KR20150131213A

KR20150131213A - 인슐린-인크레틴 접합체들

Info

Publication number: KR20150131213A
Application number: KR1020157028780A
Authority: KR
Inventors: 리차드 디. 디마치; 토드 파로디; 지에 한; 펭윤 리
Original assignee: 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션
Priority date: 2013-03-14
Filing date: 2014-03-05
Publication date: 2015-11-24
Also published as: RU2678134C2; US10696726B2; EP2970511B1; EP2970511A4; BR112015023071A2; JP2016512255A; CN105324397A; RU2015143472A; EP2970511A1; CN105324397B; JP6538645B2; US20160024169A1; AU2014241743A1; AU2014241743B2; CA2904332A1; WO2014158900A1; US20180194827A1

Abstract

인크레틴에 접합된 인슐린 항진제 펩티드 접합체가 본 명세서에서 공개되는데, 이때 상기 인슐린/인크레틴 접합체는 상기 인슐린 수용체와 대응하는 인크레틴 수용체 모두에서 항진 활성을 보유한다.

Description

인슐린-인크레틴 접합체들{INSULIN-INCRETIN CONJUGATES}

관련 출원들에 대한 교차-참조

본 출원은 2013년 3월 14일자로 제출된 미국 가특허 출원 번호 61/783,491에 대해 우선권을 주장하며, 이들 전문이 본 명세서에 참고자료로 편입된다.

전자적으로 제출된 재료의 편입

다음의 명시된 컴퓨터-판독가능한 서열 목록은 동시에 참고자료에 편입된다: 2014년 3월 5일자로 만들어진 한 개의 983KB ASCII (text) 화일, 화일명 “27137_PCT_SL.txt”.

인슐린은 소아기-개시 당뇨병과 추후 단계의 성년-개시 당뇨병의 증명된 치료법이다. 상기 펩티드는 프로인슐린이라고 명명된 저효능역가(대략적으로 고유 인슐린의 2% 내지 9%)를 가진 더 큰 선형 전구물질로 합성된다. 프로인슐린은 35-잔기 연결 펩티드 (C 펩티드)의 선택적 제거에 따른 단백질분해에 의해 인슐린으로 전환된다. 인슐린 "A 쇄" (서열 번호: 1)와 "B 쇄" (서열 번호: 2) 사이에 이황화물 링크에 의해 총 51개의 아미노산으로 생성된 헤테로듀플렉스는 인슐린 수용체에 대하여 높은 효능 (nM 범위)을 가진다. 고유 인슐린은 관련된 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체와 비교하여 인슐린 수용체에 대하여 대략적으로 백배의 선택성 친화력을 보유하지만, 상이한 인슐린 수용체 아이소폼, A & B에 대해서는 거의 선택성이 없다.

상기 인슐린-유사 성장 인자 1과 2는 고유 인슐린과 대략적으로 50% 상동성을 공유하며, A와 B쇄 서열이 매우 상동성인 단일 쇄 선형 펩티드 호르몬이다. IGF A쇄와 B 쇄는 "C-펩티드"에 의해 연계되며, 이때 2개의 IGFs의 C-펩티드는 크기와 아미노산 서열에서 있어서 상이한데, 첫번째의 길이는 12개의 아미노산이며, 두 번째는 8개이다. 인간 IGF-1은 서열 번호: 3의 단백질 서열을 가지는 77aa의 염기성 펩티드로써, 프로인슐린과 43% 상동성을 갖는다 (Rinderknecht et al. (1978) J. Biol. Chem. 253:2769-2776). 인간 IGF-2는 서열 번호: 4의 단백질 서열을 가지는 67개 아미노산의 염기성 펩티드이다. IGFs는 A-수용체 아이소폼보다 인슐린 B 수용체 아이소폼에서 상당히 적은 활성을 나타낸다.

출원인은 인슐린 수용체에서 높은 활성을 나타내는 IGF-1 기반의 인슐린 펩티드 유사체들 (이때 B-쇄의 고유 Gln-Phe 디펩티드는 Tyr-Leu으로 대체된다)을 이미 확인하였다(PCT/US2009/068713 참고, 이의 내용은 본 명세서에 편입됨). 이러한 유사체들 (본 명세서에서 IGFYL 유사체 펩티드로 지칭됨)은 인슐린보다 더 용이하게 합성되고, 인슐린과 IGF-1 수용체들에 대한 공동-항진제(co-agonist) 유사체들, 그리고 선택성 인슐린 수용체 특이적 유사체들의 개발이 가능하다. 더욱이, 이들 인슐린 유사체들은 본 발명의 내용에 따라 단일 쇄 인슐린 항진제들로 또한 제형화될 수 있다.

인슐린 A쇄와 B 쇄가 포함된 단일 쇄 인슐린 유사체들은 이미 제조되었다 (EP 1,193,272 및 US 2007/0129284 참고). 그러나, 단일 쇄 고효능 인슐린 항진제들은 IGF-1 C-펩티드 또는 이의 유사체들의 삽입에 의해 인슐린 B 펩티드와 A 펩티드를 연결시키는 연결 펩티드로 또한 만들어질 수 있다. C-펩티드 서열에서 개별 아미노산의 선택적 돌연변이는 IGF-1 수용체와 비교하여, 인슐린에 대하여 매우 선택성이 큰 펩티드를 만든다.

인크레틴은 포도당 항상성(homeostasis), 인슐린 분비, 위 배출(gastric emptying), 그리고 창자 발달이 포함된 광범위하게 다양한 생리학적 기능, 뿐만 아니라 음식물 섭취 조절에 관여하는 위장 호르몬 군이다. 프레-프로글루카곤은 상이한 조직들 안에서 프로세싱되어 다수의 상이한 펩티드가 형성되는 158개 아미노산 전구물질 폴리펩티드이다. 인크레틴은 글루카곤 (서열 번호: 701), 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1; 아미노산 7-36은 서열 번호: 703으로 제공되며, 아미노산 7-35은 서열 번호: 704로 제공된다), 글루카곤-유사 펩티드-2 (GLP-2; 서열 번호: 708) 그리고 옥신토모둘린 (OXM; 서열 번호: 706) 다수가 포함된, 프로글루카곤-에서 유도된 펩티드를 포함한다.

글루카곤은 프레-프로글루카곤의 아미노산 33에서 61에 상응하는 29개-아미노산 펩티드이며, GLP-1은 프레-프로글루카곤의 아미노산 72에서 108에 상응하는 37개 아미노산 펩티드로 만들어진다. GLP-1(7-36) 아미드 (서열 번호: 703; C 말단은 아르기닌 아미드) 또는 GLP-1(7-37) 산 (서열 번호: 704; C 말단은 글리신)은 GLP-1의 생물학적으로 효능있는 형태로써, GLP-1 수용체에서 기본적으로 대등한 활성을 나타낸다.

글루카곤은 심각한 저혈당증의 긴급 치료에 이용되는 생명을 구하는 약품이다. 옥신토모둘린은 식욕을 억제하고, 체중을 낮추는 약리학적 능력을 갖는 것으로 보고된 바 있다. GLP-1 수용체 항진제들 또는 안정화된 GLP-1 유사체들을 이용한 임상 연구에서, 이들 펩티드 패밀리는 유형 II 당뇨병의 효과적인 치료로 증명되었다.

또한, 위 저항성 폴리펩티드 (GIP)는 포도당-의존성 인슐린분비성 펩티드로 알려져 있으며, 세크레틴 호르몬 패밀리의 구성요소다. GIP는 GIP 유전자에 의해 인코드된 153개-아미노산 프로단백질로부터 유도되며, 생물학적으로 활성있는 42개-아미노산 펩티드 (서열 번호: 707)로 순환된다. GIP 유전자는 소장 뿐만 아니라 침샘에서 발현되는, 위산 분비의 약한 억제제다. 위장에서 억제 효과에 추가하여, 포도당 존재하에서 GIP는 생리학적 투여량으로 투여될 때, 췌장 베타 섬 세포에 의한 인슐린 방출을 강화시킨다. GIP는 췌장 인슐린의 방출을 촉진시키고, 포도당 항상성을 유지시키는데 있어서 생리학적 역할을 하는 장내 인자(enteric factor)로 기능을 하는 것으로 보인다.

본 명세서에서 공개된 바와 같이 인슐린 펩티드와 인크레틴 사이에 접합체가 형성되어, 예를 들면 글루카곤 관련된 펩티드가 형성되며, 이때 상기 접합체는 인슐린 수용체와 대응하는 인크레틴 수용체 모두에서 항진 활성을 보유한다. 더욱 구체적으로, 글루카곤 관련된 펩티드 (가령, GIP, GLP-1 또는 글루카곤)의 접합으로 인슐린 펩티드 활성의 유익한 변화가 생성되는 것으로 기대된다. 예를 들면, 글루카곤 수용체에서 항진 활성을 보유한 펩티드를 인슐린 펩티드에 연결시키면 상기 글루카곤 수용체는 주로 간에 위치하기 때문에, 상기 접합체를 간으로 표적화시키는 것이 강화될 것으로 기대된다. 간은 포도당 이용이 아닌 생산에 주로 관여하기 때문에, 상기 접합체의 간으로의 표적화는 바람직하다. 따라서, 간으로의 표적화는 인슐린이 근육 또는 지방과 같은 다른 조직과 접촉될 때 발생되는 것보다 더 안전하게 포도당 생산을 중단시킬 수 있고, 이때 이들 조직에서 포도당 생산의 중단에 추가적으로, 포도당 이용을 촉진시키게 되어, 저혈당증의 위험이 더 높아진다. 또한, 췌장의 알파 세포에는 글루카곤 수용체들이 존재한다. 상기 복합체를 알파 세포로 전달함으로써 추가적인 글루카곤 생산을 억제시킬 수 있거나 또는 알파 세포가 저혈당증에 더 민감하게 만들 수 있다. 출원인은 글루카곤-인슐린 접합체들에서 글루카곤의 존재는 결합된 인슐린의 활성에 완충역할을 하여, 더 많은 기준 활성을 제공하여, 혈당 수준의 급등을 회피할 것으로 또한 기대한다.

유사하게, 인크레틴 GLP-1 및 GIP가 포함된 다른 글루카곤 관련된 펩티드 그리고 GLP-1 및/또는 GIP 수용체들에서 활성을 갖는 기타 관련 펩티드와 인슐린 펩티드의 접합은 유익한 성질을 보유하는 접합체들이 생성될 것으로 예상된다. 예를 들면, 식욕을 감소시키고 뿐만 아니라 혈당을 줄이기 위하여 GLP-인슐린 접합체는 해마를 표적으로 할 수 있다. 대안으로 또는 추가적으로, GLP-인슐린 접합체는 동화 반응 (인슐린의 섬 베타 세포 생산을 증가)을 유도하기 위하여 상기 베타 세포를 표적으로 할 수 있다.

글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 펩티드 접합체들은 프로드럭 화학물의 이용을 통한 개선된 치료요법적 지수; 알부민과 같은 혈장 단백질의 연계, 또는 페길화와 아실화가 포함된 다른 변형에 의한 작용 기간의 연장; 그리고 당화에 의한 물리적 안정성의 강화를 얻기 위한 추가 구조적 강화에 또한 적합하다. C-펩티드 링커를 이용한 단일 쇄 인슐린 유사체들의 제조는 이들 화학적 변형중 많은 것들을 성공적으로 배치시키기 위한 새로운 구조적 위치를 또한 제공한다. 인슐린 접합체들의 주요 용도는 인슐린-의존성 당뇨병의 치료일 것이다.

요약

인슐린 항진제/인크레틴 접합체가 제공되는데, 이때 상기 접합체는 인슐린 수용체와 대응하는 인크레틴 수용체 모두에서 항진 활성을 보유한다. 상기 접합체의 인슐린 펩티드는 고유 인슐린 또는 공개된 국제 출원 WO96/34882, WO 2010/080607, WO 2010/080609, WO 2011/159882, WO/2011/159895 및 US 특허 6,630,348(이의 내용은 본 명세서에서 참고자료에 편입됨)에 공개된 임의의 인슐린 펩티드가 포함된 인슐인 수용체에서 활성을 갖는 임의의 공지된 인슐린 유사체일 수 있다. 상기 접합체의 인크레틴 성분은 예를 들면 고유 글루카곤, GLP-1, GIP가 포함된 본원 명세서에서 개시된 임의의 글루카곤 관련된 펩티드 또는 하나 또는 그 이상의 인크레틴 수용체들에서 활성을 갖는 임의의 공지된 인크레틴 또는 글루카곤 관련된 펩티드일 수 있다. 본 명세서에 따라 이용하기에 적합한 글루카곤 관련된 펩티드는 예를 들면, 공개된 국제 출원 WO 2009/155258, WO 2009/058734, WO 2011/094337, WO 2009/148089, WO 2011/163473 및 WO 2010/071807(이의 내용은 본 명세서에서 참고자료에 편입됨)에서 공개된 임의의 글루카곤 관련된 펩티드를 포함한다.

한 구체예에 따르면, 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 카르복시 말단의 카르복시 말단은 상기 인슐린 펩티드의 N-말단에 펩티드 결합을 통하여 연계되거나 (융합 펩티드의 형성), 또는 스페이서(spacer)를 통하여 간접적으로 연계된다. 한 구체예에 따르면, 글루카곤 또는 GLP-1과 인슐린의 융합에 형성된 접합체들은 상기 접합체의 각 수용체에서 고효능의 균형된 활성, 그리고 정상 마우스에 주사될 때 포도당 낮추는 능력을 나타낸다. 한 구체예에서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 C-말단 영역은 A 쇄의 A9, A14 및 A15, B 쇄의 B1, B2, B10, B22, B28 또는 B29로 구성된 군에서 선택된 위치의 아미노산 측쇄, B 쇄의 N-말단 알파 아민, A 쇄 또는 B 쇄의 카르복시 말단 그리고 단일 쇄 인슐린 유사체의 A 쇄와 B 쇄를 연계시키는 연계 모이어티의 임의의 위치에서 아미노산 측쇄로부터 독립적으로 선택된 위치를 통하여 인슐린 펩티드에 공유적으로 연계된다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 C-말단 영역은 글루카곤 펩티드의 고유 C-말단 또는 고유 글루카곤 서열과 각각 비교하여 C-말단에서 아미노산 결손에 의해 짧아진 글루카곤 유사체의 고유 C-말단 또는 글루카곤 유사체의 C-말단 아미노산에 추가된 임의의 아미노산을 포함한다. 예를 들면, 고유 글루카곤 관련된 펩티드의 C-말단은 1 내지 3개의 아미노산에 의해 연장되고, 그 다음 C-말단 영역의 아미노산 측쇄 또는 C-말단 카르복시기를 통하여 인슐린 펩티드에 연계된다. 한 구체예에서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 카르복시 말단 영역은 인슐린 펩티드의 B 쇄의 아미노 말단 영역에 공유적으로 연계된다. 한 구체예에서, 상기 인슐린 펩티드는 단일 쇄 인슐린 유사체이다. 한 구체예에서, 상기 인슐린 펩티드는 단일 쇄 인슐린 유사체이며, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 카르복시 말단 영역은 인슐린 펩티드의 B 쇄의 아미노 단부에 공유적으로 연계된다.

한 구체예에서, 상기 접합체의 인슐린 펩티드는 분자간(intermolecular) 이황화물 결합을 통하여 서로 연계된 A 쇄와 B 쇄를 포함하는 2개의 쇄로 된 인슐린 유사체다. 추가 구체예에서 상기 접합체는 2개의 쇄로 된 인슐린 유사체를 포함하는데, 이때 제 1과 제 2 글루카곤 관련된 펩티드는 B 쇄의 아미노 말단, A 쇄의 카르복시 말단 영역, 그리고 B 쇄의 카르복시 말단 영역으로 구성된 집단에서 선택된 위치에서 인슐린 펩티드와 공유적으로 연계된다. 한 구체예에서, 제 1과 제 2 글루카곤 관련된 펩티드는 상기 글루카곤, GLP-1 및 GIP 수용체들에 대하여 상이한 친화력/선택성을 갖는다.

한 구체예에서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 고유 글루카곤, 고유 GLP-1 그리고 고유 GIP로 구성된 집단에서 선택된다. 한 구체예에서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 상기 글루카곤 수용체, GLP-1 수용체 또는 GIP 수용체에서 선택된 하나 또는 그 이상의 인크레틴 수용체들에서 활성을 갖는 고유 글루카곤 또는 글루카곤 유사체다. 한 구체예에서, 상기 접합체의 글루카곤 관련된 펩티드 성분은 다음을 포함한다:

(i) 아미노산 서열:

X1-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Z (서열 번호: 839), 이때 상기 서열에 1 내지 3개의 아미노산 변형을 가지며, 이때

X1 및/또는 X2는 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV)에 의한 절단에 대한 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 민감성을 감소시키는 비-고유 아미노산(서열 번호:701과 비교하여)이고,

Z는-COOH,-Asn-COOH, Asn-Thr-COOH, 및 Y-COOH로 구성된 군에서 선택되며, 이때 Y는 1 내지 2개의 아미노산이며, 그리고 더욱이 이때

(1) 락탐 가교는 위치 i의 아미노산의 측쇄와 위치 i+4의 아미노산을 연결시키고, 이때 i는 12, 16, 20 또는 24이거나, 또는

(2) 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 16, 20, 21, 및 24의 아미노산중 1, 2, 3개 또는 이들 모두는 α, α-이중치환된 아미노산으로 치환되며;

그리고 전술한 글루카곤 관련된 펩티드는 글루카곤 항진제 활성을 보유하며;

(ii) 다음으로 구성된 군에서 선택된 최소한 하나의 아미노산 변형이 포함되도록 변형된 서열 번호: 701의 아미노산 서열:

위치 28의 Asn은 하전된 아미노산으로 치환;

위치 28의 Asn은 Lys, Arg, His, Asp, Glu, 시스테인산, 그리고 호모시스테인산으로 구성된 군에서 선택된 하전된 아미노산으로 치환;

위치 28에서 Asn, Asp, 또는 Glu으로 치환;

위치 28에서 Asp으로 치환;

위치 28에서 Glu로 치환;

위치 29에서 Thr은 하전된 아미노산으로 치환;

위치 29에서 Thr은 Lys, Arg, His, Asp, Glu, 시스테인산, 및 호모시스테인산으로 구성된 군에서 선택된 하전된 아미노산으로 치환;

위치 29에서 Asp, Glu, 또는 Lys으로 치환;

위치 29에서 Glu으로 치환;

위치 29 다음의 1-3개의 하전된 아미노산의 삽입;

위치 29 다음 Glu 또는 Lys의 삽입;

위치 29 다음 Gly-Lys 또는 Lys-Lys의 삽입; 또는 이의 조합;

그리고 그룹 A 또는 그룹 B, 또는 이의 조합으로부터 선택된 최소한 하나의 아미노산 변형;

이때 그룹 A는 위치 15의 Asp가 Glu으로 치환, 그리고 위치 16의 Ser은 Thr 또는 AIB로 치환으로 구성된 군에서 선택된 아미노산 변형이며; 그리고

이때 그룹 B는 다음으로 구성된 군에서 선택된 아미노산 변형이며:

위치 1의 His은 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV)에 의한 절단에 대하여 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 민감성을 감소시키는 비-고유 아미노산으로의 치환,

위치 2의 Ser은 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV)에 의한 절단에 대하여 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 민감성을 감소시키는 비-고유 아미노산으로의 치환,

위치 10의 Tyr은 Phe 또는 Val으로 치환;

위치 12의 Lys은 Arg으로 치환;

위치 20의 Gln은 Ala 또는 AIB로 치환;

위치 21의 Asp는 Glu으로 치환;

위치 24의 Gln은 Ala 또는 AIB로 치환;

위치 27의 Met는 Leu 또는 Nle으로 치환;

위치 27-29에서 아미노산 결손;

위치 28-29에서 아미노산 결손;

위치 29에서 아미노산 결손;

또는 이의 조합;

그리고 이때 전술한 글루카곤 관련된 펩티드는 글루카곤 항진제 활성을 보유하며;

(iii) 서열 번호: 701의 글루카곤 관련된 펩티드는 다음을 포함하기 위하여 변형되고:

(a) GIP 항진제 활성을 부여하기 위하여 위치 1에서 아미노산 변형,

(b) (1) 위치 i와 i+4의 아미노산 측쇄 간에 또는 위치 j와 j+3의 아미노산 측쇄 간에 락탐 가교, 이때 i는 12, 13, 16, 17, 20 또는 24이고, 그리고 이때 j는 17이며, 또는

(2) 상기 유사체의 위치 16, 20, 21, 그리고 24의 아미노산중 1, 2, 3개 또는 이들 모두는 α,α-이중치환된 아미노산으로 치환되며,

(c) 위치 27, 28 그리고 29중 1개, 2개, 또는 모든 위치에서 아미노산 변형, 그리고

(d) 1-6개의 추가 아미노산 변형,

이때 GIP 수용체 활성화에 대한 상기 유사체의 EC50은 약 10 nM 또는 그 미만이며;

(iv) X₁X₂X₃GTFTSDX₁₀SX₁₂YLX₁₅X₁₆X₁₇X₁₈AX₂₀X₂₁FX₂₃X₂₄WL X₂₇X₂₈X₂₉ (서열 번호: 72)의 서열 이때

X₁은 His, D-His, (Des-아미노)His, 히드록실-His, 아세틸-His, 호모-His 또는 알파, 알파-디메틸 이미다졸 아세트산 (DMIA), N-메틸 His, 알파-메틸 His, 그리고 이미다졸 아세트산으로 구성된 군에서 선택되며;

X₂는 Ser, D-Ser, Ala, D-Ala, Val, Gly, N-메틸 Ser, 아미노이소부틸산 (Aib) 그리고 N-메틸 Ala으로 구성된 군에서 선택되며;

X₃은 Gln, Glu, Orn 그리고 Nle으로 구성된 군으로부터 선택되며;

X₁₀은 Tyr, Val 그리고 Trp로 구성된 군으로부터 선택되며;

X₁₂는 Ser, Lys, 시트루룰린, Orn 그리고 Arg로 구성된 군으로부터 선택되며;

X₁₅는 Asp, Glu, 시스테인산, 호모글루타민산 그리고 호모시스테인산으로 구성된 군으로부터 선택되며;

X₁₆은 Ser, Gly, Glu, Gln, 호모글루타민산 그리고 호모시스테인산으로 구성된 군으로부터 선택되며;

X₁₇은 Arg, Gln, Lys, Cys, Orn, 호모시스테인 그리고 아세틸 페닐알라닌으로 구성된 군으로부터 선택되며;

X₁₈은 Arg, Ala, Lys, Cys, Orn, 호모시스테인 그리고 아세틸 페닐알라닌으로 구성된 군으로부터 선택되며;

X₂₀은 Gln, Lys, Arg, Orn 그리고 시트루룰린으로 구성된 군으로부터 선택되며;

X₂₁은 Gln, Glu, Asp, Lys, Cys, Orn, 호모시스테인 그리고 아세틸 페닐알라닌으로 구성된 군으로부터 선택되며;

X₂₃은 Val 및 Ile으로 구성된 군으로부터 선택되며;

X₂₄는 Ala, Gln, Glu, Lys, Cys, Orn, 호모시스테인 그리고 아세틸 페닐알라닌으로 구성된 군으로부터 선택되며;

X₂₇은 Met, Val, Leu 그리고 Nle으로 구성된 군으로부터 선택되며;

X₂₈은 Asn, Arg, 시트루룰린, Orn, Lys 그리고 Asp으로 구성된 군으로부터 선택되며; 그리고

X₂₉는 Thr, Gly, Lys, Cys, Orn, 호모시스테인 그리고 아세틸 페닐알라닌; 또는 서열 번호: 72의 유사체로 구성된 군으로부터 선택되며, 이때 전술한 유사체는 위치 1, 2, 3, 5, 7, 10, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21, 24, 27, 28, 그리고 29에서 선택된 1 내지 3개의 아미노산 변형에 의해 서열 번호:72와 상이하며, 이때 전술한 글루카곤 관련된 펩티드는 GLP-1 수용체에서 고유 GLP-1의 활성의 최소한 20%를 나타내며;

(v) 단지 10개의 아미노산 변형에 의해 서열 번호: 701과는 상이한 아미노산, 이때 변형은 위치 16, 20, 21, 및/또는 24에서 AIB로 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 그리고 위치 1 및/또는 2에서 디펩티딜 펩티다제 IV에 의한 절단에 대하여 민감성을 감소시키는 아미노산 변형이 포함되며, 이때 전술한 글루카곤 관련된 펩티드는 GLP-1 수용체에서 고유 GLP-1 활성의 최소한 20%를 나타낸다.

한 구체예에서, 상기 접합체의 인슐린 펩티드는 A 쇄와 B 쇄를 포함하며, 이때 전술한 A 쇄는 GIVX₄X₅CCX₈X₉X₁₀CX₁₂LX₁₄X₁₅LX₁₇X₁₈YCX₂₁-R₁₃ (서열 번호: 19)을 포함하고, 전술한 B 쇄는 R₂₂-X₂₅LCGX₂₉X₃₀LVX₃₃X₃₄LYLVCGX₄₁X₄₂GFX₄₅(서열 번호: 20)을 포함하며, 이때

X₄는 글루탐산 또는 아스파르트산이며;

X₅는 글루타민 또는 글루탐산이며;

X₈은 히스티딘, 트레오닌 또는 페닐알라닌이며;

X₉는 세린, 아르기닌, 리신, 오르니틴 또는 알라닌이며;

X₁₀은 이소류신 또는 세린이며;

X₁₂는 세린 또는 아스파르트산이며;

X₁₄는 티로신, 아르기닌, 리신, 오르니틴 또는 알라닌이며;

X₁₅는 글루타민, 글루탐산, 아르기닌, 알라닌, 리신, 오르니틴 또는 류신이며;

X₁₇은 글루탐산, 아스파르트산, 아스파라긴, 리신, 오르니틴 또는 글루타민이며;

X₁₈은 메티오닌, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르트산, 글루탐산 또는 트레오닌이며;

X₂₁은 알라닌, 글리신, 세린, 발린, 트레오닌, 이소류신, 류신, 글루타민, 글루탐산, 아스파라긴, 아스파르트산, 히스티딘, 트립토판, 티로신, 그리고 메티오닌으로 구성된 군으로부터 선택되며;

X₂₅는 히스티딘 또는 트레오닌이며;

X₂₉는 알라닌, 글리신 그리고 세린으로 구성된 군으로부터 선택되며;

X₃₀은 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산, 호모시스테인산 그리고 시스테인산으로 구성된 군으로부터 선택되며;

X₃₃은 아스파르트산과 글루탐산으로 구성된 군으로부터 선택되며;

X₃₄는 알라닌과 트레오닌으로 구성된 군으로부터 선택되며;

X₄₁은 글루탐산, 아스파르트산 또는 아스파라긴으로 구성된 군으로부터 선택되며;

X₄₂는 알라닌, 오르니틴, 리신 그리고 아르기닌으로 구성된 군으로부터 선택되며;

X₄₅는 티로신 또는 페닐알라닌이며;

R₂₂는 AYRPSE (서열 번호: 14), FVNQ (서열 번호: 12), PGPE (서열 번호: 11), 트리펩티드 글리신-프롤린-글루탐산, 트리펩티드 발린-아스파라긴-글루타민, 디펩티드 프롤린-글루탐산, 디펩티드 아스파라긴-글루타민, 글루타민, 글루탐산 그리고 N-말단 아민으로 구성된 군으로부터 선택되며; 그리고

R₁₃은 COOH 또는 CONH₂이다. 한 구체예에서, 상기 접합체는 서열 번호: 132, 서열 번호: 135, 서열 번호: 139 그리고 서열 번호: 140, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 변형에 의해, 서열 번호: 132, 서열 번호: 135, 서열 번호: 139 또는 서열 번호: 140과는 상이한 이들의 유사체로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 접합체는 1, 2, 또는 3개의 아미노산 변형에 의해, 서열 번호: 132, 서열 번호: 135, 서열 번호: 139 또는 서열 번호: 140과는 상이한 서열을 포함한다.

한 구체예에서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체는 B 쇄의 N-말단 알파 아민에 연계된 또는 A 쇄의 위치 A9, A14 및 A15 또는 B 쇄의 위치 B1, B2, B10, B22, B28 또는 B29 또는 단일 쇄 인슐린 유사체 안에 연계 모이어티(linking moiety)의 아미노산의 측쇄에 연계된 친수성 모이어티를 포함한다. 대안으로, 또는 추가적으로, 친수성 모이어티는 임의의 아미노산 위치 19, 20, 23, 24, 27, 32, 43 또는 C-말단 영역에서 상기 글루카곤 관련된 펩티드에 연계될 수 있다.

한 구체예에서, 상기 친수성 모이어티는 폴리에틸렌 쇄이며, 추가 구체예에서 상기 폴리에틸렌 쇄는 상기 인슐린 펩티드가 단일 쇄 인슐린 유사체일 때, 상기 인슐린 펩티드 성분의 연계 모이어티의 아미노산 측쇄에 공유적으로 결합된다. 한 구체예에서, 상기 인슐린 펩티드는 단일 쇄 인슐린이며 이때 B쇄와 A쇄를 연결시키는 연계 모이어티는 길이가 다음을 포함하는 고작 17개인 아미노산 서열을 포함하며: 서열 GYGSSSX₅₇X₅₈ (서열 번호: 21), GAGSSSRR (서열 번호: 22) 또는 GYGSSSX₅₇X₅₈APQT; (서열 번호: 69) 이때 X₅₇및 X₅₈은 독립적으로 아르기닌, 리신 또는 오르니틴이며, 그리고 X₅₇ 또는 X₅₈로 표시된 아미노산은 임의선택적으로 그 위치에서 아미노산의 측쇄에 연계된 친수성 모이어티를 더 포함한다. 한 구체예에서, 상기 친수성 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜 쇄이다.

아실화 또는 알킬화는 순환계에서 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체 펩티드의 반감기를 증가시킬 수 있다. 아실화 또는 알킬화는 상기 인슐린 수용체들에서 작용의 개시를 유익하게 지연시키거나 및/또는 작용 기간을 유익하게 연장시킬 수 있다. 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체 펩티드는 친수성 모이어티가 연계된 동일한 아미노산 위치 (예를 들면, 연계 모이어티의 위치 8이 포함), 또는 상이한 아미노산 위치에서 아실화 또는 알킬화될 수 있다.

상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체들과 약제학적으로 수용가능한 운반체를 포함하는 약학 조성물 또한 본 명세서에 포함된다. 한 구체예에 따르면, 최소한 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 순수 수준의 본 명세서에서 공개된 임의의 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체들, 그리고 약제학적으로 수용가능한 희석제, 운반체 또는 부형제가 포함된 약학 조성물이 제공된다. 이러한 조성물은 최소한 0.5 mg/ml, 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml 또는 더 높은 농도의 본 명세서에서 공개된 단일 쇄 인슐린 항진제 펩티드를 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 살균되고, 임의선택적으로 다양한 포장 용기 안에 보관된 수성 용액을 포함한다. 다른 구체예들에서 상기 약학 조성물은 동결건조된(lyophilized) 분말을 포함한다. 상기 약학 조성물은 환자에게 상기 조성물을 투여하기 위한 일회용 장치가 포함된 키트의 일부분으로 더 포장될 수 있다. 상기 용기 또는 키트는 실온에서 또는 저온에서 보관용으로 라벨화될 수 있다.

한 구체예에 따르면, 인슐린 의존성 환자의 혈당 수준을 조절하는 개선된 방법이 제공된다. 상기 방법은 단일 쇄 인슐린 항진제 펩티드, 또는 이의 유도체를 당뇨병 조절에 효과적인 치료요법적 양으로 환자에게 투여하는 단계들을 포함한다.

도 1은 인간 인슐린을 제조하기 위한 두 단계의 합성 전략의 도식적인 개요다. 실시예 1에서 상세한 과정이 제시된다.
도 2는 정제된 고유 인슐린에 대하여 합성 인간 인슐린의 인슐린 수용체 특이적 결합을 비교하는 그래프다. 상기 합성 인슐린은 도 1에서 설명된 방식에 의해 생성되었으며, 여기에서 A⁷-B⁷ 결합이 첫 형성된 이황화물이다. 그래프에서 제시된 데이터에서 나타난 것과 같이, 두 분자는 유사한 결합 활성을 보유한다.
도 3은 고유 인슐린과 A19 인슐린 유사체 (인슐린(p-NH₂-F)¹⁹)의 인슐린 수용체 결합과 고유 인슐린을 비교한 그래프다. 그래프에서 제시된 데이터에서 나타난 것과 같이, 두 분자는 유사한 결합 활성을 보유한다.
도 4는 고유 인슐린과 IGF1(Y^B16L^B17) 유사체의 인슐린 수용체 결합과 고유 인슐린을 비교한 그래프다. 그래프에서 제시된 데이터에서 나타난 것과 같이, 두 분자는 유사한 결합 활성을 보유한다.
도 5는 인간 프로인슐린 (A 쇄, 서열 번호: 1; B 쇄, 서열 번호: 2 그리고 C 쇄, 서열 번호: 141) 그리고 인슐린-유사 성장 인자 I 및 II (IGF I; 서열 번호: 3 그리고 IGF II; 서열 번호: 4) 아미노산 서열의 배열이다. 상기 배열은 이들 3개 펩티드가 높은 수준의 서열 동일성을 공유한다는 것을 나타낸다 (*는 인슐린에 대응하는 아미노산이 없는 공간을 표시하며, 그리고 점선 (-)은 인슐린에 있는 것과 동일한 아미노산을 나타낸다).
도 6은 단일 쇄 인슐린 유사체로 형성된 GLP1과 글루카곤 융합 펩티드 세트의 서열을 제시한다. 더욱 구체적으로, GLP-1-인슐린 접합체 (GLP1-DP8; 서열 번호: 132) 그리고 글루카곤-인슐린 접합체 (Glu-DP8; 서열 번호: 135)를 나타내는 서열이 제시된다. 이들 두 서열의 추가 변형이 제시되는데, 이때 1) 위치 A19의 티로신은 알라닌으로 치환되어 인슐린 활성이 효과적으로 제거되며: GLP-인슐린 A-쇄 Ala19 (GLP1-DP8A19; 서열 번호: 133) 그리고 글루카곤-인슐린 A-쇄 Ala19 (Glu-DP8A19; 서열 번호: 136)); 2) 위치 22의 페닐알라닌은 알라닌으로 치환되어 GLP-1 활성이 효과적으로 제거되며: GLP1 Ala22 (서열 번호: 134)); 3) 위치 3의 글루타민은 글루탐산으로 치환되어 글루카곤 활성 (글루카곤 E3; 서열 번호: 137)이 제거되며; 그리고 4) 위치 16의 세린은 글루탐산으로 치환되어 GLP-1 및 글루카곤 활성 (글루카곤 E16 (서열 번호: 138))이 추가된다.
도 7은 고유 인슐린, IGF-1 그리고 고유 글루카곤과 비교하여, 상기 인슐린 및 GLP1 수용체들에서 합성된 GLP1-DP8 접합체의 크로마토그래피에 의해 단리된 모둠(pool) 분취액의 EC₅₀ 값을 제시한다. 도 6에는 GLP1-DP8 접합체의 구조가 제시된다. 모둠(pool) 1은 상기 인슐린 수용체에서 고유 인슐린과 거의 동일한 활성을 나타낸다. 3개 모둠(pool) 모두다 GLP1 수용체에서 높은 활성을 나타낸다. 따라서, 모둠(pool) 1의 접합체는 이들 각각 2개의 수용체들에서 고유 인슐린과 고유 GLP1과 같은 높은 효능을 나타낸다.
도 8은 고유 인슐린, IGF-1 그리고 고유 글루카곤과 비교하여, 상기 인슐린, 글루카곤 및 GLP1 수용체들에서 합성된 Glu-DP8 접합체의 크로마토그래피에 의해 단리된 모둠(pool) 분취액의 EC₅₀ 값을 제시한다. 도 6에는 Glu-DP8 접합체의 구조가 제시된다. 모둠(pool) 1은 상기 인슐린 수용체에서 상기 접합체의 활성을 조절하는 글루카곤 서열 존재와 함께, 상기 인슐린 수용체에서 고유 인슐린과 유사한 활성을 나타낸다. 모둠(pool) 1과 3은 상기 글루카곤 수용체에서 높은 활성을 나타내었다. 3개 모둠(pool) 모두다 GLP1 수용체에서 저조한 활성을 나타낸다. 따라서, 모둠(pool) 1의 접합체는 상기 인슐린과 글루카곤에서 고효능을 나타내지만, GLP1 수용체에 대하여 선택성을 유지한다.
도 9a-9c는 혈당 수준에 있어서 고유 인슐린과 Glu-DP8 및 GLP1-DP8 접합체들의 생체내 효과를 나타낸다. 2개 투여 분량 투여분량 (12 nmol/kg 또는 60 nmol/kg)의 고유 인슐린 (도 9a), 또는 상기 접합체들, GLP1-DP8 (도 9b) 또는 Glu-DP8 (도 9c) 중 하나를 상이한 농도 (12 nmol/kg, 60 nmol/kg 및 300 nmol/kg)로 마우스의 피하로 주사하였다. 상기 접합체들은 혈당을 덜 급격하게 떨어뜨리고, 고유 인슐린보다 더 긴 반감기를 나타낸다 (작용 기간이 더 길다). 또한 GLP1-DP8 (도 9b)은 포도당 낮추는데 있어서 Glu-DP8 (도 9c)보다 더 활성이 있으며, 이는 인슐린 활성에 대항하여 글루카곤 완충(buffering)으로 인한 것으로 본다.
도 10은 상기 인슐린 수용체에서 GLP1-DP8 및 GLP1-DP8A19 (GLP1-DP8 이때 상기 인슐린 A 쇄의 위치 19는 알라닌으로 변형됨)의 시험관내 활성을 제공한다. A19 위치에서 알라닌으로 치환에 의해 상기 인슐린 수용체에서 인슐린의 활성이 효과적으로 제거된다. EC₅₀ 값은 인슐린 및 GLP1-DP8 모두다 강력한 인슐린 수용체 항진제들임을 나타내며, 반면 GLP-1 및 GLP1-DP8A19는 상기 인슐린 수용체에서 저조한 활성을 가진다는 것을 나타낸다.
도 11은 Glu-DP8 및 Glu-DP8A19, 글루카곤 활성을 제거하기 위하여 변형된 글루카곤-인슐린 접합체 (GluE3-DP8; 이때 상기 글루카곤 펩티드의 위치 3이 글루탐산으로 변형됨), 그리고 상기 글루카곤 수용체에서 활성이 유지된 변형 (GluE16-DP8; 이때 위치 16은 글루탐산으로 변형됨)의 시험관내 인슐린 수용체 활성 (EC₅₀ 값)을 제시한다. 글루카곤의 위치 3 의 글루탐산 치환은 글루카곤 활성을 효과적으로 제거하는 것으로 알려져 있다. 인슐린의 위치 19의 알라닌 치환은 인슐린 수용체에서 인슐린의 활성을 효과적으로 제거하는 것으로 알려져 있다. EC₅₀ 값은 인슐린 및 Glu-DP8 모두다 강력한 인슐린 수용체 항진제들임을 나타내며, 반면 글루카곤 및 Glu-DP8A19는 상기 인슐린 수용체에서 저조한 활성을 가진다는 것을 나타낸다. GluE3-DP8 및 GluE16-DP8은 상기 인슐린 수용체에서 또한 고효능을 나타낸다.
도 12는 Glu-DP8, GluE3-DP8 및 GluE16-DP8, Glu-DP8A19, 그리고 GLP-1-DP8의 시험관내 글루카곤 수용체 활성 (EC₅₀ 값)을 나타낸다. 글루카곤의 위치 3에서 글루탐산 치환은 글루카곤 활성을 효과적으로 제거하는 것으로 알려져 있고, 그리고 인슐린의 A19 위치에서 알라닌 치환은 인슐린 수용체에서 인슐린의 활성을 효과적으로 제거하는 것으로 알려져 있다. 글루카곤의 위치 16에서 글루탐산 치환으로 글루카곤과 GLP-1의 공동-항진제가 생성된다. EC₅₀ 값은 글루카곤, Glu-DP8 및 GluE16-DP8은 강력한 글루카곤 수용체 항진제들임을 나타내며, 반면 GLP-1 및 GLP1-DP8, 그리고 GluE3-DP8은 상기 글루카곤 수용체에서 저조한 활성을 가진다는 것을 나타낸다. 따라서, 상기 접합체들은 예상했던 활성을 나타낸다.
도 13은 GLP-1, GLP-1-DP8, GLP-1A22-DP8, GLP-1-DP8A19, Glu-DP8, 그리고 GluE16-DP8의 시험관내 글루카곤 수용체 활성 (EC₅₀ 값)을 나타낸다. GLP-1A22-DP8은 인슐린과 GLP-1의 접합체를 나타내며, 이때 위치 22는 GLP-1 활성을 효과적으로 제거하는 것으로 알려진 변형인, 알라닌으로 치환되었다. EC₅₀ 값은 GLP-1, GLP1-DP8 및 GLP1-DP8A19는 강력한 GLP-1 수용체 항진제들이며, 반면 GLP-1A22-DP8, Glu-DP8, 및 GluE16-DP8은 GLP-1 수용체에서 저조한 활성을 가진다는 것을 나타낸다. 따라서, 상기 접합체들은 예상했던 활성을 나타낸다.
도 14a-14b는 고유 인슐린과 비교하여 DP8 (도 14a) 또는 GLP1-DP8A19 (도 14b) 투여된 C57BL/6 마우스에서 혈당 수준에 대하여 열거된 접합체들의 생체내 효과를 제시한다. DP8 또는 GLP1-DP8A19는 2개 농도 (60 nmoles/kg 또는 300 nmoles/kg)로 투여되었다. DP8은 성공적으로 혈당을 낮추었지만, 반면 GLP1-DP8A19는 혈당 수준을 유의미적으로 낮추지 못하였다.
효과 도 15a-15c는 고유 인슐린과 비교하여, Glu-DP8A19 (도 15a) 또는 GLP1A22-DP8 (도 15b) 또는 GluE3/DP8 (도 15c)이 투여된 C57BL/6 마우스에서 혈당 수준에 대하여 열거된 접합체들의 생체내 효과를 제시한다. Glu-DP8A19 접합체는 인슐린 활성이 부족하지만, 글루카곤 촉진된 인슐린 분비로 인하여 생체내 혈당 하락을 여전히 유도한다. GLP1A22-DP8은 위치 22의 치환으로 인하여 감소된 글루카곤 활성을 가지지만, 그러나 상기 접합체의 인슐린 성분이 혈당 감소 활성을 제공하여, 상기 접합체는 인슐린의 대략 1/5의 활성을 갖는다. GluE3/DP8은 위치 E3의 치환으로 인하여 감소된 글루카곤 활성을 가지지만, 그러나 상기 접합체는 고유 인슐린과 비교하여 약간 둔화된 포도당 감소 활성을 갖는다.

정의

본 발명을 설명하고 청구함에 있어서, 다음의 용어들은 하기에서 제시되는 정의에 따라 이용될 것이다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이 용어 "약(about)"은 언급된 값 또는 범위보다 10% 더 크거나 또는 더 작은, 그러나 임의의 값 또는 값의 범위를 단지 이러한 더 확장된 범위로만 지정하려는 의도는 아니다. 용어 "약"이 붙은 각 값 또는 값의 범위는 언급된 절대적 값 또는 값의 범위의 구체예를 포괄하는 의도 또한 있다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "아미노산"은 아미노 및 카르복실 기능기를 모두 포함하는 임의의 분자를 포괄하며, 이때 상기 아미노기와 카르복실레이트 기들은 동일한 탄소 (알파 탄소)에 부착된다. 상기 알파 탄소는 임의선택적으로 하나 또는 두 개의 추가 유기 치환체를 보유할 수 있다. 본 명세서의 목적을 위하여, 아미노산의 입체 화학에 대한 명시없이 아미노산을 지칭하는 것은 L 또는 D 형태의 아미노산, 또는 라셈체 혼합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 그러나, 아미노산이 이의 3문자 코드와 첨자에 의해 명시되는 경우, D 형 아미노산은 3문자 코드 앞에 소문자 d와 첨자가 병기되며 (가령, dLys^-1), 이때 소문자 d의 병기가 없다면(가령, Lys^-1), 고유 L 아미노산을 명시하는 것으로 의도된다. 이러한 명명에서, 첨자의 숫자는 상기 인슐린 유사체 서열에서 아미노산 위치를 나타내며, 이때 상기 인슐린 유사체 서열 안에 위치한 아미노산은 N-말단으로부터 연속적으로 번호매겨진 양성 첨자로 명시된다. N-말단에 또는 측쇄를 통하여 상기 인슐린 유사체 펩티드에 연계된 추가 아미노산은 0에서부터 시작되는 수로 번호매겨지고, 상기 인슐린 유사체 서열로부터 제거될 때 음의 정수로 증가된다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이 용어 "히드록실산"은 알파 탄소 아미노기를 히드록실기로 대체시키기 위하여 변형된 아미노산을 말한다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이 용어 "코드되지 않는(non-coded) 아미노산"은 다음의 임의의 20개 아미노산의 L-이성체가 아닌 아미노산을 말한다: Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, Tyr.

“생물활성있는 폴리펩티드”는 시험관내 및/또는 생체내에서 생물학적 효과를 발휘할 수 있는 폴리펩티드를 말한다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, 펩티드에 대한 전반적인 언급은 변형된 아미노 및 카르복시 말단을 보유하는 펩티드들을 포괄하려는 의도이다. 예를 들면, 표준 아미노산으로 지칭되는 아미노산 서열은 N-말단 및 C-말단에서 표준 아미노산을 포함하고, 뿐만 아니라 N-말단 및/또는 대응하는 C-말단 아미노산에서 말단 카르복실산의 위치에 아미드기를 포함하도록 변형된 대응하는 히드록실 산을 포함하는 하는 것을 말한다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이 “아실화된(acylated)” 아미노산은 어떤 수단에 의해 만들어졌는지에는 무관하게, 자연적으로-생성되는 아미노산에 비-고유적인 아실기를 포함하는 아미노산이다. 아실화된 아미노산과 아실화된 펩티드를 만드는 예시적인 방법은 당분야에 공지되어 있으며, 펩티드 또는 펩티드 합성에 아미노산을 포함시키기에 앞서, 아미노산을 아실화시키고, 이어서 상기 펩티드의 화학적 아실화를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 아실기에 의해 GIP 항진 펩티드가 다음중 하나 이상을 보유하게 한다: (i) 순환계내에서 연장된 반감기, (ii) 활동의 지연된 개시, (iii) 연장된 활동 기간, (iv) 프로테아제, 가령, DPP-IV에 개선된 저항성, 그리고 (v) IGF 및/또는 인슐린 펩티드 수용체들에서 증가된 효능.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, “알킬화된” 아미노산은 어떤 수단에 의해 만들어졌는지에는 무관하게, 자연적으로-생성되는 아미노산에 비-고유적인 알킬기를 포함하는 아미노산이다. 알킬화된 아미노산과 알킬화된 펩티드를 만드는 예시적인 방법은 당분야에 공지되어 있으며, 펩티드 또는 펩티드 합성에 아미노산을 포함시키기에 앞서, 아미노산을 알킬화시키고, 이어서 상기 펩티드의 화학적 알킬화를 포함한다. 특정 이론에 결부되지 않고, 펩티드의 알킬화에 의해 펩티드의 아실화와 동일하지 않다면 유사한 효과, 가령, 순환계내에서 연장된 반감기, 활동의 지연된 개시, 연장된 활동 기간, 프로테아제, 가령, DPP-IV에 개선된 저항성, 그리고 IGF 및/또는 인슐린 수용체들에서 증가된 효능이 획득될 것으로 본다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "제약학적으로 수용가능한 운반체"는 임의의 표준 제약학적 운반체들, 예를 들면, 인산염 완충된 염 용액, 물, 유제 가령, 수중유 또는 유중수 유제, 다양한 유형의 습윤제들을 포함한다. 용어는 또한 인간을 포함하는 동물에 사용하기 위한 US 연방 정부 관리국에서 승인한 또는 US 약전에 열거된 임의의 물질들을 포괄한다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "제약학적으로 수용가능한 염"은 부모 화합물의 생물학적 활성은 유지하고, 그리고 생물학적이지 않거나, 또는 그렇지 않으면 바람직하지 않는 화합물들의 염을 말한다. 여기에서 설명하는 많은 화합물들은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기 존재에 의해 산 및/또는 염기를 형성할 수 있다.

제약학적으로 수용가능한 염기 추가 염들은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염들은 1차, 2차 및 3차 아민들의 염을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

제약학적으로 수용가능한 산 추가 염들은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기산으로부터 유도된 염들은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 및 이와 유사한 것들을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 유기 산으로부터 유도된 염들은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 시나민산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산, 및 이와 유사한 것들을 포함한다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "친수성 모이어티(hydrophilic moiety)"는 수용성 또는 물을 용이하게 흡수할 수 있고, 독성 효과없이 포유류 종들에 의해 생체내에서 용인되는 (이를 테면, 생물적합성인) 임의의 화합물을 지칭한다. 친수성 모이어티의 예로는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트-폴리글리콜산 코폴리머, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메톡사졸린, 폴리에틸옥사졸린, 폴리히드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리히드록시프로필 매트아크릴아미드, 폴리매트아크릴아미드, 폴리디메틸아크릴아미드, 그리고 히드록시메틸셀룰로오스 또는 히드록시에틸셀룰로오스와 같은 유도화된 셀룰로오스, 그리고 이들의 코-폴리머, 뿐만 아니라 예를 들면, 알부민, 헤파린 및 덱스트란이 포함된 천연 폴리머가 포함된다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료하는"은 명시된 장애 또는 질환의 예방, 특정 장애 또는 이상과 관련된 증상들의 경감 및/또는 이러한 증상의 예방 또는 제거를 포함한다. 예를 들면, 본 명세서에서 이용된 바와 같이 용어 "당뇨병의 치료"는 일반적으로 혈당 수준을 정상 수준 부근에서 유지시키고, 그리고 주어진 상황에 따라 혈당 수준을 증가 또는 감소시키는 것을 포함할 수 있다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, 인슐린 유사체의 "효과적인" 양 또는 "치료적으로 유효량"은 비독성의 그러나 원하는 효과를 제공하는데 충분한 인슐린 유사체의 양을 말한다. 예를 들면 한 가지 바람직한 효과는 과혈당증의 예방 또는 치료가 될 수 있다. "효과적인" 양은 개체의 나이, 전반적인 상태, 투여 방식, 및 이와 유사한 것들에 따라 개체마다 다변할 것이다. 따라서, "유효량"을 명시하는 것이 항상 가능한 것은 아니다. 그러나, 임의의 개인에서 적절한 "유효량"은 통상적인 실험을 이용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.

용어 "장관외(parenteral)"는 소화관을 통한다는 의미가 아니라 비강내, 흡입, 피하, 근육내, 척수내 또는 정맥내와 같은 일부 다른 경로에 의해 실행된다는 의미다.

출원을 통하여, 문자와 숫자에 의해(이를테면, 위치 A5) 특정 아미노산에 대한 모든 언급은 각각의 고유 인간 인슐린 A 쇄 (서열 번호: 1) 또는 B 쇄 (서열 번호: 2)에서 A 쇄 (가령 위치 A5) 또는 B 쇄 (가령 위치 B5)에서의 아미노산 위치, 또는 이의 임의의 유사체들에서 대응하는 아미노산 위치를 말한다. 예를 들면, 임의의 추가 상세한 설명 없이, 본 명세서에서 “위치 B28”이란 언급은 인슐린 유사체의 B 쇄의 대응하는 위치 B27을 말하며, 이때 서열 번호: 2의 첫 아미노산은 결손되었다. 유사하게, 고유 B 쇄의 N-말단에 추가되는 아미노산은 B0를 시작으로하여, N-말단에 아미노산이 추가될 때마다 음의 값이 증가된다(가령, B-1, B-2 등등). 대안으로, 단일 쇄 유사체의 연계 모이어티에서 아미노산의 위치에 대한 언급은 IGF 1의 고유 C 쇄 (서열 번호: 17)를 참고로 이루어진다. 예를 들면, 고유 C 쇄의 위치 9 (또는 “위치 C9”)는 알라닌 잔기를 갖는다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이 용어 "고유 인슐린 펩티드"는 서열 번호: 1의 A쇄와 서열 번호: 2의 B쇄를 포함하는 51개 아미노산 헤테로듀플렉스, 뿐만 아니라 서열 번호: 1과 2를 포함하는 단일-쇄 인슐린 유사체들을 지칭한다. 본 명세서에서 이용된 "인슐린 펩티드"는 추가 설명없이 서열 번호: 1의 A쇄와 서열 번호: 2의 B 쇄를 포함하는 51개 아미노산 헤테로듀플렉스, 뿐만 아니라 헤테로듀플렉스들과 고유 A 쇄 및/또는 B 쇄의 변형된 유사체들을 포함하는 단일-쇄 유사체들이 포함된(예를 들면 공개된 국제 출원 WO96/34882와 US 특허 6,630,348에서 설명된 것들 포함, 이의 내용은 본 명세서에서 참고자료에 편입됨) 단일-쇄 인슐린 이의 유사체들 그리고 이의 유도체들이 포함된다. 이러한 변형된 유사체들은 위치 A19, B16 또는 B25에서 4-아미노 페닐알라닌으로의 아미노산 변형, A5, A8, A9, A10, A12, A14, A15, A17, A18, A21, B1, B2, B3, B4, B5, B9, B10, B13, B14, B17, B20, B21, B22, B23, B26, B27, B28, B29 및 B30에서 선택된 위치에서 또는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환 또는 위치 B1-4와 B26-30중 임의의 위치 또는 모든 위치에서 결손을 포함한다. 본 명세서에서 정의된 바와 같은 인슐린 펩티드는 비-펩티드 모이어티, 가령 레트로인버스(retroinverso) 단편의 삽입 또는 치환, 또는 비-펩티드 결합 이를 테면, 아자펩티드 결합 (CO가 NH로 치환) 또는 슈도(pseudo)-펩티드 결합 (가령 NH가 CH₂로 치환) 또는 에스테르 결합 (가령, 데십펩티드, 이때 아미드 (-CONHR-) 결합의 하나 또는 그 이상은 에스테르 (COOR) 결합으로 대체됨)의 통합에 의해 자연 발생적 인슐린으로부터 유도된 유사체일 수 있다.

"A19 인슐린 유사체"는 고유 인슐린의 A 쇄의 위치 19의 고유 티로신 잔기가 4-아미노 페닐알라닌 또는 4-메톡시 페닐알라닌으로 치환된 인슐린 펩티드다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, "IGF^B16B17 유사체 펩티드"는 A 쇄와 B 쇄 헤테로듀플렉스, 뿐만 아니라 단일-쇄 인슐린 이의 유사체들을 포함하는 일반 용어이며, 이때 A 쇄는 서열 번호: 19의 펩티드 서열을 포함하고, B 쇄는 서열 번호: 20의 서열을 포함하며, 뿐만 아니라 이들 서열의 유사체들을 포함하는데, 이때 A 쇄 및/또는 B 쇄의 유사체들은 1-3개의 추가 아미노산 치환을 포함하고, 단서 조항으로, B 쇄는 서열 번호: 2의 서열을 포함하지 않으며, 그리고 위치 B16에서 티로신을, 그리고 위치 B17에서 류신을 포함한다.

"IGF YL 유사체"는 서열 번호: 19의 IGF A 쇄와 서열 번호: 36의 IGF B 쇄를 포함하는 펩티드다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "단일-쇄 인슐린 유사체"는 구조적으로-관련된 단백질 집단을 포함하는데, 이때 인슐린 또는 IGFA쇄와 B 쇄, 또는 이의 유사체들 또는 이의 유도체들은 선형 폴리펩티드 쇄를 형성하기 위하여 서로 공유적으로 연계된다. 본 명세서에서 공개된 바와 같이, 상기 단일-쇄 인슐린 유사체는 A 쇄의 아미노 말단에서 연계 모이어티를 통하여 B 쇄의 카르복시 말단의 공유 연계를 포함한다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이 용어 "인슐린 A 쇄"는 추가 설명 없이, 서열 번호: 1의 21개 아미노산 서열 뿐만 아니라 A19 인슐린 유사체들의 A 쇄와 당분야에 공지된 다른 유사체들이 포함된, 이의 기능적 유사체들 및 유도체들을 포함하는데, A4, A5, A8, A9, A10, A12, A14, A15, A17, A18, A21에서 선택된 위치에서 하나 또는 그 이상의 아미노산 삽입, 결손 또는 치환에 의해 서열 번호: 1의 서열의 변형이 포함된다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이 용어 "인슐린 B 쇄"는 추가 설명없이, 서열 번호: 2의 30개 아미노산 서열, 뿐만 아니라 위치 B16 또는 B25에서 아미노산의 4-아미노 페닐알라닌으로의 변형, 또는 B1, B2, B3, B4, B5, B9, B10, B13, B14, B17, B20, B21, B22, B23, B25, B26, B27, B28, B29 및 B30에서 선택된 위치에서 하나 또는 그 이상의 아미노산 삽입, 결손 또는 치환, 또는 위치 B1-4 및 B26-30 중 임의의 위치 또는 모든 위치의 결손이 포함된, 고유 B 쇄의 변형된 기능적 유사체들을 포괄한다.

본 명세서에서 이용된 용어 "동일성(identity)"은 2개 또는 그 이상의 서열 간 유사성과 관련된다. 동일성은 동일한 잔기 수를 전체 잔기 수로 나누고, 그 값에 100을 곱하여 백분율을 얻어, 측정된다. 따라서, 정확하게 동일한 서열의 2개 복사체는 100% 동일성을 갖지만, 반면 서로에 대하여 아미노산 결손, 부가, 또는 치환을 갖는 2개 서열은 낮은 수준의 동일성을 갖는다. 당업자는 서열 동일성을 결정하기 위하여 몇 가지 컴퓨터 프로그램, 가령, BLAST (Basic Local Alignment Search Tool, Altschul et al. (1993) J. Mol. Biol. 215:403-410)와 같은 알로리즘을 이용할 수 있음을 인지할 것이다.

용어 "글루카곤 관련된 펩티드"는 하나 또는 그 이상의 임의의 상기 글루카곤, GLP-1, GLP-2, 및 GIP 수용체들에서 생물학적 활성 (항진제들 또는 길항제들로써)을 보유하며, 고유 글루카곤, 고유 옥시토모둘린, 고유 엑센딘-4, 고유 GLP-1, 고유 GLP-2, 또는 고유 GIP중 최소한 하나와 최소한 40% 서열 동일성 (가령, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%)을 공유하는 아미노산 서열을 포함하는 펩티드를 지칭한다. 다른 언급없이, 글루카곤 관련된 펩티드 (가령 프로드럭 모이어티, 접합체 모이어티, 친수성 폴리머의 연계를 위한, 아실화 또는 알킬화를 위한)에서 아미노산 위치에 대한 임의의 언급은 고유 글루카곤 아미노산 서열 (서열 번호: 701)의 위치를 지칭한다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, 글루카곤 관련된 펩티드의 C-말단 영역의 언급은 글루카곤 펩티드의 고유 C-말단 또는 고유 글루카곤 서열과 비교하여 C-말단에 하나 또는 그 이상의 아미노산의 추가에 의해 연장된 글루카곤 유사체의 C-말단 연장의 임의의 아미노산, 또는 고유 글루카곤 서열과 비교하여 하나 또는 그 이상의 아미노산의 결손에 의해 짧아진 글루카곤 유사체의 말단 아미노산을 포함한다. 글루카곤 관련된 펩티드의 C-말단 영역에 접합된 인슐린 펩티드는 C-말단 영역의 아미노산 측쇄 또는 C-말단 카르복실산 모이어티을 통한 연계를 포함한다.

용어 "GLP-1 항진제"는 공개된 국제 출원 번호 WO 2007/056362의 실시예 13(2007년 5월 18일자로 공개, 이의 내용은 본 명세서에서 참고자료에 편입됨)에서 설명된 것과 같이 입증된 시험관내 모델 분석을 이용하여 cAMP 생산에 의해 측정되는, GLP-1 수용체 활성을 촉진시키는 화합물을 지칭한다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이 용어 “고유 글루카곤”은 서열 번호: 701의 서열로 구성된 펩티드를 지칭하며, 용어 “고유 GIP”는 서열 번호: 707의 서열로 구성된 펩티드를 지칭하며, 그리고 용어 “고유 GLP-1”은 GLP-1(7-36) 아미드 (서열 번호: 703의 서열로 구성됨), GLP-1(7-37) 산 (서열 번호: 704의 서열로 구성됨) 또는 이들 두 화합물의 혼합물을 지칭하는 일반 명칭이다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 임의의 추가 설명없이 “글루카곤” 또는 “GIP” 또는 “GLP-1”에 대한 일반적인 언급은 각각 고유 글루카곤 또는 고유 GIP 또는 고유 GLP-1을 의미한다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이 용어 "글루카곤 펩티드"는 서열 번호: 701의 천연 글루카곤 펩티드, 뿐만 아니라 상기 고유 글루카곤 서열과 비교하여, 아미노산 위치 1, 2, 5, 7, 8, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 24, 28 그리고 29에서 치환이 포함되나 이에 국한되지 않은 임의 선택적으로 하나 또는 그 이상의 아미노산 변형을 보유한 변형된 유도체들을 지칭하는 일반 명칭이다. 일반적으로, 숫자로 나타낸 특정 아미노산 위치(가령 위치 28)는 고유 글루카곤 (서열 번호: 701) 또는 이의 임의의 유사체들에서 대응하는 아미노산 위치의 아미노산을 지칭한다. 예를 들면, “위치 28”은 서열 번호: 701의 첫 아미노산이 결손된, 글루카곤 유사체의 대응하는 위치 27을 의미할 것이다. 유사하게, “위치 28”은 서열 번호: 701의 N-말단 앞에 한 개 아미노산이 추가된 글루카곤 유사체의 대응하는 위치 29를 의미할 것이다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이 용어 "GLP-1 펩티드"는 고유 GLP-1, 뿐만 아니라 상기 고유 GLP-1 서열과 비교하여 하나 또는 그 이상의 아미노산 변형을 갖는 변형된 유도체를 나타내는 일반 명칭이다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이 용어 "유도체"는 화학적 변형 시험관내, 가령 폴리펩티드의 하나 또는 그 이상의 위치에 있는 측쇄에 기, 가령 티로신 잔기에 있는 니트로기, 또는 티로신 잔기에 있는 요오드의 도입에 의해, 또는 자유 카르복실기를 에스테르기 또는 아미드기로 전환에 의해, 또는 아실화에 의해 아미노기를 아미드로 전환시킴으로써, 또는 히드록시기를 아실화시켜 에스테르를 만듦으로써, 또는 1차 아민의 알킬화에 의해 2차 아민을 제공하거나 또는 친수성 모이어티를 아미노산 측쇄에 연계시키는 것을 통한 화학적 변형이 포함된, 화합물(가령, 아미노산)에 대한 화학적 변형을 포괄한다. 다른 유도체들은 폴리펩티드 내 아미노산 잔기들의 측쇄의 산화 또는 환원에 의해 획득된다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 IGF A 쇄는 추가 설명없이, 고유 IGF 1 또는 IGF 2의 21개 아미노산 서열 (차례로, 서열 번호: 5와 7), 뿐만 아니라 서열 번호: 5와 7의 서열에서 위치 A5, A8, A9, A10, A12, A14, A15, A17, A18, A21에서 선택된 위치에서 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환에 의한 변형이 포함된, 당업계에 공지된 이들의 기능적 유사체를 포괄한다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이 용어 "IGF YL B 쇄"는 추가 설명없이, 서열 번호: 20이 포함된 아미노산 서열, 뿐만 아니라 위치 B16 또는 B25의 아미노산이 4-아미노 페닐알라닌으로 변형, 또는 B1, B2, B3, B4, B5, B9, B10, B13, B14, B17, B20, B21, B22, B23, B26, B27, B28, B29 및 B30에서 선택된 위치에서 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 또는 위치 B1-4 및 B26-30 중 임의의 위치 또는 모든 위치의 결손이 포함된, IGF YL B 쇄의 유사체들 및 유도체들을 포괄한다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, 제 2 수용체와 비교하여 제 1 수용체에 대한 분자의 "선택성"이란 다음 비율을 말한다: 제 2 수용체에서 분자의 EC₅₀을 제 1 수용체에서 분자의 EC₅₀으로 나눈다. 예를 들면, 제 1 수용체에서 1 nM의 EC₅₀과 제 2 수용체에서 100 nM의 EC₅₀을 가진 분자는 제 2 수용체와 비교하여 제 1 수용체에 대해 100-배 선택성을 보유한다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, 아미노산 “변형”이란 아미노산의 치환, 또는 아미노산에 화학기의 추가 및/또는 아미노산으로부터 화학기의 제거에 의한 아미노산의 유도화를 지칭하며, 인간 단백질에서 공통적으로 발견되는 20개 아미노산중 임의의 아미노산, 뿐만 아니라 비전형적 또는 비-자연 발생 아미노산에 의한 치환이 포함된다. 비전형적 아미노산의 상업적 출처로는 Sigma-Aldrich (Milwaukee, WI), ChemPep Inc. (Miami, FL), 및 Genzyme Pharmaceuticals (Cambridge, MA)이 포함된다. 비전형적 아미노산은 상업적 공급업자로부터 구입하거나, 그 자리에서 합성되거나, 자연 발생적 아미노산의 화학적 변형에 의해 또는 유도화될 수 있다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, 아미노산 "치환"이란 하나의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 잔기로 대체되는 것을 말한다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "보전적 아미노산 치환"이란 5가지 그룹중 한 그룹 안에서의 교환을 포함하는 것으로 정의된다:

I.작은 지방족, 비극성 또는 약한 극성 잔기들:

Ala, Ser, Thr, Pro, Gly;

II.극성, 음전하를 띈 잔기들 및 이들의 아미드:

Asp, Asn, Glu, Gln, 시스테인산 및 호모시스테인산;

III.극성, 양전하를 띈 잔기들:

His, Arg, Lys; 오르니틴 (Orn)

IV.큰 지방족 비극성 잔기들:

Met, Leu, Ile, Val, Cys, 노르류신 (Nle), 호모시스테인

V.큰 방향족 잔기들:

Phe, Tyr, Trp, 아세틸 페닐알라닌

본 명세서에서 이용된 바와 같이, 일반 용어 "폴리에틸렌 글리콜 쇄" 또는 "PEG 쇄"는 분기쇄 또는 직쇄의 에틸렌 옥시드의 축합 폴리머와 물의 혼합물을 지칭하며, 일반식 H(OCH₂CH₂)_nOH으로 나타내며, 이때 n은 최소한 2이다. "폴리에틸렌 글리콜 쇄" 또는 "PEG 쇄"은 이의 평균 분자량을 나타내는 숫자가 접미사로 복합된다. 예를 들면, PEG-5,000은 평균 총 분자량이 약 5,000 달톤을 가진 폴리에틸렌 글리콜 쇄를 말한다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이 용어 "페길화된(pegylated)" 및 유사 용어는 폴리에틸렌 글리콜 쇄를 해당 화합물에 연계시킴으로써, 이 화합물의 고유 상태로부터 변형된 화합물을 지칭한다. "페길화된 폴리펩티드"는 폴리펩티드에 공유적으로 결합된 PEG 쇄를 갖는 폴리펩티드다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, "링커"는 서로 두 개의 별도 엔터티에 결합하는 결합, 분자 또는 분자군이다. 링커들은 두 개 엔터티에 적절한 공간을 제공할 수 있거나, 또는 두 개 엔터티가 서로 분리되는 것을 허용하는 유연한 링키지를 더 공급할 수 있다. 유연한 링키지들은 광절단가능한 기, 산-분해가능한 모이어티, 염기-분해가능한 모이어티 그리고 효소-절단가능한 기들을 포함한다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, "이합체(dimer)"는 링커를 통하여 서로 공유적으로 결합된 2개의 하부단위가 포함된 복합체다. 임의의 제한적 용어의 사용없는 경우, 용어 이합체는 동종이합체와 이종이합체를 모두 포함한다. 동종이합체는 2개의 동일한 하부단위를 포함하며, 반면 이종이합체는 상이한 2개의 하부단위를 포함하지만, 두 하부단위가 서로 실질적으로 유사하다.

용어 "C₁-C_n 알킬"(이때 n은 1 내지 6일 수 있음)은 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 1 내지 명시된 수의 탄소 원자를 보유하는 분기화된 또는 선형 알킬기를 말한다. 전형적으로 C₁-C₆ 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 및 이와 유사한 것들을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

용어 "C₂-C_n 알케닐"(이때 n은 2 내지 6일 수 있음)은 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 2 내지 명시된 수의 탄소 원자를 보유하고, 최소한 하나의 이중 결합을 갖는 올레핀적으로 불포화된 분기화된 또는 선형기를 말한다. 이러한 기의 예로는 1-프로페닐, 2-프로페닐 (-CH₂-CH=CH₂), 1,3-부타디에닐, (-CH=CHCH=CH₂), 1-부테닐 (-CH=CHCH₂CH₃), 헥세닐, 펜테닐, 그리고 이와 유사한 것들을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

용어 "C₂-C_n 알키닐" (이때 n은 2 내지 6일 수 있음)은 2 내지 n개의 탄소 원자를 보유하고, 최소한 하나의 삼중 결합을 갖는 불포화된 분기화된 또는 선형기를 말한다. 이러한 기의 예로는 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 그리고 이와 유사한 것들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐, 그리고 이와 유사한 것들이 포함되나, 이에 국한되지 않는 하나 또는 두개의 방향족 링을 보유한 모노-또는 바이사이클 카르보사이클 링 시스템을 말한다. 상기 아릴 링의 크기, 치환체 또는 연계기의 존재는 본재하는 탄소 수에 의해 표시된다. 예를 들면, 용어 "(C₁-C₃ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)"은 1 내지 3원(membered)의 알킬 쇄를 통하여 부모 모이어티에 부착된 5 내지 10원 아릴을 지칭한다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 방향족 링 안에 최소한 하나의 질소, 산소, 또는 황 원자가 포함된, 모노-또는 바이사이클 카르보사이클 링 시스템을 말한다. 상기 헤테로아릴 링의 크기, 치환체 또는 연계기의 존재는 본재하는 탄소 수에 의해 표시된다. 예를 들면, 용어 "(C₁-C_n 알킬)(C₅-C₆ 헤테로아릴)"은 n개의 원(membered)의 알킬 쇄를 통하여 부모 모이어티에 부착된 5 또는 6원 헤테로아릴을 지칭한다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 “할로(halo)”는 플루오린, 염소, 브롬, 그리고 요오드로 구성된 기들중 하나 또는 그 이상의 구성요소를 지칭한다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, 추가 한정없이 사용된 용어 "환자"는 임의의 온혈 척추 가축 동물(예를 들면, 가축, 말, 개, 고양이 및 기타 애완동물이 포함되나, 이에 한정되지 않는)과 인간을 포함한다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "단리된(isolated)"이란 이의 환경으로부터 제거된 것을 의미한다. 일부 구체예들에 있어서, 이 유사체는 재조합 방법을 통하여 만들어지고, 숙주 세포로부터 이 유사체가 단리된다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "정제된"이란 고유 또는 천연 환경 또는에서 분자 또는 화합물과 정상적으로 연합된 오염물질들이 실질적으로 없는 형태의 분자 또는 화합물의 단리를 의미하고, 그리고 고유 조성물의 다른 성분으로부터 분리된 결과 순도가 증가되었다는 것을 의미한다. 본 명세서에서 이용된, 용어 "정제된 폴리펩티드"는 핵산 분자, 지질 및 탄수화물이 포함되나 이에 국한되지 않는 다른 화합물로부터 분리된 폴리펩티드를 말한다.

"펩티도모방체(peptidomimetic)"란 기존 펩티드의 일반 구조와는 상이한 구조를 가지지만, 기존 펩티드와 유사한 방식으로 기능을 하는, 가령, 해당 펩티드의 생물학적 활성을 모방하는 화학적 화합물을 말한다. 펩티도모방체는 전형적으로 자연적으로-생성되는 아미노산 및/또는 비천연 아미노산을 포함하지만, 해당 펩티드 기본골격(backbone)에 변형을 또한 포함한다. 예를 들면, 펩티도모방체는 비-펩티드 모이어티, 가령 레트로인버스(retroinverso) 단편의 삽입 또는 치환, 또는 비-펩티드 결합 이를 테면, 아자펩티드 결합 (CO가 NH로 치환) 또는 슈도(pseudo)-펩티드 결합 (가령 NH가 CH2로 치환) 또는 에스테르 결합 (가령, 데십펩티드, 이때 아미드 (-CONHR-) 결합의 하나 또는 그 이상은 에스테르 (COOR) 결합으로 대체됨)의 통합된 자연 발생적 아미노산의 서열을 포함할 수 있다. 대안으로 상기 펩티도모방체는 임의의 자연적으로-생성되는 아미노산이 없을 수 있다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이 용어 "하전된 아미노산" 또는 “하전된 잔기”는 생리학적 pH의 수성 용액내에서 양-전하를 띈 또는 음-전하를 띈 (가령, 탈-프로톤화된) 또는 양-전하를 띈 (가령, 프로톤을 제공받은) 측쇄를 포함하는 아미노산을 지칭한다. 예를 들면, 음-전하를 띈 아미노산은 아스파르트산, 글루탐산, 시스테인산, 호모시스테인산, 및 호모글루탐산을 포함하고, 양-전하를 띈 아미노산은 아르기닌, 리신 및 히스티딘을 포함한다. 전하를 띈 아미노산은 인간 단백질에서 공통적으로 발견되는 20가지의 아미노산중 전하를 띈 아미노산 뿐만 아니라, 비전형적 또는 자연적으로 생성되지 않는 또는 코드되지 않는 아미노산을 포함한다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "산성 아미노산"은 예를 들면, 측쇄 카르복실산 또는 술폰산 기를 포함하는 제 2의 산성 모이어티 (아미노산의 알파 카르복실산 이외의)를 포함하는 아미노산을 지칭한다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, 추가 한정없이 사용된 용어 "환자"는 임의의 온혈 척추 가축 동물(예를 들면, 가축, 말, 개, 고양이 및 기타 애완동물이 포함되나, 이에 한정되지 않는), 포유류와 인간을 포함한다.

축약(ABBREVIATIONS):

인슐린 유사체들은 다음과 같이 축약될 것이다:

상기 인슐린 A쇄와 B 쇄는 A 쇄는 대문자 A 그리고 B 쇄는 대문자 B로 나타내며, 이때 윗첨자 0 (가령, A⁰ 또는 B⁰)은 염기 서열이 인슐린 서열 (A 쇄: 서열 번호: 1, B 쇄 서열 번호: 2)이며, 윗첨자 1 (가령, A¹ 또는 B¹)은 염기 서열이 IGF-1 서열 (A 쇄: 서열 번호: 5, B 쇄 서열 번호: 6)임을 나타낼 것이다. 고유 인슐린과 IGF 서열로부터 유도된 변형은 A 쇄 또는 B 쇄 다음에 괄호에 표시된다(가령, [B¹(H5,H10,Y16,L17) : A¹(H8,N18,N21)])에서 단일 문자 아미노산 약어는 치환을 표시하고, 숫자는 고유 인슐린 넘버링을 이용하여 각 A 쇄 또는 B 쇄에서 치환의 위치를 나타낸다. A 쇄와 B 쇄 사이의 콜론(:)은 2개의 쇄 인슐린을 나타내며, 반면 점선(-)은 공유 결합을 나타내며, 따라서 단일 쇄 유사체를 표시한다. 단일 쇄 유사체들에서, 연계 모이어티는 A쇄와 B 쇄 사이에 포함될 것이고, C^1는고유 IGF 1 C 펩티드, 서열 번호: 17을 나타낸다. 연계 모이어티를 언급할 때 “위치 C8”은 서열 번호: 17의 8번째 아미노산에 대응하는 위치에 있는 아미노산을 나타낸다.

구체예들

인슐린 펩티드와 글루카곤 관련된 펩티드의 접합체들이 본 명세서에서 공개된다. 한 구체예에서, 상기 접합체는 직접적으로 또는 링커를 통하여 공유 연계된 상기 인슐린 펩티드와 상기 글루카곤 관련된 펩티드를 포함한다. 한 구체예에서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 상기 인슐린 A 쇄 또는 B 쇄의 아미노 또는 카르복시 말단에 공유적으로 연계된다. 또다른 구체예에서, 하나 또는 두개의 글루카곤 관련된 펩티드의 C-말단 영역은 A 쇄의 A9, A14 및 A15, B 쇄의 B1, B2, B10, B22, B28 또는 B29로 구성된 군에서 선택된 위치의 아미노산 측쇄, A 또는 B 쇄의 N-말단 알파 아민, B 쇄의 카르복시 말단 또는 단일 쇄 인슐린 유사체의 A 쇄와 B 쇄를 연계시키는 연계 모이어티의 임의의 위치에서 아미노산 측쇄로부터 독립적으로 선택된 위치, 가령 C8이 포함된 위치를 통하여 인슐린 펩티드에 공유적으로 연계된다. 또다른 구체예에서, 인슐린 펩티드의 N-말단 또는 C-말단은 10, 20, 24, 28 그리고 29에서 선택된 위치에서 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 아미노산 측쇄에 공유적으로 연계된다.

