RU2015143472A

RU2015143472A - Конъюгаты инсулин-инкретин

Info

Publication number: RU2015143472A
Application number: RU2015143472A
Authority: RU
Inventors: Ричард Д. Димарчи; Тодд ПАРОДИ; Цзе ХАНЬ; Пэнюнь ЛИ
Original assignee: Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн
Priority date: 2013-03-14
Filing date: 2014-03-05
Publication date: 2017-04-28
Also published as: AU2014241743B2; CN105324397B; EP2970511A4; US20160024169A1; CN105324397A; EP2970511A1; US10696726B2; BR112015023071A2; WO2014158900A1; US20180194827A1; JP6538645B2; KR20150131213A; JP2016512255A; EP2970511B1; CA2904332A1; RU2678134C2; AU2014241743A1

Claims

1. Конъюгат агонист инсулина/инкретин, содержащий:

родственный глюкагону пептид и

инсулиновый пептид, где родственный глюкагону пептид связан непосредственно или через линкер с инсулиновым пептидом.

2. Конъюгат по п. 1, где С-концевая область родственных глюкагону пептидов ковалентно связана с инсулиновым пептидом через положение, независимо выбранное из боковой цепи аминокислоты в положении, выбранном из группы, состоящей из А9, A14 и А15 A-цепи, положений В1, В2, B10, В22, В28 или В29 В-цепи, N-концевого альфа-амина В-цепи, С-конца В-цепи и в боковой цепи аминокислоты в любом положении связывающей группы, которая связывает A-цепь и В-цепь одноцепочечного аналога инсулина.

3. Конъюгат по п. 1, где С-конец родственного глюкагону пептида ковалентно связан с амино-концом В-цепи инсулинового пептида.

4. Конъюгат по п. 3, где инсулиновый пептид представляет собой одноцепочечный аналог инсулина.

5. Конъюгат по п. 4, где родственный глюкагону пептид связан с боковой цепью аминокислоты связывающей группы, которая связывает A-цепь и В-цепь одноцепочечного аналога инсулина.

6. Конъюгат по п. 1, где инсулиновый пептид представляет собой двухцепочечный аналог инсулина, и указанный конъюгат содержит первый и второй родственный глюкагону пептид, где каждый родственный глюкагону пептид независимо ковалентно связан с инсулиновым пептидов в положении, выбранном из группы, состоящей из аминоконца В-цепи, карбоксиконца A-цепи и карбоксиконца В-цепи.

7. Конъюгат по п. 1, где родственный глюкагону пептид содержит:

(i) аминокислотную последовательность

X1-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Z (SEQ ID NO: 839) с 1-3 модификациями аминокислот в ней, где

X1 и/или Х2 представляет собой ненативную (относительно SEQ ID NO: 701) аминокислот, которая снижает чувствительность родственного глюкагону пептида к расщеплению дипептидилпептидазой IV (DPP-IV),

Ζ выбран из группы, состоящей из Asn-Thr-COOH и Y-COOH, где Y представляет собой от 1 до 2 аминокислот, и дополнительно, где

(1) лактамовый мостик соединяет боковые цепи аминокислоты в положении i и аминокислоты в положении i+4, где i равно 12, 16, 20 или 24, или

(2) одна, две, три или все аминокислоты в положениях 16, 20, 21 и 24 родственного глюкагону пептида являются замещенными α,α-двузамещенной аминокислотой;

и указанный родственный глюкагону пептид обладает активностью агониста глюкагона;

(ii) аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 701, модифицированную, чтобы содержать по меньшей мере одну модификацию аминокислоты, выбранную из группы, состоящей из:

замены Asn в положении 28 заряженной аминокислотой;

замены Asn в положении 28 заряженной аминокислотой, выбранной из группы, состоящей из Asp, Glu, цистеиновой кислоты и гомоцистеиновой кислоты;

замены в положении 28 на Asn, Asp или Glu;

замены в положении 28 на Glu;

замены Thr в положении 29 заряженной аминокислотой;

замены Thr в положении 29 заряженной аминокислотой, выбранной из группы, состоящей из Lys, Arg, His, Asp, Glu, цистеиновой кислоты и гомоцистеиновой кислоты;

замены в положении 29 на Asp, Glu или Lys;

замены в положении 29 на Glu;

