rápida con insulinas de acción prolongada. El término "insulina" en el ámbito de la presente invención abarca insulinas que se administran al paciente a través de inyección, a través de infusión, incluyendo bombas, por inhalación, por vía oral, por vía transdérmica u otras vías de administración. Los ejemplos de insulinas son insulina regular o insulina humana, insulina NPH, también conocida como Humulina N, Novolina N, Novolin NPH e insulina isofánica, insulinas Lente, como Semilente o Monotard, insulina glargina, insulina detemir o insulina degludec, insulina lispro PEGilada, insulina glargina amidada. La expresión "agonista de receptores de GLP-1" en el ámbito de la presente invención incluye, entre otros, a GLP-1 exógenos (naturales o sintéticos), análogos de GLP-1 y otras sustancias (ya sea peptídicas o no peptídicas, por ejemplo, moléculas pequeñas) que promueven la señalización a través del receptor de GLP-1. Los GLP-1 exógenos incluyen GLP-1 naturales y sintéticos, en particular, GLP-1 humano. Los análogos de GLP-1 incluyen análogos de acción prolongada que también son resistentes o tiene susceptibilidad reducida a la degradación enzimática, por ejemplo, por DPP-4 y/o NEP 24.11. Los ejemplos de análogos de GLP-1 se seleccionan del grupo que consiste de exenatida (exendina-4); exenatida LAR (formulación de liberación de acción prolongada de exenatida); liraglutida; taspoglutida; semaglutida; albiglutida; lixisenatida; dulaglutida; y el compuesto de GLP-1 PEGilado que comprende la secuencia de aminoácidos de acuerdo con la reivindicación 1 del documento WO 2006/124529 (cuya descripción se incorpora en la presente) y el derivado de GLP-1 que comprende la secuencia de aminoácidos de acuerdo con la SEC ID NO: 21 como se describe en el documento WO 2009/020802 (cuya descripción se incorpora en la presente).

Las combinaciones de una insulina y un agonista del receptor de GLP-1 , en particular un análogo de GLP-1 , pueden también utilizarse en combinación con el inhibidor de SGLT-2, en particular el compuesto (I.9), en los métodos y usos de acuerdo con esta invención.

Ejemplos de glinidas son repaglinida y nateglinida. Ejemplos de sulfonilureas son glibenclamida, tolbutamida, glimepirida, glipizida, gliburida, gliclazida. Ejemplos de bloqueadores de alfa-glucosidasa son miglitol, acarbosa y voglibosa.

De acuerdo con una primera realización, una fabricación comprende (a) una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de SGLT2 de acuerdo con la presente invención y (b) una etiqueta o prospecto que comprende instrucciones del medicamento a administrar.

La dosis deseada de la composición farmacéutica de acuerdo con esta invención pueden presentarse convenientemente en una dosis diaria o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres o más dosis por día.

La composición farmacéutica puede formularse para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) en forma líquida o sólida o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación. Se prefiere la administración oral. Las formulaciones pueden, si es apropiado, presentarse convenientemente en unidades de dosificación discretas y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de poner en asociación el principio activo con uno o más portadores aceptables desde el punto de vista farmacéutico, como portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y después, si es necesario, conformar el producto en la formulación deseada.

La composición farmacéutica puede formularse en forma de comprimidos, granulos, gránulos finos, polvos, cápsulas, comprimidos oblongos , cápsulas blandas, pildoras, soluciones orales, jarabes, jarabes secos, comprimidos masticables, pastillas, comprimidos efervescentes, gotas, suspensión, comprimidos de disolución rápida, comprimidos de dispersión oral rápida, etc.

La composición farmacéutica y las formas de dosificación comprenden preferentemente uno o más portadores aceptables desde el punto de vista farmacéutico que deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros componentes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de la misma. Los ejemplos de portadores aceptables desde el punto de vista farmacéutico son conocidos por el experto en la técnica.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden presentarse convenientemente como unidades discretas tales como cápsulas, incluyendo cápsulas de gelatina blanda, sellos o comprimidos conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del principio activo; como un polvo o gránulos; como una solución, una suspensión o como una emulsión, por ejemplo, como jarabes, elixires o sistemas de administración autoemulsionantes (SEDDS). Los principios activos también pueden presentarse como un bolo, electuario o pasta. Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden contener excipientes convencionales como agentes aglutinantes, agentes de carga, lubricantes, desintegrantes o agentes humectantes. Los comprimidos pueden revestirse de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Estas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), o conservantes.