또다른 구체예에서, 하나 또는 두 개의 글루카곤 관련된 펩티드는 B 쇄의 N-말단 알파 아민, B 쇄의 카르복시 말단 또는 단일 쇄 인슐린 유사체의 A 쇄와 B 쇄를 연계하는 연계 모이어티의 임의의 위치, 예를 들면 위치 C8이 포함된 위치에서 독립적으로 선택된 위치를 통하여 인슐린 펩티드에 공유적으로 연계된다. 한 구체예에서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 카르복시 말단 영역은 단일 쇄 인슐린 펩티드 유사체의 B 쇄의 N-말단 알파 아민에 공유적으로 연계된다. 한 구체예에서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 카르복시 말단은 두개의 쇄 또는 단일 쇄 인슐린 펩티드 유사체의 B 쇄의 N-말단 알파 아민에 공유적으로 연계된다.

한 구체예에 따르면, 상기 인슐린 펩티드는 두개의 쇄 인슐린이고, 이때 A 쇄와 B 쇄는 쇄간 이황화물 결합을 통하여 서로 연계된다. 한 구체예에서, 상기 접합체는 두 개의 인슐린 펩티드이며, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 카르복시 말단 영역은 인슐린 펩티드의 A 쇄의 아미노 단부에 공유적으로 연계된다. 한 구체예에서, 상기 접합체는 두 개의 쇄 인슐린 펩티드를 포함하며, 이때 상기 인슐린 펩티드의 A 쇄 또는 B 쇄의 카르복시 말단은 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 아미노 말단에 공유적으로 연계된다. 한 구체예에서, 상기 접합체는 두 개의 인슐린 펩티드이며, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 카르복시 말단은 인슐린 펩티드의 B 쇄의 아미노 단부에 공유적으로 연계된다. 한 구체예에서, 상기 접합체는 두 개의 쇄 인슐린 펩티드를 포함하며, 이때 상기 인슐린 펩티드의 B 쇄의 카르복시 말단은 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 아미노 말단에 공유적으로 연계된다.

또다른 구체예에서, 상기 접합체는 2개의 쇄로 된 인슐린 유사체와 제 1과 제 2 글루카곤 관련된 펩티드를 포함하며, 이때 각 글루카곤 관련된 펩티드는 B 쇄의 아미노 말단, A 쇄의 카르복시 말단, 그리고 B 쇄의 카르복시 말단으로 구성된 집단에서 선택된 위치에서 상기 인슐린 펩티드에 독립적으로 공유적으로 연계된다. 한 구체예에서, 상기 접합체는 두 개의 쇄의 인슐린 펩티드를 포함하는데, 이때 제 1 글루카곤 관련된 펩티드의 카르복시 말단 영역은 상기 인슐린 펩티드의 B 쇄의 아미노 말단에 공유적으로 연계되며, 상기 인슐린 펩티드의 B 쇄의 카르복시 말단은 제 2 글루카곤 관련된 펩티드의 아미노 말단에 공유적으로 연계된다. 한 구체예에서, 제 1과 제 2 글루카곤 관련된 펩티드는 상이하며, 상기 글루카곤, GLP-1 및 GIP 수용체들로 구성된 집단에서 선택된 2개의 상이한 수용체들에서 활성을 보유한다. 한 구체예에서, 제 1 글루카곤 관련된 펩티드는 상기 글루카곤 수용체에서 활성을 보유하고, 제 2 글루카곤 관련된 펩티드는 GLP-1 수용체에서 활성을 보유한다. 한 구체예에서, 제 1 및/또는 제 2 글루카곤 관련된 펩티드는 글루카곤, GLP-1 및 GIP 수용체들로 구성된 집단에서 선택된 2개의 수용체에서 활성을 보유하는 공동항진제다.

한 구체예에서, 상기 접합체는 융합 단백질을 나타내며, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 카르복시 말단 영역은 상기 인슐린 펩티드 B 쇄의 아미노 말단에 직접적으로 또는 펩티드 링커를 통하여 연계된다. 한 구체예에서, 상기 접합체는 단일 쇄 인슐린 유사체를 포함하며, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 카르복시 말단 영역은 단일 쇄 인슐린 유사체의 아미노 단부에 공유적으로 연계된다. 한 구체예에서, 상기 접합체는 단일 쇄 인슐린 유사체를 포함하며, 이때 상기 단일 쇄 인슐린 펩티드의 카르복시 말단은 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 아미노 말단에 공유적으로 연계된다.

일부 또는 임의의 구체예들에서, 현재 공재된 접합체의 인슐린 펩티드는 서열 번호: 1의 A쇄와 서열 번호: 2의 B쇄가 포함된 고유 인슐린, 또는 고유 인슐인의 유사체, 예를 들면 서열 번호: 1 및 2가 포함된 단일 쇄 인슐린 유사체가 포함된, 고유 인슐인의 유사체다. 한 구체예에서, 상기 인슐린 펩티드는 IGF^B16B17 유사체 펩티드다. 본 발명에 따르면, 인슐린의 공개 유사체들은 A 쇄와 B 쇄가 포함된 폴리펩티드를 포괄하고, 이때 상기 인슐린 유사체들은 A5, A8, A9, A10, A12, A14, A15, A17, A18, A21, B1, B2, B3, B4, B5, B9, B10, B13, B14, B17, B20, B21, B22, B23, B26, B27, B28, B29 및 B30에서 선택된 위치에서 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환에 의해, 또는 위치 B1-4와 B26-30중 임의의 위치 또는 모든 위치에서 결손에 의해 고유 인슐린과 상이하다.

한 구체예에서, 상기 접합체의 글루카곤 관련된 펩티드 성분은 고유 글루카곤 (서열 번호: 701), 고유 GLP-1 (서열 번호: 703) 그리고 고유 GIP (서열 번호: 707)으로 구성된 집단에서 선택된 펩티드다. 한 구체예에서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 글루카곤 펩티드 또는 GLP-1 펩티드다. 일부 구체예들에 있어서, 본 명세서의 상기 접합체의 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 701의 아미노산 서열에 근거하지만, 이 글루카곤 유사체의 아미노산 서열이 하나 이상 (이를테면, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 그리고 일부 경우에서는 16개 이상(이를테면, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 등.)의 명시된 또는 선택적 아미노산 변형을 포함하여 서열 번호:7011과는 상이한 아미노산 서열을 포함하는, 고유 인간 글루카곤 의 유사체다 일부 또는 임의의 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드는 고유 인간 글루카곤 서열 (서열 번호: 701)과 비교하여 총 1개, 최대 2개, 최대 3개, 최대 4개, 최대 5개, 최대 6개, 최대 7개, 최대 8개, 최대 9개, 또는 최대 10개의 추가적인 아미노산 변형 (이를테면, 명시된 아미노산 변형에 추가하여)을 포함한다. 예를 들면, 한 구체예에서, 글루카곤 유사체(서열 번호:701)은 (a) 위치 1의 아미다졸 측쇄를 포함하는 아미노산, (b) 위치 2에 DPP-IV 보호성 아미노산, (c) 위치 9, 10, 12, 16, 20, 또는 37-43중 임의의 위치에 아실화된 아미노산 또는 알킬화 아미노산, (d) 하나 이상의 위치 16, 17, 18, 19, 20, 및 21에 알파 나선 안정화 아미노산, 그리고 (e) 서열 번호:701에 대해 최대 10개의 추가적인 아미노산 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 본 명세서는 (a)-(d)에 명시된 아미노산 변형에 추가하여 최대 10개의 추가 아미노산 변형과 함께 (a)-(d)를 포함하는 글루카곤 유사체를 제공한다. 일부 또는 임의의 구체예들에서, 이 변형은 명세서에 설명된, 이를테면, 아실화, 알킬화, 페길화(pegylation), C-말단의 절두, 위치 1, 2, 3, 7, 10, 12, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 27, 28, 및 29중 하나 이상의 위치에서 아미노산 치환일 수 있다.

인슐린 펩티드

본 명세서의 접합체들의 인슐린 펩티드 성분 인간 인슐린의 고유 B 쇄와 A 쇄 서열 (차례로 서열 번호: 2와 1)를 포함하거나, 또는 헤테로듀플렉스에서 서로 연결될 때, 인슐린 항진제 활성을 나타내는 공지의 유사체들 또는 이의 유도체들을 포함할 수 있다. 이러한 유사체들은 예를 들면, 상기 인슐린 유사체의 인슐린 활성을 파괴하지 않는 하나 또는 그 이상의 아미노산 결손, 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 및/또는 하나 또는 그 이상의 아미노산 삽입을 가짐으로써, 인간 인슐인의 A-쇄와 B-쇄와 상이한 A 쇄와 B 쇄를 가진 단백질을 포함한다.

한 구체예에서, 상기 인슐린 펩티드는 인슐린 유사체이며 이때:

(a) 위치 B28의 아미노산 잔기는 Asp, Lys, Leu, Val, 또는 Ala으로 치환되며, 그리고 위치 B29의 아미노 아실 잔기는 Lys 또는 Pro이며;

(b) 위치 B27, B28, B29, 및 B30중 임의의 위치의 아미노산 잔기는 결손되거나 또는 비고유 아미노산으로 치환된다. 한 구체예에서, 위치 B28에 치환된 Asp 또는 위치 28에 치환된 Lys 그리고 위치 B29에 치환된 프롤린이 포함된 인슐린 유사체가 제공된다. 추가적인 인슐린 유사체들은 Chance, et al., U.S. Pat. No. 5,514,646; Chance, et al., U.S. 특허 출원 일련 번호 08/255,297; Brems, et al., Protein Engineering, 5:527-533 (1992); Brange, et al., EPO Publication No. 214,826 (1987년 3월 18일 공개); 그리고 Brange, et al., Current Opinion in Structural Biology, 1:934-940 (1991)에서 공개된다. 이들의 내용은 본 명세서의 참고자료에 편입된다.

인슐린 유사체들은 아미데이트화된 아미노산이 산성 형태로 대체된 것을 또한 보유할 수 있다. 예를 들면, Asn은 Asp 또는 Glu으로 대체될 수 있다. 유사하게, Gln은 Asp 또는 Glu으로 대체될 수 있다. 특히, Asn(A18), Asn(A21), 또는 Asp(B3), 또는 이들 잔기의 임의의 조합은 Asp 또는 Glu으로 대체도리 수 있다. 또한, Gln(A15) 또는 Gln(B4), 또는 이 둘 모두는 Asp 또는 Glu에 의해 대체될 수 있다.

본 명세서에서 공개된 바와 같이, 인간 인슐린의 B 쇄와 A 쇄를 포함하는 단일 쇄 인슐린 항진제들, 또는 이의 유사체들 또는 이의 유도체들이 제공되며, 이때 A 쇄의 아미노 말단에서 연계 모이어티를 통하여 B 쇄의 카르복시 말단의 공유 연계된다. 한 구체예에서, A 쇄는 GIVEQCCTSICSLYQLENYCN (서열 번호: 1), GIVDECCFRSCDLRRLEMYCA (서열 번호: 5) 또는 GIVEECCFRSCDLALLETYCA (서열 번호: 7)으로 구성된 집단에서 선택된 아미노산 서열이며, B 쇄는 서열 FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT (서열 번호: 2), GPETLCGAELVDALYLVCGDRGFYFNKPT (서열 번호: 6) 또는 AYRPSETLCGGELVDTLYLVCGDRGFYFSRPA (서열 번호: 8)을 포함하거나, 또는 B26, B27, B28, B29 및 B30에 대응하는 1 내지 5개 아미노산이 결손된 카르복시가 짧아진 서열, 그리고 이들 서열의 유사체를 포함하며, 이때 각 서열은 A5, A8, A9, A10, A14, A15, A17, A18, A21, B1, B2, B3, B4, B5, B9, B10, B13, B14, B20, B22, B23, B26, B27, B28, B29 그리고 B30에서 선택된 고유 인슐린 위치에 대응하는 위치에서 1 내지 5개 아미노산 치환이 포함되도록 변형된다 (도 5에서 나타낸 펩티드 배열 참고). 한 구체예에서, 아미노산 치환은 보전적 아미노산 치환이다. 인슐린의 바람직한 활성에 부정적 영향을 주지 않는 이들 위치에서 적합한 아미노산 치환은 예를 들면, Mayer, et al., Insulin Structure and Function, Biopolymers. 2007;88(5):687-713(이의 내용은 본 명세서의 참고자료에 편입된다)에서 설명된 바와 같이, 당업자들에게 공지되어 있다.

추가 아미노산 서열이 본 발명의 상기 단일 쇄 인슐린 항진제들의 B 쇄의 아미노 말단 또는 A 쇄의 카르복시 말단에 추가될 수 있다. 예를 들면, 음 하전된 일련의 아미노산, 예를 들면 1 내지 12개의, 1 내지 10개의, 1 내지 8개의 또는 1 내지 6개의 아미노산 길이의 펩티드, 그리고 예를 들면 글루탐산과 아스파르트산이 포함된 하나 또는 그 이상의 음 하전된 아미노산이 B 쇄의 아미노 말단에 추가될 수 있다. 한 구체예에서, B 쇄 아미노 말단 연장은 1 내지 6개의 하전된 아미노산을 포함한다. 한 구체예에서, B 쇄 아미노 말단 연장은 서열 GX₆₁X₆₂X₆₃X₆₄X₆₅K (서열 번호: 26) 또는 X₆₁X₆₂X₆₃X₆₄X₆₅RK (서열 번호: 27)을 포함하며, 이때 X₆₁, X₆₂, X₆₃ X₆₄ 및 X_65는독립적으로 글루탐산 또는 아스파르트산이다. 한 구체예에서, B 쇄는 서열 GEEEEEKGPEHLCGAHLVDALYLVCGDX₄₂GFY (서열 번호: 28)을 포함하며, 이때 X₄₂는 알라닌 리신, 오르니틴 및 아르기닌으로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에 따르면, 본 명세서에서 공개된 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체들은 A 쇄의 C-말단 카르복실레이트를 대신하여 C-말단 아미드 또는 에스테르를 포함한다.

상기 인슐린 펩티드 성분으로써 공개된 국제 출원 번호 WO 2010/080607(이의 내용은 본 명세서의 참고자료에 편입된다)에서 설명된 변형된 IGF I 및 IGF II 서열을 이용하여 고효능의 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체들이 만들어질 수 있다. 더욱 구체적으로, 고유 인슐린의 B16과 B17에 대응하는 위치에서 고유 IGF 아미노산을 티로신 류신 디펩티드로 치환된 것을 포함하는 IGF I 및 IGF II 유사체들은 상기 인슐린 수용체에서 10배 증가된 효능을 보유한다.

한 구체예에 따르면, 본 명세서에 이용되는 인슐린 펩티드는 B 쇄 서열, R₂₂-X₂₅LCGX₂₉X₃₀LVX₃₃X₃₄LYLVCGX₄₁X₄₂GFX₄₅(서열 번호: 20) 및 A 쇄 서열, GIVX₄X₅CCX₈X₉X₁₀CX₁₂LX₁₄X₁₅LX₁₇X₁₈X₁₉CX₂₁-R₁₃ (서열 번호: 29)을 포함하며, 이때

X₄는 글루탐산 또는 아스파르트산이며;

X₅는 글루타민 또는 글루탐산이며;

X₈은 히스티딘, 트레오닌 또는 페닐알라닌이며;

X₉는 세린, 아르기닌, 리신, 오르니틴 또는 알라닌이며;

X₁₀은 이소류신 또는 세린이며;

X₁₂는 세린 또는 아스파르트산이며;

X₁₇은 글루타민, 글루탐산, 아르기닌, 아스파르트산 또는 리신, 오르니틴이며;

X₁₉는 티로신, 4-메톡시-페닐알라닌 또는 4-아미노 페닐알라닌이며;

X₂₅는 히스티딘 또는 트레오닌이며;

X₃₃은 아스파르트산, 글루타민과 글루탐산으로 구성된 군으로부터 선택되며;

X₄₂는 알라닌, 리신, 오르니틴 그리고 아르기닌으로 구성된 군으로부터 선택되며;

X₄₅는 티로신, 히스티딘, 아스파라긴 또는 페닐알라닌이며;

R₂₂는 AYRPSE (서열 번호: 14), FVNQ (서열 번호: 12), PGPE (서열 번호: 11), 트리펩티드 글리신-프롤린-글루탐산, 트리펩티드 발린-아스파라긴-글루타민, 디펩티드 프롤린-글루탐산, 디펩티드 아스파라긴-글루타민, 글루타민, 글루탐산 그리고 결합으로 구성된 군으로부터 선택되며; 그리고 R₁₃은 COOH 또는 CONH₂이다. 한 구체예에서, A 쇄와 B 쇄는 고유 인슐린의 A 쇄와 B 쇄 사이에 형성된 이황화물 결합이 포함된, 쇄간 이황화물 결합을 통하여 서로 연계된다. 대안적 구체예에서, A쇄와 B 쇄는 선형 단일 쇄-인슐린 펩티드로 함께 연계된다.

한 구체예에서, 상기 접합체들은 인슐린 펩티드를 포함하는데, 이때 A 쇄는 서열 GIVEQCCX₁SICSLYQLENX₂CX₃ (서열 번호: 30)을 포함하고, 전술한 B 쇄 서열은 서열 X₄LCGX₅X₆LVEALYLVCGERGFF (서열 번호: 31)을 포함하며, 이때

X₁은 트레오닌과 히스티딘으로 구성된 군으로부터 선택되며;

X₂는 티로신, 4-메톡시-페닐알라닌 또는 4-아미노 페닐알라닌이며;

X₃은 아스파라긴과 글리신으로 구성된 군으로부터 선택되며;

X₄는 히스티딘과 트레오닌으로 구성된 군으로부터 선택되며;

X₅는 알라닌, 글리신 및 세린으로 구성된 군으로부터 선택되며;

X₆은 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산, 호모시스테인산 및 시스테인산으로 구성된 군으로부터 선택된다.

한 구체예에 따르면, 인슐린 유사체가 제공되는데, 이때 상기 인슐린 펩티드의 A 쇄는 서열 GIVEQCCX₈X₉ICSLYQLENYCX₂₁-R₁₃ (서열 번호: 73) 또는 GIVEQCCX₈SICSLYQLX₁₇NX₁₉CX₂₁ (서열 번호: 32)을 포함하고, B 쇄는 서열 R₂₂-X₂₅LCGX₂₉X₃₀LVX₃₃X₃₄LYLVCGX₄₁X₄₂GFX₄₅YT-Z₁-B₁ (서열 번호: 142)을 포함하고, 이때

X₈은 트레오닌과 히스티딘으로 구성된 군으로부터 선택되며;

X₉는 발린 또는 티로신이며;

X₁₇은 글루타민 또는 글루탐산이며;

X₁₉는 티로신, 4-메톡시 페닐알라닌 또는 4-아미노-페닐알라닌이며;

X₂₁은 아스파라긴 또는 글리신이며;

X₂₅는 히스티딘 또는 트레오닌이며;

X₄₅는 티로신 또는 페닐알라닌이며;

R₂₂는 FVNQ (서열 번호: 12), 트리펩티드 발린-아스파라긴-글루타민, 디펩티드 아스파라긴-글루타민, 글루타민 그리고 N-말단 아민으로 구성된 군으로부터 선택되며;

Z₁은 아스파르테이트-리신, 리신-프롤린, 및 프롤린-리신으로 구성된 군으로부터 선택된 디펩티드이며; 그리고

B₁은 트레오닌, 알라닌 또는 트레오닌-아르기닌-아르기닌 트리펩티드로 구성된 군으로부터 선택된다.

한 구체예에 따르면, 인슐린 유사체가 제공되는데, 이때 상기 인슐린 펩티드의 A 쇄는 서열 GIVEQCCX₈SICSLYQLX₁₇NX₁₉CX₂₁ (서열 번호: 32) 을 포함하며, B 쇄는 서열 X₂₅LCGX₂₉X₃₀LVEALYLVCGERGFF (서열 번호: 33)을 포함하며, 이때

X₁₇은 글루탐산 또는 글루타민이며;

X₂₁은 아스파라긴 또는 글리신이며;

X₂₅는 히스티딘과 트레오닌으로 구성된 군으로부터 선택되며;

X₃₀은 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산, 호모시스테인산 그리고 시스테인산으로 구성된 군으로부터 선택된다. 추가 구체예에서 B 쇄는 서열 X₂₂VNQX₂₅LCGX₂₉X₃₀LVEALYLVCGERGFFYT-Z₁-B₁ (서열 번호: 34)을 포함하고, 이때

X₂₂는 페닐알라닌과 데스아미노-페닐알라닌으로 구성된 군으로부터 선택되며;

일부 구체예들에 따르면, A 쇄는 서열 GIVEQCCX₈SICSLYQLX₁₇NX₁₉CX₂₃ (서열 번호: 32) 또는 GIVDECCX₈X₉SCDLX₁₄X₁₅LX₁₇X₁₈ X₁₉CX₂₁-R₁₃ (서열 번호: 35)을 포함하고,B 쇄는 서열 X₂₅LCGX₂₉X₃₀LVX₃₃X₃₄LYLVCGDX₄₂GFX₄₅ (서열 번호: 36)을 포함하고, 이때

X₈은 히스티딘 또는 페닐알라닌이며;

X₉ 및 X₁₄는 독립적으로 아르기닌, 리신, 오르니틴 또는 알라닌으로부터 선택되며;

X₁₅는 아르기닌, 리신, 오르니틴 또는 류신이며;

X₁₇은 글루탐산 또는 글루타민이며;

X₁₈은 메티오닌, 아스파라긴 또는 트레오닌이며;

X₂₁은 알라닌, 글리신 또는 아스파라긴이며;

X₂₃는 아스파라긴 또는 글리신이며;

X₄₅는 티로신이며; 그리고

R₁₃은 COOH 또는 CONH₂이다.

추가 구체예에서, A 쇄는 서열 GIVDECCX₈X₉SCDLX₁₄X₁₅LX₁₇X₁₈ X₁₉CX₂₁-R₁₃ (서열 번호: 35)을 포함하고, B 쇄는 서열 X₂₅LCGX₂₉X₃₀LVX₃₃X₃₄LYLVCGDX₄₂GFX₄₅ (서열 번호: 36)을 포함하고, 이때

X₈은 히스티딘이며;

X₁₅는 아르기닌, 리신, 오르니틴 또는 류신이며;

X₁₈은 메티오닌, 아스파라긴 또는 트레오닌이며;

X₂₁은 알라닌, 글리신 또는 아스파라긴이며;

X₂₃는 아스파라긴 또는 글리신이며;

X₄₅는 티로신 또는 페닐알라닌이며, 그리고

R₁₃은 COOH 또는 CONH₂이다.

추가 구체예에서 A 쇄는 서열 GIVDECCHX₉SCDLX₁₄X₁₅LX₁₇MX₁₉CX₂₁-R₁₃ (서열 번호: 37)을 포함하고, B 쇄는 서열 X₂₅LCGAX₃₀LVDALYLVCGDX₄₂GFX₄₅ (서열 번호: 38)을 포함하고, 이때

X₉, X₁₄ 및 X₁₅는 독립적으로 오르니틴, 리신 또는 아르기닌이며;

X₁₇은 글루탐산 또는 글루타민이며;

X₂₁은 알라닌, 글리신 또는 아스파라긴이며;

X₃₀은 히스티딘, 아스파르트산 및 글루탐산으로 구성된 군으로부터 선택되며;

X₄₂는 알라닌, 리신, 오르니틴 아르기닌으로 구성된 군으로부터 선택되며;

X₄₅는 티로신 또는 페닐알라닌이며, 그리고

R₁₃은 COOH 또는 CONH₂이다.

한 구체예에서, B 쇄는 HLCGAELVDALYLVCGDX₄₂GFY (서열 번호: 39), GPEHLCGAELVDALYLVCGDX₄₂GFY (서열 번호: 40), GPEHLCGAELVDALYLVCGDX₄₂GFYFNPKT (서열 번호: 41) 및 GPEHLCGAELVDALYLVCGDX₄₂GFYFNKPT (서열 번호: 42)으로 구성된 군으로부터 선택되며, 이때 X₄₂는 오르니틴, 리신 아르기닌으로 구성된 군으로부터 선택된다. 추가 구체예에서 A 쇄는 서열 GIVDECCHX₉SCDLX₁₄X₁₅LQMYCN-R₁₃ (서열 번호: 43)을 포함하고, 이때 X₉, X₁₄ 및 X₁₅는 독립적으로 오르니틴, 리신 또는 아르기닌이다.

또다른 구체예에서, A 쇄는 서열 GIVDECCX₈RSCDLYQLENX₁₉CN-R₁₃ (서열 번호: 44)을 포함하고, B 쇄는 서열 R₂₂-X₂₅LCGSHLVDALYLVCGDX₄₂GFX₄₅ (서열 번호: 45)을 포함하고,

이때

X₈은 트레오닌, 히스티딘 또는 페닐알라닌이며;

X₂₅는 히스티딘 또는 트레오닌이며;

X₄₂는 알라닌, 오르니틴 또는 아르기닌이며;

X₄₅는 티로신 히스티딘, 아스파라긴 또는 페닐알라닌이며;

R₂₂는 AYRPSE (서열 번호: 14), FVNQ (서열 번호: 12), PGPE (서열 번호: 11), 트리펩티드 글리신-프롤린-글루탐산, 트리펩티드 발린-아스파라긴-글루타민, 디펩티드 프롤린-글루탐산, 디펩티드 아스파라긴-글루타민, 글루타민, 글루탐산 및 결합으로 구성된 군으로부터 선택되며; 그리고 R₁₃은 COOH 또는 CONH₂이다.

또다른 구체예에서, A 쇄는 서열 GIVEQCCHSICSLYQLENX₁₉CX₂₁-R₁₃ (서열 번호: 46) 또는 GIVDECCHRSCDLRRLEMX₁₉CX₂₁-R₁₃ (서열 번호: 47)을 포함하고; 그리고 B 쇄는 서열 FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT (서열 번호: 2), 또는

GPETLCGAELVDALYLVCGDRGFYFNPKT (서열 번호: 48)을 포함하며,

이때

X₂₁은 알라닌, 글리신 또는 아스파라긴이며;

X₂₆ 및 X₂₇은 각각 알라닌이며; 그리고

X₄₂는 아르기닌이다.

단일 쇄 인슐린 펩티드 항진제

본 명세서에서 공개된 바와 같이, 인간 인슐린 A쇄와 B 쇄, 또는 유사체들 또는 이의 유도체들을 연계시키는데 연계 모이어티가 이용될 수 있으며, 이때 B 쇄의 B25 아미노산의 카르복시 말단은 연계 모이어티의 제 1 단부에 직접 연계되며, 이때 연계 모이어티의 제 2 단부는 중개(intervening) 연계 모이어티를 통하여 A 쇄의 A1 아미노산의 아미노 말단에 직접 연계된다.

한 구체예에 따르면, 상기 인슐린 펩티드는 일반 구조 B-LM-A가 포함된 단일 쇄 인슐린 항진체이며, 이때 B는 인슐린 B 쇄를 나타내며, A는 인슐린 A 쇄를 나타내며, 그리고 LM은 B 쇄의 카르복시 말단을 A 쇄의 아미노 말단에 연계시키는 연계 모이어티를 나타낸다. B 쇄를 A 쇄에 결합시키는데 적합한 연계 모이어티는 단일 쇄 인슐린 유사체의 연계 모이어티(Linking Moieties for Single Chain-Insulin Analogs) 제목 부분에서 소제목 “펩티드 링커” 및 “비-펩티드 링커”에서 각각 공개된다. 한 구체예에서, 상기 연계 모이어티는 연계 펩티드를 포함하며, 더 구체적으로, 한 구체예에서 상기 펩티드는 IGF-1 C 펩티드 유사체를 나타낸다. 추가 예시적인 펩티드 링커에는 서열 X₅₁X₅₂GSSSX₅₇X₅₈ (서열 번호: 49) 또는 X₅₁X₅₂GSSSX₅₇X₅₈APQT (서열 번호: 50)을 포함하나, 이에 국한되지 않으며, 이때 X₅₁은 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신 및 프롤린으로 구성된 군에서 선택되며, X₅₂는 알라닌, 발린, 류신, 이소류신 또는 프롤린이며, X₅₇ 또는 X₅₈은 상기 연계 모이어티의 위치 7 또는 8의 아미노산 측쇄 (이를 테면, X₅₇ 또는 X₅₈ 위치에서)에 연계된 친수성 모이어티를 임의 선택적으로 가진, 독립적으로 아르기닌, 리신, 시스테인, 호모시스테인, 아세틸-페닐알라닌 또는 오르니틴이다. 상기 연계 모이어티의 아미노산 위치는 IGF 1의 고유 C 쇄 (서열 번호: 17)를 참고로 이루어진다. 또다른 구체예에서, 상기 펩티드 연계 모이어티는 SSSSX₅₀APPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQX₅₁ (서열 번호: 68)에 대하여 70%, 80%, 90%이상의 서열 동일성을 보유한 29개의 인접(contiguous) 아미노산 서열을 포함하며, 이때 X₅₀ 및 X₅₁은 독립적으로 아르기닌 및 리신으로부터 선택된다. 한 구체예에서, 상기 연계 모이어티는 8-16개 아미노산 서열 길이의 상대적으로 짧은 이중기능적 비-펩티드 폴리머 링커를 포함하는, 비-펩티드 링커다. 한 구체예에서, 상기 비-펩티드 링커는 구조

를 보유하며; 이때 m은 10 내지 14 범위의 정수이며, 상기 연계 모이어티는 B 쇄의 B25 아미노산에 직접 연계된다. 한 구체예에 따르면, 상기 비-펩티드 연계 모이어티는 대략적으로 4 내지 20, 8 내지 18, 8 내지 16, 8 내지 14, 8 내지 12, 10 내지 14, 10 내지 12 또는 11 내지 13개 단량체의 폴리에틸렌 글리콜 링커다.

한 구체예에서, 구조 IB-LM-IA를 가진 인슐린 펩티드가 포함된 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체가 제공되는데, 이때 IB는 R₂₂-X₂₅LCGX₂₉X₃₀LVX₃₃X₃₄LYLVCGX₄₁X₄₂GFX₄₅(서열 번호: 20)을 포함하며, LM은 IB를 IA에 공유적으로 연계시키는 본 명세서에서 공개된 연계 모이어티이며, 그리고 IA는 GIVX₄X₅CCX₈X₉X₁₀CX₁₂LX₁₄X₁₅LX₁₇X₁₈X₁₉CX₂₁-R₁₃(서열 번호: 29)을 포함하고, 이때

X₄는 글루탐산 또는 아스파르트산이며;

X₅는 글루타민 또는 글루탐산이며;

X₈은 히스티딘 또는 페닐알라닌이며;

X₁₀은 이소류신 또는 세린이며;

X₁₂는 세린 또는 아스파르트산이며;

X₁₅는 아르기닌, 리신, 오르니틴 또는 류신이며;

X₁₇은 글루탐산 또는 글루타민이며;

X₁₈은 메티오닌, 아스파라긴 또는 트레오닌이며;

X₂₁은 알라닌, 글리신 또는 아스파라긴이며;

R₂₂는 AYRPSE (서열 번호: 14), FVNQ (서열 번호: 12), PGPE (서열 번호: 11), 트리펩티드 글리신-프롤린-글루탐산, 트리펩티드 발린-아스파라긴-글루타민, 디펩티드 프롤린-글루탐산, 디펩티드 아스파라긴-글루타민, 글루타민, 글루탐산 N-말단 아민으로 구성된 군으로부터 선택되며; 그리고

R₁₃은 COOH 또는 CONH₂이며, 더욱이 이때 X₄₅의 아미노산은 상기 연계 모이어티, LM에 직접 결합된다(이를 테면, 본 명세서에서 IB-LM-IA에서 B 쇄 카르복실 말단과 A 쇄의 아미노 말단이 임의의 추가 중개 아미노산 없이 상기 연계 모이어티 LM에 직접 연계된 것을 나타낸다).

한 구체예에서, 상기 연계 모이어티 (LM)은 아미노산의 길이가 단지 17 개 의 아미노산 서열이다. 한 구체예에서, 상기 연계 모이어티는 서열 X₅₁X₅₂GSSSX₅₇X₅₈ (서열 번호: 49) 또는 X₅₁X₅₂GSSSX₅₇X₅₈APQT (서열 번호: 50)을 포함하며,이때 X₅₁은 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신 및 프롤린으로 구성된 군에서 선택되며, X₅₂는 알라닌, 발린, 류신, 이소류신 또는 프롤린이며, X₅₇ 또는 X₅₈은 상기 연계 모이어티의 위치 7 또는 8의 아미노산 측쇄 (이를 테면, X₅₇ 또는 X₅₇ 위치에서)에 연계된 친수성 모이어티를 임의 선택적으로 가진, 독립적으로 아르기닌, 리신, 시스테인, 호모시스테인, 아세틸-페닐알라닌 또는 오르니틴이다. 상기 연계 모이어티의 아미노산 위치는 IGF 1의 고유 C 쇄 (서열 번호: 17)를 참고로 이루어진다.

또다른 구체예에서, 상기 연계 모이어티는 B 쇄의 카르복시 말단 아미노산에 직접 연계된 29개의 인접 아미노산 서열을 포함하는데, 이때 전술한 29개 인접 아미노산 서열은 SSSSX₅₀APPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQX₅₁ (서열 번호: 68)에 대하여 70%, 80%, 90%이상의 서열 동일성을 보유하고, 이때 X₅₀ 및 X₅₁은 독립적으로 아르기닌 및 리신으로부터 선택된다. 한 구체예에서, 상기 연계 펩티드는 총 29 내지 158개 또는 29 내지 58개의 아미노산을 포함하고, 서열 번호: 68의 서열을 포함한다. 또다른 구체예에서, 상기 연계 모이어티는 B 쇄의 카르복시 말단 아미노산에 직접 연계된 29개의 인접 아미노산 서열을 포함하는데, 이때 전술한 29개 인접 아미노산 서열은 SSSSX₅₀APPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQX₅₁ (서열 번호: 68)에 대하여 90%이상의 서열 동일성을 보유하고, 이때 X₅₀ 및 X₅₁은 독립적으로 아르기닌 및 리신으로부터 선택된다. 한 구체예에서, 상기 연계 모이어티는 임의선택적으로 하나 또는 두 개의 아미노산 치환을 가진 서열 SSSSRAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQK (서열 번호: 51) 또는 SSSSKAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQR (서열 번호: 52)을 포함한다.

한 구체예에 따르면, 인간 인슐린의 B쇄와 A쇄를 포함하는 단일 쇄 인슐린 항진제들, 또는 이의 유사체들 또는 이의 유도체들이 제공되며, 이때 고유 B 쇄의 마지막 5개의 카르복시 아미노산 (이를 테면, B26-B30)은 결손되며, 아미노산 B25는 중개 연계 모이어티를 통하여 A 쇄의 아미노산 A1에 연계된다. 한 구체예에서, 상기 연계 모이어티는 구조:

를 보유하며; 이때 m은 10 내지 14 범위의 정수이며, 상기 연계 모이어티는 B 쇄의 B25 아미노산에 직접 연계된다.

한 구체예에서, 일반 식 IB-LM-IA을 가진 인슐린 펩티드가 포함된 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체가 제공되며, 이때 IB는 서열 GPEHLCGAX₃₀LVDALYLVCGDX₄₂GFYFNX₄₈X₄₉ (서열 번호: 40)을 포함하며;

LM은 서열 SSSSRAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQK (서열 번호: 51), SSSSKAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQR (서열 번호: 52), GYGSSSRR (서열 번호: 18) 또는 GAGSSSRR (서열 번호: 22)을 포함하고; 그리고

IA는 서열 GIVDECCX₈X₉SCDLX₁₄X₁₅LX₁₇X₁₈X₁₉CX₂₁-R₁₃ (서열 번호: 35)을 포함하며, 이때

X₈은 히스티딘 또는 페닐알라닌이며;

X₉는 아르기닌, 오르니틴 또는 알라닌이며;

X₁₄ 및 X₁₅는 모두 아르기닌이며;

X₁₇은 글루탐산이며;

X₂₁은 알라닌 또는 아스파라긴이며;

X₂₅는 히스티딘 또는 트레오닌이며;

X₄₂은 알라닌, 오르니틴 및 아르기닌으로 구성된 군으로부터 선택되며;

R₁₃은 COOH이다.

단일 쇄 인슐린 유사체를 위한 연계 모이어티

펩티드 링커

한 구체예에 따르면, 상기 연계 모이어티는 6-18, 8-18, 8-17, 8-12, 8-10, 13-17 또는 13-15개의 아미노산의 펩티드 또는 펩티도모방체 (또는 아미노산 유사체들 또는 이의 유도체들)이다. 한 구체예에서, 상기 연계 모이어티는 6-18, 8-18, 8-17, 8-12, 8-10, 13-17 또는 13-15개의 아미노산의 펩티드 또는 펩티도모방체이며, 이때 상기 펩티드 연계 모이어티는 2개 또는 그 이상의 이웃하는 염기성 아미노산 잔기를 포함한다. 한 구체예에 따르면, 상기 연계 모이어티는 서열 X₅₁X₅₂X₅₃X₅₄X₅₅X₅₆X₅₇X₅₈ (서열 번호: 9)이 포함된 8 내지 17개의 비-고유 아미노산 서열이며, 이때 X₅₁,X₅₂ _,X₅₃,X₅₄ _,X₅₅및 X_56는독립적으로 임의의 아미노산 또는 이의 아미노산 유사체 또는 유도체이며, 그리고 X₅₇ 및 X₅₈는 염기성 아미노산이다. 한 구체예에서, 상기 연계 모이어티는 아미노산 길이가 8 내지 17개이며, 서열 X₅₁X₅₂X₅₃X₅₄X₅₅X₅₆RR(서열 번호: 10)을 포함하는 비-고유 폴리펩티드이며, 이때 X₅₂는 비-방향족 아미노산, 예를 들면 알라닌을 포함하는, 비-방향족 아미노산이다. 한 구체예에서, 상기 연계 모이어티는 아미노산 길이가 8 내지 17개의 그리고 서열 X₅₁X₅₂GSSSRR (서열 번호: 53)을 포함하며, 이때 X₅₁는 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린 및 메티오닌으로 구성된 군에서 선택되며, 그리고 X₅₂는 비-방향족 아미노산, 예를 들면 알라닌을 포함하는, 비-방향족 아미노산이다. 한 구체예에서, 상기 연계 모이어티는 아미노산 길이가 8 내지 17개이며, X₅₁X₅₂GSSSRR (서열 번호: 53)과는 단일 아미노산 치환에 의해 상이해진 서열을 포함하며, 이때 아미노산 치환은 측쇄에서 페길화된 아미노산이며, 이때 X₅₁은 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린 및 메티오닌에서 선택되며, 그리고 X₅₂는 비-방향족 아미노산, 예를 들면 알라닌을 포함하는, 비-방향족 아미노산이다.

한 구체예에 따르면, 상기 연계 모이어티는 IGF 1 C 쇄 서열 (GYGSSSRRAPQT; 서열 번호: 17)의 유도체다. 한 구체예에서, 상기 유도체는 리신, 시스테인 오르니틴, 호모시스테인, 또는 아세틸-페닐알라닌 잔기의 단일 아미노산 치환에 의해 서열 번호: 17과 상이해진 펩티드이며, 추가 구체예에서, 상기 리신, 시스테인 오르니틴, 호모시스테인, 또는 아세틸-페닐알라닌 아미노산은 페길화된다. 하나의 추가 구체예에서, 상기 연계 모이어티는 단일 리신 치환에 의해 서열 번호: 17과 상이한 펩티드다. 하나의 특이적 구체예에서, 상기 치환은 서열 번호: 17의 위치 8에서 치환된다. 출원인은 IGF 1 C 쇄 서열과 이의 유사체들을 연계 모이어티로 이용하면 야생형 인슐린 활성과 거의 유사한 활성을 보유한 단일 쇄 인슐린 폴리펩티드가 만들어진다는 것을 발견하였다. 더욱이, IGF 1 C 쇄 서열의 위치 2가 변형되거나, 또는 카르복시 말단 4개 아미노산이 IGF 1 C 쇄 서열로부터 결손된 IGF 1 C 쇄 서열 유사체를 연계 모이어티로 이용하면 인슐린에 대하여 선택성인 (이를 테면, IGF-1 수용체와 비교하였을 때, 인슐린 수용체에서 더 높은 결합 및/또는 활성을 보유한), 단일 쇄 인슐린 폴리펩티드가 만들어진다. 한 구체예에서, 상기 단일 쇄 인슐린 폴리펩티드는 IGF-1 수용체와 비교하였을 때, 인슐린 수용체에서 5x, 10x, 20x, 30x, 40x, 또는 50x 더 높은 친화력 또는 활성을 보유한다.

한 구체예에 따르면, 상기 연계 모이어티는 IGF 1 C 쇄 서열 (GYGSSSRRAPQT; 서열 번호: 17)의 유도체이며, 1 내지 3개의 아미노산 치환, 또는 1 내지 2개의 아미노산 치환에 의해 GYGSSSRR (서열 번호: 18) 또는 GAGSSSRRAPQT (서열 번호: 23)과 상이한 비-고유 서열을 포함한다. 한 구체예에서, 아미노산 치환중 최소한 하나는 리신 또는 시스테인 치환이며, 한 구체예에서, 아미노산 치환은 보전적 아미노산 치환이다. 한 구체예에서, 상기 연계 모이어티는 8 내지 17개 아미노산의 펩티드 (또는 펩티도모방체)로써, 1개 아미노산 치환, 예를 들면 리신 또는 시스테인으로 치환이 포함된, 치환에 의해 GYGSSSRR (서열 번호: 18) 또는 GAGSSSRRAPQT (서열 번호: 23)과 상이한 비-고유 서열을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 연계 모이어티는 서열 GYGSSSRR (서열 번호: 18) 또는 GAGSSSRRAPQT (서열 번호: 23)을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 연계 모이어티는 서열 GAGSSSRX₅₈APQT (서열 번호: 54), GYGSSSX₅₇X₅₈APQT (서열 번호: 69)을 포함하거나, 또는 단일 아미노산 치환에 의해 서열 번호: 54과 상이한 아미노산을 포함하며, 이때 X₅₇은 아르기닌이며, X₅₈은 아르기닌, 오르니틴 또는 리신이며, 추가 구체예에서 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 전술한 연계 모이어티의 위치 8의 아미노산 측쇄에 연계된다. 또다른 구체예에서, 상기 연계 모이어티는 서열 GX₅₂GSSSRX₅₈APQT (서열 번호: 55)을 포함하며, 이때 X₅₂은 임의의 비-방향족 아미노산, 예를 들면, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신 또는 프롤린이 포함된 비-방향족 아미노산이며, 그리고 X₅₈은 측쇄에 공유적으로 연계된 폴리에틸렌 쇄를 보유한 아미노산이다. 한 구체예에서, X₅₈은 페길화된 리신이다.

또다른 구체예에서, 상기 연계 모이어티는 서열 GX₅₂GSSSRR (서열 번호: 56)이 포함된 8 내지 17개의 아미노산 서열이며, 이때 X₅₂는 임의의 아미노산, 서열 번호: 31의 펩티도모방체, 또는 서열 번호: 31의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8중 임의의 위치에서 단일 아미노산 치환에 의해 서열 번호: 31과 상이한 이의 유사체이며, 단서조항으로 상기 연계 펩티드가 8개보다 더 긴 아미노산인 경우, X₅₂는 티로신이외의 것이다. 한 구체예에 따르면, 상기 연계 모이어티는 GYGSSSRR (서열 번호: 18), GAGSSSRR (서열 번호: 22), GAGSSSRRA (서열 번호: 57), GAGSSSRRAP (서열 번호: 58), GAGSSSRRAPQ (서열 번호: 59), GAGSSSRRAPQT (서열 번호: 23), PYGSSSRR (서열 번호: 61), PAGSSSRR (서열 번호: 62), PAGSSSRRA (서열 번호: 63), PAGSSSRRAP (서열 번호: 64), PAGSSSRRAPQ (서열 번호: 65), PAGSSSRRAPQT (서열 번호: 66)로 구성된 군에서 선택된 8 내지 17개의 아미노산 서열을 포함한다. 한 구체예에 따르면, 상기 연계 모이어티는 예를 들면 페길화된 리신 또는 페길화된 시스테인 아미노산 치환이 포함된, 단일 페길화된 아미노산에 의해 GYGSSSRR (서열 번호: 18), GAGSSSRR (서열 번호: 22), GAGSSSRRA (서열 번호: 57), GAGSSSRRAP (서열 번호: 58), GAGSSSRRAPQ (서열 번호: 59), GAGSSSRRAPQT (서열 번호: 23), PYGSSSRR (서열 번호: 61), PAGSSSRR (서열 번호: 62), PAGSSSRRA (서열 번호: 63), PAGSSSRRAP (서열 번호: 64), PAGSSSRRAPQ (서열 번호: 65), PAGSSSRRAPQT (서열 번호: 66)과 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 페길화된 아미노산은 상기 연계 모이어티의 위치 8에 있다.

한 구체예에서, 진핵 세포의 발현 시스템에서 단백질이 발현될 때 O-연계된 과당화를 겪기 쉬운, C-말단 펩티드 (CTP: SSSSKAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQR; 서열 번호: 52)로 명명되는 펩티드 서열이 링커 펩티드로 이용될 수 있다. 놀랍게도, 출원인은 CTP 펩티드는 고유 프로인슐린 C-펩티드가 할 수 없는 방식으로 시험관내 고효능을 유지시키면서 인슐린의 B쇄와 A쇄를 연결시키는데 이용하여 단일 쇄 인슐린 유사체을 만들수 있다는 사실을 발견하였다. 한 구체예에서, CTP 펩티드를 통하여 A 쇄의 아미노 말단에 연계된 B 쇄의 카르복시 말단을 보유한 인슐린 펩티드를 포함하는 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체가 제조된다. 또다른 구체예에서, B-쇄의 C-말단 및/또는 B 쇄의 아미노 말단에 공유적으로 연계된 CTP를 가진 2개의 쇄 구조의 인슐린 유사체가 제공된다. 시험관내 그리고 생체내 특징에서 작용기간이 더 긴 단백질에 대한 자연적인 접근 방법인 당화에 근거한 인슐린 작용을 연장시키는 기전을 제공하는 당화없이, CTP 변형된 인슐린 유사체들은 고효능을 보유한다는 것이 밝혀졌다.

출원인은 1차 서열 CTP 펩티드는 중요한 것으로 보이지 않다는 것을 알았다. 따라서, 한 구체예에서 상기 연계 모이어티는 유사한 아미노산 함량을 공유하는 최소한 길이가 8개인 아미노산을 보유한 펩티드를 포함한다. 한 구체예에서, 상기 연계 모이어티는 (서열 번호: 68)의 유사체를 포함하며, 이때 전술한 유사체는 (서열 번호: 68)과는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 아미노산 치환에 의해 상이하다. 한 구체예에서, 상기 연계 펩티드는 CTP 펩티드를 포함하며, 이때 아미노산 치환은 (서열 번호: 68)의 위치 1, 2, 3, 4, 10, 13, 15, 및 21에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에서 이루어진다. 한 구체예에서, 상기 연계 모이어티는 B 쇄의 카르복시 말단 아미노산에 직접 연계된 29개의 인접 아미노산 서열을 포함하며, 이때 전술한 29개의 인접 아미노산 서열은 SSSSX₅₀APPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQX₅₁ (서열 번호: 68)에 대해 60, 80 또는 90%이상의 서열 동일성을 보유하며, 단서조항으로 이 서열은 서열 번호: 53 안에 포함된 15개 아미노산 서열과 동일한 15개 아미노산 서열을 포함하지 않는다. 또다른 구체예에서, 상기 연계 모이어티는 B 쇄의 카르복시 말단 아미노산에 직접 연계된 29개의 인접 아미노산 서열을 포함하는데, 이때 상기 29개 인접 아미노산 서열이 포함된 아미노산의 최소한 58%는 세린 및 프롤린으로 구성된 군에서 선택된다.

또다른 구체예에서, 상기 연계 모이어티는 B 쇄의 카르복시 말단 아미노산에 직접 연계된 29개의 인접 아미노산 서열을 포함하는데, 이때 전술한 29개 인접 아미노산 서열은 SSSSX₅₀APPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQX₅₁ (서열 번호: 68)에 대해 70, 80 또는 90%이상의 서열 동일성을 보유하며, 이때 X₅₀ 및 X₅₁는 아르기닌 및 리신으로부터 독립적으로 선택되며, 단서조항으로 이 서열은 서열 번호: 53 안에 포함된 15개 아미노산 서열과 동일한 15개 아미노산 서열을 포함하지 않는다. 또다른 구체예에서, 상기 연계 모이어티는 B 쇄의 카르복시 말단 아미노산에 직접 연계된 29개의 인접 아미노산 서열을 포함하는데, 이때 전술한 29개의 인접 아미노산 서열은 (서열 번호: 52)의 유사체이며, 이때 전술한 유사체는 (서열 번호: 52)과는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 아미노산 변형에 의해 상이하며, 추가 구체예에서 아미노산 변형은 보전적 아미노산 치환이다. 또다른 구체예에서, 상기 연계 모이어티는 B 쇄의 카르복시 말단 아미노산에 직접 연계된 29개의 인접 아미노산 서열을 포함하는데, 이때 전술한 29 인접 아미노산 서열은 (서열 번호: 52)의 유사체이며, 이때 전술한 유사체는 (서열 번호: 52)과는 단지 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환에 의해 상이하다.

출원인은 또한 다수의 CTP 펩티드 복사체가 연계 펩티드로써 단일 쇄 유사체들에 이용될 수 있으며 및/또는 단일 쇄 또는 2개의 쇄로 된 인슐린 유사체들에서 B 쇄의 아미노 말단에 연계될 수 있음을 알았다. 다수의 CTP 펩티드 복사체는 서열이 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 머리에서 꼬리 방향 또는 머리에서 머리 방향으로 배열될 수 있다. 한 구체예에 따르면, 서열 (SSSSX₅₀APPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQX₅₁)_n(서열 번호: 68)을 보유한 CTP 펩티드를 포함하는 인슐린 유사체가 제공되는데, 이때 n은 1, 2, 3 및 4로 구성된 집단에서 선택된 정수이며, X₅₀ 및 X₅₁는 독립적으로 아르기닌과 리신에서 선택된다.

한 구체예에서, CTP 펩티드는 서열 SSSSX₅₀APPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQX₅₁ (서열 번호: 68)을 포함하며, 이때 X₅₀ 및 X₅₁은 독립적으로 아르기닌과 리신에서 선택된다. 또다른 구체예에서, CTP 펩티드는 SSSSRAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQK (서열 번호: 51), SSSSKAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQR (서열 번호: 52) 또는 SSSSRAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQ (서열 번호: 67)으로 구성된 군에서 선택된 서열을 포함하며, 추가 구체예에서 CTP 펩티드는 서열 SSSSRAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQK (서열 번호: 53)을 포함한다.

당화(Glycosylation)

생체내 단백질 생산 발생기 동안 당화 부위가 포함된 인슐린 유사체들은 전사후 변형으로 공지된 공정을 더 겪을 수 있으며, 이때 당 (글리코실) 잔기들은 당화로 알려진 공정에서 효소적으로 추가될 수 있다. 공유적으로 연계된 올리고사카라이드 측쇄들을 보유한 생성 단백질은 글리코실화된 단백질 또는 글리코단백질로 알려져 있다. 따라서, 당화 부위를 보유하는 단백질이 반드시 글리코실화되지는 않는다. 한 구체예에 따르면, 진핵 발현 시스템에서 발현될 때 과당화되기 쉬운 펩티드 서열로 변형된 인슐린 항진제들 유사체들이 제공된다.

비-고유 및 고유 당화 서열은 당업자에게 공지되어 있으며, N-연계된 당화 부위, 및 O-연계된 당화 부위를 포함한다. N-연계된 당화 부위는 탄수화물 모이어티를 아스파라긴 잔기의 측쇄에 효소적 부착을 시키기 위한 인지 부위로 작용하는 펩티드 서열이다 트리펩티드 O-연계된 당화 서열은 아스파라긴-X-세린과 아스파라긴-X-트레오닌을 포함하는데, 여기에서 X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산이다. 따라서, 폴리펩티드에서 이러한 트리펩티드 서열의 존재로 잠재적 당화 부위가 만들어진다. O-연계된 당화는 히드록시아미노산, 대부분 흔하게는 세린 또는 트레오닌의 측쇄에 탄수화물 모이어티의 효소적 부착을 시키기 위한 인지 부위로 작용하는 펩티드 서열이며, 5-히드록시프롤린 또는 5-히드록시리신이 또한 이용될 수 있다 한 구체예에서, 상기 O-연계된 당화 당은 N-아세틸갈라토사민, 갈락토즈, 또는 자일로오스다. 다수의 O-연계된 당화 부위가 당업계에 공지되어 있고, 문헌에서도 보고되고 있다. 가령, Ten Hagen et al. (11029) J. Biol. Chem. 274(39):27867-74; Hanisch et al. (2001) Glycobiology 11:731-740; 그리고 Ten Hagen et al. (2003) Glycobiology 13:1R-16R 참고.

한 구체예에 따르면, 과다글리코실화된 인슐린 유사체를 만드는 방법이 제공된다. 이 방법은 비-고유 당화 부위 (가령, CTP 펩티드 서열)가 포함되도록 변형된 인슐린 유사체를 인코드하는 유전자가 포함된 진핵 숙주 세포를 제공하고, 상기 인슐린 유사체 유전자의 발현이 허용되는 조건하에서 상기 세포를 배양하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 숙주 세포는 이 숙주 세포에서 생산된 글리코실화된 단백질 (글리코단백질)이 인간 세포와 동일한 단백질 당화를 발휘하도록 인간 당화 효소를 발현시킨다 (US 특허 출원 공개 번호 2004/0018590 및 2002/0137134 참고, 이의 내용은 본 명세서의 참고자료에 편입된다). 한 구체예에 따르면, 상기 진핵 숙주 세포는 효모 (가령, 피치아 파스토리스 ( Pichia pastoris )) 또는 포유류 (CHO 또는 HEK293) 세포에서 선택된다.

한 구체예에 따르면, 인슐린 펩티드 안에 당화 부위가 도입된, 인슐린 유사체가 제공된다. 한 구체예에서, 두 개의 쇄 또는 단일 쇄 유사체에 관계없이 인슐린 유사체가 제공되는데, 이때 당화 부위가 포함된 펩티드는 상기 인슐린 B 쇄의 카르복시 말단에 연계된다. 한 구체예에서, 인슐린 B 쇄의 카르복시 말단을 인슐린 A 쇄의 아미노 말단에 공유적으로 결합시킨 연계 모이어티가 포함된 단일 쇄 인슐린 유사체가 제공되는데, 이때 상기 연계 모이어티는 18개 이상의 잔기로 된 아미노산 서열과 하나 또는 그 이상의 당화 부위를 포함한다. 추가 구체예에서, 최소한 하나의 당화 부위가 포함된 2개의 펩티드 서열 (동일한 또는 상이한)이 포함된 인슐린 유사체가 제공된다. 한 구체예에서, 당화 부위가 포함된 제 1 펩티드 서열은 B 쇄의 N 말단에 연계되며, 당화 부위가 포함된 제 2 펩티드 서열은 A 쇄 또는 B 쇄의 C-말단에 연계된다. 한 구체예에서, 상기 인슐린 유사체는 단일 쇄 유사체이며, 이때 B쇄와 A쇄를 연결시키는 연계 모이어티는 제 2 펩티드 서열을 포함한다.

한 구체예에서, 기본 인슐린 유사체에 아미노산 서열의 추가에 의해 당화 부위가 도입된다. 더욱 구체적으로, 진핵 세포의 발현 시스템에서 단백질이 발현될 때 O-연계된 과당화를 겪기 쉬운, C-말단 펩티드 (CTP: SSSSKAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQR; 서열 번호: 52)로 명명되는 펩티드 서열은 상기 인슐린 유사체의 시험관내 고유 활성의 약화없이 인슐린 유사체에 공유적으로 연계될 수 있다 .

한 구체예에 따르면, A 쇄 및 B 쇄 그리고 CTP 펩티드를 포함하는 인슐린 유사체가 제공되며, 이때 CTP 펩티드는 (서열 번호: 52)과 최소한 60, 70, 80, 85, 90, 또는 95 % 서열 동일성을 갖는 펩티드다. 한 구체예에서, CTP 펩티드는 (서열 번호: 52)의 18 내지 29개 아미노산 영역과 최소한 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96 또는 98 % 서열 동일성을 공유하는 18 내지 29개의 아미노산 서열이 포함된 펩티드다. 한 구체예에서, CTP 펩티드는 (서열 번호: 52)의 유사체를 포함하며, 이때 전술한 유사체는 1개, 1 내지 2개, 3 내지 4개, 4 내지 6개 또는 최대 8개의 아미노산 치환에 의해 (서열 번호: 52)와 상이하다. 한 구체예에서, 아미노산 치환은 (서열 번호: 52)의 1-4, 7-15, 18, 20, 21, 24 및 27중에서 하나 또는 그 이상의 위치에서 이루어진다. 한 구체예에서, 아미노산 치환은 (서열 번호: 52)의 1, 2, 3, 4, 10, 13, 15, 및 21중에서 하나 또는 그 이상의 위치에서 이루어진다. 한 구체예에서, 아미노산 치환은 (서열 번호: 52)의 7, 8, 9, 12, 14, 18, 20, 24 및 27중에서 하나 또는 그 이상의 위치에서 이루어진다. 한 구체예에서, CTP 펩티드는 1 내지 2개의 아미노산 치환에 의해, (서열 번호: 68)와 상이해진 29개 아미노산 서열을 포함한다. 추가 구체예에서 CTP 펩티드는 서열 번호: 52의 단편을 포함하며, 이때 상기 단편은 서열 번호: 52 안에 포함된 아미노산 서열과 동일한 18 내지 28개의 인접 아미노산 서열을 나타낸다. 한 구체예에서, CTP 펩티드는 서열 번호: 68, 서열 번호: 52 또는 서열 번호: 51로 구성된다.

한 구체예에 따르면, CTP 펩티드는 서열 SSSSX₅₀APPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQX₅₁ (서열 번호: 68)의 펩티드를 포함하며, 이때 X₅₀ 및 X₅₁은 독립적으로 아르기닌 또는 리신이거나, 또는 하나 또는 두 개의 아미노산 변형에 의해 SSSSX₅₀APPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQX₅₁ (서열 번호: 68)와 상이한 펩티드를 포함한다. 한 구체예에서, CTP 펩티드는 SSSSRAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQK (서열 번호: 51), SSSSKAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQR (서열 번호: 52) 그리고 SSSSRAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQ (서열 번호: 67)로 구성된 군에서 선택된 서열을 포함하는 29개 아미노산 서열이다. 한 구체예에서, CTP 펩티드는 서열 (SSSSX₅₀APPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQX₅₁)_n(서열 번호: 68)을 포함하며, 이때 n은 1, 2, 3 및 4로 구성된 집단에서 선택된 정수이며, 추가 구체예에서 n은 1 또는 2이다. 추가 구체예에서 제 1 CTP 펩티드는 B 쇄의 N-말단에 연계되며, 제 2 CTP 펩티드는 B 쇄의 카르복시 말단에 연계되며, 이때 제 1과 제 2 CTP 펩티드는 서열 번호: 51, 서열 번호: 52, 서열 번호: 68 그리고 서열 번호: 67로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 서열을 포함한다.

비-펩티드 링커

한 구체예에서, 상기 연계 모이어티는 상대적으로 짧은 8-16개 아미노산 서열 길이의 이중기능적 비-펩티드 폴리머 링커다. 한 구체예에 따르면, 상기 비-펩티드 연계 모이어티는 대략적으로 4 내지 20, 8 내지 18, 8 내지 16, 8 내지 14, 10 내지 14, 10 내지 12 또는 11 내지 13개 단량체의 폴리에틸렌 글리콜 링커다. 한 구체예에 따르면, 단일 쇄 인슐린 항진제가 제공되며, 이때 고유 B 쇄의 마지막 5개의 카르복시 아미노산은 결손되며, 아미노산 B25는 공유 결합에 의해 연계 모이어티에 직접 연계된다. 상기 연계 모이어티의 제 2 단부는 A 쇄의 아미노산 A1에 공유적으로 결합되고, 따라서 B 쇄와 A 쇄는 상기 연계 모이어티에 의해 연계된다. 한 구체예에서, 상기 연계 모이어티는 최소한 10개, 그러나 16 개를 넘지 않는 단량체를 포함하는 선형 폴리에틸렌 글리콜 연계 모이어티이며, 또다른 구체예에서 폴리에틸렌 글리콜 연계 모이어티는 최소한 12개 그러나 16개를 넘지 않는 단량체 단위를 포함하며, 그리고 추가 구체예에서 폴리에틸렌 글리콜 연계 모이어티는 최소한 10개 그러나 14개를 넘지 않는 단량체 단위를 포함한다.

한 구체예에 따르면, 상기 폴리에틸렌 글리콜 연계 모이어티는 구조를 포함하며:

이때 m은 6 내지 18, 8 내지 16, 10 내지 14 또는 11 내지 13 범위의 정수다. 한 구체예에서, m은 10, 11, 12, 13 또는 14에서 선택된 정수다. 한 구체예에서, m은 12다.

한 구체예에서, 단일 쇄 인슐린 항진제가 제공되는데, 이때 고유 B 쇄의 마지막 5개의 카르복시 아미노산은 결손되며, 아미노산 B25는 최소한 8개 그러나 16개를 넘지 않는 단량체 단위를 포함하는 폴리에틸렌 글리콜과 1 내지 4개의 아미노산이 포함된 연계 모이어티에 직접 연계된다. 한 구체예에 따르면, 상기 연계 모이어티는 1-4개의 아미노산 서열 그리고 전술한 1-4개의 아미노산 서열에 공유적으로 결합된 단량체 길이가 최소한 8개 그러나 14개 미만의 선형 폴리에틸렌 글리콜을 포함하며, 단서조항으로 아미노산 서열은 YTPK (서열 번호: 70) 또는 FNKP (서열 번호: 71)이 아니다. 또다른 구체예에서, 단일 쇄 인슐린 항진제가 제공되는데, 이때 고유 B 쇄의 마지막 5개의 카르복시 아미노산은 결손되며, 아미노산 B25는 최소한 8개 그러나 14개를 넘지 않는 단량체 단위를 포함하는 폴리에틸렌 글리콜과 2 내지 5개의 아미노산이 포함된 연계 모이어티에 직접 연계된다. 상기 2-5개의 아미노산 서열은 B 쇄와 폴리에틸렌 글리콜 쇄 사이 또는 A 쇄와 폴리에틸렌 글리콜 쇄 사이에 위치될 수 있다. 그러나, 상기 2-5 아미노산 서열은 B 쇄와 폴리에틸렌 글리콜 쇄 사이에 위치하며, 아미노산 서열은 YTPKT (서열 번호: 16) 또는 FNKPT (서열 번호: 76)이 아니다.

한 구체예에서, 상기 연계 모이어티는 일반 구조: W_1-Z₁-Y₁를 가지며

이때

W₁ 및 Y₁는 독립적으로 결합, X₄₆, X₄₆X₄₇, X₄₆X₄₇X₄₈, X₄₆X₄₇X₄₈X₄₉ (서열 번호: 24) 또는 X₄₆X₄₇X₄₈X₄₉X₅₀ (서열 번호: 13)이며, 단서조항으로 W₁은 YTPK (서열 번호: 70) 또는 FNKP (서열 번호: 71)이 아니며, Z₁은 일반 구조

의 폴리에틸렌 글리콜을 나타내며, 이때 m은 6-14 범위의 정수이며, X₄₆, X₄₇, X₄₈, X₄₉및 X₅₀ 각각은 독립적으로 임의의 아미노산이다. 한 구체예에서, X₄₆, X₄₇, X₄₈, X₄₉ 및 X₅₀은인슐린 또는 IGF-1의 위치 B26-B30과 비교하여 독립적으로 임의의 비-고유 아미노산이다. 한 구체예에서, X₄₆, X₄₇, X₄₈, X₄₉ 및 X₅₀은 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌 및 프롤린으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 추가 구체예에서 X₄₆, X₄₇, X₄₈, X₄₉ 및 X₅₀은 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. 한 구체예에서, W₁은 결합이며, Y₁은 X₄₆, X₄₆X₄₇ 또는 X₄₆X₄₇X₄₈ (서열 번호: 15)이며, 이때 X₄₆, X₄₇ 및 X₄₈은 각각 알라닌이며, Z는 4-14 개의 단량체 단위의 폴리에틸렌 글리콜이다. 한 구체예에서, Y₁은 결합이며, W₁은 X₄₆, X₄₆X₄₇ 또는 X₄₆X₄₇X₄₈(서열 번호: 15)이며, 이때 X₄₆, X₄₇ 및 X₄₈은 각각 알라닌이며, Z는 4-14 개의 단량체 단위의 폴리에틸렌 글리콜이다.

한 구체예에서, A 쇄와 아미노산 B26-B30 (고유 인슐린 서열과 비교하여)이 제거된 C-말단 절두된 B 쇄가 포함된 단일 쇄 인슐린 유사체가 제공되며, 이때 전술한 A 쇄와 B 쇄는 인간 인슐린 서열, 또는 유사체들 또는 이의 유도체들이며, 추가로 B 쇄의 B25 아미노산의 카르복시 말단은 연계 모이어티의 제 1 단부에 직접 연계되며, 연계 모이어티의 제 2 단부는 중개 연계 모이어티를 통하여 A 쇄의 A1 아미노산의 아미노 말단에 직접 연계된다. 한 구체예에서, 상기 절두된 B 쇄는 서열 번호: 20을 포함하며, 이때 B25 아미노산은 상기 연계 펩티드의 N 말단에 직접 연계된다. 이 구체예에서

연계 모이어티는 다음을 포함한다

a) 6-16 개의 단량체 단위의 폴리에틸렌 글리콜;

b) 최소한 8개 그러나 17개를 넘지 않는 아미노산 길이의 비-고유 아미노산 서열; 또는

c) 전술한 폴리에틸렌 글리콜과 1 내지 4개 아미노산의 비-고유 아미노산 서열의 조합;

인슐린 펩티드의 페길화

본 명세서에서 공개된 바와 같이, 친수성 모이어티를 상기 인슐린 단일 쇄 유사체들에 연계시키면, 개시가 지연된, 연장된 기간을 보유하고, 기본 활성 프로파일을 나타내는 유사체들이 제공된다는 것을 출원인은 발견하였다. 한 구체예에서, 본 명세서에서 공개된 상기 인슐린 펩티드는 A 쇄의 A9, A14 및 A15 또는 B 쇄의 N-말단 알파 아민 (가령, 인슐린 기반의 B 쇄의 경우 위치 B1 또는 IGF-1 기반의 B 쇄의 경우 위치 B2) 또는 B 쇄의 위치 B1, B2, B10, B22, B28 또는 B29의 아미노산 측쇄 또는 A 쇄와 B 쇄를 연계시키는 연계 모이어티의 임의의 위치로 구성된 군으로부터 선택된 위치에서, 아미노산의 측쇄에 공유적으로 연계된 친수성 모이어티가 포함되도록 더 변형된다. 예시적인 구체예들에서, 이 친수성 모이어티는 이들 위치중 임의의 위치에서 Lys, Cys, Orn, 호모시스테인, 또는 아세틸-페닐알라닌 잔기에 공유적으로 연계된다. 한 구체예에서, 상기 친수성 모이어티는 상기 연계 모이어티의 아미노산 측쇄에 공유적으로 연계된다.

예시적인 친수성 모이어티에는 예를 들면, 약 1,000 달톤 내지 약 40,000 달톤, 또는 약 20,000 달톤 내지 약 40,000 달톤의 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이 포함된다. 추가적인 적합한 친수성 모이어티는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸화된 폴리올 (이를테면, POG), 폴리옥시에틸화된 솔비톨, 폴리옥시에틸화된 포도당, 폴리옥시에틸화된 글리세롤 (POG), 폴리옥시알킬렌, 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데히드, 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 코폴리머들, 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜, 모노-(C1-C10) 알킬옥시-또는 아릴옥시-폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아세탈, 폴리비닐 알코올 (PVA), 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1,3-디옥솔란, 폴리-1,3,6-트리옥산, 에틸렌/말레 무수물 코폴리머, 폴리 (베타-아미노산) (호모폴리머 또는 무작위 코폴리머들), 폴리(n-비닐 피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 호모폴리머(PPG) 및 기타 폴리알킬렌 옥시드, 폴리프로필렌 옥시드/에틸렌 옥시드 코폴리머들, 콜론산(colonic acids) 또는 기타 폴리사카라이드 폴리머들, Ficoll 또는 덱스트란 및 이의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 일부 구체예들에 따른 친수성 모이어티, 가령, 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 약 500 내지 약 40,000 달톤 범위에서 선택된 분자량을 갖는다. 한 구체예에서, 상기 친수성 모이어티, 가령 PEG는 약 500 내지 약 5,000 달톤, 또는 약 1,000 내지 약 5,000 달톤의 범위에서 선택된 분자량을 갖는다. 또다른 구체예에서, 상기 친수성 모이어티, 가령, PEG는 약 10,000 내지 약 20,000 달톤의 분자량을 갖는다. 여전히 다른 예시적인 구체예에서 상기 친수성 모이어티, 가령, PEG는 약 20,000 내지 약 40,000 달톤의 분자량을 갖는다. 한 구체예에서, 상기 친수성 모이어티, 가령 PEG는 약 20,000 달톤의 분자량을 갖는다. 한 구체예에서, 인슐린 펩티드가 제공되는데, 이때 상기 유사체의 하나 또는 그 이상의 아미노산은 페길화되고, 공유적으로 연계된 PEG 쇄의 복합 분자량은 약 20,000 달톤이다.

한 구체예에서, 덱스트란이 친수성 모이어티로 이용된다. 덱스트란은 주로 α1-6 링키지에 의해 연결된 포도당 단위의 폴리사카라이드 폴리머다. 덱스트란은 이를테면, 약 1 kD 내지 약 100 kD, 또는 약 5, 10, 15 또는 20 kD 내지 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90 kD 범위의 다양한 분자량으로 이용가능하다.

선형 또는 분기화된 폴리머들이 고려된다. 접합체의 생성 준비물은 필수적으로 단분산(monodisperse) 또는 다분산(polydisperse)일 수 있으며, 펩티드당 약 0.5개, 0.7개, 1개, 1.2개, 1.5개 또는 2개 폴리머 모이어티를 보유할 수 있다.

한 구체예에서, 상기 친수성 모이어티는 A 쇄의 A9, A14 및 A15, B 쇄의 위치 B1, B2, B10, B22, B28 또는 B29, B 쇄의 N-말단 알파 아민, 또는 A 쇄와 B 쇄를 연계시키는 단일 쇄 인슐린 유사체의 연계 모이어티의 임의의 위치, 예를 들면 C8을 포함하는 위치로 구성된 군에서 선택된 위치에서 아미노산의 측쇄에 임의선택적으로 연계된 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 쇄다. 한 구체예에서, 상기 단일 쇄 인슐린 유사체는 8 내기 12개 아미노산의 펩티드 연계 모이어티를 포함하며, 이때 상기 연계 모이어티의 아미노산 중 하나는 이의 측쇄에 공유적으로 결합된 폴리에틸렌 쇄를 갖는다. 한 구체예에서, 상기 단일 쇄 인슐린 유사체는 8 내기 12개 아미노산의 펩티드 연계 모이어티를 포함하며, 이때 상기 연계 모이어티의 아미노산은 페길화되고, A 쇄의 A9, A14 및 A15, B 쇄의 위치 B1, B2, B10, B22, B28 또는 B29로 구성된 군에서 선택된 위치에서 하나 또는 그 이상의 아미노산 또한 페길화된다. 한 구체예에서, 공유적으로 연계된 PEG 쇄(들)의 총 분자량은 약 20,000 달톤이다.

한 구체예에서, 단일 쇄 인슐린 유사체는 8 내기 12개 아미노산의 펩티드 연계 모이어티를 포함하며, 이때 상기 연계 모이어티의 아미노산 중 하나는 이의 측쇄에 공유적으로 결합된 20,000 Dalton의 폴리에틸렌 쇄를 갖는다. 또다른 구체예에서, 인슐린 유사체 8 내기 12개 아미노산의 펩티드 연계 모이어티를 포함하며, 이때 상기 연계 모이어티의 아미노산중 하나는 이의 측쇄에 공유적으로 결합된 폴리에틸렌 쇄를 갖고, 제 2 PEG 쇄는 B 쇄 (가령 인슐린 기반의 B 쇄의 경우 위치 B1 또는 IGF-1 기반의 B 쇄의 경우 위치 B2)의 N-말단 알파 아민 또는 B 쇄의 위치 B1, B2 및 B29의 아미노산의 측쇄에 연계된다. 한 구체예에서, 2개 PEG 쇄가 상기 인슐린 펩티드에 연계될 때, 각각의 PEG 쇄는 약 10,000 달톤의 분자량을 갖는다. 한 구체예에서, 상기 PEG 쇄가 8 내지 12개의 아미노산 연계 모이어티에 연계될 때, 상기 PEG 쇄는 연계 모이어티의 위치 C7 또는 C8에서 연계되고, 한 구체예에서 상기 PEG 쇄는 연계 모이어티의 위치 C8에서 연계된다. 한 구체예에서, 2개의 PEG 쇄가 상기 단일 쇄 인슐린 유사체에 연계될 때, 한개의 PEG 쇄는 위치 C8에 연계되며, 제 2 PEG는 A9, A14, A15, B1, B2, B10, B22, B28 또는 B29에 연계된다.

친수성 모이어티들을 단백질과 활성화된 폴리머 분자의 반응에 이용되는 임의의 적합한 조건들하에서 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체에게 부착시킬 수 있다. PEG 모이어티 상에 있는 반응기(이를테면, 알데히드, 아미노, 에스테르, 티올, α-할로아세틸, 말레이미도 또는 하이드라지노 기)를 통하여 표적 화합물의 반응기(이를테면, 알데히드, 아미노, 에스테르, 티올, α-할로아세틸, 말레이미도 또는 하이드라지노 기)에 아실화, 환원 알킬화, Michael 추가, 티올 알킬화 또는 기타 화학선택적 접합/결찰 방법들을 포함하는 당업계에 잘 공지되어 있는 임의의 수단이 이용될 수 있다. 수용성 폴리머를 하나 이상 단백질에 연결시키는데 이용될 수 있는 활성화 기들은 술폰, 말레이미드, 설프히드릴, 티올, 트리플레이트, 트레실레이트, 아지디린, 옥시란, 5-피리딜을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 환원성 알킬화에 의해 펩티드에 부착되는 경우, 선택된 폴리머는 단일 반응 알데히드를 보유해야 하고, 중합화 수준은 조절된다. 예를 들면, Kinstler et al., Adv . Drug. Delivery Rev. 54: 477-485 (2002); Roberts et al., Adv . Drug Delivery Rev. 54: 459-476 (2002); 그리고 Zalipsky et al., Adv . Drug Delivery Rev. 16: 157-182 (1995) 참고.

아실화

일부 구체예들에 있어서, 상기 인슐린 유사체는 아실기가 포함되도록 변형된다. 상기 아실기는 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체의 아미노산에 직접 공유적으로 연계될 수 있거나, 또는 스페이서를 통하여 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체의 아미노산에 간접적으로 연계될 수 있으며, 이때 상기 스페이서는 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체의 아미노산과 아실기 사이에 위치한다. 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체는 친수성 모이어티가 연계된 동일한 아미노산 위치, 또는 상이한 아미노산 위치에서 아실화될 수 있다. 예를 들면, 아실화될 때 비-아실화된 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체에 의해 발휘되는 활성이 유지된다면, 아실화는 A 쇄 또는 B 쇄의 임의의 아미노산이 포함된 임의의 위치, 뿐만 아니라 상기 연계 모이어티 내에 있는 위치에서 발생될 수 있다. 비제한적 예로는 A 쇄의 위치 A14 및 A15, 인슐린 기반의 B 쇄의 경우 위치 B1 또는 IGF-1 기반의 B 쇄의 경우 위치 B2 또는 B 쇄의 위치 B10, B22, B28 또는 B29, 또는 상기 연계 모이어티의 임의의 위치에서 아실화되는 것을 포함한다.