вставки 1-3 заряженных аминокислот после положения 29; вставки после положения 29 Glu или Lys;

вставки после положения 29 Gly-Lys или Lys-Lys; или их комбинации;

и по меньшей мере одну модификацию аминокислоты, выбранной из группа А или группа В, или их комбинации;

где группа А представляет собой модификацию аминокислоты, выбранную из группы, состоящей из замены Ser в положении 16 Thr или AIB; и

где группа В представляет собой модификацию аминокислоты, выбранную из группы, состоящей из:

замены His в положении 1 ненативной аминокислотой, которая снижает чувствительность родственного глюкагону пептида к расщеплению дипептидилпептидазой IV (DPP-IV),

замены Ser в положении 2 ненативной аминокислотой, которая снижает чувствительность родственного глюкагону пептида к расщеплению дипептидилпептидазой IV (DPP-IV),

замены Туг в положении 10 Phe или Val;

замены Lys в положении 12 Arg;

замены Gln в положении 20 Ala или AIB;

замены Asp в положении 21 Glu;

замены Gln в положении 24 Ala или AIB;

замены Met в положении 27 Leu или Nle; или их комбинации;

и где указанный родственный глюкагону пептид обладает активностью агониста глюкагона;

(iii) родственный глюкагону пептид SEQ ID NO: 701, модифицированный, чтобы содержать:

(a) модификацию аминокислоты в положении 1, которая обеспечивает активность агониста GIP,

(b) (1) лактамовый мостик между боковыми цепями аминокислот в положениях i и i+4 или между боковыми цепями аминокислот в положениях j и j+3, где i равно 12, 13, 16, 17, 20 или 24, и где j равно 17, или

(2) одна, две, три или все аминокислоты в положениях 16, 20, 21 и 24 аналога являются замещенными α,α-двузамещенной аминокислотой,

(c) модификации аминокислот в одном, двух или всех положениях 27, 28 и 29, и

(d) 1-6 дополнительных модификаций аминокислот,

где ЕС50 аналога для активации рецептора GIP составляет приблизительно 10 нМ или менее;

(iv) последовательность SEQ ID NO: 72 или аналог SEQ ID NO: 72, где указанный аналог отличается от SEQ ID NO: 72 1-3 модификациями аминокислот, выбранными из положений 1, 2, 3, 5, 7, 10, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21, 24, 27, 28 и 29, где указанный родственный глюкагону пептид обладает по меньшей мере 20% активности нативного GLP-1 в отношении рецептора GLP-1;

(v) аминокислоту, которая отличается от SEQ ID NO: 701 не более, чем десятью модификациями аминокислот, содержащими одну или более замен аминокислот на AIB в положениях 16, 20, 21, и/или 24, и модификацией аминокислоты в положении 1 и/или 2, которая обеспечивает сниженную чувствительность к расщеплению дипептидилпептидазой IV, где указанный родственный глюкагону пептид обладает по меньшей мере 20% активности нативного GLP-1 в отношении рецептора GLP-1.

8. Конъюгат по п. 7, где указанный инсулиновый пептид содержит A-цепь и В-цепь, где указанная A-цепь содержит последовательность GIVX₄X₅CCX₈X₉X₁₀CX₁₂LX₁₄X₁₅LX₁₇X₁₈YCX₂₁-R₁₃ (SEQ ID NO: 19), и указанная В-цепь содержит последовательность R₂₂-X₂₅LCGX₂₉X₃₀LVX₃₃X₃₄LYLVCGX₄₁X₄₂GFX₄₅ (SEQ ID NO: 20), где:

X₄ представляет собой глутаминовую кислоту или аспарагиновую кислоту;

Х₅ представляет собой глутамин или глутаминовую кислоту

Х₈ представляет собой гистидин, треонин или фенилаланин;

Х₉ представляет собой серии, аргинин, лизин, орнитин или аланин;

Х₁₀ представляет собой изолейцин или серии;

X₁₂ представляет собой серии или аспарагиновую кислоту;

X₁₄ представляет собой тирозин, аргинин, лизин, орнитин или аланин;

X₁₅ представляет собой глутамин, глутаминовую кислоту, аргинин, аланин, лизин, орнитин или лейцин;

X₁₇ представляет собой глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, аспарагин, лизин, орнитин или глутамин;

