ES2646614T3 - Uso de un compuesto de FGF 21 y un compuesto de GLP 1 para el tratamiento de la obesidad - Google Patents

Uso de un compuesto de FGF 21 y un compuesto de GLP 1 para el tratamiento de la obesidad Download PDF

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Abstract

Una composición que comprende un compuesto de FGF-21 y un compuesto de GLP-1.

Description

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imagen7
en la que
Xaa en la posición 8 es Gly, Ala, Val,
Xaa en la posición 22 es Gly, Glu, Asp, o Lys,
5 Xaa en la posición 33 es Val, o Ile, Xaa en la posición 34 es Lys o Arg, Xaa en la posición 36 es Arg o Gly, Xaa en la posición 37 se selecciona del grupo que consiste en NH2, Gly y Pro, Xaa en la posición 38 es Ser o está ausente,
10 Xaa en la posición 39 es Ser o está ausente, Xaa en la posición 40 es Gly o está ausente, Xaa en la posición 41 es Ala o está ausente, Xaa en la posición 42 es Pro o está ausente, Xaa en la posición 43 es Pro o está ausente,
15 Xaa en la posición 44 es Pro o está ausente, y Xaa en la posición 45 es Ser o está ausente.
En una realización, el compuesto de GLP-1 comprende Ala en Xaa8. En otra realización, el compuesto de GLP-1 comprende Val en Xaa8. En otra realización, el compuesto de GLP-1 comprende Gly en Xaa12. En una realización preferida, el compuesto de GLP-1 comprende Gly en Xaa22. En una realización preferida, el compuesto de GLP-1
20 comprende Lys en Xaa34. En otra realización preferida, el compuesto de GLP-1 comprende Arg en Xaa34. En una realización más preferida, la secuencia de aminoácidos del análogo de GLP-1 comprende Val8-Glu22-Ile33-Gly36-Pro37-Ser38-Ser39-Gly40-Ala41-Pro42-Pro43-Pro44-Ser45-GLP-1 (SEQ ID NO: 19). En otra realización, la secuencia de aminoácidos del análogo de GLP-1 consiste en Val8-Glu22-Ile33-Gly36-Pro37-Ser38-Ser39-Gly40-Ala41-Pro42-Pro43-Pro44-Ser45-GLP-1 (SEQ ID NO: 19).
25 En una realización preferida, la secuencia de aminoácidos del compuesto de GLP-1 comprende Val8-GLP-1 (SEQ ID NO: 15). En una realización preferida, la secuencia de aminoácidos del compuesto de GLP-1 consiste en la secuencia de aminoácidos Val8-GLP-1 (SEQ ID NO: 15). En otra realización preferida, la secuencia de aminoácidos del compuesto de GLP-1 comprende Arg34-GLP-1 (SEQ ID NO: 16). En otra realización preferida, la secuencia de aminoácidos del compuesto de GLP-1 consiste en Arg34-GLP-1 (SEQ ID NO: 16). En otra realización preferida, la
30 secuencia de aminoácidos del compuesto de GLP-1 comprende Val8-Glu22-GLP-1 (SEQ ID NO: 17). En otra realización preferida, la secuencia de aminoácidos del compuesto de GLP-1 consiste en Val8-Glu22-GLP-1 (SEQ ID NO: 17). En otra realización preferida, la secuencia de aminoácidos de Val8-Glu22-GLP-1 (SEQ ID NO: 17) comprende cinco sustituciones adicionales de la secuencia de aminoácidos. En otra realización preferida, la secuencia de aminoácidos de Val8-Glu22-GLP-1 (SEQ ID NO: 17) consiste en cinco sustituciones adicionales de la
35 secuencia de aminoácidos. En otra realización preferida, la secuencia de aminoácidos de Val8-Glu22-GLP-1 (SEQ ID NO: 17) comprende cuatro sustituciones adicionales de la secuencia de aminoácidos. En otra realización preferida, la secuencia de aminoácidos de Val8-Glu22-GLP-1 (SEQ ID NO: 17) consiste en cuatro sustituciones adicionales de la secuencia de aminoácidos. En otra realización preferida, la secuencia de aminoácidos de Val8-Glu22-GLP-1 (SEQ ID NO: 17) comprende tres sustituciones adicionales de la secuencia de aminoácidos. En otra realización preferida,
40 la secuencia de aminoácidos de Val8-Glu22-GLP-1 (SEQ ID NO: 17) consiste en tres sustituciones adicionales de la secuencia de aminoácidos. En otra realización preferida la secuencia de aminoácidos de Val8-Glu22-GLP-1 (SEQ ID NO: 17) comprende dos sustituciones adicionales de la secuencia de aminoácidos. En otra realización preferida, la secuencia de aminoácidos de Val8-Glu22-GLP-1 (SEQ ID NO: 17) consiste en dos sustituciones adicionales de la secuencia de aminoácidos. En otra realización preferida, la secuencia de aminoácidos de Val8-Glu22-GLP-1 (SEQ ID
45 NO: 17) comprende una sustitución adicional de la secuencia de aminoácidos. En otra realización preferida, la secuencia de aminoácidos de Val8-Glu22-GLP-1 (SEQ ID NO: 17) consiste en una sustitución adicional de la secuencia de aminoácidos.