본 발명의 한가지 특이적 측면에서, 상기 인슐린 유사체는 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체의 아미노산 측쇄의 아민, 히드록실, 또는 티올의 직접 아실화에 의해 아실기가 포함되도록 변형된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 인슐린 유사체는 아미노산의 측쇄 아민, 히드록실, 또는 티올을 통하여 직접 아실화된다. 일부 구체예들에 있어서, 아실화는 위치 B28 또는 B29 (고유 인슐린 A 쇄와 B 쇄 서열의 아미노산 넘버링에 따라)에서 된다. 이점에 있어서, 예를 들면 위치 A14, A15, B1, B2, B10, B22, B28 또는 B29 (고유 인슐린 A 쇄와 B 쇄 서열의 아미노산 넘버링에 따라)가 포함된 A 쇄 또는 B 쇄 서열에서 또는 측쇄 아민, 히드록실, 또는 티올이 포함된 아미노산을 가진 상기 연계 모이어티의 임의의 위치에서 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환에 의해 변형된 인슐린 유사체가 제공될 수 있다. 본 발명의 일부 특이적 구체예들에서, 상기 인슐린 펩티드의 직접적 아실화는 위치 B28 또는 B29 (고유 인슐린 A 쇄와 B 쇄 서열의 아미노산 넘버링에 따라)의 아미노산의 측쇄 아민, 히드록실, 또는 티올를 통하여 일어난다.

한 구체예에 따르면, 상기 아실화된 인슐린 유사체들은 이 펩티드와 아실기 사이에 스페이스를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체는 스페이스에 공유적으로 결합되고, 이 스페이스는 아실기에 공유적으로 결합된다. 일부 예시적인 구체예들에서, 상기 인슐린 펩티드는 스페이스의 아민, 히드록실, 또는 티올의 아실화에 의해 아실기가 포함되도록 변형되며, 스페이서는 위치 B28 또는 B29 (고유 인슐린 A 쇄와 B 쇄 서열의 아미노산 넘버링에 따라)의 아미노산 측쇄, 또는 상기 스페이서 모이어티의 임의의 위치에 부착된다. 스페이스가 부착된 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체는 스페이스에 링키지를 허용하는 모이어티를 포함하는 임의의 아미노산일 수 있다. 예를 들면, 측쇄-NH₂,-OH, 또는-COOH (가령, Lys, Orn, Ser, Asp, 또는 Glu)를 포함하는 아미노산이 적합하다.

일부 구체예들에 있어서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체와 아실기 사이에 있는 스페이서는 측쇄 아민, 히드록실, 또는 티올을 포함하는 아미노산 (또는 측쇄 아민, 히드록실, 또는 티올을 포함하는 아미노산이 포함된 디펩티드 또는 트리펩티드)이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 스페이서는 친수성 이중기능적 스페이서를 포함한다. 특이적 구체예에서, 스페이스는 아미노 폴리(알킬옥시)카르복시레이트를 포함한다. 이점에 있어서, 스페이스는, 예를 들면, NH₂(CH₂CH₂O)_n(CH₂)_mCOOH를 포함하고(이때 m은 1 내지 6의 임의의 정수이고, n은 2 내지 12의 임의의 정수이고), 이를테면, Peptides International, Inc. (Louisville, KY)에서 시판되는 것을 이용할 수 있는 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산이다. (Louisville, KY). 한 구체예에서, 친수성 이중기능 스페이스는 2개 이상의 반응기, 이를테면, 아민, 히드록실, 티올, 그리고 카르복실기 또는 이의 임의의 조합들을 포함한다. 특정 구체예들에서, 친수성 이중기능 스페이스는 2개 이상의 반응기, 이를테면, 아민, 히드록실, 티올, 그리고 카르복실기 또는 이의 임의의 조합들을 포함한다. 다른 구체예들에서, 친수성 이중기능 스페이스는 아민기 및 카르복시레이트를 포함한다. 다른 구체예들에서, 친수성 이중기능 스페이스는 티올기 및 카르복시레이트를 포함한다.

일부 구체예들에 있어서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체와 아실기 사이에 있는 스페이서는 소수성 이중기능적 스페이서다. 소수성 이중기능 스페이스들은 당업계에 잘 공지되어 있다. 이를테면, Bioconjugate Techniques, G. T. Hermanson (Academic Press, San Diego, CA, 1996) 참고, 이는 전문이 여기에 참고자료로 편입된다. 특정 구체예에 따르면, 이중기능 스페이스는 길이가 3 내지 10개의 원자로 된 아미노산 기본 골격을 포함하는 합성 또는 자연적으로 생성되는 아미노산(이를테면, 6-아미노 헥사논산, 5-아미노발레르산, 7-아미노헵탄산, 및 8-아미노옥탄산)이다. 대안으로, 스페이스는 길이가 3 내지 10개의 원자 (이를테면, 6 내지 10개 원자)인 펩티드 기본 골격을 보유하는 디펩티드 또는 트리펩티드 스페이스일 수 있다. 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체에 부착된 디펩티드 또는 트리펩티드 스페이스의 각 아미노산은 다음으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다: 자연적으로 발생되는 또는 자연적으로 생성되지 않는 아미노산, 예를 들면, 자연적으로 발생되는 아미노산 (Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, Tyr)의 임의의 D 또는 L 이성체, 또는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 자연적으로 생성되지 않는 또는 코드되지 않는 아미노산의 임의의 D 또는 L 이성체: β-알라닌 (β-Ala), N-α-메틸-알라닌 (Me-Ala), 아미노부틸산 (Abu), γ-아미노부틸산 (γ-Abu), 아미노헥사논산 (ε-Ahx), 아미노이소부틸산 (Aib), 아미노메틸피롤 카르복실산, 아미노피페리딘카르복실산, 아미노세린 (Ams), 아미노테트라하이드로피란-4-카르복실산, 아르기닌 N-메톡시-N-메틸 아미드, β-아스파르트산 (β-Asp), 아제티딘 카르복실산, 3-(2-벤조티아졸일)알라닌, α-tert-부틸글리신, 2-아미노-5-우레이도-n-발레르산 (시투룰린, Cit), β-시클로헥실알라닌 (Cha), 아세트아미도메틸-시스테인, 디아미노부탄산 (Dab), 디아미노프로피온산 (Dpr), 디하이드록시페닐알라닌 (DOPA), 디메틸티아졸리딘 (DMTA), γ-글루탐산 (γ-Glu), 호모세린 (Hse), 하이드록시프롤린(Hyp), 이소류신 N-메톡시-N-메틸 아미드, 메틸-이소류신 (MeIle), 이소니페코틴산 (Isn), 메틸-류신 (MeLeu), 메틸-리신, 디메틸-리신, 트리메틸-리신, 메타노프롤린, 메티오닌-술폭시드 (Met(O)), 메티오닌-술폰 (Met(O2)), 노르류신 (Nle), 메틸-노르류신 (Me-Nle), 노르발린 (Nva), 오르니틴 (Orn), 파라-아미노벤조산 (PABA), 펜실아민 (Pen), 메틸페닐알라닌 (MePhe), 4-클로로페닐알라닌 (Phe(4-Cl)), 4-플루오르페닐알라닌 (Phe(4-F)), 4-니트로페닐알라닌 (Phe(4-NO2)), 4-시아노페닐알라닌 ((Phe(4-CN)), 페닐글리신 (Phg), 피페리디닐알라닌, 피페리디닐글리신, 3,4-데하이드로프롤린, 피롤리디닐알라닌, 사르코신 (Sar), 세레노시스테인 (Sec), U-벤질-포스포세린, 4-아미노-3-하이드록시-6-메틸헵탄산 (Sta), 4-아미노-5-시클로헥실-3-하이드록시펜타논산 (ACHPA), 4-아미노-3-하이드록시-5-페닐펜타논산 (AHPPA), 1,2,3,4,-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 (Tic), 테트라하이드로피란글리신, 티에닐알라닌 (Thi 또는 Thio Ala), U-벤질-포스포티로신, O-포스포티로신, 메톡시티로신, 에톡시티로신, O-(비스-디메틸아미노-포스포노)-티로신, 티로신 설페이트 테트라부틸아민, 메틸-발린 (MeVal), 1-아미노-1-시클로헥산 카르복실산 (Acx), 아미노발레산, 베타-시클로프로필-알라닌 (Cpa), 프로파르글리글리신 (Prg), 아릴글리신 (Alg), 2-아미노-2-시클로헥실-프로파논산 (2-Cha), 터트부틸글리신 (Tbg), 비닐글리신 (Vg), 1-아미노-1-시클로프로판 카르복실산 (Acp), 1-아미노-1-시클로펜탄 카르복실산 (Acpe), 알킬화된 3-멀캅토프로피온산, 1-아미노-1-시클로부탄 카르복실산 (Acb). 일부 구체예들에 있어서 디펩티드 스페이서는 Ala-Ala, β-Ala-β-Ala, Leu-Leu, Pro-Pro, γ-아미노부틸산-γ-아미노부틸산, 그리고 γ-Glu-γ-Glu으로 구성된 군으로부터 선택된다.

상기 펩티드 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체는 임의의 크기의 장쇄 알칸의 아실화에 의한 아실기와 임의의 길이의 탄소쇄가 포함되도록 변형될 수 있다. 상기 장쇄 알칸은 선형 또는 분기화될 수 있다. 특정 측면들에 있어서, 상기 장쇄 알칸은 C₄ 내지 C₃₀ 알칸이다. 예를 들면, 상기 장쇄 알칸은 C₄ 알칸, C₆ 알칸, C₈ 알칸, C₁₀ 알칸, C₁₂ 알칸, C₁₄ 알칸, C₁₆ 알칸, C₁₈ 알칸, C₂₀ 알칸, C₂₂ 알칸, C₂₄ 알칸, C₂₆ 알칸, C₂₈ 알칸, 또는 C₃₀ 알칸중 임의의 것이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 장쇄 알칸은 C₈ 내지 C₂₀ 알칸, 가령, C₁₄ 알칸, C₁₆ 알칸, 또는 C₁₈ 알칸을 포함한다.

일부 구체예들에 있어서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체의 아민, 히드록실, 또는 티올기는 콜레스테롤산으로 아실화된다. I특이적 구체예에서, 상기 펩티드는 알킬화된 des-아미노 Cys 스페이스, 가령, 알킬화 3-멀캅토프로피온산 스페이스를 통하여 콜레스테롤산에 연결된다. 아민, 히드록실 그리고 티올을 통한 펩티드 아실화의 적합한 방법들은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, Miller, Biochem Biophys Res Commun 218: 377-382 (1996); Shimohigashi and Stammer, Int J Pept Protein Res 19: 54-62 (1982); 그리고 Previero et al., Biochim Biophys Acta 263: 7-13 (1972) (히드록실을 통한 아실화 방법); 그리고 San and Silvius, J Pept Res 66: 169-180 (2005) (티올을 통한 아실화 방법); Bioconjugate Chem. "Chemical Modifications of Proteins: History and Applications" pages 1, 2-12 (1990); Hashimoto et al., Pharmacuetical Res. "Synthesis of Palmitoyl Derivatives of Insulin and their Biological Activity" Vol. 6, No: 2 pp.171-176 (1989) 참고.

상기 아실화된 펩티드 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체의 아실기는 임의의 크기, 이를테면, 임의의 길이의 탄소쇄일 수 있고, 선형 또는 분기화된형일 수 있다. 본 발명의 일부 특이적 구체예들에서, 상기 아실기는 C₄ 내지 C₃₀ 지방산이다. 예를 들면, 상기 아실기는 임의의 C₄ 지방산, C₆ 지방산, C₈ 지방산, C₁₀ 지방산, C₁₂ 지방산, C₁₄ 지방산, C₁₆ 지방산, C₁₈ 지방산, C₂₀ 지방산, C₂₂ 지방산, C₂₄ 지방산, C₂₆ 지방산, C₂₈ 지방산, 또는 C₃₀ 지방산일 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 아실기는 C₈ 내지 C₂₀ 지방산, 가령, C₁₄ 지방산 또는 C₁₆ 지방산이다. 대안적 구체예에서, 상기 아실기는 담즙산이다. 담즙산은 콜산, 케노데옥시콜산, 데옥시콜산, 리토콜산, 타우로콜산, 글리코콜산, 그리고 콜레스테롤산을 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 적합한 담즙산일 수 있다.

알킬화

일부 구체예들에 있어서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체는 알킬기가 포함되도록 변형된다. 상기 알킬기는 상기 인슐린 접합체의 아미노산에 직접 공유적으로 연계될 수 있거나, 또는 스페이서를 통하여 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체의 아미노산에 간접적으로 연계될 수 있으며, 이때 상기 스페이서는 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체의 아미노산과 알킬기 사이에 위치한다. 상기 알킬기는 티오에테르, 또는 아미노 링키지를 통하여 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체에 부착될 수 있다. 예를 들면, 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체는 친수성 모이어티가 연계된 동일한 아미노산 위치, 또는 상이한 아미노산 위치에서 알킬화될 수 있다. 인슐린 활성이 유지된다면, 예를 들면 B 쇄의 C-말단 영역 또는 상기 연계 모이어티 안에 위치가 포함된, 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체내 임의의 위치에서 알킬화가 실행될 수 있다. 본 발명의 특이적 측면에서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체는 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체의 아미노산 측쇄의 아민, 히드록실, 또는 티올의 직접 알킬화에 의해 알킬기가 포함되도록 변형된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체는 아미노산의 측쇄 아민, 히드록실, 또는 티올을 통하여 직접 알킬화된다 본 발명의 일부 특이적 구체예들에서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체의 직접적인 알킬화는 위치 A14, A15, B1 (인슐린 기반의 B 쇄의 경우), B2 (IGF-1 기반의 B 쇄의 경우), B10, B22, B28 또는 B29 (고유 인슐린 A 쇄와 B 쇄 서열의 아미노산 넘버링에 따라)의 아미노산의 측쇄 아민, 히드록실, 또는 티올를 통하여 일어난다.

본 발명의 일부 구체예들에 있어서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체는 이 펩티드와 알킬기 사이에 스페이스를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체는 스페이스에 공유적으로 결합되고, 이 스페이스는 알킬기에 공유적으로 결합된다. 일부 예시적인 구체예들에서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체는 스페이서의 아민, 히드록실, 또는 티올의 알킬화에 의해 알킬기가 포함되도록 변형되며, 이때 상기 스페이서는 위치 A14, A15, B1 (인슐린 기반의 B 쇄의 경우), B2 (IGF-1 기반의 B 쇄의 경우), B10, B22, B28 또는 B29 (고유 인슐린 A 쇄와 B 쇄 서열의 아미노산 넘버링에 따라)의 아미노산의 측쇄 아민, 히드록실, 또는 티올를 통하여 일어난다. 스페이스가 부착된 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체는 스페이스에 링키지를 허용하는 모이어티를 포함하는 임의의 아미노산(가령, 단일 α-치환된 아미노산 또는 α,α-이중치환된 아미노산)일 수 있다. 측쇄-NH₂,-OH, 또는-COOH (가령, Lys, Orn, Ser, Asp, 또는 Glu)를 포함하는 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체의 아미노산이 적합하다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체와 알킬기 사이에 있는 스페이서는 측쇄 아민, 히드록실, 또는 티올을 포함하는 아미노산 (또는 측쇄 아민, 히드록실, 또는 티올을 포함하는 아미노산이 포함된 디펩티드 또는 트리펩티드)이다.

알파 아민이 알킬화된 경우, 상기 스페이스의 아미노산은 임의의 아미노산일 수 있다. 예를 들면, 상기 스페이서 아미노산은 소수성 아미노산, 가령, Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Trp, Met, Phe, Tyr일 수 있다. 대안으로, 상기 스페이서 아미노산은 산성 잔기, 가령, Asp 및 Glu일 수 있다. 예시적인 구체예들에서, 상기 스페이서 아미노산은 소수성 아미노산, 이를테면, Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Trp, Met, Phe, Tyr, 6-아미노 헥사논산, 5-아미노발레르산, 7-아미노헵탄산, 8-아미노옥탄산일 수 있다. 대안으로, 알킬화가 산성 잔기의 알파 아민에서 발생되는 경우, 상기 스페이서 아미노산은 산성 잔기, 가령, Asp 및 Glu일 수 있다. 상기 스페이서 아미노산의 측쇄 아민이 알킬화된 경우, 상기 스페이스는 측쇄 아민을 포함하는 아미노산, 이를테면, 구조식 I의 아미노산 (이를테면, Lys 또는 Orn)이다. 이런 경우, 알파 아민 및 스페이서 아미노산의 측쇄 아민 모두에 알킬기에 부착될 가능성이 있고, 이 경우상기 펩티드는 이중알킬화된다. 본 발명의 구체예들은 이러한 이중알킬화 분자들을 포함한다.

일부 구체예들에 있어서, 상기 스페이서는 친수성 이중기능적 스페이서를 포함한다. 특이적 구체예에서, 스페이스는 아미노 폴리(알킬옥시)카르복시레이트를 포함한다. 이점에 있어서, 스페이스는, 예를 들면, NH₂(CH₂CH₂O)_n(CH₂)_mCOOH를 포함하고(이때 m은 1 내지 6의 임의의 정수이고, n은 2 내지 12의 임의의 정수이고), 이를테면, Peptides International, Inc. (Louisville, KY)에서 시판되는 것을 이용할 수 있는 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산이다. (Louisville, KY). 일부 구체예들에 있어서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체와 알킬기 사이에 있는 스페이서는 친수성 이중기능적 스페이서다. 특정 구체예들에서, 친수성 이중기능 스페이스는 2개 이상의 반응기, 이를테면, 아민, 히드록실, 티올, 그리고 카르복실기 또는 이의 임의의 조합들을 포함한다. 특정 구체예들에서, 친수성 이중기능 스페이스는 2개 이상의 반응기, 이를테면, 아민, 히드록실, 티올, 그리고 카르복실기 또는 이의 임의의 조합들을 포함한다. 다른 구체예들에서, 친수성 이중기능 스페이스는 아민기 및 카르복시레이트를 포함한다. 다른 구체예들에서, 친수성 이중기능 스페이스는 티올기 및 카르복시레이트를 포함한다.

스페이스 (이를테면, 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 친수성 이중기능 스페이스, 또는 소수성 이중기능 스페이스)는 길이가 3 내지 10개 원자 (이를테면, 6 내지 10개 원자, (이를테면, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 10개 원자)이다. 더 특이적 구체예들에서, 스페이스는 길이가 약 3 내지 10개 원자 (이를테면, 6 내지 10개 원자)이고, 알킬기는 C₁₂ 내지 C₁₈ 알킬기, 이를테면, C₁₄ 알킬기, C₁₆ 알킬기이며, 스페이스와 알킬기의 전체 길이는 14 내지 28개 원자, 이를테면, 약 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 또는 28개 원자이다. 일부 구체예들에서, 스페이스와 알킬기의 길이는 17 내지 28개 (이를테면, 19 내지 26개, 19 내지 21개) 원자이다. 일부 구체예들에 있어서, 스페이스와 알킬의 총 길이는 17 내지 28개 (이를테면, 19 내지 26개, 19 내지 21개) 원자다.

한 구체예에 따르면, 이중기능 스페이스는 길이가 3 내지 10개의 원자로 된 아미노산 기본 골격을 포함하는 합성 또는 비-자연적으로 생성되는 아미노산(이를테면, 6-아미노 헥사논산, 5-아미노발레르산, 7-아미노헵탄산, 및 8-아미노옥탄산)이다. 대안으로, 스페이스는 길이가 3 내지 10개의 원자 (이를테면, 6 내지 10개 원자)인 펩티드 기본 골격을 보유하는 디펩티드 또는 트리펩티드 스페이스일 수 있다. 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체에 부착되는 디펩티드 또는 트리펩티드 스페이서는 예를 들면, 본 명세서에서 교시된 임의의 아미노산이 포함된 자연적으로-생성되는 및/또는 비-자연적으로 생성되는 아미노산으로 구성될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서 상기 스페이스는 전체적으로 음전하를 포함하는데 이를테면, 하나 또는 두 개의 음-전하를 띈 아미노산을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서 디펩티드 스페이서는 Ala-Ala, β-Ala-β-Ala, Leu-Leu, Pro-Pro, γ-아미노부틸산-γ-아미노부틸산, 그리고 γ-Glu-γ-Glu으로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에서, 상기 디펩티드 스페이서는 γ-Glu-γ-Glu이다.

아민, 히드록실 그리고 티올을 통한 펩티드 알킬화의 적합한 방법들은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, Williamson 에테르 합성을 이용하여 상기 인슐린 펩티드와 알킬기 사이에 에테르 링키지가 형성될 수 있다. 또한, 상기 펩티드와 알킬 할로겐화물과의 친핵성 치환 반으으로 임의의 에테르, 티오에테르, 또는 아미노 링키지가 생성될 수 있다. 상기 아실화된 펩티드 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체의 알킬기는 임의의 크기, 이를테면, 임의의 길이의 탄소쇄일 수 있고, 선형 또는 분기화된형일 수 있다. 본 발명의 일부 구체예들에 있어서, 상기 알킬기는 C₄ 내지 C₃₀ 알킬이다. 예를 들면, 상기 알킬기는 임의의 C₄ 알킬, C₆ 알킬, C₈ 알킬, C₁₀ 알킬, C₁₂ 알킬, C₁₄ 알킬, C₁₆ 알킬, C₁₈ 알킬, C₂₀ 알킬, C₂₂ 알킬, C₂₄ 알킬, C₂₆ 알킬, C₂₈ 알킬, 또는 C₃₀ 알킬일 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 알킬기는 C₈ 내지 C₂₀ 알킬, 가령, C₁₄ 알킬 또는 C₁₆ 알킬이다.

일부 특이적 구체예에서 상기 알킬기는 가령, 콜산, 케노데옥시콜산, 데옥시콜산, 리토콜산, 타우로콜산, 글리코콜산, 그리고 콜레스테롤산의 적합한 담즙산의 스테로이드 모이어티를 포함할 수 있다.

장쇄 알칸이 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체 또는 상기 스페이서에 의해 알킬화될 때, 임의의 크기일 수 있고, 임의의 길이의 탄소쇄를 포함할 수 있다. 상기 장쇄 알칸은 선형 또는 분기화될 수 있다. 특정 측면들에 있어서, 상기 장쇄 알칸은 C₄ 내지 C₃₀ 알칸이다. 예를 들면, 상기 장쇄 알칸은 C₄ 알칸, C₆ 알칸, C₈ 알칸, C₁₀ 알칸, C₁₂ 알칸, C₁₄ 알칸, C₁₆ 알칸, C₁₈ 알칸, C₂₀ 알칸, C₂₂ 알칸, C₂₄ 알칸, C₂₆ 알칸, C₂₈ 알칸, 또는 C₃₀ 알칸중 임의의 것이다. 일부 구체예들에 있어서 상기 장쇄 알칸은 C₈ 내지 C₂₀ 알칸, 가령, C₁₄ 알칸, C₁₆ 알칸, 또는 C₁₈ 알칸을 포함한다.

또한, 일부 구체예에서, 알킬화는 상기 인슐린 유사체와 콜레스테롤 모이어티 사이에서 일어날 수 있다. 예를 들면, 콜레스테롤의 히드록실기는 상기 장쇄 알칸에서 이탈기를 대체하여, 콜레스테롤-인슐린 펩티드 산물이 형성될 수 있다.

조절된 방출 제형

대안으로, 본 명세서에서 설명된 인슐린/인크레틴 접합체들은 데포우(depot)형으로 변형될 수 있고, 본 명세서의 접합체가 투여되는 신체 안으로 방출되는 방식은 시간 및 신체내 부위에 대해 조절된다.(예를 들면, 미국 특허 제4,450,150호). 명세서의 데포우 형 접합체는 예를 들면, 본 명세서의 접합체와 다공성 또는 비-다공성 물질, 가령 폴리머를 포함하는 이식가능한 조성물을 포함하고, 이때 본 명세서의 접합체는 이 물질에 의해 포집되고, 또는 이 물질을 통하여 및/또는 비-다공성 물질의 분해를 통하여 확산된다. 그 다음 데포우는 신체의 원하는 위치에 이식되고, 본 명세서의 접합체들은 이식물로부터 예정된 속도로 방출된다.

대안으로, 큰 데포우 폴리머는 본 명세서에서 설명된 상기 접합체에 공유 결합된 자가 절단 디펩티드에 연계될 수 있다. 이 구체예에서, 상기 데포우 폴리머는 예정된 속도로 비-효소적 반응을 통하여 상기 단일 쇄 유사체로부터 절단될 때까지 투여 부위에서 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체를 효과적으로 격리시킨다. 자가 절단 디펩티드를 이용한 인슐린 유사체의 데포우 제형은 공개된 국제 출원 번호 WO 2010/080607에 공개되어 있으며, 이의 내용은 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 한 구체예에서, 디펩티드 프로드럭 요소가 포함된 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체가 제공되며, 이때 상기 디펩티드 프로드럭 요소는 큰 폴리머, 이를 테면 PEG 또는 덱스트란에 연계된다. 한 구체예에서, 큰 데포우 폴리머 (예를 들면, PEG 포함)가 포함된 자가 절단 디펩티드 요소는 예를 들면, 연계 모이어티의 위치 C8의 아미노산이 포함된, 상기 연계 모이어티의 아미노산 측쇄에 연계된다.

상기 단일 쇄 유사체들가 포함되며, 원하는 생체내 방출 프로파일을 보유하도록 제형화된 약학 조성물이 만들어질 수 있다. 일부 측면들에서, 제약학적 조성물은 즉시 방출, 조절된 방출, 지속적 방출, 연장된 방출, 지연된 방출, 이중-단계 방출 제형일 수 있다. 조절된 방출을 위한 펩티드 또는 접합체를 조제하는 방법들은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, J Pharm 374: 46-52 (2009) 및 국제 특허 공개 번호 WO 2008/130158, WO2004/033036; WO2000/032218; 및 WO 1999/040942 참고. 본 조성물은 예를 들면, 미셀 또는 리포좀 도는 일부 다른 포집된 형태를 더 포함할 수 있거나, 또는 연장된 저장 및/또는 운반 효과를 제공하기 위하여 연장된 방출 형태로 투여될 수 있다. 공개된 제약학적 제형은 임의의 섭생, 예를 들면, 매일(일일 1회, 일일 2회, 일일 3회, 일일 4회, 일일 5회, 일일 6회), 2일에 한번, 3일에 한번, 4일에 한번, 5일에 한번, 6일에 한번, 주당, 2주에 한번, 3주에 한번, 매달 또는 2달에 한번을 포함하는 임의의 섭생에 따라 투여될 수 있다.

한 구체예에 따르면, 데포우 폴리머는 당업계 숙련자들에게 공지되어 있는 생물적합성 폴리머에서 선택된다. 상기 데포우 폴리머는 약 20,000 내지 120,000 달톤 범위에서 선택된 크기를 일반적으로 가진다. 한 구체예에서, 데포우 폴리머는 약 40,000 내지 100,000 또는 약 40,000 내지 80,000 달톤 범위에서 선택된 크기를 가진다. 한 구체예에서, 상기 데포우 폴리머는 약 40,000, 50,000, 60,000, 70,000 또는 80,000 달톤의 크기를 가진다. 적합한 데포우 폴리머는 덱스트란, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 카프로락톤-기반의 폴리머, 폴리(카프로락톤), 폴리안하이드리드, 폴리아민, 폴리에스테르아미드, 폴리오르소에스테르, 폴리디옥산, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카르보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리에스테르, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리오르소카르보네이트, 폴리포스파젠, 숙시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드록시셀룰로오스, 폴리사카라이드, 치틴, 치토산, 히알루론산, 그리고 코폴리머, 테르폴리머 및 이의 혼합물, 그리고 카프로락톤-기반의 폴리머, 폴리카프로락톤이 포함된, 생분해가능한 폴리머 및 이의 코폴리머, 그리고 폴리부틸렌 테레프탈레이트가 포함된 코폴리머를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 상기 데포우 폴리머는 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, 폴리락트산, 폴리글리콜산 그리고 락트산과 글리콜산의 코폴리머로 구성된 군에서 선택되며, 하나의 특이적 구체예에서, 상기 데포우 폴리머는 폴리에틸렌 글리콜이다. 한 구체예에서, 상기 데포우 폴리머는 폴리에틸렌 글리콜이며, 상기 디펩티드 요소에 연계된 데포우 폴리머(들)의 복합 분자량은 약 40,000 내지 80,000 달톤이다.

한 구체예에 따르면, 구조 U-J를 포함하는 자가 절단 디펩티드 요소가 제공되며, 이때 U는 아미노산 또는 히드록실산이며, J는 N-알킬화된 아미노산이다. 한 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 디펩티드 요소는 상기 인슐린 성분의 B 쇄의 N-말단 아미노기, 상기 글루카곤 관련된 펩티드 성분의 N-말단, 또는 상기 접합체 안에 존재하는 아미노산의 측쇄 아미노기로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노기를 통하여 형성된 아미드 결합에 의해 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체에 연계된다. 한 구체예에 따르면, 하나 또는 그 이상의 디펩티드 요소는 상기 접합체의 N-말단 아미노기, 또는 고유 인슐린의 위치 A19, B16 또는 B25에 대응하는 위치에 존재하는 4-아미노-페닐알라닌 잔기의 방향족 아민의 측쇄 아미노기, 또는 단일 쇄 인슐린 유사체의 연계 모이어티의 아미노산 측쇄, 또는 상기 접합체의 글루카곤 관련된 펩티드 또는 인슐린 펩티드 성분의 N-말단에서 선택된 아미노기에서 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체에 연계된다.

한 구체예에서, 상기 디펩티드 프로드럭 요소는 구조식 X의 일반 구조를 가진다:

이때

R_1, R₂ _, R₄ 및 R₈은 H, C₁-C₁₈ 알킬, C₂-C₁₈ 알케닐, (C₁-C₁₈ 알킬)OH, (C₁-C₁₈ 알킬)SH, (C₂-C₃ 알킬)SCH₃, (C₁-C₄ 알킬)CONH₂, (C₁-C₄ 알킬)COOH, (C₁-C₄ 알킬)NH₂, (C₁-C₄ 알킬)NHC(NH₂ ⁺)NH₂, (C₀-C₄ 알킬)(C₃-C₆ 시클로알킬), (C₀-C₄ 알킬)(C₂-C₅ 헤테로환), (C₀-C₄ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)R₇, (C₁-C₄ 알킬)(C₃-C₉ 헤테로아릴), 및 C₁-C₁₂ 알킬(W)C₁-C₁₂ 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이때 W은 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로 원자이며, 또는 R₁과 R₂는 이들이 부착된 원자와 함께 C₃-C₁₂ 시클로알킬 또는 아릴을 형성하거나; 또는 R₄와 R₈은 이들이 부착된 원자와 함께 C₃-C₆ 시클로알킬을 형성하고;

R₃은 C₁-C₁₈ 알킬, (C₁-C₁₈ 알킬)OH, (C₁-C₁₈ 알킬)NH_2,(C₁-C₁₈ 알킬)SH, (C₀-C₄ 알킬)(C₃-C₆)시클로알킬, (C₀-C₄ 알킬)(C₂-C₅ 헤테로환), (C₀-C₄ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)R₇, 및 (C₁-C₄ 알킬)(C₃-C₉ 헤테로아릴)로 구성된 군으로부터 선택되며, 또는 또는 R₄와 R₃은 이들이 부착된 원자와 함께 4, 5 또는 6원 헤테로환 고리를 형성하고;

R₅는 NHR₆ 또는 OH이며;

R₆은 H, C₁-C₈ 알킬이거나 또는 R₆과 R₂는 이들이 부착된 원자와 함께 4, 5 또는 6원 헤테로환 고리를 형성하고; 그리고

R₇은 H와 OH로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에서, 프로드럭 요소가 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체의 N-말단 아민에 연계되고, R₄ 와 R₃은 이들에 부착된 원자들과 함께 4, 5 또는 6원 헤테로환 고리를 형성하고; 그리고 R₁과 R₂중 최소한 하나는 H가 아니다.

글루카곤 관련된 펩티드

출원인은 상기 글루카곤, GLP1 및 GIP 수용체들에서 변경된 활성을 보유한 글루카곤 유사체들을 발견하였다. 이들 유사체들중 임의의 것은 본 명세서에서 설명된 접합체 안에 글루카곤 관련된 펩티드로 이용될 수 있다. 더욱 구체적으로 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 본 명세서에서 설명된 클래스 1, 클래스 2 또는 클래스 3 글루카곤 펩티드중 임의의 것일 수 있다.

클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드

특정 구체예들에서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드이며, 이 펩티드는 본 명세서 및 국제 특허 출원 번호. PCT US2009/47437 (2009년 6월 16일) 및 2008년 7월 17일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2008/086086에서 설명되며, 이들의 내용은 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.

클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드에 관련된 다음 편에 언급되는 생물학적 서열(서열 번호: 801-915)은 국제 특허 출원 번호. PCT US2009/47437의 서열 번호: 1-115에 대응한다.

활성

클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드는 고유 글루카곤 펩티드 (서열 번호: 801)와 비교하여 글루카곤 수용체 활성을 유지한다. 예를 들면, 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 고유 글루카곤 활성의 최소한 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75% 활성, 80% 활성, 85% 활성, 또는 90%을 유지할 수 있다 (가령, 실시예 7에서 전반적으로 설명된 분석을 이용하여 cAMP 생산에 의해 측정되었을 때, 글루카곤 관련된 펩티드 vs. 글루카곤에 대한 EC50s의 역비율로 산출됨). 일부 구체예들에 있어서, 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드는 글루카곤과 동일한 또는 더 큰 활성 (본 명세서에서 용어 "역가(potency)”가 동의어로 이용됨)을 보유한다. 일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 글루카곤 관련된 펩티드는 고유 글루카곤 펩티드 활성의 약 100%, 1000%, 10,000%, 100,000%, 또는 1,000,000%를 나타낸다.

개선된 용해도

고유 글루카곤는 수성 용액, 특히 생리학적 pH에서 저조한 용해도를 나타내며, 시간이 경과함에 따라 응집되고 침전되는 경향이 있다. 대조적으로, 일부 구체예에서 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드는 pH 6 내지 8, 또는 6 내지 9, 예를 들면, pH 7에서 25℃, 2시간 후 고유 글루카곤과 비교하였을 때, 최소한 2-배, 5-배, 또는 심지어 더 높은 용해도를 나타낸다.

따라서,일부 구체예에서, 고유 펩티드의 생물학적 활성을 유지하면서, 특히 약 5.5 내지 약 8.0 범위의 pH에서 수성 용액 안에서 펩티드의 용해도를 개선시키기 위하여, 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드는 야생형 펩티드 His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr (서열 번호: 801)에 대하여 변형되었다.

예를 들면, 본 명세서에서 설명된 임의의 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드의 용해도는 친수성 모이어티를 상기 펩티드에 부착시킴으로써 더 개선될 수 있다. 이러한 기들의 도입으로 또한 작용 기간, 가령, 순환계내 연장된 반감기에 의해 측정되는 바와 같이, 작용기간이 증가될 수 있다. 친수성 모이어티는 본 명세서에서 더 설명된다

하전된 잔기를 가지는 변형(Modification with Charged Residues)

일부 구체예들에 있어서, 비-하전된 고유 아미노산은 리신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르트산 및 글루탐산으로 구성된 군에서 선택된 하전된 아미노산으로 치환, 또는 하전된 아미노산을 상기 펩티드의 아미노 또는 카르복시 말단에 추가함으로써, 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드에 전하 추가에 의해 용해도는 개선된다.

일부 구체예들에 따르면, 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드는 상기 펩티드의 C-말단으로 하전된 아미노산의 도입(일부 구체예에서 서열 번호: 801의 위치 27의 C-말단에 하전된 아미노산을 도입)시키는 아미노산 치환 및/또는 부가에 의해 변형됨으로써, 개선된 용해도를 갖는다. 임의선택적으로, 1개, 2개 또는 3개 전하를 띈 아미노산은 C-말단 부분 내 (일부 구체예에서, 위치 27에 C-말단 위치)에 도입된다. 일부 구체예들에 따르면, 위치 28 및/또는 29의 고유 아미노산(들)은 전하를 띈 아미노산으로 치환되며, 및/또는 추가 구체예에서, 1 내지 3개의 전하를 띈 아미노산은 이 유사체의 C-말단, 가령 위치 27, 28 또는 29 다음에 또한 추가된다. 예시적인 구체예들에서, 1개, 2개 또는 전하를 띈 모든 아미노산은 음-전하를 띈다. 다른 구체예들에서, 1개, 2개 또는 전하를 띈 모든 아미노산은 양-전하를 띈다.

특이적 예시적인 구체예들에서, 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드는 다음 변형중 임의의 하나 또는 두 개를 포함한다: N28은 E로 치환; N28은 D로 치환; T29는 D로 치환; T29는 E로 치환; 위치 27, 28 또는 29 다음에 E 삽입; 위치 27, 28 또는 29 다음에 D 삽입. 예를 들면, D28E29, E28E29, E29E30, E28E30, D28E30.

하나의 예시적인 구체예에 따르면, 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드는 아미노산 서열 서열 번호: 811, 또는 고유 글루카곤과 비교하여 1 내지 3개의 추가 아미노산 변형이 포함된 유사체(글루카곤 항진제들과 관련하여 본 명세서에서 설명된), 또는 이의 글루카곤 항진제 유사체를 포함한다. 서열 번호: 811은 변형된 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드를 나타내며, 이때 고유 단백질의 위치 28의 아스파라긴 잔기는 아스파르트산으로 대체되었다. 또다른 예시적인 구체예에서 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 838의 아미노산 서열을 포함하며, 고유 단백질의 위치 28의 아스파라긴 잔기는 글루탐산으로 대체되었다. 다른 예시적인 구체예들은 서열 번호: 824, 825, 826, 833, 835, 836 및 837의 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드를 포함한다.

개선된 안정성

임의의 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드는 추가적으로 개선된 안정성 및/또는 감소된 분해를 나타낼 수 있는데, 예를 들면, 25℃에서 24시간 후 고유 펩티드의 최솬 95%를 보유한다. 상기 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드는 이의 약제학적 성질을 변경시키는 추가 변형이 포함될 수 있으며, 변경된 성질은 가령 증가된 역가, 순환계에서 연장된 반감기, 증가된 저장-수명, 감소된 침전 또는 응집, 및/또는 감소된 분해, 가령, 감소된 절단 발생 또는 저장 후 화학적 변형이다.

추가 예시적인 구체예들에서, 전술한 임의의 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드는 특히, 산성 또는 알칼리 완충액에서 시간이 경과함에 따라 펩티드 분해를 감소시키기 위하여, 서열 번호: 801의 위치 15의 아미노산을 변경시킴으로써, 안정성이 개선되도록 더 변형될 수 있다. 예시적인 구체예들에서, 위치 15의 Asp는 Glu, 호모-Glu, 시스테인산, 또는 호모-시스테인산으로 대체된다.

대안으로, 본 명세서에서 설명된 임의의 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 801의 위치 16에서 아미노산이 변형됨으로써 안정성이 개선되도록 더 변형될 수 있다. 예시적인 구체예들에서, 위치 16의 Ser은 Thr 또는 AIB으로 치환되거나, 또는 본 명세서에서 설명된 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드에 있어서 상기 글루카곤 수용체에서 역가를 강화시키는 임의의 아미노산 치환이 될 수 있다. 이러한 변형은 Asp15-Ser16의 펩티드 결합의 절단을 감소시킨다.

일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 임의의 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드는 위치 20, 21, 24, 또는 27중 1, 2, 3 또는 이들 4개 모두를 변형시킴으로써 다양한 아미노산 위치에서 분해가 감소되도록 더 변형될 수 있다. 예시적인 구체예들은 위치 20의 Gln은 Ser, Thr, Ala 또는 AIB로 치환, 위치 21의 Asp은 Glu으로 치환, 위치 24의 Gln은 Ala 또는 AIB로 치환, 위치 27의 Met는 Leu 또는 Nle으로 치환을 포함한다. 메티오닌의 제거 또는 치환은 메티오닌의 산화로 인한 분해를 감소시킨다. Gln 또는 Asn의 제거 또는 치환은 Gln 또는 Asn의 탈아미드화로 인한 분해를 감소시킨다. Asp의 제거 또는 치환은 환식 숙시니미드 중간생성물의 형성과 이어서 이소-아스파르트산염으로의 이성체화를 통하여 발생되는 분해를 감소시킨다.

강화된 역가

또다른 구체예에 따르면, 글루카곤 수용체에서 강화된 역가를 갖는 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드가 제공되며, 이때 상기 펩티드는 고유 글루카곤 (서열 번호: 801)의 위치 16에서 아미노산 변형을 포함한다. 비제한적 실시예로써, 위치 16의 자연 발생 세린은 글루탐산 또는 4개 원자 길이의 측쇄를 갖는 또다른 음 하전된 아미노산, 또는 대안으로 글루타민, 호모글루탐산, 또는 호모시스테인산, 또는 최소한 하나의 헤테로원자, (이를테면, N, O, S, P)를 보유하고, 약 4개 (또는 3-5) 원자의 측쇄 길이를 가진 측쇄를 보유하는 전하를 띈 아미노산으로 치환됨으로써, 이러한 강화된 역가가 제공될 수 있다. 위치 16의 세린이 글루탐산으로 치환되면 글루카곤 수용체에서 글루카곤 활성이 최소한 2-배, 4-배, 5-배 그리고 최대 10-배 더 크게 강화된다. 일부 구체예들에 있어서, 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드는 GLP-1 수용체들와 비교하여 상기 글루카곤 수용체에 대한 선택성은 유지되는데, 가령, 최소한 5-배, 10-배, 또는 15-배 선택성을 갖는다.

DPP-IV 저항성

일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 공개된 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드는 디펩티딜 펩티다제 IV에 의한 절단에 민감성을 감소시키기 위하여 위치 1 또는 2에서 더 변형된다. 더욱 구체적으로,일부 구체예에서, 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 1 및/또는 위치 2가 본 명세서에서 설명된 DPP-IV 저항성 아미노산(들)로 대체된다. 일부 구체예들에 있어서, 유사체 펩티드의 위치 2는 아미노 이소부틸산으로 치환된다. 일부 구체예들에 있어서, 유사체 펩티드의 위치 2는 D-세린, D-알라닌, 글리신, N-메틸 세린, 그리고 ε-아미노 부틸산으로 구성된 군에서 선택된 아미노산으로 치환된다. 또다른 구체예에서, 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 2는 D-세린, 글리신, 및 아미노이소부틸산으로 구성된 군에서 선택된 아미노산으로 치환된다. 일부 구체예들에 있어서, 위치 2의 아미노산은 D-세린이 아니다.

상기 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 1 및/또는 위치 2의 아미노산 변형시 글루카곤 활성의 감소는 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 C-말단 부분 (아미노산 12-29 주변)에 알파-나선 구조를 안정화시킴으로써 복원될 수 있다. 본 명세서에서 더 설명되는 바와 같이, 상기 알파 나선 구조는 가령, 공유 또는 비-공유 분자내 다리의 형성 (가령, 위치 “i”와 “i+4”의 아미노산 측쇄 사이에 락탐 가교, 이때 i는 12 내지 25의 정수임), 위치 12-29 주변 아미노산에 알파 나선-안정화 아미노산 (가령, α,α-이중치환된 아미노산)의 치환 및/또는 삽입에 의해 안정화될 수 있다.

위치 3에서 변형

글루카곤 수용체 활성은 위치 3 (야생형 글루카곤의 아미노산 넘버링에 따라)에서 아미노산 변형, 가령 위치 3에서 자연 발생 글루타민은 산성, 염기성, 또는 소수성 아미노산으로 치환에 의해 감소될 수 있다. 예를 들면 위치 3에서 글루탐산, 오르니틴, 또는 노르류신으로의 치환은 글루카곤 수용체 활성을 실질적으로 감소 또는 파괴시킨다.

상기 글루카곤 수용체에서 유지된 또는 강화된 활성은 본 명세서에서 설명된 바와 같이, 위치 3의 Gln을 글루타민 유사체로 변형시킴으로써 획득될 수 있다. 예를 들면, 글루카곤 항진제들은 서열 번호: 863, 서열 번호: 869, 서열 번호: 870, 서열 번호: 871, 서열 번호: 872, 서열 번호: 873 및 서열 번호: 874의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

C-말단 아미드 및 에스테르로 GLP-1 활성 강화

GLP-1 수용체에서 강화된 활성은 C-말단 아미노산의 카르복실산을 중성-전하기, 이를 테면 아미드 또는 에스테르로 대체함으로써 제공된다. 역으로, 상기 펩티드의 C-말단의 고유 카르복실산을 유지시키면 GLP-1 수용체와 비교하여 글루카곤 수용체에 대한 대하여 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드의 상대적으로 더 큰 선택성이 유지된다 (가령, 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20-배 이상).

추가 변형 및 조합

용해도 및/또는 안정성 및/또는 글루카곤 활성을 더 증가시킬 수 있는 추가 변형이 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드에 만들어질 수 있다. 상기 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드는 용해도 또는 안정성에 실질적으로 영향을 주지 않고, 그리고 글루카곤 활성을 실질적으로 감소시키지 않는 다른 변형을 대안으로 포함할 수 있다. 예시적인 구체예들에서, 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드는 고유 글루카곤 서열과 비교하여 총 최대 11개, 또는 최대 12개, 또는 최대 13개, 또는 최대 14개 아미노산 변형을 포함할 수 있다. 예를 들면, 위치 2, 5, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 27, 28 또는 29중 임의의 위치에서 보전적 또는 비-보전적 치환, 부가 또는 결손이 실행될 수 있다.

클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드의 예시적 변형은 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:

(a) 최소한 부분적인 글루카곤 항진제 활성을 유지하면서, 비-보전적 치환, 보전적 치환, 부가 또는 결손, 예를 들면, 위치 2, 5, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 27, 28 또는 29중 하나 또는 그 이상의 위치에서 보전적 치환, 위치 10의 Tyr를 Val 또는 Phe로 치환, 위치 12의 Lys은 Arg으로 치환, 이들 3 위치중 하나 또는 그 이상에서 Ala으로 치환;

(b) 최소한 부분적인 글루카곤 항진제 활성은 유지하면서, 위치 29 및/또는 28, 그리고 임의선택적으로 위치 27에서 아미노산 결손;

(c) 위치 15의 아스파르트산 변형, 예를 들면, 글루탐산, 호모글루탐산, 시스테인산 또는 호모시스테인산으로의 치환, 이러한 변형으로 분해를 감소시킬 수 있으며; 또는 위치 16의 세린의 변형, 예를 들면, 트레오닌, AIB, 글루탐산 또는 4개 원자 길이 측쇄를 가진 음 하전된 또다른 아미노산으로 치환, 또는 대안으로 글루타민, 호모글루탐산, 또는 호모시스테인산중 임의의 하나로 치환, 이러한 변형으로 Asp15-Ser16 결합의 절단으로 인한 분해를 감소시킬 수 있다;

(d) 친수성 모이어티, 이를 테면 본 명세서에서 설명된 수용성 폴리머 폴리에틸렌 글리콜을 가령 위치 16, 17, 20, 21, 24, 29, 40 또는 C-말단 아미노산에 추가, 이로써 용해도 및/또는 반감기가 증가될 수 있고;

(e) 위치 27의 메티오닌의 변형, 예를 들면, 류신 또는 노르류신으로 치환에 의해 산화성 분해가 감소되며;

(f) 위치 20 또는 24의 Gln의 변형, 가령 Ser, Thr, Ala 또는 AIB으로 치환에 의해 Gln의 탈아미드화를 통하여 발생되는 분해가 감소되며;

(g) 위치 21의 Asp의 변형, 가령 Glu으로 치환에 의해, 환식 숙시니미드 중간생성물의 형성과 이어서 이소-아스파르트산염으로의 이성체화에 의한 분해를 감소시키고;

(h) DPP-IV 절단에 저항성을 개선시키기 위하여, 임의선택적으로 분자내 다리 이를 테면 위치 “i” 와 “i+4” 사이에 분자내 다리, 이를 테면 락탐 가교와 함께, 본 명세서에서 설명된 바와 같이 위치 1 또는 2에서 변형, 이때 i는 12 내지 25 사이 정수, 가령, 12, 16, 20, 24이며;

(i) 임의선택적으로 친수성 모이어티의 추가와 복합되며, 추가적으로 또는 대안으로, 임의선택적으로 GLP-1 펩티드에서 활성을 선택적으로 감소시킬 수 있는 변형, 가령, 위치 7의 Thr의 변형, 이를 테면 위치 7의 Thr은 히드록실기가 없는 아미노산 가령, Abu 또는 Ile으로 치환; 위치 27의 아미노산 C-말단 아미노산 제거 (가령, 위치 28과 29의 아미노산중 하나 또는 둘 모두 제거하여, 길이가 27 또는 28개의 아미노산이 만들어짐)과 복합되어, 본 명세서에서 설명된 바와 같이 글루카곤 관련된 펩티드의 아실화 또는 알킬화, 이로써 상기 글루카곤 수용체 및/또는 GLP-1 수용체에서 활성이 증가될 수 있고, 순환계에서 반감기가 증가될 수 있고 및/또는 작용 기간을 연장시킬 수 있고 및/또는 작용 개시를 연장시킬 수 있으며;

(j) 본 명세서에서 설명된 바와 같이 C-말단 연장;

(k) 본 명세서에서 설명된 바와 같이 동종이합체화 또는 이종이합체화 ; 그리고

(a) 내지 (k)의 조합.

일부 구체예들에 있어서, 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드의 예시적인 변형에는 그룹 A로부터 선택된 최소한 하나의 아미노산 변형과 그룹 B 및/또는 그룹 C로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 변형이 포함되며, 이때 그룹 A는 다음과 같다:

위치 28의 Asn는 하전된 아미노산으로 치환되며;

위치 28은 Asn, Asp, 또는 Glu으로 치환되며;

위치 28은 Asp으로 치환되며;

위치 28은 Glu으로 치환되며;

위치 29의 Thr은 하전된 아미노산으로 치환되며;

위치 29의 Thr은 Lys, Arg, His, Asp, Glu, 시스테인산, 그리고 호모시스테인산으로 구성된 군에서 선택된 하전된 아미노산으로 치환되며;

위치 29은 Asp, Glu, 또는 Lys으로 치환되며;

위치 29은 Glu으로 치환되며;

위치 29 다음에 1-3개의 하전된 아미노산의 삽입;

위치 29 다음에 Glu 또는 Lys의 삽입;

위치 29의 다음에 Gly-Lys 또는 Lys-Lys의 삽입;

또는 이의 조합들;

이때 그룹 B는 다음과 같다:

위치 15의 Asp는 Glu으로 치환되며;

위치 16의 Ser는 Thr 또는 AIB으로 치환되며;

그리고 이때 그룹 C는 다음과 같다:

위치 12의 Lys은 Arg으로 치환;

위치 20의 Gln은 Ser, Thr, Ala 또는 AIB으로의 치환;

위치 21의 Asp는 Glu으로 치환;

위치 24의 Gln은 Ser, Thr, Ala 또는 AIB으로 치환;

위치 27의 Met는 Leu 또는 Nle으로 치환;

위치 27-29에서 아미노산 결손;

위치 28-29에서 아미노산 결손;

위치 29에서 아미노산 결손;

또는 이의 조합들.

예시적인 구체예들에서, 위치 12의 Lys은 Arg으로 치환된다. 다른 예시적인 구체예들에서, 위치 29 및/또는 28의 아미노산, 그리고 임의선택적으로 위치 27의 아미노산이 결손되었다.

일부 특이적 구체예에서 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 다음을 포함한다: (a) DPP-IV 저항성을 부여하는 위치 1 및/또는 2에서 아미노산 변형, 가령, 위치 1에서 DMIA, 또는 위치 2에서 AIB로 치환, (b) 위치 12-29 안에, 가령 위치 16과 20에서 분자내 다리, 또는 위치 16, 20, 21, 그리고 24에서 아미노산은 α,α 이중치환된 아미노산으로 하나 또는 그 이상의 치환, 임의선택적으로 (c) 위치 24, 29 또는 C-말단 아미노산에서 Cys를 통하여 친수성 모이어티 이를 테면 PEG에 연계, 임의선택적으로 (d) 위치 27의 Met은 가령, Nle으로 치환되는 아미노산 변형, 임의선택적으로 (e) 분해를 감소시키는 위치 20, 21 그리고 24에서 아미노산 변형, 그리고 임의선택적으로 (f) 서열 번호: 820에 연계. 상기 글루카곤 관련된 펩티드가 서열 번호: 820에 연계될 때, 특정 구체예들에서 위치 29의 아미노산은 Thr 또는 Gly이다. 다른 특이적 구체예들에서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 (a) Asp28Glu29, 또는 Glu28Glu29, 또는 Glu29Glu30, 또는 Glu28Glu30 또는 Asp28Glu30, 그리고 임의선택적으로 (b) 위치 16의 Ser은 가령 Thr 또는 AIB로 치환되는 아미노산 변형, 그리고 임의선택적으로 (c) 위치 27의 Met은 가령, Nle으로의 아미노산 변형, 그리고 임의선택적으로 (d) 분해를 감소시키는 위치 20, 21 그리고 24에서 아미노산 변형을 포함한다. 특이적 구체예에서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 T16, A20, E21, A24, Nle27, D28, E29이다.

일부 구체예들에 있어서, 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드는 1 내지 3개의 아미노산 변형이 포함된 다음의 아미노산 서열을 포함한다:

X1-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Z (서열 번호: 839),

이때 X1 및/또는 X2는 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV)에 의한 절단에 대하여 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 민감성을 감소시키는 (또는 이에 대항하는 저항성을 증가시키는) 비-고유 아미노산이고,

이때 Z는-COOH (자연 발생 C-말단 카르복실레이트),-Asn-COOH, Asn-Thr-COOH, 및 Y-COOH로 구성된 군에서 선택되며, 이때 Y는 1 내지 2개의 아미노산이고, 그리고 이때 분자내 다리, 바람직하게는 공유 결합은 위치 i의 아미노산과 위치 i+4의 아미노산의 측쇄를 연결시키고, 이때 i는 12, 16, 20 또는 24이다.

일부 구체예들에 있어서, 상기 분자내 다리는 락탐 가교다. 일부 구체예들에 있어서, 서열 번호: 839의 위치 i와 i+4의 아미노산은 Lys 및 Glu, 가령, Glu16과 Lys20이다. 일부 구체예들에 있어서, X1은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: D-His, N-메틸-His, 알파-메틸-His, 이미다졸 아세트산, des-아미노-His, 히드록실-His, 아세틸-His, 호모-His, 그리고 알파, 알파-디메틸 이미다졸 아세트산 (DMIA). 다른 구체예들에서, X2는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: D-Ser, D-Ala, Gly, N-메틸-Ser, Val, 그리고 알파, 아미노 이소부틸산 (AIB). 일부 구체예들에 있어서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 C-말단 연장 안에 임의의 아미노산 위치 16, 17, 20, 21, 24, 29, 40에서, 또는 C-말단 아미노산에서 친수성 모이어티에 공유적으로 연계된다. 예시적인 구체예들에서, 이 친수성 모이어티는 이들 위치중 임의의 위치에서 Lys, Cys, Orn, 호모시스테인, 또는 아세틸-페닐알라닌 잔기에 공유적으로 연계된다. 예시적인 친수성 모이어티는 예를 들면, 약 1,000 달톤 내지 약 40,000 달톤, 또는 약 20,000 달톤 내지 약 40,000 달톤의 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다.

다른 구체예들에서, 클래스 I 글루카곤 관련된 펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함하며: X1-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Z (서열 번호: 839), 이때 X1 및/또는 X2는 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV)에 의한 절단에 대하여 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 민감성을 감소시키는 (또는 이에 대항하는 저항성을 증가시키는) 비-고유 아미노산이고, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 16, 20, 21, 그리고 24의 하나, 둘, 셋, 넷 또는 그 이상이 α, α-이중치환된 아미노산으로 치환되며, 그리고 이때 Z는-COOH (the 자연 발생 C-말단 카르복실레이트),-Asn-COOH, Asn-Thr-COOH, 그리고 Y-COOH로 구성된 군에서 선택되며, 이때 Y는 1 내지 2개의 아미노산이다.

전술한 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드 또는 유사체들에 예시적인 추가 아미노산 변형은 위치 7의 Thr은 히드록실기가 없는 아미노산, 가령, 아미노부틸산 (Abu), Ile으로 치환되며, 임의선택적으로, 아실기 또는 알킬기에 공유적으로 부착된(임의선택적으로, 스페이서를 통하여 부착된) 측쇄가 포함된 아미노산의 치환 또는 추가와 복합되며, 이때 상기 아실기 또는 알킬기는 자연적으로-생성되는 아미노산에 대하여 비-고유적이며, 위치 12의 Lys은 Arg으로 치환; 위치 15의 Asp은 Glu으로 치환; 위치 16의 Ser은 Thr 또는 AIB으로 치환; 위치 20의 Gln은 Ser, Thr, Ala 또는 AIB으로 치환; 위치 21의 Asp은 Glu으로 치환; 위치 24의 Gln은 Ser, Thr, Ala 또는 AIB로 치환; 위치 27의 Met은 Leu 또는 Nle으로 치환; 위치 28의 Asn은 하전된 아미노산으로 치환; 위치 28의 Asn은 Lys, Arg, His, Asp, Glu, 시스테인산, 그리고 호모시스테인산으로 구성된 군에서 선택된 하전된 아미노산으로 치환; 위치 28은 Asn, Asp, 또는 Glu으로 치환; 위치 28은 Asp으로 치환; 위치 28은 Glu으로 치환; 위치 29의 Thr은 하전된 아미노산으로 치환; 위치 29의 Thr은 Lys, Arg, His, Asp, Glu, 시스테인산, 그리고 호모시스테인산으로 구성된 군에서 선택된 하전된 아미노산으로 치환; 위치 29는 Asp, Glu, 또는 Lys으로 치환; 위치 29는 Glu으로 치환; 위치 29 다음에 1-3개의 하전된 아미노산의 삽입; 위치 30에 (이를 테면, 위치 29 다음에) Glu 또는 Lys의 삽입; 임의선택적으로 위치 31에 Lys의 삽입; C-말단에 서열 번호:820의 삽입, 임의선택적으로, 이때 위치 29의 아미노산은 Thr 또는 Gly이며; 친수성 모이어티에 공유적으로 부착된 아미노산의 치환 또는 추가; 또는 이의 조합을 포함한다.

글루카곤 수용체 활성을 증가시키고, 부분적인 글루카곤 수용체 활성은 유지시키고, 용해도를 개선시키고, 안정성을 증가시키고, 또는 분해를 감소시키는 클래스 1 글루카곤 항진제들에 관하여 상기에서 설명된 임의의 변형은 개별적으로 또는 조합에 의해 클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드에 적용될 수 있다.

클래스 1 글루카곤 관련된 펩티드의 구체예들의 예시

일부 구체예들에 따르면, 서열 번호: 801의 고유 글루카곤 펩티드는 위치 28 및/또는 29의 고유 아미노산이 음 하전된 아미노산 (가령, 아스파르트산 또는 글루탐산)으로 치환되며, 임의선택적으로 상기 펩티드의 카르복시 말단에 음 하전된 아미노산 (가령, 아스파르트산 또는 글루탐산)의 추가에 의해 변형된다. 대안적 구체예에서, 서열 번호: 801의 고유 글루카곤 펩티드는 위치 29의 고유 아미노산이 양 하전된 아미노산 (가령, 리신, 아르기닌 또는 히스티딘)으로 치환되며, 임의선택적으로 상기 펩티드의 카르복시 말단에 하나 또는 두 개의 양 하전된 아미노산 (가령, 리신, 아르기닌 또는 히스티딘)의 추가에 의해 변형된다. 일부 구체예들에 따르면, 개선된 용해도 및 안정성이 개선된 글루카곤 유사체가 제공되는데, 이때 상기 유사체는 서열 번호: 834의 아미노산 서열을 포함하는데, 단서 조항으로 위치 28 또는 29에서 최소한 하나의 아미노산이 산성 아미노산으로 치환되며 및/또는 추가적인 산성 아미노산은 서열 번호: 834의 카르복시 말단에 추가된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 산성 아미노산은 Asp, Glu, 시스테인산 그리고 호모시스테인산으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.

일부 구체예들에 따르면, 개선된 용해도 및 안정성이 개선된 글루카곤 유사체가 제공되는데, 이때 상기 항진제는 서열 번호: 833의 아미노산 서열을 포함하는데, 이때 위치, 28, 또는 29에서 최소한 하나의 아미노산이 비-고유 아미노산 잔기 (이를 테면, 상기 유사체의 위치 27, 28 또는 29에 존재하는 최소한 하나의 아미노산은 서열 번호: 801에 대응하는 위치에 존재하는 아미노산과는 상이한 산 아미노산임)로 치환된다. 일부 구체예들에 따르면, 서열 번호: 833의 서열이 포함된 글루카곤 항진제가 제공되는데, 단서조항으로 위치 28의 아미노산은 아스파라긴이며, 위치 29의 아미노산은 트레오닌이며, 상기 펩티드는 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 카르복시 말단에 추가된 Lys, Arg, His, Asp 또는 Glu로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 아미노산을 더 포함한다. 일부 구체예들에 따르면, 고유 펩티드의 위치 27에 존재하는 메티오닌 잔기는 류신 또는 노르류신으로 변화되어 상기 펩티드의 산성 분해를 막는다.

일부 구체예들에 있어서, 서열 번호: 833의 글루카곤 유사체가 제공되는데, 이때 상기 유사체의 위치 1, 2, 5, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 24에서 선택된 1 내지 6개의 아미노산은 서열 번호: 801의 대응하는 아미노산과는 상이하다. 또다른 구체예에 따르면 서열 번호: 833의 글루카곤 유사체가 제공되는데, 이때 상기 유사체의 위치 1, 2, 5, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 24에서 선택된 1 내지 3개의 아미노산은 서열 번호: 801의 대응하는 아미노산과는 상이하다 또다른 구체예에서, 서열 번호: 807, 서열 번호: 808 또는 서열 번호: 834의 글루카곤 유사체가 제공되는데, 이때 상기 유사체의 위치 1, 2, 5, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 24에서 선택된 1 내지 2개의 아미노산은 서열 번호: 801의 대응하는 아미노산과 상이하며, 그리고 추가 구체예에서 이들 1 내지 2개의 상이한 아미노산은 고유 서열 (서열 번호: 801)에 존재하는 아미노산과 비교하여 보전적 아미노산 치환을 나타낸다. 일부 구체예들에 있어서, 서열 번호: 811 또는 서열 번호: 813의 글루카곤 관련된 펩티드가 제공되는데, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 위치 2, 5, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 27 또는 29에서 선택된 위치에 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 더 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 위치 2, 5, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 27 또는 29의 상기 치환은 보전적 아미노산 치환이다.

일부 구체예들에 있어서, 서열 번호: 801의 유사체 펩티드를 포함하는 글루카곤 항진제가 제공되는데, 이때 상기 유사체는 위치 2에 세린 이외의 아미노산을 보유하고, 위치 28 또는 29의 고유 아미노산을 대신하여 치환된 산성 아미노산을 보유하거나 또는 서열 번호: 801의 펩티드의 카르복시 말단에 산성 아미노산이 추가됨으로써, 서열 번호: 801과 상이하게 된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 산성 아미노산은 아스파르트산 또는 글루탐산이다. 일부 구체예들에 있어서, 서열 번호: 809, 서열 번호: 812, 서열 번호: 813 또는 서열 번호: 832의 글루카곤 유사체가 제공되는데, 이때 상기 유사체는 위치 2에서의 치환에 의해 부모 분자와 상이하게 된다. 더욱 구체적으로, 상기 유사체 펩티드의 위치 2는 D-세린, 알라닌, D-알라닌, 글리신, n-메틸 세린 및 아미노 이소부틸산으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환된다.

또다른 구체예에서, 서열 번호: 801의 유사체 펩티드를 포함하는 글루카곤 항진제가 제공되는데, 이때 상기 유사체는 위치 1에 히스티딘 이외의 아미노산을 보유하고, 위치 28 또는 29의 고유 아미노산을 대신하여 치환된 산성 아미노산을 보유하거나 또는 서열 번호: 801의 펩티드의 카르복시 말단에 산성 아미노산이 추가됨으로써, 서열 번호: 801과 상이하게 된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 산성 아미노산은 아스파르트산 또는 글루탐산이다. 일부 구체예들에 있어서, 서열 번호: 809, 서열 번호: 812, 서열 번호: 813 또는 서열 번호: 832의 글루카곤 유사체가 제공되는데, 이때 상기 유사체는 위치 1에서의 치환에 의해 부모 분자와 상이하게 된다. 더욱 구체적으로, 상기 유사체 펩티드의 위치 1은 DMIA, D-히스티딘, 데스아미노히스티딘, 히드록실-히스티딘, 아세틸-히스티딘 그리고 호모-히스티딘으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환된다.

일부 구체예들에 따르면, 상기 변형된 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 809, 서열 번호: 812, 서열 번호: 813 및 서열 번호: 832로 구성된 군에서 선택된 서열을 포함한다. 추가 구체예에서, 서열 번호: 809, 서열 번호: 812, 서열 번호: 813 또는 서열 번호: 832의 C-말단에 추가된 1 내지 2개의 아미노산이 더 포함된, 서열 번호: 809, 서열 번호: 812, 서열 번호: 813 또는 서열 번호: 832의 서열을 포함하는 글루카곤 관련된 펩티드가 제공되며, 이때 상기 추가 아미노산은 Lys, Arg, His, Asp Glu, 시스테인산 또는 호모시스테인산으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예들에 있어서, 카르복시 말단에 추가된 상기 추가 아미노산은 Lys, Arg, His, Asp 또는 Glu로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 또는 추가 구체예에서 상기 추가 아미노산은 Asp 또는 Glu이다.

또다른 구체예에서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 7의 서열 또는 이의 글루카곤 항진제 유사체를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서 상기 펩티드는 서열 번호: 808, 서열 번호: 810, 서열 번호: 811, 서열 번호: 812 및 서열 번호: 813으로 구성된 군에서 선택된 서열을 포함한다. 또다른 구체예에서, 상기 펩티드는 서열 번호: 808, 서열 번호: 810 및 서열 번호: 811로 구성된 군에서 선택된 서열을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 이 글루카곤 관련된 펩티드의 C-말단에 추가된 Asp 및 Glu에서 선택된 추가 아미노산을 더 포함된, 서열 번호: 808, 서열 번호: 810 및 서열 번호: 811의 서열을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 811 또는 서열 번호: 813의 서열을 포함하며, 그리고 추가 구체예에서 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 811의 서열을 포함한다.

일부 구체예들에 따르면,

NH₂-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xaa-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Xaa-Xaa-Xaa-R (서열 번호: 834),

NH₂-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asp-Thr-R (서열 번호: 811) 그리고

NH₂-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Xaa-Tyr-Leu-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asp-Thr-R (서열 번호: 813)로 구성된 군에서 선택된 서열을 포함하는 글루카곤 항진제가 제공되며,

이때 위치 15의 Xaa는 Asp, Glu, 시스테인산, 호모글루타민산 또는 호모시스테인산이며, 위치 28의 Xaa는 Asn 또는 산성 아미노산이며, 그리고 위치 29의 Xaa는 Thr 또는 산성 아미노산이며, R은 산성 아미노산, COOH 또는 CONH₂이며, 단서 조상으로, 산성 산 잔기는 위치 28, 29 또는 30중 하나에 있다. 일부 구체예들에 있어서, R은 COOH이며, 또다른 구체예에서, R은 CONH₂이다.

본 명세서는 또한 글루카곤 융합 펩티드를 포괄하며, 이때 제 2 펩티드는 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 C-말단에 융합되어 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 안정성 및 용해도가 강화된다. 더욱 구체적으로, 상기 융합 글루카곤 관련된 펩티드는 글루카곤 관련된 펩티드 NH₂-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xaa-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Xaa-Xaa-Xaa-R (서열 번호: 834)이 포함된 글루카곤 항진제 유사체일 수 있으며, 이때 R은 산성 아미노산이거나 또는 결합 그리고 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 카르복시 말단 아미노산에 연계된 서열 번호: 820 (GPSSGAPPPS), 서열 번호: 821 (KRNRNNIA) 또는 서열 번호: 822 (KRNR)의 아미노산 서열이다. 일부 구체예들에 있어서 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 카르복시 말단 아미노산에 연계된 서열 번호: 820 (GPSSGAPPPS), 서열 번호: 821 (KRNRNNIA) 또는 서열 번호: 822 (KRNR)의 서열이 더 포함된 서열 번호: 833, 서열 번호: 807 또는 서열 번호: 808서열 번호: 833, 서열 번호: 807 또는 서열 번호: 808로 부터 선택된다. 일부 구체예들에 있어서 상기 글루카곤 융합 펩티드는 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 아미노산 29에 연계된 서열 번호: 820 (GPSSGAPPPS), 서열 번호: 821 (KRNRNNIA) 또는 서열 번호: 822 (KRNR)의 아미노산 서열이 더 포함된, 서열 번호: 802, 서열 번호: 803, 서열 번호: 804, 서열 번호: 805 및 서열 번호: 806 또는 이의 글루카곤 항진제 유사체를 포함한다. 일부 구체예들에 따르면, 상기 융합 펩티드는 C-말단 연장 안에 위치 16, 17, 21, 24, 29에서, 또는 C-말단 아미노산에서 아미노산에 연계된 PEG 쇄를 더 포함하며, 이때 상기 PEG 쇄는 500 내지 40,000 달톤 범위에서 선택된다. 일부 구체예들에 있어서 아미노산 서열 서열 번호: 820 (GPSSGAPPPS), 서열 번호: 821 (KRNRNNIA) 또는 서열 번호: 822 (KRNR)의 아미노산은 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 아미노산 29에 펩티드 결합을 통하여 결합된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 글루카곤 융합 펩티드의 글루카곤 관련된 펩티드 부분은 서열 번호: 810, 서열 번호: 811 및 서열 번호: 813으로 구성된 군에서 선택된 서열을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 상기 글루카곤 융합 펩티드의 글루카곤 관련된 펩티드 부분은 서열 번호: 811 또는 서열 번호: 813의 서열을 포함하며, 이때 PEG 쇄는 차례로 말단 연장내 위치 21, 24, 29또는 C-말단 아미노산에서 연계된다.

또다른 구체예에서, 상기 융합 펩티드의 글루카곤 관련된 펩티드 서열은 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 아미노산 29에서 연계된 서열 번호: 820 (GPSSGAPPPS), 서열 번호: 821 (KRNRNNIA) 또는 서열 번호: 822 (KRNR)의 아미노산 서열을 더 포함하는 서열 번호: 811의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 글루카곤 융합 펩티드는 서열 번호: 824, 서열 번호: 825 및 서열 번호: 826으로 구성된 군에서 선택된 서열을 포함한다. 전형적으로 본 발명의 융합 펩티드는 표준 카르복실산기를 가진 C-말단 아미노산을 보유할 것이다. 그러나, C-말단 아미노산은 카르복실산을 대신하여 치환된 아미드를 갖는 이들 서열의 유사체들이 구체예들에 또한 포괄된다. 일부 구체예들에 따르면, 상기 융합 글루카곤 관련된 펩티드는 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 아미노산 29에서 연계된 서열 번호: 823 (GPSSGAPPPS-CONH₂)이 더 포함된, 서열 번호: 810, 서열 번호: 811 및 서열 번호: 813으로부터 선택된 글루카곤 항진제 유사체를 포함한다.

본 발명의 글루카곤 항진제들은 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 생물학적 활성은 유지하면서, 수성 용액 안에서 상기 펩티드의 용해도 및 안정성이 개선되도록 더 변형될 수 있다. 일부 구체예들에 따르면, 서열 번호: 811의 펩티드, 또는 이의 글루카곤 항진제 유사체의 위치 16, 17, 20, 21, 24 그리고 29로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에서 친수성 기의 도입으로 pH 안정화된 글루카곤 유사체의 용해도 및 안정성이 개선될 것으로 예상된다. 더욱 구체적으로,일부 구체예에서, 서열 번호: 810, 서열 번호: 811, 서열 번호: 813, 또는 서열 번호: 832의 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 21 및 24에 존재하는 아미노산의 측쇄에 공유적으로 연계된 하나 또는 그 이상의 친수성기가 포함되도록 변형된다.

일부 구체예들에 따르면, 서열 번호: 811의 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 위치 16, 17, 20, 21, 24 및/또는 29에서 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환이 포함되도록 변형되며, 이때 상기 고유 아미노산은 예를 들면, PEG가 포함된, 친수성 모이어티와 가교에 적합한 측쇄를 가진 아미노산으로 치환된다. 상기 고유 펩티드는 자연 발생 아미노산 또는 합성 (비-자연적으로 생성되는) 아미노산으로 치환될 수 있다. 합성 또는 비-자연적으로 생성되는 아미노산은 생체내에서 자연적으로 생성되지 않지만, 그럼에도 불구하고, 본 명세서에서 설명된 펩티드 구조들에 편입될 수 있는 아미노산을 말한다.

일부 구체예들에 있어서, 서열 번호: 810, 서열 번호: 811 또는 서열 번호: 813의 글루카곤 항진제가 제공되는데, 이때 상기 고유 글루카곤 펩티드 서열은 상기 고유 서열의 C-말단 연장내 위치 16, 17, 21, 24, 29 중하나 또는 C-말단 아미노산에 자연 발생 아미노산 또는 합성 아미노산이 포함되도록 변형되었는데, 이때 아미노산 치환은 친수성 모이어티를 더 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 치환은 위치 21 또는 24에 있으며, 추가 구체예에서 상기 친수성 모이어티는 PEG 쇄다. 일부 구체예들에 있어서, 서열 번호: 811의 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 최소한 하나의 시스테인 잔기로 치환되는데, 이때 시스테인 잔기의 측쇄는 예를 들면, 말레이미도, 비닐 술폰, 2-피리딜티오, 할로알킬, 및 할로아실이 포함된 티올 반응성 시약으로 더 변형된다. 이러한 티올 반응성 시약은 카르복시, 케토, 히드록실, 및 에테르기, 뿐만 아니라 기타 친수성 모이어티 이를 테면 폴리에틸렌 글리콜 단위를 포함할 수 있다. 대안적 구체예에서, 상기 고유 글루카곤 펩티드는 리신으로 치환되며, 치환되는 리신 잔기의 측쇄는 아민 반응성 시약, 이를 테면 카르복실산의 활성있는 에스테르 (숙시이미도, 안하이드리드, 등등) 또는 친수성 모이어티, 이를 테면 폴리에틸렌 글리콜의 알데히드를 이용하여 더 변형된다. 일부 구체예들에 있어서 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 814, 서열 번호: 815, 서열 번호: 816, 서열 번호: 817, 서열 번호: 818 및 서열 번호: 819로 구성된 군에서 선택된다.

일부 구체예들에 따르면, 상기 페길화된 글루카곤 관련된 펩티드는 상기 글루카곤 관련된 펩티드에 공유적으로 결합된 2개 또는 그 이상의 폴리에틸렌 글리콜 쇄를 포함하며, 이때 상기 글루카곤 쇄의 총 분자량은 약 1,000 내지 약 5,000 달톤이다. 일부 구체예들에 있어서 상기 페길화된 글루카곤 항진제는 서열 번호: 806의 펩티드를 포함하며, 이때 PEG 쇄는 위치 21 및 위치 24의 아미노산 잔기에 공유적으로 연계되며, 이때 2개의 PEG 쇄의 복합 분자량은 약 1,000 내지 약 5,000 달톤이다. 또다른 구체예에서, 상기 페길화된 글루카곤 항진제는 서열 번호: 806의 펩티드를 포함하며, 이때 PEG 쇄는 위치 21 및 위치 24의 아미노산 잔기에 공유적으로 연계되며, 이때 2개의 PEG 쇄의 복합 분자량은 약 5,000 내지 약 20,000 달톤이다.

상기 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 직쇄 형태 또는 분기형일 수 있다. 일부 구체예들에 따르면, 상기 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 약 500 내지 약 40,000 달톤 범위에서 선택된 평균 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 약 500 내지 약 5,000 달톤의 범위에서 선택된 분자량을 보유한다. 또다른 구체예에서, 상기 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 약 20,000 내지 약 40,000 달톤의 분자량을 보유한다.

상기에서 설명된 임의의 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 C-말단 부분 안에 (아미노산 위치 12-29) 공유 또는 비-공유 분자내 다리 또는 알파 나선-안정화 아미노산 이 포함되도록 더 변형될 수 있다. 일부 구체예들에 따르면, 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 위치 16, 20, 21, 또는 24 (또는 이의 조합)에서 α,α-이중치환된 아미노산, 가령, AIB로 아미노산 치환에 추가하여, 상기에서 논의된 임의의 하나 또는 그 이상의 변형을 포함한다. 또다른 구체예에 따르면, 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 16의 아미노산 측쇄와 위치 20의 아미노산 측쇄 사이에 분자내 다리, 가령, 락탐에 추가하여, 상기에서 논의된 임의의 하나 또는 그 이상의 변형을 포함한다.

