CN1630709A - 人胰高血糖素样多肽－1模拟物和它们在治疗糖尿病和相关状况中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供新颖的人胰高血糖素样多肽－1(GLP－1)的肽模拟物，其模拟天然的GLP－1肽的生物活性，并因此用于治疗或预防与GLP活性相关的疾病或障碍。进一步地，本发明提供新颖的化学修饰的肽，其不仅刺激II型糖尿病中的胰岛素分泌，而且产生别的有益的促胰岛素效应。这些合成的肽GLP－1模拟物对蛋白水解切割表现出更好的稳定性，这使它们成为口服或不经肠道施用的理想的治疗候选药。

Description

人胰高血糖素样多肽-1模拟物和 它们在治疗糖尿病和相关状况中的应用

技术领域

本发明提供新颖的人胰高血糖素样多肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)的肽模拟物(peptide mimics)，其模拟了天然肽的生物活性，与GLP-1天然序列相比，对蛋白水解切割表现出更高的稳定性，并因此有效地改善糖尿病状况。

背景技术

胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)是一种重要的肠道激素，在葡萄糖代谢和胃肠的分泌和代谢中起着调节的功能。人GLP-1是一个有30个氨基酸残基的多肽，它源于前胰高血糖素原，其合成发生在，例如，远端回肠的L细胞、胰腺和脑中。由前胰高血糖素原产生GLP-1(7-36)酰胺和GLP-2的过程主要发生在L细胞中。一般在对食物摄入的应答中分泌GLP-1，特别是糖和脂刺激GLP-1分泌。GLP-1已经被确认为是胰岛素分泌作用的很强的和有效的刺激物。GLP-1降低胰高血糖素的浓度，减缓胃的排空，刺激胰岛素的生物合成和增加胰岛素的灵敏性(Nauck，1997，Horm.Metab.Res.47：1253-1258)。当葡萄糖耐受性受到损害时，GLP-1也提高B细胞对葡萄糖的感受和反应能力(Byrne，Eur.J.Clin.Invest.，28：72-78，1998)。人的GLP-1的促胰岛素作用增加了葡萄糖的代谢速率，部分是因为提高了胰岛素的水平，部分是因为增加了胰岛素的灵敏性(D’Alessio，Eur.J.Clin.Invest.，28：72-78，1994)。以上所述的GLP-1的药理性质使之成为一种很理想的治疗II型糖尿病的治疗药剂。另外，最近的研究表明在普通个体中，输注些许超生理量的GLP-1会增强饱腹感，并且降低食物摄入量(Flint，A.，Raben，A.，Astrup，A.和Holst，J.J.，J.Clin.invest，101：515-520，1998；Guswiller，J.P.，Goke，B.，Drewe，J.，Hildebrand，P.，Ketterer，S.，Handschin，D.，Winterhaider，R.，Conen，D和beglinger，C.Gut 44：81-86，1999；)。已经报道在肥胖患者中也有对食物摄入和饱腹感的这种影响(Naslund，E.，Barkeling，B.，King，N.，Gutniak，M.，Blundell，J.E.，Holst，J.J.，Rossner，S.，和Hellstrom，P.M.，Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.，23：304-311，1999)。在以上引用的研究中，也认为GLP-1对胃排空有显著作用。胃排空导致膳食后葡萄糖偏移。已经表明GLP-1除了刺激胰岛素分泌外，还刺激转录因子IDX-1的表达，同时刺激B细胞再生，因此可以是一个有效的糖尿病治疗和/或预防药剂(Stoffers，D.A.，Kieffer，T.J.Hussain，M.A.，Drucker，D.J.，Bonner-weir，S.，Habener，J.F.和Egan，J.M.Diabetes，40：741-748，2000)。也已经表明GLP-1可以抑制胃酸分泌(Wettergren，A.，Scholdager，B.，Mortensen，P.E.，Myhre，J.，Christiansen，J.，Holst，J.J.，Dig.Dis.Sci.，38：665-673，1993)，这可以防止胃溃疡。

GLP-1是一种肠促胰岛素激素，例如，一种增加膳食诱导的胰岛素分泌的肠激素(Holst，J.J.，Curr.Med.Chem.，6：1005-1017，1999)。它是编码胰高血糖素原的胰高血糖素基因的产物。此基因不仅仅在胰腺的A细胞中表达，而且在肠粘膜的内分泌L细胞中表达。胰高血糖素原是一种含160个氨基酸的肽(蛋白质)。胰高血糖素原的进一步加工导致产生a)胰高血糖素，b)N-端，推测为无活性的片断，和c)大的C-端片断，一般认为是“主要的胰高血糖素原片断”。此片断被认为是生物学上无活性的。尽管此片断在胰腺和肠道L细胞中存在，但是仅仅在肠道中观察到“主要的胰高血糖素原片断”断裂导致生成两种高度同源的肽，一般认为是GLP-1和GLP-2。这两种肽有重要的生物活性。这样，存在于L细胞的GLP-1的氨基酸序列与胰高血糖素原的78-107部分相同。

本发明提供新颖的GLP-1肽模拟物，它模拟天然肽的生物活性，并因此对糖尿病状况的改善有效。

目前，使用GLP-1型分子进行治疗出现了一个重要问题，因为这些肽的血清半衰期相当短。例如，GLP-1(7-37)血清半衰期仅仅3到5分钟。因此，生物活性的GLP-1模拟物存在一个关键需求即有长期的药效学特征。

发明概述

根据本发明，提供具有式I结构的合成的被分离的多肽，

A-X_aa1-X_aa2-X_aa3-X_aa4-X_aa5-X_aa6-X_aa7-X_aa8-X_aa9-Y-Z-B

                            I

其中，

X_aa1-9是天然的或非天然出现的氨基酸残基；

Y和Z是氨基酸残基；

其中，Y的α-碳原子上的取代物(substitutions)中的一个和Z的α-碳原子上的取代物中的一个都可以各自独立地被选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基和杂芳基烷基、杂环烷基的初级取代基(primary substituent)取代，所述的初级取代基被选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的次级取代基(secondary substituent)选择性地取代；所说的任何初级或次级取代基可以进一步地被氢、烷基、环烷基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烯烃基、炔基、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、酰氨基、叠氮基、胍基、脒基、羧基、羧酰胺基、羧酰胺烷基、甲酰基、酰基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂环氧基、酰氧基、巯基、巯基烷基、巯基芳基、巯基酰基、卤素、氰基、硝基、叠氮基、氨基、胍基烷基、胍基酰基、硫酸基、磺胺基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或磷酸基中的一个或者多个取代；其中，初级取代基或次级取代基可以通过共价键选择性地被桥连，从而形成一个或多个稠环的或杂环的系统；

其中，Y的α-碳上的另一个取代物可以被氢、烷基、氨基烷基、羟基烷基或羧基烷基取代；

其中，Z的α-碳上的另一个取代物可以被氢、烷基、氨基烷基、羟基烷基或羧基烷基取代；

A和B选择性地存在；

其中当A存在时，A是氢、一个氨基酸或含有大约1到大约15个氨基酸残基的肽、R基团、R-C(O)(酰胺)基团、氨基甲酸酯基团RO-C(O)、脲基R₄R₅N-C(O)、磺胺基R-SO₂或R₄R₅N-SO₂；

其中R选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧烷基、杂芳基烷基和杂芳氧烷基；

其中R₄和R₅各自独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧烷基、杂芳基烷基和杂芳氧基烷基；

其中X_aa1的α-氨基被氢或烷基取代，所说的烷基可以选择性地与A成环；

其中当B存在时，B是OR₁、NR₁R₂或一个氨基酸或含有1到15个氨基酸残基的肽，优选的从1到10，更优选的从1到5，在其C-末端是羧酰胺、被取代的羧酰胺、酯、游离的羧酸、或氨基醇；

其中R₁和R₂独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧烷基、杂芳基烷基或杂芳氧烷基；

Y和Z的α-碳原子上优选的取代物是选自杂芳基芳基甲基、芳基杂芳基甲基或形成二苯基丙氨酸残基(Bip或bip)的二苯基甲基，其中的任何一个也可以选择性地被氢、烷基、环烷基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烯烃基、炔基、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、酰氨基、叠氮基、胍基、脒基、羧基、羧酰胺基、羧酰胺烷基、甲酰基、酰基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂环氧基、酰氧基、巯基、巯基烷基、巯基芳基、巯基酰基、卤素、氰基、硝基、叠氮基、氨基、胍基烷基、胍基酰基、硫酸基、磺胺基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和磷酸基中的一个或者多个取代。

进一步的实施方式包括分离的多肽，其中Y的α-碳上的另一个取代物被氢、甲基或乙基取代；其中Z的α-碳上的另一个取代物被氢、甲基或乙基取代。

进一步具体例子包括如以上描述的分离的多肽，其中

X_aa1是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是选自杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和芳基烷基的初级取代基，所述的初级取代基选择性地被选自杂芳基或杂环基的次级取代基取代；其中α-碳上的另一个取代物是氢或烷基；

X_aa2是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是烷基或环烷基，该烷基可以选择性地与X_aa2的氮形成一个环；并且其中α-碳上的另一个取代物是氢或烷基；

X_aa3是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是选自羧基烷基、双-羧基烷基、磺酰基烷基、杂烷基和巯基烷基；而且其中α-碳上的另一个取代物是氢或烷基；

X_aa4是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳不被取代，或者其中α-碳上的取代物中的一个是选自氨基烷基、羧基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基；

X_aa5是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是烷基或羟基烷基，而且其中α-碳上的另一个取代物是氢或烷基；

X_aa6是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是选自烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，而且其中α-碳上的另一个取代物是氢或烷基；

X_aa7是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是羟基烷基；

X_aa8是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是选自烷基、羟基烷基、杂芳基烷基和羧酰胺烷基，并且其中α-碳上的另一个取代物是氢或烷基；

X_aa9是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是选自羧基烷基、双-羧基烷基、羧基芳基、磺酰基烷基、羧酰胺烷基和杂芳基烷基；并且

其中，A是氢、一个氨基酸或含有大约1到大约5个氨基酸残基的肽，R基团，R-C(O)酰胺基团，氨基甲酸酯基团RO-C(O)，脲基R₄R₅N-C(O)，磺胺基R-SO₂，或R₄R₅N-SO₂；

优选的是分离的肽，其中

X_aa1是选自L-组氨酸、D-组氨酸、L-N-甲基组氨酸、D-N-甲基组氨酸、L-4-噻唑基丙氨酸和D-4-噻唑基丙氨酸的氨基酸残基；

X_aa2是选自L-丙氨酸、D-丙氨酸、L-脯氨酸、甘氨酸、D-丝氨酸、D-天冬酰胺、L-N-甲基-丙氨酸、D-N-甲基-丙氨酸、L-4-硫代脯氨酸、L-脯氨酸(t-4-OH)、L-2-Pip、L-2-Azt、α-氨基异丁酸(Aib)、S-或R-Iva和Acc₃的氨基酸残基；

X_aa3是选自L-谷氨酸、L-N-甲基-谷氨酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、L-组氨酸、L-Gla、L-Adp、L-半胱氨酸和L-4-噻唑基丙氨酸的氨基酸残基；

X_aa4是选自甘氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸和L-天冬氨酸的氨基酸残基；

X_aa5是选自L-苏氨酸、D-苏氨酸、L-正亮氨酸、L-甲硫氨酸、L-Nva和L-Aoc的氨基酸残基；

X_aa6是选自L-苯丙氨酸、L-酪氨酸、L-酪氨酸(Bzl)、酪氨酸(3-NO₂)、L-正亮氨酸、L-色氨酸、L-苯丙氨酸(五氟)、D-苯丙氨酸(五氟)、苯丙氨酸(2-氟)、苯丙氨酸(3-氟)、苯丙氨酸(4-氟)、苯丙氨酸(2，3-二氟)、苯丙氨酸(3，4-二氟)、苯丙氨酸(3，5-二氟)、L-苯丙氨酸(2，6-二氟)、苯丙氨酸(3，4，5-三氟)、苯丙氨酸(2-碘)、苯丙氨酸(2-OH)、苯丙氨酸(2-氧甲基)、苯丙氨酸(3-氧甲基)、苯丙氨酸(3-氰基)、苯丙氨酸(2-氯)、苯丙氨酸(2-NH₂)、苯丙氨酸(3-NH₂)、苯丙氨酸(4-NH₂)、苯丙氨酸(4-NO₂)、苯丙氨酸(4-甲基)、苯丙氨酸(4-烯丙基)、苯丙氨酸(正丁基)、苯丙氨酸(4-环己基)、苯丙氨酸(4-环己氧基)、苯丙氨酸(4-苯氧基)、2-萘基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、L-4-噻唑基丙氨酸、L-2-Thi、L-α-甲基-苯丙氨酸、D-α-甲基-苯丙氨酸、L-α-乙基-苯丙氨酸、D-α-乙基-苯丙氨酸、L-α-甲基-苯丙氨酸(2-氟)、D-α-甲基-苯丙氨酸(2-氟)、L-α-甲基-苯丙氨酸(2，3-二氟)、D-α-甲基-苯丙氨酸(2，3-二氟)、L-α-甲基-苯丙氨酸(2，6-二氟)、D-α-甲基-苯丙氨酸(2，6-二氟)、L-α-甲基-苯丙氨酸(五氟)和D-α-甲基-苯丙氨酸(五氟)的氨基酸残基；

X_aa7是选自L-苏氨酸、D-苏氨酸、L-丝氨酸和L-高丝氨酸(hSer)的氨基酸残基；

X_aa8是选自L-丝氨酸、L-高丝氨酸、L-组氨酸、L-天冬酰胺和L-α-甲基-丝氨酸的氨基酸残基；

X_aa9是选自L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-Gla、L-Adp、L-天冬酰胺和L-组氨酸的氨基酸残基；

另外的实施方案包括那些实施方案，其中

Y选自L-Bip、D-Bip、L-Bip(2-甲基)、D-Bip(2-甲基)、L-Bip(2’-甲基)、L-Bip(2-乙基)、D-Bip(2-乙基)、L-Bip(3-乙基)、L-Bip(4-乙基)、L-Bip(2-正丙基)、L-Bip(2-正丙基，4-甲氧基)、L-Bip(2-正丙基，2’-甲基)、L-Bip(3-甲基)、L-Bip(4-甲基)、L-Bip(2，3-二甲基)、L-Bip(2，4-二甲基)、L-Bip(2，6-二甲基)、L-Bip(2，4-二乙基)、L-Bip(2-甲基，2’-甲基)、L-Bip(2-乙基，2’-甲基)、L-Bip(2-乙基，2’-乙基)、L-Bip(2-甲基，4-甲氧基)、L-Bip(2-乙基，4-甲氧基)、D-Bip(2-乙基，4-甲氧基)、L-Bip(3-甲氧基)、L-Bip(4-甲氧基)、L-Bip(2，4，6-三甲基)、L-Bip(2，3-二甲氧基)、L-Bip(2，4-二甲氧基)、L-Bip(2，5-二甲氧基)、L-Bip(3，4-二甲氧基)、L-Bip(2-乙基，4，5-二甲氧基)、L-Bip(3，4-亚甲基-二氧)、L-Bip(2-乙基、4，5-亚甲基-二氧)、L-Bip(2-CH₂OH、4-甲氧基)、L-Bip(2-Ac)、L-Bip(3-NH-Ac)、L-Bip(4-NH-Ac)、L-Bip(2，3-二氯)、L-Bip(2，4-二氯)、L-Bip(2，5-二氯)、L-Bip(3，4-二氯)、L-Bip(4-氟)、L-Bip(3，4-二氟)、L-Bip(2，5-二氟)、L-Bip(3-正丙基)、L-Bip(4-正丙基)、L-Bip(2-异丙基)、L-Bip(3-异丙基)、L-Bip(4-异丙基)、L-Bip(4-叔丁基)、L-Bip(3-苯基)、L-Bip(2-氯)、L-Bip(3-氯)、L-Bip(2-氟)、L-Bip(3-氟)、L-Bip(2-CF₃)、L-Bip(3-CF₃)、L-Bip(4-CF₃)、L-Bip(3-NO₂)、L-Bip(3-OCF₃)、L-Bip(4-OCF₃)、L-Bip(2-氧乙基)、L-Bip(3-氧乙基)、L-Bip(4-氧乙基)、L-Bip(4-SMe)、L-Bip(2-羟基)、L-Bip(3-羟基)、L-Bip(4-羟基)、L-Bip(2-CH₂-COOH)、L-Bip(3-CH₂-COOH)、L-Bip(4-CH₂-COOH)、L-Bip(2-CH₂-NH₂)、L-Bip(3-CH₂-NH₂)、L-Bip(4-CH₂-NH₂)、L-Bip(2-CH₂-OH)、L-Bip(3-CH₂-OH)、L-Bip(4-CH₂-OH)、L-苯丙氨酸[4-(1-炔丙基)]、L-苯丙氨酸[4-(1-丙烯基)]、L-苯丙氨酸[4-正丁基]、L-苯丙氨酸[4-环己基]、苯丙氨酸(4-苯基氧)、L-苯丙氨酸(五氟)、L-2-(9，10-二氢菲基)-丙氨酸、4-(2-苯并(b)呋喃)-苯丙氨酸、4-(4-二苯并呋喃)-苯丙氨酸、4-(4-吩噻(phenoxathiin))-苯丙氨酸、4-(2-苯并(b)噻吩)-苯丙氨酸、4-(3-噻吩)-苯丙氨酸、4-(3-喹啉)-苯丙氨酸、4-(2-萘基)-苯丙氨酸、4-(1-萘基)-苯丙氨酸、4-(4-(3，5-二甲基异噁唑))-苯丙氨酸、4-(2，4-二甲氧基嘧啶)-苯丙氨酸、高苯丙氨酸(homoPhe)、酪氨酸(Bzl)、苯丙氨酸(3，4-二氯)、苯丙氨酸(4-碘)、2-萘基-丙氨酸、L-α-甲基-Bip和D-α-甲基-Bip；

Z选自L-Bip、D-Bip、L-Bip(2-甲基)、D-Bip(2-甲基)、L-Bip(2′-甲基)、L-Bip(2-乙基)、D-Bip(2-乙基)、L-Bip(3-甲基)、L-Bip(4-甲基)、L-Bip(3-甲氧基)、L-Bip(4-甲氧基)、L-Bip(4-乙基)、L-Bip(2-正丙基，2′-甲基)、L-Bip(2，4-二甲基)、L-Bip(2-甲基，2′-甲基)、L-Bip(2-甲基，4-甲氧基)、L-Bip(2-乙基，4-甲氧基)、D-Bip(2-乙基，4-甲氧基)、L-Bip(2，6-二甲基)、L-Bip(2，4，6-三甲基)、L-Bip(2，3，4，5，-四甲基)、L-Bip(3，4-二甲氧基)、L-Bip(2，5-二甲氧基)、L-Bip(3，4-亚甲基-二氧)、L-Bip(3-NH-Ac)、L-Bip(2-异丙基)、L-Bip(4-异丙基)、L-Bip(2-苯基)、L-Bip(4-苯基)、L-Bip(2-氟)、L-Bip(4-CF₃)、L-Bip(4-OCF₃)、L-Bip(2-氧乙基)、L-Bip(4-氧乙基)、L-Bip(4-SMe)、L-Bip(2-CH₂-COOH)、D-Bip(2-CH₂-COOH)、L-Bip(2′-CH₂-COOH)、L-Bip(3-CH₂-COOH)、L-Bip(4-CH₂-COOH)、L-Bip(2-CH₂-NH₂)、L-Bip(3-CH₂-NH₂)、L-Bip(4-CH₂-NH₂)、L-Bip(2-CH₂-OH)、L-Bip(3-CH₂-OH)、L-Bip(4-CH₂-OH)、L-苯丙氨酸(3-苯基)、L-苯丙氨酸[4-正丁基]、L-苯丙氨酸[4-环己基]、苯丙氨酸(4-苯基氧)、L-苯丙氨酸(五氟)、L-2-(9，10-二氢菲基)-丙氨酸、4-(3-吡啶基)-苯丙氨酸、4-(2-萘基)-苯丙氨酸、4-(1-萘基)-苯丙氨酸、2-萘基-丙氨酸、2-芴基-丙氨酸、L-α-甲基-Bip、D-α-甲基-Bip、L-苯丙氨酸(4-NO₂)和L-苯丙氨酸(4-碘)；

A选自H、乙酰基、β-丙氨酸、Ahx、甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、Nva、天冬酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸、酪氨酸、己内酰胺、L-Bip、L-丝氨酸(Bzl)、3-吡啶基丙氨酸、苯丙氨酸(4-甲基)、苯丙氨酸(五氟)、4-甲基苯甲基、4-氟苯甲基、正丙基、正己基、环己基甲基、6-羟戊基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、五氟苯甲基、2-萘基甲基、4-二苯基甲基、9-蒽基甲基、苯甲基、(S)-(2-氨基-3-苯基)丙基、甲基、2-氨基乙基和(S)-2-氨基丙基；和

B选自OH、NH₂、色氨酸-NH₂、2-萘基丙氨酸-NH₂、苯丙氨酸(五氟)-NH₂、丝氨酸(Bzl)-NH₂、苯丙氨酸(4-NO₂)-NH₂、3-吡啶基丙氨酸-NH₂、Nva-NH₂、赖氨酸-NH₂、天冬氨酸-NH₂、丝氨酸-NH₂、组氨酸-NH₂、酪氨酸-NH₂、苯丙氨酸-NH₂、L-Bip-NH₂、D-丝氨酸-NH₂、甘氨酸-OH、β-丙氨酸-OH、γ-氨基丁酸-OH(GABA-OH)和APA-OH。

当A不存在时，X_aa1是R基、R-C(O)(酰胺)基、氨基甲酸酯基RO-C(O)、脲基R₄R₅N-C(O)、磺胺基R-SO₂、或R₄R₅N-SO₂；

其中

R选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧烷基、杂芳基烷基、杂芳氧烷基和杂芳基烷氧基烷基；并且其中

R₄和R₅每一个都独立的选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、杂芳基烷基和杂芳氧基烷基。

当B不存在时，Z是OR₁、NR₂R₂或氨基醇；其中

R₁和R₂都独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、杂芳基烷基或杂芳氧基烷基。

优选的是分离的多肽，其中X_aa1(在可适用的地方)，X_aa2和X_aa3是N-H或N-烷基化的，优选N-甲基化的氨基酸残基。

优选的，分离的多肽是10mer(10聚体)到15mer(15聚体)，该多肽结合并且活化GLP-1受体。

本发明也提供制备多肽的方法，该多肽模拟了多肽受体激动剂(polypeptide receptor agonist)活性。

根据本发明，在此描述的合成的分离的肽具有模拟GLP多肽的生物活性的能力，优选模拟GLP-1。这些合成的GLP-1肽模拟物表现出理想的体内性质，因此使其成为口服或不经肠道施用的理想的治疗候选药。

本发明也提供式1的分离的多肽，其中该多肽是胰高血糖素样多肽的衍生物。优选的是胰高血糖素样肽-1的衍生物。

本发明提供式1的化合物，采用这种化合物的药物组合物，使用这些化合物的方法。特别地，本发明提供一种药物组合物，包括治疗有效量的式I化合物，其可以是单独的或者与药学上可接受的载体组合。

进一步提供治疗或延缓糖尿病，特别是II型糖尿病，包括糖尿病并发症，包括视网膜病、神经障碍、肾病和伤口愈合延缓，和相关疾病例如胰岛素抵抗(受损的葡萄糖内环境稳定)，高血糖症，高胰岛素血症，血中脂肪酸或甘油水平提高，肥胖症，高脂血症，包括高甘油三酯血症，X综合征，动脉粥样硬化，高血压的发展或发生的方法，和提供高密度脂蛋白的水平的方法，其中治疗有效量的式I化合物被施用于哺乳动物，例如，人，需要治疗的患者。

发明的化合物可以单独使用，与本发明的别的化合物联合使用，或与在此描述的治疗领域内的一种或多种别的活性药剂联合使用。另外，提供治疗糖尿病和以上和以下定义的相关疾病的方法，其中，式I的化合物和至少一种别的类型的治疗药剂，例如抗糖尿病药剂，将血脂药剂或抗肥胖药剂的组合以治疗有效量施用于需要治疗的人类患者。