8
La presente invención también proporciona derivados de GLP-1 en combinación con compuestos de FGF-21. En otra realización preferida, el derivado de GLP-1 está pegilado. En una realización preferida, el derivado de GLP-1 comprende una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 20
imagen8
5 en la que
Xaa en la posición 8 es: D-Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Ser, o Thr; Xaa en la posición 22 es: Gly, Glu, Asp, o Lys; Xaa en la posición 33 es: Val o Ile Xaa en la posición 46 es: Cys o Cys-NH2
10 y en la que una molécula de PEG está unida covalentemente s Cys45 y una molécula de PEG está unida covalentemente a Cys46 o Cys46-NH2. En otra realización, el derivado de GLP-1 consiste en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 20.
En una realización, Xaa8 es Val o Gly. En otra realización, Xaa22 es Gly o Glu. En otra realización, Xaa33 es Ile. En una realización, Xaa46 es Cys-NH2. En una realización preferida, el derivado de GLP-1 comprende la secuencia de
15 aminoácidos de Val8-Glu22-Ile33-Cys-NH246-GLP-1 (SEQ ID NO: 21). En una realización preferida, el derivado de GLP-1 consiste en la secuencia de aminoácidos de Val8-Glu22-Ile33-Cys-NH246-GLP-1 (SEQ ID NO: 21).
En otra realización, el compuesto de GLP-1 es una proteína de fusión de GLP-1. En una realización preferida, la proteína de fusión de GLP-1 comprende una parte de GLP-1 y una parte Fc de una inmunoglobulina. En una realización preferida, la proteína de fusión de GLP-1 comprende un análogo de GLP-1 y la parte Fc de una
20 inmunoglobulina en la que el análogo de GLP-1 comprende una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 22
imagen9
en la que
Xaa en la posición 8 es Gly o Val; Xaa en la posición 33 es Val o Lys; Xaa en la posición 34 es Lys o Asn; Xaa en la posición 37 es Gly, Pro o está ausente, y en la que el análogo de GLP-1 está fusionado a la parte Fc de una inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos de fórmula IV (SEQ ID NO: 23)
imagen10
9
imagen11
imagen12
SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56 y SEQ ID NO: 57. La presente invención también incluye compuestos de FGF-21 en combinación con compuestos de GLP-1, en los que el compuesto de GLP-1 consiste en una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en la SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID
5 NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56 y SEQ ID NO: 57.
Las combinaciones preferidas de compuesto de FGF-21 y compuesto de GLP-1 de la presente invención incluyen, Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con Val8-GLP-1 (SEQ ID NO: 15), Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con Val8-Glu22-GLP-1 (SEQ) ID NO: 17), Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en 10 combinación con Val8-Glu22-Ne33-Gly36-Pro37-Ser38-Ser39-Gly40-Ala41-Pro42-Pro42-Pro43-Pro44-Ser45-GLP-I(SEQ ID NO: 19), Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con Val8-Glu22-Ile33-Cys-NH246-GLP-1 (SEQ ID NO: 21) pegilado, Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con Arg34-GLP-1 (SEQ ID NO: 16), Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con Arg34-GLP-1 (SEQ ID NO: 16) acilado, Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con Arg34-Lys26-5(N-ε-(γ-Glu (N-α-hexadecanoil)))-GLP-1 (SEQ ID NO: 18), Cys11815 Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con Gly8-Glu22-Gly36-GLP-1-1L-IgG4 (S228P) (SEQ ID NO: 24), Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con Gly8-Glu22-Gly36-GLP-1-1-1L-IgG4 (S228P, F234A, L235A) (SEQ ID NO: 25), Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con Gly8-Glu22-Gly36-GLP-1-1L-IgG4 (S228P, N297A) (SEQ ID NO: 26), (Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con Gly8-Glu22Gly36-GLP-1-1L-IgG4 (S228P, F234A, L235A, N297A) (SEQ ID NO: 27), Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en 20 combinación con Gly8-Glu22-Gly36-GLP-1-1L-IgG4 (S228P, des K) (SEQ ID NO: 28), Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con Gly8-Glu22-Gly36-GLP-1-1L-IgG4 (S228P, F234A, L235A, des K) (SEQ ID NO: 29), Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con Gly8-Glu22-Gly36-GLP-1-1L-IgG4 (S228P, N297A, des K) (SEQ ID NO: 30), Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con Gly8-Glu22-Gly36-GLP-1-1L-IgG4 (S228P, F234A, L235A, N297A, des K) (SEQ ID NO: 31), Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con 25 Gly8-Glu22-Gly36-GLP-1-1,5L-IgG4 (S228P) (SEQ ID NO: 32), C118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con Gly8-Glu22-Gly36-GLP-1-1,5L-IgG4 (S228P, F234A, L235A) (SEQ ID NO: 33), Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con Gly8-Glu22-Gly36-GLP-1-1,5L-IgG4 (S228P, N297A) (SEQ ID NO: 34), Cys118-Cys134FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con Gly8-Glu22-Gly36-GLP-1-1,5L-IgG4 (S228P, F234A, L235A, N297A) (SEQ ID NO: 35), Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con Gly8-Glu22-Gly36-GLP-1-1,5L-IgG4 30 (S228P, des K) (SEQ ID NO: 36), Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con Gly8-Glu22-Gly36-GLP1-1,5L-IgG4 (S228P, F234A, L235A, des K) (SEQ ID NO: 37), Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con Gly8-Glu22-Gly36-GLP-1-1,5L-IgG4 (S228P, N297A, des K) (SEQ ID NO: 38), Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con Gly8-Glu22-Gly36-GLP-1-1,5L-IgG4 (S228P, F234A, L235A, N297A, des K) (SEQ ID NO: 39), Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con Gly8-Glu22-Gly36-GLP-1-2L-IgG4 (S228P) (SEQ 35 ID NO: 40), Cys118-Cys134-FCF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con Gly8Glu22-Gly36-GLP-1-2L-IgG4 (S228P, F234A, L235A) (SEQ ID NO: 41), Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con Gly8-Glu22-Gly36-GLP1-2L-IgG4 (S228P, N297A) (SEQ ID NO: 42), Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con Gly8-Glu22Gly36-GLP-1-2L-IgG4 (S228P, F234A, L235A, N297A) (SEQ ID NO: 43), Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con Gly8-Glu22-Gly36-GLP-1-2L-IgG4 (S228P, des K) (SEQ ID NO: 44), Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID 40 NO: 9) en combinación con Gly8-Glu22-Gly36-GLP-1-2L-IgG4 (S228P, F234A, L235A, des K) (SEQ ID NO: 45), Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con Gly8-Glu22-Gly36-GLP-1-2L-IgG4 (S228P, N297A, des K) (SEQ ID NO: 46), Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con Gly8-Glu22-Gly36-GLP-1-2L-IgG4 (S228P, F234A, L235A, N297A, des K) (SEQ ID NO-47), Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con exendina-4 (SEQ ID NO: 4), Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con albiglutida (SEQ ID NO: 48). 45 Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un compuesto de GLP-1 que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 47, Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un compuesto de GLP-1 que consiste en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 47, Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un compuesto de GLP-1 que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 48, Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un compuesto de GLP-1 que consiste en la secuencia de 50 aminoácidos de la SEQ ID NO: 48, Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un compuesto de GLP-1 que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 49, Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un compuesto de GLP-1 que consiste en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 49, Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un compuesto de GLP-1 que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 50, Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un compuesto de 55 GLP-1 que consiste en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 50, Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un compuesto de GLP-1 que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 51, Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un compuesto de GLP-1 que consiste en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 51, Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un compuesto de GLP-1 que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 52, Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en 60 combinación con un compuesto de GLP-1 que consiste en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 52, Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un compuesto de GLP-1 que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 53, Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un compuesto de GLP-1 que consiste en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 53, Cys118-Cys144-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un compuesto de GLP-1 que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 54, 65 Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un compuesto de GLP-1 que consiste en la secuencia de
12
aminoácidos de la SEQ ID NO: 54, Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un compuesto de GLP-1 que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 55, Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un compuesto de GLP-1 que consiste en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 55, Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un compuesto de GLP-1 que comprende la secuencia de
5 aminoácidos de la SEQ ID NO: 56, Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un compuesto de GLP-1 que consiste en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 56, Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un compuesto de GLP-1 que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 57 y Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un compuesto de GLP-1 que consiste en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 57.