La composición farmacéutica de acuerdo con la invención también puede formularse para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo, inyección de bolo o infusión continua) y puede ser presentada en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas precargadas, infusión de pequeño volumen o en envases multi-dosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, los principios activos pueden estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización a partir de una solución, para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril, libre de pirógenos, antes de su uso.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal donde el portador es un sólido, se presentan con la mayor preferencia como supositorios de dosis unitarias. Los portadores adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales comúnmente utilizados en la técnica, y los supositorios pueden formarse convenientemente por mezcla del/de los compuesto(s) activo(s) con el/los portador(es) ablandado(s) o fundido(s), seguido por enfriamiento y conformación en moldes.

Las composiciones farmacéuticas y métodos de acuerdo con esta invención muestran efectos ventajosos en el tratamiento y prevención de las enfermedades y condiciones descritas anteriormente. Los efectos beneficiosos pueden observarse, por ejemplo, con respecto a la eficacia, potencia de dosis, frecuencia de dosificación, propiedades farmacodinámicas, propiedades farmacocinéticas, menos efectos adversos, comodidad, cumplimiento, etc.

Los métodos para la fabricación de inhibidores de SGLT2 de acuerdo con esta invención y de profármacos de los mismos son conocidos por el experto en la técnica. Ventajosamente, los compuestos de acuerdo con esta invención pueden prepararse utilizando métodos sintéticos como los descritos en la literatura, incluyendo las solicitudes de patentes citadas anteriormente. Se describen métodos de fabricación preferidos en los documentos WO 2006/120208 y WO 2007/031548. Con respecto al compuesto (I.9) se describe una forma cristalina ventajosa en la solicitud de patente internacional WO 2006/1 17359 y WO 2011/039108, que se incorpora en la presente en su totalidad.

Cualquiera de las composiciones farmacéuticas y métodos antes mencionados dentro del alcance de la invención pueden ser examinados mediante modelos animales conocidos en la técnica.

Las composiciones farmacéuticas y métodos de acuerdo con esta invención pueden ser examinados en animales genéticamente hiperinsulinémicos o diabéticos, como ratones db/db, ratones ob/ob, ratas Zucker Obesas (fa/fa) o ratas Zucker Diabéticas Obesas (ZDF). Además, pueden ser probados en animales con diabetes inducida experimentalmente como ratas HanWistar o Sprague Dawley pretratadas con estreptozotocina.

EJEMPLOS FARMACOLÓGICOS Los siguientes ejemplos muestran el efecto beneficioso sobre el control glucémico y la hiperfiltración de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención. Preferentemente, el inhibidor de SGLT-2 es 1-cloro^-íP-D-glucopiranos-l-i ^-^-ífS -tetrahidrofurano-S-iloxiJ-bencilj-benceno, preferentemente en la forma cristalina (I.9X).

Ejemplo 1 : Tratamiento de la hiperfiltración En estudios clínicos realizados durante diferentes periodos de tiempo (por ejemplo, 1 día a 24 meses) el éxito del tratamiento en pacientes con hiperfiltración se comprueba mediante la determinación del cambio en la tasa de filtración glomerular (TFG) después del tratamiento con el inhibidor de SGLT-2 bajo condiciones controladas de euglucemia e hiperglucemia. Los sujetos reciben 25 mg de inhibidor de SGLT-2 una vez al día.

Un cambio significativo en la TFG en pacientes con hiperfiltración durante o al final del estudio, en comparación con el valor inicial o en comparación con un grupo placebo, o un grupo al que se administró un tratamiento diferente, demuestra la eficacia de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención en el tratamiento de la hiperfiltración. La TFG se determina como se describe en la presente.

También pueden medirse parámetros adicionales de la función renal. Estos incluyen: Cambio en la función hemodínámica renal: Flujo plasmático renal efectivo (ERPF), Flujo sanguíneo renal (RBF), Fracción de filtración (FF) y Resistencia vascular renal (RVR); Cambio en la función hemodínámica sistémica: Presión arterial media (MAP) y rigidez arterial; Cambio en los niveles circulantes de mediadores implicados en la activación del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA) y marcadores de actividad simpática; Cambio en las mediciones urinarias de óxido nítrico, prostanoides y excreción de albúmina.