附图简述

图1显示scGTT中静脉内输注化合物A和GLP-1对鼠中血浆葡萄糖的影响。

图2显示scGTT中静脉内输注化合物B和GLP-1对鼠中血浆葡萄糖的影响。

图3显示scGTT中皮下注射化合物A和GLP-1对鼠中血浆葡萄糖的影响。

图4显示scGTT中皮下注射化合物B和GLP-1对鼠中血浆葡萄糖的影响。

图5显示ipGTT模型中皮下注射化合物C对鼠中血浆葡萄糖的影响。

图6显示ipGTT模型中皮下注射化合物D对鼠中血浆葡萄糖的影响。

图7显示ipGTT模型中皮下注射化合物GLP-1对鼠中血浆葡萄糖的影响。

发明详述

以下定义适用于在此说明书中遍布使用的术语，除非在特定例子中有别的限制。

除非有别的说明，否则在此单独使用的或是作为别的基团的一部分使用的术语“氨基醇”包括其羧基被替代(还原)为甲基醇的天然的或非天然的氨基酸例如缬氨醇，甘氨醇，丙氨醇，芳基丙氨醇，杂芳基丙氨醇。

除非有别的说明，否则在此单独使用的或是作为别的基团的一部分使用的术语“烷基”包括直链和支链的烃，在一般的链中，含1到40个碳，优选的1到20个碳，更优选的1到8个碳，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，异丁基，戊基，己基，异己基，庚基，4，4-二甲基戊基，辛基，2，2，4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一基，十二基，它们的各种支链异构体，等等。进一步，如在此定义的烷基，可以选择性的在任何可取代的碳原子上用一个或多个功能基团，例如，但不局限于，烷基，芳基，烯基，炔基，羟基，芳基烷基，环烷基，环烷基烷基，烷氧基，芳基烷氧基，杂芳氧基，杂芳基烷氧基，烷醇基，卤素，氢氧根，硫醇，硝基，氰基，羧基，羰基(＝O)，羧酰胺，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，酰胺，烷基氨基，芳基胺，杂芳基胺，叠氮基，胍基，脒基，膦基，次膦基，磺基，磺胺，卤芳基，CF₂，OCF₂，OCF₃，芳氧基，杂芳基，环烷基烷氧基烷基，环杂烷基，等等，连接到链上进行取代，形成烷基例如三氟甲基，3-羟己基，2-羧丙基，2-氟乙基，羧甲基，氰丁基等等。

除非有别的说明，否则在此单独使用的或是作为别的基团的一部分使用的术语“链烯基”包括直链和支链的烃，在一般的链中，含2到40个碳并具有一个或多个双键，优选的含2到20个碳并具有一个到三个双键，更优选的含2到8个碳并具有一个到两个双键，这样的任何碳都可以选择性的如以上描述的“烷基”那样被取代。

除非有别的说明，否则在此单独使用的或是作为别的基团的一部分使用的术语“炔基”包括直链和支链的烃，在一般的链中，含2到40个碳并具有一个或多个三键，优选的含2到20个碳并具有一个到三个三键，更优选的含2到8个碳并具有一个到两个三键，这样的任何碳都可以选择性的如以上描述的“烷基”那样被取代。

除非有别的说明，否则在此单独使用的或是作为别的基团的一部分使用的术语“环烷基”包括饱和的或部分不饱和(含1或2个双键)的含1到3个环的环烃基团，它是带侧链的或稠合的，环烃包括单环烷基，双环烷基，三环烷基，形成的环总共含有3到20个碳，形成的每个环优选的含有4到7个碳；环烷基可以稠合到如描述的芳基的芳香环上，环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环癸基，环十二基，环己烯基，

任何这些基团都可以选择性的在可取代的碳原子上用一个或多个选自氢，卤素，卤代烷基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，链烯基，三氟甲基，三氟甲氧基，炔基，环烷基烷基，芴基，杂环烷基，杂环烷基烷基，芳基，杂芳基，芳基烷基，芳氧基，芳氧基烷基，芳基烷氧基，芳基硫醇，芳基偶氮，杂芳基烷基，杂芳基链烯基，杂芳基杂芳基，杂芳氧基，羟基，硝基，氧，氰基，羧基，羰基(＝O)，羧酰胺，氨基，取代的氨基，其中氨基包括1或2个取代基(取代基为烷基，芳基或任何别的在定义中提及的芳基化合物)，酰胺，叠氮基，胍基，脒基，膦基，次膦基，磺基，磺胺，硫醇基，烷基硫醇，芳基硫醇，杂芳基硫醇，芳基硫代烷基，烷氧基芳基硫醇，烷基羰基，芳基羰基，烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基羰基氧，芳基羰基氧，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，芳基亚硫酰基，芳基亚硫酰基烷基，芳基磺酰基氨基或芳基磺胺羰基，或任何如以上列出的烷基取代基取代。

在此单独使用的或是作为别的基团的一部分使用的术语“芳基”是指在环部分含有6到10个碳(例如苯基和萘基)的单环和双环的芳香基团，可以选择性的包括一到三个额外的稠合到“芳基”的环(例如芳基，环烷基，杂芳基和杂环烷基的环)，并且可以选择性的在可取代的碳原子上用一个或多个选自氢，烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烯基，三氟甲基，三氟甲氧基，炔基，环烷基烷基，芴基，杂环烷基，杂环烷基烷基，芳基，杂芳基，芳基烷基，芳氧基，芳氧基烷基，芳基烷氧基，芳基硫醇，芳基偶氮，杂芳基烷基，杂芳基烯基，杂芳氧基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷氧基烷基，羟基，硝基，氧，氰基，氨基，取代的氨基，其中氨基包括1或2个取代基(取代基为烷基，环烷基，杂环烷基，杂芳基，或芳基，或任何别的在以上定义中提及的芳基化合物)，硫醇，烷基硫醇，芳基硫醇，杂芳基硫醇，芳基硫代烷基，烷氧基芳基硫醇，烷基羰基，芳基羰基，烷基氨基羰基，环烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，杂芳基氨基羰基，杂芳基烷基氨基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，芳基亚硫酰基，芳基亚硫酰基烷基，芳基磺酰氨基，或芳基磺胺羰基，或任何如以上列出的烷基取代基取代。

在此单独使用的或是作为别的基团的一部分使用的术语“芳基烷基”是指如以上定义的有一个芳基取代基的烷基基团，例如，苯甲基，苯乙基，萘基丙基，其中所说的芳基和/或烷基可以选择性的如以上定义被取代。

在此单独使用的或是作为别的基团的一部分使用的术语“烷氧基”，“芳氧基”，“杂芳氧基”，“芳基烷氧基”或“杂芳基烷氧基”包括如以上定义的通过氧原子连接的烷基或芳基基团。

在此使用的术语“杂环并”，“杂环”“杂环基”或“杂环的”表示未取代的或取代的稳定的4，5，6或7元的单环系统，环系统可以是饱和的或不饱和的，并含有碳原子和1到4个选自氮，硫，氧和/或SO或SO₂基团的杂原子，其中氮和硫杂原子可以选择性的被氧化，并且氮杂原子可以选择性的被季碱化。杂环可以连接于任何杂原子或碳原子，导致形成稳定的结构。这样的杂环基团的例子包括，但不局限于，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，氧代吡咯烷基，氧代哌嗪基，氧代哌啶基和噁二唑基。一个杂环并基团可以选择性的用一个或多个功能基团，例如那些描述为“烷基”或“芳基”的基团取代。

在此单独使用的或是作为别的基团的一部分使用的术语“杂环烷基”是指如以上定义的有杂环烷基取代基的烷基基团，其中所说的“杂环”和/或烷基可以选择性的如以上定义地被取代。

在此使用的术语“杂芳基”是指5，6或7元的芳香杂环，含有一个或多个选自氮，硫，氧和/或SO或SO₂基团的杂原子。这样的环可以稠合到别的芳基或杂芳基环，并且包括可能的N-氧化物；这样的杂芳基基团的例子包括，但不局限于，呋喃，吡咯，噻吩，吡啶，异噁唑，噁唑，咪唑等等。杂芳基基团可以选择性的用一个或多个一般连接于这些链的功能基团，例如那些描述为“烷基”或“芳基”的基团取代。

在此单独使用的或是作为别的基团的一部分使用的术语“杂芳基烷基”是指如以上定义的有杂芳基取代基的烷基基团，其中所说的“杂芳基”和/或烷基可以选择性的如以上定义地被取代。

术语“糖尿病和相关疾病或相关状况”是指II型糖尿病，I型糖尿病，葡萄糖耐量障碍，肥胖症，高血糖症，X综合征，新陈代谢不良综合征，糖尿病并发症，和高胰岛素血症。

在此使用的术语“脂调节”或“降脂”药剂是指降低LDL(低密度脂蛋白)和/或提高HDL(高密度脂蛋白)和/或降低甘油三酯和/或降低总胆固醇的药剂和/或别的治疗脂障碍的已知机制。

施用本发明的治疗药剂包括施用治疗有效量的本发明药剂。在此使用的术语“治疗有效量”是指通过施用发明的组合物对可治疗状况进行治疗或预防的治疗药剂的量。此量是足以表现出可察觉的治疗或预防或改善作用的量。作用可以包括，例如，治疗或预防在此列出的状况。对于一个个体，精确的有效量将依赖于个体的大小和健康，本性和被治疗的状况的范围，治疗医师的推荐，和选择施用的疗法和疗法的组合。因此，提前规定精确的有效量是无用的。

在此描述的肽和其类似物可以通过使用例如在G.Barany和R.B.Merrifield，“The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology”；Volume 2-“Special Methods in Peptide Synthesis，Part A”，pp.3-284，E.Gross和J.Meienhofer，Eds.，Academic Press，New York，1980；和在J.M.Stewart和J.D.Young，“Solid-Phase Peptide Synthesis”，2^nd Ed.，Pierce ChemicalCo.，Rockford，IL.1984.中描述的各种固相技术进行化学合成生产。在本发明中优选使用的策略是基于暂时保护α-氨基基团的Fmoc(9-芴基甲基甲氧羰基)基团和暂时保护氨基酸侧链的叔丁基相结合(见例如，E.Atherton和R.C.Sheppard，“The Fluorenylmethoxycarbonyl AminoProtecting Group”，在“The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology”；Volume 9-“Special Methods in Peptide Synthesis，Part C”，pp.1-38，S.Undenfriend和J.Meienhofer，Eds.，Academic Press，San Diego，1987.)。

肽可以采取逐步方式在不溶的聚合物载体(也指“树脂”)上从肽的C-末端开始进行合成。合成是通过形成酰胺或酯键，把肽的C-末端氨基酸附加到树脂上而开始的。这使得最终得到的肽可以分别作为C-末端酰胺或羧酸释放下来。做为选择，如果存在C-末端氨基醇，C-末端残基可以如在此描述的连接到2-甲氧基-4-烷氧基苯甲基醇树脂(SASRINTM，Bachem Bioscience，Inc.，King of Prussia，PA)上，肽序列装配完成后，得到的肽醇使用THF中的LiBH₄处理释放下来(见J.M.Stewart和J.D.Young，supra，p.92)。

C-末端氨基酸和所有在合成中使用的别的氨基酸要求有被不同地保护的α-氨基和侧链功能基团(假如有的话)，这样α-氨基保护基团可以在合成过程中选择性的除去。通过活化氨基酸的羧基形成活性酯，并与附加到树脂上的N-末端氨基酸的未被阻滞的氨基进行反应而实现氨基酸的偶联。氨基去保护，偶联重复进行，直到整个肽序列组装完成。然后肽从树脂上释放下来，同时侧链功能基团被去保护，一般存在合适的消除剂以限制侧链反应。得到的肽最终通过反相HPLC(高效液相色谱)纯化。

作为最终肽的前体被要求的肽基-树脂的合成使用的是可商业获得的交联聚苯乙烯聚合物树脂(Novabiochem，San Diega，CA)。本发明中优选使用的是4-(2’，4’-二甲氧苯基-Fmoc-氨甲基)-苯氧乙酰基-p-甲基二苯甲基胺树脂(Rink amide MBHA resin)或p-苯甲基氧苯甲基醇树脂(HMP树脂)，其中C-端氨基酸可以已经连接上或者不连接。假如C-端氨基酸没有连接，那么C-端氨基酸的连接可以分别通过DMAP-催化的C-端氨基酸与O-酰基异脲的酯化或者C-端氨基酸与DIC或DIC/HOAT反应形成Fmoc保护的氨基酸的HOAT活性酯达到。随后的氨基酸偶联可以分别使用由DIC/HOBT或DIC/HOAT产生的HOBT或HOAT活性酯来完成。

在此描述的11mer的肽类似物的合成可以使用肽合成仪，例如高级Chemtech多肽合成仪(Advanced Chemtech Multiple PeptideSynthesizer)(MPS396)或应用生物系统公司多肽合成仪(ABI 433A)。假如使用MPS396，可以同时合成多达96条多肽。假如使用ABI 433A合成仪，可以顺序地合成单条肽。在两种情况下逐步固相肽合成都可以利用在此描述的Fmoc/叔丁基保护策略。在位置11和位置10的非天然的非商业的氨基酸使用两种方法中的一种结合到肽中。在第一种方法中，Boc或Fmoc保护的非天然氨基酸可以利用合适的有机合成方法在溶液中制备。然后得到的衍生物在肽的逐步合成中使用。做为选择，所要求的非天然的氨基酸利用合成有机化学方法直接在树脂上形成。当非天然的非商业的氨基酸需要结合到位置X_aa6或所需要的任何别的X_aa位置时，所需要的Fmoc保护的非天然氨基酸在溶液中合成。然后这样的衍生物可以在逐步固相肽合成中使用。

在本发明中使用的优选的Fmoc氨基酸衍生物如下所示。

在固相合成中使用的被正交保护(orthogonally protected)的氨基酸

Fmoc-精氨酸(PMC)                                  Fmoc-精氨酸(Pbf)

[PMC＝五甲基苯并二氢呋喃]                         [Pbf＝五甲基二氢苯并呋喃]

Fmoc-天冬酰胺(Trt)              Fmoc-天冬氨酸(Bu^t)                  Fmoc-半胱氨酸(Trt)

Fmoc-谷氨酰胺(Trt)                 Fmoc-谷氨酸(Bu^t)                  Fmoc-组氨酸(Trt)

Fmoc-赖氨酸(Boc)                   Fmoc-丝氨酸(Bu^t)                      Fmoc-苏氨酸(Bu^t)

Fmoc-酪氨酸(Bu^t)                Fmoc-色氨酸(Boc)

              在固相合成中使用的被保护的氨基酸

Fmoc-丙氨酸          Fmoc-甘氨酸            Fmoc-亮氨酸            Fmoc-异亮氨酸

Fmoc-正亮氨酸       Fmoc-苯丙氨酸       Fmoc-谷氨酰胺        Fmoc-天冬酰胺

Fmoc-脯氨酸            Fmoc-甘氨酸                       Fmoc-二苯基丙氨酸

各个肽的肽基-树脂前体物可以用文献中描述的任何标准方法进行裂割和去保护。(见，例如，D.S.King等，Int.J.Peptide Protein Res.36，1990，255-266)。本发明中使用的优选的方法是在水存在时使用TFA，并且TIS作为清除剂。典型地，肽基-树脂在TFA/水/TIS(94∶3∶3，体积∶体积∶体积；1毫升/100毫克的肽基-树脂)中室温搅拌1.5-2小时。所用的树脂被过滤出，TFA溶液浓缩，或减压干燥。得到的粗肽或者被沉淀，用乙醚洗涤，或者直接再溶于DMSO或50％的含水乙酸通过制备型HPLC纯化。

使用制备型HPLC，例如Waters Model 4000或Shimadzu ModelLC-SA液相色谱仪可以获得要求纯度的肽。粗肽溶液注射入YMC S5ODS(20×100毫米)柱，用水中的线性梯度的MeCN洗脱，两者都用0.1％TFA作为缓冲液，使用14-20毫升/分钟的流速，洗脱物通过220nm紫外吸收进行监控。纯肽的结构通过电子-喷射质谱分析进行确定。

以下缩写在实施例中及其它地方采用：

Ph＝苯基

Bn＝苯甲基

i-Bu＝异丁基

Me＝甲基

Et＝乙基

Pr＝正丙基

Bu＝正丁基

TMS＝三甲基甲硅烷基

TIS＝三异丙基硅烷

Et₂O＝乙醚

HOAc或AcOH＝乙酸

MeCN＝乙腈

DMF＝N，N-二甲基甲酰胺

EtOAc＝乙酸乙酯

THF＝四氢呋喃

TFA＝三氟乙酸

Et₂NH＝二乙胺

NMM＝N-甲基吗啉

NMP＝N-甲基吡咯烷酮

DCM＝二氯甲烷

n-BuLi＝正丁基锂

Pd/C＝碳上的钯

PtO₂＝氧化铂

TEA＝三乙胺

min＝分钟

h或hr＝小时

L＝升

mL＝毫升

μL＝微升

g＝克

mg＝毫克

mol＝摩尔

mmol＝毫摩尔

meq＝毫克当量

rt＝室温

sat或sat’d＝饱和的

aq.＝含水的

mp＝熔点

Bip＝二苯基丙氨酸

LiBH₄＝硼氢化锂

PyBOP试剂＝苯并三唑-1-基氧-三吡咯烷并膦六氟磷酸盐

DMAP＝4-(二甲基氨基)吡啶

EDAC＝3-乙基-3’-(二甲氨基)丙基-碳二亚胺盐酸(或1-[(3-(二甲基)氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸

FMOC＝芴甲氧羰基

Boc或BOC＝叔丁氧羰基

Cbz＝苯甲氧羰基

HOBT或HOBT·H₂O＝1-羟基苯并三唑水合物

HOAT＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑

TLC＝薄层层析

HPLC＝高效液相色谱

LC/MS＝高效液相色谱/质谱

MS或Mass Sec＝质谱

NMR＝核磁共振

肽化学领域的熟练技术人员注意到氨基酸残基有D和L异构体，本发明认为氨基酸残基异构体的任一种或者混合物包括在在此描述的肽合成之内。

在一个实施方案中，本发明提供制备如式

的多肽的方法，此肽模拟具有信号(message)序列和地址(address)序列的多肽受体激动剂的活性。在该实施方案中，多肽的地址序列使该多肽具有结合到受体上的能力，当多肽结合到受体上，信号序列能够诱导受体介导的信号转导。制造该多肽的方法包括用Y和Z取代一种多肽受体激动剂的信号序列，在此Y和Z是氨基酸残基；

其中Y和Z的α-碳原子上的取代中的一个可以独立地被选自氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环烷基，芳基烷基和杂芳基烷基取代，所说的初级取代基选择性地被选自环烷基，杂环基，芳基或杂芳基的次级取代基取代；所说的任何初级或次级取代基可以进一步地被一个或多个氢，烷基，环烷基，芳基烷基，芳基，杂环基，杂芳基，烯基，炔基，卤素，羟基，巯基，硝基，氰基，氨基，酰氨基，叠氮基，胍基，脒基，羧基，羧酰胺基，羧酰胺烷基，甲酰基，酰基，羰基烷基，烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，杂芳氧基，杂环氧基，酰氧基，巯基，巯基烷基，巯基芳基，巯基酰基，卤素，氰基，硝基，叠氮基，氨基，胍基烷基，胍基酰基，硫酸基，磺胺基，烷基磺酰基，芳基磺酰基或膦基取代；其中，初级或次级取代基可以选择性的通过共价键形成桥而彼此形成一个或多个稠环的或杂环的系统；

其中，Y的α-碳原子上的别的取代可以被氢，烷基，氨基烷基，羟基烷基或羧基烷基取代；

其中，Z的α-碳原子上的别的取代可以被氢，烷基，氨基烷基，羟基烷基或羧基烷基取代；

在一个优选的实施方案中，本发明提供制备模拟内源多肽受体激动剂活性的多肽的方法。在另一个优选的实施方案中，该多肽受体激动剂是GLP-1。

在另一方面，制备多肽的方法进一步包括用能诱导受体介导的信号转导的差异信号序列替代该多肽的信号序列。差异信号序列可以通过替代或修饰多肽受体激动剂信号序列中的一个或多个的氨基酸残基而得到。

                          实施例1

         GLP-1的11mer多肽模拟物的同步固相肽合成

在持续的肽链延伸前，采用自动同步合成方案，在MPS-396肽合成仪上，使用以下的手动程序以分批模式制备10和11位置上含有非天然的非商业获得的氨基酸残基的二肽基树脂。在手动偶联中使用的Nα-Fmoc-保护的二苯基丙氨酸衍生物的合成在实施例8-10中描述。

足以合成几种11mer(11聚体)类似物的一些4-(2’，4’-二甲氧苯基-Fmoc-氨甲基)-苯氧基乙酰基-p-甲基二苯甲基胺树脂(Rink amideMBHA树脂；上样：0.5毫摩尔/克)用DMF(4×10毫升/克，5分钟)洗涤膨胀。然后用含有20％哌啶的DMF(10毫升/克)处理两次，分别为3和18分钟，把Fmoc基团除去。树脂用DMF(4×10毫升/克)和NMP(4×10毫升/克)洗涤。加入Fmoc-L-二苯基丙氨酸-OH(2.0当量)或其类似物的0.5M溶液，和NMP中的HOAt(2.0当量)到树脂中，然后加入1.0M的DIC(2.05当量)的NMP溶液。然后树脂振荡或涡旋16-24小时。偶联的完成使用定性的茚三酮检测加以监控。树脂排出，用NMP(3×10毫升/克)和DMF(3×10毫升/克)洗涤，用DMF(8毫升/克)中的20％乙酸酐处理2次，分别为5和20分钟。DMF洗涤(4×10毫升/克)后，然后如以上描述的操作进行第二次手动偶联循环，开始是用DMF中20％的哌啶除去Fmoc基团，然后在偶联步骤中使用或者相同或者不同的Fmoc-保护的二苯基丙氨酸类似物。此合成方案产生要求的Fmoc保护的二肽基-Rink amide MBHA树脂。

通过在实施例5-7中描述的另一种程序，使用固相Suzuki缩合反应也可以得到相似的二肽基树脂。

然后，合成一套设计好的类似物所要求的这样的二肽基-树脂在自动MPS合成中使用，自动MPS合成采用以下方式，每轮可以合成高达96个肽。二肽基-树脂作为二氯甲烷/DMF(60∶40)中的悬浮液上样于Advanced Chemtech MPS 396合成仪的96孔反应器中，每个反应器孔中树脂的体积对应于从0.01到0.025毫摩尔(20-50毫克)。反应器置于仪器上，被排流(drained)。然后孔用DMF(0.5-1.0毫升，3×2分钟)洗涤，并且经过所要求的自动偶联循环数，把按照预先程序设置的序列合成表确定的各个肽序列装配起来。用于典型的0.01毫摩尔/孔同步合成96种化合物的详细的逐步合成方案在下面描述。此方案适合于每轮同时合成12到96种类似物的阵列。一般的合成方案在方案1中描述。

                 方案1 GLP-1模拟肽类似物的同步合成

 Fmoc-Rink树脂

                       |i)哌啶/DMF(除去Fmoc)

                       |ii)Fmoc-氨基酸/DIC/HOAt/NMP

                       |iii)重复以上步骤，按需要改变Fmoc-氨基酸

                       |iv)哌啶/DMF(除去Fmoc)

                       |v)TFA/H₂O/三异丙基硅烷(94∶3∶3)

                       |vi)真空离心/冻干

                       |vii)制备型HPLC

                       ↓

A-X_aa1-X_aa2-X_aa3-X_aa4-X_aa5-X_aa6-X_aa7-X_aa8-X_aa9-Y-Z-B-NH₂

开始合成前，按要求制备以下的试剂溶液，置于仪器上：DMF中1.5M(15％)的哌啶；NMP中0.5M的DIEA；NMP中0.36M的DIC；DMF中1M(10％)乙酸酐。制备所需要的Fmoc-保护的氨基酸，使之成为0.36M HOAt/NMP中的0.36M的溶液，并且置于32位氨基酸管架中的合适位置。

以上制备的Fmoc-保护的二肽基-树脂通过用DMF中1.5M(15％)哌啶(0.6毫升；1×3分钟；1×18分钟)处理进行去保护。然后树脂用DMF(4×0.5毫升)，DMF/EtOH(80∶20)(1×0.5毫升)和NMP(3×0.5毫升)洗涤。

下一个氨基酸残基，一般是Fmoc-天冬氨酸(OtBu)-OH或别的有适当的正交保护的Fmoc-氨基酸，假如需要的话，其偶联是通过自动加入含有合适的Fmoc-氨基酸(0.072毫摩尔，7.2当量)和HOAt(7.2当量)的0.36M的NMP溶液(0.2毫升)到所有96孔中进行。然后往所有96孔中加入0.36M的DIC(0.072毫摩尔，7.2当量)的NMP溶液(0.2毫升)。偶联可以持续2小时。反应器通过氮气压(3-5psi)排流和用NMP(1×0.5毫升)对孔进行洗涤后，偶联如以上所述的重复。完成该偶联循环后，孔用含有1M乙酸酐的DMF(1×0.5毫升，30分钟)处理，最后用DMF(3×0.5毫升)洗涤。