일부 구체예들에 따르면, 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 877의 아미노산 서열을 포함하며, 이때 위치 3의 Xaa는 구조 I, II, 또는 III의 측쇄가 포함된 아미노산이며:

구조 I

구조 II

구조 III

이때 R¹은 C_0-3 알킬 또는 C_0-3 헤테로알킬이며; R²는 NHR⁴ 또는 C_1-3 알킬이며; R³는 C_1-3 알킬이며; R⁴는 H 또는 C_1-3 알킬이며; X는 NH, O, 또는 S이며; 그리고 Y는 NHR⁴, SR³, 또는 OR³이다. 일부 구체예들에 있어서, X는 X는 NH이고 또는 Y는 NHR⁴이다. 일부 구체예들에 있어서, R¹은 C₀ _-2 알킬 또는 C₁ 헤테로알킬이다. 일부 구체예들에 있어서, R²는 NHR⁴ 또는 C₁ 알킬이다. 일부 구체예들에 있어서, R⁴는 H 또는 C¹ 알킬이다. 예시적인 구체예들에 있어서, 구조 I의 측쇄를 포함하는 아미노산이 제공되는데, 여기에서, R¹은 CH₂-S이고, X는 NH이며, 그리고 R²는 CH₃ (아세트아미도메틸-시스테인, C(Acm))이며; R¹은 CH₂이고, X는 NH이며, 그리고 R²는 CH₃ (아세틸디아미노부타논산, Dab(Ac))이며; R¹은 C₀ 알킬이며, X는 NH이며, R²는 NHR⁴이고, 그리고 R⁴는 H (카르바모일디아미노프로파논산, Dap(요소))이며; R¹은 CH₂-CH₂이며, X는 NH이며, 그리고 R²는 CH₃ (아세틸오르니틴, Orn(Ac))이며; 또는 R¹은 (CH₂)₃이며, X는 NH이며, 그리고 R²는 CH₃ (아세틸 리신 (Ac Lys)이다. 예시적인 구체예들에 있어서, 예시적인 구체예들에 있어서, 구조 II의 측쇄를 포함하는 아미노산이 제공되는데, 여기에서 R¹은 CH₂이며, Y는 NHR⁴이고, 그리고 R⁴는 CH₃ (메틸글루타민, Q(Me))이며; 예시적인 구체예들에 있어서, 구조 II의 측쇄를 포함하는 아미노산이 제공되는데, 여기에서 R¹은 CH₂이고, 그리고 R⁴는 H (메티오닌-술폭시드, M(O))이다. 특이적 구체예들에 있어서, 위치 3의 아미노산은 Dab(Ac)로 치환된다. 예를 들면, 글루카곤 항진제들은 서열 번호: 863, 서열 번호: 869, 서열 번호: 871, 서열 번호: 872, 서열 번호: 873 및 서열 번호: 874의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

특정 구체예들에서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 877의 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 유사체다. 특이적 측면들에서, 상기 유사체는 위치 28의 Asn는 하전된 아미노산으로 치환; 위치 28의 Asn은 Lys, Arg, His, Asp, Glu, 시스테인산, 그리고 호모시스테인산으로 구성된 군에서 선택된 하전된 아미노산으로 치환; 위치 28은 Asn, Asp, 또는 Glu으로 치환; 위치 28은 Asp으로 치환; 위치 28은 Glu으로 치환; 위치 29의 Thr은 하전된 아미노산으로 치환; 위치 29의 Thr은 Lys, Arg, His, Asp, Glu, 시스테인산, 그리고 호모시스테인산으로 구성된 군에서 선택된 하전된 아미노산으로 치환; 위치 29은 Asp, Glu, 또는 Lys으로 치환; 위치 29는 Glu로 치환; 위치 29 다음에 1-3개의 하전된 아미노산 추가; 위치 29 다음 Glu 또는 Lys의 삽입; 위치 29다음 Gly-Lys 또는 Lys-Lys의 삽입; 그리고 이의 조합을 초함하나 이에 국한되지 않는 것을 포함하는, 본 명세서에서 설명된 임의의 아미노산 변형을 포함한다.

특정 구체예들에서, 서열 번호: 877의 글루카곤 관련된 펩티드의 유사체는 위치 16, 20, 21, 그리고 24에서 1, 2, 3 또는 이들 모두에서 α,α-이중치환된 아미노산, 이를 테면 AIB를 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 번호: 877의 글루카곤 관련된 펩티드의 유사체는 다음중 하나 또는 그 이상의 포함한다: 위치 1의 His은 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV)에 의한 절단에 대하여 글루카곤 관련된 펩티드의 민감성을 감소시키는 비-고유 아미노산으로 치환, 위치 2의 Ser은 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV)에 의한 절단에 대하여 글루카곤 관련된 펩티드의 민감성을 감소시키는 비-고유 아미노산으로 치환, 위치 7의 Thr은 히드록실기가 없는 아미노산, 가령, Abu 또는 Ile으로 치환; 위치 10의 Tyr은 Phe 또는 Val으로 치환; 위치 12의 Lys은 Arg으로 치환; 위치 15의 Asp은 Glu로 치환, 위치 16의 Ser은 Thr 또는 AIB으로 치환; 위치 20의 Gln은 Ala 또는 AIB로 치환; 위치 21의 Asp은 Glu으로 치환; 위치 24의 Gln은 Ala 또는 AIB로 치환; 위치 27의 Met은 Leu 또는 Nle로 치환; 위치 27-29에서 아미노산 결손; 위치 28-29에서 아미노산 결손; 위치 29에서 아미노산 결손; C-말단에 서열 번호: 820의 아미노산 서열의 추가, 이때 위치 29의 아미노산은 Thr 또는 Gly이며, 또는 이의 조합.

특이적 구체예들에 따르면, 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 862-867 및 869-874중 임의의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 번호: 877의 글루카곤 관련된 펩티드을 포함하는 유사체는 위치 16, 17, 20, 21, 24, 그리고 29중 임의의 위치에서 아미노산 또는 C-말단 아미노산에 공유적으로 연계된 친수성 모이어티, 가령, PEG를 포함한다.

특정 구체예들에서, 서열 번호: 877의 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 유사체는 스페이서를 통하여 아실기 또는 알킬기에 공유적으로 부착된 측쇄가 포함된 아미노산을 포함하며, 아실기 또는 알킬기는 자연적으로-생성되는 아미노산에 비-고유한 것이다. 일부 구체예에서, 상기 아실기는 C4 내지 C30 지방 아실기다. 다른 구체예들에서, 상기 알킬기는 C4 내지 C30 알킬이다. 특이적 측면들에서, 상기 아실기는 또는 알킬기는 위치 10의 아미노산 측쇄에 공유적으로 부착된다. 일부 구체예들에 있어서, 위치 7의 아미노산은 Ile 또는 Abu이다.

상기 글루카곤 항진제는 서열 번호: 801-919중 임의의 아미노산 서열을 포함하고, 임의선택적으로 글루카곤 항진제 활성을 유지시키는 최대 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 추가 변형을 가진 펩티드일 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 글루카곤 항진제는 서열 번호: 859-919중 임의의 아미노산을 포함한다.

클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드

특정 구체예들에서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드이며, 이는 국제 특허 출원 번호. PCT US2009/47447 (2009년 6월 16일자로 제출됨), U.S. 가출원 번호 61/090,448, 그리고 U.S. 출원 번호 61/151,349에서 설명되며, 이의 내용은 전문이 참고자료에 편입된다. 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드과 관련하여 다음 단락에서 언급된 생물학적 서열(서열 번호: 1001-1262)은 국제 특허 출원 번호. PCT US2009/47447에 있는 서열 번호: 1-262 에 상응한다.

활성

고유 글루카곤은 GIP 수용체를 활성화시키지 않고, 정상적으로 GLP-1 수용체에서 고유-GLP-1의 활성의 약 1%를 보유한다. 본 명세서에서 언급된 고유 글루카곤 서열에 대한 변형으로 고유 글루카곤 (서열 번호: 1001)의 활성과 대등한 또는 더 우수한 강력한 글루카곤 활성을 나타내고, 고유 GIP (서열 번호: 1004)의 활성과 대등한 또는 더 우수한 강력한 GIP 활성을 나타내고, 및/또는 고유 GLP-1의 활성과 대등한 또는 더 우수한 강력한 GLP-1 활성을 나타내는 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드가 만들어진다. 이점에 있어서, 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드는 본 명세서에서 추가 설명되는 바와 같이, 글루카곤/GIP 공동-항진제, 글루카곤/GIP/GLP-1 트리-항진제, GIP/GLP-1 공동-항진제, 또는 GIP 항진제 글루카곤 관련된 펩티드중 임의의 하나일 수 있다.

일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드는 약 100 nM 또는 그 미만, 또는 약 75, 50, 25, 10, 8, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 nM 또는 그 미만의 GIP 수용체 활성화 활성에 대한 EC50을 나타낸다. 일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드는 약 100 nM 또는 그 미만, 또는 약 75, 50, 25, 10, 8, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 nM 또는 그 미만의 글루카곤 수용체 활성화 활성에 대한 EC50을 나타낸다. 일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드는 약 100 nM 또는 그 미만, 또는 약 75, 50, 25, 10, 8, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 nM 또는 그 미만의 GLP-1 수용체 활성화 활성에 대한 EC50을 나타낸다. 수용체 활성화는 상기 수용체를 과다-발현시키는 HEK293 세포에서 cAMP 유도를 측정하는 시험관 분석에 의해, 가령 실시예 7에서 설명된 것과 같이, cAMP 반응성 요소에 연계된 루시퍼라제 유전자와 상기 수용체를 인코드하는 DNA로 공동-형질감염된 HEK293 세포를 분석하여 측정될 수 있다.

일부 구체예들에 있어서, 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드는 상기 글루카곤 수용체와 GIP 수용체 모두에서 활성을 나타낸다 (“글루카곤/GIP 공동-항진제”). 이들 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드는 GIP 수용체와 비교하였을 때 글루카곤 수용체에 대한 고유 글루카곤의 선택성을 상실하였다. 일부 구체예들에 있어서, GIP 수용체에서 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드의 EC50은 상기 글루카곤 수용체에 EC50보다 약 50-배, 40-배, 30-배 또는 20-배 이내에서 상이하다(더 높거나 또는 더 낮다). 일부 구체예들에 있어서, 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드의 GIP 역가는 이의 글루카곤 역가 보다 약 500-, 450-, 400-, 350-, 300-, 250-, 200-, 150-, 100-, 75-, 50-, 25-, 20-, 15-, 10-, 또는 5-배 미만으로 상이하다(더 높거나 또는 더 낮다). 일부 구체예들에 있어서, GIP 수용체에서 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드의 EC50을 상기 글루카곤 수용체에서 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드의 EC50으로 나눈 비율은 약 100, 75, 60, 50, 40, 30, 20, 15, 10, 또는 5 미만이다. 일부 구체예들에 있어서, GLP-1 활성은 위치 7에서 아미노산 변형, 위치 27 또는 28의 아미노산의 C-말단 아미노산(들)의 결손에 의해 27-또는 28-아미노산 펩티드, 또는 이의 조합이 만들어짐으로써, 상당히 감소되거나, 또는 파괴된다.

또다른 측면에서, 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드는 상기 글루카곤, GIP 및 GLP-1 수용체들에서 활성을 나타낸다 (“글루카곤/GIP/GLP-1 트리-항진제들”). 이들 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드는 GLP-1 및 GIP 수용체들 모두와 비교하였을 때 글루카곤 수용체에 대한 고유 글루카곤의 선택성을 상실하였다. 일부 구체예들에 있어서, GIP 수용체에서 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드의 EC50은 상기 글루카곤 및 GLP-1 수용체에 이의 각 EC50보다 약 50-배, 40-배, 30-배 또는 20-배 이내에서 상이하다(더 높거나 또는 더 낮다). 일부 구체예들에 있어서, 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드의 GIP 역가는 이의 글루카곤 및 GLP-1 역가 보다 약 500-, 450-, 400-, 350-, 300-, 250-, 200-, 150-, 100-, 75-, 50-, 25-, 20-, 15-, 10-, 또는 5-배 미만으로 상이하다(더 높거나 또는 더 낮다). 일부 구체예들에 있어서, GIP 수용체에서 상기 트리-항진제의 EC50을 GLP-1 수용체에서 상기 트리-항진제의 EC50으로 나눈 비율은 약 100, 75, 60, 50, 40, 30, 20, 15, 10, 또는 5 미만이다.

여전히 또다른 측면에서, 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드는 GLP-1 및 GIP 수용체들에서 활성을 나타내지만, 이 글루카곤 활성은 위치 3에서 아미노산 변형에 의해 상당히 감소되거나 또는 파괴되었다(“GIP/GLP-1 공동-항진제”). 예를 들면, 이 위치에서 산성, 염기성, 또는 소수성 아미노산 (글루탐산, 오르니틴, 노르류신)으로 치환은 글루카곤 활성을 감소시킨다. 일부 구체예들에 있어서, GIP 수용체에서 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드의 EC50은 상기 GLP-1 수용체에 EC50보다 약 50-배, 40-배, 30-배 또는 20-배 이내에서 상이하다(더 높거나 또는 더 낮다). 일부 구체예들에 있어서, 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드의 GIP 역가는 이의 GLP-1 역가 보다 약 500-, 450-, 400-, 350-, 300-, 250-, 200-, 150-, 100-, 75-, 50-, 25-, 20-, 15-, 10-, 또는 5-배 미만으로 상이하다(더 높거나 또는 더 낮다). 일부 구체예들에 있어서, 이들 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드는 상기 글루카곤 수용체에서 고유 글루카곤 활성의 약 10% 또는 그 미만, 가령 약 1-10%, 또는 약 0.1-10%, 또는 약 0.1% 이상이며 약 10% 미만이다. 일부 구체예들에 있어서, GIP 수용체에서 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드의 EC50을 상기 GLP-1 수용체에서 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드의 EC50으로 나눈 비율은 약 100, 75, 60, 50, 40, 30, 20, 15, 10, 또는 5 미만 그리고 1 이다. 일부 구체예들에 있어서, 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드의 GLP-1 역가와 비교하였을 때, 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드의 GIP 역가 비율은 약 100, 75, 60, 50, 40, 30, 20, 15, 10, 또는 또는 5 미만 그리고 1 이다.

추가 측면에서, 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드는 GIP 수용체에서 활성을 나타내며, 이때 상기 글루카곤 및 GLP-1 활성은 가령, 위치 3과 7의 아미노산이 Glu 및 Ile으로 치환에 의해, 상당히 감소되거나 또는 파괴되었다(“GIP 항진제 글루카곤 펩티드”). 일부 구체예들에 있어서, 이들 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드는 상기 글루카곤 수용체에서 고유 글루카곤 활성의 약 10% 또는 그 미만, 가령 약 1-10%, 또는 약 0.1-10%, 또는 약 0.1, 0.5%, 또는 1% 이상이며 약 1%, 5%, 10% 미만을 보유한다. 일부 구체예들에 있어서, 이들 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드는 고유 GLP-1 수용체에서 고유 GLP-1 활성의 약 10% 또는 그 미만, 가령 약 1-10%, 또는 약 0.1-10%, 또는 약 0.1, 0.5%, 또는 1% 이상이며 약 1%, 5%, 10% 미만을 보유한다.

변형(Modifications)

클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드와 관련하여 본 명세서에서 언급된 변형으로 글루카곤 (서열 번호: 1001)을 조작하여 증가된 GIP 활성, 글루카곤 활성, 및/또는 GLP-1 활성을 나타내는 글루카곤 관련된 펩티드를 만들게 된다.

GIP 활성에 영향을 주는 변형

위치 1의 아미노산 변형에 의해 GIP 수용체에서 강화된 활성이 제공된다. 예를 들면, 위치 1의 His은 큰 방향족 아미노산, 임의선택적으로 Tyr, Phe, Trp, 아미노-Phe, 니트로-Phe, 클로로-Phe, 술포-Phe, 4-피리딜-Ala, 메틸-Tyr, 또는 3-아미노 Tyr로 치환된다. 아미노산 12-29에 대응하는 영역 안에서 위치 1의 Tyr이 알파 나선의 안정화와 복합되어, GIP 수용체 뿐만 아니라 GLP-1 수용체 및 상기 글루카곤 수용체를 활성화시키는 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드가 제공된다. 상기 알파 나선 구조는 가령, 공유 또는 비-공유 분자내 다리의 형성, 또는 위치 12-29 주변 아미노산이 알파 나선-안정화 아미노산 (가령, α,α-이중치환된 아미노산)으로 치환 또는 삽입에 의해 안정화될 수 있다.

위치 27 및/또는 28,그리고 임의선택적으로 위치 29에서 아미노산 변형에 의해 GIP 수용체에서 강화된 활성이 제공된다. 예를 들면, 위치 27의 Met은 큰 지방족 아미노산, 임의선택적으로 Leu으로 치환되며, 위치 28의 Asn은 작은 지방족 아미노산, 임의선택적으로 Ala으로 치환되며, 그리고 위치 29의 Thr은 작은 지방족 아미노산, 임의선택적으로 Gly으로 치환된다. 위치 27-29에서 LAG로의 치환은 이들 위치에서 고유 MNT 서열과 비교하여 증가된 GIP 활성을 제공한다.

위치 12에서 아미노산 변형에 의해 GIP 수용체에서 강화된 활성이 제공된다. 예를 들면, 위치 12는 큰 지방족 비극성 아미노산, 선택적으로 Ile으로 치환된다. 위치 17 및/또는 18에서 아미노산 변형에 의해 GIP 수용체에서 강화된 활성이 제공된다. 예를 들면, 위치 17는 극성 잔기, 임의선택적으로 Gln으로 치환되며, 위치 18은 작은 지방족 아미노산, 임의선택적으로 Ala으로 치환된다. 위치 17과 18에서 QA로의 치환은 이들 위치에서 고유 RR 서열과 비교하여 증가된 GIP 활성을 제공한다.

위치 12 내지 29의 아미노산 측쇄들 간에 분자내 다리의 형성을 허용하는 변형에 의해 GIP 수용체에서 강화된 활성이 제공된다. 예를 들면, 위치 i와 i+4 또는 위치 j와 j+3, 또는 위치 k와 k+7의 두 아미노산 측쇄들 사이에 공유결합에 의해 분자내 다리가 형성될 수 있다. 예시적인 구체예들에서, 위치 12와 16, 16과 20, 20과 24, 24와 28, 또는 17과 20 사이에 상기 다리가 있다. 다른 구체예들에서, 비-공유 상호작용, 이를 테면 염 다리는 이들 위치에서 양 하전된 아미노산과 음 하전된 아미노산 사이에서 형성될 수 있다.

GIP 수용체 활성을 증가시키는 상기 설명된 임의의 변형은 개별적으로 또는 조합에 의해 적용될 수 있다. GIP 수용체 활성을 증가시키는 변형의 조합에 의해 이러한 변형을 단독으로 취한 경우보다 더 높은 GIP 활성이 제공된다.

글루카곤 활성에 영향을 주는 변형

일부 구체예들에 있어서, 고유 글루카곤 (서열 번호: 1001)의 위치 16에서 아미노산 변형에 의해 강화된 글루카곤 역가가 제공된다. 비제한적 실시예로써, 위치 16의 자연 발생 세린은 글루탐산 또는 4개 원자 길이의 측쇄를 갖는 또다른 음 하전된 아미노산, 또는 대안으로 글루타민, 호모글루탐산, 또는 호모시스테인산, 또는 최소한 하나의 헤테로원자, (이를테면, N, O, S, P)를 보유하고, 약 4개 (또는 3-5) 원자의 측쇄 길이를 가진 측쇄를 보유하는 전하를 띈 아미노산으로 치환됨으로써, 이러한 강화된 역가가 제공될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 GLP-1 수용체들과 비교하여 글루카곤 수용체에 대한 이의 원래 선택성을 유지한다.

글루카곤 수용체 활성은 위치 3에서 아미노산 변형, 가령 위치 3의 자연 발생 글루타민이 산성, 염기성, 또는 소수성 아미노산으로 치환에 의해 감소될 수 있다 예를 들면 위치 3에서 글루탐산, 오르니틴, 또는 노르류신으로의 치환은 글루카곤 수용체 활성을 실질적으로 감소 또는 파괴시킨다.

본 명세서에서 설명된 바와 같이, 위치 3에서 Gln은 글루타민 유사체로 변형됨으로써 상기 글루카곤 수용체에서 활성의 유지 또는 활성의 강화가 이루어질 수 있다. 예를 들면, 글루카곤 항진제들은 서열 번호: 1243-1248, 1250, 1251, 및 1253-1256의 임의의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

상기 글루카곤 관련된 펩티드 또는 이의 유사체의 C-말단 부분 (아미노산 12-29)의 알파 나선을 안정화시키는 변형에 의해 위치 1과 2의 아미노산 변형에 의해 감소된 글루카곤 활성이 복원된다. 예를 들면, 위치 i와 i+4 또는 위치 j와 j+3, 또는 위치 k와 k+7의 두 아미노산 측쇄들 사이에 공유결합에 의해 분자내 다리가 형성될 수 있다. 다른 구체예들에서, 비-공유 상호작용, 이를 테면 염 다리는 이들 위치에서 양 하전된 아미노산과 음 하전된 아미노산 사이에서 형성될 수 있다. 여전히 다른 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 α, α-이중치환된 아미노산은 원하는 활성을 유지시키는 위치에서 이러한 C-말단 부분 (아미노산 12-29)으로 삽입 또는 대체된다. 예를 들면, 위치 16, 20, 21 또는 24중 하나, 둘, 셋 또는 모든 위치는 α, α-이중치환된 아미노산, 가령, AIB로 치환된다.

GLP-1 활성에 영향을 주는 변형

GLP-1 수용체에서 강화된 활성은 C-말단 아미노산의 카르복실산을 중성-전하기, 이를 테면 아미드 또는 에스테르로 대체함으로써 제공된다.

본 명세서에서 더 설명되는 바와 같이, 글루카곤의 C-말단 부분 (아미노산 12-29 주변)에서, 가령, 2개의 아미노산 사이에 분자내 다리 형성, 또는 위치 12-29 주변 아미노산은 알파 나선-안정화 아미노산 (가령, α,α-이중치환된 아미노산)으로 치환 및/또는 삽입을 통하여, 알파-나선 구조를 안정화시킴으로써 GLP-1 수용체에서 강화된 활성을 또한 제공한다. 예시적인 구체예들에서, 아미노산 쌍 12와 16, 13과 17, 16과 20, 17과 21, 20과 24 또는 24와 28 (아미노산 쌍들, 이때 i = 12, 16, 20, 또는 24)의 측쇄가 서로 연결되고, 따라서 글루카곤 알파 나선을 안정화시킨다. 일부 구체예들에 있어서, 위치 i와 i+4 사이에 다리가 있을 때, 상기 다리 또는 링커는 길이가 약 8 (또는 약 7-9)개 원자다. 일부 구체예들에 있어서, 위치 i와 i+3 사이에 다리가 있을 때, 상기 다리 또는 링커는 길이가 약 6 (또는 약 5-7)개 원자다.

일부 구체예들에 있어서, 위치 16의 자연 발생 세린은 글루탐산이거나 또는 길이가 4개의 원자인 측쇄를 보유하는 또다른 음-전하를 띈 아미노산으로 치환에 의해, 또는 대안으로 글루타민, 호모글루탐산, 또는 호모시스테인산, 또는 최소한 하나의 헤테로원자, (이를테면, N, O, S, P)를 보유하고, 약 4개 (또는 3-5) 원자의 측쇄 길이를 가진 측쇄를 보유하는 전하를 띈 아미노산로 치환되거나, 그리고 (b) 위치 20의 자연 발생 글루타민은 하전을 띈 또는 수소 결합 능력을 가진, 그리고 길이가 최소 약 5(또는 약 4-6) 원자인 또다른 친수성 아미노산, 가령, 리신, 시투룰린, 아르기닌 또는 오르니틴으로 치환됨으로써 분자내 다리가 형성된다. 위치 16과 20의 이러한 아미노산의 측쇄는 염 다리를 형성하거나 또는 공유적으로 연계될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 두 아미노산은 서로 결합되어, 락탐 고리를 형성한다.

일부 구체예들에 있어서, 락탐 가교이외의 분자내 다리 형성을 통하여 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 C-말단 부분에서 알파 나선 구조의 안정화가 이루어진다. 예를 들면, 적합한 공유 결합 방법은 임의의 하나 또는 그 이상의 올레핀 치환(metathesis), 란탄티오닌-기반의 고리화, 이황화물 다리 또는 변형된 황-포함 다리 형성, α, ω-디아미노알칸 테테르(tethers)이용, 금속-원자 다리 형성을 포함하며, 펩티드 고리화를 위한 다른 수단이 상기 알파 나선을 안정화시키는데 이용된다.

여전히 다른 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 α, α-이중치환된 아미노산은 원하는 활성을 유지시키는 위치에서 이러한 C-말단 부분 (아미노산 12-29)으로 삽입 또는 대체된다. 예를 들면, 위치 16, 20, 21 또는 24중 하나, 둘, 셋 또는 모든 위치는 α, α-이중치환된 아미노산, 가령, AIB로 치환된다. 본 명세서에서 설명된 바와 같이, 위치 20의 아미노산 변형에 의해 GLP-1 수용체에서 증가된 활성이 제공된다. C-말단에 GPSSGAPPPS (서열 번호: 1095) 또는 XGPSSGAPPPS (서열 번호: 1096)의 추가에 의해 GLP-1 수용체에서 증가된 활성이 또한 제공된다. 이러한 유사체들의 GLP-1 활성은 본 명세서에서 설명된 바와 같이, 위치 18, 28 또는 29, 또는 위치 18과 29의 아미노산 변형에 의해 더 증가될 수 있다. 위치 10의 아미노산을 큰 방향족 아미노산 잔기, 임의선택적으로 Trp로 변형시킴으로써 GLP-1 역가에 추가 보통의 증가가 제공된다. 위치 18의 고유 아르기닌을 알라닌으로 치환시킴으로써, GLP-1 수용체에서 역가가 더 강화될 수 있다.

본 명세서에서 설명된 바와 같이, 위치 7의 아미노산 변형에 의해 GLP-1 수용체에서 감소된 활성이 제공된다.

클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드와 관련하여, 상기에서 설명된 GLP-1 수용체 활성을 증가시키는 임의의 변형은 개별적으로 또는 조합에 의해 적용될 수 있다. GLP-1 수용체 활성을 증가시키는 변형의 조합에 의해 이러한 변형을 단독으로 취한 경우보다 더 높은 GLP-1 활성이 제공된다. 예를 들면, 본 발명은 위치 16, 위치 20, 그리고 C-말단 카르복실산기에서 변형과, 임의선택적으로 위치 16과 20의 아미노산 사이에서 공유 결합을 포함하는 글루카곤 관련된 펩티드; 위치 16과 C-말단 카르복실산기에서 변형이 포함된 글루카곤 관련된 펩티드; 위치 16과 20에서 변형과, 임의선택적으로 위치 16과 20의 아미노산 사이에서 공유 결합을 포함하는 글루카곤 관련된 펩티드; 그리고 위치 20과 C-말단 카르복실산기에서 변형을 포함하는 글루카곤 관련된 펩티드를 제공한다.

DPP-IV 저항성을 개선시키는 변형

위치 1 및/또는 2의 변형은 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 절단에 대한 상기 펩티드의 저항성을 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 위치 1 및/또는 위치 2는 본 명세서에서 설명된 바와 같이, DPP-IV 저항성 아미노산으로 치환될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 위치 2의 아미노산은 N-메틸 알라닌으로 치환된다.

위치 2에서 변형 (가령 위치 2에서 AIB) 그리고 일부 경우에서는 위치 1의 변형 (가령, 위치 1에서 DMIA)은 글루카곤 활성을 감소시키고, 때로는 상당히 감소시키고; 놀랍게도 글루카곤 활성의 이러한 감소는 글루카곤의 C-말단 부분 (아미노산 12-29 주변)에서 알파-나선 구조의 안정화, 가령, 본 명세서에서 설명된 바와 같이 두 아미노산의 측쇄 간에 공유 결합 형성을 통하여 복원될 수 있는 것으로 관찰되었다. 일부 구체예들에 있어서, 위치 “i”와 “i+4”, 또는 위치 “j”와 “j+3”의 아미노산 사이, 가령, 위치 12와 16, 16과 20, 20과 24, 24와 28, 또는 17과 20 사이에 공유 결합이 있다. 예시적인 구체예들에서, 이 공유 결합은 위치 16의 글루탐산과 위치 20의 리산 사이에 락탐 가교다. 일부 구체예들에 있어서, 이 공유 결합은 본 명세서에서 설명된 바와 같이, 락탐 가교이외의 분자내 다리다.

분해를 감소시키는 변형

추가 예시적인 구체예들에서, 임의의 클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드는 특히 산성 또는 알칼리 완충액에서 시간의 경과에 따른 상기 펩티드의 분해를 감소시키기 위하여, 서열 번호: 1001의 위치 15 및/또는 16의 아미노산을 변형시킴으로써 안정성이 개선되도록 더 변형될 수 있다. 이러한 변형으로 Asp15-Ser16 펩티드 결합의 절단이 감소된다. 예시적인 구체예들에서, 위치 15의 아미노산 변형은 Asp의 결손 또는 글루탐산, 호모글루탐산, 시스테인산 또는 호모시스테인산으로의 치환이다. 다른 예시적인 구체예들에서, 위치 16의 아미노산 변형은 Ser의 결손 또는 Ser이 Thr 또는 AIB으로의 치환이다. 다른 예시적인 구체예들에서, 위치 16의 Ser은 글루탐산 또는 길이가 4개의 원자인 측쇄를 보유하는 또다른 음-전하를 띈 아미노산으로 치환되거나, 또는 대안으로 글루타민, 호모글루탐산, 또는 호모시스테인산 중 임의의 것으로 치환된다.

일부 구체예들에 있어서, 고유 펩티드의 위치 27에 존재하는 메티오닌 잔기는 가령, 결손 또는 치환에 의해 변형된다. 이러한 변형으로 상기 펩티드의 산화성 분해가 방지될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 위치 27의 Met은 류신, 이소류신 또는 노르류신으로 치환된다. 일부 특이적 구체예에서 위치 27의 Met은 류신 또는 노르류신으로 치환된다.

일부 구체예들에 있어서, 위치 20 및/또는 24의 Gln은 가령, 결손 또는 치환에 의해 변형된다. 이러한 변형으로 Gln의 탈아미드화를 통하여 발생되는 분해가 감소될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 위치 20 및/또는 24의 Gln은 Ser, Thr, Ala 또는 AIB로 치환된다. 일부 구체예들에 있어서 위치 20 및/또는 24의 Gln은 Lys, Arg, Orn, 또는 시트루룰린으로 치환된다.

일부 구체예들에 있어서, 위치 21의 Asp은 가령, 결손 또는 치환에 의해 변형된다. 이러한 변형은 환식 숙시니미드 중간생성물의 형성과 이어서 이소-아스파르트산염으로의 이성체화를 위하여 Asp의 탈수화를 통한 분해를 통하여 일어나는 분해를 감소시킬 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 위치 21은 Glu, 호모글루타민산 또는 호모시스테인산으로 치환된다. 일부 특이적 구체예에서 위치 21은 Glu으로 치환된다.

알파 나선 구조의 안정화

클래스 2 글루카곤 관련된 펩티드의 C-말단 부분 (대략 아미노산 12-29)의 알파 나선 구조의 안정화로 강화된 GLP-1 및/또는 GIP 활성과 위치 1 및/또는 2.위치 1과 2의 아미노산 변형에 의해 감소된 글루카곤 활성을 제공한다. 상기 알파 나선 구조는 가령, 공유 또는 비-공유 분자내 다리의 형성, 또는 위치 12-29 주변 아미노산이 알파 나선-안정화 아미노산 (가령, α,α-이중치환된 아미노산)으로 치환 또는 삽입에 의해 안정화될 수 있다. GIP 항진제의 알파-나선 구조의 안정화는 본 명세서에서 설명된 바와 같이 실행될 수 있다.

예시적인 구체예들

본 발명의 일부 구체예들에 따르면, GIP 항진제 활성을 보유한 글루카곤 (서열 번호: 1001)의 유사체는 (a) GIP 항진제 활성을 부여하는 위치 1에서의 아미노산 변형, (b) 상기 유사체의 C-말단 부분 (아미노산 12-29)의 알파 나선 구조를 안정화시키는 변형, 그리고 (c) 임의선택적으로, 1 내지 10개의 (가령, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개) 추가 아미노산 변형을 가진, 서열 번호: 1001을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 유사체는 본 명세서에서 설명된 GIP 수용체에서 고유 GIP의 최소한 약 1% 할성 또는 GIP 수용체에서 다른 활성 수준을 나타낸다.

특정 구체예들에서, 알파 나선 구조를 안정화시키는 변형은 예를 들면, 공유 분자내 다리, 이를 테면 본 명세서에서 설명된 임의의 것이 포함된 분자내 다리를 제공하기 위하여 또한 도입시키는 것이다. 일부 구체예에서, 공유 분자내 다리는 락탐 가교다. 이들 구체예의 유사체의 락탐 다리는 본 명세서에서 설명된 락탐 가교일 수 있다. 가령, “알파 나선 구조의 안정화” 단락에서 락탐 다리의 교시 참고. 예를 들면, 상기 락탐 다리는 위치 i와 i+4의 아미노산 측쇄 또는 위치 j와 j+3의 아미노산 측쇄 사이에 있을 수 있으며, 이때 i는 12, 13, 16, 17, 20 또는 24이며, 그리고 이때 j는 17이다. 특정 구체예들에서, 상기 락탐 다리는 위치 16과 20의 아미노산 사이에 있을 수 있으며, 이때 위치 16과 20의 아미노산중 하나는 Glu으로 치환되며, 위치 16과 20의 다른 아미노산은 Lys으로 치환된다.

대안 구체예들에서, 알파 나선 구조를 안정화시키는 변형은 상기 유사체의 위치 16, 20, 21, 그리고 24에서 1, 2, 3 또는 4개의 α,α-이중치환된 아미노산의 도입이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 α,α-이중치환된 아미노산은 AIB다. 특정 측면들에 있어서, α,α-이중치환된 아미노산 (가령, AIB)은 위치 20에 있고, 위치 16의 아미노산은 양-하전된 아미노산, 이를 테면, 예를 들면, 식 IV의 아미노산으로 치환되며, 이는 본 명세서에서 설명된다. 식IV의 아미노산은 호모Lys, Lys, Orn, 또는 2,4-디아미노부틸산 (Dab)일 수 있다.

본 발명의 특이적 측면들에서, 위치 1의 아미노산 변형은 His를 이미다졸 측쇄가 부족한 아미노산, 가령 큰 방향족 아미노산 (가령, Tyr)으로 치환이다.

특정 측면들에 있어서, 상기 글루카곤의 유사체는 위치 27, 28 그리고 29중 1개, 2개, 또는 모든 위치에 아미노산 변형을 포함한다. 예를 들면, 위치 27의 Met은 큰 지방족 아미노산, 임의선택적으로 Leu으로 치환될 수 있으며, 위치 28의 Asn은 작은 지방족 아미노산, 임의선택적으로 Ala으로 치환될 수 있으며, 그리고 위치 29의 Thr은 작은 지방족 아미노산, 임의선택적으로 Gly으로 치환될 수 있거나, 또는 전술한 것의 2개 또는 3개의 조합으로 치환될 수 있다. 특이적 구체예들에서, 상기 글루카곤 유사체는 위치 27의 Leu, 위치 28의 Ala 그리고 위치 29의 Gly 또는 Thr를 포함한다.

본 발명의 특정 구체예들에서, 상기 글루카곤 유사체는 위치 29의 아미노산 C-말단에서 1 내지 21개의 아미노산 연장부를 포함한다. 상기 연장부는 예를 들면 서열 번호: 1095 또는 1096의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 추가적으로 또는 대안으로, 상기 글루카곤 유사체는 연장부의 1-6개의 아미노산은 양성-하전된 아미노산인, 연장부를 포함할 수 있다. 상기 양성-하전된 아미노산은 Lys, 호모Lys, Orn, 및 Dab가 포함되나, 이에 국한되지 않은 식 IV의 아미노산일 수 있다.

글루카곤일부 구체예에서의 유사체는 본 명세서에서 설명되는 바와 같이 아실화된 또는 알킬화된다. 예를 들면, 상기 아실기 또는 알킬기는 본 명세서에서 추가 설명되는 바와 같이, 유사체의 위치 10 또는 40에서 스페이서와 함께, 또는 스페이서 없이 상기 글루카곤 유사체에 부착될 수 있다. 상기 유사체는 본 명세서에서 추가 설명되는 바와 같이, 친수성 모이어티가 포함되도록 추가적으로 또는 대안으로 변형될 수 있다. 더욱이,일부 구체예에서, 상기 유사체는 다음의 변형중 임의의 하나 또는 이의 조합을 포함한다:

(a) 위치 2의 Ser은 D-Ser, Ala, D-Ala, Gly, N-메틸-Ser, AIB, Val, 또는 α-아미노-N-부틸산으로 치환;

(b) 위치 10의 Tyr은 Trp, Lys, Orn, Glu, Phe, 또는 Val으로 치환:

(c) 위치 10의 Lys에 아실기 연계;

(d) 위치 12의 Lys는 Arg 또는 Ile으로 치환;

(e) 위치 16의 Ser은 Glu, Gln, 호모글루탐산, 호모시스테인산, Thr, Gly, 또는 AIB로 치환;

(f) 위치 17의 Arg는 Gln으로 치환;

(g) 위치 18의 Arg는 Ala, Ser, Thr, 또는 Gly로 치환;

(h) 위치 20의 Gln은 Ser, Thr, Ala, Lys, 시트루룰린, Arg, Orn, 또는 AIB로 치환;

(i) 위치 21의 Asp는 Glu, 호모글루탐산, 호모시스테인산으로 치환;

(j) 위치 23의 Val은 Ile로 치환;

(k) 위치 24의 Gln은 Asn, Ser, Thr, Ala, 또는 AIB로 치환;

(l) 그리고 위치 2 5, 9, 10, 11, 12. 13, 14, 15, 16, 8 19 20, 21. 24, 27, 28, 그리고 29중 임의의 위치에서 보전적 치환.

예시적인 구체예들에서, GIP 항진제 활성이 보유된 상기 글루카곤 유사체 (서열 번호: 1001)는 다음의 변형을 포함한다:

(b) 위치 i와 i+4에서 아미노산 측쇄 또는 위치 j와 j+3의 아미노산 측쇄 사이에 락탐 가교, 이때 i는 12, 13, 16, 17, 20 또는 24이며, 그리고 이때 j는 17이며,

(c) 위치 27, 28 그리고 29중 1개, 2개, 또는 모든 위치에 아미노산 변형, 가령, 위치 27 및/또는 28에서 아미노산 변형, 그리고

(d) 1-9개 또는 1-6개 추가 아미노산 변형, 가령 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 추가 아미노산 변형,

그리고 GIP 수용체 활성화를 위한 유사체의 EC50은 약 10 nM 또는 그 미만이다.

이들 구체예의 유사체의 락탐 다리는 본 명세서에서 설명된 락탐 가교일 수 있다. 예를 들면, 상기 락탐 다리는 위치 16과 20의 아미노산 사이에 있을 수 있으며, 이때 위치 16과 20의 아미노산중 하나는 Glu으로 치환되며, 위치 16과 20의 다른 아미노산은 Lys으로 치환된다. 이들 구체예에 따르면, 상기 유사체는 예를 들면, 서열 번호: 1005-1094중 임의의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

다른 예시적인 구체예들에서, GIP 항진제 활성이 보유된 상기 글루카곤 유사체 (서열 번호: 1001)는 다음의 변형을 포함한다:

(b) 상기 유사체의 위치 16, 20, 21, 그리고 24에서 1, 2, 3개 또는 이들 모두의 아미노산은 α,α-이중치환된 아미노산으로 치환,

이들 구체예의 유사체의 α,α-이중치환된 아미노산은 아미노 이소-부틸산 (AIB)과 같은 α, α-이중치환된 아미노산, 메틸, 에틸, 프로필, 및 n-부틸로부터 선택된 동일한 또는 상이한 기로 이중치환된 아미노산, 또는 시클로옥탄 또는 시클로헵탄 (이를테면, 1-아미노시클로옥탄-1-카르복실산)이 포함되나, 이에 국한되지 않은 임의의 α,α-이중치환된 아미노산일 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 α,α-이중치환된 아미노산은 AIB다. 특정 구체예들에서, 위치 20의 아미노산은 α,α-이중치환된 아미노산, 가령, AIB로 치환된다. 이들 구체예에 따르면, 상기 유사체는 예를 들면, 서열 번호: 1099-1141, 1144-1164, 1166-1169, 및 1173-1178중 임의의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

여전히 다른 예시적인 구체예에서, GIP 항진제 활성이 보유된 상기 글루카곤 유사체 (서열 번호: 1001)는 다음의 변형을 포함한다:

(b) 위치 16의 Ser은 구조식 IV의 아미노산으로 치환:

[구조식 IV],

이때 n은 1 내지 16, 또는 1 내지 10, 또는 1 내지 7, 또는 1 내지 6, 또는 2 내지 6이며, 각 R₁ 및 R₂는 H, C₁-C₁₈ 알킬, (C₁-C₁₈ 알킬)OH, (C₁-C₁₈ 알킬)NH₂ _,(C₁-C₁₈ 알킬)SH, (C₀-C₄ 알킬)(C₃-C₆)시클로알킬, (C₀-C₄ 알킬)(C₂-C₅ 헤테로환), (C₀-C₄ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)R₇, 그리고 (C₁-C₄ 알킬)(C₃-C₉ 헤테로아릴)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 이때 R₇는 H 또는 OH이며, 구조식 IV의 아미노산 측쇄는 자유 아미노기를 포함하며,

(c) 위치 20의 Gln의 아미노산은 알파, 알파-이중치환된 아미노산으로 치환,

(d) 위치 27, 28 그리고 29중 1개, 2개, 또는 모든 위치에 아미노산 변형, 가령, 위치 27 및/또는 28에서 아미노산 변형, 그리고

(e) 1-9개 또는 1-6개 추가 아미노산 변형, 가령 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 추가 아미노산 변형,

이들 구체예의 유사체의 구조식 IV의 아미노산은 임의의 아미노산, 이를 테면, 예를 들면, 구조식 IV의 아미노산일 수 있으며, 이때 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16이다. 특정 구체예들에서, n은 2, 3, 4, 또는 5이며, 이때 아미노산은 각각 Dab, Orn, Lys, 또는 호모Lys이다.

이들 구체예의 유사체의 알파, 알파-이중치환된 아미노산은 아미노 이소-부틸산 (AIB)과 같은 α, α-이중치환된 아미노산, 메틸, 에틸, 프로필, 및 n-부틸로부터 선택된 동일한 또는 상이한 기로 이중치환된 아미노산, 또는 시클로옥탄 또는 시클로헵탄 (이를테면, 1-아미노시클로옥탄-1-카르복실산)이 포함되나, 이에 국한되지 않은 임의의 α,α-이중치환된 아미노산일 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 α,α-이중치환된 아미노산은 AIB다. 이들 구체예에 따르면, 상기 유사체는 예를 들면, 서열 번호: 1099-1165중 임의의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

여전히 다른 예시적인 구체예에서, GIP 항진제 활성이 보유된 상기 글루카곤 유사체 (서열 번호: 1001)는 다음을 포함한다:

GIP 항진제 활성을 부여하는 위치 1에서 아미노산 변형, 그리고

(b) 위치 29의 아미노산 C-말단에서 1 내지 21개의 아미노산 연장부, 이때 상기 연장부의 최소한 하나의 아미노산은 아실화된 또는 알킬화되며,

이때 GIP 수용체 활성화를 위한 유사체의 EC50은 약 10 nM 또는 그 미만이다.

일부 구체예들에 있어서, 상기 아실화된 또는 알킬화된 아미노산은 구조식 I, II, 또는 III의 아미노산이다. 더 특이적 구체예에서, 구조식 I의 아미노산은 Dab, Orn, Lys, 또는 호모Lys이다. 또한,일부 구체예에서, 약 1 내지 약 21개의 아미노산 연장부는 아미노산 서열 GPSSGAPPPS (서열 번호: 1095) 또는 XGPSSGAPPPS (서열 번호: 1096)을 포함하며, 이때 X는 임의의 아미노산, 또는 GPSSGAPPPK (서열 번호: 1170) 또는 XGPSSGAPPPK (서열 번호: 1171) 또는 XGPSSGAPPPSK (서열 번호: 1172)이며, 이때 X는 Gly 또는 작은 지방족 또는 비-극성 또는 약간의 극성 아미노산이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 약 1 내지 약 21개의 아미노산은 서열 번호: 1095, 1096, 1170, 1171 또는 1172와 비교하여 하나 또는 그 이상의 보전적 치환이 포함된 서열을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 아실화된 또는 알킬화된 아미노산은 C-말단으로-연장된 유사체의 위치 37, 38, 39, 40, 41, 42, 또는 43에 위치한다. 특정 구체예들에서, 상기 아실화된 또는 알킬화된 아미노산은 C-말단으로 연장된 유사체의 위치 40에 위치한다.

일부 구체예들에 있어서, GIP 항진제 활성을 보유한 유사체는 위치 27, 28 그리고 29중 1개, 2개, 또는 모든 위치에 아미노산 변형, 가령, 위치 27 및/또는 28에서 아미노산 변형을 더 포함한다.

상기 예시적인 구체예들중 임의의 것에서, GIP 항진제 활성을 부여하는 위치 1의 아미노산 변형은 His를 이미다졸 측쇄가 없는 아미노산으로의 치환일 수 있다. 위치 1의 아미노산 변형은 예를 들면, His가 큰 방향족 아미노산으로의 치환일 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 큰 방향족 아미노산은 예를 들면, Tyr가 포함된 상기에서 설명된 것중 임의의 것일 수 있다.

또한, 상기 예시적인 구체예들에 있어서, 위치 27, 28 그리고 29중 1개, 2개, 또는 모든 위치에 아미노산 변형은 상기에서 설명된 위치에서 임의의 변형일 수 있다. 예를 들면, 위치 27의 Met은 큰 지방족 아미노산, 임의선택적으로 Leu으로 치환될 수 있으며, 위치 28의 Asn은 작은 지방족 아미노산, 임의선택적으로 Ala으로 치환될 수 있으며, 및/또는 위치 29의 Thr은 작은 지방족 아미노산, 임의선택적으로 Gly으로 치환될 수 있다. 대안으로, 상기 유사체는 위치 27 및/또는 28에서 이러한 아미노산 변형을 포함할 수 있다.

상기 예시적인 구체예들의 유사체는 1-9개 또는 1-6개의 추가 아미노산 변형, 가령 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 추가 아미노산 변형을 포함할 수 있는데, 이를 테면, 예를 들면, GIP, GLP-1, 및 글루카곤 수용체들중 임의의 것에서 활성을 증가 또는 감소시키고, 용해도를 개선시키고, 순환계에서 작용 또는 반감기 기간을 개선시키고, 작용 개시를 지연시키고, 또는 안정성을 증가시키는 상기에서 설명된 임의의 변형을 포함할 수 있다. 상기 유사체는 예를 들면, 위치 12에서 아미노산 변형, 임의선택적으로, Ile으로의 치환, 및/또는 위치 17 및 18에서 아미노산 변형, 임의선택적으로 위치 17에서 Q로, 그리고 위치 18에서 A로 치환, 및/또는 GPSSGAPPPS (서열 번호: 1095) 또는 XGPSSGAPPPS (서열 번호: 1096), 또는 서열 번호: 1095 또는 1096과 비교하여 하나 또는 그 이상의 보전적 치환이 포함된 서열을 C-말단에 추가하는 것을 더 포함할 수 있다. 상기 유사체는 다음 변형중 하나 또는 그 이상을 포함할 수 있다:

(i) 위치 2의 Ser은 D-Ser, Ala, D-Ala, Gly, N-메틸-Ser, AIB, Val, 또는 α-아미노-N-부틸산으로 치환;

(ii) 위치 10의 Tyr은 Trp, Lys, Orn, Glu, Phe, 또는 Val으로 치환;

(iii) 위치 10의 Lys에 아실기 연계;

(iv) 위치 12의 Lys은 Arg으로 치환;

(v) 위치 16의 Ser은 Glu, Gln, 호모글루탐산, 호모시스테인산, Thr, Gly, 또는 AIB로 치환;

(vi) 위치 17의 Arg는 Gln으로 치환;

(vii) 위치 18의 Arg는 Ala, Ser, Thr, 또는 Gly로 치환;

(viii) 위치 20의 Gln은 Ala, Ser, Thr, Lys, 시트루룰린, Arg, Orn, 또는 AIB로 치환;

(ix) 위치 21의 Asp는 Glu, 호모글루탐산, 호모시스테인산으로 치환;

(x) 위치 23의 Val은 Ile로 치환;

(xi) 위치 24의 Gln은 Asn, Ala, Ser, Thr, 또는 AIB로 치환; 그리고

(xii) 그리고 위치 2 5, 9, 10, 11, 12. 13, 14, 15, 16, 8 19 20, 21. 24, 27, 28, 그리고 29중 임의의 위치에서 보전적 치환.

일부 구체예에서 상기 유사체는 (i) 내지 (xii)의 변형 조합을 포함할 수 있다. 대안으로 또는 추가적으로, 상기 유사체는 위치 3에서 아미노산 변형을 포함할 수 있고 (가령, Gln의 아미노산은 Glu로 치환), 이때 상기 유사체는 상기 글루카곤 수용체에서 글루카곤 활성의 1% 미만을 보유한다. 대안으로 또는 추가적으로, 상기 유사체는 위치 7에서 아미노산 변형을 포함할 수 있는데 (가령, Thr은 히드록실기가 없는 아미노산, 가령, Abu 또는 Ile으로 치환), 이때 상기 유사체는 GLP-1 수용체에서 GLP-1 활성의 약 10% 미만을 보유한다.

예시적인 구체예들에 있어서, 상기 유사체는 친수성 모이어티에 공유적으로 연계될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 유사체는 임의의 아미노산 위치 16, 17, 20, 21, 24, 29, 40, 또는 C-말단에 상기 친수성 모이어티에 공유적으로 연계된다. 특정 구체예들에서, 상기 유사체는 C-말단 연장 (가령, 아미노산 서열 서열 번호: 1095) 및 상기 친수성 모이어티가 포함된 아미노산의 추가를 포함하며, 상기 친수성 모이어티는 위치 40에서 유사체에 공유적으로 연계된다.

여전히 추가 예시적인 구체예들에서, GIP 항진제 활성을 보유한 상기 글루카곤 유사체는 다음의 변형을 더 포함하는 서열 번호: 1227, 1228, 1229 또는 1230중 임의의 하나에 따른 아미노산 서열을 포함한다:

(a) 임의선택적으로, GIP 항진제 활성을 부여하는 위치 1에서 아미노산 변형,

(b) 위치 29의 아미노산 C-말단에서 1 내지 21개의 아미노산 연장부, 이때 상기 연장부의 최소한 하나의 아미노산은 아실화된 또는 알킬화되며, 그리고

(d) 최대 6개의 추가 아미노산 변형,

이때 GIP 수용체 활성화를 위한 유사체의 EC50은 약 10 nM 또는 그 미만이다. 일부 측면들에서, 상기 아실화된 또는 알킬화된 아미노산은 구조식 I, II, 또는 III의 아미노산이다. 더 특이적 구체예에서, 구조식 I의 아미노산은 Dab, Orn, Lys, 또는 호모Lys이다. Also,일부 구체예에서, 약 1 내지 약 21개의 아미노산은 아미노산 서열 GPSSGAPPPS (서열 번호: 1095) 또는 XGPSSGAPPPS (서열 번호: 1096)을 포함하며, 이때 X는 임의의 아미노산, 또는 GPSSGAPPPK (서열 번호: 1170) 또는 XGPSSGAPPPK (서열 번호: 1171) 또는 XGPSSGAPPPSK (서열 번호: 1172)이며, 이때 X는 Gly 또는 작은 지방족 또는 비-극성 또는 약간의 극성 아미노산이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 약 1 내지 약 21개의 아미노산은 서열 번호: 1095, 1096, 1170, 1171 또는 1172와 비교하여 하나 또는 그 이상의 보전적 치환이 포함된 서열을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 아실화된 또는 알킬화된 아미노산은 C-말단으로-연장된 유사체의 위치 37, 38, 39, 40, 41, 42, 또는 43에 위치한다. 특정 구체예들에서, 상기 아실화된 또는 알킬화된 아미노산은 C-말단으로 연장된 유사체의 위치 40에 위치한다. 상기 예시적인 구체예들중 임의의 것에서, GIP 항진제 활성을 부여하는 위치 1의 아미노산은 His를 이미다졸 측쇄가 없는 아미노산일 수 있다.

상기 예시적인 구체예들의 유사체는 1-6개의 추가 아미노산 변형, 본 명세서에서 설명된 임의의 아미노산 변형을 포함할 수 있는데, 이를 테면, 예를 들면, GIP, GLP-1, 및 글루카곤 수용체들중 임의의 것에서 활성을 증가 또는 감소시키고, 용해도를 개선시키고, 순환계에서 작용 또는 반감기 기간을 개선시키고, 작용 개시를 지연시키고, 또는 안정성을 증가시키는 상기에서 설명된 임의의 변형을 포함할 수 있다.

특정 측면들에 있어서, 상기 예시적인 구체예에서 설명된 글루카곤 유사체들은 위치 27, 28 그리고 29중 1개, 2개, 또는 모든 위치에 아미노산 변형을 포함한다. 이들 위치에서 변형은 이들 위치에 대하여 본 명세서에서 설명된 임의의 변형일 수 있다. 예를 들면,서열 번호: 1227, 1228, 1229 또는 1230과 비교하여, 위치 27은 큰 지방족 아미노산 (가령, Leu, Ile 또는 노르류신) 또는 Met으로 치환될 수 있으며, 위치 28은 또다른 작은 지방족 아미노산 (가령, Gly 또는 Ala) 또는 Asn으로 치환될 수 있으며, 및/또는 위치 29는 또다른 작은 지방족 아미노산 (가령, Ala 또는 Gly) 또는 Thr으로 치환될 수 있다. 대안으로, 상기 유사체는 위치 27 및/또는 28에서 이러한 아미노산 변형을 포함할 수 있다.

상기 유사체는 다음의 추가 변형중 하나 또는 그 이상을 더 포함할 수 있다:

(i) 위치 2의 아미노산은 D-Ser, Ala, D-Ala, Gly, N-메틸-Ser, AIB, Val, 또는 α-아미노-N-부틸산중 하나이며;

(ii) 위치 10의 아미노산은 Tyr, Trp, Lys, Orn, Glu, Phe, 또는 Val이며;

(iii) 위치 10의 Lys에 아실기 연계;

(iv) 위치 12의 아미노산은 Ile, Lys 또는 Arg이며;

(v) 위치 16의 아미노산은 Ser, Glu, Gln, 호모글루탐산, 호모시스테인산, Thr, Gly, 또는 AIB중 하나이며;

(vi) 위치 17의 아미노산은 Gln 또는 Arg이며;

(vii) 위치 18의 아미노산은 Ala, Arg, Ser, Thr, 또는 Gly중 임의의 하나이며;

(viii) 위치 20의 아미노산은 Ala, Ser, Thr, Lys, 시트루룰린, Arg, Orn, 또는 AIB 또는 또다른 알파, 알파-이중치환된 아미노산중 임의의 하나이며;

(ix) 위치 21의 아미노산은 Glu, Asp, 호모글루탐산, 호모시스테인산중 임의의 하나이며;

(x) 위치 23의 아미노산은 Val 또는 Ile이며;

(xi) 위치 24의 아미노산은 Gln, Asn, Ala, Ser, Thr, 또는 AIB중 임의의 하나이며; 그리고

(xii) 위치 2, 5, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 27, 28, 그리고 29중 임의의 위치에서 하나 또는 그 이상의 보전적 치환.

상기 예시적인 구체예들에서, 이때 상기 유사체는 아실기 또는 알킬기를 포함하며, 상기 유사체는 본 명세서에서 설명된 것과 같이, 스페이서를 통하여 아실기 또는 알킬기에 부착될 수 있다. 상기 스페이서는 예를 들면, 길이가 3 내지 10개 원자일 수 있으며, 가령, 아미노산 (가령, 6-아미노 헥사논산, 본 명세서에서 설명된 임의의 아미노산), 디펩티드 (가령, Ala-Ala, βAla-βAla, Leu-Leu, Pro-Pro, γGlu-γGlu), 트리펩티드, 또는 친수성 또는 소수성 이중기능적 스페이서일 수 있다. 특정 측면들에 있어서, 상기 스페이서와 아실기 또는 알킬기의 총 길이는 약 14 내지 약 28개의 원자다. 일부 구체예들에 있어서, 아미노산 스페이서는 γ-Glu이 아니다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 디펩티드 스페이서는 γ-Glu-γ-Glu이 아니다.

일부 매우 특이적인 구체예들에서, 본 발명의 유사체는 다음으로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다: 1099-1141, 1144-1164, 1166, 1192-1207, 1209-1221 및 1223 또는 서열 번호: 1167-1169, 1173-1178 및 1225로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다.

여전히 추가 예시적인 구체예들에서, GIP 항진제 활성을 보유한 글루카곤 유사체는 아실기 또는 알킬기 (가령, 자연 발생 아미노산에 대하여 비-고유적인 아실기 또는 알킬기)를 포함하며, 이때 상기 아실기 또는 알킬기는 스페이서에 부착되며, 이때 (i) 상기 스페이서는 상기 유사체의 위치 10의 아미노산 측쇄에 부착되며; 또는 (ii) 상기 유사체는 위치 29의 아미노산 C-말단에 1 내지 21개의 아미노산 연장부를 포함하며 그리고 상기 스페이서는 서열 번호: 1001에 대하여 위치 37-43중 하나에 대응하는 아미노산 측쇄에 부착되며, 이때 GIP 수용체 활성화를 위한 상기 유사체의 EC50은 약 10 nM 또는 그 미만이다.

이러한 구체예들에서, 상기 유사체는 (i) GIP 항진제 활성을 부여하는 위치 1의 아미노산 변형, (ii) 위치 27, 28 그리고 29중 1개, 2개, 또는 모든 위치에 아미노산 변형, (iii) 다음중 최소한 하나와 함께, 서열 번호: 1001의 아미노산 서열을 포함할 수 있고:

(A) 상기 유사체는 위치 i와 i+4에서 아미노산 측쇄 또는 위치 j와 j+3의 아미노산 측쇄 사이에 락탐 가교를 포함하며, 이때 i는 12, 13, 16, 17, 20 또는 24이며, 그리고 이때 j는 17이며;

(B) 상기 유사체의 위치 16, 20, 21, 그리고 24에서 1, 2, 3개 또는 이들 모두의 아미노산은 α,α-이중치환된 아미노산으로 치환; 또는

(C) 상기 유사체는 (i) 위치 16의 Ser은 구조식 IV의 아미노산으로 치환:

[구조식 IV],

이때 n은 1 내지 7이며, 각 R₁ 및 R₂는 H, C₁-C₁₈ 알킬, (C₁-C₁₈ 알킬)OH, (C₁-C₁₈ 알킬)NH₂ _,(C₁-C₁₈ 알킬)SH, (C₀-C₄ 알킬)(C₃-C₆)시클로알킬, (C₀-C₄ 알킬)(C₂-C₅ 헤테로환), (C₀-C₄ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)R₇, 그리고 (C₁-C₄ 알킬)(C₃-C₉ 헤테로아릴)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 이때 R₇는 H 또는 OH이며, 구조식 IV의 아미노산 측쇄는 자유 아미노기를 포함하며 그리고 (ii) 위치 20의 Gln은 알파, 알파-이중치환된 아미노산으로 치환, 그리고 (iii) 최대 6개 추가 아미노산 변형을 포함한다.

이들 구체예의 유사체의 알파, 알파-이중치환된 아미노산은 아미노 이소-부틸산 (AIB)과 같은 α, α-이중치환된 아미노산, 메틸, 에틸, 프로필, 및 n-부틸로부터 선택된 동일한 또는 상이한 기로 이중치환된 아미노산, 또는 시클로옥탄 또는 시클로헵탄 (이를테면, 1-아미노시클로옥탄-1-카르복실산)이 포함되나, 이에 국한되지 않은 임의의 α,α-이중치환된 아미노산일 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 α,α-이중치환된 아미노산은 AIB다.

이들 구체예의 유사체의 구조식 IV의 아미노산은 임의의 아미노산, 이를 테면, 예를 들면, 구조식 IV의 아미노산일 수 있으며, 이때 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16이다. 특정 구체예들에서, n은 2, 3, 4, 또는 5이며, 이때 아미노산은 각각 Dab, Orn, Lys, 또는 호모Lys이다. 상기 예시적인 구체예들중 임의의 것에서, GIP 항진제 활성을 부여하는 위치 1의 아미노산 변형은 His를 이미다졸 측쇄가 없는 아미노산으로의 치환일 수 있다.

상기 유사체는 예를 들면, 위치 12에서 아미노산 변형, 임의선택적으로, Ile으로의 치환, 및/또는 위치 17 및 18에서 아미노산 변형, 임의선택적으로 위치 17에서 Q로, 그리고 위치 18에서 A로 치환, 및/또는 GPSSGAPPPS (서열 번호: 1095) 또는 XGPSSGAPPPS (서열 번호: 1096), 또는 서열 번호: 1095 또는 1096과 비교하여 하나 또는 그 이상의 보전적 치환이 포함된 서열을 C-말단에 추가하는 것을 더 포함할 수 있다. 상기 유사체는 다음 변형중 하나 또는 그 이상을 포함할 수 있다:

(ii) 위치 10의 Tyr은 Trp, Lys, Orn, Glu, Phe, 또는 Val으로 치환;

(iii) 위치 10의 Lys에 아실기 연계;

(iv) 위치 12의 Lys은 Arg으로 치환;

(v) 위치 16의 Ser은 Glu, Gln, 호모글루탐산, 호모시스테인산, Thr, Gly, Lys 또는 AIB로 치환;

(vi) 위치 17의 Arg는 Gln으로 치환;

(vii) 위치 18의 Arg는 Ala, Ser, Thr, 또는 Gly로 치환;

(x) 위치 23의 Val은 Ile로 치환;

(xi) 위치 24의 Gln은 Asn, Ala, Ser, Thr, 또는 AIB로 치환; 그리고

일부 구체예에서 상기 유사체는 (i) 내지 (xii)의 변형 조합을 포함할 수 있다. 대안으로 또는 추가적으로, 상기 유사체는 위치 3에서 아미노산 변형을 포함할 수 있고 (가령, Gln의 아미노산은 Glu로 치환), 이때 상기 유사체는 상기 글루카곤 수용체에서 글루카곤 활성의 1% 미만을 보유한다. 대안으로 또는 추가적으로, 상기 유사체는 위치 7에서 아미노산 변형을 포함할 수 있는데 (가령, Thr은 히드록실기가 없는 아미노산, 가령, Abu 또는 Ile으로 치환), 위치 27 또는 28의 C-말단에 아미노산(들)의 결손 (이로 인하여 27-또는 28-아미노산 펩티드가 생성되며), 또는 이의 조합을 포함하고, 이때 상기 유사체는 GLP-1 수용체에서 GLP-1 활성의 약 10% 미만을 보유한다.

일부 구체예들에 있어서, 상기 친수성 모이어티는 상기 유사체의 Lys, Cys, Orn, 호모시스테인, 또는 아세틸-페닐알라닌에 공유적으로 연계된다. Lys, Cys, Orn, 호모시스테인, 또는 아세틸-페닐알라닌은 상기 글루카곤 서열 (서열 번호: 1001)에 대하여 고유한 아미노산일 수 있거나 또는 서열 번호: 1001의 고유 아미노산을 대체하는 아미노산일 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 이때 상기 친수성 모이어티는 Cys에 부착되며, 상기 친수성 모이어티에 대한 링키즈는

구조를 포함할 수 있다.

친수성 모이어티가 포함된 상기 유사체들에 있어서, 상기 친수성 모이어티는 본 명세서에서 설명되는 임의의 것일 수 있다. 가령, "친수성 모이어티의 연계” 단락에서 교시된 내용 참고. 일부 구체예들에 있어서, 상기 친수성 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이다. 특정 구체예들에서, PEG는 약 1,000 달톤 내지 약 40,000 달톤, 가령, 약 20,000 달톤 내지 약 40,000 달톤의 분자량을 보유한다.

예시적인 구체예들에서, 이때 상기 유사체는 스페이서를 통하여 상기 유사체에 부착된 아실기 또는 알킬기를 포함하며, 상기 스페이서는 본 명세서에서 설명된 임의의 스페이서일 수 있다. 상기 스페이서는 예를 들면, 길이가 3 내지 10개 원자일 수 있으며, 가령, 아미노산 (가령, 6-아미노 헥사논산, 본 명세서에서 설명된 임의의 아미노산), 디펩티드 (가령, Ala-Ala, βAla-βAla, Leu-Leu, Pro-Pro, γGlu-γGlu), 트리펩티드, 또는 친수성 또는 소수성 이중기능적 스페이서일 수 있다. 특정 측면들에 있어서, 상기 스페이서와 아실기 또는 알킬기의 총 길이는 약 14 내지 약 28개의 원자다. 일부 구체예들에 있어서, 아미노산 스페이서는 γ-Glu이 아니다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 디펩티드 스페이서는 γ-Glu-γ-Glu이 아니다.

상기 아실기 또는 알킬기는 본 명세서에서 설명된 임의의 아실기 또는 알킬기이며, 이를 테면 자연 발생 아미노산에 비-고유적인 아실기 또는 알킬기다. 일부 구체예에서, 상기 아실기 또는 알킬기는 C4 내지 C30 지방 아실기, 이를 테면, 예를 들면, C10 지방 아실기 또는 알킬기, C12 지방 아실기 또는 알킬기, C14 지방 아실기 또는 알킬기, C16 지방 아실기 또는 알킬기, C18 지방 아실기 또는 알킬기, C20 아실기 또는 알킬기, 또는 C22 아실기 또는 알킬기, 또는 C4 내지 C30 알킬기다. 특이적 구체예들에서, 상기 아실기는 C12 내지 C18 지방 아실기 (가령, C14 또는 C16 지방 아실기)이다.

일부 구체예들에 있어서, 상기 유사체의 위치 29의 아미노산 C-말단에서 1 내지 21개의 아미노산 연장부는 아미노산 서열 GPSSGAPPPS (서열 번호: 1095) 또는 XGPSSGAPPPS (서열 번호: 1096), 이때 X는 임의의 아미노산, 또는 GPSSGAPPPK (서열 번호: 1170) 또는 XGPSSGAPPPK (서열 번호: 1171) 또는 XGPSSGAPPPSK (서열 번호: 1172)을 포함하며, 이때 X는 Gly 또는 작은 지방족 또는 비-극성 또는 약간의 극성 아미노산이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 약 1 내지 약 21개의 아미노산은 서열 번호: 1095, 1096, 1170, 1171 또는 1172와 비교하여 하나 또는 그 이상의 보전적 치환이 포함된 서열을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 아실화된 또는 알킬화된 아미노산은 C-말단으로-연장된 유사체의 위치 37, 38, 39, 40, 41, 42, 또는 43에 위치한다. 특정 구체예들에서, 상기 아실화된 또는 알킬화된 아미노산은 C-말단으로 연장된 유사체의 위치 40에 위치한다. 특정 구체예들에서, 상기 아실기 또는 알킬기는 서열 번호: 1001, 1227, 1228, 1229 또는 1230에 고유한 아미노산에 공유적으로 연계되거나 또는 치환된 아미노산에 연계될 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 아실기 또는 알킬기는 서열 번호: 1095, 1096, 1171 또는 1172에 고유한 아미노산에 공유적으로 연계된다.

GIP 항진제는 GIP 항진제 활성을 유지시키는 최대 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 추가 변형을 가진, 임의의 아미노산 서열, 가령, 서열 번호: 1005-1094이 포함된 펩티드일 수 있다. 특정 구체예들에서, GIP 항진제는 서열 번호: 1099-1262중 임의의 아미노산을 포함한다.

클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드

특정 구체예들에서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드이며, 이는 국제 특허 출원 번호. PCT/US2009/47438 (2009년 6월 16일자로 제출된), 2008년 8월 21일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2008/101017, 그리고 U.S. 가출원 번호 61/090,412 및 U.S. 출원 번호 61/177,476에서 설명되며, 이의 내용은 전문이 참고자료에 편입된다.

클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드와 관련된 다음 단락에서 언급된 일부 생물학적 서열(서열 번호: 89-108, 114-128 및 146-656)은 국제 특허 출원 번호 PCT/US2009/47438에서 서열 번호: 89-108, 114-128 및 146-656에 상응한다.

활성

상기 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 상기 글루카곤 수용체에서 증가된 활성을 나타내는 펩티드일 수 있으며, 추가 구체예들에서, 강화된 생물물리학적 안정성 및/또는 수성 용해도를 나타낸다. 또한,일부 구체예에서, 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 GLP-1 수용체와 비교하여 글루카곤 수용체에 대한 고유 글루카곤의 선택성을 상실하였으며, 따라서, 이들 두 수용체들의 공동-항진제를 나타낸다. 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드 안에서 선택된 아미노산 변형은 상기 글루카곤 수용체와 비교하여 GLP-1 수용체에서 상기 펩티드의 상대적 활성을 조절할 수 있다. 따라서, 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 GLP-1 수용체와 비교하여 글루카곤 수용체에서 더 높은 활성을 보유하는 글루카곤/GLP-1 공동-항진제, 이들 두 수용체들 모두에서 대략 등가의 활성을 보유하는 글루카곤/GLP-1 공동-항진제, 또는 글상기 글루카곤 수용체와 비교하여 GLP-1 수용체에서 더 높은 활성을 보유하는 글루카곤/GLP-1 공동-항진제일 수 있다. 후자 범주의 공동-항진제는 상기 글루카곤 수용체에서 활성이 없거나 거의 없도록, 그리고 고유 GLP-1과 동일한 또는 더 나은 역가로 GLP-1 수용체를 활성화시키는 능력은 유지되도록 만들어질 수 있다. 이들 공동-항진제중 임의의 것은 강화된 생물물리학적 안정성 및/또는 수성 용해도를 부여하는 변형을 또한 포함할 수 있다.

고유 GLP-1과 비교하여 GLP-1 수용체에서 최소한 약 1% (최소한 약 1.5%, 2%, 5%, 7%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175% 포함) 내지 약 200% 또는 더 높은 활성의 더 높은 활성를 보유하고, 고유 글루카곤과 비교하여 상기 글루카곤 수용체에서 최소한 약 1% (약 1.5%, 2%, 5%, 7%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450% 포함) 내지 약 500% 또는 더 높은 활성을 보유한 글루카곤 관련된 펩티드를 만들기 위하여 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드의 변형이 만들어질 수 있다. 상기 고유 글루카곤의 아미노산 서열은 서열 번호: 701이며, GLP-1(7-36)아미드의 아미노산 서열은 서열 번호: 703이며, 그리고 GLP-1(7-37)산의 아미노산 서열은 서열 번호: 704이다.

상기 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 상기 글루카곤 수용체, 또는 GLP-1 수용체, 또는 이둘 모두에서 증가된 또는 감소된 활성을 가진, 글루카곤 관련된 펩티드일 수 있다. 상기 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 GLP-1 수용체와 비교하여 상기 글루카곤 수용체에 대한 변경된 선택성을 가진 글루카곤 관련된 펩티드일 수 있다. 본 명세서에서 공개된 바와 같이 개선된 용해도 및/또는 안정성을 또한 나타내는 고효능 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드가 제공된다.

글루카곤 활성에 영향을 주는 변형

고유 글루카곤 (서열 번호: 701)의 위치 16에서의 아미노산 변형에 의해 상기 글루카곤 수용체에서에서 증가된 활성이 제공된다. 일부 구체예들에 있어서, 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 상기 글루카곤 수용체에서 펩티드의 역가를 강화시키기 위하여 His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr (서열 번호: 701)의 야생형 펩티드와 비교하여 변형된 글루카곤 항진제다. 고유 글루카곤 (서열 번호: 701)의 위치 16에서 정상적으로 발생되는 세린은 입증된 시험관내 모델 분석에서 cAMP 합성을 촉진시키는 능력에 있어서, 글루카곤의 역가를 강화시키기 위하여 선택된 산성 아미노산으로 치환될 수 있다 (실시예 7 참고). 더욱 구체적으로, 이 치환은 상기 글루카곤 수용체에서 상기 유사체의 역가를 최소한 2-배, 4-배, 5-배, 그리고 최대 10-배 그 이상으로 강화시킨다. 이 치환은 또한 고유 글루카곤과 비교하여 GLP-1 수용체에서 상기 유사체의 활성을 최소한 5-배, 10-배, 또는 15-배 강화시키지만, GLP-1 수용체보다는 글루카곤 수용체에 대한 선택성은 유지된다.

비제한적 예로써, 위치 16의 자연 발생 세린이 글루탐산 또는 길이가 4개의 원자인 측쇄를 보유하는 또다른 음-전하를 띈 아미노산, 또는 대안으로 글루타민, 호모글루탐산, 또는 호모시스테인산, 또는 최소한 하나의 헤테로원자, (이를테면, N, O, S, P)를 보유하고, 약 4개 (또는 3-5) 원자의 측쇄 길이를 가진 측쇄를 보유하는 전하를 띈 아미노산중 임의의 하나로 치환됨으로써 이러한 강화된 역가가 제공될 수 있다. 일부 구체예들에 따르면, 고유 글루카곤의 위치 16의 세린 잔기는 글루탐산, 글루타민, 호모글루탐산, 호모시스테인산, 트레오닌, 또는 글리신으로 구성된 군에서 선택된 아미노산으로 치환된다. 일부 구체예들에 따르면, 고유 글루카곤의 위치 16의 세린 잔기는 글루탐산, 글루타민, 호모글루타민산 그리고 호모시스테인산으로 구성된 군에서 선택된 아미노산으로 치환되며, 일부 구체예에서 상기 세린 잔기는 글루탐산으로 치환된다.

일부 구체예들에 있어서, 상기 강화된 역가 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 90, 서열 번호: 91, 서열 번호: 92, 서열 번호: 93, 서열 번호: 94, 서열 번호: 95의 펩티드 또는 서열 번호: 93의 글루카곤 항진제 유사체를 포함한다. 일부 구체예들에 따르면, 야생형 글루카곤과 비교하여 글루카곤 수용체에서 강화된 역가를 보유하는 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드가 제공되며, 이때 상기 펩티드는 서열 번호: 95, 서열 번호: 96, 서열 번호: 97 또는 서열 번호: 98의 서열을 포함하며, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 GLP-1 수용체들과 비교하여 글루카곤 수용체에 대한 선택성을 유지한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 글루카곤 수용체에 대한 강화된 특이성을 보유하는 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 96, 서열 번호: 97, 서열 번호: 98의 펩티드 또는 이의 글루카곤 항진제 유사체를 포함하는데, 이때 상기 카르복시 말단 아미노산은 이의 고유 카르복실산기를 유지한다. 일부 구체예들에 따르면, 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-COOH (서열 번호: 98)을 포함하며, 이때 실시예 7의 시험관내 cAMP 분석으로 측정하였을 때, 상기 펩티드는 고유 글루카곤과 비교하여 글루카곤 수용체에서 대략 5배 강화된 역가를 나타낸다.

글루카곤 수용체 활성은 위치 3에서 아미노산 변형, 가령 위치 3의 자연 발생 글루타민이 치환에 의해 감소, 유지 또는 강화될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 위치 3의 아미노산이 산성, 염기성, 또는 소수성 아미노산 (글루탐산, 오르니틴, 노르류신)으로 치환에 의해 글루카곤 수용체 활성이 실질적으로 감소 또는 파괴되는 것을 보여주었다. 예를 들면, 글루탐산, 오르니틴, 또는 노르류신으로 치환된 글루카곤 유사체들은 일부 측면들에서 글루카곤 수용체에서 고유 글루카곤 활성의 약 10% 또는 미만 활성을 보유하는데, 이를테면, 약 1-10%, 또는 약 0.1-10%, 또는 약 0.1% 이상에서 약 10% 미만의 활성을 보유하며, 한편, GLP-1 수용체에서 GLP-1 활성의 최소한 20%를 나타낸다. 예를 들면, 본 명세서에서 설명된 예시적인 유사체들은 고유 글루카곤 활성의 약 0.5%, 약 1% 또는 약 7%를 보유하지만, 한편, GLP-1 수용체에서 GLP-1 활성의 최소한 20%를 나타낸다. 특히, 본 명세서에서 설명된 글루카곤 유사체들, 글루카곤 항진제 유사체들, 글루카곤 공동-항진제, 그리고 글루카곤/GLP-1 공동-항진제 분자들이 포함된 임의의 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 위치 3에서의 변형, 가령, Gln은 Glu으로 치환된 변형이 포함되도록 변형되어, 상기 글루카곤 수용체에 대한 선택성과 비교하였을 때, GLP-1 수용체에 대해여 높은 선택성, 가령 10배의 선택성을 가진 펩티드가 생산된다.