Los parámetros se determinan usando procedimientos conocidos en la técnica.

EJEMPLOS DE FORMULACIONES Los siguientes ejemplos de formulaciones, que pueden obtenerse de forma análoga a los métodos conocidos en la técnica, sirven para ilustrar la presente invención con más detalle sin limitarla a los contenidos de estos ejemplos. El término "sustancia activa" se refiere a un inhibidor de SGLT-2 de acuerdo con esta invención, especialmente un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, un compuesto de la fórmula (1.9) o su forma cristalina (I.9X).

El principio activo farmacéutico o sustancia activa, es decir, el compuesto (1.9), preferentemente en la forma cristalina (I.9X), se muele con un molino adecuado como un molino de púas o de chorro con el fin de obtener la distribución de tamaño de partícula deseado antes de la fabricación de la composición farmacéutica o forma de dosificación.

En la tabla siguiente se muestran ejemplos de valores de X90, X50 y X10 de distribución del tamaño de partícula comunes para el principio activo farmacéutico preferido de acuerdo con la invención.

Resultados comunes de distribución del tamaño de partículas Ejemplo 1 : Ampolla seca que contiene 50 mg de sustancia activa por 10 mi Composición: Principio activo 50.0 mg Manitol 50.0 mg Agua para inyectables completar a 10.0 mi Preparación: La sustancia activa y el manitol se disuelven en agua. Después de envasada la solución se liofiliza. Para producir la solución lista para su uso, el producto se disuelve en agua para inyectables.

Ejemplo 2: Ampolla seca que contiene 25 mg de sustancia activa por 2 mi Composición: Principio activo 25.0 mg Manitol 100.0 mg Agua para inyectables completar a 2.0 mi Preparación: La sustancia activa y el manitol se disuelven en agua. Después de envasada la solución se liofiliza. Para producir la solución lista para su uso, el producto se disuelve en agua para inyectables.

Ejemplo 3: Comprimido que contiene 50 mg de sustancia activa Composición: (1 ) Sustancia activa 50.0 mg (2) Manitol 98.0 mg (3) Almidón de maíz 50.0 mg (4) Polivinilpirrolidona 15.0 mg (5) Estearato de magnesio 2.0 mg 215.0 mg Preparación: Se mezclan (1), (2) y (3) y granulan con una solución acuosa de (4). Se añade (5) al material granulado seco. A partir de esta mezcla se obtienen comprimidos biplanares, facetados en ambos lados y con una ranura divisoria en un lado.

Diámetro de los comprimidos: 9 mm.

Ejemplo 4: Cápsulas que contienen 50 mg de sustancia activa Composición: (1) Sustancia activa 50.0 mg (2) Almidón de maíz seco 58.0 mg (3) Manitol 50.0 mg (4) Estearato de magnesio 2.0 mg 160.0 mg Preparación: Se tritura (1) con (3). Esta trituración se añade a la mezcla de (2) y (4) con mezclado enérgico. Esta mezcla de polvo se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 3 en una máquina de llenado de cápsulas.

Ejemplo 5: Comprimidos que contienen 2.5 mg, 5mg, 10mg, 25mg, 50mg de sustancia activa.

Ejemplo 6: Proceso de fabricación de comprimidos Etapa EQUIPO MATERIALES OPERACIÓN CONTROLES EN PROCESO 1 Tamiz, mezclador y granulador de alta cizalladura MEZCLADO 2 Granulado Agua purificada r de alta GRANULACION cizalladura 3 Secador LOD = 2.0% a de lecho 100°C fluido 4 Molino 5 Molino, Dióxido de silicio mezclador coloidal + Celulosa microcristalina (PH102) 6 Molino, Estearato de MEZCLADO mezclador magnesio Comprimid Peso, altura, ora resistencia a resistencia a la compresión, friabilidad, desintegración de comprimidos Núcleos de comprimidos Comprimidos Peso, altura, finales con resistencia a recubrimiento resistencia a la pelicular compresión, desintegración de comprimidos Ejemplo 7: Composición farmacéutica que contiene otros agentes de carga La copovidona se disuelve en agua purificada a temperatura ambiente para producir un líquido de granulación. Un derivado del benceno sustituido con glucopiranosilo de acuerdo con la presente invención, manitol, almidón pregelatinizado y almidón de maíz se mezclan en un mezclador adecuado para producir una pre-mezcla. La pre-mezcla se humedece con el líquido de granulación y posteriormente se granula. El granulado húmedo se tamiza a través de un tamiz adecuado. El granulado se seca a alrededor de 60 °C de temperatura de entrada de aire en un secador de lecho fluido hasta obtenerse un valor de pérdida por secado de 1-4%. El granulado seco se tamiza a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1.0 mm.