下一步偶联循环开始是如以上描述的去除Fmoc基团，然后进行Fmoc-丝氨酸(tBu)-OH的偶联，或者按照该位置的序列替换的要求进行不同的Fmoc-氨基酸的偶联。偶联进行的方式与对Fmoc-天冬氨酸(OtBu)-OH描述的方式相同。下一步偶联步骤以相同方式进行，把Fmoc-色氨酸(tBu)-OH或者任何别的选定的Fmoc-氨基酸整合进入要求的序列位置。

下一个Fmoc-氨基酸(例如Fmoc-苯丙氨酸-OH)如以上描述的进行偶联。在这一步骤，对于要求整合进一个新的非商业获得的芳香或非芳香氨基酸类似物的序列，偶联可以修改如下：以通常方式进行Fmoc去保护后，手工加入含有0.36M的Fmoc-氨基酸(5当量)和HOAt(5当量)的NMP溶液(0.139毫升)。然后使用仪器加入0.36M的DIC的NMP(0.139毫升)溶液，偶联持续进行16-24小时。在此情况下偶联不重复。通常的偶联后洗涤后，肽基-树脂如描述的被乙酸酐保护。

下一步偶联涉及或者Fmoc-色氨酸(tBu)-OH或者在此位置的序列替代所要求的替代类似物。偶联如所描述的Fmoc-天冬氨酸(OtBu)-OH和它的类似物的最初的MPS偶联一样进行。为了完成要求的96种11mer的肽类似物的序列装配，这一相同的偶联方案再重复四次。对于在某个序列位置所需要的商业和非商业获得的非天然的氨基酸的偶联，使用与以上描述的位置6(X_aa6)的新氨基酸相似的单次偶联方案。

最后，如以上描述，用含有20％哌啶的DMF除去Fmoc基团，肽基-树脂用DMF(4×0.5毫升)和DCM(4×0.5毫升)洗涤。然后通过采用恒压的氮气(5psi)，将肽基-树脂在反应器块(block)上干燥10-15min。

                     切割/去保护

要求的肽通过使用如下的TFA切割混合物进行处理，从它们各自的肽基-树脂上切割/去保护。往反应器块的每个孔中加入TFA/水/三异丙基硅烷(94∶3∶3)(1.0毫升)溶液，然后涡旋振荡2小时。使用正压收集孔中的TFA溶液，使之进入预先称重的小管(vials)中，小管(vials)处于反应器底部的匹配的96管块(block)中。孔中的树脂用额外的0.5毫升TFA混合物润洗两次，得到的润洗液与小管中的溶液混合。这些溶液在SpeedVac^TM(Savant)中干燥，得到粗肽，典型的产率＞100％(20-40毫克)。为了用制备型HPLC进行如下的纯化，粗肽或者用乙醚洗涤，更经常地，或者直接再溶于2毫升DMSO或50％含水乙酸中。

                  粗肽的制备型HPLC纯化

制备型HPLC在或者Waters Model 4000或者Shimadzu ModelLC-SA液相色谱上进行。粗肽的每种溶液注射进入YMC S5 ODS(20×100毫米)柱，用水中MeCN线性梯度洗脱，两者都用0.1％TFA作为缓冲液。使用的典型梯度是15分钟内，0.1％TFA/水中的0.1％TFA/MeCN从20％升到70％，流速为14毫升/分钟，流出物用220nm处紫外检测。典型地，10-11分钟后，要求的产物从杂质中洗脱分离，通常用分级收集器收集得到一份10-15毫升的级份。HPLC级分经冷冻干燥，获得无定形白色粉末的所要求的肽。

                  纯化的多肽的HPLC分析

经以上描述的制备型HPLC纯化后，各种肽通过ShimadzuLC-10AD或LC-10AT分析型HPLC系统上的分析型反相HPLC(RP-HPLC)进行分析，分析型HPLC系统包括：SCL-10A系统控制器，SIL-10A自动注射器，SPD10AV或SPD-M6A紫外/可见光谱检测器，或SPD-M10A二极管阵列检测器。使用YMC ODS S3(4.6×50毫米)柱，使用以下梯度中的一种进行洗脱：8分钟内，A中的B由10％升到70％，2.5毫升/分钟(方法A)；8分钟内，A中的B由5％升到80％，2.5毫升/分钟(方法B)；8分钟内，A中的B由5％升到70％，2.5毫升/分钟(方法C)；8分钟内，A中的B由25％升到75％，2.5毫升/分钟(方法D)；8分钟内，A中的B由20％升到75％，2.5毫升/分钟(方法E)；8分钟内，A中的B由15％升到70％，2.5毫升/分钟(方法F)；8分钟内，A中的B由10％升到90％，2.5毫升/分钟(方法G)；8分钟内，A中的B由20％升到65％，2.5毫升/分钟(方法H)；8分钟内，A中的B由5％升到90％，2.0毫升/分钟(方法I)；8分钟内，A中的B由5％升到90％，2.5毫升/分钟(方法J)；8分钟内，A中的B由20％升到80％，2.5毫升/分钟(方法K)；8分钟内A中的B由10％升到100％，2.5毫升/分钟(方法L)；8分钟内A中的B由10％升到75％，2.5毫升/分钟(方法M)；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B：0.1％TFA/乙腈。典型的纯化率＞90％。

                     质谱表征

每种肽都可以通过电子喷射质谱(ES-MS)在流体注射模式或者LC/MS模式中进行表征。在阳离子和阴离子电子喷射模式中，所有分析中都使用Finnigan SSQ7000单一四极质谱计(ThermoFinnigan，SanJose，CA)。扫描时间1.0秒，扫描范围300到2200amu，获得全扫描数据。四极以单位分辨率运作。对于流体注射分析，质谱计与Waters 616HPLC泵(Waters Corp.，Milford，MA)连接，并且装配有HTS PAL自动采样器(CTC Analytics，Zwingen，Switzerland)。样品被注射进入含有0.1％氢氧化铵的50∶50的水∶乙腈的流动相。分析的流速是0.42毫升/分钟，注射体积是6微升。LC/MS分析使用ThermoSeparationsConstametric 3500液相色谱仪(ThermoSeparation Products，San Jose，CA)和HTS PAL自动采样器。采用Luna C₁₈，5微米柱，2×30毫米(Phenomenex，Torrance，CA)实现色谱分离。分析流速是1.0毫升/分钟，柱洗脱物被分离，进行电子喷射界面的流速是400微升/分钟。线性梯度为4分钟内A中的B从0％到100％，流动相A是含有10毫摩尔/升乙酸铵的98∶2的水∶乙腈，流动相B是含有10毫摩尔/升乙酸铵的10∶90的水∶乙腈。在220nm处对紫外响应进行监控。样品溶解于200微升的50∶50的H₂O∶MeCN(0.05％TFA)。注射体积是5微升。

在所有情况下，实验测量的分子量是在计算的单同位素分子量的0.5道尔顿范围内。

                     实施例2

      N-酰基化和N-烷基化的11mer肽类似物的合成

(A)通过还原烷基化作用合成N-烷基化的11mer肽类似物的一般程序

N-烷基化的11mer肽类似物的合成从通过在此描述的一般方法制备的被保护的中间体11mer肽-树脂(1)(0.025毫摩尔)开始。使用那种方法中描述的程序除去Fmoc基团，产生被保护的树脂中间体2。树脂中间体2在DMF中膨胀，用1％AcOH/DMF洗涤3次，然后用2-20当量的醛或N-Boc-保护的氨基醛(见以下合成)处理，溶于1％AcOH/DMF(或CH₂Cl₂)(1M)，和与醛的量相等的过量的Na(AcO)₃BH。过夜反应后，树脂被排流，用DMF洗涤3次，DCM洗涤3次，干燥。还原性烷基化的肽(4)用TFA/三异丙基硅烷/水(90∶5∶5，体积∶体积∶体积；1-2毫升)处理2小时进行切割和去保护。树脂过滤，用1毫升切割溶液润洗，润洗液与滤液混合，在SpeedVac^TM(Savant)中干燥，得到粗产物。粗产物用在此列出的多肽合成的一般方法中描述的制备型HPLC纯化。所要求的产物的纯度和同一性通过分析型HPLC和电子喷射质谱进行确定。

         方案2 残基#1被取代的/衍生的11mer肽类似物的合成

使用如下的Castro’s程序(Fehrentz，J.A.，和Castro，B.，Synthesis，1983，676-678)合成N-Boc-保护的氨基醛。Boc-保护的氨基酸(2.0毫摩尔)溶于5毫升DCM中，加入BOP试剂(1.1当量)和DIEA(1.15当量)。5分钟后，加入5毫升DCM中的N，O-二甲基羟胺(1.2当量)和DIEA(1.3当量)的溶液。反应混合物搅拌2小时，用DCM(30毫升)稀释，用2N HCl(3×)，饱和NaHCO₃(3×)和盐水(1×)洗涤，有机提取物用MgSO₄干燥，过滤，蒸发干燥，得到Weinreb酰胺。Weinreb酰胺然后溶于乙醚或THF(10毫升/毫摩尔)中，与THF(2毫升/毫摩尔的异羟肟酸)中1M LiAlH₄溶液反应30分钟。反应混合物用5毫升0.35M的KHSO₄抑制，用乙醚(20毫升)稀释。含水相分离，用乙醚(3×20毫升)提取，混合的乙醚提取物用2N HCl(2×)，饱和NaHCO₃(2×)和盐水(1×)洗涤，MgSO₄干燥，过滤，蒸发干燥，得到Boc-保护的醛，产率20-30％。醛用¹H-NMR和电子喷射质谱进行表征，醛在还原性烷基化步骤中使用，无需进一步纯化。

(B)合成N-酰基化的11mer肽类似物的一般程序

类似地，N-酰基化的11mer肽类似物的合成可以从在此描述制备的被保护的11mer肽-树脂中间体(1)(0.025毫摩尔)开始。使用在此描述的程序除去Fmoc基团，然后使用在此描述的一般方法中描述的偶联方案，将得到的树脂中间体2与有关的Fmoc-保护的氨基酸或羧酸偶联。在合适的酸酐可以利用的情况下，使用NMP中10当量的酸酐进行N-酰基化。得到的12mer类似物(3)通过在此描述的一般方法被切割/去保护，并使用制备HPLC纯化。

(C)合成11mer肽类似物的N-氨基甲酸衍生物的一般程序

11mer肽类似物的N-氨基甲酸衍生物的合成可以从如在此描述的制备的被保护的11mer肽-树脂中间体(1)(0.025毫摩尔)开始。使用在此描述的程序除去Fmoc基团，得到的树脂中间体2可以在合适的碱，例如叔胺存在时与相应的氯甲酸酯反应，或与碳酸氢盐反应或与活化的碳酸盐，例如p-硝基苯基碳酸盐或苯基碳酸盐反应。类似的，10mer肽类似物的N-氨基甲酸衍生物可以从被保护的10mer肽基-树脂中间体开始制备，Fmoc基团被除去，得到的肽-树脂中间体与相应的氯甲酸酯，碳酸氢盐，或活化的碳酸盐反应。

(D)合成11mer肽类似物的N-脲基衍生物的一般程序

11mer肽类似物的N-脲基衍生物的合成可以从如在此描述的制备的被保护的11mer肽-树脂中间体(1)(0.025毫摩尔)开始。使用在此描述的程序除去Fmoc基团，得到的树脂中间体2可以与相应的异氰酸盐反应，异氰酸盐的制备例如K.Burgess等.，J.Am.Chem.Soc.1997，119，1556-1564中所描述的。作为选择，树脂中间体2可以与相应的氨基甲酰氯反应。类似的，10mer肽类似物的N-脲基衍生物可以从被保护的10mer肽基-树脂中间体开始制备，Fmoc被除去，得到的肽基-树脂中间体与相应的异氰酸盐或氨基甲酰氯反应。

(E)合成11mer肽类似物的N-磺酰胺衍生物的一般程序

11mer肽类似物的N-磺酰胺衍生物的合成可以从如在此描述的制备的被保护的11mer的肽-树脂中间体(1)(0.025毫摩尔)开始。使用在此描述的程序除去Fmoc基团，得到的树脂中间体2可以与相应的磺酰氯反应，类似的，10mer肽类似物的N-磺酰胺可以从被保护的10mer肽-树脂中间体开始制备，Fmoc被除去，得到的肽基-树脂中间体与相应的磺酰氯反应。

(F)合成11-mer肽类似物的N-磺酰脲衍生物的一般程序

11mer肽类似物的N-磺酰脲衍生物的合成可以从如在此描述的制备的被保护的11mer肽-树脂中间体(1)(0.025毫摩尔)开始。使用在此描述的程序除去Fmoc基团，得到的树脂中间体2可以与相应的氨磺酰氯R₄R₅N-SO₂-Cl反应，产生磺酰脲中间体(见，例如，P.Davern等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，1994(2)，381-387)。类似的，10mer肽类似物的N-磺酰脲衍生物可以从被保护的10mer肽-树脂中间体开始制备，Fmoc被除去，得到的肽基-树脂中间体与相应的氨磺酰氯R₄R₅N-SO₂-Cl反应。

                         实施例3

           10mer肽类似物的N-芳基烷基酰胺的合成

10mer肽类似物的N-芳基烷基酰胺的合成从相关的芳基烷基胺与烷氧基苯甲醛树脂的还原性烷基化反应开始，如以下实施例中描述。2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰苯氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯树脂(Novabiochem，1.12毫摩尔/克，0.025毫摩尔，27.3毫克)用含有1％乙酸的DCM(5×3毫升)洗涤。把含有2-(2-五氟苯基)乙胺(0.125毫摩尔，26.4毫克)的DCM(3毫升)加到树脂中。5分钟后，加入固体的NaBH(OAc)₃(0.125毫摩尔，26.5毫克)，反应物涡旋16小时。树脂用DMF(5×3毫升)和DCM(5×3毫升)润洗。把含有Fmoc-[Bip(2-Et)]-OH(0.05毫摩尔，25.3毫克)和HOAt(0.05毫摩尔，6.81毫克)的NMP溶液(0.5毫升)加入到树脂中，然后加入DIC(0.05毫摩尔，7.82微升)。反应物涡旋16小时。树脂用NMP(5×3毫升)润洗。然后所要求的10mer的N-芳基烷基酰胺类似物的余下序列如实施例1中描述的装配。

                       实施例4

使用Applied Biosystems Model 433A肽合成仪进行11mer肽类似物的固相合成

以下是使用升级的Applied Biosystems Model 433A肽合成仪进行典型的11mer肽类似物的固相合成的一般描述。合成仪的升级硬件和软件可以进行Fmoc去保护步骤的传导性监测与偶联的反馈控制。方案允许合成规模从0.05到1.0毫摩尔。

两个非天然的C-端氨基酸残基的整合在前面连同11mer类似物的同步合成一起描述过。在此ABI合成中使用这样的Fmoc-保护的二肽基树脂。Fmoc保护的二肽基-树脂(0.1毫摩尔)置于仪器上合适大小的容器中，用NMP洗涤6次，使用22％哌啶/NMP处理两次(2和8分钟)进行去保护。进行一个或二个额外的被监控的去保护步骤，直到监控选项的情况得到满足(最后两个以传导性为基础的去保护锋之间区别＜10％)。总的去保护时间是10-12分钟。去保护的二肽基-树脂用NMP洗涤6次，然后偶联下一个氨基酸。该程序用下一步骤中使用的实施例说明。因此，使用以下方法进行下一步的Fmoc-天冬氨酸(OtBu)-OH偶联：Fmoc-天冬氨酸(OtBu)-OH(1毫摩尔，10当量)溶于2毫升NMP中，随后加入含有0.45M HBTU/HOBt和2M DIEA/NMP(1毫升)的DMF(2.2毫升)使之活化。然后活化了的Fmoc-保护的氨基酸溶液转移到反应容器中，偶联可以进行30到60分钟，这取决于来自去保护步骤的反馈。然后如以上所描述的，为了完成所要求的序列的装配，树脂用NMP洗涤6次，并经过8次额外的去保护/偶联循环。随后使用的Fmoc-氨基酸是：Fmoc-丝氨酸(tBu)-OH，Fmoc-苏氨酸(tBu)-OH，Fmoc-苯丙氨酸-OH，Fmoc-苏氨酸(tBu)-OH，Fmoc-甘氨酸-OH，Fmoc-谷氨酸(OtBu)-OH，Fmoc-丙氨酸-OH和Fmoc-组氨酸(Trt)-OH。最后，如以上所描述的，Fmoc基团用NMP中22％的吡啶去除，肽基-树脂用NMP和DCM洗涤6次，真空干燥。

作为选择，使用修改的偶联方案，其中通过随后加入NMP(2毫升)中的0.5M HOAt和1M DIC/NMP(1毫升)，将Fmoc-保护的氨基酸(1毫摩尔)活化，然后转移到反应容器中，偶联1-2小时。

                   切割/去保护

通过用TFA/水/三异丙基硅烷(94∶3∶3)(2.5毫升)的溶液处理2小时将所要求的肽从它的各自的肽-树脂(0.141克)上断裂/去保护。树脂过滤，用TFA切割溶液(0.5毫升)润洗，混合的TFA滤液真空干燥。得到的固体磨碎，用乙醚洗涤，最后干燥，得到35.6毫克(58％)的白色的粗肽产物。粗肽产物通过在此描述的制备型HPLC纯化，使用的梯度是15分钟内0.1％TFA水中的0.1％TFA/MeCN从20％升到75％。含有纯产物的组分被冻干，得到7.2毫克(20％回收率)的纯产物。

                       实施例5

     在位置10和位置11处的二苯基丙氨酸类似物的合成

对于那些在位置10和位置11处的氨基酸残基是用被取代的苯基丙氨酸类似物，即二苯基丙氨酸类似物(Bip-类似物)，表示的类似物，用两种方法中的一种将它们整合进入肽链。

                方法A：固相Suzuki缩合

在方法A中，以适合进行以后的固相多肽合成以得到目的肽的方法进行固相Suzuki缩合，来制备所要求的修饰的苯基丙氨酸残基。当目的肽中位置11处的氨基酸为修饰的苯基丙氨酸残基时，其制备如方案3所示。除去Bocα-胺保护基团后，使用如前节中描述的多肽合成继续进行链延伸，获得要求的11mer的肽或它的衍生物。当目的肽中位置10处是修饰的苯基丙氨酸残基时，使用如方案4中所示的合适的二肽基-树脂制备所要求的氨基酸。然后得到的含有所要求的修饰的苯基丙氨酸衍生物的二肽基树脂用于进行目的11mer肽或它的衍生物的合成。当位置11和位置10都要求新的二苯基丙氨酸残基时，两个连续的固相Suzuki反应如方案5所示的进行。

制备在位置11处含有二苯基丙氨酸残基的树脂的一般程序(Suzuki偶联)。

                       方案3

程序A：

聚苯乙烯(1％DVB交联的)树脂(50毫克，0.025毫摩尔)用N^α-Boc-4-碘代苯基丙氨酸残基或者直接通过Knorr连接(Boc-氨基酸-树脂)或者通过氨基酸-Knorr连接(Boc-二肽-树脂)衍生，衍生的聚苯乙烯树脂在3×100毫米的有螺旋瓶盖的玻璃培养管中称量。将芳基-硼酸(0.5毫摩尔)溶到0.75毫升含有体积比为25％的二异丙基乙胺的N-甲基吡咯烷酮中，将它们加到树脂中，然后加入0.05毫升含1.0毫克四(三苯基膦基)钯(0)催化剂(ca.3.5摩尔％)的N-甲基吡咯烷酮溶液。得到的混合物用氮气覆盖，反应容器被紧密罩上，85-90℃保持17-20小时，周期性的摇动。在Boc基团切割之前，树脂用5×1毫升的N-甲基吡咯烷酮和5×1毫升的二氯甲烷洗涤(见以下的一般程序)。

程序B：

除了采用不同的催化剂外，反应按照一般程序A进行。溶解9.0毫克乙酸钯(II)和56毫克2-(二环己基膦基)二苯基于2.0毫升N-甲基吡咯烷酮中，制备催化剂溶液。对于0.025毫摩尔规模的反应，采用0.038毫升(ca.3摩尔％)催化剂溶液。

                  切割Boc基团的程序

方法A：如一般程序A或B中描述制备的Boc-保护的树脂用含三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸，2，6-二甲基吡啶和二氯甲烷(体积比1∶1∶3)的0.5毫升试剂溶液处理。3次这样的试剂摇动处理，每次1小时，然后用4×1毫升的二氯甲烷，3×1毫升的N，N-二甲基甲酰胺，3×1毫升的N，N-二甲基甲酰胺中20％甲醇，和4×1毫升的二氯甲烷洗涤，然后转移到自动肽合成仪。

方法B：如一般程序A或B中描述制备的Boc-保护的树脂用1.0毫升的无水1，4-二噁烷中的1N HCl室温摇动处理1小时。树脂用4×1毫升的二氯甲烷，3×1毫升的二氯甲烷中的5％二异丙基乙胺(体积∶体积)，3×1毫升的二氯甲烷，和5×1毫升的N-甲基吡咯烷酮洗涤，得到用于下一酰化作用(偶联反应)步骤的自由的氨基酸-树脂。

                        实施例6

制备在位置10处含有修饰的二苯基丙氨酸的树脂的一般程序

利用以上描述的(A或B)Suzuki偶联的一般程序获得要求的在位置10处含有修饰的苯基的二肽基树脂，开始是如方案4所示的氨基酸(在位置11)结合树脂。

                     方案4

                     实施例7

制备在位置10和位置11含有修饰的二苯基丙氨酸的树脂的一般程序

利用为位置11处修饰的类似物(方案1)描述的程序和Suzuki偶联程序，进行两次连续反应产生在位置10和位置11处含有修饰的苯基丙氨酸残基的二肽基树脂，如方案5中图解说明。

                         方案5

方法B：在溶液中用Suzuki缩合反应合成Fmoc-二苯基丙氨酸衍生物

使用这种方法，以合成Fmoc-2-甲基-二苯基丙氨酸作为例证，制备几种N-α-Fmoc保护的二苯基丙胺衍生物。如在此描述的，它们被用于11mer和别的肽类似物的固相合成。

                        实施例8

             合成Fmoc-2-甲基-二苯基丙氨酸

以下方案6描述Fmoc-2-甲基-二苯基丙氨酸的合成

                         方案6

Boc-L-酪氨酸-O-trifiate：114毫升无水二氯甲烷中的37克(126毫摩尔)Boc-酪氨酸-甲酯和25.4毫升(314毫摩尔，2.5当量)吡啶的溶液在N₂下保持在-15℃，往此溶液中缓慢加入25.4毫升(151毫摩尔，1.2当量)triflic anhydride。溶液在-15℃搅拌15分钟。HPLC分析表明反应完全。反应通过加入150毫升水抑制。各层被分离，有机层用2×150毫升0.5M NaOH，2×150毫升15％柠檬酸溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，真空干燥，得到红色油状的粗产物(粗产率在90％到定量之间变化)。

Boc-(2-甲基)二苯基丙氨酸甲酯：以上红色油状物溶于70毫升甲苯中，加到80℃预热的已除气的含有19.0克o-甲苯基硼酸(140毫摩尔，1.2当量)，24.1克碳酸钾(175毫摩尔，1.5当量)和4.6克四(三苯基膦基)钯(0)(4.0摩尔，0.034当量)的580毫升甲苯(140毫摩尔，1.2当量)的悬浮液中。混合物在N₂下80℃加热3小时，冷却到室温，然后通过硅藻土过滤。反应混合物用2×150毫升0.5％NaOH，2×150毫升15％柠檬酸溶液洗涤，硫酸镁干燥，浓缩。获得的粗混合物用硅胶层析纯化，使用乙酸乙酯/庚烷(1∶9)作为洗脱液，[粗混合物在硅胶上预吸收(2克硅胶/克粗混合物)，柱上使用的是1∶35的混合物：硅胶]，产率在50到80％之间变化。

Boc-(2-甲基)二苯基丙氨酸：往室温保持的147毫升甲醇和442毫升四氢呋喃中的44.5克(120毫摩尔)Boc-(2-甲基)二苯基丙氨酸甲酯的溶液中加入147.4毫升1N NaOH(147毫摩尔，1.2当量)。1小时后，HPLC分析表明反应完全。反应混合物浓缩，在500毫升水和30毫升乙醚之间分配。移去轻的溶液。含水层用160毫升1N HCl溶液酸化，然后用2×250毫升乙酸乙酯提取。混合轻的溶液，硫酸镁干燥。过滤后，浓缩，干燥，得到41.5克产物。