X₁₈ представляет собой метионин, аспарагин, глутамин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту или треонин;

Х₂₁ выбран из группы, состоящей из аланина, глицина, серина, валина, треонина, изолейцина, лейцина, глутамина, глутаминовой кислоты, аспарагина, аспарагиновой кислоты, гистидина, триптофана, тирозина и метионина;

Х₂₅ представляет собой гистидин или треонин;

Х₂₉ выбран из группы, состоящей из аланина, глицина и серина;

Х₃₀ выбран из группы, состоящей из гистидина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, гомоцистеиновой кислоты и цистеиновой кислоты;

Х₃₃ выбран из группы, состоящей из аспарагиновой кислоты и глутаминовой кислоты;

Х₃₄ выбран из группы, состоящей из аланина и треонина;

Х₄₁ выбран из группы, состоящей из глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты или аспарагина;

Х₄₂ выбран из группы, состоящей из аланина, орнитина, лизина и аргинина;

Х₄₅ представляет собой тирозин или фенилаланин;

R₂₂ выбран из группы, состоящей из AYRPSE (SEQ ID NO: 14), FVNQ (SEQ ID NO: 12), PGPE (SEQ ID NO: 11), трипептида глицин-пролин-глутаминовая кислота, трипептидая валин-аспарагин-глутамин, дипептида пролин-глутаминовая кислота, дипептида аспарагин-глутамин, глутамина, глутаминовой кислоты и N-концевого амина; и

R₁₃ представляет собой СООН или CONH₂.

9. Конъюгат по п. 8, где указанная А-цепь содержит последовательность GIVEQCCX₈X₉ICSLYQLENYCX₂₁-R₁₃ (SEQ ID NO: 73), указанная В-цепь содержит последовательность R₂₂-X₂₅LCGX₂₉X₃₀LVX₃₃X₃₄LYLVCGX₄₁X₄₂GFX₄₅ (SEQ ID NO: 20)

X₈ представляет собой гистидин или треонин;

Х₉ представляет собой серии, лизин или аланин;

Χ₂₁ представляет собой аланин, глицин или аспарагин;

Χ₄₁ выбран из группы, состоящей из глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты или аспарагина;

R₂₂ выбран из группы, состоящей из FVNQ (SEQ ID NO: 12), трипептида валин-аспарагин-глутамин, дипептида аспарагин-глутамин, глутамина и N-концевого амина, и

R₁₃ представляет собой СООН или CONH₂.

10. Конъюгат по п. 8, где указанная A-цепь содержит последовательность GIYDECCX₈X₉SCDFRRFEMX₁₉CX₂₁-R₁₃ (SEQ ID NO: 74), и указанная В-цепь содержит последовательность R₂₂-X₂₅FCGAX₃₀FVDAFYFVCGDX₄₂GFY (SEQ ID NO: 75), где

X₈ представляет собой фенилаланин или гистидин;

Х₉ представляет собой аргинин, орнитин или аланин;

X₁₉ представляет собой тирозин, 4-метоксифенилаланин или 4-аминофенилаланин;

Χ₂₁ представляет собой аланин или аспарагин;

Х₄₂ выбран из группы, состоящей из аланина, орнитина и аргинина; и R₁₃ представляет собой СООН или CONH₂;

R₂₂ выбран из группы, состоящей из AYRPSE (SEQ ID NO: 14), FVNQ (SEQ ID NO: 12), PGPE (SEQ ID NO: 11), трипептида глицин-пролин-глутаминовая кислота, трипептида валин-аспарагин-глутамин, дипептида пролин-глутаминовая кислота, дипептида аспарагин-глутамин, глутамина, глутаминовой кислоты и N-концевого амина; и

R₁₃ представляет собой СООН или CONH₂.

11. Конъюгат по п. 8, где указанная В-цепь содержит последовательность R₂₂-X₂₅LCGX₂₉X_30LVX₃₃X₃₄LYLVCGX₄₁X₄₂GFX₄₅YT-Z₁-B₁ (SEQ ID NO: 142), где

Z₁ представляет собой дипептид, выбранный из группы, состоящей из аспартата-лизина, лизина-пролина и пролина-лизина; и

B₁ выбран из группы, состоящей из треонина, аланина или трипептида треонин-аргинин-аргинин.