El estearato de magnesio se pasa a través de un tamiz para romper los grumos y se añade al granulado. Posteriormente, se produce la mezcla final mediante el mezclado final en un mezclador adecuado durante tres minutos y se comprime en núcleos de comprimidos.

La hidroxipropilmetilcelulosa, el polietilenglicol, el talco, el dióxido de titanio y el óxido de hierro se suspenden en agua purificada en un mezclador adecuado a temperatura ambiente para producir una suspensión de recubrimiento. Los núcleos de los comprimidos se recubren con la suspensión de recubrimiento hasta una ganancia de peso de alrededor de 3% para producir comprimidos recubiertos con película. Pueden obtenerse las siguientes variantes de formulación: Ejemplo 8: Composición farmacéutica que contiene otros desintegrantes Se disuelve copovidona en agua purificada a temperatura ambiente para producir un líquido de granulación. Se mezclan un derivado del benceno sustituido con glucopiranosilo de acuerdo con la presente invención, manitol, almidón pregelatinizado y almidón de maíz en un mezclador adecuado para producir una pre-mezcla. La pre-mezcla es humedecida con el líquido de granulación y posteriormente se granula. El granulado húmedo se tamiza a través de un tamiz adecuado. Se seca el granulado a alrededor de 60 °C de temperatura de entrada de aire en un secador de lecho fluido hasta obtenerse un valor de pérdida por secado de 1-4%. El granulado seco se tamiza a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1.0 mm.

Se añade crospovidona al granulado seco y se mezcla durante 5 minutos para producir la mezcla principal. El estearato de magnesio se pasa a través de un tamiz para romper los grumos y se añade a la mezcla principal. Posteriormente, se produce la mezcla final mediante el mezclado final en un mezclador adecuado durante tres minutos y se comprime en núcleos de comprimidos redondos de 8 mm con una fuerza de compresión de 16 kN.

La hidroxipropilmetilcelulosa, el polietilenglicol, el talco, el dióxido de titanio y el óxido de hierro se suspenden en agua purificada en un mezclador adecuado a temperatura ambiente para producir una suspensión de recubrimiento. Los núcleos de los comprimidos se recubren con la suspensión de recubrimiento hasta una ganancia de peso de alrededor de 3% para producir comprimidos recubiertos con película. Pueden obtenerse las siguientes variantes de formulación: La dureza del comprimido, la friabilidad, la uniformidad de contenido, el tiempo de desintegración y las propiedades de disolución se determinan como se ha descrito anteriormente.

Ejemplo 9: Formulación por compresión directa 1. Tamizar el principio activo, la celulosa microcristalina, la croscarmelosa sódica y la hidroxipropil celulosa o el polietilenglicol en polvo a través de un tamiz manual de malla 20. 2. Añadir los elementos anteriores en el mezclador de alto cizallamiento y mezclar durante dos minutos. 3. Hacer una pre-mezcla (~ 1/1) de lactosa y dióxido de silicio coloidal. 4. Tamizar la pre-mezcla a través de un tamiz manual de malla 20 y añadir al mezclador. 5. Tamizar la lactosa restante a través de un tamiz manual de malla 20 y añadir al mezclador. 6. Mezclar los componentes en el mezclador durante 2 minutos. 7. Tamizar el estearato de magnesio a través de un tamiz manual de malla 30 y añadir al mezclador. 8. Mezclar durante 1 minuto 30 segundos para obtener la mezcla final. 9. Comprimir la mezcla final en una comprimidora adecuada. 10. Opcionalmente, recubrir con película los núcleos de los comprimidos. mplo 10: Comprimidos que contienen 0.5 mg, 5 mg, 25 mg, 100 mg de sustancia activa El principio activo, por ejemplo, el compuesto (I.9), preferentemente en la forma cristalina (I.9X), la hidroxipropil celulosa y la croscarmelosa sódica se mezclan en un mezclador. Esta pre-mezcla se mezcla con lactosa monohidratada y una porción de la celulosa microcristalina. La mezcla resultante se granula con agua purificada. Pueden producirse múltiples subpartes de granulación para un lote individual de comprimidos, según sea necesario, dependiendo del tamaño del lote y el equipo utilizado.