10 En una realización preferida, la combinación de la presente invención comprende un análogo de FGF-21 que comprende la secuencia de aminoácidos de Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un análogo de GLP-1, en el que el análogo de GLP-1 comprende la secuencia de aminoácidos de Val8-Glu22-GLP-1 (SEQ ID NO: 17) con cinco sustituciones adicionales de la secuencia de aminoácidos. En una realización preferida, la combinación de la presente invención comprende un análogo de FGF-21 que consiste en la secuencia de
15 aminoácidos de Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un análogo de GLP-1, en la que el análogo de GLP-1 consiste en la secuencia de aminoácidos de Val8-Glu22-GLP-1 (SEQ ID NO: 17) con cinco sustituciones adicionales de la secuencia de aminoácidos. En otra realización preferida, la combinación de la presente invención comprende un análogo de FGF-21 que comprende la secuencia de aminoácidos de Cys118-FGF21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un análogo de GLP-1, en la que el análogo de GLP-1 comprende la
20 secuencia de aminoácidos de Val8-Glu22-GLP-1 (SEQ ID NO: 17) con cuatro sustituciones adicionales de la secuencia de aminoácidos. En otra realización preferida, la combinación de la presente invención comprende un análogo de FGF-21 que consiste en la secuencia de aminoácidos de Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un análogo de GLP-1, en la que el análogo de GLP-1 consiste en la secuencia de aminoácidos de Val8-Glu22-GLP-1 (SEQ ID NO: 17) con cuatro sustituciones adicionales de la secuencia de aminoácidos. En otra
25 realización preferida, la combinación de la presente invención comprende un análogo de FGF-21 que comprende la secuencia de aminoácidos de Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un análogo de GLP-1, en la que el análogo de GLP-1 comprende la secuencia de aminoácidos de Val8-Glu22-GLP-1 (SEQ ID NO: 17) con tres sustituciones adicionales de la secuencia de aminoácidos. En otra realización preferida, la combinación de la presente invención comprende un análogo de FGF-21 que consiste en la secuencia de aminoácidos de Cys118
30 Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un análogo de GLP-1, en la que el análogo de GLP-1 consiste en la secuencia de aminoácidos de Val8-Glu22-GLP-1 (SEQ ID NO: 17) con tres sustituciones adicionales de la secuencia de aminoácidos. En otra realización preferida, la combinación de la presente invención comprende un análogo de FGF-21 que comprende la secuencia de aminoácidos de Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un análogo de GLP-1, en la que el análogo de GLP-1 comprende la secuencia de aminoácidos de
35 Val8-Glu22-GLP-1 (SEQ ID NO: 17) con dos sustituciones adicionales de la secuencia de aminoácidos. En otra realización preferida, la combinación de la presente invención comprende un análogo de FGF-21 que consiste en la secuencia de aminoácidos de Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un análogo de GLP-1, en la que el análogo de GLP-1 consiste en la secuencia de aminoácidos de Val8-Glu22-GLP-1 (SEQ ID NO: 17) con dos sustituciones adicionales de la secuencia de aminoácidos. En otra realización preferida, la combinación de la
40 presente invención comprende un análogo de FGF-21 que comprende la secuencia de aminoácidos de Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en combinación con un análogo de GLP-1, en la que el análogo de GLP-1 comprende la secuencia de aminoácidos de Val8-Glu22-GLP-1 (SEQ ID NO: 17) con una sustitución adicional de la secuencia de aminoácidos. En otra realización preferida, la combinación de la presente invención comprende un análogo de FGF-21 que consiste en la secuencia de aminoácidos de Cys118-Cys134-FGF-21 (SEQ ID NO: 9) en
45 combinación con un análogo de GLP-1, en la que el análogo de GLP-1 consiste en la secuencia de aminoácidos de Val8-Glu22-GLP-1 (SEQ ID NO: 17) con una sustitución adicional de la secuencia de aminoácidos.