12. Конъюгат по п. 8, где указанная A-цепь содержит последовательность GIVEQCCTSICSLYQLENYCN-R₁₃ (SEQ ID NO: 1), и указанная В-цепь содержит последовательность FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT (SEQ ID NO: 2).

13. Конъюгат по п. 8, где инсулиновый пептид представляет собой одноцепочечный инсулин, и пептидный линкер, соединяющий В- и A-цепи, выбран из группы, состоящей из SSSSKAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQR (SEQ ID NO: 52), SSSSRAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQK (SEQ ID NO: 51), GAGSSSX₅₇X₅₈ (SEQ ID NO: 76), GYGSSSX₅₇X₅₈ (SEQ ID NO: 21) и GYGSSSX₅₇X₅₈APQT; (SEQ ID NO: 77), где

X₅₇ и X₅₈ независимо представляют собой аргинин, лизин или орнитин.

14. Конъюгат по п. 13, где пептидный линкер выбран из группы, состоящей из GYGSSSRR (SEQ ID NO: 18) и GAGSSSRR (SEQ ID NO: 22).

15. Конъюгат по п. 8, где родственный глюкагону пептид содержит последовательность SEQ ID NO: 72 или аналог SEQ ID NO: 72, где указанный аналог отличается от SEQ ID NO: 72 1-3 модификациями аминокислот, выбранными из положений 1, 2, 3, 5, 7, 10, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21, 24, 27, 28 и 29, где родственный глюкагону пептид содержит внутримолекулярный мостик между боковыми цепями аминокислот в положениях 12 и 16, 16 и 20, 20 и 24 или 24 и 28, или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Конъюгат по п. 15, где родственный глюкагону пептид содержит солевой мостик или лактамовый мостик между аминокислотами в положениях 16 и 20.

17. Конъюгат по п. 16, дополнительно содержащий пептид, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO: 78, 79 и 80, связанной с С-концом указанного родственного глюкагону пептида.

18. Конъюгат по п. 17, где аминокислота в положении 3 родственного глюкагону пептида представляет собой глутаминовую кислоту.

19. Конъюгат по п. 18, где аминокислота в положении 28 родственного глюкагону пептида представляет собой Asp, Asn или Lys, и аминокислота в положении 29 родственного глюкагону пептида представляет собой Gly или Thr.

20. Конъюгат по п. 15, где аминокислота в положении 16 родственного глюкагону пептида представляет собой глутаминовую кислоту, аминокислота в положении 20 родственного глюкагону пептида представляет собой лизин, и С-концевую группу карбоновой кислоты родственного глюкагону пептида является замещенной амидом, необязательно с лактамовым мостиком между глутаминовой кислотой в положении 16 и лизином в положении 20 родственного глюкагону пептида.

21. Конъюгат по п. 20, где аминокислоту в положении 1 или 2 родственного глюкагону пептида модифицируют, чтобы она обладала сниженной чувствительностью к расщеплению дипептидилпептидазой IV (DPP-IV).

22. Конъюгат по п. 9, где родственный глюкагону пептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:

i. SEQ ID NO: 81;

j. SEQ ID NO: 83;

k. SEQ ID NO: 89;

l. любой из SEQ ID NO: 84-88;

m. любой из SEQ ID NO: 100-103;

n. SEQ ID NO: 108, где аминокислота в положении 20 выбрана из группы, состоящей из аргинина, орнитина и цитруллина;

о. любой из SEQ ID NO: 98, 99, 109-112, 104-106 и SEQ ID NO: 72, где Xaa в положении 28 пептида представляет собой аспарагин или аспарагиновую кислоту; Хаа в положении 29 пептида представляет собой треонин или глицин; и С-конец пептида дополнительно содержит SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 79, COOH или CONH₂; и

p. любой из SEQ ID NO: 251, 319 и 510.