Fmoc-(2-甲基)二苯基丙氨酸：室温保持的含有41.5克(117毫摩尔)Boc-(2-甲基)二苯基丙氨酸的1升二氯甲烷溶液在气体HCl中起泡。大约5分钟过程中，白色固体开始沉淀。2小时后进行HPLC，表明反应完全。混合物浓缩。残余物再溶于600毫升四氢呋喃和150毫升水中，缓慢加入固体的NaHCO₃，直到混合物的pH为碱性(白色固体沉淀出来)，然后加入38.9克(115毫摩尔，1当量)Fmoc-Osu。然后混合物室温搅拌。1小时内获得均质的双相溶液。在N₂下室温搅拌持续过夜。各层被分离。四氢呋喃层用58毫升2N HCl酸化，然后用400毫升乙酸乙酯稀释。各层被分离，有机层用2×100毫升水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩。粗产物用硅胶柱层析纯化，使用二氯甲烷作为洗脱液，直到大多数杂质被除去。溶剂换成含有1％乙酸的庚烷中的25％乙酸乙酯，[层析柱用大约23克硅胶/克粗产物]。3步的产率是＞90％。

                     实施例9

        各种Fmoc-二苯基丙氨酸衍生物的一般合成

使用以上描述的程序进行几种Fmoc-二苯基丙氨酸衍生物的合成，开始是使用商业上可获得的苯酚衍生物(例如，Boc-酪氨酸甲酯)制备triflate，使用合适的硼酸制备二苯基丙氨酸类似物。当所需要的硼酸不能从商业来源获得时，中间体的合成如以下实施例中例证的进行。

2-乙苯基硼酸：将含有25克(135毫摩尔)1-溴-2-乙基苯的280毫升无水四氢呋喃溶液放在烘干的3颈烧瓶中，置于-78℃，缓慢加入(保持低于-68℃的温度)2.5N的正丁基锂(169毫摩尔，1.25当量)的67.5毫升甲烷溶液。反应物再搅拌1小时，然后加入69ml(405毫摩尔，3当量)三乙基硼酸，保持温度低于-68℃。反应物再搅拌40分钟，然后去掉干冰浴，反应物加温到室温，然后倒到300毫升冰冷饱和的氯化铵溶液中。加入200毫升冰冷的乙酸乙酯，混合物再搅拌30分钟。各层被分离。有机层用水，盐水洗涤。然后硫酸镁干燥，浓缩，得到19克(92％产率)产物。硼酸无需纯化在下一步使用。

                   实施例10

在内部苯环中具有取代物的Fmoc-保护的二苯基丙氨酸类似物的合成

苯环直接与氨基酸部分的β-碳(内部环)连接，这样的内部苯环有取代物的Fmoc-保护的二苯基丙氨酸类似物的合成如以下方案7中描述的进行。

                        方案7

作为一般方法，开始是使用锌介导的缩合反应，通过Boc-β-碘丙氨酸与所要求的4-碘代苯酚衍生物反应，制备合适的被保护的酪氨酸衍生物。此反应得到的产物经过在此描述的Suzuki缩合反应，得到所要求的在与氨基酸部分的β-碳(内部环)直接相连的苯环中有取代基的Fmoc-保护的二苯基丙氨酸类似物。具体实施例Fmoc-2’-甲基-2-甲基-二苯基丙氨酸的合成在以下给出。

Boc-2’-甲基-酪氨酸苯甲醚甲酯：2.2克(33毫摩尔)烘箱干燥的锌粉N₂下置于烘箱干燥的烧瓶中。加入5.2毫升无水的四氢呋喃，和140微升(1.6毫摩尔)1，2-二溴乙烷，混合物用热风机短时加温，直到溶剂开始沸腾，然后剧烈搅拌几分钟。此程序重复几次，然后反应混合物冷却到35℃。加入40微升(0.32毫摩尔)氯三甲基硅烷，混合物35℃剧烈搅拌30分钟。缓慢加入3毫升1∶1四氢呋喃∶二甲基乙酰胺中的1.04克(3.17毫摩尔)Boc-碘丙氨酸，反应混合物35℃搅拌30分钟，缓慢加入3毫升含有819毫克(2.5毫摩尔)4-碘-2-甲基-1-苯甲氧基苯的1∶1的四氢呋喃∶二甲基乙酰胺，然后加入338毫克(1.11毫摩尔)三-o-甲苯基膦，和288毫克(0.31毫摩尔)Pd₂(dba)₃。反应混合物被除气，然后60℃搅拌4小时。反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤。滤液用2×25毫升1N HCl洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩。产物通过硅胶柱层析纯化(72％产率)。

Boc-2’-甲基-酪氨酸甲酯：含有7.5克(18.7毫摩尔)以上化合物(Boc-2’-甲基-酪氨酸苯甲醚甲酯)的30毫升四氢呋喃悬浮液和碳上2.25克10％Degussa型10％的钯在氢气中室温和大气压下搅拌2天。反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩。产物通过硅胶层析纯化(74％产率)。

Fmoc-2’-甲基-2-甲基-二苯基丙氨酸：使用在此描述的Suzuki缩合程序制备此化合物，使用Boc-2’-甲基-酪氨酸甲酯作为起始材料。以上Suzuki缩合反应得到的产物，使用在此描述的条件，除去Boc基团和用Fmoc基团再保护后，得到所要求的化合物。

                           实施例11

利用在此描述的合成方法，制备以下的GLP-1模拟肽

                              表1

[以下所列的多肽序列在N端含有游离的氨基，在C端含有游离的羧酰胺基]

化合物#	Xaa1 Xaa2 Xaa3	Xaa4 Xaa5 Xaa6	Xaa7 Xaa8 Xaa9	Y	Z
						1	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip	Phe(4-NO2)
2	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip	2-Nal
						3	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip	Bip
4	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip	Phe(五氟)
						5	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip	Phe(4-甲基)
6	H    A    E	G    T    F	T    S    D	2-Nal	Bip
						7	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip	F
8	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip	Y
						9	H    A    E	G    T    F	T    S    D	2-Nal	Phe(五氟)
10	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip	Phe(4-碘)
						11	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(4-氧甲基)
12	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(3，4-亚甲基二氧基)
						13	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	4-(1-萘基)-Phe
14	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(4-甲基)
						15	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(3-甲基)
16	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2，4-二氧甲基	Bip(2-甲基)
						17	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基，4-氧甲基)	Bip(2-甲基)
18	H    A    D	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)

19	H    A    E	G    Nle  F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						20	H    A    E	G    T    Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
21	H    A    H	G    T    Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						22	H    A    D	G    Nle  F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
23	H    A    E	G    Nle  Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						24	H    A    E	G    Nle  F	T    H    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
25	H    ala  D	G    Nle  F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						26	H    ala  D	G    T    Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
27	H    A    H	G    Nle  Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						28	H    A    H	G    T    Phe(五氟)	T    H    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
29	H    A    D	G    T    Phe(五氟)	T    H    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						30	H    A    D	G    Nle  F	T    H    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
31	H    ala  D	G    Nle  Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						32	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip
33	H    A    E	G    Nle  Phe(五氟)	T    H    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						34	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-氧乙基)	Bip(2-甲基)
35	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-丙基)	Bip(2-甲基)
						36	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-丙基，4-氧甲基)	Bip(2-甲基)
37	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-三氟甲基)	Bip
						38	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-氯)	Bip
39	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-氟)	Bip
						40	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(4-三氟甲基)	Bip
41	H    A    E	G    T    F	T    S    D	4-(1-萘基)-Phe	Bip
						42	H    A    E	G    T    F	T    S    D	4-(3-噻吩)-Phe	Bip

43	H    A    E	G    T    F	T    S    D	4-(3-喹啉)-Phe	Bip
						44	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Phe(五氟)
45	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-氧甲基)	Phe(五氟)
						46	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-三氟甲基)	Phe(五氟)
47	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-三氟甲基)	Phe(五氟)
						48	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-氯)	Phe(五氟)
49	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-氟)	Phe(五氟)
						50	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(4-氧甲基)	Phe(五氟)
51	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(3，4-亚甲基二氧基)	Phe(五氟)
						52	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	2-Nal
53	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-氧甲基)	2-Nal
						54	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-三氟甲基)	2-Nal
55	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-氯)	2-Nal
						56	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-氟)	2-Nal
57	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(4-甲基)	2-Nal
						58	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(4-氧甲基)	2-Nal
59	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(3，4-亚甲基二氧基)	2-Nal
						60	H    A    E	G    T    F	T    S    D	4-(1-萘基)-Phe	2-Nal
61	H    A    E	G    T    F	T    S    D	4-(3-噻吩)-Phe	2-Nal
						62	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Phe(4-甲基)
63	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-三氟甲基)	Phe(4-甲基)
						64	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-氯)	Phe(4-甲基)
65	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-氟)	Phe(4-甲基)
						66	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(4-氯)	Phe(4-甲基)

67	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(4-甲基)	Phe(4-甲基)
						68	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(4-氟)	Phe(4-甲基)
69	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(4-氧甲基)	Phe(4-甲基)
						70	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(3，4-亚甲基二氧)	Phe(4-甲基)
71	H    A    E	G    T    F	T    S    D	4-(1-萘基)-Phe	Phe(4-甲基)
						72	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(3-苯基)	Phe(4-甲基)
73	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-氟)
						74	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(4-苯基)
75	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(3-氧甲基)
						76	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	4-(3-吡啶基)-Phe
77	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Phe(五氟)	Bip(4-氧甲基)
						78	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(3-乙酰氨基)
79	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(4-异丙基)
						80	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip	4-(1-萘基)-Phe
81	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip	4-(3-吡啶基)-Phe
						82	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Phe(五氟)	Bip(2-甲基)
83	H    A    E	G    T    F	T    S    D	2-Nal	Bip(2-甲基)
						84	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Phe(4-碘)	Bip(2-甲基)
85	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Phe(3，4-二-氯)	Bip(2-甲基)
						86	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Tyr(Bzl)	Bip(2-甲基)
87	H    A    E	G    T    F	T    S    D	HomoPhe	Bip(2-甲基)
						88	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2，4-二-氧甲基)	Bip
89	H    A    E	G    T    F	T    S    D	4-(4-(3，5-二甲基异噁唑))-Phe	Bip

90	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基，4-氧甲基)	Bip
						91	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2，6-二甲基)	Bip
92	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2，4-二甲基)	Bip
						93	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2，3-二甲基)	Bip
94	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(4-三氟甲氧基)	Bip
						95	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(4-乙基)	Bip
96	H    A    E	G    T    F	T    S    D	4-(2-萘基)-Phe	Bip
						97	H    A    E	G    T    F	T    S    D	4-(4-二苯并呋喃)-Phe	Bip
98	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2，6-二-氧甲基)	Bip(2-甲基)
						99	H    A    E	G    T    F	T    S    D	4-(2，4-二甲氧嘧啶)-Phe	Bip(2-甲基)
100	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2，4，6-三甲基)	Bip(2-甲基)
						101	H    A    E	G    T    F	T    S    D	4-(4-(3，5-二甲基异噁唑))-Phe	Bip(2-甲基)
102	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2，4-二氯)	Bip(2-甲基)
						103	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2，6-二甲基)	Bip(2-甲基)
104	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2，4-二甲基)	Bip(2-甲基)
						105	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2，3-二甲基)	Bip(2-甲基)
106	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(4-乙基)	Bip(2-甲基)
						107	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(4-硫甲基)	Bip(2-甲基)
108	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(4-氧乙基)	Bip(2-甲基)
						109	H    A    E	G    T    F	T    S    D	4-(2-萘基)-Phe	Bip(2-甲基)
110	H    A    E	G    T    F	T    S    D	4-(2-苯并(b)噻吩)-Phe	Bip(2-甲基)
						111	H    A    E	G    T    F	T    S    D	4-(2-苯并(b)呋	Bip(2-甲基)

				喃)-Phe
						112	H    A    E	G    T    F	T    S    D	4-(4-二苯并呋喃)-Phe	Bip(2-甲基)
113	H    A    E	G    T    F	T    S    D	4-(4-酚黄素)-Phe	Bip(2-甲基)
						114	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(4-乙基)
115	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(4-硫甲基)
						116	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2，4-二甲基)
117	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基，4-氧甲基)
						118	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2，3-二甲基)
119	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	4-(2-萘基)-Phe
						120	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-氧乙基)
121	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-乙基，4-氧甲基)
						122	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(3-乙基)
123	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(3-丙基)
						124	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(3-苯基)
125	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(3-氧乙基)
						126	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(4-乙基)
127	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(4-硫甲基)
						128	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(4-OCF3)
129	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(4-氧乙基)
						130	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基，4-氧甲基)
131	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2，6-二甲基)
						132	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2，4，6-三甲基)

133	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-苯基)
						134	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-异丙基)
135	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基)	4-(2-萘基)-Phe
						136	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2，5-二-氧甲基)
137	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-氧乙基)
						138	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(3，4-二-氧甲基)
139	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-乙基，4-氧甲基)
						140	H    ala  E	G    Nle  Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
141	H    A    H	G    T    F	T    H    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						142	H    A    H	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
143	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip	Phe(4-三氟甲基)
						144	H    Aib  E	G    Nle  Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
145	H    Aib  D	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
						146	H    Aib  D	G    Nle  F	T    H    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
147	H    Aib  H	G    T    Phe(五氟)	T    H    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
						148	H    Aib  D	G    Nle  F	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
149	H    Aib  H	G    T    F	T    H    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
						150	H    ala  asp	G    Nle  Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
151	H    A    D	G    Nle  F	T    H    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
						152	H    ala  D	G    Nle  Phe(五氟)	T    H    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
153	H    A    D	G    T    (L)-Phe(2，4-二氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						154	H    Aib  asp	G    Nle  Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
155	H    A    D	G    T    (D)-Phe(2，4-二氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)

156	H    Aib    D	G    Nle F	T    H    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						157	H    Aib    D	G    Nle F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
158	H    Aib    D	G    T   F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						159	H    Aib    D	G    T   Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
160	H    Aib    E	G    Nle F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						161	H    Aib    E	G    Nle Phe(五氟)	T    H    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
162	H    Aib    E	G    Nle Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						163	H    Aib    E	G    T   Phe(五氟)	T    H    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
164	H    Aib    E	G    T   Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						165	H    Aib    H	G    T   F	T    H    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
166	H    Aib    H	G    T   F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						167	H    Aib    H	G    T   Phe(五氟)	T    H    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
168	his  Aib    D	G    Nle Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						169	H    ala    D	G    Nle Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
170	H    Aib    D	G    Nle Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
						171	H    Aib    D	G    Nle Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-乙基)
172	H    Aib    D	G    Nle Phe(五氟)	T    S    D	Phe(五氟)	Bip(2-甲基)
						173	H    ala    D	G    T   Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
174	H    Aib    E	G    T   Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
						175	H    A      D	G    T   (L)-Phe(2，5-二-F)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
176	H    A      Dpr	G    T   Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
						177	H    Aib    Dpr	G    T   Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
178	H    ala    Dpr	G    Nle Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-乙基，2’-甲基)	Bip(2-甲基)
						179	H    A      Dpr	G    T   Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-乙基，2’-甲基)	Bip(2-甲基)
180	H    A      Dpr	G    T   F	T    S    D	Bip(2-乙基，2’-甲基)	Bip(2-甲基)

181	H    lva  E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						182	H    A    E	G    homo FLeu	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
183	H    A    E	G    T    homoLeu	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						184	H    A    E	G    T    F	T    S    D	2-(9，10-二氢菲基)-Ala	Bip(2-甲基)
185	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基)	2-(9，10-二氢菲基)-A1a
						186	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基)	2-(9，10-二氢菲基)-Ala
187	H    A    E	G    T    F	T    S    D	2-(9，10-二氢菲基)-Ala	2-(9，10-二氢菲基)-Ala
						188	H    A    E	G    T    F	T    S    D	2-(9，10-二氢菲基)-Ala	2-(9，10-二氢菲基)-Ala
189	H    A    E	G    T    F	T    S    D	2-芴基Ala	2-(9，10-二氢菲基)-Ala
						190	H    A    E	G    T    F	T    S    D	2-(9，10-二氢菲基)-Ala	2-芴基Ala
191	H    A    E	G    T    F	T    S    D	2-(9，10-二氢菲基)-Ala	2-芴基Ala
						192	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基，2’-乙基)	Bip
193	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基，2’-乙基)	Bip(2-甲基)
						194	H    ala  D	G    Nle  Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-乙基，4-氧甲基)	Bip(2-甲基)
195	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-丙基，2’-甲基)	Bip
						196	H    A    D	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip	Bip(2-乙基)
197	H    A    D	G    T    L-α-甲基	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-乙基)

		-Phe
						198	H    A      D	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-乙基)
199	H    ala    E	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
						200	H    A      D	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip	Bip
201	H    ala    asp	G    Nle  L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						202	H    ala    D	G    Nle  L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
203	H    Aib    D	G    Nle  L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						204	H    Aib    D	G    Nle  L-α-甲基-Phe	thr  S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
205	H    Aib    D	G    Nle  L-α-甲基-Phe	T    ser  D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						206	H    Aib    D	G    Nle  L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip
207	H    G      E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						208	H    A      E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基，4-氧甲基)	Bip(2，4-二-甲基)
209	H    A      E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基，4-氧甲基)	Bip(4-氧甲基)
						210	H    A      E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基，4-氧甲基)	Bip(3-甲基)
211	H    A      E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-CH2OH，4-氧甲基)	Bip(2-甲基)
						212	H    A      E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-丙基，2’-甲基)
213	H    A      E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基，4-氧甲基)	Bip(2，3，4，5-四甲基)

214	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2，2’-二甲基)
						215	H    A    D	G    T    Phe(2-氧甲基)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
216	H    A    D	G    T    Phe(2-羟基)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						217	H    A    D	G    T    Phe(2-碘)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
218	H    A    D	G    T    Phe(3-氧甲基)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						219	H    A    D	G    T    Tyr(3-碘)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
220	H    A    D	G    T    Tyr(3-NO2)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						221	H    A    D	G    T    (L)-Phe(2，3-二氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
222	H    A    D	G    T    Tyr(2，6-二甲基)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						223	H    A    D	G    T    2-噻吩基丙氨酸	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
224	H    A    D	G    T    (D)-Phe(2，3-二氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						225	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基，2’-甲基)	Bip(2-乙基)
226	H    ala  D	G    Nle  F	T    S    D	Bip(2-乙基，2’-甲基)	Bip(2-甲基)
						227	H    Acc3 D	G    Nle  Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
228	H    Acc3 D	G    Nle  F	T    H    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						229	H    Acc3 D	G    T    Phe(五氟)	T    H    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
230	H    Acc3 D	G    Nle  Phe(五氟)	T    H    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						231	H    A    D	G    T    Phe(2-三氟甲基)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)

232	H    A    D	G  T    Phe(2，4-二氯)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						233	H    2-Abu E	G  T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
234	his  A    asp	G  Nle  Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						235	H    A    E	G  Nle  Phe(五氟)	T    H    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
236	H    Aib  D	G  T    Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
						237	H    Aib  E	G  Nle  Phe(五氟)	T    H    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
238	H    A    E	G  T    Phe(2-甲基)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						239	H    A    E	G  T    F	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-乙基)
240	H    A    E	G  T    F	T    S    D	Bip(2-乙基，4-氧甲基))	Bip
						241	H    A    E	G  T    Phe(2氯)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
242	H    A    E	G  T    F	T    S    D	Bip(2-乙基，2’-甲基)	Bip(2，2’-二甲基)
						243	H    A    γ-羧基-Glu	G  T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
244	H    A    C	G  T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						245	H    ala  E	G  Nle  L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
246	H    L-硫 E代Pro	G  T    F	T    S    D	Bip	Bip
						247	H    A    E	G  T    F	T    S    D	Bip	Bip(2，2’-二甲基)
248	H    A    E	G  T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2，2’-二甲基)
						249	H    A    E	G  T    F	T    S    D	Bip(2’-甲基)	Bip(2-甲基)
250	H    A    E	G  T    F	T    S    D	Bip	Bip(2’-甲基)
						251	H    A    E	G  T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2’-甲基)

252	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2’-甲基)	Bip
						253	H    Aib  E	G    Nle  Phe(五氟)	T    S    D	bip(2’-甲基)	Bip(2-甲基)
254	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2’-甲基)	Bip(2，2’-二甲基)
						255	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2’-甲基)	Bip(2’-甲基)
256	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2，2’-二甲基)	Bip
						257	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2，2’-二甲基)	Bip(2-甲基)
258	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2，2’-二甲基)	Bip(2-乙基)
						259	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2，2’-二甲基)	Bip(2，2’-二甲基)
260	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Phe(4-正丁基)
						261	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Phe(3-苯基)
262	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Phe(4-环己基)
						263	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Phe(4-苯氧基)
264	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Phe(4-正丁基)	Bip(2-甲基)
						265	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Phe(4-环己基)	Bip(2-甲基)
266	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Phe(4-苯氧基)	Bip(2-甲基)
						267	H    A    D	G    T    Phe(3-氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
268	H    A    D	G    T    Phe(4-氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						269	H    A    D	G    T    Phe(3，4-二氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
270	H    A    D	G    T    Phe(3，5-二氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						271	H    A    D	G    T    Phe(3，4，5-三氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
272	H    ala    D	G    Nle  F	T    H    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						273	H    ala    D	G    T    Phe(五氟)	T    H    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
274	H    ala    E	G    Nle  Phe(五氟)	T    H    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)

275	H    A    H	G    Nle  Phe(五氟)	T    H    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						276	H    A    D	G    Nle  Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2，4-二氧甲基)	Bip(2-甲基)
277	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基，4-氧甲基)	Bip(3，4-亚甲基二氧基)
						278	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(3，4-亚甲基二氧基)
279	H    A    D	G    T    F	T    S    D	Bip(2，4-二-氧甲基)	4-(1-萘基)-Phe
						280	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基，4-氧甲基)	4-(1-萘基)-Phe
281	H    A    D	G    T    F	T    S    D	Bip(2，4-二-氧甲基)	Bip(4-氧甲基)
						282	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基，4-氧甲基)	Bip(4-氧甲基)
283	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2，4-二-氧甲基)	Bip(4-甲基)
						284	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基，4-氧甲基)	Bip(4-甲基)
285	H    A    D	G    T    F	T    S    D	Bip(2，4-二-氧甲基)	Bip(2，4-二-氧甲基)
						286	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基，4-氧甲基)	Bip(2-甲基，4-氧甲基)
287	H    A    D	G    T    F	T    S    D	Bip(2，4-二-氧甲基)	Bip(2，4-二-氧甲基)
						288	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2，4-二-氧甲基)	Bip(3-甲基)
289	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基，4-氧甲基)	Bip(3-甲基)
						290	H    A    4-噻唑基Ala	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
291	H    ala  D	G    Nle  Phe(五氟)	T    H    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						292	H    A    E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-乙基，4，5-亚	Bip(2-甲基)

				甲基二氧基)
						293	H  N-甲   E基-Ala	G    Nle  Phe(五氟)	T    H    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
294	H  N-甲   D基-Ala	G    Nle  Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						295	H  N-甲   D基-Ala	G    T    Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
296	H  N-甲   E基-Ala	G    Nle  Phe(五氟)	T    H    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						297	H  N-甲   E基-Ala	G    T    Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
298	H  sarcos Eyl	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						299	H  A      E	G    T    F	T    S    D	Bip(3-CH2NH2)	Bip(2-甲基)
300	H  A      E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-CH2NH2)	Bip(2-甲基)
						301	H  A      E	G    T    F	T    S    D	Bip(4-CH2NH2)	Bip(2-甲基)
302	H  A      E	G    T    F	T    S    D	Bip(3-CH2-COOH)	Bip(2-甲基)
						303	H  A      E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2’-CH2-COOH)
304	H  A      E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	(D，L)-Bip(2-CH2-COOH)
						305	H  A      E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(4-CH2-COOH)
306	H  A      E	G    T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(3-CH2-COOH)

307	H    A      E	G  T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(3-CH2NH2)
						308	H    A      E	G  T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(4-CH2NH2)
309	H    A      E	G  T    F	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-CH2NH2)
						310	H    A      E	G  T    F	T    S    D	Phe[4-(1-炔丙基)]	Bip(2-甲基)
311	H    A      E	G  T    F	T    S    D	Phe[4-(1-丙烯基)]	Bip(2-甲基)
						312	H    A      asp	G  T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
313	H    A      D	G  thr  L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
						314	H    A      D	G  T    L-α-甲基-Phe	T    S    asp	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
315	H    A      D	G  T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
						316	H    ala    asp	G  T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
317	H    Aib    D	G  T    L-α-甲基-Phe	Thr  S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
						318	H    Aib    D	G  T    L-α-甲基-Phe	T    S    asp	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
319	H    ala    D	G  Nle  Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						320	H    ala    D	G  Nle  Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
321	H    ala    D	G  Nle  Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						322	H    ala    D	G  Nle  Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-乙基)
323	H    Aib    D	G  Nle  Phe(五氟)	T    S    D	bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						324	H    Aib    D	G  Nle  Phe(五氟)	T    S    D	bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
325	H    Aib    D	G  Nle  Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-甲基)
						326	H    Aib    D	G  Nle  Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-甲基)	Bip(2-乙基)