Las combinaciones más preferidas de compuesto de FGF-21 y compuesto de GLP-1 de la presente invención incluyen Cys118-Cys134-Ala167-FGF-21 (SEQ ID NO: 10) en combinación con Val8-GLP-1 (SEQ ID NO: 17), Cys118-Cys134-Ala167-FGF-21 (SEQ ID NO: 10) en combinación con Val8-Glu22-GLP-1 (SEQ ID NO: 17), Cys118-Cys134-Ala16750 FGF-21 (SEQ ID NO: 10) en combinación con Val8-Glu22-Ile33-Gly36-Pro37-Ser38-Ser39-Gly40-Ala41-Pro42-Pro43-Pro44Ser45-GLP-1(SEQ ID NO: 19), Cys118-Cys134-Ala567-FGF-21 (SEQ ID NO: 10) en combinación con Val8-Glu22-Ile33-Cys-NH246-GLP-1 (SEQ ID NO: 21) pegilado, Cys118-Cys134-Ala167-FGF-21 (SEQ ID NO: 10) en combinación con Arg34-GLP-1 (SEQ ID NO: 16), Cys118-Cys134-Ala167-FGF-21 (SEQ ID NO: 10) en combinación con Arg34-GLP-1 (SEQ ID NO: 16) acilado, Cys118-Cys134-Ala167-FGF-21 (SEQ ID NO: 10) en combinación con Arg34-Lys26-(N-ε-(γ-Glu 55 (N-α-hexadecanoil)))-GLP-1 (SEQ ID NO: 18), Cys118-Cys134-Ala167-FGF-21 (SEQ ID NO: 10) en combinación con Gly8-Glu22-Gly36-GLP-1(7-37)-1L-IgG4 (S228P) (SEQ ID NO: 24), Cys118-Cys134-Ala167-FGF-21 (SEQ ID NO: 10) en combinación con Gly8-Glu22-Gly36-GLP-1(7-37)-1L-IgG4 (S228P, F234A, L235A) (SEQ ID NO: 25), Cys118-Cys134-Ala167-FGF-21, (SEQ ID NO: 10) en combinación con Gly8-Glu22-Gly36-GLP-1(7-37)-1L-IgG4(S228P, N297A) (SEQ ID NO: 26), Cys118-Cys134-Ala167-FGF-21 (SEQ ID NO: 10) en combinación con Gly8-Glu22-Gly36-GLP-1(7-37)-1L-IgG4 60 (S228P, F234A, L235A, N297A) (SEQ ID NO: 27), Cys118-Cys134-Ala167-FGF-21 (SEQ ID NO: 10) en combinación con Gly8-Glu22-Gly36-GLP-1(7-37)-1L-IgG4 (S228P, des K) (SEQ ID NO: 28), Cys118-Cys134-Ala167-FGF-21 (SEQ ID NO: 10) en combinación con Gly8-Glu22-Gly36-GLP-1(7-37)-1L-IgG4 (S228P, F234A, L235A, des K) (SEQ ID NO: 29), Cys118-Cys134-Ala167-FGF-21 (SEQ ID NO: 10) en combinación con Gly8-Glu22-Gly36-GLP-1(7-37)-1L-IgG4 (S228P, N297A, des K) (SEQ ID NO: 30), Cys118-Cys134-Ala167-FGF-21 (SEQ ID NO: 10) en combinación con Gly8-Glu22
13
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Claims (1)

  1. imagen1
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    péptido de GLP-1 comprende una secuencia de aminoácidos de
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    en la que:
    Xaa en la posición 8 es Gly o Val; Xaa en la posición 33 es Val o Lys; Xaa en la posición 34 es Lys o Asn; Xaa en la posición 37 es Gly, Pro o está ausente, (SEQ ID NO: 22) y en la que el análogo de GLP está fusionado a la parte Fc de una inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos de
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    fusionado a la parte Fc de una inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos de
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