또다른 구체예에서, 임의의 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 3의 자연 발생 글루타민은 상기 글루카곤 수용체에서의 활성의 실질적인 상실 없이 글루타민 유사체로 치환될 수 있고, 일부 경우에서는 본 명세서에서 설명된 바와 같은 글루카곤 수용체 활성이 강화된다. 특이적 구체예들에서, 위치 3의 아미노산은 Dab(Ac)으로 치환된다. 예를 들면, 글루카곤 항진제들은 서열 번호: 595, 서열 번호: 601 서열 번호: 603, 서열 번호: 604, 서열 번호: 605, 그리고 서열 번호: 606의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

위치 2에서 변형 (가령, 위치 2에서 AIB) 및 일부 경우에서 위치 1에서 변형으로 글루카곤 활성이 감소될 수 있음이 관찰되었다. 글루카곤 활성에서 이러한 감소는 가령 본 명세서에서 설명된 수단을 통하여, 예를 들면, 위치 “i”와 “i+4”, 가령, 12와 16, 16과 20, 또는 20과 24의 아미노산 측쇄 사이에 공유 결합을 통하여, 글루카곤의 C-말단 부분에 있는 알파-나선의 안정화에 의해 복원될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 이 공유 결합은 위치 16의 글루탐산과 위치 20의 리산 사이에 락탐 가교다. 일부 구체예들에 있어서, 이 공유 결합은 락탐 가교이외의 분자내 다리다. 예를 들면, 적합한 공유 결합 방법은 임의의 하나 또는 그 이상의 올레핀 치환(metathesis), 란탄티오닌-기반의 고리화, 이황화물 다리 또는 변형된 황-포함 다리 형성, α, ω-디아미노알칸 테테르(tethers)이용, 금속-원자 다리 형성을 포함하며, 펩티드 고리화를 위한 다른 수단을 포함한다.

GLP-1 활성에 영향을 주는 변형

GLP-1 수용체에서 강화된 활성은 C-말단 아미노산의 카르복실산을 중성-전하기, 이를 테면 아미드 또는 에스테르로 대체함으로써 제공된다. 일부 구체예들에 있어서, 이들 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 108의 서열을 포함하며, 이때 상기 카르복시 말단 아미노산는 고유 아미노산에서 발견되는 카르복실산기 대신 아미드기를 보유한다. 이들 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 상기 글루카곤 및 GLP-1 수용체들 모두에서 강력한 활성을 보유하고, 따라서, 이들 두 수용체에서 공동-항진제로 작용한다. 일부 구체예들에 따르면, 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 글루카곤과 GLP-1 수용체 공동-항진제이며, 이때 상기 펩티드는 서열 번호: 108의 서열을 포함하고, 이때 위치 28의 아미노산은 Asn 또는 Lys이며, 위치 29의 아미노산은 Thr-아미드이다.

글루카곤의 C-말단 부분 (가령 잔기 12-29 부근)에서 알파 나선을 안정화시키는 변형에 의해 GLP-1 수용체에서 증가된 활성이 제공된다. 일부 구체예들에 있어서, 이러한 변형은 3개의 중개(intervening) 아미노산에 의해 분리된 2개의 아미노산 (이를 테면, 위치 “i”에서 아미노산과 위치 “i+4”에서의 아미노산, 이때 i는 12와 25 사이의 임의의 정수임) 측쇄 사이, 2개의 중개 아미노산에 의해 분리된 2개의 아미노산 측쇄 사이, 이를 테면, 위치 “j”의 아미노산과 위치 “j+3”의 아미노산(이때 j는 12와 27 사이의 임의의 정수임) 또는 6개 중개 아미노산에 의해 분리된 2개의 아미노산 측쇄 사이, 이를 테면, 위치 “k”의 아미노산과 “k+7”의 아미노산(이때 k는 12와 22 사이의 임의의 정수임) 사이에 분자내 다리의 형성을 허용한다 예시적인 구체예들에서, 상기 다리 또는 링커는 길이가 약 8 (또는 약 7-9)개의 원자이며, 아미노산 위치 12와 16, 또는 위치 16과 20, 또는 위치 20과 24, 또는 위치 24와 28의 측쇄 사이에 형성된다. 2개의 아미노산 측쇄들은 비-공유 결합, 가령, 수소-결합, 이온 상호작용, 이를 테면 염 다리의 형성, 또는 공유 결합을 통하여 서로 연계될 수 있다.

일부 구체예들에 따르면, 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 글루카곤/GLP-1 수용체 공동-항진제 활성을 나타내며, 서열 번호: 99, 101, 102 및 103으로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 측쇄들은 서로 공유적으로 결합되며, 일부 구체예들에 있어서, 상기 두 아미노산은 서로 결합되어, 락탐 고리를 형성한다.

일부 구체예들에 있어서, 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 108의 글루카곤 관련된 펩티드 유사체를 포함하며, 이때 상기 펩티드는 위치 12와 16의 아미노산 간에 또는 위치 16과 20의 아미노산 간에 형성된 분자내 락탐 다리를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 108의 서열을 포함하며, 이때 분자내 락탐 다리는 위치 12와 16의 아미노산 간에, 위치 16과 20의 아미노산 간에, 또는 위치 20과 24의 아미노산 간에 형성되며, 위치 29의 아미노산은 글리신이며, 이때 서열 번호: 29의 서열은 서열 번호: 108의 C-말단 아미노산에 연계된다. 추가 구체예에서, 위치 28의 아미노산은 아스파르트산이다.

일부 특이적 구체예에서, 락탐 가교이외의 분자내 다리 형성을 통하여 상기 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드의 C-말단 부분에서 알파 나선 구조의 안정화가 이루어진다. 예를 들면, 적합한 공유 결합 방법은 임의의 하나 또는 그 이상의 올레핀 치환(metathesis), 란탄티오닌-기반의 고리화, 이황화물 다리 또는 변형된 황-포함 다리 형성, α, ω-디아미노알칸 테테르(tethers)이용, 금속-원자 다리 형성을 포함하며, 펩티드 고리화를 위한 다른 수단이 상기 알파 나선을 안정화시키는데 이용된다.

더욱이, 원하는활성을 유지시키는 위치에서 하나 또는 그 이상의 α, α-이중치환된 아미노산의 고의적 도입을 통하여, 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 C-말단 부분(대력 아미노산 12-29주변)에서 알파-나선 구조의 안정화를 통하여 GLP-1 수용체에서 강화된 활성이 획득될 수 있다. 이러한 펩티드는 본 명세서에서 분자내 다리가 부족한 펩티드로 간주될 수 있다. 일부 측면들에서, 분자내 다리, 이를 테면 염 다리 또는 공유 결합의 도입없이 이러한 방식으로 알파-나선의 안정화가 실행된다. 일부 구체예들에 있어서, 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24 또는 29중 1, 2, 3, 4개 또는 그 이상에서 α, α-이중치환된 아미노산으로 치환된다. 예를 들면, 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 16은 아미노 이소-부틸산 (AIB)으로 치환됨으로써 염 다리 또는 락탐없이도 GLP-1 활성이 강화된다. 일부 구체예들에 있어서, 위치 16, 20, 21 또는 24중 하나, 둘, 셋 또는 그 이상이 AIB로 치환된다.

위치 20의 아미노산 변형에 의해 GLP-1 수용체에서 강화된 활성이 제공된다. 일부 구체예들에 있어서, 위치 20의 글루타민은 전하를 띈 측쇄 또는 수소-결합 능력을 보유하는 측쇄를 가지고, 그리고 길이가 최소한 약 5개 (또는 약 4-6개) 원자인 또다른 친수성 아미노산, 예를 들면, 리신, 시투룰린, 아르기닌, 또는 오르니틴으로 대체된다.

서열 번호: 78의 C-말단 연장이 포함된 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 GLP-1 수용체에서 증가된 활성을 나타낸다. 서열 번호: 78을 포함하는 이러한 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드에서 GLP-1 활성은 본 명세서에서 설명된 바와 같이, 위치 18, 28 또는 29, 또는 위치 18과 29의 아미노산 변형에 의해 더 증가될 수 있다. 위치 10의 아미노산을 Trp으로 변형시킴으로써, GLP-1 역가에 추가 보통의 증가가 제공된다.

GLP-1 수용체 활성을 증가시키는 변형의 조합에 의해 이러한 변형을 단독으로 취한 경우보다 더 높은 GLP-1 활성이 제공될 수 있다. 예를 들면, 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 위치 16, 위치 20, 그리고 C-말단 카르복실산기에서 변형과, 임의선택적으로 위치 16과 20의 아미노산 사이에서 공유 결합; 위치 16과 C-말단 카르복실산기에서 변형; 위치 16과 20에서 변형과, 임의선택적으로 위치 16과 20의 아미노산 사이에서 공유 결합; 그리고 위치 20과 C-말단 카르복실산기에서 변형을 포함할 수 있고; 임의선택적으로 단서 조항으로 위치 12의 아미노산은 Arg이 아니며; 또는 임의선택적으로 단서 조항으로 위치 9의 아미노산은 Glu이 아니다.

용해도에 영향을 주는 변형

친수성 모이어티의 추가

상기 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 고유 글루카곤과 비교하여 높은 생물학적 활성을 유지시키면서, 생리적 pH에서 수성 용액내 이의 용해도 및 안정성을 개선시키기 위하여 추가 변형될 수 있다. 본 명세서에서 논의된 친수성 모이어티는 더 논의되는 바와 같이, 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드에 부착될 수 있다. 일부 구체예들에 따르면, 서열 번호: 97 또는 서열 번호: 98을 포함하는 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 17, 21, 그리고 24에 친수성기의 도입으로 생리학적 pH를 보유한 용액내에서 고효능 글루카곤 유사체의 용해도 및 안정성이 개선되는 것으로 예측된다. 이러한 기들의 도입으로 또한 작용 기간, 가령, 순환계내 연장된 반감기에 의해 측정되는 바와 같이, 작용기간이 증가될 수 있다.

일부 구체예들에 있어서, 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 99, 서열 번호: 100, 서열 번호: 101, 서열 번호: 102, 서열 번호: 103, 서열 번호: 104, 서열 번호: 105, 서열 번호: 106 및 서열 번호: 107로 구성된 군에서 선택된 서열을 포함하며, 이때 전술한 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 16, 17, 21 또는 24중 하나의 위치에 있는 아미노산 잔기 측쇄는 약 500 내지 약 40,000 달톤 범위에서 선택된 분자량을 보유한 폴리에틸렌 글리콜 쇄를 더 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 약 500 내지 약 5,000 달톤의 범위에서 선택된 분자량을 보유한다. 또다른 구체예에서, 상기 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 약 10,000 내지 약 20,000 달톤의 분자량을 보유한다. 여전히 다른 예시적인 구체예에서, 상기 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 약 20,000 내지 약 40,000 달톤의 분자량을 보유한다. 일부 구체예들에 따르면, 상기 친수성기는 폴리에틸렌 (PEG) 쇄를 포함한다. 더욱 구체적으로,일부 구체예에서, 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 94 또는 서열 번호: 95의 서열을 포함하고, 이때 PEG 쇄는 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 21과 24에 있는 아미노산 측쇄에 공유적으로 연계되며, 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드의 카르복시 말단 아미노산은 카르복실산기를 보유한다. 일부 구체예들에 따르면, 상기 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 약 500 내지 약 10,000 달톤 범위에서 선택된 평균 분자량을 갖는다.

일부 구체예들에 따르면, 상기 페길화된 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 상기 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드에 공유적으로 결합된 2개 또는 그 이상의 폴리에틸렌 글리콜 쇄를 포함하며, 이때 상기 글루카곤 쇄의 총 분자량은 약 1,000 내지 약 5,000 달톤이다. 일부 구체예들에 있어서 상기 페길화된 글루카곤 항진제는 서열 번호: 93으로 구성된 펩티드를 포함하거나 또는 서열 번호: 93의 글루카곤 항진제 유사체이며, 이때 PEG 쇄는 위치 21 및 위치 24의 아미노산 잔기에 공유적으로 연계되며, 이때 2개의 PEG 쇄의 복합 분자량은 약 1,000 내지 약 5,000 달톤이다.

전하를 띈 C-말단

서열 번호: 20을 포함하는 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드의 용해도는 서열 번호: 108의 글루카곤 관련된 펩티드의 C-말단 부분, 바람직하게는 위치 27의 C-말단 부분에 1, 2, 3개 또는 그 이상의 하전된 아미노산(들)을 도입시킴으로써 더 개선될 수 있다. 이러한 하전된 아미노산은 가령 위치 28 또는 29에서 고유 아미노산이 하전된 아미노산으로 치환되거나, 또는 대안으로 가령, 위치 27, 28 또는 29 다음에 하전된 아미노산의 추가에 의해 도입될 수 있다. 예시적인 구체예들에서, 1개, 2개 또는 전하를 띈 모든 아미노산은 음-전하를 띈다. 글루카곤 활성의 유지를 허용하는 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드에 추가적인 변형, 가령, 보전적 치환이 만들어질 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 서열 번호: 108의 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드의 유사체가 제공되는데, 이때 상기 유사체는 위치 17-26에서 1 내지 2개의 아미노산 치환에 의해 서열 번호:108과 상이하며, 일부 구체예에서, 상기 유사체는 위치 20에서 아미노산 치환에 의해 서열 번호:108과 상이하게 된다.

아실화/알킬화

일부 구체예들에 따르면, 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 아실기 또는 알킬기, 가령, C4 내지 C30 아실기 또는 알킬기를 포함하도록 변형된다. 일부 구체예들에 있어서, 본 발명은 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 10의 아미노산에 공유적으로 연계된 아실기 또는 알킬기가 포함되도록 변형된 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드를 제공한다. 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 10의 아미노산과 상기 아실기 또는 알킬기 사이에 스페이서를 더 포함할 수 있다. 전술한 임의의 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 2개의 아실기 또는 2개의 알킬기, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명의 특이적 측면에서, 상기 아실화된 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 534-544 및 546-549중 임의의 아미노산 서열을 포함한다.

C-말단 절두

일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 상기 글루카곤 및 GLP-1 수용체에서 활성 및/또는 역가에 영향을 주지 않고, 글루카곤 펩티드의 C-말단(이를 테면, 위치 29 및/또는 28) 의 하나 또는 두개의 아미노산의 절두 또는 결손에 의해 더 변형된다. 이점에 있어서, 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 임의선택적으로 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 변형과 함께, 고유 글루카곤 펩티드 (서열 번호: 1)의 아미노산 1-27 또는 1-28을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 절두된 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 550 또는 서열 번호: 551을 포함한다. 또다른 구체예에서, 상기 절두된 글루카곤 항진제 펩티드는 서열 번호: 552 또는 서열 번호: 553를 포함한다.

C-말단 연장

일부 구체예들에 따르면, 본 명세서에서 설명된 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 카르복시 말단에 제 2 펩티드, 예를 들면, 서열 번호: 78, 서열 번호: 117 또는 서열 번호: 118을 추가함으로써 변형된다. 일부 구체예들에 있어서, 서열 번호: 99, 서열 번호: 100, 서열 번호: 101, 서열 번호: 102, 서열 번호: 103, 서열 번호: 104, 서열 번호: 105, 서열 번호: 106, 서열 번호: 107, 서열 번호: 109, 서열 번호: 110, 서열 번호: 111, 및 서열 번호: 69로 구성된 군에서 선택된 서열을 보유하는 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 펩티드 결합을 통하여 제 2 펩티드에 공유적으로 결합되며, 이때 제 2 펩티드는 서열 번호: 78, 서열 번호: 117 및 서열 번호: 118로 구성된 군에서 선택된 서열을 포함한다. 추가 구체예에서, C-말단 연장을 포함하는 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드에서, 고유 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 29의 트레오닌은 글리신으로 대체된다. 위치 29의 트레오닌이 글리신으로 치환되고, 서열 번호: 78의 카르복시 말단 연장을 포함하는 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 78의 카르복시 말단 연장이 포함되도록 변형되어, GLP-1 수용체에서 고유 글루카곤 효능의 4배가 된다. 위치 18의 고유 아르기닌을 알라닌으로 치환시킴으로써, GLP-1 수용체에서 역가가 더 강화될 수 있다.

따라서, 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 117 (KRNRNNIA) 또는 서열 번호: 118의 카르복시 말단 연장을 보유할 수 있다. 일부 구체예들에 따르면, 서열 번호: 81 또는 서열 번호: 108을 포함하는 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 아미노산 29에 연계된 아미노산 서열 서열 번호: 117 (KRNRNNIA) 또는 서열 번호: 118의 서열을 더 포함한다. 더욱 구체적으로, 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 98, 서열 번호: 100, 서열 번호: 101, 서열 번호: 102 및 서열 번호: 103로 구성된 군에서 선택된 서열을 포함하며, 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 아미노산 29에 연계된 서열 번호: 117 (KRNRNNIA) 또는 서열 번호: 118의 아미노산 서열을 더 포함한다. 더욱 구체적으로, 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 98, 서열 번호: 100, 서열 번호: 101, 서열 번호: 102, 서열 번호: 103, 서열 번호: 104, 서열 번호: 105, 서열 번호: 106, 서열 번호: 109, 서열 번호: 110, 서열 번호: 111, 서열 번호: 112, 서열 번호: 72 및 서열 번호: 120으로 구성된 군에서 선택된 서열을 포함하며, 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 아미노산 29에 연계된 서열 번호: 78 (GPSSGAPPPS) 또는 서열 번호: 79를 더 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 121의 서열을 포함한다.

클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드와 관련되어 글루카곤 수용체 활성을 증가 또는 감소시키고, GLP-1 수용체 활성을 증가시키는 상기에서 설명된 임의의 변형은 개별적으로 또는 조합에 의해 적용될 수 있다. 예시적인 변형은 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:

(A) 고유 글루카곤의 C-말단 부분, 바람직하게는 위치 27의 C-말단 부분에 1, 2, 3개 또는 그 이상의 하전된 아미노산(들)을 도입시킴으로써 용해도를 개선. 이러한 하전된 아미노산은 가령 위치 28 또는 29에서 고유 아미노산이 하전된 아미노산으로 치환되거나, 또는 대안으로 가령, 위치 27, 28 또는 29 다음에 하전된 아미노산의 추가에 의해 도입될 수 있다. 예시적인 구체예들에서, 1개, 2개 또는 전하를 띈 모든 아미노산은 음-전하를 띈다. 다른 구체예들에서, 1개, 2개 또는 전하를 띈 모든 아미노산은 양-전하를 띈다. 이러한 변형은 25℃에서 24시간 후에 측정되었을 때, 약 5.5 내지 8 사이에서 주어진 pH, 가령, pH 7에서 고유 글루카곤과 비교하여 최소한 2-배, 5-배, 10-배, 15-배, 25-배, 30-배 또는 그 이상으로 용해도를 증가시킨다.

(B) 가령 상기 펩티드의 위치 16, 17, 20, 21, 24 또는 29에, 또는 C-말단 아미노산에 본 명세서에서 설명된 것과 같이 친수성 모이어티 이를 테면 폴리에틸렌 글리콜 쇄를 추가함으로써, 순환계에서 용해도 증가, 작용 또는 반감기 기간 증가.

(C) 위치 15의 아스파르트산 변형, 예를 들면, 결손 또는 글루탐산, 호모글루탐산, 시스테인산 또는 호모시스테인산으로 치환에 의해 안정성 증가. 이러한 변형은 산성 또는 알칼리 완충액에서 5.5 내지 8 범위내의 pH에서 분해 도는 절단을 감소시키고, 예를 들면, 25°C에서 24시간 후 고유 펩티드의 최소한 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%가 유지된다.

(D) 위치 27의 메티오닌의 변화, 예를 들면, 류신 또는 노르류신으로 치환에 의해 안정성 증가. 이러한 변형은 산화성 분해를 감소시킬 수 있다. 위치 20 또는 24의 Gln의 변형, 가령 Ser, Thr, Ala 또는 AIB으로 치환에 의한 변형에 의해 안정성이 또한 증가될 수 있다. 이러한 변형으로 Gln의 탈아미드화를 통하여 발생되는 분해가 감소될 수 있다. 위치 21의 Asp의 변형, 가령 Glu으로 치환됨으로써 안정성이 증가될 수 있다. 이러한 변형은 환식 숙시니미드 중간생성물의 형성과 이어서 이소-아스파르트산염으로의 이성체화를 위하여 Asp의 탈수화를 통한 분해를 통하여 일어나는 분해를 감소시킬 수 있다.

(E) 아미노산 위치 2의 아미노산이 N-메틸-알라닌으로의 변형이 포함된, 아미노산 위치 1 또는 2의 아미노산은 본 명세서에서 설명된 DPP-IV 저항성 아미노산에 의한 변형에 의해 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 절단에 대한 저항성 증가.

(F) 활성에 영향을 주지 않는 보존적 또는 비-보전적 치환, 부가 또는 결손 치환, 예를 들면, 위치 2, 5, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 27, 28 또는 29중 하나 또는 그 이상의 위치에서 보존적 치환; 위치 27, 28 또는 29중 하나 또는 그 이상에서 결손; 또는 임의선택적으로 C-말단 카르복실산기를 대신하여 C-말단 아미드 또는 에스테르와 복합된 아미노산 29의 아미노산 결손;

(G) 본 명세서에서 설명된 바와 같이, C-말단 연장부의 추가;

(H) 예를 들면, 본 명세서에서 설명된 바와 같이, 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 아실화 또는 알킬화를 통하여, 순환계에서 반감기 증가 및/또는 작용 기간의 연장 및/또는 작용 개시의 연장.

(I) 본 명세서에서 설명된 바와 같이, 동종이합체화 또는 이종이합체화.

다른 변형에는 위치 1의 His은 큰 방향족 아미노산 (가령, Tyr, Phe, Trp 또는 아미노-Phe)으로 치환; 위치 2의 Ser은 Ala으로 치환; 위치 10의 Tyr 은 Val 또는 Phe으로 치환; 위치 12의 Lys은 Arg으로 치환; 위치 15의 Asp은 Glu으로 치환; 위치 16의 Ser은 Thr 또는 AIB으로 치환이 포함된다.

위치 1의 His은 큰 방향족 아미노산 (가령, Tyr, Phe, Trp 또는 아미노-Phe)으로 비-보전적 치환이 포함된, GLP-1 활성을 갖는 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 알파-나선이 분자내 다리, 가령, 이를 테면 본 명세서에서 설명된 임의의 다리를 통하여 안정화된다면, GLP-1 활성을 유지할 수 있을 것이다.

접합체 및 융합

상기 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 임의선택적으로 공유 결합 및 임의선택적으로 링커를 통하여 접합체 모이어티에 연계될 수 있다. 상기 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 융합 펩티드 또는 단백질의 일부분 일 수 있고, 이때 제 2 펩티드 또는 폴리펩티드는 말단, 가령, 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드의 카르복시 말단에 융합되었다. 더욱 구체적으로, 상기 융합 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 72, 서열 번호: 97 또는 서열 번호: 98의 글루카곤 항진제를 포함할 수 있으며, 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 아미노산 29에 연계된 서열 번호: 78 (GPSSGAPPPS), 서열 번호: 117 (KRNRNNIA) 또는 서열 번호: 118 (KRNR)의 아미노산 서열을 더 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 서열 번호: 78 (GPSSGAPPPS), 서열 번호: 117 (KRNRNNIA) 또는 서열 번호: 118 (KRNR)의 아미노산 서열은 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 아미노산 29에 펩티드 결합을 통하여 결합된다. Exendin-4 (가령, 서열 번호: 78 또는 서열 번호: 79)의 C-말단 연장 펩티드가 포함된 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드 융합 펩티드에서 잔기 29의 고유 트레오닌 잔기를 글리신으로 치환시키면 GLP-1 수용체 활성이 급격히 증가된다는 사실을 출원인이 발견하였다. 이 아미노산 치환은 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드에 있어서 GLP-1 수용체에 대한 상기 글루카곤 유사체들의 친화력을 강화시키기 위하여 본 명세서에서 공개된 다른 변형과 병형하여 이용될 수 있다. 예를 들면, T29G 치환은 본 명세서에서 설명된 바와 같이, 임의 선택적으로 PEG 쇄의 추가와 함께, 임의 선택적으로 아미노산 16과 20 사이의 락탐 가교와 함께, S16E 및 N20K 아미노산 치환과 복합될 수 있다.

일부 구체예들에 있어서, 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 121의 서열을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 글루카곤 융합 펩티드의 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드 부분은 서열 번호: 72, 서열 번호: 90, 서열 번호: 91, 서열 번호: 92, 및 서열 번호: 93으로 구성된 군에서 선택되며, 이때 위치 17, 21, 24, 또는 C-말단 아미노산, 또는 위치 21과 24 모두에 존재하는 PEG쇄는 500 내지 40,000 달톤 범위에서 선택된다. 더욱 구체적으로,일부 구체예에서, 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드 세그먼트는 서열 번호: 95, 서열 번호: 96, 및 서열 번호: 122로 구성된 군에서 선택되며, 이때 상기 PEG 쇄는 500 내지 5,000 범위에서 선택된다. 일부 구체예들에 있어서, 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 72 및 서열 번호: 80의 서열을 포함하는 융합 펩티드이며, 이때 서열 번호: 80의 펩티드는 서열 번호: 72의 카르복시 말단에 연계된다.

일부 구체예들에 따르면, 서열 번호: 98의 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드의 추가 화학적 변형으로 상기 글루카곤 수용체와 GLP-1 수용체에서 상대 활성이 실질적으로 등가인 점까지 증가된 GLP-1 수용체 역가가 수여된다. 따라서,일부 구체예에서, 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 고유 아미노산에 존재하는 카르복실산기 대신 아미드기가 포함된 말단 아미노산을 포함한다. 각각의 글루카곤 수용체와 GLP-1 수용체에서 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드의 상대 활성은 상기 글루카곤 수용체에서 고유 글루카곤 활성의 약 40% 내지 약 500% 또는 그 이상을 나타내고, GLP-1 수용체에서 고유 GLP-1의 활성의 약 20% 내지 약 200% 또는 그 이상, 가령 GLP-1 수용체에서 글루카곤의 정상 활성과 비교하여 50-배, 100-배 또는 그 이상의 증가를 나타내는 유사체들을 생산하기 위하여, 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드에 추가 변형에 의해 조정될 수 있다.

예시적인 구체예들

일부 구체예들에 따르면, 서열 번호: 72의 서열이 포함된 글루카곤 유사체가 제공되며, 이때 전술한 유사체는 위치 1, 2, 3, 5, 7, 10, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21, 24, 27, 28, 그리고 29에서 선택된 1 내지 3개의 아미노산에 의해 서열 번호:72와 상이하며, 이때 전술한 글루카곤 관련된 펩티드는 GLP-1 수용체에서 고유 GLP-1 활성의 최소한 20%를 나타낸다.

일부 구체예들에 따르면, 다음의 서열이 포함된 글루카곤/GLP-1 수용체 공동-항진제가 제공되며:

NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xaa-Xaa-Arg-Arg-Ala-Xaa-Asp-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R (서열 번호: 81), 이때 위치 15의 Xaa는 Asp, Glu, 시스테인산, 호모글루타민산 그리고 호모시스테인산으로 구성된 군에서 선택되며, 위치 16의 Xaa는 Ser, Glu, Gln, 호모글루타민산 그리고 호모시스테인산으로 구성된 군에서 선택되며, 위치 20의 Xaa는 Gln 또는 Lys이며, 위치 24의 Xaa는 Gln 또는 Glu이며, 위치 28의 Xaa는 Asn, Lys 또는 산성 아미노산이며, 위치 29의 Xaa는 Thr, Gly 또는 산성 아미노산이며, 그리고 R은 COOH 또는 CONH2이며, 단서 조항으로 위치 16은 세린이며, 위치 20은 Lys이거나, 또는 대안으로 위치 16은 세린이며, 위치 24는 Glu이며, 위치 20 또는 위치 28중 하나는 Lys이다. 일부 구체예들에 있어서 상기 글루카곤/GLP-1 수용체 공동-항진제는 서열 번호: 81의 서열을 포함하며, 이때 위치 28의 아미노산은 아스파르트산이며, 위치 29의 아미노산은 글루탐산이다. 또다른 구체예에서, 위치 28의 아미노산은 고유 아스파라긴이며, 위치 29의 아미노산은 글리신이며, 서열 번호: 79 또는 서열 번호: 80의 아미노산 서열은 서열 번호: 81의 카르복시 말단에 공유적으로 연계된다.

일부 구체예들에 있어서, 서열 번호: 81의 서열이 포함된 공동-항진제가 제공되며, 이때 추가적인 산성 아미노산은 상기 펩티드의 카르복시 말단에 추가된다. 추가 구체예에서, 상기 글루카곤 유사체의 카르복시 말단 아미노산은 천연 아미노산의 카르복실산기를 대신하여 아미드를 보유한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 글루카곤 유사체는 서열 번호: 85, 서열 번호: 86, 서열 번호: 87, 및 서열 번호: 88로 구성된 군에서 선택된 서열을 포함한다.

일부 구체예들에 따르면, 서열 번호: 81의 서열이 포함된 글루카곤 관련된 펩티드 유사체가 제공되며, 이때 전술한 유사체는 위치 1, 2, 3, 5, 7, 10, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21 및 27에서 선택된 1 내지 3개의 아미노산에 의해 서열 번호: 81과 상이하며, 단서조항으로 위치 16의 아미노산은 세린일 때, 위치 20은 리신이거나, 또는 위치 24의 아미노산과 위치 20 또는 위치 28의 아미노산 사이에 락탐 가교가 형성된다. 일부 구체예들에 따르면, 상기 유사체는 위치 1, 2, 3, 21 및 27에서 선택된 1 내지 3개의 아미노산에 의해 서열 번호: 81과는 상이하다. 일부 구체예들에 있어서, 서열 번호: 81의 글루카곤 펩티드 유사체는 1 내지 2개 아미노산에 의해 상기 서열과 상이하며, 또는 일부 구체예에서 위치 1, 2, 3, 5, 7, 10, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21 및 27에서 선택된 단일 아미노산에 의해 상기 서열과 상이하며, 단서 조항으로 위치 16의 아미노산은 세린일 때, 위치 20은 리신이거나, 또는 위치 24의 아미노산과 위치 20 또는 위치 28의 아미노산 사이에 락탐 가교가 형성된다.

또다른 구체예에 따르면, 서열 NH2-His-Ser-Xaa-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xaa-Xaa-Arg-Arg-Ala-Xaa-Asp-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R (서열 번호: 83)의 서열을 포함하는 상대적 선택성 GLP-1 수용체 항진제가 제공되며, 이때 위치 3의 Xaa는 Glu, Orn 또는 Nle에서 선택되며, 위치 15의 Xaa는 Asp, Glu, 시스테인산, 호모글루타민산 그리고 호모시스테인산으로 구성된 군에서 선택되며, 위치 16의 Xaa는 Ser, Glu, Gln, 호모글루타민산 그리고 호모시스테인산으로 구성된 군에서 선택되며, 위치 20의 Xaa는 Gln 또는 Lys이며, 위치 24의 Xaa는 Gln 또는 Glu이며, 위치 28의 Xaa는 Asn, Lys 또는 산성 아미노산이며, 위치 29의 Xaa는 Thr, Gly 또는 산성 아미노산이며, 그리고 R은 COOH, CONH2, 서열 번호: 78 또는 서열 번호: 79이며, 단서 조항으로 위치 16은 세린이며, 위치 20은 Lys이거나, 또는 대안으로 위치 16은 세린이며, 위치 24는 Glu이며, 위치 20 또는 위치 28중 하나는 Lys이다. 일부 구체예들에 있어서, 위치 3의 아미노산은 글루탐산이다. 일부 구체예들에 있어서, 위치 28 및/또는 29에서 치환된 산성 아미노산은 아스파르트산 또는 글루탐산이다.

일부 구체예들에 있어서, 공동-항진제 펩티드가 포함된 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 81의 서열을 포함하며, 상기 펩티드의 카르복시 말단에 추가된 추가적인 산성 아미노산을 더 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 글루카곤 유사체의 카르복시 말단 아미노산은 천연 아미노산의 카르복실산기를 대신하여 아미드를 보유한다.

일부 구체예들에 따르면,

NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xaa-Xaa-Arg-Arg-Ala-Xaa-Asp-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R (서열 번호: 82)로 구성된 군에서 선택된 변형된 글루카곤 관련된 펩티드가 포함된 글루카곤/GLP-1 수용체 공동-항진제가 제공되며, 이때 위치 3의 Xaa는 Glu, Orn 또는 Nle에서 선택되며, 위치 15의 Xaa는 Asp, Glu, 시스테인산, 호모글루타민산 그리고 호모시스테인산으로 구성된 군에서 선택되며, 위치 16의 Xaa는 Ser, Glu, Gln, 호모글루타민산 그리고 호모시스테인산으로 구성된 군에서 선택되며, 위치 20의 Xaa는 Gln 또는 Lys이며, 위치 24의 Xaa는 Gln 또는 Glu이며, 그리고 위치 28의 Xaa는 Asn, Asp 또는 Lys이며, R은 COOH, CONH2이며; 위치 29의 Xaa는 Thr 또는 Gly이며, 그리고 R은 COOH, CONH2, 서열 번호: 78 또는 서열 번호: 79이며, 단서 조항으로 위치 16은 세린이며, 위치 20은 Lys이거나, 또는 대안으로 위치 16은 세린이며, 위치 24는 Glu이며, 위치 20 또는 위치 28중 하나는 Lys이다. 일부 구체예들에 있어서, R은 CONH2이며, 위치 15의 Xaa는 Asp이고, 위치 16의 Xaa 위치 16은 Glu, Gln, 호모글루타민산 그리고 호모시스테인산으로 구성된 군에서 선택되며, 위치 20 및 24의 Xaa는 각각 Gln은며, 위치 28의 Xaa는 Asn 또는 Asp이며, 그리고 위치 29의 Xaa는 Thr이다. 일부 구체예들에 있어서, 위치 15와 16의 Xaa는 각각 Glu이며, 위치 20과 24의 Xaa는 각각 Gln은며, 위치 28의 Xaa는 Asn 또는 Asp이며, 위치 29의 Xaa는 Thr이며, 그리고 R은 CONH2이다.

고유 글루카곤 펩티드는 부모 펩티드의 최소한 일부 활성이 유지되면서, 특정 위치가 변형될 수 있다고 보고된 바 있다. 따라서, 서열 번호:99의 펩티드의 위치 2, 5, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 27, 28 또는 29에 위치한 하나 또는 그 이상은 고유 글루카곤 펩티드에 존재하는 것과 상이한 아미노산으로 치환될 수 있고, 상기 글루카곤 수용체에서 활성은 여전히 유지되는 것으로 기대한다. 일부 구체예들에 있어서, 고유 펩티드의 위치 27에 존재하는 메티오닌 잔기는 류신 또는 노르류신으로 변화되어 상기 펩티드의 산성 분해를 막는다. 또다른 구체예에서, 위치 20의 아미노산은 Lys, Arg, Orn 또는 시트루렌으로 치환되며 및/또는 위치 21은 Glu, 호모글루타민산 또는 호모시스테인산으로 치환된다.

일부 구체예들에 있어서, 서열 번호: 108의 글루카곤 유사체가 제공되는데, 이때 상기 유사체의 위치 1, 2, 5, 7, 10, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21, 27, 28 또는 29에서 선택된 1 내지 6개의 아미노산은 서열 번호: 701의 대응하는 아미노산과는 상이하며, 단서조항으로 위치 16의 아미노산이 세린이면, 위치 20은 Lys이고, 또는 대안으로 위치 16이 세린이면, 위치 24는 Glu이거나 위치 20 또는 위치 28은 Lys이다. 또다른 구체예에 따르면, 서열 번호: 108의 글루카곤 유사체가 제공되며, 이때 상기 유사체의 위치 1, 2, 5, 7, 10, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 20, 21, 27, 28 또는 29에서 선택된 1 내지 3개의 아미노산은 서열 번호: 701의 대응하는 아미노산과는 상이하다. 또다른 구체예에서, 서열 번호: 96, 서열 번호: 97 또는 서열 번호: 99의 글루카곤 유사체가 제공되는데, 이때 상기 유사체의 위치 1, 2, 5, 7, 10, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 20 또는 21에서 선택된 1 내지 2개의 아미노산은 서열 번호: 701의 대응하는 아미노산과는 상이하며, 그리고 추가 구체예에서 하나 내지 두개의 상이한 아미노산은 고유 글루카곤 서열 (서열 번호: 701)에 존재하는 아미노산과 비교하여 보전적 아미노산 치환을 나타낸다. 일부 구체예들에 있어서, 서열 번호: 100, 서열 번호: 101, 서열 번호: 102 또는 서열 번호: 103의 글루카곤 펩티드가 제공되며, 이때 상기 글루카곤 펩티드는 위치 2, 5, 7, 10, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 20, 21, 27 또는 29에서 선택된 1, 2, 또는 3개 아미노산 치환을 더 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 위치 2, 5, 7, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 27 또는 29의 치환은 보전적 아미노산 치환이다.

일부 구체예들에 따르면, 서열 번호 81의 변이체를 포함하는 글루카곤/GLP-1 수용체 공동-항진제가 제공되는데, 이때 변이체의 위치 16, 17, 18, 20, 21, 23, 24, 27, 28 그리고 29에서 선택된 1 내지 10개의 아미노산은 서열 번호: 701의 대응하는 아미노산과 상이하다. 일부 구체예들에 따르면, 서열 번호 81의 변이체가 제공되는데, 이때 상기 변이체는 Gln17, Ala18, Glu21, Ile23, Ala24, Val27 및 Gly29로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환에 의해 서열 번호:81과 상이하다. 일부 구체예들에 따르면, 서열 번호 81의 변이체를 포함하는 글루카곤/GLP-1 수용체 공동-항진제가 제공되는데, 이때 상기 변이체의 위치 17-26에서 선택된 1 내지 2개의 아미노산은 서열 번호: 701의 대응하는 아미노산과 상이하다. 일부 구체예들에 따르면, 서열 번호 81의 변이체가 제공되는데, 이때 상기 변이체는 Gln17, Ala18, Glu21, Ile23 및 Ala24로 구성된 군에서 선택된 아미노산 치환에 의해 서열 번호:81과 상이하다. 일부 구체예들에 따르면, 서열 번호 81의 변이체가 제공되는데, 이때 상기 변이체는 위치 18의 아미노산 치환에 의해 서열 번호:81과 상이하며, 이때 치환된 아미노산은 Ala, Ser, Thr, 및 Gly로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에 따르면, 서열 번호 81의 변이체가 제공되는데, 이때 상기 변이체는 위치 18의 Ala 치환에 의해 서열 번호:81과 상이하다. 이러한 변이는 서열 번호: 72에 의해 포괄된다. 또다른 구체예에서, 서열 번호 81의 변이체를 포함하는 글루카곤/GLP-1 수용체 공동-항진제가 제공되는데, 이때 상기 변이체의 위치 17-22에서 선택된 1 내지 2개의 아미노산은 서열 번호: 701의 대응하는 아미노산과 상이하며, 추가 구체예에서 위치 20 및 21의 1 또는 2개의 아미노산 치환에 의해 서열 번호:81과 상이한 변이체가 제공된다.

NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xaa-Xaa-Arg-Arg-Ala-Xaa-Xaa-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R (서열 번호: 123), 이때

위치 15의 Xaa는 Asp, Glu, 시스테인산, 호모글루타민산 또는 호모시스테인산이며,

위치 16의 Xaa는 Ser, Glu, Gln, 호모글루타민산 또는 호모시스테인산이며,

위치 20의 Xaa는 Gln, Lys, Arg, Orn 또는 시트루렌이며, 위치 21의 Xaa는 Asp, Glu, 호모글루타민산 또는 호모시스테인산이며, 위치 24의 Xaa는 Gln 또는 Glu이며, 위치 28의 Xaa는 Asn, Lys 또는 산성 아미노산이며, 위치 29의 Xaa는 Thr 또는 산 아미노산이고, R은 COOH 또는 CONH₂이다. 일부 구체예들에 있어서, R은 CONH₂이다. 일부 구체예들에 따르면, 서열 번호: 99, 서열 번호: 100, 서열 번호: 101, 서열 번호: 102, 서열 번호: 103, 서열 번호: 114, 서열 번호: 115 또는 서열 번호: 116의 서열 번호를 포함하는 글루카곤/GLP-1 수용체 공동-항진제가 제공되며, 이때 변이체는 위치 20의 아미노산 치환에 의해 전술한 서열과 상이하다. 일부 구체예들에 있어서,위치 20은 Lys, Arg, Orn 또는 시트루렌으로 구성된 군에서 선택된 아미노산으로 치환된다.

일부 구체예들에 있어서, 서열 번호: 82의 유사체 펩티드를 포함하는 글루카곤 항진제가 제공되는데, 이때 상기 유사체는 위치 2에 세린 이외의 아미노산을 보유함으로써 서열 번호: 82와 상이하다. 일부 구체예들에 있어서, 세린 잔기는 아미노이소부틸산, D-알라닌으로 치환되며, 일부 구체예에서, 세린 잔기는 아미노이소부틸산으로 치환된다. 이러한 변형은 부모 화합물의 고유 역가를 유지시키면서 (가령 부모 화합물 역가의 최소한 75, 80, 85, 90, 95% 또는 그 이상), 디펩티딜 펩티다제 IV에 의한 절단은 억제시킨다. 일부 구체예들에 있어서, 고유 글루카곤의 C-말단 부분, 바람직하게는 위치 27의 C-말단 부분에 1, 2, 3개 또는 그 이상의 하전된 아미노산(들)을 도입시킴으로써 유사체의 용해도는 증가된다. 예시적인 구체예들에서, 1개, 2개 또는 전하를 띈 모든 아미노산은 음-전하를 띈다. 또다른 구체예에서, 상기 유사체는 위치 28 또는 29의 고유 아미노산은 산성 아미노산으로 더 치환되거나 또는 서열 번호: 82의 펩티드의 카르복시 말단에 산성 아미노산이 더 추가된다.

일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 공개된 상기 글루카곤 유사체들은 위치 1 또는 2가 더 변형되어 디펩티딜 펩티다제 IV에 의한 절단에 민감성이 감소된다. 일부 구체예들에 있어서, 서열 번호: 97, 서열 번호: 99, 서열 번호: 100, 서열 번호: 101, 서열 번호: 102 또는 서열 번호: 103의 글루카곤 유사체가 제공되는데, 이때 상기 유사체는 위치 2의 치환에 의해 부모 분자와 상이하고, 디펩티딜 펩티다제 IV에 의한 절단에 감소된 민감성(이를 테면, 저항성)을 나타낸다. 더욱 구체적으로,일부 구체예에서, 상기 유사체 펩티드의 위치 2는 D-세린, D-알라닌, 발린, 아미노 n-부틸산, 글리신, N-메틸 세린 및 아미노이소부틸산으로 구성된 군에서 선택된 아미노산과 치환된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 유사체 펩티드의 위치 2는 D-세린, 알라닌, D-알라닌, 글리신, N-메틸 세린 및 아미노이소부틸산으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환된다. 또다른 구체예에서, 상기 유사체 펩티드의 위치 2는 D-세린, 글리신, N-메틸 세린 및 아미노이소부틸산으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환된다. 일부 구체예들에 있어서, 위치 2의 아미노산은 D-세린이 아니다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 127 또는 서열 번호: 128의 서열을 포함한다.

일부 구체예들에 있어서, 서열 번호: 97, 서열 번호: 99, 서열 번호: 100, 서열 번호: 101, 서열 번호: 102 또는 서열 번호: 103의 글루카곤 유?체가 제공되는데, 이때 상기 유사체는 위치 1의 치환에 의해 부모 분자와 상이하며, 디펩티딜 펩티다제 IV에 의한 절단에 민감성(이를 테면 저항성)을 나타낸다. 더욱 구체적으로, 상기 유사체 펩티드의 위치 1은 D-히스티딘, 알파, 알파-디메틸 이미다졸 아세트산 (DMIA), N-메틸 히스티딘, 알파-메틸 히스티딘, 이미다졸 아세트산, 데스아미노히스티딘, 히드록실-히스티딘, 아세틸-히스티딘 그리고 호모-히스티딘으로 구성된 군에서 선택된 아미노산으로 치환된다. 또다른 구체예에서, 서열 번호: 82의 유사체 펩티드를 포함하는 글루카곤 항진제가 제공되는데, 이때 상기 유사체는 위치 1에 히스티딘 이외의 아미노산을 보유함으로써 서열 번호: 82와 상이하다. 일부 구체예들에 있어서, 고유 글루카곤의 C-말단 부분, 바람직하게는 위치 27의 C-말단 부분에 1, 2, 3개 또는 그 이상의 하전된 아미노산(들)을 도입시킴으로써 유사체의 용해도는 증가된다. 예시적인 구체예들에서, 1개, 2개 또는 전하를 띈 모든 아미노산은 음-전하를 띈다. 또다른 구체예에서, 상기 유사체는 위치 28 또는 29의 고유 아미노산은 산성 아미노산으로 더 치환되거나 또는 서열 번호: 82의 펩티드의 카르복시 말단에 산성 아미노산이 더 추가된다. 일부 구체예들에 있어서, 산성 아미노산은 아스파르트산 또는 글루탐산이다.

일부 구체예들에 있어서, 상기 글루카곤/GLP-1 수용체 공동-항진제는 서열 번호: 108의 서열을 포함하며, 한 개의 아미노산 또는 서열 번호: 78, 서열 번호: 117 및 서열 번호: 118로 구성된 군에서 선택된 펩티드의 추가 카르복시 말단 연장을 더 포함한다. 서열 번호: 108의 카르복시 말단에 단일 아미노산이 추가된 이 구체예에서, 아미노산은 일반적으로 20개의 흔한 아미노산중 하나에서 선택되며, 일부 구체예에서, 상기 추가 카르복시 말단 아미노산은 고유 아미노산의 카르복실산을 대신하여 아미드기를 보유한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 추가 아미노산은 글루탐산, 아스파르트산 및 글리신으로 구성된 군으로부터 선택된다.

대안적 구체예에서, 글루카곤/GLP-1 수용체 공동-항진제가 제공되는데, 이때 상기 펩티드는 글루탐산 잔기와 리신 잔기의 측쇄 간에 형성된 최소한 하나의 락탐 고리를 포함하며, 이때 글루탐산 잔기와 리신 잔기는 3개의 아미노산에 의해 분리된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 락탐을 보유한 글루카곤 펩티드의 카르복시 말단 아미노산은 고유 아미노산의 카르복실산을 대신하여 아미드를 보유한다. 더욱 구체적으로, 일부 구체예에서 다음으로 구성된 군에서 선택된 변형된 글루카곤 펩티드를 포함하는 글루카곤과 GLP-1 공동-항진제가 제공되는데:

NH₂-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R (서열 번호: 66)

NH₂-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R (서열 번호: 109)

NH₂-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R (서열 번호: 111)

NH₂-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Met-Lys-Xaa-R (서열 번호: 112)

NH₂-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-R (서열 번호: 104)

NH₂-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Met-Lys-Thr-R (서열 번호: 105)

NH₂-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Met-Lys-Thr-R (서열 번호: 106)

이때 위치 28의 Xaa는 Asp, 또는 Asn은며, 위치 29의 Xaa는 Thr 또는 Gly이며, R은 COOH, CONH₂, 글루탐산, 아스파르트산, 글리신, 서열 번호: 78, 서열 번호: 117 및 서열 번호: 118로 구성된 군에서 선택되며, 그리고 서열 번호: 109의 경우 위치 12의 Lys와 16의 Glu 사이에서, 서열 번호: 110의 경우 위치 16의 Glu와 위치 20의 Lys 사이에서, 서열 번호: 111의 경우 위치 20의 Lys와 위치 24의 Glu 사이에서, 서열 번호: 112의 경우 위치 24의 Glu와 위치 28의 Lys 사이에서, 서열 번호: 104의 경우 위치 12의 Lys과 위치 16의 Glu 사이, 그리고 위치 20의 Lys와 위치 24의 Glu 사이에서, 서열 번호: 105의 경우 위치 12의 Lys과 위치 16의 Glu 사이 그리고 위치 24의 Glu와 위치 28의 Lys 위치 28 사이, 그리고 서열 번호: 106의 경우 위치 16의 Glu와 위치 20의 Lys 사이 그리고 위치 24의 Glu과 위치 28의 Lys 사이에 락탐 가교가 형성된다. 일부 구체예들에 있어서, R은 COOH, CONH₂, 글루탐산, 아스파르트산, 글리신으로 구성된 군에서 선택되며, 위치 28의 아미노산은 Asn은며, 위치 29의 아미노산은 트레오닌이다. 일부 구체예들에 있어서, R은 CONH₂이며, 위치 28의 아미노산은 Asn은며, 위치 29의 아미노산은 트레오닌이다. 또다른 구체예에서, R은 서열 번호: 78, 서열 번호: 79 및 서열 번호: 80으로 구성된 군에서 선택되며, 위치 29의 아미노산은 글리신이다.

추가 구체예에서 상기 글루카곤/GLP-1 수용체 공동-항진제는 서열 번호: 99, 서열 번호: 100, 서열 번호: 101, 서열 번호: 102, 서열 번호: 103, 서열 번호: 104, 서열 번호: 105 및 서열 번호: 106으로 구성된 군에서 선택되며, 이때 상기 펩티드는 한개의 아미노산 또는 서열 번호: 78, 서열 번호: 117 및 서열 번호: 118로 구성된 군에서 선택된 펩티드의 추가 카르복시 말단 연장을 더 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 말단 연장은 서열 번호: 78, 서열 번호: 79 또는 서열 번호: 80의 서열을 포함하고, 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 72의 서열을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서 상기 글루카곤/GLP-1 수용체 공동-항진제는 서열 번호: 81의 서열을 포함하고, 이때 위치 16의 아미노산은 글루탐산이며, 위치 20의 아미노산은 리신이며, 위치 28의 아미노산은 아스파라긴이며, 서열 번호: 78 또는 서열 번호: 79의 아미노산 서열은 서열 번호: 81의 카르복시 말단에 연계된다.

서열 번호: 108의 카르복시 말단에 단일 아미노산이 추가된 이 구체예에서, 아미노산은 일반적으로 20개의 흔한 아미노산중 하나에서 선택되며, 일부 구체예에서, 상기 아미노산은 고유 아미노산의 카르복실산을 대신하여 아미드기를 보유한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 추가 아미노산은 글루탐산, 아스파르트산 및 글리신으로 구성된 군으로부터 선택된다. 상기 글루카곤 항진제 유사체가 카르복시 말단 연장을 더 포함하는 구체예들에서, 일부 구체예에서, 상기 연장의 카르복시 말단 아미노산은 카르복실산보다는 아미드기 또는 에스테르기로 끝난다.

또다른 구체예에서, 상기 글루카곤/GLP-1 수용체 공동-항진제는 서열 : NH₂-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Xaa-CONH₂ (서열 번호: 107)을 포함하며, 이때 위치 30의 Xaa는 임의의 아미노산을 나타낸다. 일부 구체예들에 있어서, Xaa는 20개의 흔한 아미노산중 하나에서 선택되며, 일부 구체예에서 아미노산은 글루탐산, 아스파르트산 또는 글리신이다. 이 펩티드의 용해도는 서열 번호: 107의 위치 17, 21, 24 또는 30의 측쇄에 PEG 쇄를 공유적으로 연계함으로써 더 개선될 수 있다. 추가 구체예에서, 상기 펩티드는 서열 번호: 78, 서열 번호: 117 및 서열 번호: 118로 구성된 군에서 선택된 펩티드의 추가 카르복시 말단 연장을 포함한다. 일부 구체예들에 따르면, 상기 글루카곤/GLP-1 수용체 공동-항진제는 서열 번호: 129, 서열 번호: 130 및 서열 번호: 131의 서열을 포함한다.

서열 번호: 99, 서열 번호: 100, 서열 번호: 101, 서열 번호: 102, 서열 번호: 103, 서열 번호: 104, 서열 번호: 105, 서열 번호: 106, 서열 번호: 107 및 서열 번호: 121의 상기 글루카곤 서열 내부에 추가 부위 특이적 변형을 만들어 GLP-1 다양한 수준의 항진을 보유한 일련의 글루카곤 항진제들이 생성될 수 있다. 따라서, 각각 수용체에서 실질적으로 동일한 시험관내 역가를 보유한 펩티드가 만들어지고, 특징화된다. 유사하게, 2개 수용체 각각에서 10배로 선택성이 강화된 역가를 가진 펩티드가 만들어지고, 특징화된다. 상기에서 명시된 바와 같이, 위치 16의 세린 잔기가 글루탐산으로 치환되면 글루카곤 수용체와 GLP-1 수용체 모두에서 고유 글루카곤 역가가 강화되지만, 상기 글루카곤 수용체에 대한 대략 10배의 선택성은 유지된다. 또한 위치 3의 고유 글루타민을 글루탐산으로 치환함으로써 (서열 번호: 128) GLP-1 수용체에 대한 선택성이 대략 10배 커진 글루카곤 유사체가 생성된다.

상기 글루카곤/GLP-1 공동-항진제 펩티드의 용해도는 생리학적 pH에서 수성 용액 안에서 더 강화될 수 있는데, 한편 상기 펩티드의 위치 16, 17, 21, 그리고 24에 친수성 기를 도입함으로써, 또는 상기 글루카곤/GLP-1 공동-항진제 펩티드의 카르복시 말단에 단일 변형된 아미노산(이를 테면, 친수성기가 포함되도록 변형된 아미노산)을 추가함으로써, 고유 글루카곤과 비교하여 높은 생물학적 활성은 유지된다. 일부 구체예들에 따르면, 상기 친수성기는 폴리에틸렌 (PEG) 쇄를 포함한다. 더욱 구체적으로,일부 구체예에서 상기 글루카곤 펩티드는 번호: 98, 서열 번호: 99, 서열 번호: 100, 서열 번호: 101, 서열 번호: 102, 서열 번호: 103, 서열 번호: 104, 서열 번호: 105 또는 서열 번호: 106의 서열을 포함하며, 이때 PEG 쇄는 상기 글루카곤 펩티드의 위치 16, 17, 21, 24, 29의 아미노산의 측쇄 또는 C-말단 아미노산에 공유적으로 연계되며, 단서조항으로 상기 펩티드가 서열 번호: 98, 서열 번호: 99, 서열 번호: 100 또는 서열 번호: 101의 서열을 포함할 때, 상기 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 위치 17, 21 또는 24의 아미노산 잔기에 공유적으로 결합되며, 상기 펩티드가 서열 번호: 102 또는 서열 번호: 103을 포함할 때, 상기 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 위치 16, 17 또는 21의 아미노산 잔기에 공유적으로 결합되며, 그리고 상기 펩티드가 서열 번호: 104, 서열 번호: 105 또는 서열 번호: 106을 포함할 때, 상기 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 위치 17 또는 21의 아미노산 잔기에 공유적으로 결합된다.

일부 구체예들에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 서열 번호: 99, 서열 번호: 100 또는 서열 번호: 101의 서열을 포함하며, 이때 PEG 쇄는 상기 글루카곤 펩티드의 위치 17, 21, 24의 아미노산의 측쇄 또는 C-말단 아미노산에 공유적으로 연계되며, 그리고 상기 펩티드의 카르복시 말단 아미노산은 고유 아미노산의 카르복실산을 대신하여 아미드를 보유한다. 일부 구체예들에 있어서 상기 글루카곤/GLP-1 수용체 공동-항진제 펩티드는 서열 번호: 100, 서열 번호: 101, 서열 번호: 102, 서열 번호: 103, 서열 번호: 104, 서열 번호: 105, 서열 번호: 106 및 서열 번호: 107로 구성된 군에서 선택된 서열을 포함하며, 이때 PEG 쇄는 상기 글루카곤 펩티드의 서열 번호: 100, 서열 번호: 101 및 서열 번호: 107의 위치 17, 21 또는 24의 아미노산 측쇄, 또는 서열 번호: 102 및 서열 번호: 103의 위치 16, 17 또는 21의 아미노산 측쇄 또는 서열 번호: 104, 서열 번호: 105 및 서열 번호: 106의 위치 17 또는 21의 아미노산 측쇄에 공유적으로 연계된다. 또다른 구체예에서, 상기 글루카곤/GLP-1 수용체 공동-항진제 펩티드는 서열 번호: 99 또는 서열 번호: 107의 서열을 포함하며, 이때 PEG 쇄는 상기 글루카곤 펩티드의 위치 17, 21 또는 24의 아미노산의 측쇄 또는 C-말단 아미노산에 공유적으로 연계된다.

일부 구체예들에 있어서, 서열 번호: 100, 서열 번호: 101, 서열 번호: 102, 서열 번호: 103, 서열 번호: 104, 서열 번호: 105, 서열 번호: 106, 및 서열 번호: 107 로 구성된 군에서 선택된 글루카곤 펩티드는 상기 글루카곤 펩티드의 위치 17 또는 21의 아미노산 측쇄에 공유적으로 연계된 PEG 쇄가 포함되도록 더 변형된다. 일부 구체예들에 있어서 상기 페길화된 글루카곤/GLP-1 수용체 공동-항진제는 서열 번호: 78, 서열 번호: 117 또는 서열 번호: 79의 서열을 더 포함한다.

또다른 구체예에서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 72 또는 서열 번호: 120의 서열을 포함하며, 서열 번호: 72 또는 서열 번호: 120의 C-말단 아미노산에 연계된 서열 번호: 78, 서열 번호: 79 또는 서열 번호: 80의 C-말단 연장과, 상기 펩티드의 위치 17, 18, 21, 24 또는 29의 아미노산 측쇄 또는 C-말단 아미노산에 공유적으로 연계된 PEG 쇄를 더 포함한다. 또다른 구체예에서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 72 또는 서열 번호: 120의 서열을 포함하며, 이때 PEG 쇄는 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 21 또는 24의 아미노산 측쇄에 공유적으로 연계되고, 상기 펩티드는 서열 번호: 78, 또는 서열 번호: 79의 C-말단 연장을 더 포함한다.

또다른 구체예에서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 72, 또는 서열 번호: 81 또는 서열 번호: 82의 서열을 포함하며, 이때 서열 번호: 81 또는 서열 번호: 82의 카르복시 말단에 추가 아미노산이 추가되며, PEG 쇄는 추가된 아미노산의 측쇄에 공유적으로 연계된다. 추가 구체예에서, 상기 페길화된 글루카곤 유사체는 서열 번호: 81 또는 서열 번호: 82의 C-말단 아미노산에 연계된 서열 번호: 78 또는 서열 번호: 79의 C-말단 연장을 더 포함한다. 또다른 구체예에서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 107의 서열을 포함하며, 이때 PEG 쇄는 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 30의 아미노산 측쇄에 공유적으로 연계되고, 상기 펩티드는 서열 번호: 107의 C-말단 아미노산에 연계된 서열 번호: 78, 또는 서열 번호: 79의 C-말단 연장을 더 포함한다.

상기 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 직쇄 형태 또는 분기형일 수 있다. 일부 구체예들에 따르면, 상기 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 약 500 내지 약 10,000 달톤 범위에서 선택된 평균 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 약 1000 내지 약 5,000 달톤 범위에서 선택된 평균 분자량을 갖는다. 대안적 구체예에서, 상기 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 약 10,000 내지 약 20,000 달톤 범위에서 선택된 평균 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에 따르면, 상기 페길화된 글루카곤 관련된 펩티드는 상기 글루카곤 관련된 펩티드에 공유적으로 결합된 2개 또는 그 이상의 폴리에틸렌 글리콜 쇄를 포함하며, 이때 상기 글루카곤 쇄의 총 분자량은 약 1,000 내지 약 5,000 달톤이다. 일부 구체예들에 있어서 상기 페길화된 글루카곤 항진제는 서열 번호: 93으로 구성된 펩티드를 포함하거나 또는 서열 번호: 93의 글루카곤 항진제 유사체이며, 이때 PEG 쇄는 위치 21 및 위치 24의 아미노산 잔기에 공유적으로 연계되며, 이때 2개의 PEG 쇄의 복합 분자량은 약 1,000 내지 약 5,000 달톤이다.

특정 예시적인 구체예들에서, 상기 글루카곤 펩티드는 최대 10 개의아미노산 변형을 가진 서열 번호: 701의 아미노산 서열을 포함하며, 아미노산 아실화된 또는 알킬화된 위치 10의 아미노산을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 위치 10의 아미노산은 C4 내지 C30 지방산으로 아실화된 또는 알킬화된다. 특정 측면들에 있어서, 위치 10의 아미노산은 자연적으로-생성되는 아미노산에 비-고유한 아실기 또는 알킬기를 포함한다.

특정 구체예들에서, 아실화된 또는 알킬화된 위치 10의 아미노산을 포함하는 상기 글루카곤 펩티드는 안정화된 알파 나선을 포함한다. 따라서, 특정 측면들에서, 상기 글루카곤 펩티드는 본 명세서에서 설명된 아실기 또는 알킬기와 분자내 다리, 가령, 위치 i의 아미노산과 위치 i+4의 아미노산 측쇄 사이의 공유 분자내 다리 (가령, 락탐 가교)를 포함하며, 이때 i는 12, 16, 20, 또는 24이다. 대안으로 또는 추가적으로, 상기 글루카곤 펩티드는 본 명세서에서 설명된 아실기 또는 알킬기를 포함하며, 상기 글루카곤 펩티드의 위치 16, 20, 21 및/또는 24 중 하나, 둘, 셋 또는 그 이상이 α, α-이중치환된 아미노산, 가령, AIB로 치환된다. 일부 경우들에서, 상기 비-고유 글루카곤 펩티드는 위치 16의 Glu과 위치 20의 Lys을 포함하며, 이때 임의선택적으로 락탐 가교는 Glu와 Lys를 연계하고, 임의선택적으로, 상기 글루카곤 펩티드는 위치 17의 Gln, 위치 18의 Ala, 위치 21의 Glu, 위치 23의 Ile, 그리고 위치 24의 Ala으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 변형을 더 포함한다.

또한 상기 글루카곤 관련된 펩티드가 아실화된 또는 알킬화된 위치 10의 아미노산을 포함하는 임의의 구체예들에서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 C-말단 알파 카르복실레이트를 대신하여 C-말단 아미드를 더 포함한다.

일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 바와 같이, 아실기 또는 알킬기를 포함하는 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 위치 1, 위치 2, 또는 위치 1과 2에 아미노산 치환을 더 포함하며, 이때 아미노산 치환(들)로 인하여 DPP-IV 프로테아제 저항성이 획득된다. 특정 특이적 구체예들에서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 본 명세서에서 설명된 바와 같이, 위치 10에 아실기 또는 알킬기가 포함된 서열 번호: 72를 포함한다. 이들 구체예의 아실기 또는 알킬기는 본 명세서에서 설명된 임의의 아실기 또는 알킬기일 수 있다. 예를 들면, 상기 아실기는 C4 내지 C30 (가령, C8 내지 C24) 지방 아실기일 수 있고, 상기 알킬기는 C4 내지 C30 (가령, C8 내지 C24) 알킬기일 수 있다.

상기 아실기 또는 알킬기가 부착된 아미노산은 본 명세서에서 설명된 임의의 아미노산, 가령, 구조식 I (가령, Lys), 구조식 II, 및 구조식 III중 임의의 아미노산일 수 있다.

일부 구체예들에 있어서, 상기 아실기는 또는 알킬기는 위치 10의 아미노산에 직접 부착된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 아실기 또는 알킬기는 이를 테면, 예를 들면, 3 내지 10개 원자 길이의 스페이서, 가령, 아미노산 또는 디펩티드 스페이서를 통하여 위치 10의 아미노산에 부착된다. 아실기 또는 알킬기를 부착시키기 위한 목적으로 적합한 스페이서들이 본 명세서에서 설명된다.

특정 측면들에 있어서, 상기 글루카곤 유사체들은 최소한 하나의 아미노산 변형과 최대 15개 아미노산 변형 (가령, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개 아미노산 변형), 또는 최대 10개 아미노산 변형을 포함한다. 특정 구체예들에서, 최소한 하나의 아미노산 변형과 최대 10개의 아미노산 변형이 포함된 유사체들은 보전적 아미노산 변형을 나타낸다. 보존적 아미노산 변형은 본 명세서에서 설명된다.

따라서, 일부 측면들에서 상기 글루카곤 유사체는 위치 17의 Gln, 위치 18의 Ala, 위치 21의 Glu, 위치 23의 Ile, 그리고 위치 24의 Ala 또는 Cys으로 치환 또는 이의 보전적 아미노산 치환중 하나 또는 그 이상을 가진, 서열 번호: 701의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 측면들에서, 상기 유사체는 C-말단 알파 카르복실레이트를 대신하여 C-말단 아미드를 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 유사체는 위치 1, 위치 2, 또는 위치 1과 2에 아미노산 치환을 포함하며, 이 치환(들)로 인하여 DPP-IV 프로테아제 저항성이 획득된다. 적합한 아미노산 치환은 본 명세서에서 설명된다. 예를 들면, 위치 1의 DMIA 및/또는 위치 2의 d-Ser 또는 AIB. 일부 구체예들에 있어서, 위치 2의 아미노산은 D-세린이 아니다.

추가적으로 또는 대안으로, 상기 유사체는 다음중 하나 또는 조합을 포함할 수 있다: (a) 위치2의 Ser은 Ala으로 치환; (b) 위치 3의 Gln은 Glu 또는 글루타민 유사체로 치환; (c) 위치 7의 Thr은 Ile으로 치환; (d) 위치 10의 Tyr은 Trp 또는 자연적으로-생성되는 아미노산에 비-고유적인 아실기 또는 알킬기를 포함하는 아미노산으로 치환; (e) 위치 12의 Lys은 Ile로 치환; (f) 위치 15의 Asp는 Glu로 치환; (g) 위치 16의 Ser은 Glu로 치환; (h) 위치 20의 Gln은 Ser, Thr, Ala, AIB으로 치환; (i) 위치 24의 Gln은 Ser, Thr, Ala, AIB으로 치환; (j) 위치 27의 Met은 Leu 또는 Nle으로 치환; (k) 위치 29의 Asn은 하전된 아미노산, 임의선택적으로, Asp 또는 Glu으로 치환; 그리고 (l) 위치 29의 Thr은 Gly 또는 하전된 아미노산, 임의선택적으로, Asp 또는 Glu으로 치환. 특정 측면들에 있어서, 상기 유사체는 서열 번호: 657-669의 임의의 아미노산 서열을 포함한다.

GIP 수용체에서 항진제 활성을 나타내는 상기 유사체들에 있어서, 상기 유사체는 1-21개의 아미노산 (가령, 5-19, 7-15, 9-12개의 아미노산) 연장을 포함한다. 상기 유사체의 연장은 임의의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이 연장은 1 내지 21개의 아미노산이다. 일부 측면들에서, 상기 연장은 7 내지 15개 아미노산이며, 다른 측면에서 상기 연장은 9 내지 12개 아미노산이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 연장은 (i) 서열 번호: 78 또는 674의 아미노산 서열, (ii) 아미노산 서열 서열 번호: 78 또는 674의 아미노산과 높은 서열 동일성(가령, 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%)을 가진 아미노산 서열, 또는 (iii) 하나 또는 그 이상의 보전적 아미노산 변형을 가진 (i) 또는 (ii)의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구체예들에 있어서, 상기 연장의 최소한 하나의 아미노산은 아실화 또는 알킬화된다. 상기 아실기 또는 알킬기가 포함된 아미노산은 상기 유사체의 연장에서 임의의 위치에 자리할 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 연장의 아실화된 또는 알킬화된 아미노산은 상기 유사체의 위치 37, 38, 39, 40, 41, 또는 42 (서열 번호: 701의 넘버링에 따라) 중 하나에 위치한다. 특정 구체예들에서, 상기 아실화된 또는 알킬화된 아미노산은 상기 유사체의 위치 40에 위치한다.

예시적인 구체예들에서, 상기 아실기 또는 알킬기는 자연 발생 아미노산에 비-고유적인 아실기 또는 알킬기다. 예를 들면, 상기 아실기 또는 알킬기는 C4 내지 C30 (가령, C12 내지 C18) 지방 아실기 또는 C4 내지 C30 (가령, C12 내지 C18) 알킬일 수 있다. 상기 아실기 또는 알킬기는 본 명세서에서 논의된 임의의 것일 수 있다.

일부 구체예들에 있어서, 상기 아실기 또는 알킬기는 가령, 아미노산의 측쇄를 통하여 아미노산에 직접 부착된다. 다른 구체예들에서, 상기 아실기 또는 알킬기는 스페이서 (가령, 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 친수성 이중기능적 스페이서, 소수성 이중기능적 스페이서)를 통하여 아미노산에 부착된다. 특정 측면들에 있어서, 상기 스페이스는 길이가 3개 내지 10개의 원자다. 아미노산일부 구체예들에 있어서, 아미노산 스페이서는 γ-Glu이 아니다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 디펩티드 스페이서는 γ-Glu-γ-Glu이 아니다.

또한, 예시적인 구체예에서, 상기 아실기 또는 알킬기가 부착된 아미노산은 본 명세서에서 설명된 임의의 아미노산일 수 있는데, 예를 들면, 구조식 I, II, 또는 III은 아미노산이다. 아실화된 또는 알킬화된 아미노산은 예를 들면 Lys이다. 아실기 또는 알킬기, 뿐만 아니라 적합한 아실기 및 알킬기가 포함된 적합한 아미노산은 본 명세서에서 설명된다. 예를 들면, 아실화 및 알킬화 단락 교시 부분 참고.

다른 구체예들에서, 상기 연장의 1-6개 아미노산 (가령, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5 아미노산)은 양성-하전된 아미노산, 가령, 구조식 IV의 아미노산 이를 테면, 예를 들면, Lys이다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 “양성-하전된 아미노산”은 생리학적 pH에서 이이 측쇄 원자에 양성 전하가 포함된 자연적으로-생성되는 또는 비-자연적으로 생성되는 임의의 아미노산을 말한다. 특정 측면들에 있어서, 상기 양성-하전된 아미노산은 위치 37, 38, 39, 40, 41, 42, 및 43중 임의의 위치에 존재한다. 특이적 구체예들에서, 양성-하전된 아미노산은 위치 40에 있다. 다른 예들에서, 상기 연장은 본 명세서에서 설명된 바와 같이, 아실화 또는 알킬화되며, 본 명세서에서 설명된 바와 같이 1-6개의 양성 하전된 아미노산을 포함한다.

여전히 다른 구체예들에서, GIP 수용체에서 항진제 활성을 나타내는 유사체들은 (i) 최소한 하나의 아미노산 변형을 가진 서열 번호: 701, (ii) 상기 유사체의 위치 29의 C-말단에 1 내지 21개의 아미노산(가령, 5 내지 18개, 7 내지 15개, 9 내지 12개의 아미노산) 연장, 그리고 (iii) C-말단 연장의 외부 (가령, 위치 1-29중 임의의 위치)에 위치한 자연적으로-생성되는 아미노산에 비-고유한 아실기 또는 알킬기가 포함된 아미노산을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 유사체는 위치 10에 아실화된 또는 알킬화된 아미노산을 포함한다. 특정 측면들에서, 상기 아실기 또는 알킬기는 C4 내지 C30 지방 아실 또는 C4 내지 C30 알킬기이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 아실기 또는 알킬기는 스페이서, 가령, 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 친수성 이중기능적 스페이서, 소수성 이중기능적 스페이서)를 통하여 부착된다. 특정 측면들에 있어서, 상기 유사체는 알파 나선을 안정화시키는 아미노산 변형, 이를 테면, 위치 16의 Glu와 위치 20의 Lys 사이에 염 다리, 또는 위치 16, 20, 21, 그리고 24중 1, 2, 3 또는 그 이상에서 알파, 알파-이중치환된 아미노산을 포함한다. 특이적 측면들에서, 상기 유사체는 DPP-IV 프로테아제 저항성을 부여하는 아미노산 변형, 가령, 위치 1에서 DMIA를 그리고 위치 2에서는 AIB를 추가로 포함한다. 추가 아미노산 변형이 포함된 유사체가 본 발명에서 고려된다. 한 구체예에서, 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 657-669의 구조를 포함한다.

일부 구체예들에 따르면, 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 다음의 변형이 포함된 아미노산 서열 고유 글루카곤 (서열 번호: 701)을 포함한다: 위치 2에서 AIB, 위치 3에서 Glu, 위치 10에서 Lys, 위치 16에서 Glu, 위치 17에서 Gln, 위치 18에서 Ala, 위치 20에서 Lys, 위치 21에서 Glu, 위치 23에서 Ile, 위치 24에서 Ala; 이때 위치 10의 Lys는 C14 또는 C16 지방산으로 아실화되며, 그리고 이때 C-말단 카르복실레이트는 아미드로 대체된다. 특이적 구체예에서, 이 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 이의 N-말단 아미노산을 통하여 상기 디펩티드 D-Lys-사르코신에 부착된다.

일부 구체예들에 따르면, 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 임의선택적으로 GLP-1 항진제 및/또는 글루카곤 항진제 활성을 유지시키는 최대 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 추가 변형과 함께, 서열 번호: 514, 517-534, 또는 554중 임의의 아미노산 서열을 포함하는, 기본적으로 이들로 구성된, 또는 이들로 구성된다. 특정 구체예들에서, 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 562-684, 및 1701-1776중 임의의 아미노산을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 클래스 3 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 1801-1908중 임의의 아미노산 서열을 포함한다.

공개된 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 펩티드 접합체들은 인슐린 펩티드에서 이미 설명된 임의의 용도에 적합할 것으로 본다. 따라서, 본 명세서에서 설명된 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체들은 고혈당증의 치료, 또는 고혈당 수준으로 야기되는 다른 대사 질환의 치료에 이용될 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 명세서에서 설명된 바와 같이 고혈당 수준을 앓고 있는 환자 치료에 사용하기 위한 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체와 약제학적으로 수용가능한 운반체가 포함된 약학 조성물을 포괄한다. 한 구체예에 따르면, 본 명세서에서 설명된 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체를 이용하여 치료되는 환자는 길들여진 동물이며, 다른 구체예에서 치료되는 환자는 인간이다.

본 명세서에 따라 고혈당증을 치료하는 한 가지 방법은 장관외, 이를 테면 정맥내, 복막내, 피하내, 또는 근육내, 척추강내, 경피, 직장, 경우, 비강 또는 흡입이 포함된 임의의 표준 투여 경로를 이용하여 환자에게 본 명세서에서 공개된 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체를 투여하는 단계들을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 조성물은 피하 또는 근육내로 투여된다. 한 구체예에서, 상기 조성물은 장관외로 투여되며, 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체는 주사기 안에 사전 포장된다.

본 명세서에서 공개된 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체는 단독으로 투여되거나 또는 항-당뇨제와 조합되어 투여될 수 있다. 당업계에 잘 공지되어 있는 또는 연구중인 항-당뇨제는 고유 인슐린, 고유 글루카곤 및 이의 기능적 유사체들, 술포닐우레아, 이를 테면, 톨부타미드 (Orinase), 아세토헥사미드(Dymelor), 톨라즈미드 (Tolinase), 클로로프로파미드 (Diabinese), 글리피지드(Glucotrol), 글리부리드 (Diabeta, Micronase, Glynase), 글리메피리드(Amaryl), 또는 글리클라지드 (Diamicron); 메글리티니드, 이를 테면 레파글리니드(Prandin) 또는 나테글리니드(Starlix); 비구아니드 이를 테면, 메트포르민(Glucophage) 또는 펜포르민; 티아졸리딘디온 이를 테면, 로시글리타존(Avandia), 피오글리타존(Actos), 또는 트로글리타존(Rezulin), 또는 기타 PPARγ 억제물질들; 탄수화물 소화를 억제시키는 알파 글리코시다제 억제제들, 이를 테면, 미글리톨(Glyset), 아카르보즈 (Precose/Glucobay); 엑세나티드(Byetta) 또는 프람린티드; 디펩티딜 펩티다제-4 (DPP-4) 억제제들 이를 테면, 빌다글랍틴 또는 시타글립틴; SGLT (나트륨-의존적 포도당 운반물질 1) 억제제들; 또는 FBPase (푸락토즈 1,6-비스포스포타제) 억제제들을 포함한다.

본 명세서에서 설명된 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체들이 포함된 약학 조성물은 당업자에게 공지된 표준 약제학적 수용가능한 운반체를 이용하여 제형화되고, 표준 투여 경로를 이용하여 환자에게 투여될 수 있다. 따라서, 본 명세서는 본 명세서에서 공개된 하나 또는 그 이상의 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체들 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염과 약제학적으로 수용가능한 운반체의 조합이 포함된 약학 조성물을 또한 포괄한다. 한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 인산염 완충계에서 약 4.0 내지 약 7.0의 pH에서 1mg/ml 농도의 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체를 포함한다. 상기 약학 조성물은 단독의 약제학적으로 활성 성분으로써 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체를 포함하거나, 또는 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체 펩티드는 하나 또는 그 이상의 추가적으로 활성있는 물질들과 복합될 수 있다.

본원 명세서에서 설명된 모든 치료요법적 방법, 약학 조성물, 키트 및 다른 유사한 구체예들은 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체 펩티드가 모든 약제학적으로 수용가능한 이의 염들을 포함하는 것을 고여한다.

한 구체예에서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체를 환자에게 투여하기 위한 장치와 함께 키트가 제공된다. 상기 키트는 다양한 용기, 가령, 바이알, 튜브, 병, 그리고 이와 유사한 것들을 더 포함할 수 있다. 바람직하게는 상기 키트는 사용 지침을 또한 포함할 것이다. 한 구체예에 따르면, 키트 장치는 에어로졸 분배 장치이며, 이때 조성물은 에어로졸 장치내 사전 포장된다. 또다른 구체예에서, 키트는 주사기와 바늘을 포함하고, 한 구체예에서, 글루카곤 관련된 펩티드-인슐린 접합체 조성물은 주사기내에 미리포장된다.