327	H    A    E	G    T    F	T      S    D	Bip(2-甲基)	(D，L)-α-甲基-Bip
						328	H    A    E	G    T    F	T      S    D	Bip	(D，L)-α-甲基-Bip
329	H    A    D	G    同分 L-α-甲基异构 -Phe的Thr	T      S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
						330	H    A    D	G    T    L-α-甲基-Phe	同分异 S    D构的-Thr	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
331	H    A    D	G    T    L-α-甲基-Phe	T      hSer D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
						332	H    A    D	G    T    L-α-甲基-Phe	T      T    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
333	H    A    D	G    T    L-α-甲基-Phe	T      S    E	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
						334	H    A    E	G    Nle  F	T      S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
335	H    A    asp	G    T    L-α-甲基-Phe	T      S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
						336	H    Aib  D	G    thr  L-α-甲基-Phe	T      S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
337	H    Aib  D	G    T    L-α-甲基-Phe	thr    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
						338	H    Aib  D	G    T    L-α-甲基-Phe	T      S    asp	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
339	H    A    D	G    T    L-α-甲基-Phe	T      S    D	Bip(2-乙基)-NH-[2-(五-氟-苯基)乙基)
						340	H    A    D	G    Nle  L-α-甲基	T      S    D	Bip(2-乙基)

		-Phe		-NH-[2-(五-氟-苯基)乙基]
						34l	H  Aib    E	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(2-乙基)-NH-[2-(五-氟-苯基)乙基]
342	H   Aib   D	G    Nle  L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(2-乙基)-NH-[2-(五-氟-苯基)乙基]
						343	H   Aib   asp	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
344	H   ala   E	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
						345	H   ala   E	G    T    L-Phe(2，6-二氟)	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
346	H   N-甲  E基-Ala	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
						347	H   A     N-甲基-Glu	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
348	H   A     E	N-   T    L-α-甲基甲        -Phe基Gly	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
						349	H   A     D	G    Nle  (D，L)-α-甲基-Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-乙基，4-氧甲基)	Bip(2-甲基)

350	H    ala    D	G    Nle  (D，L)-α-甲基-Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-乙基，4-氧甲基)	Bip(2-甲基)
						351	H    Aib    D	G    Nle  (D，L)-α-甲基-Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-乙基，4-氧甲基)	Bip(2-甲基)
352	H    ala    E	G    T    D-Phe(2，6-二氟)	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
						353	H    Aib    D	G    T    D-Phe(2，6-二氟)	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
354	H    A      E	G    T    (D，L)-α-甲基-Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-乙基，4-氧甲基)	Bip(2-甲基)
						355	H    A      D	G    T    (D，L)-α-甲基-Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-乙基，4-氧甲基)	Bip(2-甲基)
356	H    ala    E	G    T    (D，L)-α-甲基-Phe(五氟)	T    S    D	Bip(2-乙基，4-氧甲基)	Bip(2-甲基)
						357	H    A      D	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(2-乙基)	bip(2-乙基)
358	H    Aib    D	G    T    L-α-甲基	T    S    D	Bip(2-乙基)	bip(2-甲基)

		-Phe
						359	H    A    E	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(3-OH)	Bip(2-甲基)
360	H    A    E	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(4-OH)	Bip(2-甲基)
						361	H    A    E	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(2-氧乙基)	Bip(2-甲基)
362	H    A    E	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(3-氧乙基)	Bip(2-甲基)
						363	H    A    E	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(3-OCF3)	Bip(2-甲基)
364	H    A    E	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(3-NO2)	Bip(2-甲基)
						365	H    A    E	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(3-CF3)	Bip(2-甲基)
366	H    A    E	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(3-氟)	Bip(2-甲基)
						367	H    A    E	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(3-氯)	Bip(2-甲基)
368	H    A    E	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(3-Ph)	Bip(2-甲基)
						369	H    A    E	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(3-乙基)	Bip(2-甲基)
370	H    A    E	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(3-异丙基)	Bip(2-甲基)
						371	H    A    E	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(4-异丙基)	Bip(2-甲基)
372	H    A    E	G    T    L-α-甲基	T    S    D	Bip(4-丙基)	Bip(2-甲基)

		-Phe
						373	H    A    E	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(3-丙基)	Bip(2-甲基)
374	H    A    E	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(2，5-二氯)	Bip(2-甲基)
						375	H    A    E	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(2，5-二氟)	Bip(2-甲基)
376	H    A    E	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(3，4-二氟)	Bip(2-甲基)
						377	H    A    E	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(3，4-二氯)	Bip(2-甲基)
378	H    A    E	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(2，3-二氯)	Bip(2-甲基)
						379	H    A    E	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(3-NHAc)	Bip(2-甲基)
380	H    A    E	G    T    L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(4-NHAc)	Bip(2-甲基)
						381	H    A    E	G    Aoc  L-α-甲基-Phe	T    S        D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
382	H    A    D	G    Nle  F	T    S        D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
						383	H    ala  E	G    T    L-Phe(2-氟)	T    S        D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
384	H    Aib  D	G    Nle  (D，L)-α-乙基-Phe	T    S        D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
						385	H    Aib  D	G    T    L-α-甲基-Phe	T    (D，L)-  Dα-甲基-Ser	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
386	H    A    D	G    T    L-α-甲基	T    S        D	Bip(2-乙基，4-氧甲	Bip(2-甲基)

		-Phe(2，6-二氟)		基)
						387	H    A      E	G    T      L-α-甲基-Phe	T    S    D	Bip(4-叔丁基)	Bip(2-甲基)
388	H    ala    E	G    Nle    L-α-甲基-Phe(2，6-二氟)	T    S    D	Bip(2-乙基，4-氧甲基)	Bip(2-甲基)
						389	H    ala    D	G    Nle    L-α-甲基-Phe(2，6-二氟)	T    S    D	Bip(2-乙基，4-氧甲基)	Bip(2-甲基)
390	H    Aib    E	G    Nle    L-α-甲基-Phe(2，6-二氟)	T    S    D	Bip(2-乙基，4-氧甲基)	Bip(2-甲基)
						391	H    Aib    D	G    Nle    L-α-甲基-Phe(2，6-二氟)	T    S    D	Bip(2-乙基，4-氧甲基)	Bip(2-甲基)
392	H    A      D	G    Nle    L-α-甲基-Phe(2，6-二氟)	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)
						393	H    A      D	G    T      F	T    S    D	Bip(2-乙基)	Bip(2-甲基)

                                  氨基酸缩写和结构

A＝L-丙氨酸；ala＝D-丙氨酸

Aib＝α-氨基异丁酸

Bip＝L-二苯基丙氨酸；bip＝D-二苯基丙氨酸

C＝L-半胱氨酸

D＝L-天冬氨酸；asp＝D-天冬氨酸

E＝L-谷氨酸

G＝甘氨酸

H＝L-组氨酸；his＝D-组氨酸

K＝L-赖氨酸

Nle＝L-正亮氨酸；nle＝D-正亮氨酸

F＝L-苯丙氨酸

S＝L-丝氨酸；Ser＝D-丝氨酸

T＝L-苏氨酸；thr＝D-苏氨酸

Y＝L-酪氨酸

W＝L-色氨酸

                                  α-甲基-苯基丙氨酸

苯基丙氨酸                                                               二苯基丙氨酸

                                  (α-甲基-Phe)环碳

环碳的编号                                                               环碳的编号

                                  的编号

Bip(3，4-亚甲基二氧基)       Bip(2-乙基，4，5-亚甲基二氧基)                4-(2-萘基)-Phe            4-(1-萘基)-Phe        4-(4-(3，5-二甲基异噁唑))-Phe

4-(2-苯并(b)噻吩)-Phe         4-(2，4-二甲氧嘧啶)-Phe      4-(3-噻吩)-Phe         4-(3-吡啶基)-Phe        Bip(3-乙酰胺基)                2-(9，10-二氢菲基)-Ala

2-芴基Ala         4-(3-喹啉)-Phe             4-(2-苯并(b)呋喃)-Phe             4-(4-二苯并呋喃)-Phe          4-(4-phenoxathiin)-Phe

Aib         Iva        L-α-甲基-脯氨酸         Acc3          L-4-硫代脯氨酸          N-甲基-丙氨酸         Sarcosyl       2-Abu           Dpr        γ-羧基-谷氨酸

高亮氨酸       苯丙氨酸[4-(1-丙烯基)]         苯丙氨酸[4-(1-炔丙基)]            4-噻唑基丙氨酸      2-噻吩基-丙氨酸        酪氨酸(2，6-二甲基)         酪氨酸(3-碘)

酪氨酸(3-硝基)  Tyr(Bzl)         高苯丙氨酸     Des-NH₂-His        Nva        高丝氨酸     Adp           同分异构-Thr    Aoc

                                                                                                                       Bip(2-乙基)-NH-[2-(五氟苯基)乙基]

                                   表II

[以下所列出的肽在C端是羧酰胺]

化合物#	A	Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9	Y	Z
					1	乙酰基	H     A     E    G     T    F     T     S     D	Bip	Bip
2	β-Ala	H     A     E    G     T    F     T     S     D	Bip	Bip
					3	Ahx	H     A     E    G     T    F     T     S     D	Bip	Bip
4	D	H     A     E    G     T    F     T     S     D	Bip	Bip
					5	E	H     A     E    G     T    F     T     S     D	Bip	Bip
6	F	H     A     E    G     T    F     T     S     D	Bip	Bip
					7	G	H     A     E    G     T    F     T     S     D	Bip	Bip
8	K	H     A     E    G     T    F     T     S     D	Bip	Bip
					9	Nva	H     A     E    G     T    F     T     S     D	Bip	Bip
10	N	H     A     E    G     T    F     T     S     D	Bip	Bip
					11	R	H     A     E    G     T    F     T     S     D	Bip	Bip
12	S	H     A     E    G     T    F     T     S     D	Bip	Bip
					13	T	H     A     E    G     T    F     T     S     D	Bip	Bip
14	V	H     A     E    G     T    F     T     S     D	Bip	Bip
					15	W	H     A     E    G     T    F     T     S     D	Bip	Bip
16	Y	H     A     E    G     T    F     T     S     D	Bip	Bip
					17	己内酰胺	H     A     E    G     T    F     T     S     D	Bip	Bip
18	Bip	H     A     E    G     T    F     T     S     D	Bip	Bip
					19	Ser(Bzl)	H     A     E    G     T    F     T     S     D	Bip	Bip
20	3-吡啶基丙氨酸	H     A     E    G     T    F     T     S     D	Bip	Bip
					21	Phe(4-甲基)	H     A     E    G     T    F     T     S     D	Bip	Bip

22

Phe(五氟)

H    A    E    G    T    F    T    S    D

Bip

Bip

      β-丙氨酸    Ahx         Nva        己内酰胺      3-吡啶基丙氨酸

                                  表III

化合物#	R-CH2-	Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9	Y	Z
					1	4-甲基苯甲基	H    A    E    G     T     F    T     S    D	Bip(2-Me)	Bip(2-Me)
2	4-氟苯甲基	H    A    E    G     T     F    T     S    D	Bip(2-Me)	Bip(2-Me)
					3	丙基	H    A    E    G     T     F    T     S    D	Bip(2-Me)	Bip(2-Me)
4	己基	H    A    E    G     T     F    T     S    D	Bip(2-Me)	Bip(2-Me)
					5	环己基甲基	H    A    E    G     T     F    T     S    D	Bip(2-Me)	Bip(2-Me)
6	6-羟戊基	H    A    E    G     T     F    T     S    D	Bip(2-Me)	Bip(2-Me)
					7	2-噻吩基甲基	H    A    E    G     T     F    T     S    D	Bip(2-Me)	Bip(2-Me)

8	3-噻吩基甲基	H  A    E    G    T    F    T    S    D	Bip(2-Me)	Bip(2-Me)
					9	五氟苯甲基	H  A    E    G    T    F    T    S    D	Bip(2-Me)	Bip(2-Me)
10	2-萘基甲基	H  A    E    G    T    F    T    S    D	Bip(2-Me)	Bip(2-Me)
					11	4-二苯基甲基	H  A    E    G    T    F    T    S    D	Bip(2-Me)	Bip(2-Me)
12	9-蒽基甲基	H  A    E    G    T    F    T    S    D	Bip(2-Me)	Bip(2-Me)
					13	苯甲基	H  A    E    G    T    F    T    S    D	Bip(2-Me)	Bip(2-Me)
14	(S)-(2-氨基-3-苯基)丙基	H  A    E    G    T    F    T    S    D	Bip(2-Me)	Bip(2-Me)
					15	甲基	H  A    E    G    T    F    T    S    D	Bip	Bip
16	苯甲基	H  A    E    G    T    F    T    S    D	Bip	Bip
					17	2-氨乙基	H  A    E    G    T    F    T    S    D	Bip(2-Me)	Bip(2-Me)
18	(S)-2-氨丙基	H  A    E    G    T    F    T    S    D	Bip(2-Me)	Bip(2-Me)

                         ^*表中所有化合物都作为C端羧酰胺制备。

          

                    

4-甲基苯甲基  4-氟苯甲基  丙基          己基    环己基甲基  6-羟基戊基  2-噻吩基甲基  3-噻吩基甲基  五氟苯甲基

                     

2-萘基甲基  4-二苯基甲基  9-蒽基甲基  苯甲基  (S)-(2-氨基-3-苯基)丙基  2-氨乙基  (S)-2-氨丙基

                                             表IV

化合物#	Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9	Y	Z	B
					1	H    A    E     G     T     F     T    S    D	Bip	2-Nal	W
2	H    A    E     G     T     F     T    S    D	Bip	Phe(五氟)	2-Nal
					3	H    A    E     G     T     F     T    S    D	Bip	Phe(五氟)	Phe(五氟)
4	H    A    E     G     T     F     T    S    D	Bip	Phe(五氟)	Ser(Bzl)
					5	H    A    E     G     T     F     T    S    D	Bip	Phe(五氟)	Phe(4-NO2)
6	H    A    E     G     T     F     T    S    D	Bip	Phe(五氟)	3-吡啶基丙氨酸
					7	H    A    E     G     T     F     T    S    D	Bip	Phe(五氟)	Nva
8	H    A    E     G     T     F     T    S    D	Bip	Phe(五氟)	K
					9	H    A    E     G     T     F     T    S    D	Bip	Phe(五氟)	D
10	H    A    E     G     T     F     T    S    D	Bip	Phe(五氟)	S
					11	H    A    E     G     T     F     T    S    D	Bip	Phe(五氟)	H
12	H    A    E     G     T     F     T    S    D	Bip	Phe(五氟)	Y
					13	H    A    E     G     T     F     T    S    D	Bip	Phe(五氟)	W
14	H    A    E     G     T     F     T    S    D	Bip	Phe(五氟)	F
					15	H    A    E     G     T     F     T    S    D	2-Nal	Phe(五氟)	W
16	H    A    E     G     T     F     T    S    D	Bip	Bip	Bip
					17	H    A    E     G     T     F     T    S    D	Bip	Bip	Nva
18	H    A    E     G     T     F     T    S    D	Bip(2-Me)	Bip(2-Me)	Ser
					19	H    A    E     G     T     F     T    S    D	Bip(2-Me)	Bip(2-Me)	Gly-OH
20	H    A    E     G     T     F     T    S    D	Bip(2-Me)	Bip(2-Me)	β-Ala-OH

21	H    A    E    G    T    F    T    S    D	Bip(2-Me)	Bip(2-Me)	GABA-OH
					22	H    A    E    G    T    F    T    S    D	Bip(2-Me)	Bip(2-Me)	APA-OH

^*除了化合物19-22作为羧酸制备外，表中所有化合物都作为C端羧酰胺制备。

2-Nal              Ser(Bzl)         GABA              APA

                       实施例12

对应于GLP-1的“信号(message)”序列的肽的合成和检测和“地址(address)”二苯基丙氨酸二肽单位连接在其C端的同样的肽

                    的合成和检测

GLP-1的N端1-9序列，His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-NH₂，在本发明中被称为GLP-1的“信号”序列。对应于这段信号序列的多肽和含有GLP-1的信号序列和C-端二苯基丙氨酸二肽单位的GLP-1的11mer肽类似物His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Bip-Bip-NH₂通过使用在此描述的方法制备，并用实施例13中描述的以细胞为基础的环腺苷酸(cAMP)分析进行检测。GLP-1的11mer肽类似物以剂量响应方式刺激cAMP的产生，对应的EC₅₀值为1.1微摩尔，如实施例13中确定的。在同样的分析中，对应于GLP-1的“信号”序列的多肽的EC₅₀值大于1微摩尔。在分析中作为阳性对照的GLP-1的EC₅₀值小于0.100纳摩尔。

                      实施例13

                    环腺苷酸的测定

GLP-1受体是G-蛋白偶联的受体。GLP-1(7-36)-酰胺具有生物活性，它结合到GLP-1受体上，通过信号转导导致腺苷酸环化酶的活化，并提高细胞内cAMP水平。为了监测多肽化合物在刺激GLP-1受体中的激动作用(agonism)，通过检测细胞cAMP水平监测腺嘌呤环化酶的活性。全长的人胰高血糖素样多肽1受体在CHO-K1细胞中稳定表达。筛选表达GLP-1R最好的克隆，选择了GLP1R-19。细胞培养于Ham′s F12营养培养基(Gibco #11765-054)中，培养基中含有10％FBS，1×L-谷氨酰胺，1×青霉素/链霉素和0.4毫克/毫升G418。在96孔组织培养微量滴定板的每个孔中种入CHO-GLP-1R-19细胞(100微升培养基中2500个细胞)，37℃5％CO₂中温育72小时。在测定当天，用100微升PBS洗涤细胞一次。往每孔细胞中加入10微升化合物和90微升反应培养基(低葡萄糖的无酚红的DEME培养基)(Gibco#11054-020)，0.1％BSA(Sigma#A7284)，0.3毫摩尔IBMX(3-异丁基-1甲基黄嘌呤，Sigma #I5879)，37℃孵育1小时。最初用1μM和10μM的化合物筛选其对cAMP的刺激作用。表现出最大GLP-1(100nM)活性的50％的化合物的剂量依赖是以半对数浓度测定，测定重复二次。温育后，除去培养基，细胞用100微升PBS洗涤一次。每孔加入环腺苷酸SPA试剂盒(Amersham Pharmacia Biotech，RPA 559；试剂根据试剂盒说明配制)的50微升裂解试剂-1。板在室温震荡15分钟。将20微升裂解物转入到96孔OptiPlate(Packard# 6005190)的每个孔中，加入试剂盒中的60微升SPA免疫试剂。室温孵育15到18小时后，板用TopCount NXT(Packard)进行计数，每孔每次计数2min。

在每个96孔板中，用GLP-1(对照)和5种化合物(一式二份)在七个半剂量处进行检测。10nM GLP-1置于10个另外的孔中作为确定最大活性的参考标准。得到的数据在装有Excel的数据库中处理。从环腺苷酸标准曲线中确定释放的环腺苷酸的量，计算出％最大活性，并对化合物浓度的对数作图。数据通过非线性回归方法(S型剂量)分析，确定化合物的EC₅₀。

                        实施例14

                       体内研究

在大鼠模型中，四种代表性的11mer多肽，化合物A、化合物B、化合物C和化合物D的体内降低葡萄糖的性质描述如下。化合物A和化合物B的持续静脉内输注大大减弱了皮下葡萄糖耐受实验(scGTT)中的餐后葡萄糖偏移曲线(见图1和图2)。另外，在此模型中，通过皮下注射这两种11mer多肽也产生了明显的葡萄糖降低效应(见图3和图4)。随着类似物的持续静脉内输注和皮下弹丸注射，观测到它们的葡萄糖降低效应有明显的剂量反应关系。当化合物通过持续输注施用时，分别在12和120皮摩尔/千克/分钟观测到化合物A和化合物B的明显的葡萄糖降低效应。对于皮下施用，化合物A和化合物B的最大有效剂量分别是2和20纳摩尔/千克。

对于化合物C和D，在大鼠腹腔葡萄糖耐受实验(ipGTT)模型中，使用皮下注射的研究表明对于两种化合物，明显的葡萄糖偏移衰减可以以剂量相关的方式完成(见图5和图6)。图7表明在此模型中天然GLP-1的作用。

效用和联合

A效用

本发明提供了新颖的GLP多肽模拟物，优选模拟GLP-1。这样本发明的化合物对GLP-1受体有激动剂活性。进一步，本发明的GLP肽模拟物与GLP-1天然序列相比，对蛋白水解表现出更好的稳定性。

相应地，本发明的化合物可以施用于哺乳动物，优选的是人，治疗多种状况和病症，包括，但不局限于，治疗或延迟糖尿病(优选的是II型糖尿病，葡萄糖耐量障碍，胰岛素抵抗和糖尿病并发症，例如肾病，视网膜病变，神经障碍和白内障)，高血糖症，高胰岛素血症，高胆固醇血症，血中的游离脂肪酸或甘油水平提高，高脂血症，高甘油三酯血症，肥胖症，创伤治愈，组织缺血，动脉粥样硬化，高血压，AIDS，肠道疾病(例如坏死性肠炎，微绒毛包涵病或腹部疾病)，炎性肠综合征，化疗导致的肠粘膜萎缩或损伤，神经性厌食，骨质疏松，代谢不良综合征，和炎症性肠疾病(如局限性肠炎，溃疡性结肠炎)的发展和发生。本发明的化合物也可以用于提高血中的高密度脂蛋白(HDL)水平。

另外，在Johannsson J.Clin.Endocrinol.Metab.，82，727-34(1997)中详细描述的作为“X综合征”或代谢综合征被提及的状况、疾病和病症可以采用发明的化合物治疗。

B联合(combinations)

本发明包括在其范围内的药物组合物，其作为一种活性成分包含治疗有效量的结构式I的至少一种化合物，其可以是单独的或是与药物载体或稀释剂相结合。任选地，本发明的化合物可以单独使用，与本发明的别的化合物联合使用，或与一种或多种别的治疗试剂，例如，抗糖尿病试剂或别的药物活性材料联合使用。

本发明的化合物可以与别的GLP-1多肽模拟物或与别的在治疗上述疾病中使用的合适的治疗药剂结合使用，这些治疗药剂包括抗糖尿病药剂；抗胰高血糖病药剂；降血脂/脂减少药剂；抗肥胖症药剂(包括食欲抑制剂/调节剂)和抗高血压药剂。另外，本发明的化合物可以与一种或多种以下治疗药剂结合使用：不育药剂，治疗多囊肿卵巢综合征的药剂，治疗生长障碍的药剂，治疗虚弱的药剂，治疗关节炎的药剂，预防移植中异体移植排斥的药剂，治疗自身免疫病的药剂，抗AIDS的药剂，抗骨质疏松的药剂，治疗免疫调节病的药剂，抗血栓形成的药剂，治疗心血管疾病的药剂，抗生素，抗精神错乱剂，治疗慢性炎症性肠疾病或综合征的药剂和/或治疗神经性厌食的药剂。

与本发明的化合物联合使用的合适的抗糖尿病试剂的例子包括双缩胍(例如，二甲双胍或苯乙双胍)，葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖或米格列醇)，胰岛素(包括胰岛素促分泌剂或胰岛素致敏剂)，美格列奈(meglitinide)(例如，瑞格列奈(repaglinide))，磺酰脲类(例如，格列美脲(glimepiride)，格列本脲(glyburide)，格列齐特(glyclazide)，氯磺丙脲(chlorpropamide)和格列吡嗪(glipizide))，双缩胍/格列本脲组合剂(例如，Glucovance)，噻唑烷二酮(例如，曲格列酮(troglitazone)，罗格列酮(rosiglitazone)和匹格列酮(pioglitazone))，PPAR-α激动剂，PPAR-γ激动剂，PPAR-α/γ双激动剂，糖原磷酸化酶抑制剂，脂肪酸结合蛋白(aP2)抑制剂，DPP-IV抑制剂和SGLT2抑制剂。

别的合适的噻唑烷二酮包括Mitsubishi的MCC-555(在美国专利号5,594,016中公开)，Glaxo-WelCome的GL-262570，englitazone(CP-68722，Pfizer)或darglitazone(CP-86325，Pfizer，艾格列酮(isaglitazone))(MIT/J&J)，JTT-501(JPNT/P&U)，L-895645(Merck)，R-119702(Sankyo/WL)，NN-2344(Dr.Reddy/NN)，或YM-440(Yamanouchi)。