La granulación se descarga sobre bandejas de un secador y se seca. A continuación, la granulación es molida. Se añade el resto de la celulosa microcristalina (como una pre-mezcla con el dióxido de silicio coloidal para todas las concentraciones distintas de 0.5 mg) a la granulación molida, y se mezcla. El estearato de magnesio es pre-mezclado con una porción de la mezcla, tamizado en el resto de la granulación y mezclado.

La mezcla final de comprimidos se comprime en una comprimidora. Los comprimidos terminados son envasados utilizando un sistema de envase- cierre adecuado.

Ejemplo 11 : Comprimidos que contienen 1 mg, 5 mg, 25 mg de sustancia activa El principio activo, por ejemplo, el compuesto (1.9), preferentemente en la forma cristalina (I.9X), se hace pasar a través de un tamiz y se añade a un mezclador o un granulador de alta cizalladura. La hidroxipropilcelulosa y la croscarmelosa sódica se pasan a través de un tamiz, se añaden al principio activo y se mezclan. La porción intragranular de la celulosa microcristalina se pasa a través de un tamiz a un granulador de alto cizallamiento y se mezcla con el principio activo premezclado. Se añade entonces la lactosa haciendo pasar el material a través de un tamiz al granulador y se mezcla. La mezcla resultante se granula con agua purificada. Para grandes lotes, pueden producirse múltiples subpartes de granulación para un lote individual de comprimidos, según sea necesario, dependiendo del tamaño del lote y el equipo utilizado.

La granulación se descarga sobre bandejas de un secador y se seca. La granulación se pasa entonces a través de un molino a un mezclador. El dióxido de silicio coloidal es premezclado con una porción de la celulosa microcristalina extragranular. Esta pre-mezcla se pasa a través de un molino al mezclador, seguido por la celulosa microcristalina extragranular restante, y se mezcla con la granulación molida. El estearato de magnesio se pre-mezcla con una porción de la mezcla, se pasa a través de un molino al resto de la granulación y se mezcla.

La mezcla final de comprimidos se comprime en una comprimidora.

Los comprimidos terminados son envasados utilizando un sistema de envase-cierre adecuado.

Ejemplos de ensayos con respecto a las propiedades de composiciones farmacéuticas y formas de dosificación farmacéuticas L Ensayo de desintegración El ensayo de desintegración se realizó como se describe en USP31-NF26 S2, Capítulo 701 (Desintegración). 2. Ensayo de disolución El ensayo de disolución estándar se describe en USP31-NF26 S2, Capítulo 711 (Disolución). Se utilizó el método de paletas (Aparato 2) con una velocidad de agitación de 50 rpm. El medio de disolución es 900 mi de buffer de fosfato de potasio 0.05 M pH 6.8 a una temperatura de 37 °C. Se toman muestras después de 10, 15, 20, 30 y 45 minutos. Las muestras son analizadas por HPLC. 3, Medición de la distribución del tamaño de partícula por difracción de láser La medición de la distribución del tamaño de partícula se realiza, por ejemplo, por medio de dispersión de la luz o la técnica de difracción de láser. Para determinar el tamaño de partícula, el polvo se introduce en un espectrómetro de difracción de láser, por ejemplo, por medio de una unidad de dispersión. El método de ensayo se describe en detalle a continuación: Equipo: Espectrómetro de difracción de láser Sympatec HELOS Particle Sizer.

Lentes: R31 (0.5/0.9 µ?t? - 175 µ?t?) Unidad de dispersión de Dispersor en seco RODOS/M muestras: Vacío: Nilfisk Alimentador: ASPIROS Velocidad de alimentación: 60.00 mm/seg Presión primaria: 2.00 bares Depresión del inyector: maximizar (mbar)2 Medición de referencia: 10 segundos Tiempo de ciclo: 100 mseg Condiciones de disparo: Inicio 0.0 segundos después de una concentración óptica > 1% siempre válida. Detener después de 5.0 segundos concentración óptica= 1 % o después de tiempo real de 30 segundos Concentración óptica: Aproximadamente rango 3 - 12% Evaluación: HRLD Tamaño de muestra: Aproximadamente 100 mg Número de mediciones: 2 (duplicado) El instrumento se configura de acuerdo a la recomendación del fabricante y usando el software proporcionado por el mismo. El envase con la muestra es mezclado completamente y volteado antes de retirar una porción de la muestra para asegurar que se analice una muestra representativa. Las muestras por duplicado se preparan mediante el uso de una espátula transfiriendo aproximadamente 100 mg de una muestra a los viales de vidrio de ASPIROS y tapando los viales. Los viales tapados se colocan en el alimentador. 4. Dureza y friabilidad de los comprimidos El ensayo de dureza y friabilidad de comprimidos se realizó como se describe en USP31-NF26 S2, Capítulo 1217 (fuerza de ruptura de comprimidos).