23. Конъюгат по п. 8, где родственный глюкагону пептид содержит аналог глюкагона (SEQ ID NO: 701), обладающий активностью агониста GIP, где указанный аналог содержит одну или более следующих ниже модификаций:

(a) модификацию аминокислоты в положении 1, которая обеспечивает активность агониста GIP, необязательно где аминокислота в положении 1 представляет собой аминокислоту, не содержащую имидазольную боковую цепь;

(b) замены аминокислоты Ser в положении 16 аминокислотой формулы IV:

где n равно от 1 до 7, где каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, состоящей из Н, С₁-С₁₈алкила, (С₁-С₁₈алкил)ОН, (С₁-С₁₈алкил)NH₂, (С₁-С₁₈алкил)SH, (С₀-С₄алкил)(С₃-С₆)циклоалкила, (С₀-С₄алкил)(С₂-С₅ гетероцикл), (С₀-С₄алкил)(С₆-С₁₀арил)R₇ и (C₁-С₄алкил)(С₃-С₉ гетероарил), где R₇ представляет собой Н или ОН, и боковая цепь аминокислоты формулы IV содержит свободную аминогруппу, где аминокислота формулы IV необязательно представляет собой гомо-Lys, Lys, Orn или 2,4-диаминомасляную кислоту (Dab),

(c) одна, две, три или все аминокислоты в положениях 16, 20, 21 и 24 аналога являются замещенными α,α-двузамещенной аминокислотой,

(d) модификации аминокислот в одном, двух или всех положениях 27, 28 и 29, и

(e) 1-9 дополнительных модификаций аминокислот относительно последовательности глюкагона (SEQ ID NO: 701),

где ЕС50 аналога для активации рецептора GIP составляет приблизительно 10 нМ или менее.

24. Конъюгат по п. 23, где родственный глюкагону пептид содержит следующие ниже модификации: (а) аминокислота в положении 1 представляет собой большую ароматическую аминокислоту необязательно Tyr, и (b), где (i) Met в положении 27 является замещенным большой алифатической аминокислотой необязательно Leu, (ii) Asn в положении 28, является замещенным небольшой алифатической аминокислотой необязательно Ala, или (iii) Thr в положении 29, является замещенным небольшой алифатической аминокислотой необязательно Gly, или где аналог содержит комбинацию (i), (ii) и (iii).

25. Конъюгат по п. 24, где родственный глюкагону пептид дополнительно содержит аминокислотную последовательность GPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 95) или XGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 96), связанную с указанным пептидом в положении, располагающимся от С-конца до аминокислоты в положении 29.

26. Конъюгат по п. 23, где родственный глюкагону пептид дополнительно содержит одну или более следующих ниже модификаций:

(a) Ser в положении 2, замещенного D-Ser, Ala, D-Ala, Gly, N-метил-Ser, AIB, Val или α-амино-N-масляной кислотой;

(b) Gln в положении 3, замещенного Glu;

(c) замены аминокислоты Tyr в положении 10 аминокислотой, необязательно аминокислотой формулы I:

где n = от 1 до 4,

содержащей боковую цепь, ковалентно связанную с ацильной группой или алкильной группой;

(d) добавления аминокислоты, необязательно аминокислоты формулы I, содержащей боковую цепь, ковалентно связанную с ацильной группой или алкильной группой в виде С-концевой аминокислоты аналога;

(e) Lys в положении 12, замещенного Ile;

(f) Arg в положении 17, замещенного Gln;

(r) Arg в положении 18, замещенного Ala;

(h) Asp в положении 21, замещенного Glu;

(i) Gln в положении 24, замещенного Asn; и

(j) замены карбоновой кислоты С-концевой аминокислоты нейтрально заряженной группой, необязательно, амидом.

27. Конъюгат по п. 23, где родственный глюкагону пептид содержит аминокислотную последовательность в соответствии с любой из SEQ ID NO: 227, 228, 229 или 230, дополнительно содержащей концевое удлинение аминокислотной последовательности GPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 820) или XGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 1096), где X представляет собой любую аминокислоту от С-конца до аминокислоты в положении 29.

28. Конъюгат по п. 23, где родственный глюкагону пептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 920-964, 146-164, 166, 192-207, 209-221 и 223.

29. Конъюгат по п. 8, где родственный глюкагону пептид содержит последовательность SEQ ID NO: 701 или модифицированную SEQ ID NO: 701, содержащую одну, две, три или более заряженных аминокислот в положение от С-конца до аминокислоты в положении 27 родственного глюкагону пептида и до 7 дополнительных модификаций аминокислот относительно SEQ ID NO: 701.