合适的PPARα/γ双激动剂包括AR-HO39242(Astra/Zeneca)，GW-409544(Glaxo-Wellcome)，KRP297(Kyorin Merck)，和那些由Murakami等在“A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand forPeroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha(PPAR alpha)andPPAR gamma.Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal LipidMetabolism in Liver of Zucker Fatty Rats”Diabetes 47，1841-1847(1998)中公开的和2000年9月18日归档的美国申请系列号09/644,598中公开的激动剂，其所公开的内容在此引入作为参考，使用在此提出的剂量，那些被指定为优选的化合物在此优选使用。

合适的aP2抑制剂包括那些在1999年9月7日归档的美国申请系列号09/391,053和2000年3月6日归档的美国申请系列号09/519,079中公开的药剂，使用在此提出的剂量。

可以与本发明的化合物联合使用的合适的DPP4抑制剂包括那些在WO99/38501，WO99/46272，WO99/67279(PROBIODRUG)，WO99/67278(PROBIODRUG)，WO99/61431(PROBIODRUG)中公开的抑制剂，由Hughes等在Biochemistry，38(36)，11597-11603，1999中公开的NVP-DPP728A(1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷)(Novartis)，TSL-225(色氨酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(由Yamada等在Bioorg.& Med.Chem.Lett.8(1998)1537-1540中公开)，由Ashworth等在Bioorg.& Med.Chem.Lett.，Vol.6，No.22，pp1163-1166和2745-2748(1996)中公开的2-cyanopyrrolidides和4-cyanopyrrolidides，采用以上参考中提出的剂量。

合适的美格列奈包括那格列奈(nateglinide)(Novartis)或KAD1229(PF/Kissei)。

别的可以与本发明的GLP-1模拟物联合使用的合适的胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)化合物的例子包括GLP-1(1-36)酰胺，GLP-1(7-36)酰胺，GLP-1(7-37)(如在授予Habener的美国专利号5,614,492中公开的)，还有AC2993(Amylin)，LY-315902(Lilly)和NN-2211(NovoNordisk)。

合适的可以与本发明的化合物联合使用的降血脂/脂减少药剂的例子包括一种或多种微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂，3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂，角鲨烯合成酶抑制剂，纤维酸(fibric acid)衍生物，胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，脂加氧酶抑制剂，胆固醇吸收抑制剂，回肠Na⁺/胆汁酸共转运体抑制剂，低密度脂蛋白受体活性的向上调节剂，胆汁酸螯合剂，胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如，CP-529414(Pfizer))和/或烟酸和它们的衍生物。

以上描述的可以采用的MTP抑制剂包括那些在美国专利号5,595,872，美国专利号5,739,135，美国专利号5,712,279，美国专利号5,760,246，美国专利号5,827,875，美国专利号5,885,983和美国专利号5,962,440中公开的MTP抑制剂。

可以与式I的一种或多种化合物联合使用的HMG CoA还原酶抑制剂包括美国专利号3,983，140所公开的美伐他丁和相关化合物，美国专利号4,231,938所公开的洛伐他丁(mevinolin)和相关化合物，美国专利号4,346,227所公开的普伐他汀(pravastatin)和相关化合物，美国专利号4,448,784和4,450,171所公开的斯伐他汀(simvastatin)和相关化合物。别的在此采用的HMG CoA还原酶抑制剂包括，但不局限于，美国专利号5,354,772所公开的氟伐他汀(fluvastatin)，美国专利号5,006,530和5,177,080所公开的西伐他汀(cerivastatin)，美国专利号4,681,893，5,273,995，5,385,929和5,686,104所公开的阿伐他汀和美国专利号5,011,930所公开的atavastatin(Nissan/Sankyo’s尼伐他汀(nisvastatin)(NK-104))，美国专利号5,260,440所公开的韦撒他汀(visastatin)(Shionogi-Astra/Zeneca(ZD-4522))，和美国专利号5,753,675所公开的相关他汀(statin)化合物，美国专利号4,613,610所公开的甲羟戊酸内酯衍生物的吡唑类似物，PCT申请WO86/03488所公开的甲羟戊酸内酯衍生物的茚类似物，美国专利号4,647,576所公开的6-[2-(取代的-吡咯-1-基)-烷基]吡喃-2-酮和它的衍生物，PCT申请WO 86/07054所公开的甲羟戊酸内酯的咪唑类似物，Searle′s SC-45355(一种3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸，法国专利号2,596,393所公开的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物，欧洲专利申请号0221025所公开的2，3-二取代的吡咯，呋喃和噻吩衍生物，美国专利号4,686,237所公开的甲羟戊酸内酯的萘基类似物，美国专利号4,499,289所公开的八氢萘，欧洲专利申请号0142146 A2所公开的洛伐他丁(lovastatin)的酮类似物，美国专利号5,506,219和5,691,322所公开的喹啉和吡啶衍生物。

优选的降血脂药剂是普伐他汀，洛伐他丁，斯伐他汀，阿伐他汀，氟伐他汀，西伐他汀和ZD-4522。

另外，在抑制HMG CoA还原酶中使用的磷酸化合物，例如那些在GB 2205837中公开的化合物，适用于与本发明的化合物结合使用。

合适在此使用的角鲨烯合成酶抑制剂包括，但不局限于，美国专利号5,712,396中公开的α-膦酰基-磺酸，那些由Biller等在J.Med.Chem.，1988，Vol.31，No.10，pp 1869-1871中公开的抑制剂，包括类异戊二烯(氧膦基-甲基)膦酸酯，以及别的已知的角鲨烯合成酶抑制剂，例如，美国专利4,871,721和4,924,024中和Biller，S.A，Neuenschwander，K.，Ponpipom，M.M.，和Poulter，C.D.在Current Pharmaceutical.Design，2，1-40(1996)中公开的抑制剂。

另外，适合在此使用的别的角鲨烯合成酶抑制剂包括P.Ortiz deMontellano等在J.Med.Chem.，1977， 20，243-249中公开的类萜焦磷酸盐，Corey和Volante在J.Am.Chem.Soc.，1976，98，1291-1293中公开的法呢基二磷酸盐类似物 A和前角鲨烯焦磷酸盐(PSQ-PP)类似物，McClard，R-W.等在J.A.C.S.，1987， 109，5544中报道的氧膦基磷酸盐和由Capson，T.L.的博士论文，June，1987，Dept.Med.Chem.U of Utah，Abstract，Table of Contents，pp16，17，40-43，48-51，Summary报道的环丙烷。

与式I的一种或多种化合物联合使用的纤维酸衍生物包括美国专利号3,674,836中公开的非诺贝特(fenofibrate)，吉非诺齐(gemfibrozil)，氯贝特(clofibrate)，苯扎贝特(bezafibrate)，环丙贝特(ciprofibrate)，克利贝特(clinofibrate)及类似物，丙丁酚和相关化合物，优选的是丙丁酚和吉非贝齐，胆汁酸螯合剂，例如消胆胺，考来替泼和DEAE-Sephadex(Secholex^，Policexide^)，以及lipostabil(Rhone-Poulenc)，Eisai E-5050(一种N-取代的乙醇胺衍生物)，imanixil(HOE-402)，tetrahydrolipstatin(THL)，istigmastanylphos-phorylcholine(SPC，Roche)，氨基环糊精(TanabeSeiyoku)，Ajinomoto AJ-814(甘菊环衍生物)，亚油甲苄胺(Sumitomo)，Sandoz 58-035，美国氨基氰CL-277,082和CL-283,546(二取代的脲衍生物)，烟酸，阿西莫司，阿昔呋喃，新霉素，p-氨基水扬酸，阿司匹林，聚(二烯丙基甲胺)衍生物，这些在美国专利号4,759,923中公开，美国专利号4,027,009中公开的季铵聚(二烯丙基甲胺氯)和ionenes，和别的已知的降低血清胆固醇的试剂。

与式I的一种或多种化合物联合使用的ACAT抑制剂包括在Drugsof the Future 24，9-15(1999)，(阿伐麦布(Avasimibe))；“The ACATinhibitor，C1-1011 is effective in the prevention and regression of aorticfatty streak area in hamsters”，Nicolosi等，Atherosclerosis(Shannon，Irel).(1998)，137(1)，77-85；“The pharmaceutical profile of FCE 27677：a novelACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selectivesuppression of hepatic secretion of ApoB 100-containing lipoprotein”，Ghiselli，Giancarlo，Cardiovasc.Drug Rev(1998)，16(1)，16-30；“RP73163：a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylinidazole ACAT inhibitor”，Smith，C.，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(1)，47-50；“ACATinhibitors：physiologic mechanism for hypolipidemic andanti-atherosclerotic activities.in experimental animals”，Krause等，编者：Ruffolo，Robert R.，Jr.；Hollinger，Mannfred A.，Inflammation：MediatorsPathway(1995)，173-98，出版商：CRC，Boca Raton，Fla.；“ACATinhibitors：potential anti-atherosclerotic agents”，Sliskovic等，Curr.Med.Chem.(1994)，1(3)，204-25；“Inhibitors of acyl-CoA：cholesterol O-acyltransferase(ACAT)as hypocholesterolemic agents.6.The firstwater-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity.Inhibitors ofacyl-CoA：cholesterol acyltransferase(ACAT).7.Development of a seriesof substituted N-phenyl-N’-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas withenhanced hypocholesterolemic activity”，Stout等，Chemtracts：Org.Chem.(1995)，8(6)，359-62，或TS-962(Talsho Pharmaceutical Co.Ltd)。

降血脂药剂可以是LD2受体活性的向上调节剂，例如MD-700(Taisho Pharmaceutical co.Ltd)和LY295427(Eli Lilly)。

与本发明的化合物联合使用的合适的胆固醇吸收抑制剂的例子包括SCH48461(Schering-Plough)，以及那些在Atherosclerosis 115，45-63(1995)和J.Med.Chem.41，973(1998)中公开的抑制剂。

与本发明的化合物联合使用的合适的回肠Na⁺/胆酸共转运体抑制剂的例子包括在Drugs of the Future，24，425-430(1999)中公开的化合物。

与式I的一种或多种化合物联合使用的脂加氧酶抑制剂的例子包括15-脂加氧酶(15-LO)抑制剂，例如WO 97/12615中公开的苯并咪唑衍生物，WO97/12613中公开的15-LO抑制剂，WO96/38144中公开的异噻唑酮，Sendobry等在“Attenuation of diet-induced atherosclerosisin rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lackingsignificant antioxidant properties”，Brit.J.Pharmacology(1997)120，1199-1206，和Cornicelli等在“15-Lipoxygenase and its Inhibition：ANovel Therapeutic Target for Vascular Disease”，Current PharmaceuticalDesign，1999，5，11-20中公开的15-LO抑制剂。

与本发明的化合物联合使用的合适的抗高血压药剂的例子包括β-肾上腺素能神经阻断剂，钙通道阻断剂(L-型和T型；例如硫氮卓酮，异搏定，利心平，氨氯地平和mybefradil)，利尿剂(例如，氯噻嗪，氢氯噻嗪，氟甲噻嗪，氢氟噻嗪，苄氟噻嗪，甲氯噻嗪，三氯噻嗪，多噻嗪，苄噻嗪，利尿酸tricrynafen，氯噻酮(chlorthalidone)，呋塞米(furosemide)，musolimine，布美他尼(bumetanide)，triamtrenene，氨氯吡咪，螺内酯)，肾素抑制剂，ACE抑制剂(例如，开搏通，佐芬普利，福辛普利，依托普利，ceranopril，西拉普利，地拉普利，喷托普利，喹那普利，雷米普利，利生普利)，AT-1受体拮抗剂(例如，洛沙坦，依贝沙坦，缬沙坦)，ET受体拮抗剂(例如，sitaxsentan，atrsentan和美国专利号5,612,359和6,043,265中公开的化合物)，双ET/AII拮抗剂(例如，WO00/01389中公开的化合物)，中性肽链内切酶(NEP)抑制剂，vasopepsidase抑制剂(双NEP-ACE抑制剂)(例如，omapatrilat和gemopatrilat)，和硝酸盐。

与本发明的化合物联合使用的合适的抗肥胖药剂的例子包括NPY受体拮抗剂，MCH拮抗剂，GHSR拮抗剂，CRH拮抗剂，β3肾上腺素能的激动剂，脂肪酶抑制剂，5-羟色胺(多巴胺)重摄取抑制剂，甲状腺受体β药物和/或食欲抑制药剂。

与本发明的化合物联合选择性地使用的β3肾上腺素能激动剂的例子包括AJ9677(Takeda/Dainippon)，L750355(Merck)，或CP331648(Pfizer，)或别的已知的在美国专利号5,541,204，5,770,615，5,491,134，5,776,983和5,488,064中公开的β3激动剂，AJ9677，L750,355和CP331648是优选的。

与本发明的化合物联合选择性地使用的脂肪酶抑制剂例子包括奥利斯特(orlistat)或ATL-962(Alizyine)，奥利斯特是优选的。

与式1的化合物联合选择性地使用的5-羟色胺(和多巴胺)重摄取抑制剂的例子可以是西布曲明，托吡酯(Johnson & Johnson)或阿索开(axokine)(Regeneron)，西布曲明(sibutramine)和托吡酯(topiramate)是优选的。

与本发明的化合物联合选择性地使用的甲状腺受体β化合物的例子包括甲状腺受体配体，例如在WO97/21993(U.Cal SF)，WO99/00353(KaroBio)和GB98/284425(KaroBzo)中公开的化合物，KaroBio申请的化合物是优选的。

与本发明的化合物联合选择性地使用的食欲抑制药剂的例子包括右旋苯丙(dexamphetamine)，芬特明(phentermine)，苯丙醇胺(phenylpropanolamine)或马吲哚(mazindol)，右旋苯丙是优选的。

合适的抗精神错乱药剂的例子包括氯氮平，氟哌啶醇，奥兰氮平(Zyprexa^)，Prozac^和阿立派唑(Abilify^)。

以上提及的专利和专利申请在此引入作为参考。

以上别的治疗试剂在与本发明的化合物结合使用时，其用量可以是，例如，在Physician′s Desk Reference中指示的用量，在以上专利中提出的用量，或由本领域熟练技术人员决定。

                        剂量和配方

一种合适的GLP-1多肽模拟物可以作为单独使用的化合物或以药物配方形式与可接受的载体混合被施用给患者，以治疗糖尿病和别的相关疾病。糖尿病治疗领域的熟练技术人员可以容易地确定剂量和向需要这样治疗的哺乳动物包括人施用化合物的途径。施用途径可以包括，但不局限于口服，口内给药，直肠给药，透皮给药，口腔给药，鼻内给药，肺给药，皮下给药，肌肉给药，真皮内给药，舌下给药，结肠内给药，眼内给药，静脉内给药，肠道给药。以可接受的药学实践为基础，根据施用的途径配制化合物(Fingl等，The PharmacologicalBasis of Therapeutics，Ch.1，p.l，1975；Remington′s PharmaceuticalSciences，18tn ed.，Mack Publishing CO，Easton，PA，1990)。

本发明的药学可接受的GLP-1多肽模拟物组合物可以以多种剂型施用，例如片剂，胶囊(其中每一种都包括持续释放或定时释放配方)，丸剂，粉末，颗粒，酏剂，原位凝胶，小球，结晶体，脂质体，微-乳剂，酊剂，悬浮液，糖浆，喷雾剂和乳剂。本发明的组合物也可以以口服，静脉内(弹丸或输液)，腹腔内，皮下，透皮或肌内的形式施用，药学领域的普通技术人员对所有使用的剂型都是知道的。组合物可以单独施用，但一般与在选定的施用途径和标准药学实践的基础上选定的药学载体一起施用。

当然，本发明组合物的给药方案，将取决于已知的因素，例如特定试剂的药效动力学特征和施用模式和途径；接受者的种类，年龄，性别，健康，医药状态和重量；症状的特征和范围；同时治疗的种类；治疗频率；施用途径；患者的肾和肝功能，和要求的效果。医师或兽医可以决定和给出所用药的有效量，以预防、阻遏或停止疾病状态的发展。

经由一般的指导，当使用活性成分要得到指定的效果时，活性成分的每日口服剂量，将从大约0.001到1000毫克/千克体重，优选的从大约0.01到100毫克/千克体重每天，最优选的从大约0.6到20毫克/千克/天。对于静脉内给药，当恒速输液时，使用活性成分要得到指定的效果，活性成分的每日剂量将从0.001纳克到100.0纳克每分钟/每千克体重，这样的恒速静脉内输液可以优选的以0.01纳克到50纳克每分钟每千克体重的速率施用，最优选的以0.1纳克到10.0毫克每分钟每千克体重的速率施用。本发明的组合物可以以单一每日剂量施用，或总剂量可以分为每日两次，三次或四次施用。本发明的成分也可以通过贮存配方施用，这将允许药物在几天/几星期/几月的时期内按要求持续释放。

本发明的组合物可以通过局部使用合适的鼻内载体以鼻内形式施用，或使用透皮皮贴以经皮途径施用。当以经皮传送系统的形式施用时，在整个给药方案中，剂量施用将是持续的，而不是间断的。

组合物一般与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(在此选择性地指药物载体)的混合施用，这些药物稀释剂、赋形剂或载体要根据预定的施用形式和传统的药学实践来合适地选择。施用形式有口服片剂，胶囊，酏剂，喷雾剂，用或不用提味剂和糖浆。

例如，对于片剂或胶囊形式的口服施用，活性药物组分可以与口服、无毒、药学可接受的惰性载体，例如，但不局限于，乳糖，淀粉，蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁，磷酸氢钙，硫酸钙，甘露醇和山梨醇结合施用。对于液体形式的口服施用，口服药物组分可以与任何口服、无毒、药学可接受的惰性载体，例如，但不局限于，乙醇，甘油和水结合施用。而且，如果要求或必要的话，也可以将合适的粘合剂、滑润剂、分解剂和着色剂整合入混合物中。合适的粘合剂包括，但不局限于，淀粉，明胶，天然糖，例如，但不限于葡萄糖或β-乳糖，谷物甜料，天然的和合成的胶，例如阿拉伯胶，黄蓍胶，或藻酸钠，羧甲纤维素，聚乙二醇和蜡类。在这些剂型中使用的滑润剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠和氯化钠。分解剂包括，但不局限于，淀粉，甲基纤维素，琼脂，皂土和黄原胶。

本发明的组合物也可以以混合的微胶粒或脂质体传送系统的形式施用，例如，小的单层囊泡，大的单层囊泡，和多层囊泡。脂质体可以由一些磷脂形成，例如胆固醇，硬脂酰胺，或磷脂酰胆碱。可以加入渗透性增强剂以增强药物的吸收。

因为已知前体药物会提高药物的多种理想的性质(例如，溶解度，生物利用度，制备等)，本发明的化合物可以以前体药物的形式释放。因此，本发明意图覆盖目前所要求保护的化合物的前体药物，释放前体药物的方法，和含有前体药物的组合物。

本发明的组合物也可以与作为可靶向的药物载体的可溶聚合物偶联。这样的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，多羟基丙基-异丁烯酰胺-酚，多羟基乙基天冬酰胺酚，或棕榈酰残基取代的聚乙烯氧化物-聚赖氨酸。而且，本发明的组合物可以与一类生物降解聚合物结合，例如，聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物，聚ε己内酯，多羟基丁酸，聚原酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基酰化物和水凝胶的交联的或两亲性的嵌段共聚物，以达到药物的控制释放。

适于施用的剂型(药学组合物)可以每剂量单位含有大约0.1毫克到大约500毫克的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分一般是组合物总重量的0.5-95％。

明胶胶囊可以含有活性成分和粉末载体，例如乳糖，淀粉，纤维素衍生物，硬脂酸镁和硬脂酸。可以使用类似的稀释剂制成压缩片。片剂和胶囊都可以做成持续释放的产品，以提供在几小时的时间内持续释放的药物。压缩片可以用糖衣包被或膜包被，以掩盖任何不好的味道，并且把片剂与空气隔绝，或为了在胃肠道中选择性的分解，用肠衣包被。

口服施用的液体剂型可以含有着色剂和调味剂，以增加患者的接受度。

一般的，水，合适的油，盐水，含水的右旋糖(葡萄糖)和相关的糖溶液和甘醇例如丙二醇或聚乙二醇都是注射液的合适的载体。肠胃外施用的溶液优选含有活性成分的水溶性盐，合适的稳定剂，假如需要的话，还有缓冲物质。抗氧化剂例如亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，或抗坏血酸，或者单独使用或者结合使用，都是合适的稳定剂。也使用柠檬酸和它的盐和EDTA钠。另外，注射液可以含有防腐剂，例如氯苄烷铵，羟苯甲酸甲酯或羟苯甲酸丙酯和三氯叔丁醇。

合适的药学载体在此领域的标准参考文本Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy，Nineteenth Edition，Mack Publishing Cornpany，1995中描述。

用于本发明化合物的施用的典型的药物剂型可以举例说明如下：

                        胶囊

大量的单位胶囊可以通过标准的两片硬明胶胶囊用100毫克粉末的活性成分，150毫克的乳糖，50毫克纤维素，6毫克硬脂酸镁充填制备。

                      软明胶胶囊

可以用可消化的油例如豆油，棉籽油或橄榄油制备活性成分的混合物，并且用正排量泵将其注射入明胶形成含有100毫克活性成分的柔软的明胶胶囊。胶囊应洗涤和干燥。

                         片剂

片剂采用传统程序制备，剂量单位是，例如100毫克活性成分，0.2毫克胶体二氧化硅，5毫克硬脂酸镁，275毫克微晶的纤维素，11毫克淀粉，98.8毫克乳糖。可以应用适当的包被增加适口性或延缓吸收。

                         可注射剂

适于通过注射施用的不经肠道的组合物可以通过在，例如，10％体积丙二醇和水中对1.5％重量的活性成分进行搅拌来制备。溶液可以用氯化钠制成等渗溶液，灭菌。

                         悬浮液

含水悬浮液可以制备以用于口服和/或不经肠道施用，例如每5毫升含有100毫克细碎地分离的活性成分，20毫克羧甲基纤维素钠，5毫克苯甲酸钠，1.0克山梨糖醇，U.S.P.，和0.025毫升香草精或别的可口的调味剂。

                     生物可降解微粒

可以制备适于注射施用的持续释放的不经肠道的组合物，制备方法例如，通过溶解合适的生物可降解聚合物于溶剂中，往聚合物溶液中加入将结合的活性药剂，从基质中除去溶剂，由此形成有活性药剂分布其中的聚合物基质。

明显地，根据以上教导可以对本发明进行许多修改和变化。所以，可以理解为在所附的权利要求范围内，本发明可以以这里特定地描述的方式以外的方式实施。

本发明并不局限在所描述的特定实施方案的范围内，这些实施方案是作为本发明的个别方面的单个说明给出。除了在此展现和描述的方法和组分，功能上相当的方法和成分对本领域技术人员来说，能够从先前的描述和附随的附图中明显地得到。认为这些修饰在所附的权利要求的范围内。

Claims (61)

1.具有式I序列的被分离的多肽，

A-X_aa1-X_aa2-X_aa3-X_aa4-X_aa5-X_aa6-X_aa7-X_aa8-X_aa9-Y-Z-B

                            I

其中，

X_aa1-9是天然的或非天然出现的氨基酸残基；

Y和Z是氨基酸残基；

其中，Y的α-碳原子上的取代物中的一个和Z的α-碳原子上的取代物中的一个可以各自独立地被选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基和杂芳基烷基、杂环烷基的初级取代基取代，所述的初级取代基被选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的次级取代基选择性地取代；所述的任何初级或次级取代基可以进一步地被氢、烷基、环烷基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烯烃基、炔基、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、酰氨基、叠氮基、胍基、脒基、羧基、羧酰胺基、羧酰胺烷基、甲酰基、酰基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂环氧基、酰氧基、巯基、巯基烷基、巯基芳基、巯基酰基、卤素、氰基、硝基、叠氮基、氨基、胍基烷基、胍基酰基、硫酸基、磺胺基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或磷酸基中的一个或者多个取代；其中，初级取代基或次级取代基可以通过共价键选择性地被桥连，从而形成一个或多个稠环的或杂环的系统；

其中，Y的α-碳上的另一个取代物可以被氢、烷基、氨基烷基、羟基烷基或羧基烷基取代；

其中，Z的α-碳上的另一个取代物可以被氢、烷基、氨基烷基、羟基烷基或羧基烷基取代；

A和B选择性地存在；

其中当A存在时，A是氢、一个氨基酸或含有大约1到大约15个氨基酸残基的肽、R基团、R-C(O)(酰胺)基团、氨基甲酸酯基团RO-C(O)、脲基R₄R₅N-C(O)、磺胺基R-SO₂或R₄R₅N-SO₂；