본 발명의 화합물들은 표준 합성 방법, 재조합 DNA 기술, 또는 펩티드 및 융합 단백질을 제조하는 임의의 다른 방법들에 의해 만들어질 수 있다. 표준 재조합 DNA 기술에 의해 특정 비-자연적 아미노산이 발현되지 않을 수 있지만, 이들을 제조하는 기술은 당분야에 공지되어 있다. 비-펩티드 부분들이 포함된 본 발명의 화합물들은 표준 펩티드 화학 반응에 추가하여 이용가능할 경우 표준 유기 화학 반응에 의해 합성될 수 있다.

구체예 1에 따르면, 글루카곤 관련된 펩티드 및 인슐린 펩티드를 포함하는 인슐린 항진제/인크레틴 접합체가 제공되며, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 상기 인슐린 펩티드에 직접적으로 또는 링커를 통하여 연계된다. 구체예 2에서, 상기 구체예 1의 접합체는 A 쇄의 A9, A14 및 A15, B 쇄의 위치 B1, B2, B10, B22, B28 또는 B29, B 쇄의 N-말단 알파 아민, B 쇄의 카르복시 말단 그리고 단일 쇄 인슐린 유사체의 A쇄와 B쇄를 연계시키는 연계 모이어티의 임의의 위치의 아미노산 측쇄로 구성된 집단에서 선택된 위치의 아미노산 측쇄로부터 독립적으로 선택된 위치를 통하여 상기 인슐린 펩티드에 공유적으로 연계된 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 C-말단 영역을 보유한다. 구체예 3에서, 구체예 1 또는 2는 상기 인슐린 펩티드의 B 쇄의 아미노 말단에 공유적으로 연계된 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 카르복시 말단을 보유한다. 구체예 4에서, 구체예 1-3중 임의의 하나의 접합체는 단일 쇄 인슐린 유사체로써 상기 인슐린 펩티드를 포함한다. 구체예 5에서, 구체예 1-4중 임의의 하나의 접합체는 단일 쇄 인슐린 유사체를 포함하며, 이때 글루카곤 관련된 펩티드는 단일 쇄 인슐린 유사체의 A쇄와 B쇄를 연계시키는 연계 모이어티의 임의의 위치의 아미노산 측쇄에 연계된다. 구체예 6에서, 구체예 1-4중 임의의 하나의 상기 접합체는 2개의 쇄로 된 인슐린 유사체를 포함하며, 전술한 접합체는 제 1과 제 2 글루카곤 관련된 펩티드를 포함하며, 이때 각각 글루카곤 관련된 펩티드는 B 쇄의 아미노 말단, A 쇄의 카르복시 말단, 그리고 B 쇄의 카르복시 말단으로 구성된 군에서 선택된 위치에서 인슐린 펩티드에 독립적으로 공유적으로 연계된다.

구체예 7에서, 구체예 1-6중 임의의 하나의 접합체가 제공되며, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 다음을 포함한다:

(i) 아미노산 서열:

1 내지 3개의 아미노산 변형을 가진 X1-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Z (서열 번호: 839), 이때

X1 및/또는 X2는 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV)에 의한 절단에 대하여 글루카곤 관련된 펩티드의 민감성을 감소시키는 비-고유 (서열 번호: 701과 관련하여) 아미노산이며,

Z는 Asn-Thr-COOH, 및 Y-COOH로 구성된 군으로부터 선택되며, 이때 Y는 1 내지 2개의 아미노산이며, 추가로 이때

위치 28의 Asn은 하전된 아미노산으로 치환;

위치 28은 Asn, Asp, 또는 Glu으로 치환;

위치 28은 Glu으로 치환;

위치 29의 Thr은 하전된 아미노산으로 치환;

위치 29의 Thr은 Lys, Arg, His, Asp, Glu, 시스테인산, 그리고 호모시스테인산으로 구성된 군에서 선택된 하전된 아미노산으로 치환;

위치 29은 Asp, Glu, 또는 Lys으로 치환;

위치 29는 Glu로 치환;

위치 29 다음에 1-3개의 하전된 아미노산 추가;

위치 29 다음 Glu 또는 Lys의 삽입;

위치 29다음 Gly-Lys 또는 Lys-Lys의 삽입; 또는 이의 조합;

그리고 그룹 A 또는 그룹 B에서 선택된 최소한 하나의 아미노산 변형 또는 이의 조합;

이때 그룹 A는 위치 16의 Ser이 Thr 또는 AIB으로 치환으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 변형이며; 그리고

위치 10의 Tyr은 Phe 또는 Val으로 치환;

위치 12의 Lys은 Arg으로 치환;

위치 20의 Gln은 Ala 또는 AIB로 치환;

위치 21의 Asp는 Glu으로 치환;

위치 24의 Gln은 Ala 또는 AIB로 치환;

위치 27의 Met는 Leu 또는 Nle으로 치환;

또는 이의 조합;

(iii) 서열 번호: 701의 글루카곤 관련된 펩티드는 다음을 포함하도록 변형되며:

(d) 1-6개의 추가 아미노산 변형,

(iv) 서열 번호: 72 또는 서열 번호:72의 유사체, 이때 전술한 유사체는 위치 1, 2, 3, 5, 7, 10, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21, 24, 27, 28, 그리고 29에서 선택된 1 내지 3개의 아미노산 변형에 의해 서열 번호:72와 상이하며, 이때 전술한 글루카곤 관련된 펩티드는 GLP-1 수용체에서 고유 GLP-1 활성의 최소한 20%를 나타내고;

(v) 위치 16, 20, 21, 및/또는 24의 하나 또는 그 이상의 아미노산이 AIB로 치환, 그리고 위치 1 및/또는 2에서 디펩티딜 펩티다제 IV에 의한 절단에 대하여 민감성을 감소시키는 아미노산 변형이 포함된 단지 10 개의아미노산 변형에 의해 서열 번호:701과 상이한 아미노산, 이때 전술한 글루카곤 관련된 펩티드 GLP-1 수용체에서 고유 GLP-1 활성의 최소한 20%를 나타낸다.

구체예 8에서, 구체예 1-7중 임의의 하나의 접합체가 제공되며, 이때 전술한 인슐린 펩티드는 A 쇄와 B 쇄를 포함하며, 이때 전술한 A 쇄는 서열

GIVX₄X₅CCX₈X₉X₁₀CX₁₂LX₁₄X₁₅LX₁₇X₁₈YCX₂₁-R₁₃ (서열 번호: 19)을 포함하고, 전술한 B 쇄는 서열 R₂₂-X₂₅LCGX₂₉X₃₀LVX₃₃X₃₄LYLVCGX₄₁X₄₂GFX₄₅(서열 번호: 20)을 포함하며,

이때

X₄는 글루탐산 또는 아스파르트산이며;

X₅는 글루타민 또는 글루탐산이며;

X₈은 히스티딘, 트레오닌 또는 페닐알라닌이며;

X₉는 세린, 아르기닌, 리신, 오르니틴 또는 알라닌이며;

X₁₀은 이소류신 또는 세린이며;

X₁₂는 세린 또는 아스파르트산이며;

X₂₅는 히스티딘 또는 트레오닌이며;

X₄₅는 티로신 또는 페닐알라닌이며;

R₂₂는 AYRPSE (서열 번호: 14), FVNQ (서열 번호: 12), PGPE (서열 번호: 11), 트리펩티드 글리신-프롤린-글루탐산, 트리펩티드 발린-아스파라긴-글루타민, 디펩티드 프롤린-글루탐산, 디펩티드 아스파라긴-글루타민, 글루타민, 글루탐산 및 N-말단 아민으로 구성된 군에서 선택되며; 그리고

R₁₃은 COOH 또는 CONH₂이다.

구체예 9에서, 구체예 1-7중 임의의 하나의 접합체가 제공되며, 이때 전술한 A 쇄는 서열 GIVEQCCX₈X₉ICSLYQLENYCX₂₁-R₁₃ (서열 번호: 73)을 포함하고, 전술한 B 쇄는 서열 R₂₂-X₂₅LCGX₂₉X₃₀LVX₃₃X₃₄LYLVCGX₄₁X₄₂GFX₄₅ (서열 번호: 20)을 포함하며,

X₈는 히스티딘 또는 트레오닌이며;

X₉는 세린, 리신, 또는 알라닌이며;

X₂₁은 알라닌, 글리신 또는 아스파라긴이며;

X₂₅는 히스티딘 또는 트레오닌이며;

X₄₅는 티로신 또는 페닐알라닌이며;

R₂₂는 FVNQ (서열 번호: 12), 트리펩티드 발린-아스파라긴-글루타민, 디펩티드 아스파라긴-글루타민, 글루타민 및 N-말단 아민으로 구성된 군에서 선택되며; 그리고

R₁₃은 COOH 또는 CONH₂이다.

구체예 10에서, 구체예 1-7중 임의의 하나의 접합체가 제공되며, 이때 전술한 A 쇄는 서열 GIVDECCX₈X₉SCDLRRLEMX₁₉CX₂₁-R₁₃ (서열 번호: 74)을 포함하고, 전술한 B 쇄는 서열 R₂₂-X₂₅LCGAX₃₀LVDALYLVCGDX₄₂GFY (서열 번호: 75)을 포함하며, 이때

X₈는 페닐알라닌 또는 히스티딘이며;

X₉는 아르기닌, 오르니틴 또는 알라닌이며;

X₁₉는 티로신, 4-메톡시-페닐알라닌 또는 4-아미노-페닐알라닌이며;

X₂₁은 알라닌 또는 아스파라긴이며;

X₂₅는 히스티딘 또는 트레오닌이며;

X₄₂는 알라닌 오르니틴 및 아르기닌으로 구성된 군에서 선택되며; 그리고 R₁₃은 COOH 또는 CONH₂이며;

R₁₃은 COOH 또는 CONH₂이다.

구체예 11에서, 구체예 1-7중 임의의 하나의 접합체가 제공되며 이때 전술한 B 쇄는 서열 R₂₂-X₂₅LCGX₂₉X₃₀LVX₃₃X₃₄LYLVCGX₄₁X₄₂GFX₄₅YT-Z₁-B₁ (서열 번호: 142)을 포함하며, 이때

구체예 12에서, 구체예 1-7중 임의의 하나의 접합체가 제공되며 이때 전술한 A 쇄는 서열 GIVEQCCTSICSLYQLENYCN-R₁₃ (서열 번호: 1)을 포함하고, 전술한 B 쇄는 서열 FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT (서열 번호: 2)을 포함한다.

구체예 13에서, 구체예 1-12중 임의의 하나의 접합체가 제공되며, 이때 상기 인슐린 펩티드는 단일 쇄 인슐린이며, B쇄와 A쇄를 연결시키는 상기 펩티드 링커는 SSSSKAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQR (서열 번호: 52), SSSSRAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQK (서열 번호: 51), GAGSSSX₅₇X₅₈ (서열 번호: 76), GYGSSSX₅₇X₅₈ (서열 번호: 21) 및 GYGSSSX₅₇X₅₈APQT; (서열 번호: 77)로 구성된 군에서 선택되며, 이때

X₅₇ 및 X₅₈은 독립적으로 아르기닌, 리신 또는 오르니틴이다.

구체예 14, 구체예 1-13중 임의의 하나의 접합체가 제공되며, 이때 상기 펩티드 링커는 GYGSSSRR (서열 번호: 18) 및 GAGSSSRR (서열 번호: 22)로 구성된 군에서 선택된다.

구체예 15에서, 구체예 1-14중 임의의 하나의 접합체가 제공되며,

이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 72 또는 서열 번호: 72의 유사체를 포함하며, 이때 전술한 유사체는 위치 1, 2, 3, 5, 7, 10, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21, 24, 27, 28, 그리고 29에서 선택된 1 내지 3개의 아미노산 변형에 의해 서열 번호:72와 상이하며, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 위치 12와 16, 16과 20, 20과 24, 또는 24와 28의 아미노산 측쇄 사이에 분자내 다리를 포함하거나 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 포함한다.

구체예 16에서, 구체예 1-15중 임의의 하나의 접합체가 제공되며, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 위치 16과 20의 아미노산 측쇄 사이에 염 다리 또는 락탐 가교를 포함한다.

구체예 17에서, 전술한 글루카곤 관련된 펩티드의 카르복시 말단에 연계된 서열 번호: 78, 79, 및 80으로 구성된 군에서 선택된 펩티드를 더 포함하는, 구체예 1-16중 임의의 하나의 접합체가 제공된다. 구체예 18에서, 구체예 1-17중 임의의 하나의 접합체가 제공되며, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 3 아미노산은 글루탐산이다. 구체예 19에서, 구체예 1-18중 임의의 하나의 접합체가 제공되며, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 28의 아미노산은 Asp, Asn, 또는 Lys이며, 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 29의 아미노산은 Gly 또는 Thr이다. 구체예 20에서, 구체예 1-19중 임의의 하나의 접합체가 제공되며, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 16의 아미노산은 글루탐산이며, 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 20의 아미노산은 리신이며, 그리고 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 C-말단 카르복실산기는 아미드로 대체되며, 임의선택적으로 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 16의 글루탐산과 위치 20의 리신 사이에 락탐 가교를 포함한다. 구체예 21에서, 구체예 1-20중 임의의 하나의 접합체가 제공되며, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 1 또는 2의 아미노산은 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV)에 의한 절단에 감소된 민감성을 나타내도록 변형된다. 구체예 22에서, 구체예 1-21중 임의의 하나의 접합체가 제공되며, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 다음으로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하며:

a. 서열 번호: 81;

b. 서열 번호: 83;

c. 서열 번호: 89;

d. 서열 번호: 84-88중 임의의 하나;

e. 서열 번호: 100-103중 임의의 하나;

f. 서열 번호: 108, 이때 위치 20의 아미노산은 아르기닌, 오르니틴, 및 시트루렌으로 구성괸 군에서 선택되며;

g. 서열 번호: 98, 99, 109-112, 104-106중 임의의 하나, 그리고 서열 번호: 72, 이때 상기 펩티드의 위치 28의 Xaa는 아스파라긴 또는 아스파르트산이며; 상기 펩티드의 위치 29의 Xaa는 트레오닌 또는 글리신이며; 그리고 상기 펩티드의 C-말단은 서열 번호: 78, 서열 번호: 79, COOH 또는 CONH₂를 포함하며; 그리고

h. 서열 번호: 251, 319 및 510중 임의의 하나.

구체예 23에서, 구체예 1-14중 임의의 하나의 접합체가 제공되며, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 GIP 항진제 활성을 보유하는 글루카곤 (서열 번호: 701)의 유사체를 포함하며, 전술한 유사체는 다음의 변형중 하나 또는 그 이상을 포함하고:

(a) GIP 항진제 활성을 부여하는 위치 1의 아미노산 변형, 임의선택적으로, 이때 위치 1의 아미노산은 이미다졸 측쇄가 없는 아미노산이며;

(b) 위치 16의 Ser은 구조식 IV의 아미노산으로 치환:

[구조식 IV],

이때 n은 1 내지 16, 또는 1 내지 10, 또는 1 내지 7, 또는 1 내지 6, 또는 2 내지 6이며, 각 R₁ 및 R₂는 H, C₁-C₁₈ 알킬, (C₁-C₁₈ 알킬)OH, (C₁-C₁₈ 알킬)NH₂ _,(C₁-C₁₈ 알킬)SH, (C₀-C₄ 알킬)(C₃-C₆)시클로알킬, (C₀-C₄ 알킬)(C₂-C₅ 헤테로환), (C₀-C₄ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)R₇, 그리고 (C₁-C₄ 알킬)(C₃-C₉ 헤테로아릴)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 이때 R₇는 H 또는 OH이며, 구조식 IV의 아미노산 측쇄는 자유 아미노기를 포함하며, 그리고 구조식 IV의 아미노산 측쇄는 자유 아미노기이며, 구조식 IV의 아미노산은 임의선택적으로 호모Lys, Lys, Orn, 또는 2,4-디아미노부틸산 (Dab)이며,

(c) 상기 유사체의 위치 16, 20, 21, 그리고 24에서 1, 2, 3개 또는 이들 모두의 아미노산은 α,α-이중치환된 아미노산으로 치환,

(d) 위치 27, 28 그리고 29중 1개, 2개, 또는 모든 위치에 아미노산 변형, 그리고

(e) 상기 글루카곤 서열 (서열 번호: 701)과 비교하여 1-9개의 추가 아미노산 변형,

구체예 24에서, 구체예 1-14중 임의의 하나의 접합체가 제공되며, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 다음 변형을 포함한다: (a) 위치 1의 아미노산은 큰 방향족 아미노산, 임의선택적으로, Tyr, 그리고 (b) 이때 (i) 위치 27의 Met은 큰 지방족 아미노산, 임의선택적으로 Leu으로 치환되며, (ii) 위치 28의 Asn은 작은 지방족 아미노산, 임의선택적으로 Ala으로 치환되며, 그리고 (iii) 위치 29의 Thr은 작은 지방족 아미노산, 임의선택적으로 Gly으로 치환되며, 이때 상기 유사체는 (i), (ii), 및 (iii)의 조합.

구체예 25에서, 구체예 23 또는 24중 임의의 하나의 접합체가 제공되며, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 아미노산 위치 29의 C-말단에 위치한 위치에서 전술한 펩티드에 연계된 GPSSGAPPPS (서열 번호: 95) 또는 XGPSSGAPPPS (서열 번호: 96)의 아미노산 서열을 더 포함한다. 구체예 26에서, 구체예 1-14 및 23-25중 임의의 하나의 접합체가 제공되며, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 다음 변형중 하나 또는 그 이상을 더 포함한다:

(b) 위치 3의 Gln은 Glu으로 치환;

(c) 아실기 또는 알킬기에 공유적으로 연계된 측쇄가 포함된 아미노산, 임의 선택적으로 구조식 I의 아미노산으로 치환,

이때 n = 1 내지 4임;

(d) 아미노산의 추가, 임의선택적으로 상기 유사체의 C-말단 아미노산으로써, 아실기 또는 알킬기에 공유적으로 연계된 측쇄가 포함된, 구조식 I의 아미노산 추가;

(e) 위치 12의 Lys은 Ile으로 치환;

(f) 위치 17의 Arg는 Gln으로 치환;

(g) 위치 18의 Arg는 Gln으로 치환;

(h) 위치 21의 Asp는 Glu으로 치환;

(i) 위치 24의 Gln은 Asn으로 치환; 그리고

(j) C-말단 아미노산의 카르복실산은 전하-중성기, 임의선택적으로, 아미드로 대체.

구체예 27에서, 구체예 1-14및 23-25중 임의의 하나의 접합체가 제공되며, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 227, 228, 229 또는 230중 임의의 하나에 따른 아미노산 서열을 포함하며, GPSSGAPPPS (서열 번호: 820) 또는 XGPSSGAPPPS (서열 번호: 1096)의 아미노산 서열의 말단 연장을 더 포함하며, 이때 X는 위치 29의 아미노산의 C-말단의 임의의 아미노산이다. 구체예 28에서, 구체예 1-14 또는 23중 임의의 하나의 접합체가 제공되며, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 920-964, 146-164, 166, 192-207, 209-221 및 223으로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 구체예 29에서, 구체예 1-14중 임의의 하나의 접합체가 제공되며, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 701의 서열 또는 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 27의 C-말단 위치에 1, 2, 3 또는 그 이상의 하전된 아미노산(들)을 포함하고, 그리고 서열 번호: 701과 비교하여 최대 7개의 추가 아미노산 변형이 있는, 변형된 서열 번호:701의 서열을 포함한다. 구체예 30에서, 구체예 1-14 또는 29중 임의의 하나의 접합체가 제공되며, 이때 위치 27의 C-말단 위치에 1, 2, 3 또는 그 이상의 하전된 아미노산(들)이 제공되며, 이때 상기 하전된 아미노산은 Glu 또는 Asp이다. 구체예 31에서, 구체예 1-30중 임의의 하나의 접합체가 제공되며, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 HAEGTFTSDVSSYLEEQAAREFIAWLVRGRG (서열 번호: 700), HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (서열 번호: 703), HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFICWLVKGR (서열 번호: 717) HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT (SEQID NO: 701) 또는 HSQGTFTSDYSKYLDERRAQDFVQWLMNT (서열 번호: 699)의 서열을 포함한다. 구체예 32에서, 구체예 1-31중 임의의 하나의 접합체가 제공되며, 이때 상기 인슐린 펩티드는 GPEX₂₅LCGAX₃₀LVDALYLVCGDX₄₂GFYFNX₄₈X₄₉GAGSSSRRGIVDECCX₈RSCDLRRLENYCN-R₁₃ (서열 번호: 144), FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKTGAGSSSRRGIVEQCCTSICSLYQLENYCN-R₁₃ (서열 번호: 143) 또는

GPEHLCGAHLVDALYLVCGDRGFYFNDRGAGSSSRRGIVDECCHRSCDLRRLENYCN (서열 번호: 145)의 서열이 포함된 단일 쇄 인슐린 유사체이며 이때

X₈는 페닐알라닌 또는 히스티딘이며;

X₂₅는 히스티딘 또는 트레오닌이며;

X₃₀은 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산, 호모시스테인산 또는 시스테인산이며;

X₄₂는 알라닌 오르니틴 또는 아르기닌이며;

X₄₈은 리신 또는 아스파르트산이며;

X₄₉는 프롤린, 오르니틴 또는 아르기닌이며; 그리고

R₁₃은 COOH 또는 CONH₂이다.

구체예 33에서, 구체예 1-32중 임의의 하나의 접합체가 제공되며, 이때 상기 접합체는 구조 U-J를 포함하도록 더 변형되며, 이때

U는 아미노산 또는 히드록시산이며;

J는 상기 접합체의 J의 카르복실 모이어티와 아민 사이에서 아미드 결합을 통하여 상기 접합체에 연계된 N-알킬화된 아미노산이며, 이때 U, J, 또는 U-J가 연계된 상기 접합체의 아미노산은 넌-코드된 아미노산이며, 더욱이 이때 상기 접합체의 U-J의 화학적 절단 반감기 (t₁ _/2)는 생리학적 조건하에서 PBS 안에서 최소한 약 1 시간 내지 약 1 주가 된다.

구체예 34에서, 구체예 1-33중 임의의 하나의 상기 접합체가 제공되며, 이때 상기 접합체는 구조 U-J에 공유적으로 연계된 친수성 모이어티를 더 포함하거나 또는 대안으로 친수성 모이어티는 전술한 접합체의 아미노산 측쇄에 공유적으로 연계되는데, A14, A15, B0, B1, B10, B22, B28, B29 또는 고유 글루카곤 (서열 번호: 701)의 위치 16, 17, 20, 21, 24, 또는 29 에 대응하는 하나 또는 그 이상의 위치, 또는 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 C-말단 영역에 공유적으로 연계된 친수성 모이어티를 포함한다. 이들 구체예중 임의의 것에서, 상기 친수성 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜이다.

구체예 35에서, 구체예 1-32중 임의의 하나의 접합체가 제공되며, 이때 상기 접합체는 아미노산 측쇄에 공유적으로 연계된 아실기 또는 알킬기가 포함되도록 더 변형된다. 추가 구체예에서, 전술한 아실기 또는 알킬기는 고유 글루카곤 (서열 번호: 701)의 위치 10, 또는 상기 인슐린 펩티드의 A14, A15, B0, B1, B10, B22, B28, B29 에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치, 또는 구조 U-J의 아미노산 측쇄에 상응하는 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 위치에 공유적으로 연계된다. 전술한 구체예들중 임의의 하나의 접합체 또는 이의 이의 제약학적으로 수용가능한 염과 제약학적으로 수용가능한 운반체를 포함하는 약학 조성물이 본 명세서에 따라 제공된다.

실시예 1

인슐린 A쇄 & B 쇄의 합성

인슐린 A 쇄 & B 쇄는 4-메틸벤즈히릴 아민 (MBHA) 수지 또는 Boc 화학을 이용한 4-히드록시메틸-페닐아세트아미도메틸 (PAM) 수지 상에서 합성되었다. HF/p-크레졸 95:5를 이용하여 0°C에서 1시간 동안 수지로부터 상기 펩티드가 절단되었다. HF 제거와 에테르 침전 후, 펩티드는 50% 수성 아세트산에 용해되었고, 동결건조되었다. 대안으로, Fmoc 화학을 이용하여 펩티드가 합성되었다. 트리플루오르아세트산 (TFA)/ 트리이소프로필실란 (TIS)/ H₂O (95:2.5:2.5)을 이용하여 2 시간 동안 실온에서 수지로부터 상기 펩티드가 절단되었다. 디에틸 에테르의 과량 첨가를 통하여 상기 펩티드가 침전되었고, 펠렛은 수성 산성 완충액에 가용화되었다. 펩티드의 질은 RP-HPLC로 감시하고, 질량 분광법(ESI 또는 MALDI)으로 확인하였다.

인슐린 A 쇄는 아미노산 7에서 단일 유리 시스테인과 함께 합성되고, 다른 모든 시스테인은 아세트아미도메틸 A-(SH)⁷(Acm)^6,11,20으로 보호된다. 인슐린 B 쇄는 아미노산 7에서 단일 유리 시스테인과 함께 합성되고, 다른 모든 시스테인은 아세트아미도메틸 B-(SH)⁷(Acm)¹⁹로 보호된다. 미정제(crude) 펩티드는 통상적인 RP-HPLC에 의해 정제되었다.

합성된 A쇄와 B 쇄는 도 1에서 제시된 일반 과정에 따라 이들의 고유 이황화물 결합 링키지를 통하여 서로 연계되었다. 각각의 B 쇄는 DMF 또는 DMSO에서 용해를 통하여 Cys⁷-Npys 유사체로 활성화되었으며, 그리고 실온에서 1:1 몰비의 2,2'-디티오비스 (5-니트로피리딘) (Npys)과 반응되었다. 상기 활성화는 RP-HPLC에 의해 감시되었고, 산물은 ESI-MS에 의해 확인되었다.

첫 B7-A7 이황화물 결합은 각각의 A-(SH)⁷(Acm)^6,11,20 와 B-(Npys)⁷(Acm)^19, 1:1 몰 비율로 총 펩티드의 농도가 10 mg/ml되도록 용해시킴으로써 형성되었다. 쇄 복합 반응이 완료되었을 때, 혼합물은 50% 수성 아세트산의 농도로 희석되었다. 마지막 두 이황화물 결합은 요오드의 첨가를 통하여 동시에 형성되었다. 40 배 몰 과량의 요오드가 용액에 추가되고, 혼합물은 추가 1시간 동안 실온에서 교반되었다. 수성 아스코르브산 용액을 추가함으로써 상기 반응이 종료되었다. 상기 혼합물은 RP-HPLC에 의해 정제되었고, 최종 화합물은 MALDI-MS에 의해 확인되었다. 도 2와 표 1의 데이터에서 나타난 바와 같이, 이 과정에 의해 만들어진 합성 인슐린은 인슐린 수용체 결합에 있어서 정제된 인슐린과 잘 비교된다.

변형된 아미노산 (이를 테면 위치 A19의 4-아미노 페닐알라닌)을 포함하는 인슐린 펩티드는 US 특허 7,045,337 및 7,083,970에서 교시하는 시스템이 포함된, 넌-코드된 아미노산을 단백질 안으로 혼입시키는 시스템을 이용하여 생체내에서 또한 합성될 수 있다.

실시예 2

환원성 알킬화에 의한 아민 그굽(N-말단 및 리신)의 페길화

a. 합성

인슐린 (또는 인슐린 유사체), mPEG20k-Aldyhyde, 및 NaBH₃CN,-몰비율 1:2:30-은 4.1-4.4의 pH 아세트산 완충액에 용해되었다. 상기 반응 용액은 0.1 N NaCl, 0.2 N 아세트산 및 0.1 N Na₂CO₃으로 구성되었다. 상기 인슐린 펩티드 농도는 대략적으로 0.5 mg/ml이었다. 상기 반응은 실온에서 6시간에 걸쳐 일어난다. 반응 정도는 RP-HPLC에 의해 감시되었고, 반응 수율은 대략적으로 50%이었다.

b. 정제

상기 반응 혼합물은 0.1% TFA로 2-5배 희석되었고, 예비 RP-HPLC 컬럼에 제공되었다. HPLC 조건: C4 컬럼; 유속 10 ml/min; A 완충액 물 안에 10% ACN 및 0.1% TFA; B 완충액 ACN 안에 0.1% TFA; A 선형 구배 B% 0-40% (0-80 분); PEG-인슐린 또는 유사체들은 대략적으로 35% 완충액 B에서 용리되었다. 바람직한 화합물들은 술포토용해(sulftolysis) 또는 트립신 분해를 통한 화학적 변형 후, MALDI-TOF에 의해 입증되었다.

N-히드록시숙시니미드 아실화에 의한 아민 그룹(N-말단 및 리신)의 페길화

a. 합성

mPEG20k-NHS와 함께 인슐린 (또는 인슐린 유사체)은 1:1 몰 비율로 0.1 N Bicine 완충액 (pH 8.0)에 용해되었다. 상기 인슐린 펩티드 농도는 대략적으로 0.5 mg/ml이었다. 반응 정도는 RP-HPLC에 의해 감시되었다. 실온에서 2시간 후 반응 수율은 대략적으로 90%이었다.

b. 정제

상기 반응 혼합물은 2-5 배 희석되었고, RP-HPLC에 로딩되었다.

HPLC 조건: C4 컬럼; 유속 10 ml/min; A 완충액 물 안에 10% ACN 및 0.1% TFA; B 완충액 ACN 안에 0.1% TFA; A 선형 구배 B% 0-40% (0-80 분); PEG-인슐린 또는 유사체들은 대략적으로 35% B에서 수집되었다. 바람직한 화합물들은 술포토용해(sulftolysis) 또는 트립신 분해를 통한 화학적 변형 후, MALDI-TOF에 의해 입증되었다.

페닐알라닌의 방향족 고리에서 아세틸기의 환원성 아민화된 페길화

a. 합성

인슐린 (또는 인슐린 유사체), mPEG20k-Hydrazide, 및 NaBH₃CN-몰비율 1:2:20-은 아세트산 완충액 (pH 4.1 내지 4.4)에 용해되었다. 상기 반응 용액은 0.1 N NaCl, 0.2 N 아세트산 및 0.1 N Na₂CO₃으로 구성되었다. 인슐린 또는 인슐린 유사체 농도는 실온에서 24시간 동안 대략적으로 0.5 mg/ml이었다. 반응 정도는 HPLC에 의해 감시되었고, 반응 전환은 대략적으로 50%이었다. (HPLC에 의해 산출됨)

b. 정제

상기 반응 혼합물은 2-5 배 희석되었고, RP-HPLC에 로딩되었다.

실시예 3

인슐린 수용체 결합 분석:

상기 인슐린 또는 IGF-1 수용체에 대한 펩티드의 친화력은 섬광 근접성 기술(scintillation proximity technology)을 이용하여 경쟁 결합 분석에서 측정된다. Tris-Cl 완충액(0.05 M Tris-HCl, pH 7.5, 0.15 M NaCl, 0.1% w/v 소 혈청 알부민)에서 만들어진 펩티드들의 연속 3-배 희석물은 96 웰 백색/투명 바닥 플레이트(Corning Inc., Acton, MA)에서 0.05 nM (3-[125I]-요오드티로실) A TyrA14 인슐린 또는 (3-[125I]-요오도티로실) IGF-1 (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ)에서 혼합되었다. 인간 인슐린 또는 IGF-1 수용체들을 과다-발현시키는 세포로부터 준비된 1-6 마이크로그램의 혈장 막 단편 분취액은 각 웰에 존재하고, 0.25 mg/well의 폴리에틸렌 이민-처리된 맥아응집소 유형 A 섬광 근접성 분석 비드 (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ)가 추가되었다. 800 rpm에서 5분간 교반 후, 플레이트는 실온에서 12시간 항온처리되고, 그 다음 MicroBeta1450 액체 섬광 카운터(Perkin-Elmer, Wellesley, MA)에서 방사능활성이 측정되었다. 비-특이적으로 결합된(NSB) 방사능활성은 테스트 시료에서 최대 농도보다 4배 더 큰 농도의 "cold" 고유 리간드와 함께 웰에서 측정되었다. 총 결합된 방사능활성은 경쟁물질이 없는 웰에서 탐지되었다. 특이적 결합 %은 다음과 같이 계산되었다: 특이적 결합 % = ((결합됨-NSB)/(총 결합-NSB)) X 100. IC50 값은 Origin 소프트웨어(OriginLab, Northampton, MA)를 이용하여 결정하였다.

실시예 4

인슐린 수용체 인산화 분석:

인슐린 또는 인크레틴-인슐린 접합체의 수용체 인산화를 측정하기 위하여, 수용체 형질감염된 HEK293 세포는 96 웰 조직 배양 플레이트 (Costar #3596, Cambridge, MA) 에 도말되었고, 100 IU/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신, 10 mM HEPES 및 0.25% 소 성장 혈청 (HyClone SH30541, Logan, UT)이 보충된 Dulbecco 변형된 Eagle 배지 (DMEM)에서 37℃, 5% CO₂ 및 90% 습도에서 16-20 시간동안 배양되었다. 0.5% 소 혈청 알부민 (Roche Applied Science #100350, Indianapolis, IN)이 보충된 DMEM에서 인슐린 또는 인슐린 유사체들의 일련의 희석물이 준비되었고, 흡착된 세포들이 있는 웰에 추가되었다. 5% CO₂와 가습화된 대기에서 37 ^oC에서 15분간 항온처리 후, 세포들은 실온에서 20분간 5% 파라포름알데히드에 고정되었으며, 인산염 완충된 염수 pH 7.4로 2회 세척되었으며, 1시간 동안 PBS에서 2% 소 혈청 알부민으로 차단되었다. 그 다음 플레이트는 3회 세척되었으며, 제조업자의 권장에 따라 2% 소 혈청 알부민과 PBS 안에서 재구성된 포스포티로신에 대항하는 홍당무과산화효소-접합된 항체(Upstate biotechnology #16-105, Temecula, CA)로 채워졌다. 실온에서 3시간 동안 배양 후, 플레이트는 4회 세척되었으며, 0.1 ml의 TMB 단일 용액 기질 (Invitrogen, #00-2023, Carlbad, CA)이 각각의 웰에 추가되었다. 0.05 ml의 1 N HCl를 추가함으로써 5분 후 발색이 중단되었다. 450 nm에서 흡수도는 Titertek Multiscan MCC340 (ThermoFisher, Pittsburgh, PA)에서 측정되었다. 펩티드 농도 투여분량 반응 곡선에 대한 흡수도를 플롯딩하였고, IC₅₀ 값은 Origin 소프트웨어(OriginLab, Northampton, MA)를 이용하여 결정하였다.

글루카곤 및 GLP-1 기능적 분석- cAMP 합성

cAMP를 유도하는 개별 인크레틴 또는 인크레틴-인슐린 유사체들의 능력은 초파리 루시퍼라제-기반 리포터 분석에서 측정되었다. 수용체 (글루카곤 수용체, GLP-1 수용체 또는 GIP 수용체) 및 cAMP 반응 요소에 연결된 루시퍼라제 유전자로 공동-형질감염된 HEK293 세포들은 0.25% 소 성장 혈청(HyClone, Logan, UT)이 보충된 DMEM (Invitrogen, Carlsbad, CA)에서 16시간 항온처리하여 혈청이 모자라고, 그 다음 글루카곤, GLP-1, GIP 또는 신규한 글루카곤 유사체들의 일련의 희석물과 함께 5 시간 동안 37℃, 5% CO₂에서 96 웰 폴리-D-리신-피복된 "Biocoat" 플레이트(BD Biosciences, San Jose, CA)에서 항온처리하였다. 항온처리 종료시, 100ml의 LucLite 발광 기질 시약(Perkin-Elmer, Wellesley, MA)을 각 웰에 추가하였다. 플레이트를 잠깐 흔들었고, 어둠에서 10분간 항온처리하였고, MicroBeta-1450 액체 섬광 카운터(Perkin-Elmer, Wellesley, MA)에서 광 방출을 측정하였다. 효과적인 50% 농도는 Origin 소프트웨어(OriginLab, Northampton, MA)를 이용하여 계산하였다.

실시예 5

인슐린 유사 성장 인자 (IGF) 유사체 IGF1 (Y^B16L^B17)

출원인은 상기 인슐린 수용체에서 고유 인슐린과 유사한 활성을 나타내는 IGF 유사체를 발견하였다. 더욱 구체적으로, IGF 유사체 (IGF1 (Y^B16L^B17)는 고유 IGF A 쇄 (서열 번호: 5)와 변형된 B 쇄 (서열 번호: 6)를 포함하며, 이때 고유 IGF B-쇄 (서열 번호: 3)의 위치 15와 16의 고유 글루타민과 페닐알라닌은 각각 티로신과 류신 잔기로 치환되었다. 도 4와 하기 표 2에 나타낸 것과 같이, IGF1 (Y^B16L^B17) 및 고유 인슐린의 결합 활성은 각각 상기 인슐린 수용체의 매우 강력한 항진제라는 것을 나타낸다.

실시예 6

추가적인 IGF 인슐린 유사체.

IGF1 (Y^B16L^B17) 펩티드 서열의 추가 변형으로 상기 인슐린 및 IGF-1 수용체에서 이들의 역가가 변화되는 추가적으로 IGF 인슐린 유사체들이 드러났다. 이들 유사체의 각각에 대한 결합 데이터가 표 3에 제시되는데 (실시예 3의 분석을 이용), 이때 고유 인슐린 펩티드에서 대응하는 위치에 근거하여 지정된다 (DPI = des B26-30). 예를 들면, 추가 설명없이 본 명세서에서 “위치 B28”의 언급은 서열 번호: 2의 첫 아미노산이 결손된, 인슐린 유사체의 B 쇄의 위치 B27에 대응한다는 것을 의미한다. 따라서, "B(Y16)"의 일반적인 언급은 고유 IGF-1 서열 (서열 번호: 3)의 B 쇄의 위치 15의 티로신 잔기의 치환을 말한다. 인슐린 및 IGF 유사체들의 상대적인 수용체 결합에 관한 데이터는 표 3에 제공되며, IGF 유사체 촉진된 포스포릴화와 관련된 데이터 (실시예 4의 분석 이용)는 표 4에 제공된다.

실시예 7

단일 쇄 인슐린 유사체의 생합성 및 정제

효모 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)에서 구성적 발현 및 재조합적 단백질 정제를 위하여, IGF-I C 쇄를 통하여 연계된 고유 인슐린 B와 A 쇄 (B⁰-C¹-A⁰)가 포함된 인슐린-IGF-I 미니진(minigene)은 GAP 프로모터(글리세알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제 (GAPDH)의 프로모터)하에서 발현 벡터 pGAPZα A (Invitrogen에서 구입) 안에 클론시켰다. 상기 미니진은 배지에서 재조합 단백질의 분비용 사카로미세스 세르비시에(Saccharomyces cerevisiae) α-메이팅 인자 리더 시그날을 인코드하는 N-말단 펩티드에 융합되었다. 상기 미니진과 리딩 α-메이팅 인자 서열 사이에 있는 Kex2 절단 부위를 이용하여 고유 아미노 말단을 가진 미니진의 분비용 리더 서열을 절단하였다. 단일-부위 알라닌 돌연변이는 B⁰C¹A⁰ 미니진의 위치 1 (G1A), 2 (Y2A), 3 (G3A), 4 (S4A), 5 (S5A), 6 (S6A), 7 (R7A), 8 (R8A), 10 (P10A), 11 (Q11A), 및 12 (T12A)에서 C-펩티드 안에 도입되었다.

B⁰C¹A⁰, 11개 알라닌 돌연변이체 및 다른 선택성 유도체가 포함된 미니진은 전기천공에 의해 효모 피치아 파스토리스 ( Pichia pastoris ) 안으로 형질도입되었다. 양성 형질전환체는 최소 메탄올 플레이트 상에서 선택되었으며, 각각의 피치아 단리물의 게놈 준비가 실행되었고, 효모 게놈 안으로 상기 구조체의 통합은 PCR에 의해 확인되었다. 아가로즈 DNA 겔 상에 833개의 염기쌍 PCR 산물이 가시화되었다. 상기 인슐린 유사체들은 대응하는 효모 계통의 발효에 의해 만들어졌다. 상기 효모 세포들은 500 ml Beckman 원심분리 튜브에서 20분간 5K에서 원심분리에 의해 펠렛화되었고, 배지는 후속 단백질 정제를 위하여 유지되었다.

성장 배지 상청액은 0.2 μm Millipore 필터를 통하여 여과되었다. 아세토니트릴 (ACN)이 최종 20% 용적으로 상기 상청액에 추가되었다. 상기 상청액은 20% 수성 ACN으로 사전 평형화된 Sigma의 Amberlite XAD7HP 수지에서 정제되었다. 그 다음 수지는 30 ml의 20% 수성 ACN으로 헹구고, 오염물질은 0.1% TFA가 포함된 30% 수성 ACN으로 제거되었다. 부분적으로 정제된 인슐린 유사체들은 0.1% TFA가 포함된 54% 수성 ACN을 이용하여 컬럼으로부터 용리되었고, 동결건조되었다. 동결건조된 시료는 0.025M NH₃HCO₃ pH 8에서 재-현탁되었으며, Luna C18 컬럼 (10 μm 입자 크기, 300A° 포어 크기)에 재-현탁되었다. 20-60% 수성 ACN의 선형 구배를 이용하여 컬럼으로부터 단백질이 용리되었다. MALDI-MS 양성 분취액은 모아서, 후속 동결건조를 위한 일회용 섬광 바이알로 이동되었다. 동결건조된 시료는 0.1% TFA가 포함된 20% 수성 ACN에 재현탁되었으며, 그리고 Luna C18 컬럼 (10 μm 입자 크기, 300A° 포어 크기) 상에서 정제되었다. 0.1% TFA와 함께18-54% 수성 ACN의 선형 구배를 이용하여 컬럼으로부터 단백질이 용리되었다. 단백질 용리는 280 nm에서 흡수도에 의해 감시되었다. MALDI-TOF MS 양성 분취액은 순도를 확인하기 위하여 C8 분석용 컬럼을 이용하여 분서되었다.

상기 B⁰-C¹ ^-A⁰ 유사체는 인슐린 수용체 아이소폼 및 IGF-1 수용체 모두에서 동등하게 효과적인 역가를 나타내었다. 티로신 위치 2의 티로신이 알라닌으로 변형 또는 C9-12의 결손을 통하여 C-펩티드가 8개 아미노산으로 짧아짐으로써 IGF-1 수용체 활성에서 상당히 감소되어 인슐린 작용의 특이성에서 선택성 강화가 제공된다. 표 5a 및 5b에서 제공된 데이터 참고:

[표 5a]

[표 5b]

C-펩티드의 위치 2와 3은 IGF-1 수용체에서 변형에 대부분 민감하고, 상기 인슐린 수용체가 변형에 상대적으로 영향을 안받는 것이 증명되었다. 상기 모든 유사체들은 단일 단위 나노몰 활성을 유지하며, 특정 특이적 유사체들은 역가에서 약간 강화된 것을 증명하였다(낮은 단일 단위 나노몰). 대부분 인슐린 선택성 유사체들은 C-펩티드의 마지막 4개 잔기가 없으며, C-펩티드의 2개 위치에 알라닌 돌연변이, 또는 이들 두 변화의 조합을 가진 것들이다.

실시예 8

인크레틴-인슐린 하이브리드를 위한 발현 벡터의 작제

인크레틴-인슐린 하이브리드 각각의 유전자는 PCR에 의해 합성되었고, 융합 리더 서열로써 작은 유비퀴틴 유사 변형자(SUMO)가 포함된 pET39a로부터 변형된 발현 벡터 안에 결찰되었다. SUMO과 인크레틴-인슐린 하이브리드 사이에 위치된 Tobacco Etch Virus (TEV) 프로테아제 절단 부위가 있다. 결찰에는 In-Fusion HD Cloning System (Clontech)이 이용되었다.

인크레틴-인슐린 하이브리드의 발현 및 정제는 다음과 같이 실행되었다. 상기 발현 벡터는 Origami B (DE3) (Novagen) 컴피턴트 세포 안으로 형질도입되었다. 상기 세포는 DO600nm에서 0.8-1.0에 도달될 때까지 37°C에서 50ug/ml 암피실린, 25ug/ml 카나마이신 및 5ug/ml 테트라사이클린과 함께 Luria Broth (LB)에서 배양되었다. 이시점에서 온도를 18°C로 변경시키고, IPTG(0.2mM)를 배양물에 첨가하여 유전자 발현을 유도한다. 상기 유도는 하룻밤 동안 지속되었으며, 그 다음 세포는 5,000rpm에서 15 분간 원심분리에 의해 수확되었다.

발효 세포 펠렛은 300mM NaCl, 10mM 이미다졸, 6M 구아니딘 하이드로클로라이드가 포함된25mM Tris, pH8.0에 현탁시키고, 초음파파쇄에 의해 세포는 용해되었다. 용해물은 30분간 15,000rpm에서 원심분리되었고, 상청액은 Ni-NTA 친화력 컬럼에 얹었다. 이 컬럼은 300mM NaCl, 20mM 이미다졸이 포함된 25mM Tris, pH8.0으로 세척되었다 . 상기 단백질은 300mM NaCl, 500mM 이미다졸이 더 포함된, 25mM Tris, pH8.0의 동일한 완충액으로 용리되었다. 상기 정제된 단백질은 4°C에서 하룻밤 동안 TEV 프로테아제로 절단하였고, 그리고 MiliQ 몰로 4배(v/v) 희석되었다. 상기 단백질 용액은 10% 글리세롤과 20mM Tris, pH8.0으로 선-균형화된 Q-Sepharose 컬럼에 제공되었다. 상기 Q-Sepharose 컬럼은 15개 컬럼 용적으로 100-600mM의 구배 NaCl로 용리되었다. 크로마토그래피에 의한 정제된 단백질의 순도는 분석용 HPLC 및 MALDI-TOF 질량 스펙트럼에 의해 확인되었다.

실시예9

인크레틴-인슐린 융합의 시험관내 활성

실시예 4에서 공개된 시험관내 분석을 이용하여 상기 인슐린 및 각 인크레틴 수용체에서 화합물의 활성을 측정하기 위하여 일련의 인크레틴-인슐린 융합 폴리펩티드가 구축되었다. 도 6은 단일 쇄 인슐린 유사체와 함께 형성된 GLP1 및 GIP 융합 펩티드 세트의 서열을 나타낸다. 추가적인 인크레틴-인슐린 유도체가 형성되었으며, 이때 상기 접합체의 인슐린 성분 또는 인크레틴 성분의 서열은 상기 접합체의 두 성분들중 하나의 활성이 제거되도록 변형된다.

더욱 구체적으로, GLP-1 부모 펩티드 (GLP1-DP8; 서열 번호: 132)는 GLP-1 수용체에서 항진 활성을 보유한 GLP-1 펩티드와 인슐린 수용체에서 항진 활성을 보유한 인슐린 펩티드 (DP8) 사이에서 형성되었다. GLP1-DP8의 유도체들이 준비되었으며, 이때 상기 인슐린 서열은 인슐린 활성을 효과적으로 제거하기 위하여 위치 A19의 티로신이 알라닌으로 치환됨으로써 변형되거나 (GLP1-DP8A19; 서열 번호: 133), 또는 GLP 서열은 GLP-1 활성을 효과적으로 제거하기 위하여 위치 22의 페닐알라닌이 알라닌으로 치환됨으로써 변형된다 (GLP1-A22; 서열 번호: 134). 유사하게, 글루카곤 부모 펩티드 (Glu-DP8; 서열 번호: 135)는 상기 글루카곤 수용체에서 항진 활성을 가진 글루카곤 펩티드와 인슐린 수용체에서 항진 활성을 가진 인슐린 펩티드 사이에서 형성되었다. Glu-DP8의 유도체들이 준비되었으며, 이때 상기 인슐린 서열은 인슐린 활성을 효과적으로 제거하기 위하여 위치 A19의 티로신이 알라닌으로 치환됨으로써 변형되거나 (Glu-DP8A19; 서열 번호: 136), 또는 상기 글루카곤 서열은 활성을 효과적으로 제거하기 위하여 위치 3의 글루타민이 글루탐산으로 치환됨으로써 변형된다. 추가적인, 상기 인슐린, 글루카곤 및 GLP-1 수용체들에서 활성을 보유하도록 Glu-DP8의 추가 유도체들이 기획되었는데, 이때 Glu-DP8 서열은 위치 16의 세린이 글루탐산으로 치환됨으로써 변형되었다(글루카곤 E16 (서열 번호: 138).

상기 각 접합체들은 실시예 8에서 설명된 것과 같이 합성되었고, 크로마토그래피에 의한 정제되었다. 도 7 및 8은 고유 인슐린, IGF-1 및 고유 글루카곤과 비교하여, 상기 인슐린, GLP1 및 글루카곤 수용체들에서 합성된 GLP1-DP8 및 Glu-DP8 접합체들의 크로마토그래피에 의한 단리된 모둠(pool) 분취액의 EC₅₀ 값을 제시한다. 단리된 GLP1-DP8 접합체 분취액의 경우, 모둠(pool) 1은 상기 인슐린 수용체에서 고유 인슐린과 거의 동일한 활성을 나타낸다 (도 7 참고). 3개 모둠(pool) 모두다 GLP1 수용체에서 높은 활성을 나타낸다. 따라서, 모둠(pool) 1의 접합체는 이들 각각 2개의 수용체들에서 고유 인슐린과 고유 GLP1과 같은 높은 효능을 나타낸다. 단리된 Glu-DP8 접합체 분취액의 경우, 모둠(pool) 1은 상기 인슐린 수용체에서 고유 인슐린과 유사한 활성을 나타내고, 상기 글루카곤 서열의 존재로 상기 인슐린 수용체에서 상기 접합체의 활성이 조절된다. 모둠(pool) 1과 3은 상기 글루카곤 수용체에서 높은 활성을 나타내었다. 3개의 모든 모둠(pool)이 GLP-1 수용체에서 저조한 활성을 나타낸다. 따라서, 모둠(pool) 1의 접합체는 상기 인슐린과 글루카곤에서 고효능을 나타내지만, GLP1 수용체에 대하여 선택성을 유지한다. 따라서, 상기 정제된 접합체들은 각각의 수용체들에서 예상했던 활성을 나타내며, 상기 접합체들은 서로 결합된 2개의 원래 활성을 가진 펩티드의 활성을 유지한다는 것을 나타낸다.

Glu-DP8 및 GLP1-DP8 접합체들의 혈당을 낮추는 능력은 C57BL/6 마우스에게 상기 화합물을 투여하고, 혈당을 측정함으로써 조사되었다. 2개 투여 분량 투여분량 (12 nmol/kg 또는 60 nmol/kg)의 고유 인슐린 (도 9a), 또는 상기 접합체들중 하나, GLP1-DP8 (도 9b) 또는 Glu-DP8 (도 9c) 중 하나를 상이한 농도 (12 nmol/kg, 60 nmol/kg 및 300 nmol/kg)로 마우스의 피하로 주사하였다. 상기 접합체들은 혈당을 덜 급격하게 떨어뜨리고, 고유 인슐린보다 더 긴 반감기를 나타낸다 (작용 기간이 더 길다). 또한 GLP1-DP8 (도 9b)는 Glu-DP8 (도 9c) 보다 혈당을 낮추는데 더 활성이 있다. 이는 인슐린 활성에 대항하는 글루카곤 완충으로 인한 것으로 간주된다. 따라서, 상기 접합체들은 생체내 혈당을 낮추는 능력을 보유하며, 고유 인슐린과는 상이한 프로파일을 보유한다.

Glu-DP8 및 GLP1-DP8 접합체들의 활성은 상기 접합체들의 두 활성 (인크레틴 또는 인슐린 )중 하나를 녹 아웃시키는 공지의 돌연변이를 이용하여 변형될 수 있다. 변형된 Glu-DP8 및 GLP1-DP8 접합체들 (GLP1-DP8A19, GLP1-A22, Glu-DP8A19, 글루카곤 E3 및 글루카곤 E16) 각각이 상기 인슐린, 글루카곤 및 GLP-1 수용체들에서 테스트되었으며, 이들 접합체의 활성은 각 화합물의 예상 활성과 일치되었다. 도 10은 GLP1-DP8 및 GLP1-DP8A19의 시험관 활성을 제시한다. A19 위치에서 알라닌으로 치환에 의해 상기 인슐린 수용체에서 인슐린의 활성이 효과적으로 제거된다. EC₅₀ 값은 인슐린 및 GLP1-DP8 모두다 강력한 인슐린 수용체 항진제들임을 나타내며, 반면 GLP-1 및 GLP1-DP8A19는 상기 인슐린 수용체에서 저조한 활성을 가진다는 것을 나타낸다.

도 11은 Glu-DP8 및 유도체 접합체들의 시험관내 인슐린 수용체 활성 (EC₅₀ 값)을 제시한다. 요약하면, 화합물의 각각은 상기 글루카곤과 인슐린 수용체들에서 활성을 나타내며, 이 활성은 상기 인슐린 또는 글루카곤 서열의 변형에 의해 파괴될 수 있다. 상기 각 접합체들은 이의 펩티드 서열과 일관된 활성을 보이며, 상기 접합체들은 교차 반응하지 않는다. 특히, EC₅₀ 값은 인슐린과 Glu-DP8이 모두 강력한 인슐린 수용체 항진제들이지만, 반면 글루카곤 및 Glu-DP8A19는 상기 인슐린 수용체에서 저조한 활성을 가진다는 것을 보여준다. GluE3-DP8 및 GluE16-DP8은 DP8 인슐린 서열의 존재로 인하여 상기 인슐린 수용체에서 고효능을 또한 나타낸다.

도 12는 Glu-DP8, GluE3-DP8 및 GluE16-DP8, Glu-DP8A19, 그리고 GLP-1-DP8의 시험관내 글루카곤 수용체 활성 (EC₅₀ 값)을 나타낸다. 글루카곤의 위치 3에서 글루탐산 치환은 글루카곤 활성을 효과적으로 제거하는 것으로 알려져 있고, 그리고 인슐린의 A19 위치에서 알라닌 치환은 인슐린 수용체에서 인슐린의 활성을 효과적으로 제거하는 것으로 알려져 있다. 글루카곤의 위치 16에서 글루탐산 치환으로 글루카곤과 GLP-1의 공동-항진제가 생성된다. EC₅₀ 값은 글루카곤, Glu-DP8 및 GluE16-DP8은 강력한 글루카곤 수용체 항진제들임을 나타내며, 반면 GLP-1 및 GLP1-DP8, 그리고 GluE3-DP8은 상기 글루카곤 수용체에서 저조한 활성을 가진다는 것을 나타낸다. 따라서, 상기 접합체들은 예상했던 활성을 나타낸다.

도 13은 GLP-1, GLP-1-DP8, GLP-1A22-DP8, GLP-1-DP8A19, Glu-DP8, 그리고 GluE16-DP8의 시험관내 글루카곤 수용체 활성 (EC₅₀ 값)을 나타낸다. GLP-1A22-DP8은 인슐린과 GLP-1의 접합체를 나타내며, 이때 위치 22는 GLP-1 활성을 효과적으로 제거하는 것으로 알려진 변형인, 알라닌으로 치환되었다. EC₅₀ 값은 GLP-1, GLP1-DP8 및 GLP1-DP8A19는 강력한 GLP-1 수용체 항진제들이며, 반면 GLP-1A22-DP8, Glu-DP8, 및 GluE16-DP8는 GLP-1 수용체에서 활성이 적음을 나타낸다. 따라서, 상기 접합체들은 예상했던 활성을 나타낸다.

GLP1-DP8 및 Glu-DP8 접합체들 그리고 이들의 유도체는 혈당을 낮추는 능력에 대하여 생체내에서 테스트되었다. 생체내 결과는 시험관내 수용체 데이터와 일치하였다. 도 14a-14b는 고유 인슐린과 비교하여 C57BL/6 마우스에게 투여된 DP8 (도 14a) 또는 GLP1-DP8A19 (도 14b) 혈당 수준에 있어서 열거된 접합체들의 생체내 효과를 나타낸다. DP8은 성공적으로 혈당을 낮추었지만, 반면 GLP1-DP8A19는 혈당 수준을 유의미적으로 낮추지 못하였다. 도 15a-15c는 고유 인슐린과 비교하여 C57BL/6 마우스에게 투여된 Glu-DP8A19 (도 15a) 또는 GLP1A22-DP8 (도 15b) 또는 GluE3/DP8 (도 15c) 혈당 수준에 있어서 열거된 접합체들의 생체내 효과를 나타낸다. Glu-DP8A19 접합체는 인슐린 활성이 부족하지만, 글루카곤 촉진된 인슐린 분비로 인하여 생체내 혈당 하락을 여전히 유도한다. GLP1A22-DP8은 위치 22의 치환으로 인하여 감소된 글루카곤 활성을 가지지만, 그러나 상기 접합체의 인슐린 성분이 혈당 감소 활성을 제공하여, 상기 접합체는 인슐린의 대략 1/5의 활성을 갖는다. GluE3/DP8은 위치 E3의 치환으로 인하여 감소된 글루카곤 활성을 가지지만, 그러나 상기 접합체는 고유 인슐린과 비교하여 약간 둔화된 포도당 감소 활성을 갖는다.