30. Конъюгат по п. 29, где заряженные аминокислоты представляют собой Glu или Asp.

31. Конъюгат по п. 12, где родственный глюкагону пептид содержит последовательность HAEGTFTSDVSSYLEEQAAREFIAWLVRGRG (SEQ ID NO: 700), HAEGTFTSDVSSYFEGQAAKEFIAWLVKGRG (SEQ ID NO: 703), HAEGTFTSDVSSYFEGQAAKEFICWLVKGR (SEQ ID NO: 717) HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT (SEQID NO: 701) или HSQGTFTSDYSKYLDERRAQDFVQWLMNT (SEQ ID NO: 699).

32. Конъюгат по любому из пп. 15, 22, 23, 29 и 31, где инсулиновый пептид представляет собой одноцепочечный аналог инсулина, содержащий последовательность

GPEX₂₅LCGAX₃₀LVDALYLVCGDX₄₂GFYFNX₄₈X₄₉GAGSSSRRGIVDECCX₈RSCDLRRLENYCN-R₁₃ (SEQ ID NO: 144),

FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKTGAGSSSRRGIVEQCCTSICSLYQLENY CN-R₁₃ (SEQ ID NO: 143) или

GPEHLCGAHLVDALYLVCGDRGFYFNDRGAGSSSRRGIVDECCHRSCDLRRLENYCN (SEQ ID NO: 145), где

Х₃₀ представляет собой гистидин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, гомоцистеиновую кислоту или цистеиновую кислоту;

Х₄₂ представляет собой аланин орнитин или аргинин;

Х₄₈ представляет собой лизин или аспарагиновую кислоту;

Х₄₉ представляет собой пролин, орнитин или аргинин; и

R₁₃ представляет собой СООН или CONH₂.

33. Производное конъюгата по любому из пп. 1-31, дополнительно содержащее структуру U-J, где:

U представляет собой аминокислоту или гидроксикислоту;

J представляет собой N-алкилированную аминокислоту, связанную с указанным конъюгатом через амидную связь между карбоксильной группой J и амином конъюгата, где U, J или аминокислота конъюгата, к которой U-J присоединен, является некодирующей аминокислотой, дополнительно где полупериод химического расщепления (t_1/2) U-J из конъюгата составляет по меньшей мере приблизительно от 1 часа приблизительно до 1 недели в PBS в физиологических условиях.

34. Конъюгат по п. 10, где

X₁₉ представляет собой 4-аминофенилаланин, и конъюгат дополнительно содержит дипептид, содержащий структуру U-J, где U представляет собой аминокислоту или гидроксикислоту, и J представляет собой N-алкилированную аминокислоту, связанную с указанным инсулиновым пептидом через амидную связь между карбоксильной группой J и параамином 4-аминофенилаланина в положении A19.

35. Производное конъюгата по п. 33, дополнительно содержащее гидрофильную группу, ковалентно связанную со структурой U-J.

36. Конъюгат по любому из пп. 1-31, где гидрофильная группа ковалентно связана с боковой цепью аминокислоты указанного конъюгата.

37. Конъюгат по п. 36, где гидрофильная группа ковалентно связана с одним или более положений, соответствующих А14, А15, В0, В1, B10, В22, В28, В29, или положениями 16, 17, 20, 21, 24 или 29 нативного глюкагона (SEQ ID NO: 701), или с С-концевой областью родственного глюкагону пептида.

38. Конъюгат по п. 36, где гидрофильная группа представляет собой полиэтиленгликоль.

39. Конъюгат по любому из пп. 1-31, дополнительно содержащий ацильную группу или алкильную группу, ковалентно связанную с боковой цепью аминокислоты.

40. Конъюгат по п. 39, где указанная ацильная группа или алкильная группа ковалентно связана с положением родственного глюкагону пептида, которое соответствует положению 10 нативного глюкагона (SEQ ID NO: 701), или с одним или более положений, выбранных из А14, А15, В0, В1, В10, В22, В28, В29 инсулинового пептида или с боковой цепью аминокислоты структуры U-J.

41. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

42. Набор для введения конъюгата агонист инсулина/инкретин пациенту, где указанный набор содержит фармацевтическую композицию по п. 41 и устройство для введения указанной композиции пациенту.

43. Применение конъюгата композиции по п. 41 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения диабета.