其中R选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧烷基、杂芳基烷基和杂芳氧烷基；

其中R₄和R₅各自独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧烷基、杂芳基烷基和杂芳氧基烷基；

其中X_aa1的α-氨基被氢或烷基取代，所述的烷基可以选择性地与A成环；

其中当B存在时，B是OR₁、NR₁R₂或一个氨基酸或含有1到15个氨基酸残基的肽，在该肽的C-末端是羧酰胺、被取代的羧酰胺、酯、游离的羧酸、或氨基醇；

其中R₁和R₂独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧烷基、杂芳基烷基或杂芳氧烷基。

2.权利要求1所述的被分离的多肽，其中Y和Z的α-碳原子上的取代物是选自杂芳基芳基甲基、芳基杂芳基甲基或形成二苯基丙氨酸残基的二苯基甲基，其中的任何一个也可以选择性地被氢、烷基、环烷基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烯烃基、炔基、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、酰氨基、叠氮基、胍基、脒基、羧基、羧酰胺基、羧酰胺烷基、甲酰基、酰基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂环氧基、酰氧基、巯基、巯基烷基、巯基芳基、巯基酰基、卤素、氰基、硝基、叠氮基、氨基、胍基烷基、胍基酰基、硫酸基、磺胺基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和磷酸基中的一个或者多个取代。

3.权利要求1所述的被分离的多肽，其中B是一个氨基酸或含有1到大约10个氨基酸残基的多肽。

4.权利要求3所述的被分离的多肽，其中B是一个氨基酸或含有1到大约5个氨基酸残基的多肽。

5.权利要求1所述的被分离的多肽，其中X_aa1、X_aa2和X_aa3是N-H的或N-烷基化的氨基酸残基。

6.权利要求5所述的被分离的多肽，其中X_aa1、X_aa2和X_aa3是N-H的或N-甲基化的氨基酸残基。

7.权利要求1所述的被分离的多肽，其中Y的α-碳上的另一个取代物被氢、甲基或乙基取代；其中Z的α-碳上的另一个取代物被氢、甲基或乙基取代。

8.权利要求1所述的被分离的多肽，其中

X_aa1是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是选自杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和芳基烷基的初级取代基，所述的初级取代基选择性地被选自杂芳基或杂环基的次级取代基取代；其中α-碳上的另一个取代物是氢或烷基；

X_aa2是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是烷基或环烷基，该烷基可以选择性地与X_aa2的氮形成一个环；并且其中α-碳上的另一个取代物是氢或烷基；

X_aa3是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是选自羧基烷基、双-羧基烷基、磺酰基烷基、杂烷基和巯基烷基；而且其中α-碳上的另一个取代物是氢或烷基；

X_aa4是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳不被取代，或者其中α-碳上的取代物中的一个是选自氨基烷基、羧基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基；

X_aa5是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是烷基或羟基烷基，而且其中α-碳上的另一个取代物是氢或烷基；

X_aa6是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是选自烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，而且其中α-碳上的另一个取代物是氢或烷基；

X_aa7是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是羟基烷基；

X_aa8是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是选自烷基、羟基烷基、杂芳基烷基和羧酰胺烷基，并且其中α-碳上的另一个取代物是氢或烷基；

X_aa9是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是选自羧基烷基、双-羧基烷基、羧基芳基、磺酰基烷基、羧酰胺烷基和杂芳基烷基；并且

其中，A是氢、一个氨基酸或含有大约1到大约5个氨基酸残基的肽、R基团、R-C(O)酰胺基团、氨基甲酸酯基团RO-C(O)、脲基R₄R₅N-C(O)、磺胺基R-SO₂或R₄R₅N-SO₂。

9.权利要求8所述的被分离的多肽，其中

X_aa1是选自L-组氨酸、D-组氨酸、L-N-甲基组氨酸、D-N-甲基组氨酸、L-4-噻唑基丙氨酸和D-4-噻唑基丙氨酸的氨基酸残基；

X_aa2是选自L-丙氨酸、D-丙氨酸、L-脯氨酸、甘氨酸、D-丝氨酸、D-天冬酰胺、L-N-甲基-丙氨酸、D-N-甲基-丙氨酸、L-4-硫代脯氨酸、L-脯氨酸(t-4-OH)、L-2-Pip、L-2-Azt、α-氨基异丁酸、S-或R-Iva和Acc₃的氨基酸残基；

X_aa3是选自L-谷氨酸、L-N-甲基-谷氨酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、L-组氨酸、L-Gla、L-Adp、L-半胱氨酸和L-4-噻唑基丙氨酸的氨基酸残基；

X_aa4是选自甘氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸和L-天冬氨酸的氨基酸残基；

X_aa5是选自L-苏氨酸、D-苏氨酸、L-正亮氨酸、L-甲硫氨酸、L-Nva和L-Aoc的氨基酸残基；

X_aa6是选自L-苯丙氨酸、L-酪氨酸、L-酪氨酸(Bzl)、酪氨酸(3-NO₂)、L-正亮氨酸、L-色氨酸、L-苯丙氨酸(五氟)、D-苯丙氨酸(五氟)、苯丙氨酸(2-氟)、苯丙氨酸(3-氟)、苯丙氨酸(4-氟)、苯丙氨酸(2，3-二氟)、苯丙氨酸(3，4-二氟)、苯丙氨酸(3，5-二氟)、L-苯丙氨酸(2，6-二氟)、苯丙氨酸(3，4，5-三氟)、苯丙氨酸(2-碘)、苯丙氨酸(2-OH)、苯丙氨酸(2-氧甲基)、苯丙氨酸(3-氧甲基)、苯丙氨酸(3-氰基)、苯丙氨酸(2-氯)、苯丙氨酸(2-NH₂)、苯丙氨酸(3-NH₂)、苯丙氨酸(4-NH₂)、苯丙氨酸(4-NO₂)、苯丙氨酸(4-甲基)、苯丙氨酸(4-烯丙基)、苯丙氨酸(正丁基)、苯丙氨酸(4-环己基)、苯丙氨酸(4-环己氧基)、苯丙氨酸(4-苯氧基)、2-萘基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、L-4-噻唑基丙氨酸、L-2-Thi、L-α-甲基-苯丙氨酸、D-α-甲基-苯丙氨酸、L-α-乙基-苯丙氨酸、D-α-乙基-苯丙氨酸、L-α-甲基-苯丙氨酸(2-氟)、D-α-甲基-苯丙氨酸(2-氟)、L-α-甲基-苯丙氨酸(2，3-二氟)、D-α-甲基-苯丙氨酸(2，3-二氟)、L-α-甲基-苯丙氨酸(2，6-二氟)、D-α-甲基-苯丙氨酸(2，6-二氟)、L-α-甲基-苯丙氨酸(五氟)和D-α-甲基-苯丙氨酸(五氟)的氨基酸残基；

X_aa7是选自L-苏氨酸、D-苏氨酸、L-丝氨酸和L-高丝氨酸的氨基酸残基；

X_aa8是选自L-丝氨酸、L-高丝氨酸、L-组氨酸、L-天冬酰胺和L-α-甲基-丝氨酸的氨基酸残基；

X_aa9是选自L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-Gla、L-Adp、L-天冬酰胺和L-组氨酸的氨基酸残基。

10.权利要求1所述的被分离的多肽，其中

Y选自L-Bip、D-Bip、L-Bip(2-甲基)、D-Bip(2-甲基)、L-Bip(2’-甲基)、L-Bip(2-乙基)、D-Bip(2-乙基)、L-Bip(3-乙基)、L-Bip(4-乙基)、L-Bip(2-正丙基)、L-Bip(2-正丙基，4-甲氧基)、L-Bip(2-正丙基，2’-甲基)、L-Bip(3-甲基)、L-Bip(4-甲基)、L-Bip(2，3-二甲基)、L-Bip(2，4-二甲基)、L-Bip(2，6-二甲基)、L-Bip(2，4-二乙基)、L-Bip(2-甲基，2’-甲基)、L-Bip(2-乙基，2’-甲基)、L-Bip(2-乙基，2’-乙基)、L-Bip(2-甲基，4-甲氧基)、L-Bip(2-乙基，4-甲氧基)、D-Bip(2-乙基，4-甲氧基)、L-Bip(3-甲氧基)、L-Bip(4-甲氧基)、L-Bip(2，4，6-三甲基)、L-Bip(2，3-二甲氧基)、L-Bip(2，4-二甲氧基)、L-Bip(2，5-二甲氧基)、L-Bip(3，4-二甲氧基)、L-Bip(2-乙基，4，5-二甲氧基)、L-Bip(3，4-亚甲基-二氧)、L-Bip(2-乙基、4，5-亚甲基-二氧)、L-Bip(2-CH₂OH、4-甲氧基)、L-Bip(2-Ac)、L-Bip(3-NH-Ac)、L-Bip(4-NH-Ac)、L-Bip(2，3-二氯)、L-Bip(2，4-二氯)、L-Bip(2，5-二氯)、L-Bip(3，4-二氯)、L-Bip(4-氟)、L-Bip(3，4-二氟)、L-Bip(2，5-二氟)、L-Bip(3-正丙基)、L-Bip(4-正丙基)、L-Bip(2-异丙基)、L-Bip(3-异丙基)、L-Bip(4-异丙基)、L-Bip(4-叔丁基)、L-Bip(3-苯基)、L-Bip(2-氯)、L-Bip(3-氯)、L-Bip(2-氟)、L-Bip(3-氟)、L-Bip(2-CF₃)、L-Bip(3-CF₃)、L-Bip(4-CF₃)、L-Bip(3-NO₂)、L-Bip(3-OCF₃)、L-Bip(4-OCF₃)、L-Bip(2-氧乙基)、L-Bip(3-氧乙基)、L-Bip(4-氧乙基)、L-Bip(4-SMe)、L-Bip(2-羟基)、L-Bip(3-羟基)、L-Bip(4-羟基)、L-Bip(2-CH₂-COOH)、L-Bip(3-CH₂-COOH)、L-Bip(4-CH₂-COOH)、L-Bip(2-CH₂-NH₂)、L-Bip(3-CH₂-NH₂)、L-Bip(4-CH₂-NH₂)、L-Bip(2-CH₂-OH)、L-Bip(3-CH₂-OH)、L-Bip(4-CH₂-OH)、L-苯丙氨酸[4-(1-炔丙基)]、L-苯丙氨酸[4-(1-丙烯基)]、L-苯丙氨酸[4-正丁基]、L-苯丙氨酸[4-环己基]、苯丙氨酸(4-苯基氧)、L-苯丙氨酸(五氟)、L-2-(9，10-二氢菲基)-丙氨酸、4-(2-苯并(b)呋喃)-苯丙氨酸、4-(4-二苯并呋喃)-苯丙氨酸、4-(4-吩噻)-苯丙氨酸、4-(2-苯并(b)噻吩)-苯丙氨酸、4-(3-噻吩)-苯丙氨酸、4-(3-喹啉)-苯丙氨酸、4-(2-萘基)-苯丙氨酸、4-(1-萘基)-苯丙氨酸、4-(4-(3，5-二甲基异噁唑))-苯丙氨酸、4-(2，4-二甲氧基嘧啶)-苯丙氨酸、高苯丙氨酸、酪氨酸(Bzl)、苯丙氨酸(3，4-二氯)、苯丙氨酸(4-碘)、2-萘基-丙氨酸、L-α-甲基-Bip和D-α-甲基-Bip；

Z选自L-Bip、D-Bip、L-Bip(2-甲基)、D-Bip(2-甲基)、L-Bip(2′-甲基)、L-Bip(2-乙基)、D-Bip(2-乙基)、L-Bip(3-甲基)、L-Bip(4-甲基)、L-Bip(3-甲氧基)、L-Bip(4-甲氧基)、L-Bip(4-乙基)、L-Bip(2-正丙基，2′-甲基)、L-Bip(2，4-二甲基)、L-Bip(2-甲基，2′-甲基)、L-Bip(2-甲基，4-甲氧基)、L-Bip(2-乙基，4-甲氧基)、D-Bip(2-乙基，4-甲氧基)、L-Bip(2，6-二甲基)、L-Bip(2，4，6-三甲基)、L-Bip(2，3，4，5，-四甲基)、L-Bip(3，4-二甲氧基)、L-Bip(2，5-二甲氧基)、L-Bip(3，4-亚甲基-二氧)、L-Bip(3-NH-Ac)、L-Bip(2-异丙基)、L-Bip(4-异丙基)、L-Bip(2-苯基)、L-Bip(4-苯基)、L-Bip(2-氟)、L-Bip(4-CF₃)、L-Bip(4-OCF₃)、L-Bip(2-氧乙基)、L-Bip(4-氧乙基)、L-Bip(4-SMe)、L-Bip(2-CH₂-COOH)、D-Bip(2-CH₂-COOH)、L-Bip(2′-CH₂-COOH)、L-Bip(3-CH₂-COOH)、L-Bip(4-CH₂-COOH)、L-Bip(2-CH₂-NH₂)、L-Bip(3-CH₂-NH₂)、L-Bip(4-CH₂-NH₂)、L-Bip(2-CH₂-OH)、L-Bip(3-CH₂-OH)、L-Bip(4-CH₂-OH)、L-苯丙氨酸(3-苯基)、L-苯丙氨酸[4-正丁基]、L-苯丙氨酸[4-环己基]、苯丙氨酸(4-苯基氧)、L-苯丙氨酸(五氟)、L-2-(9，10-二氢菲基)-丙氨酸、4-(3-吡啶基)-苯丙氨酸、4-(2-萘基)-苯丙氨酸、4-(1-萘基)-苯丙氨酸、2-萘基-丙氨酸、2-芴基-丙氨酸、L-α-甲基-Bip、D-α-甲基-Bip、L-苯丙氨酸(4-NO₂)和L-苯丙氨酸(4-碘)；

A选自H、乙酰基、β-丙氨酸、Ahx、甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、Nva、天冬酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸、酪氨酸、己内酰胺、L-Bip、L-丝氨酸(Bzl)、3-吡啶基丙氨酸、苯丙氨酸(4-甲基)、苯丙氨酸(五氟)、4-甲基苯甲基、4-氟苯甲基、正丙基、正己基、环己基甲基、6-羟戊基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、五氟苯甲基、2-萘基甲基、4-二苯基甲基、9-蒽基甲基、苯甲基、(S)-(2-氨基-3-苯基)丙基、甲基、2-氨基乙基和(S)-2-氨基丙基；和

B选自OH、NH₂、色氨酸-NH₂、2-萘基丙氨酸-NH₂、苯丙氨酸(五氟)-NH₂、丝氨酸(Bzl)-NH₂、苯丙氨酸(4-NO₂)-NH₂、3-吡啶基丙氨酸-NH₂、Nva-NH₂、赖氨酸-NH₂、天冬氨酸-NH₂、丝氨酸-NH₂、组氨酸-NH₂、酪氨酸-NH₂、苯丙氨酸-NH₂、L-Bip-NH₂、D-丝氨酸-NH₂、甘氨酸-OH、β-丙氨酸-OH、γ-氨基丁酸-OH和APA-OH。

11.权利要求1所述的被分离的多肽，其中该多肽是10-mer到15-mer，并且该多肽结合并活化胰高血糖素样多肽-1受体。

12.具有式I序列的被分离的多肽，

A-X_aa1-X_aa2-X_aa3-X_aa4-X_aa5-X_aa6-X_aa7-X_aa8-X_aa9-Y-Z-B

                             I

其中，

X_aa1-9是天然的或非天然出现的氨基酸残基；

Y和Z是氨基酸残基；

其中，Y的α-碳原子上的取代物中的一个和Z的α-碳原子上的取代物中的一个可以各自独立地被选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基和杂芳基烷基的初级取代基取代，所述的初级取代基被选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的次级取代基选择性地取代；所述的任何初级或次级取代基可以进一步地被氢、烷基、环烷基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烯烃基、炔基、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、酰氨基、叠氮基、胍基、脒基、羧基、羧酰胺基、羧酰胺烷基、甲酰基、酰基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂环氧基、酰氧基、巯基、巯基烷基、巯基芳基、巯基酰基、卤素、氰基、硝基、叠氮基、氨基、胍基烷基、胍基酰基、硫酸基、磺胺基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或磷酸基中的一个或者多个取代；其中，初级取代基或次级取代基可以通过共价键选择性地被桥连，从而形成一个或多个稠环的或杂环的系统；

其中，Y的α-碳上的另一个取代物可以被氢、烷基、氨基烷基、羟基烷基或羧基烷基取代；

其中，Z的α-碳上的另一个取代物可以被氢、烷基、氨基烷基、羟基烷基或羧基烷基取代；

A和B选择性地存在；

其中A不存在时，X_aa1是R基团、R-C(O)(酰胺)基团、氨基甲酸酯基团RO-C(O)、脲基R₄R₅N-C(O)、磺胺基R-SO₂或R₄R₅N-SO₂；

其中R选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧烷基、杂芳基烷基、杂芳氧烷基和杂芳基烷氧基；

其中R₄和R₅各自独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧烷基、杂芳基烷基和杂芳氧基烷基；

其中当B存在时，B是OR₁、NR₁R₂或一个氨基酸或含有1到15个氨基酸残基的肽，在该肽的C-末端是羧酰胺、被取代的羧酰胺、酯、游离的羧酸、或氨基醇；

其中R₁和R₂独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧烷基、杂芳基烷基或杂芳氧烷基。

13.权利要求5所述的被分离的多肽，其中Y和Z的α-碳原子上的取代物是选自杂芳基芳基甲基、芳基杂芳基甲基或形成二苯基丙氨酸残基的二苯基甲基，其中的任何一个也可以选择性地被氢、烷基、环烷基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烯烃基、炔基、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、酰氨基、叠氮基、胍基、脒基、羧基、羧酰胺基、羧酰胺烷基、甲酰基、酰基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂环氧基、酰氧基、巯基、巯基烷基、巯基芳基、巯基酰基、卤素、氰基、硝基、叠氮基、氨基、胍基烷基、胍基酰基、硫酸基、磺胺基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和磷酸基中的一个或者多个取代。

14.权利要求12所述的被分离的多肽，其中B是一个氨基酸或含有1到大约10个氨基酸残基的多肽；

15.权利要求14所述的被分离的多肽，其中B是一个氨基酸或含有1到大约5个氨基酸残基的多肽。

16.权利要求12所述的被分离的多肽，其中X_aa2和X_aa3是N-H的或N-烷基化的氨基酸残基。

17.权利要求16所述的被分离的多肽，其中X_aa2和X_aa3是N-H的或N-甲基化的氨基酸残基。

18.权利要求12所述的被分离的多肽，其中Y的α-碳上的另一个取代物被氢、甲基或乙基取代；并且其中Z的α-碳上的另一个取代物被氢、甲基或乙基取代。

19.权利要求12所述的被分离的多肽，其中R、R₄和R₅是杂芳基烷基或杂环烷基，或者R、R₄和R₅是环烷基、环烷基烷基、杂环、芳基、芳基烷基或者用杂芳基或杂环取代的芳氧基烷基。

20.权利要求12所述的被分离的多肽，其中

X_aa2是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是烷基或环烷基，该烷基可以选择性地与X_aa2的氮形成一个环；并且其中α-碳上的另一个取代物是氢或烷基；

X_aa3是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是选自羧基烷基、双-羧基烷基、磺酰基烷基、杂烷基和巯基烷基；而且其中α-碳上的另一个取代物是氢或烷基；

X_aa4是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳不被取代，或者其中α-碳上的取代物中的一个是选自氨基烷基、羧基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基；

X_aa5是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是烷基或羟基烷基，而且其中α-碳上的另一个取代物是氢或烷基；

X_aa6是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是选自烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，而且其中α-碳上的另一个取代物是氢或烷基；

X_aa7是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是羟基烷基；

X_aa8是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是选自烷基、羟基烷基、杂芳基烷基和羧酰胺烷基，并且其中α-碳上的另一个取代物是氢或烷基；

X_aa9是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是选自羧基烷基、双-羧基烷基、羧基芳基、磺酰基烷基、羧酰胺烷基和杂芳基烷基。

21.权利要求20所述的被分离的多肽，其中

X_aa2是选自L-丙氨酸、D-丙氨酸、L-脯氨酸、甘氨酸、D-丝氨酸、D-天冬酰胺、L-N-甲基-丙氨酸、D-N-甲基-丙氨酸、L-4-硫代脯氨酸、L-脯氨酸(t-4-OH)、L-2-Pip、L-2-Azt、α-氨基异丁酸、S-或R-Iva和Acc₃的氨基酸残基；

X_aa3是选自L-谷氨酸、L-N-甲基-谷氨酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、L-组氨酸、L-Gla、L-Adp、L-半胱氨酸和L-4-噻唑基丙氨酸的氨基酸残基；

X_aa4是选自甘氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸和L-天冬氨酸的氨基酸残基；

X_aa5是选自L-苏氨酸、D-苏氨酸、L-正亮氨酸、L-甲硫氨酸、L-Nva和L-Aoc的氨基酸残基；

X_aa6是选自L-苯丙氨酸、L-酪氨酸、L-酪氨酸(Bzl)、酪氨酸(3-NO₂)、L-正亮氨酸、L-色氨酸、L-苯丙氨酸(五氟)、D-苯丙氨酸(五氟)、苯丙氨酸(2-氟)、苯丙氨酸(3-氟)、苯丙氨酸(4-氟)、苯丙氨酸(2，3-二氟)、苯丙氨酸(3，4-二氟)、苯丙氨酸(3，5-二氟)、L-苯丙氨酸(2，6-二氟)、苯丙氨酸(3，4，5-三氟)、苯丙氨酸(2-碘)、苯丙氨酸(2-OH)、苯丙氨酸(2-氧甲基)、苯丙氨酸(3-氧甲基)、苯丙氨酸(3-氰基)、苯丙氨酸(2-氯)、苯丙氨酸(2-NH₂)、苯丙氨酸(3-NH₂)、苯丙氨酸(4-NH₂)、苯丙氨酸(4-NO₂)、苯丙氨酸(4-甲基)、苯丙氨酸(4-烯丙基)、苯丙氨酸(正丁基)、苯丙氨酸(4-环己基)、苯丙氨酸(4-环己氧基)、苯丙氨酸(4-苯氧基)、2-萘基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、L-4-噻唑基丙氨酸、L-2-Thi、L-α-甲基-苯丙氨酸、D-α-甲基-苯丙氨酸、L-α-乙基-苯丙氨酸、D-α-乙基-苯丙氨酸、L-α-甲基-苯丙氨酸(2-氟)、D-α-甲基-苯丙氨酸(2-氟)、L-α-甲基-苯丙氨酸(2，3-二氟)、D-α-甲基-苯丙氨酸(2，3-二氟)、L-α-甲基-苯丙氨酸(2，6-二氟)、D-α-甲基-苯丙氨酸(2，6-二氟)、L-α-甲基-苯丙氨酸(五氟)和D-α-甲基-苯丙氨酸(五氟)的氨基酸残基；

X_aa7是选自L-苏氨酸、D-苏氨酸、L-丝氨酸和L-高丝氨酸的氨基酸残基；

X_aa8是选自L-丝氨酸、L-高丝氨酸、L-组氨酸、L-天冬酰胺和L-α-甲基-丝氨酸的氨基酸残基；

X_aa9是选自L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-Gla、L-Adp、L-天冬酰胺和L-组氨酸的氨基酸残基。