Ejemplo: Composición farmacéutica del compuesto (I.9) y linagliptina A continuación se presenta un ejemplo de composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto (I.9) (API 1 ) y linagliptina (API 2) y su fabricación. Los principios activos farmacéuticos API 1 y API 2 se procesan en una etapa de granulación y se produce un comprimido de una capa. Al comienzo se disuelve copovidona en agua purificada a temperatura ambiente (alrededor de 20 °C) para producir un líquido de granulación. Se mezclan API 1 , API 2, manitol, almidón pregelatinizado y almidón de maíz en un mezclador adecuado para producir una pre-mezcla. La pre-mezcla es humedecida con el líquido de granulación y granulada posteriormente. El granulado húmedo se tamiza a través de un tamiz adecuado. El granulado se seca a alrededor de 60 °C de temperatura de entrada de aire en un secador de lecho fluido hasta obtener un valor de pérdida por secado de 1-4%. El granulado seco se tamiza a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1.0 mm.

Se añaden crospovidona y talco al granulado seco y se mezcla durante 5 minutos para producir la mezcla principal. El estearato de magnesio se pasa a través de un tamiz para romper los grumos y se añade a la mezcla principal. Posteriormente, la mezcla final es producida mediante el mezclado final en un mezclador adecuado durante tres minutos y comprimida en núcleos de comprimidos redondos de 8 mm con una fuerza de compresión de 16 kN.

La hidroxipropilmetilcelulosa, el polietilenglicol, el talco, el dióxido de titanio, el manitol y el óxido de hierro se suspenden en agua purificada en un mezclador adecuado a temperatura ambiente para producir una suspensión de recubrimiento. Los núcleos de los comprimidos se revisten con la suspensión de recubrimiento hasta una ganancia de peso de alrededor de 3% para producir comprimidos recubiertos con película. Pueden obtenerse las siguientes variantes de formulación:

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. - Método para prevenir, retardar la progresión de, retrasar o tratar una lesión por hiperfiltración renal en un paciente que lo necesita caracterizado porque se administra una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de SGLT2 al paciente, en la que el inhibidor de SGLT2 es 1-cloro-4-( -D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(fSJ-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno o un profármaco del mismo.

2. - Método de acuerdo con la reivindicación 1 , donde el paciente es un individuo diagnosticado o que muestra una o más de las siguientes condiciones: (a) diabetes mellitus; (b) uro/nefropatía obstructiva congénita o adquirida; (c) progresión de enfermedad renal crónica (ERC); (d) insuficiencia renal aguda (IRA); (e) receptores de trasplante renal; (f) donantes de trasplante renal, o (g) pacientes nefrectomizados unilaterales totales o parciales.

3. - Método de acuerdo con la reivindicación 1 , donde el paciente es un individuo diagnosticado con o que muestra diabetes mellitus.

4. - Método de acuerdo con la reivindicación 1 , donde el paciente es un individuo diagnosticado con o que muestra diabetes mellitus de tipo 1 y diabetes mellitus de tipo 2, diabetes juvenil de inicio en la madurez (MODY), diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) o pre-diabetes.

5. - Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el paciente tiene una TFG igual o mayor que 125 ml/min/1.73 m2.

6. - Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el paciente tiene una TFG igual o mayor que 140 ml/min/1.73 m .

7. - Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el paciente: (1) es un individuo diagnosticado de una o más de las condiciones seleccionadas del grupo que consiste de sobrepeso, obesidad, obesidad visceral y obesidad abdominal; o (2) es un individuo que muestra una, dos o más de las siguientes condiciones: (a) una concentración de glucosa en sangre o de glucosa en suero en ayunas mayor que 100 mg/dl, en particular, mayor que 125 mg/dl; (b) una glucosa en plasma postprandial igual o mayor que 140 mg/dl; (c) un valor de HbA1 c igual o mayor que 6.0%, igual o mayor que 6.5%, o igual o mayor que 8.0%; o (3) es un individuo en el que están presentes una, dos, tres o más de las siguientes condiciones: (a) obesidad, obesidad visceral y/u obesidad abdominal, (b) nivel de triglicéridos en sangre > 150 mg/dl, (c) nivel de colesterol HDL en sangre < 40 mg/dl en pacientes mujeres y < 50 mg/dl en pacientes varones, (d) una presión arterial sistólica > 130 mm Hg y una presión arterial diastólica > 85 mm Hg, (e) un nivel de glucosa en sangre en ayunas > 100 mg/dl, o (4) es un individuo con obesidad mórbida.

8. - Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición farmacéutica comprende adicionalmente uno o más vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

9. - Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición farmacéutica comprende el inhibidor de SGLT-2 en un rango de alrededor de 10 mg a 25 mg.

10. - Método para prevenir, retardar la progresión de, retrasar o tratar una condición o trastorno seleccionado del grupo que consiste de nefropatía diabética por hiperfiltración, hiperfiltración renal, hiperfiltración glomerular, hiperfiltración por aloinjerto renal, hiperfiltración compensatoria (por ejemplo, después de reducción de la masa renal mediante cirugía), enfermedad renal crónica por hiperfiltración, insuficiencia renal aguda por hiperfiltración, hiperfiltración compensatoria en asociación con uro/nefropatía obstructiva y obesidad mórbida en un paciente que lo necesita caracterizado porque se administra una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de SGLT2 al paciente, donde el inhibidor de SGLT2 es 1-cloro-4-(P-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-( SJ-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno o un profármaco del mismo.

11.- Método de acuerdo con la reivindicación 10, donde el paciente es un individuo diagnosticado o que muestra una o más de las siguientes condiciones: (a) diabetes mellitus; (b) uro/nefropatía obstructiva congénita o adquirida; (c) progresión de enfermedad renal crónica (ERC); (d) insuficiencia renal aguda (IRA); (e) receptores de trasplante renal; (f) donantes de trasplante renal, o (g) pacientes nefrectom izados unilaterales totales o parciales.

12.- Método de acuerdo con la reivindicación 10, donde el paciente es un individuo diagnosticado con o que muestra diabetes mellitus.

13. - Método de acuerdo con la reivindicación 10, donde el paciente es un individuo diagnosticado con o que muestra diabetes mellitus de tipo 1 y diabetes mellitus de tipo 2, diabetes juvenil de inicio en la madurez (MODY), diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) o pre-diabetes.

14. - Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, donde el paciente tiene una TFG igual o mayor que 125 ml/min/1.73 m2.

15. - Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, donde el paciente tiene una TFG igual o mayor que 140 ml/min/1.73 m2.

16.- Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, donde el paciente: (1) es un individuo diagnosticado de una o más de las condiciones seleccionadas del grupo que consiste de sobrepeso, obesidad, obesidad visceral y obesidad abdominal; o (2) es un individuo que muestra una, dos o más de las siguientes condiciones: (a) una concentración de glucosa en sangre o de glucosa en suero en ayunas mayor que 100 mg/dl, en particular, mayor que 125 mg/dl; (b) una glucosa en plasma postprandial igual o mayor que 140 mg/dl; (c) un valor de HbA1c igual o mayor que 6.0%, igual o mayor que 6.5%, o igual o mayor que 8.0%; o (3) es un individuo en el que están presentes una, dos, tres o más de las siguientes condiciones: (a) obesidad, obesidad visceral y/u obesidad abdominal, (b) nivel de triglicéridos en sangre > 150 mg/dl, (c) nivel de colesterol HDL en sangre < 40 mg/dl en pacientes mujeres y < 50 mg/dl en pacientes varones, (d) una presión arterial sistólica > 130 mm Hg y una presión arterial diastólica > 85 mm Hg, (e) un nivel de glucosa en sangre en ayunas > 100 mg/dl, o (4) es un individuo con obesidad mórbida.

17. - Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, donde la composición farmacéutica comprende adicionalmente uno o más vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

18. - Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17, donde la composición farmacéutica comprende el inhibidor de SGLT-2 en un rango de alrededor de 10 mg a 25 mg.