SEQUENCE LISTING <110> DiMarchi, Richard <120> INSULIN-INCRETIN CONJUGATES <130> 32993-228198 <160> 1921 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 21 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu 1 5 10 15 Glu Asn Tyr Cys Asn 20 <210> 2 <211> 30 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr 1 5 10 15 Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr 20 25 30 <210> 3 <211> 70 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Gly Pro Glu Thr Leu Cys Gly Ala Glu Leu Val Asp Ala Leu Gln Phe 1 5 10 15 Val Cys Gly Asp Arg Gly Phe Tyr Phe Asn Lys Pro Thr Gly Tyr Gly 20 25 30 Ser Ser Ser Arg Arg Ala Pro Gln Thr Gly Ile Val Asp Glu Cys Cys 35 40 45 Phe Arg Ser Cys Asp Leu Arg Arg Leu Glu Met Tyr Cys Ala Pro Leu 50 55 60 Lys Pro Ala Lys Ser Ala 65 70 <210> 4 <211> 67 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Ala Tyr Arg Pro Ser Glu Thr Leu Cys Gly Gly Glu Leu Val Asp Thr 1 5 10 15 Leu Gln Phe Val Cys 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<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> The Xaa at position 1 represents an amino acid selected from glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, phenylalanine and methionine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> The Xaa at position 2 represents any amino acid other than tyrosine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(6) <223> The Xaas at positions 3-6 are independently any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(8) <223> The Xaas at positions 7 and 8 are independently selected from arginine, lysine or ornithine <400> 9 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 10 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> spacer sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> The Xaa at position 1 represents an amino acid selected from glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, phenylalanine and methionine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> The Xaa at position 2 represents any amino acid other than tyrosine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(6) <223> The Xaas at positions 3-6 are independently any amino acid <400> 10 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Arg 1 5 <210> 11 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> spacer sequence <400> 11 Pro Gly Pro Glu 1 <210> 12 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> spacer sequence <400> 12 Phe Val Asn Gln 1 <210> 13 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> spacer sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(5) <223> The Xaas at positions 1-5 are independently any amino acid <400> 13 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 14 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> spacer sequence <400> 14 Ala Tyr Arg Pro Ser Glu 1 5 <210> 15 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> spacer sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(4) <223> The Xaas at positions 1-4 are independently any amino acid <400> 15 Xaa Xaa Xaa Xaa 1 <210> 16 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> spacer sequence <400> 16 Tyr Thr Pro Lys Thr 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lysine or alanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa at position 15 is glutamine, glutamic acid, arginine, ornithine, alanine, lysine or leucine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa at position 17 is glutamine or glutamic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa at position 18 is methionine, asparagine, glutamine, glutamic acid, aspartic acid or threonine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa at position 21 is alanine, glycine, serine, valine, threonine, isoleucine, leucine, glutamine, glutamic acid, asparagine, aspartic acid, histidine, tryptophan, tyrosine, or methionine <400> 19 Gly Ile Val Xaa Xaa Cys Cys Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Leu Xaa Xaa Leu 1 5 10 15 Xaa Xaa Tyr Cys Xaa 20 <210> 20 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Analog of the insulin B chain <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is histidine or threonine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa at position 5 is alanine, glycine or serine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa at position 6 is histidine, aspartic acid, glutamic acid, homocysteic acid or cysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa at position 9 is aspartic acid, glutamine or glutamic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa at position 10 is alanine or threonine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa at position 17 is glutamic acid, aspartic acid or asparagine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa at position 18 is alanine, ornithine, lysine or arginine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa at position 21 is tyrosine or 4-amino-phenylalanine <400> 20 Xaa Leu Cys Gly Xaa Xaa Leu Val Xaa Xaa Leu Tyr Leu Val Cys Gly 1 5 10 15 Xaa Xaa Gly Phe Xaa 20 <210> 21 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> analog of IGF-1 C peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(8) <223> The Xaas at positions 7 and 8 are independently arginine, lysine or ornithine <400> 21 Gly Tyr Gly Ser Ser Ser Xaa Xaa 1 5 <210> 22 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Analog of IGF-1 C peptide <400> 22 Gly Ala Gly Ser Ser Ser Arg Arg 1 5 <210> 23 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker sequence <400> 23 Gly Ala Gly Ser Ser Ser Arg Arg Ala Pro Gln Thr 1 5 10 <210> 24 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 24 Ser Arg Val Ser Arg Arg Ser Arg 1 5 <210> 25 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Analog of the insulin B chain <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is histidine or threonine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa at position 5 is alanine, glycine or serine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa at position 6 is histidine, aspartic acid, glutamic acid, homocysteic acid or cysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa at position 9 is aspartic acid or glutamic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa at position 10 is alanine or threonine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa at position 18 is alanine, ornithine, lysine or arginine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa at position 21 is tyrosine or phenylalanine <400> 25 Xaa Leu Cys Gly Xaa Xaa Leu Val Xaa Xaa Leu Tyr Leu Val Cys Gly 1 5 10 15 Asp Xaa Gly Phe Xaa 20 <210> 26 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> amino acid terminal extension for insulin <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(6) <223> the Xaas at positions 2-6 are independently glutamic acid or aspartic acid <400> 26 Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys 1 5 <210> 27 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> amio acid terminal extension for insulin <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(5) <223> the Xaas at positions 1-5 are independently glutamic acid or aspartic acid <400> 27 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Lys 1 5 <210> 28 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Analog of IGF-1 B chain <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> The Xaa at position 28 is alanine lysine, ornithine or arginine <400> 28 Gly Glu Glu Glu Glu Glu Lys Gly Pro Glu His Leu Cys Gly Ala His 1 5 10 15 Leu Val Asp Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Asp Xaa Gly Phe Tyr 20 25 30 <210> 29 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Analog of the insulin A chain <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa at position 4 is aspartic acid or glutamic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa at position 5 is glutamine or glutamic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa at position 8 is histidine, threonine or phenylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa at position 9 is serine, arginine, ornithine, lysine or alanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa at position 10 is isoleucine or serine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa at position 12 is aspartic acid or serine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa at position 14 is tyrosine, arginine, ornathine, lysine or alanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa at position 15 is glutamine, glutamic acid, arginine, ornithine, alanine, lysine or leucine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa at position 17 is glutamine or glutamic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa at position 18 is methionine, asparagine, glutamine, glutamic acid, aspartic acid or threonine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa at position 19 is tyrosine, 4-methoxy phenylalanine or 4-amino-phenylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa at position 21 is alanine, glycine, serine, valine, threonine, isoleucine, leucine, glutamine, glutamic acid, asparagine, aspartic acid, histidine, tryptophan, tyrosine, or methionine <400> 29 Gly Ile Val Xaa Xaa Cys Cys Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Leu Xaa Xaa Leu 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Cys Xaa 20 <210> 30 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Analog of insulin A chain <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa at position 8 is threonine or histidine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa at position 19 is tyrosine, 4-methoxy-phenylalanine or 4-amino phenylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa at position 21 is asparagine or glycine <400> 30 Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Xaa Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu 1 5 10 15 Glu Asn Xaa Cys Xaa 20 <210> 31 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Analog of insulin B chain <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is histidine or threonine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa at position 5 is alanine, glycine or serine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa at position 6 is histidine, aspartic acid, glutamic acid, homocysteic acid or cysteic acid <400> 31 Xaa Leu Cys Gly Xaa Xaa Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly 1 5 10 15 Glu Arg Gly Phe Phe 20 <210> 32 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Analog of the insulin A chain <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa at position 8 is histidine or threonine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa at position 17 is glutamine or glutamic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa at position 19 is tyrosine, 4-methoxy phenylalanine or 4-amino-phenylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa at position 21 is asparagine or glycine <400> 32 Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Xaa Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu 1 5 10 15 Xaa Asn Xaa Cys Xaa 20 <210> 33 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Analog of the insulin B chain <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is histidine or threonine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa at position 5 is alanine, glycine or serine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa at position 6 is histidine, aspartic acid, glutamic acid, homocysteic acid or cysteic acid <400> 33 Xaa Leu Cys Gly Xaa Xaa Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly 1 5 10 15 Glu Arg Gly Phe Phe 20 <210> 34 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Analog of the insulin B chain <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is phenylalanine and desamino-phenylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa at position 5 is histidine and threonine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa at position 9 is alanine, glycine or serine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa at position 10 is histidine, aspartic acid, glutamic acid, homocysteic acid or cysteic acid <400> 34 Xaa Val Asn Gln Xaa Leu Cys Gly Xaa Xaa Leu Val Glu Ala Leu Tyr 1 5 10 15 Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr 20 25 <210> 35 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Analog of the insulin A chain <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa at position 8 is histidine or phenylalnine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa at position 9 is arginine, lysine, ornithine or alanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa at position 14 is arginine, lysine, ornithine or alanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa at position 15 is arginine, lysine, ornithine or leucine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa at position 17 is glutamine or glutamic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa at position 18 is methionine, asparagine or threonine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa at position 19 is tyrosine, 4-methoxy phenylalanine or 4-amino-phenylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa at position 21 is alanine, glycine or asparagine <400> 35 Gly Ile Val Asp Glu Cys Cys Xaa Xaa Ser Cys Asp Leu Xaa Xaa Leu 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Cys Xaa 20 <210> 36 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Analog of the insulin B chain <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is histidine or threonine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa at position 5 is alanine, glycine or serine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa at position 6 is histidine, aspartic acid, glutamic acid, homocysteic acid or cysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa at position 9 is aspartic acid or glutamic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa at position 10 is alanine or threonine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa at position 18 is alanine, ornithine, lysine or arginine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa at position 21 is tyrosine or phenylalanine <400> 36 Xaa Leu Cys Gly Xaa Xaa Leu Val Xaa Xaa Leu Tyr Leu Val Cys Gly 1 5 10 15 Asp Xaa Gly Phe Xaa 20 <210> 37 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Analog of the insulin A chain <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa at position 9 is arginine, ornithine, or lysine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa at position 14 is arginine, ornithine, or lysine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa at position 15 is arginine, ornithine, or lysine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa at position 17 is glutamine or glutamic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa at position 19 is tyrosine, 4-methoxy phenylalanine or 4-amino-phenylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa at position 21 is alanine, glycine or asparagine <400> 37 Gly Ile Val Asp Glu Cys Cys His Xaa Ser Cys Asp Leu Xaa Xaa Leu 1 5 10 15 Xaa Met Xaa Cys Xaa 20 <210> 38 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Analog of the insulin B chain <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is histidine or threonine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa at position 6 is histidine, aspartic acid, or glutamic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa at position 18 is alanine, ornithine, lysine or arginine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa at position 21 is tyrosine or phenylalanine <400> 38 Xaa Leu Cys Gly Ala Xaa Leu Val Asp Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly 1 5 10 15 Asp Xaa Gly Phe Xaa 20 <210> 39 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> analog of insulin B chain <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> The Xaa at position 18 is ornithine, lysine or arginine <400> 39 His Leu Cys Gly Ala Glu Leu Val Asp Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly 1 5 10 15 Asp Xaa Gly Phe Tyr 20 <210> 40 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> analog of IGF-1 B chain <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> The Xaa at position 21 is ornithine, lysine or arginine <400> 40 Gly Pro Glu His Leu Cys Gly Ala Glu Leu Val Asp Ala Leu Tyr Leu 1 5 10 15 Val Cys Gly Asp Xaa Gly Phe Tyr 20 <210> 41 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Analog of IGF-1 B chain <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> The Xaa at position 21 is ornithine, lysine or arginine <400> 41 Gly Pro Glu His Leu Cys Gly Ala Glu Leu Val Asp Ala Leu Tyr Leu 1 5 10 15 Val Cys Gly Asp Xaa Gly Phe Tyr Phe Asn Pro Lys Thr 20 25 <210> 42 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Analog of IGF-1 B chain <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> The Xaa at position 21 is ornithine, lysine or arginine <400> 42 Gly Pro Glu His Leu Cys Gly Ala Glu Leu Val Asp Ala Leu Tyr Leu 1 5 10 15 Val Cys Gly Asp Xaa Gly Phe Tyr Phe Asn Lys Pro Thr 20 25 <210> 43 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Analog of the insulin A chain <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa at position 9 is arginine, ornithine, or lysine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa at position 14 is arginine, ornithine, or lysine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa at position 15 is arginine, ornithine, or lysine <400> 43 Gly Ile Val Asp Glu Cys Cys His Xaa Ser Cys Asp Leu Xaa Xaa Leu 1 5 10 15 Gln Met Tyr Cys Asn 20 <210> 44 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Analog of the insulin A chain <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa at position 8 is threonine, histidine or phenylalnine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa at position 19 is tyrosine, 4-methoxy phenylalanine or 4-amino-phenylalanine <400> 44 Gly Ile Val Asp Glu Cys Cys Xaa Arg Ser Cys Asp Leu Tyr Gln Leu 1 5 10 15 Glu Asn Xaa Cys Asn 20 <210> 45 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Analog of the insulin B chain <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is histidine or threonine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa at position 18 is alanine, ornithine, lysine or arginine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa at position 21 is tyrosine, histidine, asparagine or phenylalanine <400> 45 Xaa Leu Cys Gly Ser His Leu Val Asp Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly 1 5 10 15 Asp Xaa Gly Phe Xaa 20 <210> 46 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Analog of the insulin A chain <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa at position 19 is tyrosine, 4-methoxy phenylalanine or 4-amino-phenylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa at position 21 is alanine, glycine or asparagine <400> 46 Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys His Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu 1 5 10 15 Glu Asn Xaa Cys Xaa 20 <210> 47 <211> 21 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> The Xaa at position 19 is tyrosine, 4-methoxy-phenylalanine or 4-amino phenylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> The Xaa at position 21 is alanine, glycine or asparagine <400> 47 Gly Ile Val Asp Glu Cys Cys His Arg Ser Cys Asp Leu Arg Arg Leu 1 5 10 15 Glu Met Xaa Cys Xaa 20 <210> 48 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 48 Gly Pro Glu Thr Leu Cys Gly Ala Glu Leu Val Asp Ala Leu Tyr Leu 1 5 10 15 Val Cys Gly Asp Arg Gly Phe Tyr Phe Asn Pro Lys Thr 20 25 <210> 49 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position1 is glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, phenylalanine and methionine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa at position 2 is any non-aromatic amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(8) <223> Xaas at positions 7 and 8 are independently arginine, lysine or ornithine <400> 49 Xaa Xaa Gly Ser Ser Ser Xaa Xaa 1 5 <210> 50 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position1 is glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, phenylalanine and methionine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa at position 2 is any non-aromatic amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(8) <223> Xaas at positions 7 and 8 are independently arginine, lysine or ornithine <400> 50 Xaa Xaa Gly Ser Ser Ser Xaa Xaa Ala Pro Gln Thr 1 5 10 <210> 51 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 51 Ser Ser Ser Ser Arg Ala Pro Pro Pro Ser Leu Pro Ser Pro Ser Arg 1 5 10 15 Leu Pro Gly Pro Ser Asp Thr Pro Ile Leu Pro Gln Lys 20 25 <210> 52 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 52 Ser Ser Ser Ser Lys Ala Pro Pro Pro Ser Leu Pro Ser Pro Ser Arg 1 5 10 15 Leu Pro Gly Pro Ser Asp Thr Pro Ile Leu Pro Gln Arg 20 25 <210> 53 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, phenylalanine and methionine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa at position 2 is any non-aromatic amino acid <400> 53 Xaa Xaa Gly Ser Ser Ser Arg Arg 1 5 <210> 54 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Analog of IGF-1 C peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> The Xaa at position 8 is arginine, lysine or ornithine <400> 54 Gly Ala Gly Ser Ser Ser Arg Xaa Ala Pro Gln Thr 1 5 10 <210> 55 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa at position 2 is any non-aromatic amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa at position 8 is arginine, lysine or ornithine <400> 55 Gly Xaa Gly Ser Ser Ser Arg Xaa Ala Pro Gln Thr 1 5 10 <210> 56 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa at position 2 is any non-aromatic amino acid <400> 56 Gly Xaa Gly Ser Ser Ser Arg Arg 1 5 <210> 57 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker sequence <400> 57 Gly Ala Gly Ser Ser Ser Arg Arg Ala 1 5 <210> 58 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker sequence <400> 58 Gly Ala Gly Ser Ser Ser Arg Arg Ala Pro 1 5 10 <210> 59 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Analog of IGF-1 C peptide <400> 59 Gly Ala Gly Ser Ser Ser Arg Arg Ala Pro Gln 1 5 10 <210> 60 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker sequence <400> 60 Gly Ala Gly Ser Ser Ser Arg Arg Ala Pro Gln Thr 1 5 10 <210> 61 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker sequence <400> 61 Pro Tyr Gly Ser Ser Ser Arg Arg 1 5 <210> 62 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker sequence <400> 62 Pro Ala Gly Ser Ser Ser Arg Arg 1 5 <210> 63 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker sequence <400> 63 Pro Ala Gly Ser Ser Ser Arg Arg Ala 1 5 <210> 64 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker sequence <400> 64 Pro Ala Gly Ser Ser Ser Arg Arg Ala Pro 1 5 10 <210> 65 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker sequence <400> 65 Pro Ala Gly Ser Ser Ser Arg Arg Ala Pro Gln 1 5 10 <210> 66 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker sequence <400> 66 Pro Ala Gly Ser Ser Ser Arg Arg Ala Pro Gln Thr 1 5 10 <210> 67 <211> 28 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 67 Ser Ser Ser Ser Arg Ala Pro Pro Pro Ser Leu Pro Ser Pro Ser Arg 1 5 10 15 Leu Pro Gly Pro Ser Asp Thr Pro Ile Leu Pro Gln 20 25 <210> 68 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa at position 5 is lysine or Arginine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa at position 29 is lysine or Arginine <400> 68 Ser Ser Ser Ser Xaa Ala Pro Pro Pro Ser Leu Pro Ser Pro Ser Arg 1 5 10 15 Leu Pro Gly Pro Ser Asp Thr Pro Ile Leu Pro Gln Xaa 20 25 <210> 69 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(8) <223> Xaas at positions 7 and 8 are independently arginine, lysine or ornithine <400> 69 Gly Tyr Gly Ser Ser Ser Xaa Xaa Ala Pro Gln Thr 1 5 10 <210> 70 <211> 4 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 70 Tyr Thr Pro Lys 1 <210> 71 <211> 4 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 71 Phe Asn Lys Pro 1 <210> 72 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 = His, D-histidine, desaminohistidine, hydroxyl-histidine, acetyl- histidine, homo-histidine or alpha, alpha-dimethyl imidiazole acetic acid (DMIA), N-methyl histidine, alpha-methyl histidine, or imidazole acetic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa at position 2 = Ser, D-serine, Ala, D-alanine, Val, glycine, n-methyl serine, aminoisobutyric acid (AIB) or N-methyl alanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa at position 3 is Gln, Glu, Orn or Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa at position 10 = Tyr, Val or Trp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa at position 12 = Ser, Lys or Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa at position 15 = Asp, Glu, cysteic acid, homoglutamic acid and homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa at position 16 = Ser, Gly, Glu, Gln, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa at position 17 = Arg, Gln, Lys, Cys, Orn, homocycstein or acetyl phenylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa at position 18 = Arg, Ala,Lys, Cys, Orn, homocycstein or acetyl phenylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa at position 20 = Gln, Lys, arginine, ornithine or citrulline <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa at position 21 = Gln, Glu, Asp, Lys, Cys, Orn, homocycstein or acetyl phenyalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa at position 23 is Val or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa at position 24 = Ala, Gln, Glu, Lys, Cys, Orn, homocycstein or acetyl phenyalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa at position 27 = Met, Leu, Val or Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa at position 28 = Asn, Lys or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa at position 29 is Thr, Gly, Lys, Cys, Orn, homocycstein or acetyl phenyalanine <400> 72 Xaa Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Xaa Tyr Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Ala Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 73 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Analog of Insulin A chain <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa at position 8 is threonine or histidine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa at position 9 is valine or tyrosine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa at position 21 is asparagine or glycine <400> 73 Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Xaa Xaa Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu 1 5 10 15 Glu Asn Tyr Cys Xaa 20 <210> 74 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Analog of the insulin A chain <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa at position 8 is histidine or phenylalnine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa at position 9 is arginine, lysine, ornithine or alanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa at position 19 is tyrosine, 4-methoxy phenylalanine or 4-amino-phenylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa at position 21 is alanine, glycine or asparagine <400> 74 Gly Ile Val Asp Glu Cys Cys Xaa Xaa Ser Cys Asp Leu Arg Arg Leu 1 5 10 15 Glu Met Xaa Cys Xaa 20 <210> 75 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Analog of the insulin B chain <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is histidine or threonine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa at position 6 is histidine, aspartic acid, glutamic acid, homocysteic acid or cysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa at position 18 is alanine, ornithine, lysine or arginine <220> <221> misc_feature <222> (21)..(21) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 75 Xaa Leu Cys Gly Ala Xaa Leu Val Asp Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly 1 5 10 15 Asp Xaa Gly Phe Xaa 20 <210> 76 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Analog of IGF-1 C peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(8) <223> The Xaas at positions 7 and 8 are independently arginine, lysine or ornithine <400> 76 Gly Ala Gly Ser Ser Ser Xaa Xaa 1 5 <210> 77 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Analog of IGF-1 C peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(8) <223> The Xaas at positions 7 and 8 are independently arginine, lysine or ornithine <400> 77 Gly Tyr Gly Ser Ser Ser Xaa Xaa Ala Pro Gln Thr 1 5 10 <210> 78 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide fragment representing the carboxy terminal 10 amino acids of Exendin-4 <400> 78 Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 10 <210> 79 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide fragment representing the carboxy terminal 10 amino acids of Exendin-4 <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> AMIDATION <400> 79 Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 10 <210> 80 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide fragment representing the carboxy terminal 10 amino acids of Exendin-4 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> pegylated <400> 80 Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 1 5 10 <210> 81 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa at position 15 = Asp, Glu, homoglutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa at position 16 = Ser, Glu, Gln, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa at position 20 = Gln or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa at position 24 = Gln or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa at position 28 = Asn, Lys or an acidic amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa at position 29 = Thr, Gly or an acidic amino acid <400> 81 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Xaa Xaa 20 25 <210> 82 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa at position 15 = Asp, Glu, cysteic acid, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa at position 16 = Ser, Glu, Gln, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa at position 20 = Gln or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa at position 24 = Gln or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa at position 28 = Asn, Asp or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa at position 29 is Thr or Gly <400> 82 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Xaa Xaa 20 25 <210> 83 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa at position 3= Glu, Orn or Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa at position 15 = Asp, Glu, homoglutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa at position 16 = Ser, Glu, Gln, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa at position 20 = Gln or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa at position 24 = Gln or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa at position 28 = Asn, Lys or an acidic amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa at position 29 = Thr or an acidic amino acid <400> 83 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Xaa Xaa 20 25 <210> 84 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa at position 15 is Glu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa at position 28 is Glu or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> AMIDATION <400> 84 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Xaa Thr 20 25 <210> 85 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(16) <223> lactam ring formed between side chain of Lys 12 and Glu 16 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa at position 15 is Glu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa at position 28 is Glu or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> AMIDATION <400> 85 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Xaa Thr 20 25 <210> 86 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa at position 15 is Glu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> lactam ring formed between side chain of Glu 16 and Lys 20 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa at position 28 is Glu or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> AMIDATION <400> 86 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Xaa Thr 20 25 <210> 87 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa at position 15 is Glu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(24) <223> lactam ring formed between side chain of Lys 20 and Glu 24 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa at position 28 is Glu or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> AMIDATION <400> 87 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Xaa Thr 20 25 <210> 88 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa at position 15 is Glu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(28) <223> lactam ring formed between side chain of Glu 24 and Lys 28 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa at position 29 is Glu or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> AMIDATION <400> 88 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Lys Xaa 20 25 <210> 89 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa at position 27 is Met, Leu or Nle <400> 89 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25 <210> 90 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is Glu, Gln, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa is Arg, Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa at position 27 is Met, Leu or Nle <400> 90 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Xaa Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25 <210> 91 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is Glu, Gln, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Asp, Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenyalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa at position 27 is Met, Leu or Nle <400> 91 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25 <210> 92 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analog <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is Glu, Gln, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Gln, Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa at postion 27 is Met, Leu or Nle <400> 92 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25 <210> 93 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is Glu, Gln, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Asp, Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenyalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Gln, Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenyalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa at position 27 is Met, Leu or Nle <400> 93 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Xaa Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25 <210> 94 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Asp, Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenyalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 94 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25 <210> 95 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa at position 24 is Gln, Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa at position 27 is Met, Leu or Nle <400> 95 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25 <210> 96 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa at position 16 is Glu, Gln, homoglutamic acid or homocysteic acid <400> 96 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 97 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa at position 27 = Met, Leu or Nle <400> 97 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25 <210> 98 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <400> 98 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 99 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> AMIDATION <400> 99 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 100 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(16) <223> lactam ring formed between side chain of Lys 12 and Glu 16 <400> 100 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 101 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> lactam ring formed between side chain of Glu 16 and Lys 20 <400> 101 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 102 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(24) <223> lactam ring formed between side chain of Lys 20 and Glu 24 <400> 102 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 103 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(28) <223> lactam ring formed between side chain of Glu 24 and Lys 28 <400> 103 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Lys Thr 20 25 <210> 104 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(16) <223> lactam ring formed between side chain of Lys 12 and Glu 16 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(24) <223> lactam ring formed between side chain of Lys 20 and Glu 24 <400> 104 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 105 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> lactam ring formed between side chain of Lys 12 and Glu 16 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(28) <223> lactam ring formed between side chain of Glu 24 and Lys 28 <400> 105 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Asp Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Lys Thr 20 25 <210> 106 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> lactam ring formed between side chain of Glu 16 and Lys 20 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(28) <223> lactam ring formed between side chain of Glu 24 and Lys 28 <400> 106 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Lys Thr 20 25 <210> 107 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> Xaa = any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> AMIDATION <400> 107 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Xaa 20 25 30 <210> 108 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa at position 16 = Ser, Glu, Gln, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa at position 20 = glutamine, lysine, arginine, ornithine or citrulline <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa at position 24 = Gln or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa at position 28 = Asn, Asp or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa at position 29 = Thr or Gly <400> 108 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Xaa Xaa 20 25 <210> 109 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(16) <223> lactam ring formed between side chain of Lys 12 and Glu 16 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa at position 28 is Asp or Asn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa at position 29 is Thr or Gly <400> 109 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Xaa Xaa 20 25 <210> 110 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> lactam ring formed between side chain of Glu 16 and Lys 20 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa at position 28 is Asp or Asn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa at position 29 is Thr or Gly <400> 110 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Xaa Xaa 20 25 <210> 111 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(24) <223> lactam ring formed between side chain of Lys 20 and Glu 24 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa at position 28 is Asp or Asn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa at position 29 is Thr or Gly <400> 111 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Xaa Xaa 20 25 <210> 112 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(28) <223> lactam ring formed between side chain of Glu 24 and Lys 28 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa at position 29 is Thr or Gly <400> 112 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Lys Xaa 20 25 <210> 113 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa at position 16 = Ser, Glu, Gln, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa at position 20 = glutamine, lysine, arginine, ornithine or citrulline <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa at position 24 = Gln or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa at position 28 = Asn, Asp or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa at position 29 = Thr or Gly <400> 113 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Xaa Xaa 20 25 <210> 114 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 114 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 115 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analogue <400> 115 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 116 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analogue <400> 116 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Lys Thr 20 25 <210> 117 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide fragment representing the carboxy terminal 8 amino acids of oxyntomodulin <400> 117 Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala 1 5 <210> 118 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide fragment representing the amino 4 amino acids of oxyntomodulin carboxy terminus of SEQ ID NO: 27 <400> 118 Lys Arg Asn Arg 1 <210> 119 <211> 29 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 119 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 120 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 = His, D-histidine, desaminohistidine, hydroxyl-histidine, acetyl- histidine, homo-histidine or alpha, alpha-dimethyl imidiazole acetic acid (DMIA), N-methyl histidine, alpha-methyl histidine, or imidazole acetic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa at position 2 = Ser, D-serine, Ala, D-alanine, Val, glycine, n-methyl serine, aminoisobutyric acid (AIB) or N-methyl alanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa at position 3 is Gln, Glu, Orn or Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa at position 15 = Asp, Glu, cysteic acid, homoglutamic acid and homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa at position 16 = Ser, Glu, Gln, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa at position 20 = Gln, Lys, arginine, ornithine or citrulline <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa at position 21 = Gln, Glu, Asp, Lys, Cys, Orn, homocycstein or acetyl phenyalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa at position 23 is Val or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa at position 24 = Ala, Gln, Glu, Lys, Cys, Orn, homocycstein or acetyl phenyalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa at position 27 = Met, Leu or Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa at position 28 = Asn, Lys or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa at position 29 is Thr or Gly, Lys, Cys, Orn, homocycstein or acetyl phenyalanine <400> 120 Xaa Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 121 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa at position 15 = Asp, Glu, homoglutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa at position 16 = Ser, Glu, Gln, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa at position 20 = Gln or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa at position 24 = Gln or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa at position 28 = Asn, Lys or Asp <400> 121 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Xaa Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Pro Pro Pro Ser 35 <210> 122 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa at position 16 = Ser, Glu, Gln, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa at position 20 = Gln or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa at position 21 = Asp, Lys, Cys, Orn, homocycstein or acetyl phenyalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa at position 24 = Gln, Lys, Cys, Orn, homocycstein or acetyl phenyalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa at position 27 = Met, Leu or Nle <400> 122 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25 <210> 123 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa at position 15 = Asp, Glu, homoglutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa at position 16 = Ser, Glu, Gln, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa at position 20 = Gln, Lys, Arg, Orn, or citrulline <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa at position 21 = Asp, Glu, homoglutamic acid, or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa at position 24 = Gln or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa at position 28 = Asn, Lys or an acidic amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa at position 29 = Thr, Gly or an acidic amino acid <400> 123 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Trp Leu Met Xaa Xaa 20 25 <210> 124 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 124 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 125 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analogue <400> 125 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 126 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analogue <400> 126 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Lys Thr 20 25 <210> 127 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is d-serine, alanine, glycine, n-methyl serine and aminoisobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> AMIDATION <400> 127 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 128 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> AMIDATION <400> 128 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 129 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 129 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 130 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 130 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 131 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 131 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg <210> 132 <211> 88 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Insulin conjugate <400> 132 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Gly 20 25 30 Pro Glu His Leu Cys Gly Ala His Leu Val Asp Ala Leu Tyr Leu Val 35 40 45 Cys Gly Asp Arg Gly Phe Tyr Phe Asn Asp Arg Gly Ala Gly Ser Ser 50 55 60 Ser Arg Arg Gly Ile Val Asp Glu Cys Cys His Arg Ser Cys Asp Leu 65 70 75 80 Arg Arg Leu Glu Asn Tyr Cys Asn 85 <210> 133 <211> 88 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Insulin conjugate <400> 133 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Gly 20 25 30 Pro Glu His Leu Cys Gly Ala His Leu Val Asp Ala Leu Tyr Leu Val 35 40 45 Cys Gly Asp Arg Gly Phe Tyr Phe Asn Asp Arg Gly Ala Gly Ser Ser 50 55 60 Ser Arg Arg Gly Ile Val Asp Glu Cys Cys His Arg Ser Cys Asp Leu 65 70 75 80 Arg Arg Leu Glu Asn Ala Cys Asn 85 <210> 134 <211> 88 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Insulin conjugate <400> 134 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Glu Ala Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Gly 20 25 30 Pro Glu His Leu Cys Gly Ala His Leu Val Asp Ala Leu Tyr Leu Val 35 40 45 Cys Gly Asp Arg Gly Phe Tyr Phe Asn Asp Arg Gly Ala Gly Ser Ser 50 55 60 Ser Arg Arg Gly Ile Val Asp Glu Cys Cys His Arg Ser Cys Asp Leu 65 70 75 80 Arg Arg Leu Glu Asn Tyr Cys Asn 85 <210> 135 <211> 86 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Insulin conjugate <400> 135 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Glu 20 25 30 His Leu Cys Gly Ala His Leu Val Asp Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly 35 40 45 Asp Arg Gly Phe Tyr Phe Asn Asp Arg Gly Ala Gly Ser Ser Ser Arg 50 55 60 Arg Gly Ile Val Asp Glu Cys Cys His Arg Ser Cys Asp Leu Arg Arg 65 70 75 80 Leu Glu Asn Tyr Cys Asn 85 <210> 136 <211> 86 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Insulin conjugate <400> 136 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Glu 20 25 30 His Leu Cys Gly Ala His Leu Val Asp Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly 35 40 45 Asp Arg Gly Phe Tyr Phe Asn Asp Arg Gly Ala Gly Ser Ser Ser Arg 50 55 60 Arg Gly Ile Val Asp Glu Cys Cys His Arg Ser Cys Asp Leu Arg Arg 65 70 75 80 Leu Glu Asn Ala Cys Asn 85 <210> 137 <211> 86 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Insulin conjugate <400> 137 His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Glu 20 25 30 His Leu Cys Gly Ala His Leu Val Asp Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly 35 40 45 Asp Arg Gly Phe Tyr Phe Asn Asp Arg Gly Ala Gly Ser Ser Ser Arg 50 55 60 Arg Gly Ile Val Asp Glu Cys Cys His Arg Ser Cys Asp Leu Arg Arg 65 70 75 80 Leu Glu Asn Tyr Cys Asn 85 <210> 138 <211> 86 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Insulin conjugate <400> 138 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Glu 20 25 30 His Leu Cys Gly Ala His Leu Val Asp Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly 35 40 45 Asp Arg Gly Phe Tyr Phe Asn Asp Arg Gly Ala Gly Ser Ser Ser Arg 50 55 60 Arg Gly Ile Val Asp Glu Cys Cys His Arg Ser Cys Asp Leu Arg Arg 65 70 75 80 Leu Glu Asn Tyr Cys Asn 85 <210> 139 <211> 90 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Conjugate of GLP-1 and insulin <400> 139 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Phe 20 25 30 Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu 35 40 45 Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr Gly Ala Gly 50 55 60 Ser Ser Ser Arg Arg Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys 65 70 75 80 Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn 85 90 <210> 140 <211> 88 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Conjugate of glucagon and insulin <400> 140 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Phe Val Asn 20 25 30 Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys 35 40 45 Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr Gly Ala Gly Ser Ser 50 55 60 Ser Arg Arg Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu 65 70 75 80 Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn 85 <210> 141 <211> 35 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 141 Arg Arg Glu Ala Glu Asp Leu Gln Val Gly Gln Val Glu Leu Gly Gly 1 5 10 15 Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu Gln Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu 20 25 30 Gln Lys Arg 35 <210> 142 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Analog of the insulin B chain <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is histidine or threonine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa at position 5 is alanine, glycine or serine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa at position 6 is histidine, aspartic acid, glutamic acid, homocysteic acid or cysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa at position 9 is aspartic acid, glutamine or glutamic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa at position 10 is alanine or threonine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa at position 12 is glutamic acid, aspartic acid or asparagine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa at position 18 is alanine, ornithine, lysine or arginine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa at position 21 is tyrosine or 4-amino-phenylalanine <400> 142 Xaa Leu Cys Gly Xaa Xaa Leu Val Xaa Xaa Leu Tyr Leu Val Cys Gly 1 5 10 15 Xaa Xaa Gly Phe Xaa Tyr Thr 20 <210> 143 <211> 59 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Single chain insulin analog <400> 143 Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr 1 5 10 15 Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr Gly Ala 20 25 30 Gly Ser Ser Ser Arg Arg Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile 35 40 45 Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn 50 55 <210> 144 <211> 57 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Single chain insulin analog <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa at position 4 is histidine or threonine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa at position 9 is ihistidine, aspartic acid, glutamic acid, homocysteic acid or cysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa at position 21 is alanine ornithine or arginine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa at position 21 is lysine or aspartic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa at position 21 is proline, ornithine or arginine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (44)..(44) <223> Xaa at position 21 is phenylalanine or histidine <400> 144 Gly Pro Glu Xaa Leu Cys Gly Ala Xaa Leu Val Asp Ala Leu Tyr Leu 1 5 10 15 Val Cys Gly Asp Xaa Gly Phe Tyr Phe Asn Xaa Xaa Gly Ala Gly Ser 20 25 30 Ser Ser Arg Arg Gly Ile Val Asp Glu Cys Cys Xaa Arg Ser Cys Asp 35 40 45 Leu Arg Arg Leu Glu Asn Tyr Cys Asn 50 55 <210> 145 <211> 57 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Single chain insulin analog <400> 145 Gly Pro Glu His Leu Cys Gly Ala His Leu Val Asp Ala Leu Tyr Leu 1 5 10 15 Val Cys Gly Asp Arg Gly Phe Tyr Phe Asn Asp Arg Gly Ala Gly Ser 20 25 30 Ser Ser Arg Arg Gly Ile Val Asp Glu Cys Cys His Arg Ser Cys Asp 35 40 45 Leu Arg Arg Leu Glu Asn Tyr Cys Asn 50 55 <210> 146 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analog <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(16) <223> Lactam ring between side chains at positions 12 and 16 <400> 146 His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 147 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analog <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(16) <223> Lactam ring between side chains at positions 12 and 16 <400> 147 His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 148 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analog <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam ring between side chains at positions 16 and 20 <400> 148 His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 149 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analog <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <400> 149 His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 150 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analog <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(16) <223> Lactam ring between side chains at positions 12 and 16 <400> 150 His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 151 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analog <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam ring between side chains at positions 16 and 20 <400> 151 His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 152 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analog <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <400> 152 His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 153 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analog <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(16) <223> Lactam ring between side chains at positions 12 and 16 <400> 153 His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 154 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analog <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam ring between side chains at positions 16 and 20 <400> 154 His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 155 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analog <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His <400> 155 Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 156 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analog <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His <400> 156 Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 157 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analog <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam ring between side chains at positions 16 and 20 <400> 157 Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 158 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analog <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(16) <223> Lactam ring between side chains at positions 12 and 16 <400> 158 Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 159 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analog <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(16) <223> Lactam ring between side chains at positions 12 and 16 <400> 159 Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 160 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analog <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam ring between side chains at positions 16 and 20 <400> 160 Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 161 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analog <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His <400> 161 Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 162 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analog <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam ring between side chains at positions 16 and 20 <400> 162 Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 163 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analog <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(16) <223> Lactam ring between side chains at positions 12 and 16 <400> 163 Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp 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c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His <400> 166 Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 167 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analog <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(16) <223> Lactam ring between side chains at positions 12 and 16 <400> 167 Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 168 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analog <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam ring between side chains at positions 16 and 20 <400> 168 Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 169 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analog <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His <400> 169 Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 170 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analog <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(16) <223> Lactam ring between side chains at positions 12 and 16 <400> 170 Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 171 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analog <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> 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Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 534 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Chimera 2 AIB2 K10-C8 Cys 24-40K <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aminoisobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with C8 fatty acid <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <400> 534 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 535 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Chimera 2 AIB2 K10-C14 Cys 24-40K <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aminoisobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with C14 fatty acid <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> 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acid <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <400> 537 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 538 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Chimera 2 K10-C18 Cys24-40K <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with C18 fatty acid <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <400> 538 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 539 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon E16 K20 K10-C18 Cys24-40K <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with C18 fatty acid <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <400> 539 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp 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Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon E16 K20 K10-C16 <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to C16 fatty acid <400> 542 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 543 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon E16 K20 K10-C16 <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to Trp residue comprising a C16 fatty acid <400> 543 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 544 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon E16 K20 K10-C18 <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation 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<220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aminoisobutyric Acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with a C16 fatty acyl group <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aminoisobutyric Acid <400> 563 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 564 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aminoisobutyric Acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with a C16 fatty acyl group via Ala-Ala spacer <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aminoisobutyric Acid <400> 564 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 565 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aminoisobutryic Acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with a C16 fatty acyl group via gamma-Glu-gamma-Glu spacer <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aminoisobutryic Acid <400> 565 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 566 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aminoisobutryic Acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with a C16 fatty acyl group via beta-Ala-beta-Ala spacer <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aminoisobutryic Acid <400> 566 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 567 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aminoisobutryic Acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with a C16 fatty acyl group via 6-aminohexanoic acid spacer <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aminoisobutryic Acid <400> 567 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 568 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aminoisobutryic Acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with a C16 fatty acyl group via Leu-Leu spacer <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aminoisobutryic Acid <400> 568 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 569 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aminoisobutryic Acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with a C16 fatty acyl group via Pro-Pro spacer <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aminoisobutryic Acid <400> 569 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 570 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aminoisobutyric Acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with a C14 fatty acyl group <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aminoisobutyric Acid <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Pegylated <400> 570 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 571 <211> 29 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<223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is d-Ser <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Acylated with a C16 fatty acyl group <400> 583 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys 20 25 30 <210> 584 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Peptide dS2K10(C16)E16K20-Gluc Amide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is d-Ser <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with a C16 fatty acyl group <400> 584 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 585 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Peptide Chimera 2-AIB2-K10-acylated <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> 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amidation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> DMIA <400> 587 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 588 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> DMIA <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(20) <223> Lactam ring between side chains of amino acids at positions 16 and 20 <400> 588 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 589 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aminoisobutryic Acid <400> 589 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 590 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aminoisobutryic Acid <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Pegylated <400> 590 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 591 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is a Glutamine analog <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Norleucine <400> 591 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 592 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is a Glutamine analog <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aib <400> 592 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 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Asp Thr 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 596 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is carbamoyldiaminopropanoic acid <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Norleucine <400> 596 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 597 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Methylglutamine <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Norleucine <400> 597 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 598 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Methionine sulfoxide <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Norleucine <400> 598 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 599 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Acetylornithine <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Norleucine <400> 599 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 600 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aminoisobutryic Acid <400> 600 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Met Asp Glu 20 25 <210> 601 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Acetyldiaminobutanoic acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aminoisobutyric Acid <400> 601 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Met Asp Glu 20 25 <210> 602 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Methylglutamine <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aminoisobutyric Acid <400> 602 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Met Asp Glu 20 25 <210> 603 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Acetyldiaminobutanoic acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aminoisobutryic Acid <400> 603 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Leu Asp Glu 20 25 <210> 604 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Acetyldiaminobutanoic acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aminoisobutyric Acid <400> 604 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Leu Asp Thr Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 605 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Acetyldiaminobutanoic acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aminoisobutryic Acid <400> 605 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ser Asp Phe Val Ser Trp Leu Leu Asp Glu 20 25 <210> 606 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Acetyldiaminobutanoic acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aminoisobutryic Acid <400> 606 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Thr Asp Phe Val Thr Trp Leu Leu Asp Glu 20 25 <210> 607 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is Dmia <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C14 fatty acyl group <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(20) <223> Lactam ring between side chains of amino acids at positions 16 and 20 <400> 607 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 608 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> DMIA <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to C16 fatty acyl group <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(20) <223> Lactam ring between side chains of amino acids at positions 16 and 20 <400> 608 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 609 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> DMIA <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to C18 fatty acyl group <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(20) <223> Lactam ring between side chains of amino acids at positions 16 and 20 <400> 609 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 610 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aminoisobutryic Acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to C14 fatty acyl group <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aminoisobutryic Acid <400> 610 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 611 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aminoisobutryic Acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to C16 fatty acyl group <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aminoisobutryic Acid <400> 611 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 612 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aminoisobutryic Acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to C18 fatty acyl group <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aminoisobutryic Acid <400> 612 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 613 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is d-Ser <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to C14 fatty acyl group <400> 613 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 614 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is d-Ser <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to C16 fatty acyl group <400> 614 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 615 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is d-Ser <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C18 fatty acyl group <400> 615 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 616 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aminoisobutyric Acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C14 fatty acyl group <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aminoisobutyric Acid <400> 616 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 617 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aminoisobutryic Acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to C14 fatty acyl group via gamma-Glu-gamma-Glu spacer <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aminoisobutryic Acid <400> 617 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 618 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aminoisobutryic Acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to C14 fatty acyl group via Ala-Ala spacer <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aminoisobutryic Acid <400> 618 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 619 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aminoisobutyric Acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to C16 fatty acyl group via di peptide spacer <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aminoisobutyric Acid <400> 619 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 620 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aminoisobutyric Acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Covelently bound to C16 fatty acyl group via Ala-Ala spacer <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aminoisobutyric Acid <400> 620 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 621 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aminoisobutyric Acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to C16 fatty acyl group <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aminoisobutyric Acid <400> 621 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 622 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aminoisobutyric Acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to C16 fatty acyl group <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aminoisobutyric Acid <400> 622 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr Lys 20 25 30 <210> 623 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> beta-Ala-beta-Ala - C16 Glucagon Amide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated with a C16 fatty acyl group via beta-Ala-beta-Ala spacer <400> 623 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 624 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Chimera-2 Aib2C24Mal40KPEG <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Covalently bound to 40kDa PEG via thioether made by reaction of peptide with a maleimide-activated PEG <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> AMIDATION <400> 624 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 625 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Chimera-2 Aib2E16K20lactamC24Mal40KPEG <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam ring between side chains of the amino acids at positions 16 and 20 <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Covalently bound to 40kDa PEG via thioether made by reaction of peptide with a maleimide-activated PEG <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> AMIDATION <400> 625 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 626 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon Aib2E16K20lactamC24amideMal40KPEG <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam ring between side chains of amino acids at positions 16 and 20 <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Covalently bound to 40kDa PEG via thioether made by reaction of peptide with a maleimide-activated PEG <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> AMIDATION <400> 626 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 627 <400> 627 000 <210> 628 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon Dmia1E16K20lactamC24Mal40KPEG <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is Dmia <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam ring between side chains of amino acids at positions 16 and 20 <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Covalently bound to 40kDa PEG via thioether made by reaction of peptide with a maleimide-activated PEG <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> AMIDATION <400> 628 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 629 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon Dmia1E16K20lactamC24Mal40KPEG <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is Dmia <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam ring between side chains of amino acids at positions 16 and 20 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Covalently bound to 40kDa PEG via thioether made by reaction of peptide with a maleimide-activated PEG <400> 629 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 630 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon Dmia1E16K20lactamC24thioether40KPEG <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is Dmia <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam ring between side chains of amino acids at position 16 and 20 <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Covalently bound to 40kDa PEG via thioether made by reaction of peptide with haloacetyl-activated PEG <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> AMIDATION <400> 630 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 631 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Chimera2 Aib2E3C24-Thioether40K PEG(NOF) <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Covalently bound to 40kDa PEG via thioether made by reaction of peptide with haloacetyl-activated PEG <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> AMIDATION <400> 631 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 632 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is Dmia <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Covalently bound to 40kDa PEG <220> 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peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon Aib2Aib16K10(AA-C14)C24PEG40K TE amide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to C14 fatty acyl group via Ala-Ala spacer <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Covalently bound to 40kDa PEG via thioether made by reaction of peptide with haloacetyl-activated PEG <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> AMIDATION <400> 634 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 635 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon Aib2Aib16K10(AA-C16) amide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to C16 fatty acyl group via Ala-Ala spacer <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aib 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AMIDATION <400> 637 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 638 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic primer <400> 638 caaggtccag ggaggttgtg 20 <210> 639 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic primer <400> 639 ccaaaggtaa gctgtccata agga 24 <210> 640 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic primer <400> 640 ctctcccaag agtcacatgt cc 22 <210> 641 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic primer <400> 641 caataactcg gtcccctaca ac 22 <210> 642 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 642 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 643 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation 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<223> Covalently bound to C14 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aminoisobutryic Acid <400> 669 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 670 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon Aib2Aib16C24K10(rErE-C16) C24PEG40K amide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to C14 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Covalently bound to 40kDa PEG via thioether made by reaction of peptide with haloacetyl-activated PEG <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> AMIDATION <400> 670 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 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Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 673 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-serine, D-alanine, valine, amino n-butyric acid, glycine, N-methyl serine, aminoisobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with a C16 fatty acyl group via dipeptide spacer <400> 673 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 674 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with a C16 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <400> 674 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala 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c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with a C16 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <400> 677 His Xaa Gln Gly Thr Phe Ile Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 678 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with a C16 fatty acyl group via dipeptide spacer <400> 678 His Xaa Gln Gly Thr Phe Ile Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 679 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is Dmia <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with a C16 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam ring between side chains of amino acids at positions 16 and 20 <400> 679 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 680 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is Dmia <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with a C16 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam ring between side chains of amino acids at positions 16 and 20 <400> 680 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 681 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> 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(Des-amino)His <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam ring between side chains at positions 16 and 20 <400> 687 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 688 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> c-term amidation <400> 688 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 689 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam ring between side chains at positions 16 and 20 <400> 689 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 690 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(16) <223> Lactam ring between side chains at positions 12 and 16 <400> 690 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 691 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(16) <223> Lactam ring between side chains at positions 12 and 16 <400> 691 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 692 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam ring between side chains at positions 16 and 20 <400> 692 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 693 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> c-term amidation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(16) <223> Lactam ring between side chains at positions 12 and 16 <400> 693 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 694 <400> 694 000 <210> 695 <400> 695 000 <210> 696 <400> 696 000 <210> 697 <400> 697 000 <210> 698 <400> 698 000 <210> 699 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analog <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 699 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 700 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GLP-1 analog <400> 700 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 701 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 701 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 702 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <400> 702 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 703 <211> 31 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 703 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 704 <211> 30 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> AMIDATION <400> 704 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 30 <210> 705 <211> 28 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 705 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly 20 25 <210> 706 <211> 37 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 706 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 707 <211> 42 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 707 Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 708 <211> 33 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 708 His Ala Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr 20 25 30 Asp <210> 709 <211> 49 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 709 Tyr Leu Tyr Gln Trp Leu Gly Ala Pro Val Pro Tyr Pro Asp Pro Leu 1 5 10 15 Glu Pro Arg Arg Glu Val Cys Glu Leu Asn Pro Asp Cys Asp Glu Leu 20 25 30 Ala Asp His Ile Gly Phe Gln Glu Ala Tyr Arg Arg Phe Tyr Gly Pro 35 40 45 Val <210> 710 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide fragment representing the carboxy terminal 10 amino acids of Exendin-4 <400> 710 Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 10 <210> 711 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide fragment representing the carboxy terminal 10 amino acids of Exendin-4 <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> AMIDATION <400> 711 Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 10 <210> 712 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide fragment representing the carboxy terminal 10 amino acids of Exendin-4 <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Pegylation <400> 712 Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 1 5 10 <210> 713 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide fragment representing the carboxy terminal 13 amino acids of GIP peptide <400> 713 Lys Gly Lys Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 1 5 10 <210> 714 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide fragment representing the carboxy terminal 8 amino acids of oxyntomodulin <400> 714 Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala 1 5 <210> 715 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> C-terminal amide <400> 715 His Thr Arg Gly Thr Phe 1 5 <210> 716 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> d-histidine <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> d-threonine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> d-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> d-threonine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> d-phenylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> C-terminal amidation <400> 716 Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa 1 5 <210> 717 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> pegylation <400> 717 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 30 <210> 718 <211> 39 <212> PRT <213> Heloderma suspectum <400> 718 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 719 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 719 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Met Ser Arg 20 25 <210> 720 <211> 28 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> AMIDATION <400> 720 His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln 1 5 10 15 Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn 20 25 <210> 721 <211> 27 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 721 His Ser Asp Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Gln 1 5 10 15 Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu 20 25 <210> 722 <211> 27 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> AMIDATION <400> 722 His Ala Asp Gly Val Phe Thr Ser Asp Phe Ser Lys Leu Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Lys Lys Tyr Leu Glu Ser Leu Met 20 25 <210> 723 <211> 27 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> AMIDATION <400> 723 His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Arg Leu Arg Glu Gly 1 5 10 15 Ala Arg Leu Gln Arg Leu Leu Gln Gly Leu Val 20 25 <210> 724 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys residue linked to 40kDa PEG via maleimide <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> C-terminal amidation <400> 724 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr Asn 20 25 30 <210> 725 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Covalently bound to 40K PEG via thioether <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> AMIDATION <400> 725 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 726 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> d-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Sarcosine (N-methyl glycine) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Covalently bound to 40kDa PEG via thioether <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> AMIDATION <400> 726 Lys Gly His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Glu Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 30 <210> 727 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> d-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> N-hexyl-glycine <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Covalently bound to 40kDa PEG via maleimide <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> AMIDATION <400> 727 Lys Gly His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Glu Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 30 <210> 728 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> d-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> N-methyl phenylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Covalently bound to 40kDa PEG via thioether <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> AMIDATION <400> 728 Lys Phe His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Glu Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 30 <210> 729 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Covalently bound to 40 kDa PEG via maleimide <400> 729 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 730 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is DMIA <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam ring between side chains of amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Covalently bound to 40kDa PEG via maleimide <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 730 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 731 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> C-terminal amidation <400> 731 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr Asn 20 25 30 <210> 732 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is Phe, hydroxyl-Phe, Gly, hydroxyl-Gly, Ala, Cys, Ser, Lys, Glu, dehydro-Val, Pro, d-Pro, AIB, 1-aminocyclohexanecarboxylic acid, 1-aminocyclopropanecarboxylic acid, N-Me-AIB, alpha-alpha-diethyl-Gly, hydroxyl-AIB, or d-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Pro, d-Pro, N-methyl-Gly, N-hexyl-Gly, Azetidine-2-carboxylic acid, N-methyl-Ala, or N-methyl-Phe <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is His, d-His, Ala, or N-methyl-His <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> C-terminal amidation <400> 732 Xaa Xaa Xaa Ser Arg Gly Thr Phe 1 5 <210> 733 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> d-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Sar <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> Covalently bound to PEG via 40kDa maleimide <400> 733 Lys Xaa His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Glu Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 30 <210> 734 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> d-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Sar <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> Cys residue linked to 40kDa PEG via maleimide <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> C-terminal amidation <400> 734 Lys Xaa His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Glu Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr Asn 20 25 30 <210> 735 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> d-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Sar <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is DMIA <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(22) <223> Lactam ring between side chains of amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> Covalently bound to 40kDa PEG via maleimide <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 735 Lys Xaa Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 30 <210> 736 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> d-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> N-hexyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (26)..(26) <223> Covalently bound to 40K PEG via thioether <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> AMIDATION <400> 736 Lys Gly His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Glu Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 30 <210> 737 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> d-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> N-hexyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> Cys residue linked to 40kDa PEG via maleimide <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> C-terminal amidation <400> 737 Lys Gly His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Glu Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr Asn 20 25 30 <210> 738 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> d-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> N-hexyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is DMIA <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(22) <223> Lactam ring between side chains of amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> Covalently bound to 40kDa PEG via maleimide <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 738 Lys Gly Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 30 <210> 739 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> d-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> N-methyl-Phe <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> Covalently bound to 40kDa PEG via maleimide <400> 739 Lys Phe His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Glu Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 30 <210> 740 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> d-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> N-methyl-Phe <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> Cys residue linked to 40kDa PEG via maleimide <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> C-terminal amidation <400> 740 Lys Phe His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Glu Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr Asn 20 25 30 <210> 741 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> d-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> N-methyl-Phe <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is DMIA <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(22) <223> Lactam ring between side chains of amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> Covalently bound to 40kDa PEG via maleimide <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 741 Lys Phe Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 30 <210> 742 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Pegylated <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 742 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 743 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with fatty acyl group <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 743 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 744 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 744 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 745 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is Dmia <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam ring between side chains of amino acids at positions 16 and 20 <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Pegylated <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 745 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 746 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> d-Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam ring between side chains of amino acids at positions 16 and 20 <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Pegylated <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 746 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Leu Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 747 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Pegylated <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 747 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Lys Arg Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 748 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 748 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 749 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 749 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 750 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> d-Ser <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 750 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 751 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 751 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 752 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 752 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 753 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 753 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 754 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> d-Ser <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 754 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 755 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 755 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile 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Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 758 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 759 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Pegylated <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 759 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 760 <211> 40 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Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 762 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Pegylated <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 762 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 763 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Pegylated <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 763 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 764 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Acylated with fatty acyl group <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 764 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 765 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 765 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 766 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Pegylated <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 766 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 767 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Acetyldiaminobutanoic acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 767 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Leu Asp Glu 20 25 <210> 768 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Acetyldiaminobutanoic acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 768 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Glu Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Leu Asp Glu 20 25 <210> 769 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is AIB, d-Lys, d-Cys, d-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gly(N-Hexyl), Gly(N-Methyl), Phe(N-Methyl) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> Pegylated <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 769 Xaa Xaa His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Glu Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 30 <210> 770 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is AIB, d-Lys, d-Cys, d-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gly(N-Hexyl), Gly(N-Methyl), Phe(N-Methyl) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Acylated with fatty acyl group <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 770 Xaa Xaa His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Xaa Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 30 <210> 771 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is AIB, d-Lys, d-Cys, d-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gly(N-Hexyl), Gly(N-Methyl), Phe(N-Methyl) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> C-terminal amidation <400> 771 Xaa Xaa His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu 1 5 10 15 Glu Glu Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly 20 25 30 Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 772 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is AIB, d-Lys, d-Cys, d-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gly(N-Hexyl), Gly(N-Methyl), Phe(N-Methyl) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> d-Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(22) <223> Lactam ring between side chains of amino acids at positions 18 and 22 <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> Pegylated <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 772 Xaa Xaa His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Leu Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Glu Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 30 <210> 773 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is AIB, d-Lys, d-Cys, d-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gly(N-Hexyl), Gly(N-Methyl), Phe(N-Methyl) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> Pegylated <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 773 Xaa Xaa His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Xaa Lys Arg Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 30 <210> 774 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is AIB, d-Lys, d-Cys, d-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gly(N-Hexyl), Gly(N-Methyl), Phe(N-Methyl) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Acylated with fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 774 Xaa Xaa His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Xaa Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 30 <210> 775 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is AIB, d-Cys, d-Lys, d-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gly(N-Hexyl), Gly(N-Methyl), Phe(N-Methyl) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Acylated with fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 775 Xaa Xaa His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Xaa Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 30 <210> 776 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is AIB, d-Lys, d-Cys, d-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gly(N-Hexyl), Gly(N-Methyl), Phe(N-Methyl) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> d-Ser <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Acylated with fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 776 Xaa Xaa His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Xaa Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 30 <210> 777 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is AIB, d-Lys, d-Cys, d-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gly(N-Hexyl), Gly(N-Methyl), Phe(N-Methyl) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Acylated with fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 777 Xaa Xaa His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Xaa Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 30 <210> 778 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is AIB, d-Lys, d-Cys, d-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gly(N-Hexyl), Gly(N-Methyl), Phe(N-Methyl) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Acylated with fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 778 Xaa Xaa His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Glu Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 30 <210> 779 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is AIB, d-Lys, d-Cys, d-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gly(N-Hexyl), Gly(N-Methyl), Phe(N-Methyl) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Acylated with fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 779 Xaa Xaa His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu 1 5 10 15 Glu Xaa Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 30 <210> 780 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is AIB, d-Lys, d-Cys, d-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gly(N-Hexyl), Gly(N-Methyl), Phe(N-Methyl) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> d-Ser <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Acylated with fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 780 Xaa Xaa His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Glu Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 30 <210> 781 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is AIB, d-Lys, d-Cys, d-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gly(N-Hexyl), Gly(N-Methyl), Phe(N-Methyl) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Acylated with fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 781 Xaa Xaa His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Glu Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 30 <210> 782 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is AIB, d-Lys, d-Cys, d-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gly(N-Hexyl), Gly(N-Methyl), Phe(N-Methyl) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> C-terminal amidation <400> 782 Xaa Xaa Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Lys Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly 20 25 30 Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 783 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is AIB, d-Lys, d-Cys, d-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gly(N-Hexyl), Gly(N-Methyl), Phe(N-Methyl) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 783 Xaa Xaa Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Lys Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly 20 25 30 Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40 <210> 784 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is AIB, d-Lys, d-Cys, d-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gly(N-Hexyl), Gly(N-Methyl), Phe(N-Methyl) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Acylated with fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 784 Xaa Xaa Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Lys Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly 20 25 30 Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40 <210> 785 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is AIB, d-Lys, d-Cys, d-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gly(N-Hexyl), Gly(N-Methyl), Phe(N-Methyl) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> Pegylated <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> C-terminal amidation <400> 785 Xaa Xaa Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Lys Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly 20 25 30 Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 786 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is AIB, d-Lys, d-Cys, d-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gly(N-Hexyl), Gly(N-Methyl), Phe(N-Methyl) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> Pegylated <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> C-terminal amidation <400> 786 Xaa Xaa Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Lys Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly 20 25 30 Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 787 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is AIB, d-Lys, d-Cys, d-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gly(N-Hexyl), Gly(N-Methyl), Phe(N-Methyl) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(22) <223> Lactam bridge between side chains of amino acids at positions 18 and 22 <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> Pegylated <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> C-terminal amidation <400> 787 Xaa Xaa Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Glu Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly 20 25 30 Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 788 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is AIB, d-Lys, d-Cys, d-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gly(N-Hexyl), Gly(N-Methyl), Phe(N-Methyl) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> Pegylated <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> C-terminal amidation <400> 788 Xaa Xaa Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Lys Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly 20 25 30 Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 789 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is AIB, d-Lys, d-Cys, d-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gly(N-Hexyl), Gly(N-Methyl), Phe(N-Methyl) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> Pegylated <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> C-terminal amidation <400> 789 Xaa Xaa Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Lys Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly 20 25 30 Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 790 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is AIB, d-Lys, d-Cys, d-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gly(N-Hexyl), Gly(N-Methyl), Phe(N-Methyl) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> Acylated with fatty acyl group <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> C-terminal amidation <400> 790 Xaa Xaa Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Lys Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly 20 25 30 Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 791 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is AIB, d-Lys, d-Cys, d-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gly(N-Hexyl), Gly(N-Methyl), Phe(N-Methyl) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Acylated with fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> C-terminal amidation <400> 791 Xaa Xaa Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Lys Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly 20 25 30 Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 792 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is AIB, d-Lys, d-Cys, d-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gly(N-Hexyl), Gly(N-Methyl), Phe(N-Methyl) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> Pegylated <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> C-terminal amidation <400> 792 Xaa Xaa Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Lys Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly 20 25 30 Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 793 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is AIB, d-Lys, d-Cys, d-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gly(N-Hexyl), Gly(N-Methyl), Phe(N-Methyl) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is Acetyldiaminobutanoic acid <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 793 Xaa Xaa His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Xaa Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Leu Asp Glu 20 25 30 <210> 794 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is AIB, d-Lys, d-Cys, d-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gly(N-Hexyl), Gly(N-Methyl), Phe(N-Methyl) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is Acetyldiaminobutanoic acid <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 794 Xaa Xaa His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu 1 5 10 15 Asp Xaa Glu Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Leu Asp Glu 20 25 30 <210> 795 <400> 795 000 <210> 796 <400> 796 000 <210> 797 <400> 797 000 <210> 798 <400> 798 000 <210> 799 <400> 799 000 <210> 800 <400> 800 000 <210> 801 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 801 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 802 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Ser, Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenyalanine <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 802 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 803 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is Arg, Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenyalanine <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 803 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Xaa Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 804 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Xaa is Asp, Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 804 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 805 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Xaa is Gln, Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 805 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 806 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Xaa is Asp, Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenyalanine <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Xaa is Gln, Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenyalanine <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 806 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Xaa Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 807 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Xaa is Lys, Arg, His, Asp, Glu, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Xaa is Thr, Lys, Arg, His, Asp, Glu, cysteic acid or homocysteic acid <400> 807 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 808 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Xaa is Asp or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Xaa is Thr, Asp or Glu <400> 808 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 809 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Xaa is Asp or Glu <400> 809 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Xaa 20 25 <210> 810 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 810 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 811 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <400> 811 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 812 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Xaa is Lys, Arg or His <400> 812 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Xaa 20 25 <210> 813 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <400> 813 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 814 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Pegylation <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 814 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 815 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Pegylation <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 815 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Cys Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 816 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Pegylation <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 816 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Cys Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 817 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Pegylation <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 817 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 818 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Pegylation <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 818 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Lys Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 819 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Pegylation <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 819 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Lys Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 820 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Peptide fragment representing carboxy terminal 10 amino acids of Exendin-4 <400> 820 Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 10 <210> 821 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Peptide fragment representing the carboxy terminal 8 amino acids of oxyntomodulin <400> 821 Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala 1 5 <210> 822 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Peptide fragment representing the amino 4 amino acids of oxyntomodulin carboxy terminus of SEQ ID NO: 21 <400> 822 Lys Arg Asn Arg 1 <210> 823 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Peptide fragment representing the carboxy terminal 10 amino acids of Exendin-4 <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> AMIDATION <400> 823 Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 10 <210> 824 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <400> 824 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 825 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <400> 825 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 826 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <400> 826 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg <210> 827 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <400> 827 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Cys Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 828 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 828 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 829 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> 2-butyrolactone bound through Cys thiol group <400> 829 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 830 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Carboxymethyl group bound through Cys thiol group <400> 830 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 831 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <400> 831 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 832 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analog <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Xaa is Asp, Glu, Lys, Arg or His <400> 832 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr Xaa 20 25 30 <210> 833 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Xaa is Asp, Glu, cysteic acid, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Xaa is Asn, Lys, Arg, His, Asp or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Xaa is Thr, Lys, Arg, His, Asp or Glu <400> 833 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 834 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Xaa is Asp, Glu, cysteic acid, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Xaa is Asn or an acidic amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Xaa is Thr or an acidic amino acid <400> 834 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 835 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 835 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Glu Thr Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 836 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <400> 836 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Glu Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 837 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <400> 837 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Glu Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg <210> 838 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glucagon analogue <400> 838 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Glu Thr 20 25 <210> 839 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Met comprises Z <400> 839 Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met 20 25 <210> 840 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is alpha, alpha-dimethyl imidiazole acetic acid (DMIA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Pegylation <400> 840 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 841 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is alpha, alpha-dimethyl imidiazole acetic acid (DMIA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Glutamine to alanine mutation <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Pegylation <400> 841 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Ala Trp Leu Met Asn Cys 20 25 <210> 842 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is alpha, alpha-dimethyl imidiazole acetic acid (DMIA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Pegylation <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle or Leu <400> 842 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25 <210> 843 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is alpha, alpha-dimethyl imidiazole acetic acid (DMIA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Glutamine to alanine mutation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle or Leu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Pegylation <400> 843 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asn Cys 20 25 <210> 844 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> SEQ ID NO: 1 with Ala 20, Ala 24, Nle 27, and Asp 28 <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <400> 844 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 845 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> SEQ ID NO: 1 with Ala 20, Ala 24, Nle27 , Asp 28, and Glu 29 <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <400> 845 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 846 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> SEQ ID NO: 1 with Ala 20, Ala 24, Nle 27, Asp 28, and Glu 30 <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <400> 846 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Thr Glu 20 25 30 <210> 847 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> SEQ ID NO: 1 with Ala 20, Ala 24, Nle 27, Glu 28, and Glu 29 <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <400> 847 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Xaa Glu Glu 20 25 <210> 848 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> SEQ ID NO: 1 with Ala 20, Ala 24, Nle 27, Glu 28, and Glu 30 <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <400> 848 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Xaa Glu Thr Glu 20 25 30 <210> 849 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> SEQ ID NO: 1 with Ala 20, Ala 24, Nle 27, Glu 29, and Glu 30 <400> 849 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asn Glu Glu 20 25 30 <210> 850 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> SEQ ID NO: 1 with Ala 20, Glu 21, Ala 24, Nle 27, and Asp 28 <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <400> 850 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 851 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> SEQ ID NO: 1 with Ala 20, Glu 21, Ala 24, Nle 27, Asp 28, and Glu 29 <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <400> 851 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 852 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> SEQ ID NO: 1 with Ala 20, Glu 21, Ala 24, Nle 27, Asp 28, and Glu 30 <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <400> 852 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 853 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> SEQ ID NO :1 with Ala 20, Glu 21, Ala 24, Nle 27, Glu 28, and Glu 29 <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <400> 853 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Glu Glu 20 25 <210> 854 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> SEQ ID NO: 1 with Ala 20, Glu 21, Ala 24, Nle 27, Glu 28, and Glu 30 <400> 854 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 855 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> SEQ ID NO: 1 with Ala 20, Glu 21, Ala 24, Nle 27, Glu 29, and Glu 30 <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <400> 855 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asn Glu Glu 20 25 30 <210> 856 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> SEQ ID NO: 1 with Thr 16, Ala 20, Glu 21, Ala 24, Nle 27, Asp 28, and Glu29 <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <400> 856 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 857 <211> 31 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 857 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 858 <211> 30 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> AMIDATION <400> 858 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 30 <210> 859 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Glutamine analog <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <400> 859 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 860 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Glutamine analog <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aminoisobutryic acid <400> 860 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Met Asp Glu 20 25 <210> 861 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <400> 861 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 862 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Acetamidomethyl-cysteine <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <400> 862 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 863 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synethic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Acetyldiaminobutanoic acid <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <400> 863 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 864 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Carbamoyldiaminopropanoic acid <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <400> 864 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 865 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Methylglutamine <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <400> 865 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 866 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Methionine sulfoxide <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <400> 866 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 867 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Acetylornithine <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <400> 867 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 868 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aminoisobutryic acid <400> 868 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Met Asp Glu 20 25 <210> 869 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Acetyldiaminobutanoic acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aminoisobutryic acid <400> 869 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Met Asp Glu 20 25 <210> 870 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Methylglutamine <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aib <400> 870 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Met Asp Glu 20 25 <210> 871 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is acetyldiaminobutanoic acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aib <400> 871 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Leu Asp Glu 20 25 <210> 872 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Acetyldiaminobutanoic acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Aminoisobutryic Acid <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> AMIDATION <400> 872 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Leu Asp Thr Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 873 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Acetyldiaminobutanoic acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aminoisobutryric acid <400> 873 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ser Asp Phe Val Ser Trp Leu Leu Asp Glu 20 25 <210> 874 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Acetyldiaminobutanoic acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aminoisobutryic acid <400> 874 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Thr Asp Phe Val Thr Trp Leu Leu Asp Glu 20 25 <210> 875 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 875 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Glu 20 25 <210> 876 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aib <400> 876 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Glu 20 25 <210> 877 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> misc_feature <222> (3)..(3) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 877 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 878 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 878 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 879 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is d-Ser <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Acylated with a C14 fatty acyl group <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> AMIDATION <400> 879 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys 20 25 30 <210> 880 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is d-Ser <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with a C14 fatty acyl group <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> AMIDATION <400> 880 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 881 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is d-Ser <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Acylated with a C16 fatty acyl group <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> AMIDATION <400> 881 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys 20 25 30 <210> 882 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is d-Ser <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with a C16 fatty acyl group <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> AMIDATION <400> 882 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 883 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aminoisobutryic Acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with a C18 fatty acyl group <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> AMIDATION <400> 883 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 884 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aminoisobutryic Acid <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Acylated with a C18 fatty acyl group <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> AMIDATION <400> 884 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr Lys 20 25 30 <210> 885 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Ser or alpha, alpha-disubstituted amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Gln or alpha, alpha-disubstituted amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Xaa is Asp or alpha, alpha-disubstituted amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Xaa is Gln or alpha, alpha-disubstituted amino acid <400> 885 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 886 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aib <400> 886 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 887 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Xaa is Aib <400> 887 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Xaa Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 888 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <400> 888 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 889 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Xaa is Aib <400> 889 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 890 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Xaa is Aib <400> 890 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 891 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <400> 891 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 892 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Xaa is Aib <400> 892 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 893 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Xaa is Aib <400> 893 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 894 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Xaa is Aib <400> 894 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 895 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> AMIDATION <400> 895 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 896 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> AMIDATION <400> 896 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 897 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with a C16 fatty acyl group <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> AMIDATION <400> 897 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln 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<223> Analog 96 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <400> 1016 Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln 20 25 <210> 1017 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog 97 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <400> 1017 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Met Asp Glu 1 5 10 15 Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln 20 25 <210> 1018 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog 98 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <400> 1018 Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Met Asp Glu 1 5 10 15 Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln 20 25 <210> 1019 <211> 42 <212> 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polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog 111 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <400> 1030 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln 20 25 <210> 1031 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog 113 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is 3-phenyllactic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(15) <223> Lactam bridge between residues 11 and 15 <400> 1031 Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu Ile His Gln Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln 20 <210> 1032 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog 114 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is 3-phenyllactic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(15) <223> Lactam bridge between residues 11 and 15 <400> 1032 Xaa 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Tyr Ser Ile Tyr Met Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1048 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog 145 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <400> 1048 Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1049 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog 146 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <400> 1049 Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1050 <211> 39 <212> PRT <213> 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Pro Pro Ser 35 <210> 1055 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog 152 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <400> 1055 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1056 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog 154 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is hippuric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <400> 1056 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1057 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog 155 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(16) <223> Lactam bridge between residues 12 and 16 <400> 1057 Tyr Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1058 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog 156 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(24) <223> Lactam bridge between residues 20 and 24 <400> 1058 Tyr Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1059 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog 157 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(28) <223> Lactam bridge between residues 24 and 28 <400> 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Cysteine <400> 1070 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly 20 25 <210> 1071 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog 174 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <400> 1071 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1072 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog 175 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> PEG (40kDa) covalently attached to Cysteine <400> 1072 Tyr 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Xaa Gln Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly 20 25 <210> 1077 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog 182 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> PEG (40kDa) covalently attached to Cysteine <400> 1077 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1078 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog 186 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> PEG (40kDa) covalently attached to Cysteine <400> 1078 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Gly 20 25 <210> 1079 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog 191 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <400> 1079 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1080 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog 192 <400> 1080 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu Gln Ala Ala Lys Glu 1 5 10 15 Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30 Pro Ser <210> 1081 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog 194 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is Aib <400> 1081 Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu Glu 1 5 10 15 Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser 20 25 30 Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1082 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog 197 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(17) <223> Lactam bridge between residues 13 and 17 <400> 1082 Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu Gln Ala Ala 1 5 10 15 Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly 20 25 <210> 1083 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog 198 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(19) <223> Lactam bridge between residues 15 and 19 <400> 1083 Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu Gln 1 5 10 15 Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu 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<220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog 203 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> PEG (40kDa) covalently attached to Cysteine <400> 1088 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Xaa Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1089 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog 204 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <400> 1089 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Arg Pro Ser 20 25 30 Ser Gly 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Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Trp Leu Lys His Asn Ile Thr Gln Cys 35 40 <210> 1092 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog 207 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <400> 1092 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Trp Leu Lys His Asn Ile Thr Gln Cys 35 40 <210> 1093 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog 208 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (43)..(43) <223> PEG (40kDa) covalently attached to Cysteine <400> 1093 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 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Xaa is any amino acid <400> 1096 Xaa Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 10 <210> 1097 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 1097 Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala 1 5 <210> 1098 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 1098 Lys Arg Asn Arg 1 <210> 1099 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> PEG (40kDa) covalently attached to Cysteine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1099 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1100 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES 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<223> PEG (40kDa) covalently attached to Cysteine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> 18 Carbon fatty acyl group covalently attached to Lysine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1103 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1104 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> 14 Carbon fatty acyl group covalently attached to Lysine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1104 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1105 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C-terminal amidation <400> 1137 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1138 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> PEG (40kDa) covalently attached to Cysteine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> 18 Carbon fatty acyl group covalently attached to Lysine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1138 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1139 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) 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<223> C-terminal amidation <400> 1158 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1159 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1159 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1160 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> 14 Carbon fatty acyl group covalently attached to Lysine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 1160 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Cys 35 40 <210> 1161 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 1161 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Cys 35 40 <210> 1162 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> 14 Carbon fatty acyl group covalently attached to Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> PEG (40kDa) covalently attached to Cysteine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 1162 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1163 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> 14 Carbon fatty acyl group covalently attached to Lysine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> PEG (40kDa) covalently attached to Cysteine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 1163 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Cys 35 40 <210> 1164 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> PEG (40kDa) covalently attached to Cysteine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 1164 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Cys 35 40 <210> 1165 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> 14 Carbon fatty acyl group covalently attached to Lysine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1165 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1166 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> PEG (40kDa) covalently attached to Cysteine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> 14 Carbon fatty acyl group covalently attached to Lysine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1166 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1167 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1167 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1168 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1168 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Gln Ala Ala Gln Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1169 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(16) <223> Lactam bridge between residues 12 and 16 <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1169 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1170 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 1170 Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys 1 5 10 <210> 1171 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is Gly or a small, aliphatic or non-polar or slightly polar amino acid <400> 1171 Xaa Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys 1 5 10 <210> 1172 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is Gly or a small, aliphatic or non-polar or slightly polar amino acid <400> 1172 Xaa Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 1 5 10 <210> 1173 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synethic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> PEG (40kDa) covalently attached to Cysteine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1173 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1174 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> PEG (40kDa) covalently attached to Cysteine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1174 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Gln Ala Ala Gln Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1175 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1175 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1176 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1176 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1177 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 1177 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly 20 25 <210> 1178 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> C-terminal amidation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <400> 1178 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly 20 25 <210> 1179 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequene <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> PEG (40kDa) covalently attached to Cysteine <400> 1179 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 30 <210> 1180 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Substituted amino acid covalently linked to hydrophilic group <400> 1180 Tyr Ala Pro Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Trp Leu Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 1181 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Substituted amino acid covalentaly linked to hydrophilic group <400> 1181 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1182 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Substituted amino acid covalently linked to hydrophilic group <220> <221> misc_feature <222> (29)..(29) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1182 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Xaa Trp Leu Leu Ala Xaa 20 25 <210> 1183 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Substituted amino acid covalently linked to hydrophilic group <400> 1183 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Xaa Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1184 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Substituted amino acid covalently linked to hydrophilic group <400> 1184 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1185 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sythetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Substituted amino acid covalently linked to hydrophilic group <400> 1185 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Xaa Trp Leu Leu Ala Gly 20 25 <210> 1186 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Substituted amino acid covalently linked to hydrophilic group <400> 1186 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1187 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Substituted amino acid covalently linked to hydrophilic group <400> 1187 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Xaa Trp Leu Met Asn Gly 20 25 <210> 1188 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Substitute amino acid covalently linked to hydrophilic group <400> 1188 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Val Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1189 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Substituted amino acid covalently linked to hydrophilic group <400> 1189 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Xaa Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1190 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Substituted amino acid covalently linked to hydrophilic group <400> 1190 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Arg Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1191 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between residues 16 and 20 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (43)..(43) <223> Substituted amino acid covalently linked to hydrophilic group <400> 1191 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Trp Leu Lys His Asn Ile Thr Gln Xaa 35 40 <210> 1192 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Substituted amino acid covalently linked to hydrophilic group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1192 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1193 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Substituted amino acid covalently linked to hydrophilic group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1193 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Xaa Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1194 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Substituted amino acid covalently linked to hydrophilic group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Substitute amino acid covalently linked to an acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1194 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Xaa Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1195 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Substituted amino acid covalently linked to an acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1195 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1196 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES 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Substituted amino acid covalently linked to hydrophilic group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Substituted amino acid covalently linked to acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1208 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Xaa Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1209 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Substituted amino acid covalently linked to acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1209 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro 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covalently linked to hydrophilic group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1213 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Xaa Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1214 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Substituted amino acid covalently linked to acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1214 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1215 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Substituted amino acid covalently linked to hydrophilic group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Substituted amino acid covalently linked to acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1215 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Xaa Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1216 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Substituted amino acid covalently linked to hydrophilic group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1216 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Xaa Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1217 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Substituted amino acid covalently linked to acyl or alkyl group <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1217 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1218 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Substituted amino acid covalently linked to acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 1218 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa Cys 35 40 <210> 1219 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Substituted amino acid covalently linked to acyl or alkyl group <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Substituted amino acid covalently linked to hydrophilic group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 1219 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Xaa Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1220 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Substituted amino acid covalently linked to acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> Substituted amino acid covalently linked to hydrophilic group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 1220 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa Xaa 35 40 <210> 1221 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> Substituted amino acid covalently linked to hydrophilic group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 1221 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Xaa 35 40 <210> 1222 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Substituted amino acid covalently linked to acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1222 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1223 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Substituted amino acid covalently linked to hydrophilic group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Substituted amino acid covalently linked to acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1223 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Xaa Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1224 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synethic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Substituted amino acid covalently linked to hydrophilic group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1224 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1225 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Substituted amino acid covalently linked to hydrophilic group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1225 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Gln Ala Ala Gln Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1226 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequene <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Substituted amino acid covalently linked to hydrophilic group <400> 1226 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 30 <210> 1227 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 1227 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly 20 25 <210> 1228 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is D-Ser, D-Ala, Val, Gly, N-Methyl Ser, N-Methyl Ala, or Aib <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Lys, Glu, Ser, Orn, Dab, Aib or any alpha, alpha-disubstituted amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is any alpha, alpha-disubstituted amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Ile, Leu, or Nle <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Xaa is Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Xaa is Thr, Ala, or Gly <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 1228 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 1229 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 1229 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Ala Gly 20 25 <210> 1230 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is D-Ser, DAla, Val, Gly, N-Methyl Ser, N-Methyl Ala, or Aib <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Lys, Glu, Ser, Orn, Dab, Aib or any alpha, alpha-disubstituted amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is any alpha, alpha-disubstituted amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Ile, Leu, or Nle <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Xaa is Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Xaa is Thr, Ala, or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 1230 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 1231 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Homodimer <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> 14 Carbon fatty acyl group covalently bound to Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <220> <221> DISULFID <222> (41)..(41) <223> Disulfide bond formed with Cys residue of a second peptide having the same structure. <400> 1231 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Cys 35 40 <210> 1232 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1232 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1233 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1233 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1234 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> 16 Carbon fatty acyl group covalently bound to Lysine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1234 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1235 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> 16 Carbon fatty acyl group covalently bound to Lysine via a dipeptide spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1235 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1236 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> 16 Carbon fatty acyl group covalently bound to Lysine via a dipeptide spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1236 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1237 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> 16 Carbon fatty acyl group covalently bound to Lysine via dipeptide spacer <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 1237 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1238 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Homodimer <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> 14 Carbon fatty acyl group covelently bound to Lysine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> Cys residue covalently attached to 20 kDa PEG which is in turn covalently attached to a Cys residue of a second peptide having the same structure <400> 1238 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Cys 35 40 <210> 1239 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> homodimer <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> 14 Carbon fatty acyl group covalently bound to Lysine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> PEG (5kDa) covalently bound to Cysteine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> Cys residue covalently attached to 5 kDa PEG which is in turn covalently attached to a Cys residue of a second peptide having the same structure <400> 1239 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Cys 35 40 <210> 1240 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is a Glutamine analog <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <400> 1240 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 1241 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is a Glutamine analog <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aib <400> 1241 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Met Asp Glu 20 25 <210> 1242 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <400> 1242 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 1243 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Acetamidomethyl-cysteine <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <400> 1243 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 1244 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Acetyldiaminobutanoic acid <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <400> 1244 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 1245 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is carbamoyldiaminopropanoic acid <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <400> 1245 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 1246 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Methylglutamine <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <400> 1246 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 1247 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Methionine sulfoxide <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <400> 1247 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 1248 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Acetylornithine <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa is Nle <400> 1248 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 1249 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aib <400> 1249 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Met Asp Glu 20 25 <210> 1250 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Acetyldiaminobutanoic acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aib <400> 1250 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Met Asp Glu 20 25 <210> 1251 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Methylglutamine <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aib <400> 1251 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Met Asp Glu 20 25 <210> 1252 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 1252 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 1253 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Acetyldiaminobutanoic acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aib <400> 1253 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Leu Asp Glu 20 25 <210> 1254 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Acetyldiaminobutanoic acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 1254 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Leu Asp Thr Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1255 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Acetyldiaminobutanoic acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aib <400> 1255 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Ser Asp Phe Val Ser Trp Leu Leu Asp Glu 20 25 <210> 1256 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Acetyldiaminobutanoic acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Aib <400> 1256 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Thr Asp Phe Val Thr Trp Leu Leu Asp Glu 20 25 <210> 1257 <400> 1257 000 <210> 1258 <400> 1258 000 <210> 1259 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge links Glu16 and Lys20 <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Epsilon amine of Lys is attached to Ala-Ac-Cys(PEG), wherein the Ac-Cys(PEG) is a Cys residue comprising an alpha amino group capped with an acetyl group (CH3CO) and comprising a 40 kDa PEG covalently attached to its side chain <400> 1259 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1260 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge links Glu16 and Lys20 <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Epsilon amine of Lys is attached to Arg-Ac-Cys(PEG), wherein the Ac-Cys(PEG) is a Cys residue comprising an alpha amino group capped with an acetyl group (CH3CO) and comprising a 40 kDa PEG covalently attached to its side chain <400> 1260 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1261 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge links Glu16 and Lys20 <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Cys-PEG covalently linked via thioether linkage <400> 1261 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1262 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <400> 1262 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1263 <400> 1263 000 <210> 1264 <400> 1264 000 <210> 1265 <400> 1265 000 <210> 1266 <400> 1266 000 <210> 1267 <400> 1267 000 <210> 1268 <400> 1268 000 <210> 1269 <400> 1269 000 <210> 1270 <400> 1270 000 <210> 1271 <400> 1271 000 <210> 1272 <400> 1272 000 <210> 1273 <400> 1273 000 <210> 1274 <400> 1274 000 <210> 1275 <400> 1275 000 <210> 1276 <400> 1276 000 <210> 1277 <400> 1277 000 <210> 1278 <400> 1278 000 <210> 1279 <400> 1279 000 <210> 1280 <400> 1280 000 <210> 1281 <400> 1281 000 <210> 1282 <400> 1282 000 <210> 1283 <400> 1283 000 <210> 1284 <400> 1284 000 <210> 1285 <400> 1285 000 <210> 1286 <400> 1286 000 <210> 1287 <400> 1287 000 <210> 1288 <400> 1288 000 <210> 1289 <400> 1289 000 <210> 1290 <400> 1290 000 <210> 1291 <400> 1291 000 <210> 1292 <400> 1292 000 <210> 1293 <400> 1293 000 <210> 1294 <400> 1294 000 <210> 1295 <400> 1295 000 <210> 1296 <400> 1296 000 <210> 1297 <400> 1297 000 <210> 1298 <400> 1298 000 <210> 1299 <400> 1299 000 <210> 1300 <400> 1300 000 <210> 1301 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1301 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1302 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <400> 1302 Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg 1 5 10 15 Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1303 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <400> 1303 Gln Gly Thr Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg 1 5 10 15 Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1304 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <400> 1304 Gly Thr Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala 1 5 10 15 Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1305 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <400> 1305 Thr Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln 1 5 10 15 Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1306 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa at position 22 is Met, Leu or Nle <400> 1306 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1307 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 1307 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1308 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1308 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1309 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is Lys or Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa is Lys, Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenyalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 1309 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Xaa Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1310 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is is Lys or Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is Lys, Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 1310 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Xaa 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1311 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypetide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is Lys or Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa is Lys, Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 1311 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1312 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is Lys or Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa is Lys, Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa is Lys, Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 1312 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Xaa Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1313 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Pegylated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 1313 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1314 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Pegylated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 1314 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Cys Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1315 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Pegylated <400> 1315 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Cys 20 <210> 1316 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Pegylated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 1316 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Lys Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1317 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Pegylated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 1317 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Cys Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1318 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1318 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Cys Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1319 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Peptide fragment representing the carboxy terminal 10 amino acids of Exendin-4 <400> 1319 Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 10 <210> 1320 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Peptide fragment representing the carboxy terminal 8 amino acids of oxyntomodulin <400> 1320 Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala 1 5 <210> 1321 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Peptide fragment representing the carboxy 4 amino acids of oxyntomodulin carboxy terminus <400> 1321 Lys Arg Asn Arg 1 <210> 1322 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is Lys or Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa is Lys, Cys, Orn, homocycstein or acetyl phenyalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa is Lys, Cys, Orn, homocycstein or acetyl phenyalanine <400> 1322 Phe Thr Ser Arg Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Xaa Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Xaa Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1323 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is Lys or Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is Lys, Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 1323 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Xaa 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30 Pro Ser <210> 1324 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is Lys or Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa is Lys, Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Pegylated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 1324 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala 20 25 30 <210> 1325 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is Lys or Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa is Lys, Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Pegylated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 1325 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30 Pro Ser <210> 1326 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is Lys or Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is Lys, Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Pegylation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 1326 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Xaa 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala 20 25 30 <210> 1327 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is Lys or Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is Lys, Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Pegylated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 1327 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Xaa 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn Arg 20 25 <210> 1328 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is Lys or Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa is Lys, Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Pegylated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 1328 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn Arg 20 25 <210> 1329 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 1329 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30 Pro Ser <210> 1330 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 1330 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala 20 25 30 <210> 1331 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 1331 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Cys 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn Arg 20 25 <210> 1332 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <400> 1332 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Cys Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1333 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <400> 1333 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1334 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> 2-butyrolactone bound through thiol group of Cysteine <400> 1334 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Cys Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1335 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon Analogue <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Carboxymethyl group bound through thiol group of Cysteine <400> 1335 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Cys Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1336 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 1336 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1337 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 1337 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1338 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 1338 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1339 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa is Asn, Asp, Glu, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa id Thr, Asp, Glu, cysteic acid or homocysteic acid <400> 1339 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 <210> 1340 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Glu, cysteic acid, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa is Asn or an acidic amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Thr or an acidic amino acid <400> 1340 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 <210> 1341 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Glu, cysteic acid, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa is Asn, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Thr, glu or Asp <400> 1341 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 <210> 1342 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Glu, cysteic acid, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa is Asn or an acidic amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Thr or an acidic amino acid <400> 1342 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 <210> 1343 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Asp, Glu, cysteic acid, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> 20kDa PEG group attached to Xaa at position 11 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa is Asn or an acidic amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Thr or an acidic amino acid <400> 1343 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Cys Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 <210> 1344 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Asp, Glu, cysteic acid, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> 20kDa PEG group attached to Xaa at position 16 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa is Asn or an acidic amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Thr or an acidic amino acid <400> 1344 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ser Arg Arg Ala Gln Cys 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 <210> 1345 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Asp, Glu, cysteic acid, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Pegylated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa is Asn or an acidic amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Thr or an acidic amino acid <400> 1345 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Cys Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 <210> 1346 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Asp, Glu, cysteic acid, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa is Asn or an acidic amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Thr or an acidic amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Xaa is Lys, Cys, Orn, homocycstein or acetyl phenyalanine <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Pegylated <400> 1346 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro 20 25 30 Pro Pro Ser 35 <210> 1347 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Asp, Glu, cysteic acid, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa is Asn or an acidic amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Thr or an acidic amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa is Lys, Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenyalanine <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> Pegylated <400> 1347 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30 Pro Ser Xaa 35 <210> 1348 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <400> 1348 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1349 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is Lys or Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met , Leu or Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa is Lys, Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenyalanine <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> Pegylated <400> 1349 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30 Pro Ser Xaa 35 <210> 1350 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <400> 1350 Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1351 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <400> 1351 Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp 1 5 10 15 Leu Met Asn Thr 20 <210> 1352 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is Homocysteic acid <400> 1352 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1353 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Peptide fragment representing the carboxy terminal 10 amino acids of Exendin-4 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa is Lys, Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenyalanine <400> 1353 Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 1 5 10 <210> 1354 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is phenyl lactic acid <400> 1354 His Ser Gln Gly Thr Xaa 1 5 <210> 1355 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa is phenyl lactic acid <400> 1355 Ser Gln Gly Thr Xaa 1 5 <210> 1356 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is phenyl lactic acid <400> 1356 Gln Gly Thr Xaa 1 <210> 1357 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is phenyl lactic acid <400> 1357 Gly Thr Xaa 1 <210> 1358 <211> 2 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is phenyl lactic acid <400> 1358 Thr Xaa 1 <210> 1359 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is selected from a group consisting of His, D-histidine, alpha, alpha-dimethyl imidiazole acetic acid (DMIA), N-methyl histidine, alpha-methyl histidine, imidazole acetic acid, desaminohistidine, hydroxyl-histidine, acetyl-histidine and <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is selected from a group consisting of Ser, D-serine, D-alanine, Val, Gly, N-methyl serine, N-methyl alanine, and aminoisobutyric acid (AIB) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected from a group consisting of Glu or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is phenyl lactic acid <400> 1359 Xaa Xaa Xaa Gly Thr Xaa 1 5 <210> 1360 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is selected from a group consisting of Ser, D-serine, D-alanine, Val, Gly, N-methyl serine, N-methyl alanine, and aminoisobutyric acid (AIB) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is selected from a group consisting of Glu or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa is phenyl lactic acid <400> 1360 Xaa Xaa Gly Thr Xaa 1 5 <210> 1361 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is selected from a group consisting of Glu and Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is phenyl lactic acid <400> 1361 Xaa Gly Thr Xaa 1 <210> 1362 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate optionally replaced with amide <400> 1362 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1363 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> C-terminal alpha carboxylate optionally replaced with amide <400> 1363 Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg 1 5 10 15 Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1364 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(5) <223> Threonine in position 4 and phenyl lactic acid in position 5 linked via ester bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa is phenyl lactic acid <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Optional C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> C-terminal alpha carboxylate optionally replaced with amide <400> 1364 Ser Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg 1 5 10 15 Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1365 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(6) <223> Threonine in position 5 and phenyl lactic acid in position 6 linked via ester bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is phenyl lactic acid <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal alpha carboxylate optionally replaced with amide <400> 1365 His Ser Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1366 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa is amino isobutyric acid <400> 1366 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1367 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <400> 1367 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1368 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is selected from a group consisting of His, D-histidine, alpha, alpha-dimethyl imidiazole acetic acid (DMIA), N-methyl histidine, alpha-methyl histidine, imidazole acetic acid, desaminohistidine, hydroxyl-histidine, acetyl-histidine and <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is selected from a group consisting of Ser, D-serine, D-alanine, Val, Gly, N-methyl serine, N-methyl alanine, and aminoisobutyric acid (AIB) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected from a group consisting of Glu or Gln <400> 1368 Xaa Xaa Xaa Thr Gly Phe 1 5 <210> 1369 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is selected from a group consisting of Ser, D-serine, D-alanine, Val, Gly, N-methyl serine, N-methyl alanine, and aminoisobutyric acid (AIB) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is selected from a group consisting of Glu or Gln <400> 1369 Xaa Xaa Thr Gly Phe 1 5 <210> 1370 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is selected from a group consisting of Glu or Gln <400> 1370 Xaa Thr Gly Phe 1 <210> 1371 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate optionally replaced with an amide <400> 1371 Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1372 <400> 1372 000 <210> 1373 <400> 1373 000 <210> 1374 <400> 1374 000 <210> 1375 <400> 1375 000 <210> 1376 <400> 1376 000 <210> 1377 <400> 1377 000 <210> 1378 <400> 1378 000 <210> 1379 <400> 1379 000 <210> 1380 <400> 1380 000 <210> 1381 <400> 1381 000 <210> 1382 <400> 1382 000 <210> 1383 <400> 1383 000 <210> 1384 <400> 1384 000 <210> 1385 <400> 1385 000 <210> 1386 <400> 1386 000 <210> 1387 <400> 1387 000 <210> 1388 <400> 1388 000 <210> 1389 <400> 1389 000 <210> 1390 <400> 1390 000 <210> 1391 <400> 1391 000 <210> 1392 <400> 1392 000 <210> 1393 <400> 1393 000 <210> 1394 <400> 1394 000 <210> 1395 <400> 1395 000 <210> 1396 <400> 1396 000 <210> 1397 <400> 1397 000 <210> 1398 <400> 1398 000 <210> 1399 <400> 1399 000 <210> 1400 <400> 1400 000 <210> 1401 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1401 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1402 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <400> 1402 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1403 <211> 31 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1403 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 1404 <211> 30 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1404 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 30 <210> 1405 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <400> 1405 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1406 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <400> 1406 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1407 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa is Ser or Glu <400> 1407 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1408 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa is Ser or Glu <400> 1408 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Glu Trp Leu Met Lys Thr 20 <210> 1409 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa at position 7 is Lys or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Asp, Glu, homoglutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa is Ala, Ser, Glu, Lys, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa is Gln, Glu or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa is Ala, Gln, Lys or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa is Asn, Lys or an acidic amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Thr or an acidic amino acid <400> 1409 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Xaa Tyr Leu Xaa Xaa Arg Arg Ala Xaa Asp 1 5 10 15 Phe Val Xaa Trp Leu Met Xaa Xaa 20 <210> 1410 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa is Ala, Ser, Glu, Gln, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa is Gln or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa is Ala, Gln or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa is Asn, Lys or an acidic amino acid <400> 1410 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa Arg Arg Ala Xaa Asp 1 5 10 15 Phe Val Xaa Trp Leu Met Xaa Thr 20 <210> 1411 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa is Ala, Ser, Glu, Gln, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa is Gln or Lys <400> 1411 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa Arg Arg Ala Xaa Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1412 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is Lys or Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa is Lys or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is Lys, Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenyalanine <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Pegylated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa is Lys, Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Pegylated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 1412 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Xaa Xaa 1 5 10 15 Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1413 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa is Lys or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenyalanine <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Pegylated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 1413 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Xaa Xaa 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1414 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa is Lys or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa is Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Pegylated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 1414 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Xaa Asp 1 5 10 15 Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1415 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is Lys or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Asp, Glu, cysteic acid, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa is Ala, Ser, Glu, Lys Gln, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa is Arg, Gln, Glu or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa is Ala, Gln, Lys or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa is Asn, Lys or an acidic amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Thr or an acidic amino acid <400> 1415 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Xaa Xaa Arg Arg Ala Xaa Asp 1 5 10 15 Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 <210> 1416 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(11) <223> Lactam bridge connecting residues 7 and 11 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Glu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa is Asn, Asp or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1416 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Glu Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr 20 <210> 1417 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(15) <223> Lactam bridge connecting residues 11 and 15 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa is Asn, Asp or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1417 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr 20 <210> 1418 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa is Ser or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(19) <223> Lactam bridge connecting residues 15 and 19 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa is Asn, Asp or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1418 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Glu Trp Leu Xaa Xaa Thr 20 <210> 1419 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa is Ser or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(23) <223> Lactam bridge connecting residues 19 and 23 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Thr or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1419 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Glu Trp Leu Xaa Lys Xaa 20 <210> 1420 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is Lys or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Asp, Glu, cysteic acid, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa is Ala, Ser, Glu, Lys Gln, homoglutamic acid or homocysteine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa is Arg, Gln, Glu or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa is Ala, Gln, Lys or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa is Asn, Lys, Asp, Glu, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Thr, Asp, Glu, cysteic acid and homocysteic acid <400> 1420 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Xaa Xaa Arg Arg Ala Xaa Asp 1 5 10 15 Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 <210> 1421 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Peptide fragment representing the carboxy terminal 10 amino acids of Exendin-4 <400> 1421 Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 10 <210> 1422 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(11) <223> Lactam bridge connecting residues 7 and 11 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Asp, Glu, cysteic acid, homoglutamic acid and homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 1422 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Glu Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1423 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Asp, Glu, cysteic acid, homoglutamic acid and homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(15) <223> Lactam bridge connecting residues 11 and 15 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 1423 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1424 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Asp, Glu, cysteic acid, homoglutamic acid and homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(19) <223> Lactam bridge connecting residues 15 and 19 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 1424 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Glu Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1425 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Asp, Glu, cysteic acid, homoglutamic acid and homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(24) <223> Lactam bridge connecting residues 19 and 24 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <400> 1425 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Glu Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Glu Trp Leu Xaa Lys Thr 20 <210> 1426 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Peptide fragment representing the carboxy terminal 8 amino acids of oxyntomodulin <400> 1426 Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala 1 5 <210> 1427 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Peptide fragment representing the carboxy 4 amino acids of oxyntomodulin carboxy terminus <400> 1427 Lys Arg Asn Arg 1 <210> 1428 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <400> 1428 Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30 Pro Ser <210> 1429 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(11) <223> Lactam bridge connecting residues 7 and 11 <400> 1429 Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30 Pro Ser <210> 1430 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(15) <223> Lactam bridge connecting residues 11 and 15 <400> 1430 Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30 Pro Ser <210> 1431 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(11) <223> Lactam bridge connecting residues 7 and 11 <400> 1431 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30 Pro Ser <210> 1432 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(11) <223> Lactam bridge connecting residues 7 and 11 <400> 1432 Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30 Pro Ser <210> 1433 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(15) <223> Lactam bridge connecting residues 11 and 15 <400> 1433 Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30 Pro Ser <210> 1434 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <400> 1434 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1435 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(11) <223> Lactam bridge connecting residues 7 and 11 <400> 1435 Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1436 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(15) <223> Lactam bridge connecting residues 11 and 15 <400> 1436 Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1437 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <400> 1437 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ala Arg Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Arg Ala Arg Glu Phe Ile Lys Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 1438 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1438 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1439 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Asp, Glu, cysteic acid, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1439 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1440 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <400> 1440 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Cys Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1441 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon Analogue <400> 1441 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1442 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> 2-butyrolactone bound through thiol group of Cysteine <400> 1442 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Cys Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1443 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon Analogue <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Carboxymethyl group bound through thiol group of Cysteine <400> 1443 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Cys Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1444 <211> 39 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1444 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Arg Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1445 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(11) <223> Lactam bridge connecting residues 7 and 11 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Asp, Glu, cysteic acid, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa is Asn, Lys, Asp, Glu, cysteic acid and homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Thr, Asp, Glu, cysteic acid and homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Xaa is Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenyalanine <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Pegylated <400> 1445 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro 20 25 30 Pro Pro Ser 35 <210> 1446 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Asp, Glu, cysteic acid, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(15) <223> Lactam bridge connecting residues 11 and 15 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa is Asn, Lys, Asp, Glu, cysteic acid and homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Thr, Asp, Glu, cysteic acid and homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa is Cys, Orn, homocysteine or acetyl phenyalanine <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> Pegylated <400> 1446 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30 Pro Ser Xaa 35 <210> 1447 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is glutamic acid, homoglutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(11) <223> Lactam bridge connecting residues 7 and 11 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Glu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa is Asn, Asp or Glu <400> 1447 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Glu Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr 20 <210> 1448 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is glutamic acid, homoglutamic acid, cysteic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(15) <223> Lactam bridge connecting residues 11 and 15 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa is Asn, Asp or Glu <400> 1448 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr 20 <210> 1449 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <400> 1449 Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp Phe 1 5 10 15 Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1450 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Peptide fragment representing the carboxy terminal 10 amino acids of Exendin-4 plus one additional amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa is selected form the group consisting of Cys, Orn, Lys, homocysteine and acetyl phenyalanine <400> 1450 Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 1 5 10 <210> 1451 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Glucagon analogue <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is aspartic acid, glutamic acid, cysteic acid, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is Lys or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Asp, Glu, cysteic acid, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa is Ala, Ser, Glu, Lys Gln, homoglutamic acid or homocysteic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa is Arg, Gln, Glu or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa is Ala, Gln, Lys or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Met, Leu or Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa is Asn, Lys or an acidic amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Thr, Gly or an acidic amino acid <400> 1451 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Xaa Xaa Arg Arg Ala Xaa Asp 1 5 10 15 Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 <210> 1452 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is phenyl lactic acid <400> 1452 His Ser Gln Gly Thr Xaa 1 5 <210> 1453 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa is phenyl lactic acid <400> 1453 Ser Gln Gly Thr Xaa 1 5 <210> 1454 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is phenyl lactic acid <400> 1454 Gln Gly Thr Xaa 1 <210> 1455 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is phenyl lactic acid <400> 1455 Gly Thr Xaa 1 <210> 1456 <211> 2 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is phenyl lactic acid <400> 1456 Thr Xaa 1 <210> 1457 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is selected from a group consisting of His, D-histidine, alpha, alpha-dimethyl imidiazole acetic acid (DMIA), N-methyl histidine, alpha-methyl histidine, imidazole acetic acid, desaminohistidine, hydroxyl-histidine, acetyl-histidine and <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is selected from a group consisting of Ser, D-serine, D-alanine, Val, Gly, N-methyl serine, N-methyl alanine, and aminoisobutyric acid (AIB) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected from a group consisting of Glu or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is phenyl lactic acid <400> 1457 Xaa Xaa Xaa Gly Thr Xaa 1 5 <210> 1458 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is selected from a group consisting of Ser, D-serine, D-alanine, Val, Gly, N-methyl serine, N-methyl alanine, and aminoisobutyric acid (AIB) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is selected from a group consisting of Glu or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa is phenyl lactic acid <400> 1458 Xaa Xaa Gly Thr Xaa 1 5 <210> 1459 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is selected from a group consisting of Glu or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is phenyl lactic acid <400> 1459 Xaa Gly Thr Xaa 1 <210> 1460 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(15) <223> Lactam bridge connecting residues 11 and 15 <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1460 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1461 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1461 Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1462 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(7) <223> Lactam bridge connecting residues 4 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1462 Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1463 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(19) <223> Lactam bridge connecting residues 15 and 19 <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1463 Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg 1 5 10 15 Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 1464 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(5) <223> Threonine in position 4 and phenyl lactic acid in position 5 are linked via ester bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa is phenyl lactic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(19) <223> Lactam bridge connecting residues 15 and 19 <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1464 Ala Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg 1 5 10 15 Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 1465 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(19) <223> Lactam bridge connecting residues 15 and 19 <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1465 Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg 1 5 10 15 Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 1466 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(5) <223> Threonine in position 4 and phenyl lactic acid in position 5 are linked via ester bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa is phenyl lactic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(19) <223> Lactam bridge connecting residues 15 and 19 <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1466 Ser Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg 1 5 10 15 Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 1467 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Covalently linked to a cholesterol acid moiety <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(15) <223> Lactam bridge connecting residues 11 to 15 <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1467 Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1468 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(15) <223> Lactam bridge connecting residues 11 and 15 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Covalently linked to a cholesterol acid moiety <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1468 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr Lys 20 25 <210> 1469 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(15) <223> Lactam bridge connectiong residues 11 and 15 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Covalently linked to a cholesterol acid moiety <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1469 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30 Pro Ser Lys 35 <210> 1470 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is amino isobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(5) <223> Threonine in position 4 and phenyl lactic acid in position 5 are linked via ester bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa is phenyl lactic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(19) <223> Lactam bridge connectiong residues 15 and 19 <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1470 Xaa Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg 1 5 10 15 Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 1471 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1471 Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30 Pro Ser <210> 1472 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1472 Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30 Pro Ser <210> 1473 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(15) <223> Lactam bridge connecting residues 11 and 15 <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1473 Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30 Pro Ser <210> 1474 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(15) <223> Lactam bridge connecting residues 11 and 15 <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> C-termincal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1474 Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30 Pro Ser <210> 1475 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(11) <223> Lactam bridge connecting residues 7 and 11 <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1475 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1476 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(15) <223> Lactam bridge connecting residues 11 and 15 <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1476 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1477 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(19) <223> Lactam bridge connecting residues 15 and 19 <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1477 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Glu Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1478 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(23) <223> Lactam bridge connecting residues 19 and 23 <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1478 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Glu Trp Leu Met Lys Thr 20 <210> 1479 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(11) <223> Lactam bridge connecting residues 7 and 11 <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1479 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Gln Ala Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Ile Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1480 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(15) <223> Lactam bridge connecting residues 11 and 15 <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1480 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Gln Ala Ala Lys Glu 1 5 10 15 Phe Ile Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1481 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(19) <223> Lactam bridge connecting residues 15 and 19 <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1481 Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg 1 5 10 15 Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 1482 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(19) <223> Lactam bridge connecting residues 15 and 19 <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1482 Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Gln 1 5 10 15 Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 1483 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge connection residues 16 and 20 <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1483 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 1484 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge connecting bridges 16 and 20 <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1484 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 1485 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(17) <223> Lactam bridge connecting residues 13 and 17 <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1485 Gly Thr Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala 1 5 10 15 Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 1486 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(6) <223> Threonine in position 5 and phenyl lactic acid in position 6 linked via ester bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(19) <223> Lactam bridge connecting residues 15 and 19 <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1486 Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg 1 5 10 15 Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 1487 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(6) <223> Threonine at position 5 and phenyl lactic acid at position 6 linked via ester bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is phenyl lactic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge connecting residues 16 and 20 <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1487 His Ala Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 1488 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(11) <223> Lactam bridge connecting residues 7 and 11 <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Pegylated <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1488 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Cys Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1489 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(11) <223> Lactam bridge connecting residues 7 and 11 <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> Pegylated <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1489 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30 Pro Ser Cys 35 <210> 1490 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(15) <223> Lactam bridge connecting residues 11 and 15 <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Pegylated <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1490 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Cys Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1491 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(15) <223> Lactam bridge connecting residues 11 and 15 <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> Pegylated <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1491 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30 Pro Ser Cys 35 <210> 1492 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Covalently attached to a C16 fatty acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(15) <223> Lactam bridge connection residues 11 and 15 <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1492 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1493 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Linked to a C16 fatty acid via Glu residue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(15) <223> Lactam bridge connecting residues 11 and 15 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Linked to a C16 fatty acid via Glu residue <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1493 Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1494 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Linked to C16 fatty acid via Glu residue <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1494 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1495 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(15) <223> Lactam bridge connecting residues 11 and 15 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Linked to a C16 fatty acid via Glu residue <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1495 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Lys Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1496 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(15) <223> Lactam bridge connecting residues 11 and 15 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Linked to a C16 fatty acid via Glu residue <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1496 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Lys 20 <210> 1497 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa is amino isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1497 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1498 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa is alpha isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1498 Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa Arg Arg Ala Xaa Asp 1 5 10 15 Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1499 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1499 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1500 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1500 Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1501 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(7) <223> Lactam bridge connecting residues 4 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Xaa is alpha isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal carboxylate replaced with amide <400> 1501 Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1502 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(7) <223> Lactam bridge connecting residues 4 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Xaa is alpha isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal carboxylate replaced with amide <400> 1502 Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1503 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(15) <223> Lactam bridge connecting residues 11 and 15 <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1503 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Glu 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1504 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1504 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Gln Ala Ala Lys Glu 1 5 10 15 Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1505 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1505 Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30 Pro Ser <210> 1506 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Linked to a C16 fatty acid via Glu residue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Linked to a C16 fatty acid via Glu residue <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal carboxylate replaced with amide <400> 1506 Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1507 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa1 is selected from a group consisting of His, D-histidine, alpha, alpha-dimethyl imidiazole acetic acid (DMIA), N-methyl histidine, alpha-methyl histidine, imidazole acetic acid, desaminohistidine, hydroxyl-histidine, acetyl-histidine and <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is selected from a group consisting of Ser, D-serine, D-alanine, valine, glycine, N-methyl serine, and aminoisobutyric acid (AIB) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected from a group consisting of Glu or Gln <400> 1507 Xaa Xaa Xaa Thr Gly Phe 1 5 <210> 1508 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is selected from a group consisting of Ser, D-serine, D-alanine, valine, glycine, N-methyl serine, and aminoisobutyric acid (AIB) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is selected from a group consisting of Glu or Gln <400> 1508 Xaa Xaa Thr Gly Phe 1 5 <210> 1509 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is selected from a group consisting of Glu or Gln <400> 1509 Xaa Thr Gly Phe 1 <210> 1510 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1510 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1511 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1511 Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg 1 5 10 15 Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1512 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(5) <223> Threonine at position 4 and phenyl lactic acid at position 5 linked via ester bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa is phenyl lactic acid <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1512 Ser Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg 1 5 10 15 Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1513 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(6) <223> Threorine at position 5 and phenyl lactic acid at position 6 linked via ester bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is phenyl lactic acid <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1513 His Ser Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1514 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(15) <223> Lactam bridge connecting residues 11 and 15 <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Pegylated <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1514 Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1515 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(15) <223> Lactam bridge connecting residues 11 and 15 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Pegylated via spacer <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1515 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Lys Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1516 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(15) <223> Lactam bridge connecting residues 11 and 15 <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Pegylated via rigid spacer <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1516 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Lys Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1517 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(15) <223> Lactam bridge connecting residues 11 and 15 <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> Pegylated <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> C-terminal alpha carboxylate replaced with amide <400> 1517 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr Gly Pro Gly Pro Gly Pro Gly Pro 20 25 30 Gly Pro Cys 35 <210> 1518 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amino group replaced with hydroxy group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(15) <223> Lactam bridge connecting residues 11 and 15 <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> Pegylated <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> C-terminal alpha carboxylate reaplaced with amide <400> 1518 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15 Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30 Pro Ser Cys 35 <210> 1519 <400> 1519 000 <210> 1520 <400> 1520 000 <210> 1521 <400> 1521 000 <210> 1522 <400> 1522 000 <210> 1523 <400> 1523 000 <210> 1524 <400> 1524 000 <210> 1525 <400> 1525 000 <210> 1526 <400> 1526 000 <210> 1527 <400> 1527 000 <210> 1528 <400> 1528 000 <210> 1529 <400> 1529 000 <210> 1530 <400> 1530 000 <210> 1531 <400> 1531 000 <210> 1532 <400> 1532 000 <210> 1533 <400> 1533 000 <210> 1534 <400> 1534 000 <210> 1535 <400> 1535 000 <210> 1536 <400> 1536 000 <210> 1537 <400> 1537 000 <210> 1538 <400> 1538 000 <210> 1539 <400> 1539 000 <210> 1540 <400> 1540 000 <210> 1541 <400> 1541 000 <210> 1542 <400> 1542 000 <210> 1543 <400> 1543 000 <210> 1544 <400> 1544 000 <210> 1545 <400> 1545 000 <210> 1546 <400> 1546 000 <210> 1547 <400> 1547 000 <210> 1548 <400> 1548 000 <210> 1549 <400> 1549 000 <210> 1550 <400> 1550 000 <210> 1551 <400> 1551 000 <210> 1552 <400> 1552 000 <210> 1553 <400> 1553 000 <210> 1554 <400> 1554 000 <210> 1555 <400> 1555 000 <210> 1556 <400> 1556 000 <210> 1557 <400> 1557 000 <210> 1558 <400> 1558 000 <210> 1559 <400> 1559 000 <210> 1560 <400> 1560 000 <210> 1561 <400> 1561 000 <210> 1562 <400> 1562 000 <210> 1563 <400> 1563 000 <210> 1564 <400> 1564 000 <210> 1565 <400> 1565 000 <210> 1566 <400> 1566 000 <210> 1567 <400> 1567 000 <210> 1568 <400> 1568 000 <210> 1569 <400> 1569 000 <210> 1570 <400> 1570 000 <210> 1571 <400> 1571 000 <210> 1572 <400> 1572 000 <210> 1573 <400> 1573 000 <210> 1574 <400> 1574 000 <210> 1575 <400> 1575 000 <210> 1576 <400> 1576 000 <210> 1577 <400> 1577 000 <210> 1578 <400> 1578 000 <210> 1579 <400> 1579 000 <210> 1580 <400> 1580 000 <210> 1581 <400> 1581 000 <210> 1582 <400> 1582 000 <210> 1583 <400> 1583 000 <210> 1584 <400> 1584 000 <210> 1585 <400> 1585 000 <210> 1586 <400> 1586 000 <210> 1587 <400> 1587 000 <210> 1588 <400> 1588 000 <210> 1589 <400> 1589 000 <210> 1590 <400> 1590 000 <210> 1591 <400> 1591 000 <210> 1592 <400> 1592 000 <210> 1593 <400> 1593 000 <210> 1594 <400> 1594 000 <210> 1595 <400> 1595 000 <210> 1596 <400> 1596 000 <210> 1597 <400> 1597 000 <210> 1598 <400> 1598 000 <210> 1599 <400> 1599 000 <210> 1600 <400> 1600 000 <210> 1601 <400> 1601 000 <210> 1602 <400> 1602 000 <210> 1603 <400> 1603 000 <210> 1604 <400> 1604 000 <210> 1605 <400> 1605 000 <210> 1606 <400> 1606 000 <210> 1607 <400> 1607 000 <210> 1608 <400> 1608 000 <210> 1609 <400> 1609 000 <210> 1610 <400> 1610 000 <210> 1611 <400> 1611 000 <210> 1612 <400> 1612 000 <210> 1613 <400> 1613 000 <210> 1614 <400> 1614 000 <210> 1615 <400> 1615 000 <210> 1616 <400> 1616 000 <210> 1617 <400> 1617 000 <210> 1618 <400> 1618 000 <210> 1619 <400> 1619 000 <210> 1620 <400> 1620 000 <210> 1621 <400> 1621 000 <210> 1622 <400> 1622 000 <210> 1623 <400> 1623 000 <210> 1624 <400> 1624 000 <210> 1625 <400> 1625 000 <210> 1626 <400> 1626 000 <210> 1627 <400> 1627 000 <210> 1628 <400> 1628 000 <210> 1629 <400> 1629 000 <210> 1630 <400> 1630 000 <210> 1631 <400> 1631 000 <210> 1632 <400> 1632 000 <210> 1633 <400> 1633 000 <210> 1634 <400> 1634 000 <210> 1635 <400> 1635 000 <210> 1636 <400> 1636 000 <210> 1637 <400> 1637 000 <210> 1638 <400> 1638 000 <210> 1639 <400> 1639 000 <210> 1640 <400> 1640 000 <210> 1641 <400> 1641 000 <210> 1642 <400> 1642 000 <210> 1643 <400> 1643 000 <210> 1644 <400> 1644 000 <210> 1645 <400> 1645 000 <210> 1646 <400> 1646 000 <210> 1647 <400> 1647 000 <210> 1648 <400> 1648 000 <210> 1649 <400> 1649 000 <210> 1650 <400> 1650 000 <210> 1651 <400> 1651 000 <210> 1652 <400> 1652 000 <210> 1653 <400> 1653 000 <210> 1654 <400> 1654 000 <210> 1655 <400> 1655 000 <210> 1656 <400> 1656 000 <210> 1657 <400> 1657 000 <210> 1658 <400> 1658 000 <210> 1659 <400> 1659 000 <210> 1660 <400> 1660 000 <210> 1661 <400> 1661 000 <210> 1662 <400> 1662 000 <210> 1663 <400> 1663 000 <210> 1664 <400> 1664 000 <210> 1665 <400> 1665 000 <210> 1666 <400> 1666 000 <210> 1667 <400> 1667 000 <210> 1668 <400> 1668 000 <210> 1669 <400> 1669 000 <210> 1670 <400> 1670 000 <210> 1671 <400> 1671 000 <210> 1672 <400> 1672 000 <210> 1673 <400> 1673 000 <210> 1674 <400> 1674 000 <210> 1675 <400> 1675 000 <210> 1676 <400> 1676 000 <210> 1677 <400> 1677 000 <210> 1678 <400> 1678 000 <210> 1679 <400> 1679 000 <210> 1680 <400> 1680 000 <210> 1681 <400> 1681 000 <210> 1682 <400> 1682 000 <210> 1683 <400> 1683 000 <210> 1684 <400> 1684 000 <210> 1685 <400> 1685 000 <210> 1686 <400> 1686 000 <210> 1687 <400> 1687 000 <210> 1688 <400> 1688 000 <210> 1689 <400> 1689 000 <210> 1690 <400> 1690 000 <210> 1691 <400> 1691 000 <210> 1692 <400> 1692 000 <210> 1693 <400> 1693 000 <210> 1694 <400> 1694 000 <210> 1695 <400> 1695 000 <210> 1696 <400> 1696 000 <210> 1697 <400> 1697 000 <210> 1698 <400> 1698 000 <210> 1699 <400> 1699 000 <210> 1700 <400> 1700 000 <210> 1701 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> misc_feature <222> (16)..(16) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (20)..(20) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 1701 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Gly Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1702 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with C16 fatty acyl group <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 1702 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 1703 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with C14 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 1703 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 1704 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with C18 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 1704 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 1705 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(10) <223> Acylated with C16 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 1705 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 1706 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with C16 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <400> 1706 His Xaa Gln Gly Thr Phe Ile Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 1707 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with C16 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 1707 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 1708 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with C16 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 1708 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 1709 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> d-Ser <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with C16 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 1709 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 1710 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with C16 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 1710 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 1711 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with C16 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 1711 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 1712 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 1712 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser 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1768 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1769 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-serine, D-alanine, valine, amino n-butyric acid, glycine, N-methyl serine, aminoisobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> PEGYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 1769 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1770 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-serine, D-alanine, valine, amino n-butyric acid, glycine, N-methyl serine, aminoisobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 1770 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Glu 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(2)..(2) <223> D-serine, D-alanine, valine, amino n-butyric acid, glycine, N-methyl serine, aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Salt bridge <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(21) <223> Salt bridge <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> PEGYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 1773 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1774 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-serine, D-alanine, valine, amino n-butyric acid, glycine, N-methyl serine, aminoisobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Salt bridge <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(21) <223> Salt bridge <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> PEGYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 1774 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1775 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-serine, D-alanine, valine, amino n-butyric acid, glycine, N-methyl serine, aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Salt bridge <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(21) <223> Salt bridge <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 1775 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1776 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-serine, D-alanine, valine, amino n-butyric acid, glycine, N-methyl serine, aminoisobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated with C16 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(20) <223> Salt bridge <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(21) <223> Salt bridge <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 1776 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1777 <400> 1777 000 <210> 1778 <400> 1778 000 <210> 1779 <400> 1779 000 <210> 1780 <400> 1780 000 <210> 1781 <400> 1781 000 <210> 1782 <400> 1782 000 <210> 1783 <400> 1783 000 <210> 1784 <400> 1784 000 <210> 1785 <400> 1785 000 <210> 1786 <400> 1786 000 <210> 1787 <400> 1787 000 <210> 1788 <400> 1788 000 <210> 1789 <400> 1789 000 <210> 1790 <400> 1790 000 <210> 1791 <400> 1791 000 <210> 1792 <400> 1792 000 <210> 1793 <400> 1793 000 <210> 1794 <400> 1794 000 <210> 1795 <400> 1795 000 <210> 1796 <400> 1796 000 <210> 1797 <400> 1797 000 <210> 1798 <400> 1798 000 <210> 1799 <400> 1799 000 <210> 1800 <400> 1800 000 <210> 1801 <211> 37 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1801 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 1802 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <400> 1802 His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 1803 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <400> 1803 His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 1804 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=Aminoisobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> C-terminal amidation <400> 1804 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala Cys 35 <210> 1805 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Xaa=Cys(mPEG)5kDa <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> C-terminal amidation <400> 1805 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala Xaa 35 <210> 1806 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Xaa=Cys(mPEG)20kDa <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> C-terminal amidation <400> 1806 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala Xaa 35 <210> 1807 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Xaa=Cys(mPEG)2 40kDa <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> C-terminal amidation <400> 1807 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala Xaa 35 <210> 1808 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Xaa=Cys(9cholest-5-en-3-yl{[(2R)-3-amino-2-(amino) -3-oxopropyl]thio}acetate) <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> C-terminal amidation <400> 1808 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala Xaa 35 <210> 1809 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=Aminoisobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Xaa=Cys(mPEG)5kDa <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> C-terminal amidation <400> 1809 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala Xaa 35 <210> 1810 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=aminoisobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Xaa=Cys(mPEG)20kDa <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> C-terminal amidation <400> 1810 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala Xaa 35 <210> 1811 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> X=aminoisobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Xaa=Cys(mPEG)2 40kDa <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> C-terminal amidation <400> 1811 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala Xaa 35 <210> 1812 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=aminoisobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Xaa=Cys(cholest-5-en-3-yl{[(2R)-3-amino-2-(amino)- 3-oxopropyl]thio}acetate) <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> C-terminal amidation <400> 1812 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala Xaa 35 <210> 1813 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=aminoisobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa=methionine sulfoxide <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Xaa=Cys(mPEG)240kDa <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> C-terminal amidation <400> 1813 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala Xaa 35 <210> 1814 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=Aib <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa=methionine sulfoxide <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Xaa=Cys(mPEG)260kDa <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> C-terminal amidation <400> 1814 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala Xaa 35 <210> 1815 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa=Cys(mPEG)240kDa <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> C-terminal amidation <400> 1815 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 1816 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Xaa=Cys(mPEG)240kDa <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> C-terminal amidation <400> 1816 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 1817 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Xaa=Cys(mPEG)240kDa <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa=metionine sulfoxide <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> C-terminal amidation <400> 1817 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 1818 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=Aib <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Xaa=Cys(mPEG)240kDa <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> C-terminal amidation <400> 1818 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Xaa Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 1819 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Xaa=Lys(palmitoyl) <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> C-terminal amidation <400> 1819 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala Xaa 35 <210> 1820 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa=desamino-His (deltaNH2-H) <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=Aib <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa=mrtionine sulfoxide <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Xaa=Cys(mPEG)240kDa <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> C-terminal amidation <400> 1820 Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala Xaa 35 <210> 1821 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Xaa=Cys(cholest-5-en-3-yl 1-{[(2R)-3-amino-2-(amino)-3-oxopropyl]thio}-2-oxo -6,9,12,15-tetraoxa-3-azaoctadecan-18-oate]) or Cys(Oxa4-cholesterol)) <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> C-terminal amidation <400> 1821 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala Xaa 35 <210> 1822 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=Aib <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Xaa=Cys(mPEG)240kDa <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa=methionine sulfoxide <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> C-terminal amidation <400> 1822 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Xaa Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 1823 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=Aib <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Xaa=Cys(mPEG)240kDa <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa=Methionine sulfoxide <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> C-terminal amidation <400> 1823 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 1824 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=Aib <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Xaa=Lys(palmitoyl) <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> C-terminal amidation <400> 1824 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala Xaa 35 <210> 1825 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=Aib <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa=Nle <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> C-terminal amidation <400> 1825 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala Cys 35 <210> 1826 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=Aib <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa=O-methyl-L-homoserine <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> C-terminal amidation <400> 1826 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala Cys 35 <210> 1827 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=Aib <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa=Nle <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Xaa=Cys(cholest-5-en-3-yl{[(2R)-3-amino-2-(amino)- 3-oxopropyl]thio}acetate) <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> C-terminal amidation <400> 1827 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala Xaa 35 <210> 1828 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=Aib <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa=O-methyl-L-homoserine <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Xaa=Cys(cholest-5-en-3-yl{[(2R)-3-amino-2-(amino)- 3-oxopropyl]thio}acetate) <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> C-terminal amidation <400> 1828 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala Xaa 35 <210> 1829 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=Aib <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Xaa=Cys(cholest-5-en-3-yl 1-{[(2R)-3-amino-2-(amino)-3-oxopropyl]thio}-2-oxo -6,9,12,15-tetraoxa-3-azaoctadecan-18-oate]) or Cys(Oxa4-cholesterol)) <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> C-terminal amidation <400> 1829 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala Xaa 35 <210> 1830 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> C-terminal amidation <400> 1830 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala Cys 35 <210> 1831 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa=metionine sulfoxide <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Xaa=Cys(cholest-5-en-3-yl 1-{[(2R)-3-amino-2-(amino)-3-oxopropyl]thio}-2-oxo -6,9,12,15-tetraoxa-3-azaoctadecan-18-oate]) or Cys(Oxa4-cholesterol)) <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> C-terminal amidation <400> 1831 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala Xaa 35 <210> 1832 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa=methionine sulfoxide <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Xaa=Cys(CH2CONH2) <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> C-terminal amidation <400> 1832 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala Xaa 35 <210> 1833 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=1-Amino-1-cyclohexane carboxylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> C-terminal amidation <400> 1833 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 1834 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=Abu <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> C-terminal amidation <400> 1834 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 1835 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-abu <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> C-terminal amidation <400> 1835 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 1836 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=Nva (Aminovaleric acid) <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> C-terminal amidation <400> 1836 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 1837 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa= beta-cyclopropyl-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> C-terminal amidation <400> 1837 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 1838 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=propargylglycine <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> C-terminal amidation <400> 1838 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 1839 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=Allylglycine <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> C-terminal amidation <400> 1839 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 1840 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=2-Amino-2-cyclohexyl-propanoic acid <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> C-terminal amidation <400> 1840 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 1841 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-tertbutylglycine <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> C-terminal amidation <400> 1841 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 1842 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=Vinylglycine <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> C-terminal amidation <400> 1842 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 1843 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=1-Amino-1-cyclopropane carboxylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> C-terminal amidation <400> 1843 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 1844 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=1-Amino-1-cyclobutane carboxylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> C-terminal amidation <400> 1844 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 1845 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=1-Amino-1-cyclopentane carboxylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> C-terminal amidation <400> 1845 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 1846 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> C-terminal amidation <400> 1846 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Glu Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala Cys 35 <210> 1847 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 1847 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Cys 20 25 30 <210> 1848 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 1848 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Glu Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Cys 20 25 30 <210> 1849 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 1849 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Glu Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Cys 20 25 30 <210> 1850 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 1850 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Cys 20 25 30 <210> 1851 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Xaa=Cys(cholest-5-en-3-yl 1-{[(2R)-3-amino-2-(amino)-3-oxopropyl]thio}-2-oxo -6,9,12,15-tetraoxa-3-azaoctadecan-18-oate]) or Cys(Oxa4-cholesterol)) <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> C-terminal amidation <400> 1851 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Glu Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala Xaa 35 <210> 1852 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=Cys(cholest-5-en-3-yl 1-{[(2R)-3-amino-2-(amino)-3-oxopropyl]thio}-2-oxo -6,9,12,15-tetraoxa-3-azaoctadecan-18-oate]) or Cys(Oxa4-cholesterol)) <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 1852 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa 20 25 30 <210> 1853 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> X=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=Cys(cholest-5-en-3-yl 1-{[(2R)-3-amino-2-(amino)-3-oxopropyl]thio}-2-oxo -6,9,12,15-tetraoxa-3-azaoctadecan-18-oate]) or Cys(Oxa4-cholesterol)) <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 1853 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Glu Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa 20 25 30 <210> 1854 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=Cys(cholest-5-en-3-yl 1-{[(2R)-3-amino-2-(amino)-3-oxopropyl]thio}-2-oxo -6,9,12,15-tetraoxa-3-azaoctadecan-18-oate]) or Cys(Oxa4-cholesterol)) <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 1854 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Glu Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa 20 25 30 <210> 1855 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=Cys(cholest-5-en-3-yl 1-{[(2R)-3-amino-2-(amino)-3-oxopropyl]thio}-2-oxo -6,9,12,15-tetraoxa-3-azaoctadecan-18-oate]) or Cys(Oxa4-cholesterol)) <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 1855 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa 20 25 30 <210> 1856 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=Lys(Palmitoyl) <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 1856 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa 20 25 30 <210> 1857 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=Lys(palmitoyl) <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 1857 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Glu Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa 20 25 30 <210> 1858 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=Ttds <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Xaa=Lys(Palmitoyl) <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> C-terminal amidation <400> 1858 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 <210> 1859 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=Ttds <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Xaa=Lys(Palmitoyl) <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> C-terminal amidation <400> 1859 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Glu Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 <210> 1860 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Xaa=Cys(cholest-5-en-3-yl{[(2R)-3-amino-2-(amino)- 3-oxopropyl]thio}acetate) <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> C-terminal amidation <400> 1860 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 <210> 1861 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Xaa=Cys(cholest-5-en-3-yl{[(2R)-3-amino-2-(amino)- 3-oxopropyl]thio}acetate) <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> C-terminal amidation <400> 1861 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Glu Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 <210> 1862 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=Aib <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa= Cys(cholest-5-en-3-yl 1-{[(2R)-3-amino-2-(amino)-3-oxopropyl]thio}-2-oxo -6,9,12,15-tetraoxa-3-azaoctadecan-18-oate]) or Cys(Oxa4-cholesterol)) <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 1862 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Glu Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa 20 25 30 <210> 1863 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Xaa=Cys(cholest-5-en-3-yl{[(2R)-3-amino-2-(amino)- 3-oxopropyl]thio}acetate) <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 1863 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Glu Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala Xaa Xaa 35 <210> 1864 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Xaa=Cys(cholest-5-en-3-yl 1-{[(2R)-3-amino-2-(amino)-3-oxopropyl]thio}-2-oxo -6,9,12,15-tetraoxa-3-azaoctadecan-18-oate]) or Cys(Oxa4-cholesterol)) <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> C-terminal amidation <400> 1864 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Glu Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Xaa 20 25 30 <210> 1865 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Xaa=Cys(cholest-5-en-3-yl 1-{[(2R)-3-amino-2-(amino)-3-oxopropyl]thio}-2-oxo -6,9,12,15-tetraoxa-3-azaoctadecan-18-oate]) or Cys(Oxa4-cholesterol)) <400> 1865 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Glu Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala Xaa 35 <210> 1866 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=Aib <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=Cys(cholest-5-en-3-yl 1-{[(2R)-3-amino-2-(amino)-3-oxopropyl]thio}-2-oxo -6,9,12,15-tetraoxa-3-azaoctadecan-18-oate]) or Cys(Oxa4-cholesterol)) <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 1866 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Glu Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa 20 25 30 <210> 1867 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=Aib <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Xaa=Cys(cholest-5-en-3-yl{[(2R)-3-amino-2-(amino)- 3-oxopropyl]thio}acetate) <400> 1867 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 <210> 1868 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Xaa=Lys(Palmitoyl) <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 1868 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Glu Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala Xaa Xaa 35 <210> 1869 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(32) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Xaa=Cys(cholest-5-en-3-yl{[(2R)-3-amino-2-(amino)- 3-oxopropyl]thio}acetate) <400> 1869 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 Xaa <210> 1870 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Xaa=Cys(cholest-5-en-3-yl 1{[(2R)-3-amino-2-(amino)-3-oxopropyl]thio}acetate ) <400> 1870 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ser Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 <210> 1871 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Xaa=Cys(cholest-5-en-3-yl 1{[(2R)-3-amino-2-(amino)-3-oxopropyl]thio}acetate ); <400> 1871 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 <210> 1872 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Xaa=Cys(cholest-5-en-3-yl 1-{[(2R)-3-amino-2-(amino)-3-oxopropyl]thio}-2-oxo -6,9,12,15-tetraoxa-3-azaoctadecan-18-oate]) or Cys(Oxa4-cholesterol) <400> 1872 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ser Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 <210> 1873 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Xaa=Cys(cholest-5-en-3-yl 1-{[(2R)-3-amino-2-(amino)-3-oxopropyl]thio}-2-oxo -6,9,12,15-tetraoxa-3-azaoctadecan-18-oate]) or Cys(Oxa4-cholesterol) <400> 1873 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 <210> 1874 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Xaa=Cys(cholest-5-en-3-yl 1{[(2R)-3-amino-2-(amino)-3-oxopropyl]thio}acetate ) <400> 1874 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 <210> 1875 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Xaa=Cys(cholest-5-en-3-yl 1-{[(2R)-3-amino-2-(amino)-3-oxopropyl]thio}-2-oxo -6,9,12,15-tetraoxa-3-azaoctadecan-18-oate]) or Cys(Oxa4-cholesterol) <400> 1875 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 <210> 1876 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(32) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Xaa=Cys(cholest-5-en-3-yl 1-{[(2R)-3-amino-2-(amino)-3-oxopropyl]thio}-2-oxo -6,9,12,15-tetraoxa-3-azaoctadecan-18-oate]) or Cys(Oxa4-cholesterol) <400> 1876 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 Xaa <210> 1877 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(32) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Xaa=S-{1-[46-(cholest-5-en-3-yloxy)-3,43,46-trioxo -7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40-dodecaoxa-4,44 -diazahexatetracont-1-yl]-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl }-L-cysteine or Cys (mal-oxa12-cholesterol) <400> 1877 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 Xaa <210> 1878 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=Aib <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(32) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Xaa== Cys(cholest-5-en-3-yl 1-{[(2R)-3-amino-2-(amino)-3-oxopropyl]thio}-2-oxo -6,9,12,15-tetraoxa-3-azaoctadecan-18-oate]) or Cys(Oxa4-cholesterol) <400> 1878 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 Xaa <210> 1879 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=1-Amino-1-cyclobutane carboxylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(32) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Xaa=Cys(cholest-5-en-3-yl 1-{[(2R)-3-amino-2-(amino)-3-oxopropyl]thio}-2-oxo -6,9,12,15-tetraoxa-3-azaoctadecan-18-oate]) or Cys(Oxa4-cholesterol) <400> 1879 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 Xaa <210> 1880 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between side chains <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(32) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Xaa=S-[42-(cholest-5-en-3-yloxy)-2,42-dioxo-6,9,12 ,15,18,21,24,27,30,33,36,39-dodecaoxa-3-azadotetra cont-1-yl]-L-cysteine or Cys (oxa12-cholesterol) <400> 1880 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 Xaa <210> 1881 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between side chains <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(32) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Xaa=S-[42-(cholest-5-en-3-yloxy)-2,42-dioxo-6,9,12 ,15,18,21,24,27,30,33,36,39-dodecaoxa-3-azadotetra cont-1-yl]-L-cysteine or Cys (oxa12-cholesterol) <400> 1881 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 Xaa <210> 1882 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=1-Amino-1-cyclobutane carboxylic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> Lactam bridge between side chains <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(32) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Xaa=S-[42-(cholest-5-en-3-yloxy)-2,42-dioxo-6,9,12 ,15,18,21,24,27,30,33,36,39-dodecaoxa-3-azadotetra cont-1-yl]-L-cysteine or Cys (oxa12-cholesterol) <400> 1882 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 Xaa <210> 1883 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(32) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Xaa=S-[42-(cholest-5-en-3-yloxy)-2,42-dioxo-6,9,12 ,15,18,21,24,27,30,33,36,39-dodecaoxa-3-azadotetra cont-1-yl]-L-cysteine or Cys (oxa12-cholesterol) <400> 1883 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 Xaa <210> 1884 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=Aib <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(32) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Xaa=S-[42-(cholest-5-en-3-yloxy)-2,42-dioxo-6,9,12 ,15,18,21,24,27,30,33,36,39-dodecaoxa-3-azadotetra cont-1-yl]-L-cysteine or Cys (oxa12-cholesterol) <400> 1884 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 Xaa <210> 1885 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=1-Amino-1-cyclobutane carboxylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(32) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Xaa=S-[42-(cholest-5-en-3-yloxy)-2,42-dioxo-6,9,12 ,15,18,21,24,27,30,33,36,39-dodecaoxa-3-azadotetra cont-1-yl]-L-cysteine or Cys (oxa12-cholesterol) <400> 1885 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 Xaa <210> 1886 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(32) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Xaa=Lys(gamma-glutamic acid-palmitoyl) <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> C-terminal amidation <400> 1886 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 Xaa <210> 1887 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(32) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Xaa=S-[42-(cholest-5-en-3-yloxy)-2,42-dioxo-6,9,12 ,15,18,21,24,27,30,33,36,39-dodecaoxa-3-azadotetra cont-1-yl]-L-cysteine or Cys (oxa12-cholesterol) <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> C-terminal amidation <400> 1887 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 Xaa <210> 1888 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa=Lys(gamma-glutamic acid-palmitoyl) <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(32) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> C-terminal amidation <400> 1888 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 <210> 1889 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa=Lys(gamma-glutamic acid-gamma-glutamic acid-palmitoyl) <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 1889 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa 20 25 30 <210> 1890 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa=Lys(gamma-glutamic acid-gamma-glutamic acid-palmitoyl) <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> C-terminal amidation <400> 1890 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys 20 25 30 <210> 1891 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa=Lys(gamma-glutamic acid-gamma-glutamic acid-palmitoyl) <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> C-terminal amidation <400> 1891 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys 20 25 30 <210> 1892 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa=Lys(gamma-glutamic acid-gamma-glutamic acid-palmitoyl) <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> C-terminal amidation <400> 1892 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys 20 25 30 <210> 1893 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(32) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Xaa=S-[78-(cholest-5-en-3-yloxy)-2,78-dioxo-6,9,12 ,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,60,6 3,66,69,72,75-tetracosaoxa-3-azaoctaheptacont-1-yl ]-L-cysteine or Cys (oxa24-cholesterol) <400> 1893 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 Xaa <210> 1894 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=Aib <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Xaa=Lys(DOTA) <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa=methionine sulfoxide <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(32) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Xaa=S-[42-(cholest-5-en-3-yloxy)-2,42-dioxo-6,9,12 ,15,18,21,24,27,30,33,36,39-dodecaoxa-3-azadotetra cont-1-yl]-L-cysteine or Cys (oxa12-cholesterol) <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> C-terminal amidation <400> 1894 His Xaa Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 Xaa <210> 1895 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa=Lys(gamma glutamic acid-palmitoyl) <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 1895 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa 20 25 30 <210> 1896 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa=Lys(palmitoyl) <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(32) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> C-terminal amidation <400> 1896 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 <210> 1897 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=aib <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa=Lys(gamma-glutamic acid-gamma glutamic acid-palmitoyl) <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> C-terminal amidation <400> 1897 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys 20 25 30 <210> 1898 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=acb <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa=Lys(gamma-glutamic acid-gamma-glutamic acid-palmitoyl <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> C-terminal amidation <400> 1898 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys 20 25 30 <210> 1899 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-Serine <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa=Lys(gamma-glutamic acid-gamma-glutamic acid-palmitoyl <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa=aib <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 1899 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa 20 25 30 <210> 1900 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=aib <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(32) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Xaa=Lys(gamma glutamic acid-palmitoyl) <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> C-terminal amidation <400> 1900 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 Xaa <210> 1901 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=acb <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(32) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Xaa=Lys(gamma glutamic acid-palmitoyl) <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> C-terminal amidation <400> 1901 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 Xaa <210> 1902 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(32) <223> Xaa=gamma glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Xaa=S-[38-(cholest-5-en-3-yloxy)-2-oxo-6,9,12,15,1 8,21,24,27,30,33,36-undecaoxa-3-azaoctatriacont-1- yl]-L-cysteine or Cys (oxa12-O-cholesterol) <400> 1902 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 Xaa <210> 1903 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine or Aib; <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> Xaa=Arg or Glu <220> <221> VARIANT <222> (18)..(18) <223> Xaa=Arg or Ala <220> <221> VARIANT <222> (27)..(27) <223> Xaa=methionine, norleucine, or O-methyl-L-homoserine <400> 1903 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Xaa Xaa Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys 20 25 30 <210> 1904 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM peptide <400> 1904 Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala 1 5 <210> 1905 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine; Aib; Acb; 1-Amino-1-cyclohexane carboxylic acid (Acx); alpha-aminobutyric acid(Abu); D- alpha-aminobutyric acid (D-Abu); Aminovaleric acid Nva); beta-cyclopropyl-alanine (Cpa); propargylglycine (Prg); Allylglycine (Alg); <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> Xaa=Arg or Glu <220> <221> VARIANT <222> (18)..(18) <223> Xaa=Arg or Ala <220> <221> VARIANT <222> (27)..(27) <223> Xaa=methionine (M), norleucine (Nle), methionine sulfoxide (m) or O-methyl-L-homoserine (o) <400> 1905 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Xaa Xaa Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 1906 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-Ser, Aib, Acb, Acx, Abu, D-Abu, Aminovaleric acid (Nva), Cpa, Prg, Alg, 2-Cha, D-tbg, Vg, Acp, or Acpe <220> <221> VARIANT <222> (12)..(12) <223> Xaa=Ser or Lys <220> <221> VARIANT <222> (16)..(16) <223> Xaa=Ser or Glu <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> Xaa=Arg or Glu <220> <221> VARIANT <222> (18)..(18) <223> Xaa=Arg or Ala <220> <221> VARIANT <222> (20)..(20) <223> Xaa=Gln or Lys <220> <221> VARIANT <222> (27)..(27) <223> Xaa=a methionine, norleucine, methionine sulfoxide, or O-methyl-L-homoserine <400> 1906 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 1907 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-Ser, Aib, Acb, Acx, Abu, D-Abu, Aminovaleric acid (Nva), Cpa, Prg, Alg, 2-Cha, D-tbg, Vg, Acp, or Acpe <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> Xaa=Tyr or Lys <220> <221> VARIANT <222> (12)..(12) <223> Xaa=Ser or Lys <220> <221> VARIANT <222> (16)..(16) <223> Xaa=Ser or Glu <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> Xaa=Arg or Glu <220> <221> VARIANT <222> (18)..(18) <223> Xaa=Arg or Ala <220> <221> VARIANT <222> (20)..(20) <223> Xaa=Gln or Lys <220> <221> VARIANT <222> (27)..(27) <223> Xaa=methionine, norleucine, methionine sulfoxide, or O-methyl-L-homoserine <220> <221> VARIANT <222> (31)..(31) <223> Xaa=optional, but when present is one or more gamma glutamic acid residues <400> 1907 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Xaa Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Xaa 20 25 30 <210> 1908 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-Ser, Aib, Acb, Acx, Abu, D-Abu, Aminovaleric acid (Nva), Cpa, Prg, Alg, 2-Cha, D-tbg, Vg, Acp, or Acpe <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa=Tyr or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Xaa=Ser or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa=Ser or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa=Arg or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa=Arg or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa=Gln or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa=methionine, norleucine, methionine sulfoxide, or O-methyl-L-homoserine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> optional, but when present one or more gamma glutamic acid residues <400> 1908 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Xaa Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Xaa 20 25 30 <210> 1909 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <400> 1909 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ser Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys 20 25 30 <210> 1910 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine, Aib, Acb, Acx, Abu, D-Abu, Aminovaleric acid (Nva), Cpa, Prg, Alg, 2-Cha, D-tbg, Vg, Acp, or Acpe <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa=Tyr or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Xaa=Ser or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa=Ser, aib, or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa=Arg or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa=Arg or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa=Glu or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa=Met, norleucine, methionine sulfoxide, or O-methyl-L-homoserine <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=gamma-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Xaa=is optional but when present, it is gamma-glutamic acid <400> 1910 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Xaa Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Xaa Xaa 20 25 30 <210> 1911 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa=Lys(gamma-glutamic acid-gamma-glutamic acid-palmitoyl) <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa=Aib <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=gamma-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 1911 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Glu Xaa 20 25 30 <210> 1912 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa=Lys(gamma-glutamic acid-gamma-glutamic acid-palmitoyl) <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa=aib <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Xaa=D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=gamma-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 1912 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Xaa Xaa 20 25 30 <210> 1913 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa=Lys(gamma-glutamic acid-gamma-glutamic acid-palmitoyl) <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=gamma-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 1913 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa 20 25 30 <210> 1914 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa=Lys(gamma-glutamic acid-gamma-glutamic acid-palmitoyl) <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa=aib <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=gamma-D-glutamic acid <400> 1914 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Glu Xaa 20 25 30 <210> 1915 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa=Lys(glutamic acid-glutamic acid-palmitoyl) <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=gamma-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 1915 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa 20 25 30 <210> 1916 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-serine <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa=Lys(Arg-Arg-palmitoyl) <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=gamma-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 1916 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa 20 25 30 <210> 1917 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-Serine <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa=Lys(homocysteic acid-homocysteic acid-palmitoyl) <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=gamma-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 1917 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa 20 25 30 <210> 1918 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-Serine <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa=Lys(D-glutamic acid-D-glutamic acid-palmitoyl) <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=gamma-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 1918 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa 20 25 30 <210> 1919 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-Serine <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa=Lys(gamma-glutamic acid-gamma-glutamic acid-myristoyl) <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa=aib <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=gamma-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 1919 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa 20 25 30 <210> 1920 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-Serine <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa=Lys(gamma-glutamic acid-gamma-glutamic acid-palmitoyl) <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa=aib <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=gamma-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 1920 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr Lys Xaa 20 25 30 <210> 1921 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa=D-Serine <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa=Lys(gamma-glutamic acid-gamma-glutamic acid-stearoyl) <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa=aib <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Xaa=gamma-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 1921 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Xaa 20 25 30

Claims

다음을 포함하는 인슐린 항진제/인크레틴 접합체:
글루카곤 관련된 펩티드; 그리고
인슐린 펩티드, 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 상기 인슐린 펩티드에 직접적으로 또는 링커를 통하여 연계된다.
청구항 1에 있어서, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 C-말단 영역은 A 쇄의 A9, A14 및 A15, B 쇄의 위치 B1, B2, B10, B22, B28 또는 B29, B 쇄의 N-말단 알파 아민, B 쇄의 카르복시 말단 그리고 단일 쇄 인슐린 유사체의 A쇄와 B쇄를 연계시키는 연계 모이어티의 임의의 위치의 아미노산 측쇄로 구성된 집단에서 선택된 아미노산 측쇄로부터 독립적으로 선택된 위치를 통하여 상기 인슐린 펩티드에 공유적으로 연계된, 접합체.
청구항 1에 있어서, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 카르복시 말단은상 기 인슐린 펩티드의 B 쇄의 아미노 말단에 공유적으로 연계된, 접합체.
청구항 1-3중 임의의 한 항에 있어서, 인슐린 펩티드는 단일 쇄 인슐린 유사체인, 접합체.
청구항 4에 있어서, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 상기 단일 쇄 인슐린 유사체의 A쇄와 B쇄를 연계시키는 연계 모이어티의 아미노산 측쇄에 연계되는, 접합체.
청구항 1에 있어서, 이때 상기 인슐린 펩티드는 2개의 쇄로 된 인슐린 유사체이며, 전술한 접합체는 제 1과 제 2 글루카곤 관련된 펩티드를 포함하며, 이때 각각 글루카곤 관련된 펩티드는 B 쇄의 아미노 말단, A 쇄의 카르복시 말단, 그리고 B 쇄의 카르복시 말단으로 구성된 군에서 선택된 위치에서 인슐린 펩티드에 독립적으로 공유적으로 연계된, 접합체.
청구항 1-6중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 다음을 포함하는, 접합체:
(i) 아미노산 서열:
1 내지 3개의 아미노산 변형을 가진 X1-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Z (서열 번호: 839), 이때
X1 및/또는 X2는 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV)에 의한 절단에 대하여 글루카곤 관련된 펩티드의 민감성을 감소시키는 비-고유 (서열 번호: 701과 관련하여) 아미노산이며,
Z는 Asn-Thr-COOH, 및 Y-COOH로 구성된 군으로부터 선택되며, 이때 Y는 1 내지 2개의 아미노산이며, 추가로 이때
(1) 락탐 가교는 위치 i의 아미노산의 측쇄와 위치 i+4의 아미노산을 연결시키고, 이때 i는 12, 16, 20 또는 24이거나, 또는
(2) 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 16, 20, 21, 및 24의 아미노산중 1, 2, 3개 또는 이들 모두는 α, α-이중치환된 아미노산으로 치환되며;
그리고 전술한 글루카곤 관련된 펩티드는 글루카곤 항진제 활성을 보유하며;
(ii) 다음으로 구성된 군에서 선택된 최소한 하나의 아미노산 변형이 포함되도록 변형된 서열 번호: 701의 아미노산 서열:
위치 28의 Asn은 하전된 아미노산으로 치환;
위치 28의 Asn은 Lys, Arg, His, Asp, Glu, 시스테인산, 그리고 호모시스테인산으로 구성된 군에서 선택된 하전된 아미노산으로 치환;
위치 28은 Asn, Asp, 또는 Glu으로 치환;
위치 28은 Glu으로 치환;
위치 29의 Thr은 하전된 아미노산으로 치환;
위치 29의 Thr은 Lys, Arg, His, Asp, Glu, 시스테인산, 그리고 호모시스테인산으로 구성된 군에서 선택된 하전된 아미노산으로 치환;
위치 29은 Asp, Glu, 또는 Lys으로 치환;
위치 29는 Glu로 치환;
29 다음에 1-3개의 하전된 아미노산 추가;
위치 29 다음 Glu 또는 Lys의 삽입;
위치 29다음 Gly-Lys 또는 Lys-Lys의 삽입; 또는 이의 조합;
그리고 그룹 A 또는 그룹 B에서 선택된 최소한 하나의 아미노산 변형 또는 이의 조합;
이때 그룹 A는 위치 16의 Ser이 Thr 또는 AIB으로 치환으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 변형이며; 그리고
이때 그룹 B는 다음으로 구성된 군에서 선택된 아미노산 변형이며:
위치 1의 His은 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV)에 의한 절단에 대하여 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 민감성을 감소시키는 비-고유 아미노산으로의 치환,
위치 2의 Ser은 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV)에 의한 절단에 대하여 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 민감성을 감소시키는 비-고유 아미노산으로의 치환,
위치 10의 Tyr은 Phe 또는 Val으로 치환;
위치 12의 Lys은 Arg으로 치환;
위치 20의 Gln은 Ala 또는 AIB로 치환;
위치 21의 Asp는 Glu으로 치환;
위치 24의 Gln은 Ala 또는 AIB로 치환;
위치 27의 Met는 Leu 또는 Nle으로 치환;
또는 이의 조합;
그리고 이때 전술한 글루카곤 관련된 펩티드는 글루카곤 항진제 활성을 보유하며;
(iii) 서열 번호: 701의 글루카곤 관련된 펩티드는 다음을 포함하도록 변형되며:
(a) GIP 항진제 활성을 부여하기 위하여 위치 1에서 아미노산 변형,
(b) (1) 위치 i와 i+4의 아미노산 측쇄 간에 또는 위치 j와 j+3의 아미노산 측쇄 간에 락탐 가교, 이때 i는 12, 13, 16, 17, 20 또는 24이고, 그리고 이때 j는 17이며, 또는
(2) 상기 유사체의 위치 16, 20, 21, 그리고 24의 아미노산중 1, 2, 3개 또는 이들 모두는 α,α-이중치환된 아미노산으로 치환되며,
(c) 위치 27, 28 그리고 29중 1개, 2개, 또는 모든 위치에서 아미노산 변형, 그리고
(d) 1-6개의 추가 아미노산 변형,
이때 GIP 수용체 활성화에 대한 상기 유사체의 EC50은 약 10 nM 또는 그 미만이며;
(iv) 서열 번호: 72 또는 서열 번호:72의 유사체, 이때 전술한 유사체는 위치 1, 2, 3, 5, 7, 10, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21, 24, 27, 28, 그리고 29에서 선택된 1 내지 3개의 아미노산 변형에 의해 서열 번호:72와 상이하며, 이때 전술한 글루카곤 관련된 펩티드는 GLP-1 수용체에서 고유 GLP-1 활성의 최소한 20%를 나타내고;
(v) 위치 16, 20, 21, 및/또는 24의 하나 또는 그 이상의 아미노산이 AIB로 치환, 그리고 위치 1 및/또는 2에서 디펩티딜 펩티다제 IV에 의한 절단에 대하여 민감성을 감소시키는 아미노산 변형이 포함된 단지 10 개의아미노산 변형에 의해 서열 번호:701과 상이한 아미노산, 이때 전술한 글루카곤 관련된 펩티드 GLP-1 수용체에서 고유 GLP-1 활성의 최소한 20%를 나타낸다.
청구항 7에 있어서, 이때 전술한 인슐린 펩티드는 A 쇄와 B 쇄를 포함하며, 이때 전술한 A 쇄는 GIVX₄X₅CCX₈X₉X₁₀CX₁₂LX₁₄X₁₅LX₁₇X₁₈YCX₂₁-R₁₃ (서열 번호: 19)의 서열을 포함하고, 전술한 B 쇄는 R₂₂-X₂₅LCGX₂₉X₃₀LVX₃₃X₃₄LYLVCGX₄₁X₄₂GFX₄₅(서열 번호: 20)의 서열을 포함하고,
이때
X₄는 글루탐산 또는 아스파르트산이며;
X₅는 글루타민 또는 글루탐산이며;
X₈은 히스티딘, 트레오닌 또는 페닐알라닌이며;
X₉는 세린, 아르기닌, 리신, 오르니틴 또는 알라닌이며;
X₁₀은 이소류신 또는 세린이며;
X₁₂는 세린 또는 아스파르트산이며;
X₁₄는 티로신, 아르기닌, 리신, 오르니틴 또는 알라닌이며;
X₁₅는 글루타민, 글루탐산, 아르기닌, 알라닌, 리신, 오르니틴 또는 류신이며;
X₁₇은 글루탐산, 아스파르트산, 아스파라긴, 리신, 오르니틴 또는 글루타민이며;
X₁₈은 메티오닌, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르트산, 글루탐산 또는 트레오닌이며;
X₂₁은 알라닌, 글리신, 세린, 발린, 트레오닌, 이소류신, 류신, 글루타민, 글루탐산, 아스파라긴, 아스파르트산, 히스티딘, 트립토판, 티로신, 그리고 메티오닌으로 구성된 군으로부터 선택되며;
X₂₅는 히스티딘 또는 트레오닌이며;
X₂₉는 알라닌, 글리신 그리고 세린으로 구성된 군으로부터 선택되며;
X₃₀은 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산, 호모시스테인산 그리고 시스테인산으로 구성된 군으로부터 선택되며;
X₃₃은 아스파르트산과 글루탐산으로 구성된 군으로부터 선택되며;
X₃₄는 알라닌과 트레오닌으로 구성된 군으로부터 선택되며;
X₄₁은 글루탐산, 아스파르트산 또는 아스파라긴으로 구성된 군으로부터 선택되며;
X₄₂는 알라닌, 오르니틴, 리신 그리고 아르기닌으로 구성된 군으로부터 선택되며;
X₄₅는 티로신 또는 페닐알라닌이며;
R₂₂는 AYRPSE (서열 번호: 14), FVNQ (서열 번호: 12), PGPE (서열 번호: 11), 트리펩티드 글리신-프롤린-글루탐산, 트리펩티드 발린-아스파라긴-글루타민, 디펩티드 프롤린-글루탐산, 디펩티드 아스파라긴-글루타민, 글루타민, 글루탐산 및 N-말단 아민으로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
R₁₃은 COOH 또는 CONH₂이다.
청구항 8에 있어서, 이때 전술한 A 쇄는 GIVEQCCX₈X₉ICSLYQLENYCX₂₁-R₁₃ (서열 번호: 73)의 서열을 포함하고, 전술한 B 쇄는 R₂₂-X₂₅LCGX₂₉X₃₀LVX₃₃X₃₄LYLVCGX₄₁X₄₂GFX₄₅ (서열 번호: 20)의 서열을 포함하며;
X₈는 히스티딘 또는 트레오닌이며;
X₉는 세린, 리신, 또는 알라닌이며;
X₂₁은 알라닌, 글리신 또는 아스파라긴이며;
X₂₅는 히스티딘 또는 트레오닌이며;
X₂₉는 알라닌, 글리신 그리고 세린으로 구성된 군으로부터 선택되며;
X₃₀은 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산, 호모시스테인산 그리고 시스테인산으로 구성된 군으로부터 선택되며;
X₃₃은 아스파르트산과 글루탐산으로 구성된 군으로부터 선택되며;
X₃₄는 알라닌과 트레오닌으로 구성된 군으로부터 선택되며;
X₄₁은 글루탐산, 아스파르트산 또는 아스파라긴으로 구성된 군으로부터 선택되며;
X₄₂는 알라닌, 오르니틴, 리신 그리고 아르기닌으로 구성된 군으로부터 선택되며;
X₄₅는 티로신 또는 페닐알라닌이며;
R₂₂는 FVNQ (서열 번호: 12), 트리펩티드 발린-아스파라긴-글루타민, 디펩티드 아스파라긴-글루타민, 글루타민 및 N-말단 아민으로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
R₁₃은 COOH 또는 CONH₂이다.
청구항 8에 있어서, 이때 전술한 A 쇄는 GIVDECCX₈X₉SCDLRRLEMX₁₉CX₂₁-R₁₃ (서열 번호: 74)의 서열을 포함하고, 전술한 B 쇄는 R₂₂-X₂₅LCGAX₃₀LVDALYLVCGDX₄₂GFY (서열 번호: 75)의 서열을 포함하고,
이때
X₈는 페닐알라닌 또는 히스티딘이며;
X₉는 아르기닌, 오르니틴 또는 알라닌이며;
X₁₉는 티로신, 4-메톡시-페닐알라닌 또는 4-아미노-페닐알라닌이며;
X₂₁은 알라닌 또는 아스파라긴이며;
X₂₅는 히스티딘 또는 트레오닌이며;
X₃₀은 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산, 호모시스테인산 그리고 시스테인산으로 구성된 군으로부터 선택되며;
X₄₂는 알라닌 오르니틴 및 아르기닌으로 구성된 군에서 선택되며; 그리고 R₁₃은 COOH 또는 CONH₂이며;
R₂₂는 AYRPSE (서열 번호: 14), FVNQ (서열 번호: 12), PGPE (서열 번호: 11), 트리펩티드 글리신-프롤린-글루탐산, 트리펩티드 발린-아스파라긴-글루타민, 디펩티드 프롤린-글루탐산, 디펩티드 아스파라긴-글루타민, 글루타민, 글루탐산 및 N-말단 아민으로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
R₁₃은 COOH 또는 CONH₂이다.
청구항 8에 있어서, 이때 전술한 B 쇄는 R₂₂-X₂₅LCGX₂₉X₃₀LVX₃₃X₃₄LYLVCGX₄₁X₄₂GFX₄₅YT-Z₁-B₁ (서열 번호: 142)의 서열을 포함하며,
이때
Z₁은 아스파르테이트-리신, 리신-프롤린, 및 프롤린-리신으로 구성된 군으로부터 선택된 디펩티드이며; 그리고
B₁은 트레오닌, 알라닌 또는 트레오닌-아르기닌-아르기닌 트리펩티드로 구성된 군으로부터 선택되는, 접합체.
청구항 8에 있어서 이때 전술한 A 쇄는 GIVEQCCTSICSLYQLENYCN-R₁₃ (서열 번호: 1)의 서열을 포함하고, 전술한 B 쇄는 FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT (서열 번호: 2)의 서열을 포함하는, 접합체.
청구항 8-12중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 인슐린 펩티드는 단일 쇄 인슐린이며, B쇄와 A쇄를 연결시키는 펩티드 링커는 SSSSKAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQR (서열 번호: 52), SSSSRAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQK (서열 번호: 51), GAGSSSX₅₇X₅₈ (서열 번호: 76), GYGSSSX₅₇X₅₈ (서열 번호: 21) 및 GYGSSSX₅₇X₅₈APQT; (서열 번호: 77)로 구성된 군에서 선택되며,
이때
X₅₇및 X₅₈은 독립적으로 아르기닌, 리신 또는 오르니틴인, 접합체.
청구항 13에 있어서, 이때 상기 펩티드 링커는 GYGSSSRR (서열 번호: 18) 및 GAGSSSRR (서열 번호: 22)로 구성된 군에서 선택된, 접합체.
청구항 8-14에 있어서, 이때 상기 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 72 또는 서열 번호: 72의 유사체를 포함하며, 이때 전술한 유사체는 위치 1, 2, 3, 5, 7, 10, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21, 24, 27, 28, 그리고 29에서 선택된 1 내지 3개의 아미노산 변형에 의해 서열 번호:72와 상이하며, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 위치 12와 16, 16과 20, 20과 24, 또는 24와 28의 아미노산 측쇄 사이에 분자내 다리를 포함하거나 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 포함하는, 접합체.
청구항 15에 있어서, 이때 상기 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 위치 16과 20의 아미노산 측쇄 사이에 염 다리 또는 락탐 가교를 포함하는, 접합체.
청구항 15 또는 16에 있어서, 전술한 글루카곤 관련된 펩티드의 카르복시 말단에 연계된 서열 번호: 78, 79, 및 80으로 구성된 군에서 선택된 펩티드를 더 포함하는, 접합체.
청구항 15-17중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 3 아미노산은 글루탐산인, 접합체.
청구항 18에 있어서, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 28의 아미노산은 Asp, Asn, 또는 Lys이며, 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 29의 아미노산은 Gly 또는 Thr인, 접합체.
청구항 15-19중 임의의 한 항에 있어서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 16의 아미노산은 글루탐산이며, 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 20의 아미노산은 리신이며, 그리고 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 C-말단 카르복실산기는 아미드로 대체되며, 임의선택적으로 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 16의 글루탐산과 위치 20의 리신 사이에 락탐 가교를 포함하는, 접합체.
청구항 20에 있어서, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 1 또는 2의 아미노산은 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV)에 의한 절단에 감소된 민감성을 나타내도록 변형되는, 접합체.
청구항 9-12중 임의의 한 항에 있어서, 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 다음으로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 접합체:
i. 서열 번호: 81;
j. 서열 번호: 83;
k. 서열 번호: 89;
l. 서열 번호 : 84-88중 임의의 하나;
m. 서열 번호: 100-103중 임의의 하나;
n. 서열 번호: 108, 이때 위치 20의 아미노산은 아르기닌, 오르니틴, 및 시트루렌에서 선택되며;
o. 서열 번호: 98, 99, 109-112, 104-106, 및 서열 번호: 72중 임의의 하나, 이때 상기 펩티드의 위치 29의 Xaa는 트레오닌 또는 글리신이며; 그리고 상기 펩티드의 C-말단은 서열 번호: 78, 서열 번호: 79, COOH 또는 CONH₂를 포함하며; 그리고
p. 서열 번호: 251, 319 및 510중 임의의 하나.
청구항 8-14중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 GIP 항진제 활성을 보유하는 글루카곤 (서열 번호: 701)의 유사체를 포함하며, 전술한 유사체는 다음의 변형중 하나 또는 그 이상을 포함하는, 복합체:
(a) GIP 항진제 활성을 부여하는 위치 1의 아미노산 변형, 임의선택적으로, 이때 위치 1의 아미노산은 이미다졸 측쇄가 없는 아미노산이며;
(b) 위치 16의 Ser은 구조식 IV의 아미노산으로 치환:

[구조식 IV],
이때 n은 1 내지 16, 또는 1 내지 10, 또는 1 내지 7, 또는 1 내지 6, 또는 2 내지 6이며, 각 R₁및 R₂는 H, C₁-C₁₈ 알킬, (C₁-C₁₈ 알킬)OH, (C₁-C₁₈ 알킬)NH_2,(C₁-C₁₈ 알킬)SH, (C₀-C₄ 알킬)(C₃-C₆)시클로알킬, (C₀-C₄ 알킬)(C₂-C₅ 헤테로환), (C₀-C₄ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)R₇, 그리고 (C₁-C₄ 알킬)(C₃-C₉ 헤테로아릴)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 이때 R₇는 H 또는 OH이며, 구조식 IV의 아미노산 측쇄는 자유 아미노기를 포함하며, 그리고 구조식 IV의 아미노산 측쇄는 자유 아미노기이며, 구조식 IV의 아미노산은 임의선택적으로 호모Lys, Lys, Orn, 또는 2,4-디아미노부틸산 (Dab)이며,
(c) 상기 유사체의 위치 16, 20, 21, 그리고 24에서 1, 2, 3개 또는 이들 모두의 아미노산은 α,α-이중치환된 아미노산으로 치환,
(d) 위치 27, 28 그리고 29중 1개, 2개, 또는 모든 위치에 아미노산 변형, 그리고
(e) 상기 글루카곤 서열 (서열 번호: 701)과 비교하여 1-9개의 추가 아미노산 변형,
이때 GIP 수용체 활성화를 위한 유사체의 EC50은 약 10 nM 또는 그 미만이다.
청구항 23에 있어서, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 다음 변형을 포함한다: (a) 위치 1의 아미노산은 큰 방향족 아미노산, 임의선택적으로, Tyr, 그리고 (b) 이때 (i) 위치 27의 Met은 큰 지방족 아미노산, 임의선택적으로 Leu으로 치환되며, (ii) 위치 28의 Asn은 작은 지방족 아미노산, 임의선택적으로 Ala으로 치환되며, 그리고 (iii) 위치 29의 Thr은 작은 지방족 아미노산, 임의선택적으로 Gly으로 치환되며, 이때 상기 유사체는 (i), (ii), 및 (iii)의 조합을 포함하는, 접합체.
청구항 23 또는 24에 있어서, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 아미노산 위치 29의 C-말단에 위치한 위치에서 전술한 펩티드에 연계된 GPSSGAPPPS (서열 번호: 95) 또는 XGPSSGAPPPS (서열 번호: 96)의 아미노산 서열을 더 포함하는, 접합체.
청구항 23-25중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 다음 변형중 하나 또는 그 이상을 더 포함하는, 접합체:
(a) 위치 2의 Ser은 D-Ser, Ala, D-Ala, Gly, N-메틸-Ser, AIB, Val, 또는 α-아미노-N-부틸산으로 치환;
(b) 위치 3의 Gln은 Glu으로 치환;
(c) 아실기 또는 알킬기에 공유적으로 연계된 측쇄가 포함된 아미노산, 임의 선택적으로 구조식 I의 아미노산으로 치환,

이때 n = 1 내지 4임;
(d) 아미노산의 추가, 임의선택적으로 상기 유사체의 C-말단 아미노산으로써, 아실기 또는 알킬기에 공유적으로 연계된 측쇄가 포함된, 구조식 I의 아미노산 추가;
(e) 위치 12의 Lys은 Ile으로 치환;
(f) 위치 17의 Arg는 Gln으로 치환;
(g) 위치 18의 Arg는 Gln으로 치환;
(h) 위치 21의 Asp는 Glu으로 치환;
(i) 위치 24의 Gln은 Asn으로 치환; 그리고
(j) C-말단 아미노산의 카르복실산은 전하-중성기, 임의선택적으로, 아미드로 대체.
청구항 23-25중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 227, 228, 229 또는 230중 임의의 하나에 따른 아미노산 서열을 포함하며, 아미노산 서열 GPSSGAPPPS (서열 번호: 820) 또는 XGPSSGAPPPS (서열 번호: 1096)의 아미노산 서열의 말단 연장을 더 포함하며, 이때 X는 위치 29의 아미노산의 C-말단의 임의의 아미노산인, 접합체.
청구항 23에 있어서, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 920-964, 146-164, 166, 192-207, 209-221 및 223으로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 접합체.
청구항 8-14중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 서열 번호: 701의 서열 또는 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 위치 27의 C-말단 위치에 1, 2, 3 또는 그 이상의 하전된 아미노산(들)을 포함하고, 그리고 서열 번호: 701과 비교하여 최대 7개의 추가 아미노산 변형이 있는, 변형된 서열 번호:701의 서열을 포함하는, 접합체.
청구항 29에 있어서, 이때 음하전된 아미노산은 Glu 또는 Asp인, 접합체.
청구항 8-14중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 글루카곤 관련된 펩티드는 HAEGTFTSDVSSYLEEQAAREFIAWLVRGRG (서열 번호: 700), HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (서열 번호: 703), HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFICWLVKGR (서열 번호: 717) HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT (SEQID NO: 701) 또는 HSQGTFTSDYSKYLDERRAQDFVQWLMNT (서열 번호: 699)의 서열을 포함하는, 접합체.
청구항 15, 22, 23, 29 및 31중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 인슐린 펩티드는
GPEX₂₅LCGAX₃₀LVDALYLVCGDX₄₂GFYFNX₄₈X₄₉GAGSSSRRGIVDECCX₈RSCDLRRLENYCN-R₁₃ (서열 번호: 144),
FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKTGAGSSSRRGIVEQCCTSICSLYQLENYCN-R₁₃(서열 번호: 143) 또는
GPEHLCGAHLVDALYLVCGDRGFYFNDRGAGSSSRRGIVDECCHRSCDLRRLENYCN (서열 번호: 145)의 서열을 포함하는 단일 쇄 인슐린 유사체이며, 이때
X₈는 페닐알라닌 또는 히스티딘이며;
X₂₅는 히스티딘 또는 트레오닌이며;
X₃₀은 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산, 호모시스테인산 또는 시스테인산이며;
X₄₂는 알라닌 오르니틴 또는 아르기닌이며;
X₄₈은 리신 또는 아스파르트산이며;
X₄₉는 프롤린, 오르니틴 또는 아르기닌이며; 그리고
R₁₃은 COOH 또는 CONH₂이다.
구조 U-J를 포함하는 전술한 항중 임의의 한 항에 따른 접합체의 유도체:
이때
U는 아미노산 또는 히드록시산이며;
J는 상기 접합체의 J의 카르복실 모이어티와 아민 사이에서 아미드 결합을 통하여 상기 접합체에 연계된 N-알킬화된 아미노산이며, 이때 U, J, 또는 U-J가 연계된 상기 접합체의 아미노산은 넌-코드된 아미노산이며, 더욱이 이때 상기 접합체의 U-J의 화학적 절단 반감기 (t_1/2)는 생리학적 조건하에서 PBS 안에서 최소한 약 1 시간 내지 약 1 주가 된다.
청구항 10에 있어서, 이때 X₁₉는 4-아미노 페닐알라닌이며; 그리고 상기 접합체는 디펩티드 구조 U-J를 포함하는 디펩티드를 더 포함하며, 이때 U는 아미노산 또는 히드록시산이며, J는 J의 카르복실 모이어티와 위치 A19의 4-아미노 페닐알라닌의 파라아민 사이의 아미드 결합을 통하여 전술한 인슐린 펩티드에 연계된 N-알킬화된 아미노산인, 접합체.
청구항 33 또는 34에 있어서, 구조 U-J에 공유적으로 연계된 친수성 모이어티를 더 포함하는, 접합체.
전술한 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 친수성 모이어티는 전술한 접합체의 아미노산 측쇄에 공유적으로 연계된, 접합체.
청구항 36에 있어서, 이때 친수성 모이어티는 A14, A15, B0, B1, B10, B22, B28, B29 또는 고유 글루카곤 (서열 번호: 701)의 위치 16, 17, 20, 21, 24, 또는 29 에 대응하는 하나 또는 그 이상의 위치, 또는 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 C-말단 영역에 공유적으로 연계된, 접합체.
청구항 35, 36 또는 37에 있어서, 이때 상기 친수성 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜인, 접합체.
전술한 임의의 어느 한 항에 있어서, 아미노산 측쇄에 공유적으로 연계된 아실기 또는 알킬기를 더 포함하는, 접합체.
청구항 39에 있어서, 이때 전술한 아실기 또는 알킬기는 고유 글루카곤 (서열 번호: 701)의 위치 10, 또는 상기 인슐린 펩티드의 A14, A15, B0, B1, B10, B22, B28, B29 에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치, 또는 구조 U-J의 아미노산 측쇄에 상응하는 상기 글루카곤 관련된 펩티드의 위치에 공유적으로 연계되는, 접합체.
전술한 항들중 임의의 하나에 따른 접합체 또는 이의 이의 제약학적으로 수용가능한 염과 제약학적으로 수용가능한 운반체를 포함하는 약학 조성물.
인슐린 항진제/인크레틴 접합체를 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 키트에 있어서, 전술한 키트는 청구항 41의 상기 약학 조성물; 그리고 전술한 조성물을 환자에게 투여하기 위한 장치를 포함하는, 키트.
청구항 41에 따른 조성물의 접합체 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염의 용도에 있어서, 당뇨병 치료 용도.