22.权利要求12所述的被分离的多肽，其中

Y选自L-Bip、D-Bip、L-Bip(2-甲基)、D-Bip(2-甲基)、L-Bip(2’-甲基)、L-Bip(2-乙基)、D-Bip(2-乙基)、L-Bip(3-乙基)、L-Bip(4-乙基)、L-Bip(2-正丙基)、L-Bip(2-正丙基，4-甲氧基)、L-Bip(2-正丙基，2’-甲基)、L-Bip(3-甲基)、L-Bip(4-甲基)、L-Bip(2，3-二甲基)、L-Bip(2，4’-二甲基)、L-Bip(2，6-二甲基)、L-Bip(2，4-二乙基)、L-Bip(2-甲基，2’-甲基)、L-Bip(2-乙基，2’-甲基)、L-Bip(2-乙基，2’-乙基)、L-Bip(2-甲基，4-甲氧基)、L-Bip(2-乙基，4-甲氧基)、D-Bip(2-乙基，4-甲氧基)、L-Bip(3-甲氧基)、L-Bip(4-甲氧基)、L-Bip(2，4，6-三甲基)、L-Bip(2，3-二甲氧基)、L-Bip(2，4-二甲氧基)、L-Bip(2，5-二甲氧基)、L-Bip(3，4-二甲氧基)、L-Bip(2-乙基，4，5-二甲氧基)、L-Bip(3，4-亚甲基-二氧)、L-Bip(2-乙基、4，5-亚甲基-二氧)、L-Bip(2-CH₂OH、4-甲氧基)、L-Bip(2-Ac)、L-Bip(3-NH-Ac)、L-Bip(4-NH-Ac)、L-Bip(2，3-二氯)、L-Bip(2，4-二氯)、L-Bip(2，5-二氯)、L-Bip(3，4-二氯)、L-Bip(4-氟)、L-Bip(3，4-二氟)、L-Bip(2，5-二氟)、L-Bip(3-正丙基)、L-Bip(4-正丙基)、L-Bip(2-异丙基)、L-Bip(3-异丙基)、L-Bip(4-异丙基)、L-Bip(4-叔丁基)、L-Bip(3-苯基)、L-Bip(2-氯)、L-Bip(3-氯)、L-Bip(2-氟)、L-Bip(3-氟)、L-Bip(2-CF₃)、L-Bip(3-CF₃)、L-Bip(4-CF₃)、L-Bip(3-NO₂)、L-Bip(3-OCF₃)、L-Bip(4-OCF₃)、L-Bip(2-氧乙基)、L-Bip(3-氧乙基)、L-Bip(4-氧乙基)、L-Bip(4-SMe)、L-Bip(2-羟基)、L-Bip(3-羟基)、L-Bip(4-羟基)、L-Bip(2-CH₂-COOH)、L-Bip(3-CH₂-COOH)、L-Bip(4-CH₂-COOH)、L-Bip(2-CH₂-NH₂)、L-Bip(3-CH₂-NH₂)、L-Bip(4-CH₂-NH₂)、L-Bip(2-CH₂-OH)、L-Bip(3-CH₂-OH)、L-Bip(4-CH₂-OH)、L-苯丙氨酸[4-(1-炔丙基)]、L-苯丙氨酸[4-(1-丙烯基)]、L-苯丙氨酸[4-正丁基]、L-苯丙氨酸[4-环己基]、苯丙氨酸(4-苯基氧)、L-苯丙氨酸(五氟)、L-2-(9，10-二氢菲基)-丙氨酸、4-(2-苯并(b)呋喃)-苯丙氨酸、4-(4-二苯并呋喃)-苯丙氨酸、4-(4-吩噻)-苯丙氨酸、4-(2-苯并(b)噻吩)-苯丙氨酸、4-(3-噻吩)-苯丙氨酸、4-(3-喹啉)-苯丙氨酸、4-(2-萘基)-苯丙氨酸、4-(1-萘基)-苯丙氨酸、4-(4-(3，5-二甲基异噁唑))-苯丙氨酸、4-(2，4-二甲氧基嘧啶)-苯丙氨酸、高苯丙氨酸、酪氨酸(Bzl)、苯丙氨酸(3，4-二氯)、苯丙氨酸(4-碘)、2-萘基-丙氨酸、L-α-甲基-Bip和D-α-甲基-Bip；

Z选自L-Bip、D-Bip、L-Bip(2-甲基)、D-Bip(2-甲基)、L-Bip(2′-甲基)、L-Bip(2-乙基)、D-Bip(2-乙基)、L-Bip(3-甲基)、L-Bip(4-甲基)、L-Bip(3-甲氧基)、L-Bip(4-甲氧基)、L-Bip(4-乙基)、L-Bip(2-正丙基，2′-甲基)、L-Bip(2，4-二甲基)、L-Bip(2-甲基，2′-甲基)、L-Bip(2-甲基，4-甲氧基)、L-Bip(2-乙基，4-甲氧基)、D-Bip(2-乙基，4-甲氧基)、L-Bip(2，6-二甲基)、L-Bip(2，4，6-三甲基)、L-Bip(2，3，4，5，-四甲基)、L-Bip(3，4-二甲氧基)、L-Bip(2，5-二甲氧基)、L-Bip(3，4-亚甲基-二氧)、L-Bip(3-NH-Ac)、L-Bip(2-异丙基)、L-Bip(4-异丙基)、L-Bip(2-苯基)、L-Bip(4-苯基)、L-Bip(2-氟)、L-Bip(4-CF₃)、L-Bip(4-OCF₃)、L-Bip(2-氧乙基)、L-Bip(4-氧乙基)、L-Bip(4-SMe)、L-Bip(2-CH₂-COOH)、D-Bip(2-CH₂-COOH)、L-Bip(2′-CH₂-COOH)、L-Bip(3-CH₂-COOH)、L-Bip(4-CH₂-COOH)、L-Bip(2-CH₂-NH₂)、L-Bip(3-CH₂-NH₂)、L-Bip(4-CH₂-NH₂)、L-Bip(2-CH₂-OH)、L-Bip(3-CH₂-OH)、L-Bip(4-CH₂-OH)、L-苯丙氨酸(3-苯基)、L-苯丙氨酸[4-正丁基]、L-苯丙氨酸[4-环己基]、苯丙氨酸(4-苯基氧)、L-苯丙氨酸(五氟)、L-2-(9，10-二氢菲基)-丙氨酸、4-(3-吡啶基)-苯丙氨酸、4-(2-萘基)-苯丙氨酸、4-(1-萘基)-苯丙氨酸、2-萘基-丙氨酸、2-芴基-丙氨酸、L-α-甲基-Bip、D-α-甲基-Bip、L-苯丙氨酸(4-NO₂)和L-苯丙氨酸(4-碘)；和

B选自OH、NH₂、色氨酸-NH₂、2-萘基丙氨酸-NH₂、苯丙氨酸(五氟)-NH₂、丝氨酸(Bzl)-NH₂、苯丙氨酸(4-NO₂)-NH₂、3-吡啶基丙氨酸-NH₂、Nva-NH₂、赖氨酸-NH₂、天冬氨酸-NH₂、丝氨酸-NH₂、组氨酸-NH₂、酪氨酸-NH₂、苯丙氨酸-NH₂、L-Bip-NH₂、D-丝氨酸-NH₂、甘氨酸-OH、β-丙氨酸-OH、γ-氨基丁酸-OH和APA-OH。

23.权利要求12所述的被分离的多肽，其中该多肽是10-mer到15-mer，并且该多肽结合并活化胰高血糖素样多肽-1受体。

24.具有式I序列的被分离的多肽，

A-X_aa1-X_aa2-X_aa3-X_aa4-X_aa5-X_aa6-X_aa7-X_aa8-X_aa9-Y-Z-B

                            I

其中，

X_aa1-9是天然的或非天然出现的氨基酸残基；

Y是一个氨基酸残基；

其中，Y的α-碳原子上的取代物中的一个可以独立地被选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基和杂芳基烷基的初级取代基取代，所述的初级取代基被选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的次级取代基选择性地取代；所述的任何初级或次级取代基可以进一步地被氢、烷基、环烷基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烯烃基、炔基、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、酰氨基、叠氮基、胍基、脒基、羧基、羧酰胺基、羧酰胺烷基、甲酰基、酰基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂环氧基、酰氧基、巯基、巯基烷基、巯基芳基、巯基酰基、卤素、氰基、硝基、叠氮基、氨基、胍基烷基、胍基酰基、硫酸基、磺胺基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或磷酸基中的一个或者多个取代；其中，初级取代基或次级取代基可以通过共价键选择性地被桥连，从而形成一个或多个稠环的或杂环的系统；

其中，Y的α-碳上的另一个取代物可以被氢、烷基、氨基烷基、羟基烷基或羧基烷基取代；

A和B选择性地存在；

其中当A存在时，A是氢、一个氨基酸或含有大约1到大约15个氨基酸残基的肽、R基团、R-C(O)(酰胺)基团、氨基甲酸酯基团RO-C(O)、脲基R₄R₅N-C(O)、磺胺基R-SO₂或R₄R₅N-SO₂；

其中R选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧烷基、杂芳基烷基和杂芳氧烷基；

其中R₄和R₅各自独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧烷基、杂芳基烷基和杂芳氧基烷基；

其中X_aa1的α-氨基被氢或烷基取代，所说的烷基可以选择性地与A成环；

其中当B不存在时，Z是OR₁、NR₁R₂或氨基醇；

其中R₁和R₂独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧烷基、杂芳基烷基或杂芳氧烷基。

25.权利要求24所述的被分离的多肽，其中Y的α-碳原子上的取代物是选自杂芳基芳基甲基、芳基杂芳基甲基或形成二苯基丙氨酸残基的二苯基甲基，其中的任何一个也可以选择性地被氢、烷基、环烷基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烯烃基、炔基、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、酰氨基、叠氮基、胍基、脒基、羧基、羧酰胺基、羧酰胺烷基、甲酰基、酰基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂环氧基、酰氧基、巯基、巯基烷基、巯基芳基、巯基酰基、卤素、氰基、硝基、叠氮基、氨基、胍基烷基、胍基酰基、硫酸基、磺胺基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和磷酸基中的一个或者多个取代。

26.权利要求24所述的被分离的多肽，其中B是一个氨基酸或含有1到大约10个氨基酸残基的肽。

27.权利要求26所述的被分离的多肽，其中B是一个氨基酸或含有1到大约5个氨基酸残基的肽。

28.权利要求24所述的被分离的多肽，其中X_aa1、X_aa2和X_aa3是N-H的或N-烷基化的氨基酸残基。

29.权利要求28所述的被分离的多肽，其中X_aa1、X_aa2和X_aa3是N-H的或N-甲基化的氨基酸残基。

30.权利要求24所述的被分离的多肽，其中Y的α-碳上的另一个取代基被氢、甲基或乙基取代。

31.权利要求24所述的被分离的多肽，其中

X_aa1是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是选自杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和芳基烷基的初级取代基，所述的初级取代基选择性地被选自杂芳基或杂环基的次级取代基取代；其中α-碳上的另一个取代物是氢或烷基；

X_aa2是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是烷基或环烷基，该烷基可以选择性地与X_aa2的氮形成一个环；并且其中α-碳上的另一个取代物是氢或烷基；

X_aa3是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是选自羧基烷基、双-羧基烷基、磺酰基烷基、杂烷基和巯基烷基；而且其中α-碳上的另一个取代物是氢或烷基；

X_aa4是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳不被取代，或者其中α-碳上的取代物中的一个是选自氨基烷基、羧基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基；

X_aa5是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是烷基或羟基烷基，而且其中α-碳上的另一个取代物是氢或烷基；

X_aa6是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是选自烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，而且其中α-碳上的另一个取代物是氢或烷基；

X_aa7是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是羟基烷基；

X_aa8是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是选自烷基、羟基烷基、杂芳基烷基和羧酰胺烷基，并且其中α-碳上的另一个取代物是氢或烷基；

X_aa9是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是选自羧基烷基、双-羧基烷基、羧基芳基、磺酰基烷基、羧酰胺烷基和杂芳基烷基；并且

其中，A是氢、一个氨基酸或含有大约1到大约5个氨基酸残基的肽，R基团，R-C(O)酰胺基团，氨基甲酸酯基团RO-C(O)，脲基R₄R₅N-C(O)，磺胺基R-SO₂，或R₄R₅N-SO₂。

32.权利要求31所述的被分离的多肽，其中

X_aa1是选自L-组氨酸、D-组氨酸、L-N-甲基组氨酸、D-N-甲基组氨酸、L-4-噻唑基丙氨酸和D-4-噻唑基丙氨酸的氨基酸残基；

X_aa2是选自L-丙氨酸、D-丙氨酸、L-脯氨酸、甘氨酸、D-丝氨酸、D-天冬酰胺、L-N-甲基-丙氨酸、D-N-甲基-丙氨酸、L-4-硫代脯氨酸、L-脯氨酸(t-4-OH)、L-2-Pip、L-2-Azt、α-氨基异丁酸、S-或R-Iva和Acc₃的氨基酸残基；

X_aa3是选自L-谷氨酸、L-N-甲基-谷氨酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、L-组氨酸、L-Gla、L-Adp、L-半胱氨酸和L-4-噻唑基丙氨酸的氨基酸残基；

X_aa4是选自甘氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸和L-天冬氨酸的氨基酸残基；

X_aa5是选自L-苏氨酸、D-苏氨酸、L-正亮氨酸、L-甲硫氨酸、L-Nva和L-Aoc的氨基酸残基；

X_aa6是选自L-苯丙氨酸、L-酪氨酸、L-酪氨酸(Bzl)、酪氨酸(3-NO₂)、L-正亮氨酸、L-色氨酸、L-苯丙氨酸(五氟)、D-苯丙氨酸(五氟)、苯丙氨酸(2-氟)、苯丙氨酸(3-氟)、苯丙氨酸(4-氟)、苯丙氨酸(2，3-二氟)、苯丙氨酸(3，4-二氟)、苯丙氨酸(3，5-二氟)、L-苯丙氨酸(2，6-二氟)、苯丙氨酸(3，4，5-三氟)、苯丙氨酸(2-碘)、苯丙氨酸(2-OH)、苯丙氨酸(2-氧甲基)、苯丙氨酸(3-氧甲基)、苯丙氨酸(3-氰基)、苯丙氨酸(2-氯)、苯丙氨酸(2-NH₂)、苯丙氨酸(3-NH₂)、苯丙氨酸(4-NH₂)、苯丙氨酸(4-NO₂)、苯丙氨酸(4-甲基)、苯丙氨酸(4-烯丙基)、苯丙氨酸(正丁基)、苯丙氨酸(4-环己基)、苯丙氨酸(4-环己氧基)、苯丙氨酸(4-苯氧基)、2-萘基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、L-4-噻唑基丙氨酸、L-2-Thi、L-α-甲基-苯丙氨酸、D-α-甲基-苯丙氨酸、L-α-乙基-苯丙氨酸、D-α-乙基-苯丙氨酸、L-α-甲基-苯丙氨酸(2-氟)、D-α-甲基-苯丙氨酸(2-氟)、L-α-甲基-苯丙氨酸(2，3-二氟)、D-α-甲基-苯丙氨酸(2，3-二氟)、L-α-甲基-苯丙氨酸(2，6-二氟)、D-α-甲基-苯丙氨酸(2，6-二氟)、L-α-甲基-苯丙氨酸(五氟)和D-α-甲基-苯丙氨酸(五氟)的氨基酸残基；

X_aa7是选自L-苏氨酸、D-苏氨酸、L-丝氨酸和L-高丝氨酸的氨基酸残基；

X_aa8是选自L-丝氨酸、L-高丝氨酸、L-组氨酸、L-天冬酰胺和L-α-甲基-丝氨酸的氨基酸残基；

X_aa9是选自L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-Gla、L-Adp、L-天冬酰胺和L-组氨酸的氨基酸残基。

33.权利要求24所述的被分离的多肽，其中

Y选自L-Bip、D-Bip、L-Bip(2-甲基)、D-Bip(2-甲基)、L-Bip(2’-甲基)、L-Bip(2-乙基)、D-Bip(2-乙基)、L-Bip(3-乙基)、L-Bip(4-乙基)、L-Bip(2-正丙基)、L-Bip(2-正丙基，4-甲氧基)、L-Bip(2-正丙基，2’-甲基)、L-Bip(3-甲基)、L-Bip(4-甲基)、L-Bip(2，3-二甲基)、L-Bip(2，4-二甲基)、L-Bip(2，6-二甲基)、L-Bip(2，4-二乙基)、L-Bip(2-甲基，2’-甲基)、L-Bip(2-乙基，2’-甲基)、L-Bip(2-乙基，2’-乙基)、L-Bip(2-甲基，4-甲氧基)、L-Bip(2-乙基，4-甲氧基)、D-Bip(2-乙基，4-甲氧基)、L-Bip(3-甲氧基)、L-Bip(4-甲氧基)、L-Bip(2，4，6-三甲基)、L-Bip(2，3-二甲氧基)、L-Bip(2，4-二甲氧基)、L-Bip(2，5-二甲氧基)、L-Bip(3，4-二甲氧基)、L-Bip(2-乙基，4，5-二甲氧基)、L-Bip(3，4-亚甲基-二氧)、L-Bip(2-乙基、4，5-亚甲基-二氧)、L-Bip(2-CH₂OH、4-甲氧基)、L-Bip(2-Ac)、L-Bip(3-NH-Ac)、L-Bip(4-NH-Ac)、L-Bip(2，3-二氯)、L-Bip(2，4-二氯)、L-Bip(2，5-二氯)、L-Bip(3，4-二氯)、L-Bip(4-氟)、L-Bip(3，4-二氟)、L-Bip(2，5-二氟)、L-Bip(3-正丙基)、L-Bip(4-正丙基)、L-Bip(2-异丙基)、L-Bip(3-异丙基)、L-Bip(4-异丙基)、L-Bip(4-叔丁基)、L-Bip(3-苯基)、L-Bip(2-氯)、L-Bip(3-氯)、L-Bip(2-氟)、L-Bip(3-氟)、L-Bip(2-CF₃)、L-Bip(3-CF₃)、L-Bip(4-CF₃)、L-Bip(3-NO₂)、L-Bip(3-OCF₃)、L-Bip(4-OCF₃)、L-Bip(2-氧乙基)、L-Bip(3-氧乙基)、L-Bip(4-氧乙基)、L-Bip(4-SMe)、L-Bip(2-羟基)、L-Bip(3-羟基)、L-Bip(4-羟基)、L-Bip(2-CH₂-COOH)、L-Bip(3-CH₂-COOH)、L-Bip(4-CH₂-COOH)、L-Bip(2-CH₂-NH₂)、L-Bip(3-CH₂-NH₂)、L-Bip(4-CH₂-NH₂)、L-Bip(2-CH₂-OH)、L-Bip(3-CH₂-OH)、L-Bip(4-CH₂-OH)、L-苯丙氨酸[4-(1-炔丙基)]、L-苯丙氨酸[4-(1-丙烯基)]、L-苯丙氨酸[4-正丁基]、L-苯丙氨酸[4-环己基]、苯丙氨酸(4-苯基氧)、L-苯丙氨酸(五氟)、L-2-(9，10-二氢菲基)-丙氨酸、4-(2-苯并(b)呋喃)-苯丙氨酸、4-(4-二苯并呋喃)-苯丙氨酸、  4-(4-吩噻)-苯丙氨酸、4-(2-苯并(b)噻吩)-苯丙氨酸、4-(3-噻吩)-苯丙氨酸、4-(3-喹啉)-苯丙氨酸、4-(2-萘基)-苯丙氨酸、4-(1-萘基)-苯丙氨酸、4-(4-(3，5-二甲基异噁唑))-苯丙氨酸、4-(2，4-二甲氧基嘧啶)-苯丙氨酸、高苯丙氨酸、酪氨酸(Bzl)、苯丙氨酸(3，4-二氯)、苯丙氨酸(4-碘)、2-萘基-丙氨酸、L-α-甲基-Bip和D-α-甲基-Bip；和

A选自H、乙酰基、β-丙氨酸、Ahx、甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、Nva、天冬酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸、酪氨酸、己内酰胺、L-Bip、L-丝氨酸(Bzl)、3-吡啶基丙氨酸、苯丙氨酸(4-甲基)、苯丙氨酸(五氟)、4-甲基苯甲基、4-氟苯甲基、正丙基、正己基、环己基甲基、6-羟戊基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、五氟苯甲基、2-萘基甲基、4-二苯基甲基、9-蒽基甲基、苯甲基、(S)-(2-氨基-3-苯基)丙基、甲基、2-氨基乙基和(S)-2-氨基丙基。

34.本发明也提供权利要求24所述的被分离的多肽，其中该多肽是10-mer到15-mer，而且该多肽结合并活化胰高血糖素样多肽-1受体。

35.具有式I序列的被分离的多肽，

A-X_aa1-X_aa2-X_aa3-X_aa4-X_aa5-X_aa6-X_aa7-X_aa8-X_aa9-Y-Z-B

                             I

其中，

X_aa1-9是天然的或非天然出现的氨基酸残基；

Y是一个氨基酸残基；

其中，Y的α-碳原子上的取代物中的一个可以独立地被选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基和杂芳基烷基、杂环烷基的初级取代基取代，所述的初级取代基被选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的次级取代基选择性地取代；所述的任何初级或次级取代基可以进一步地被氢、烷基、环烷基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烯烃基、炔基、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、酰氨基、叠氮基、胍基、脒基、羧基、羧酰胺基、羧酰胺烷基、甲酰基、酰基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂环氧基、酰氧基、巯基、巯基烷基、巯基芳基、巯基酰基、卤素、氰基、硝基、叠氮基、氨基、胍基烷基、胍基酰基、硫酸基、磺胺基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或磷酸基中的一个或者多个取代；其中，初级取代基或次级取代基可以通过共价键选择性地被桥连，从而形成一个或多个稠环的或杂环的系统；

其中，Y的α-碳上的另一个取代物可以被氢、烷基、氨基烷基、羟基烷基或羧基烷基取代；

A和B选择性地存在；

其中当A不存在时，X_aa1是一个R基团、R-C(O)(酰胺)基团、氨基甲酸酯基团RO-C(O)、脲基R₄R₅N-C(O)、磺胺基R-SO₂或R₄R₅N-SO₂；

其中R选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧烷基、杂芳基烷基、杂芳氧烷基和杂芳基烷氧基烷基；

其中R₄和R₅各自独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧烷基、杂芳基烷基和杂芳氧基烷基；

其中当B不存在时，Z是OR₁、NR₁R₂或一个氨基醇；并且

其中R₁和R₂独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧烷基、杂芳基烷基或杂芳氧烷基。

36.权利要求35所述的被分离的多肽，其中Y的α-碳原子上的取代物是选自杂芳基芳基甲基、芳基杂芳基甲基或形成二苯基丙氨酸残基的二苯基甲基，其中的任何一个也可以选择性地被氢、烷基、环烷基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烯烃基、炔基、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、酰氨基、叠氮基、胍基、脒基、羧基、羧酰胺基、羧酰胺烷基、甲酰基、酰基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂环氧基、酰氧基、巯基、巯基烷基、巯基芳基、巯基酰基、卤素、氰基、硝基、叠氮基、氨基、胍基烷基、胍基酰基、硫酸基、磺胺基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和磷酸基中的一个或者多个取代。

37.权利要求35所述的被分离的多肽，其中X_aa2和X_aa3是N-H的或N-烷基化的氨基酸残基。

38.权利要求37所述的被分离的多肽，其中X_aa2和X_aa3是N-H的或N-甲基化的氨基酸残基。

39.权利要求35所述的被分离的多肽，其中Y的α-碳上的另一个取代物被甲基或乙基取代。

40.权利要求35所述的被分离的多肽，其中R、R₄和R₅是杂芳基烷基或杂环烷基，或者R、R₄和R₅是环烷基、环烷基烷基、杂环、芳基、芳基烷基或用杂芳基或杂环基取代的芳氧基烷基。

41.权利要求35所述的被分离的多肽，其中

X_aa2是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是烷基或环烷基，该烷基可以选择性地与X_aa2的氮形成一个环；并且其中α-碳上的另一个取代物是氢或烷基；

X_aa3是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是选自羧基烷基、双-羧基烷基、磺酰基烷基、杂烷基和巯基烷基；而且其中α-碳上的另一个取代物是氢或烷基；

X_aa4是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳不被取代，或者其中α-碳上的取代物中的一个是选自氨基烷基、羧基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基；

X_aa5是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是烷基或羟基烷基，而且其中α-碳上的另一个取代物是氢或烷基；

X_aa6是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是选自烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，而且其中α-碳上的另一个取代物是氢或烷基；

X_aa7是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是羟基烷基；

X_aa8是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是选自烷基、羟基烷基、杂芳基烷基和羧酰胺烷基，并且其中α-碳上的另一个取代物是氢或烷基；和

X_aa9是天然的或非天然出现的氨基酸残基，其中α-碳上的取代物中的一个是选自羧基烷基、双-羧基烷基、羧基芳基、磺酰基烷基、羧酰胺烷基和杂芳基烷基。

42.权利要求41所述的被分离的多肽，其中

X_aa2是选自L-丙氨酸、D-丙氨酸、L-脯氨酸、甘氨酸、D-丝氨酸、D-天冬酰胺、L-N-甲基-丙氨酸、D-N-甲基-丙氨酸、L-4-硫代脯氨酸、L-脯氨酸(t-4-OH)、L-2-Pip、L-2-Azt、α-氨基异丁酸、S-或R-Iva和Acc₃的氨基酸残基；

X_aa3是选自L-谷氨酸、L-N-甲基-谷氨酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、L-组氨酸、L-Gla、L-Adp、L-半胱氨酸和L-4-噻唑基丙氨酸的氨基酸残基；

X_aa4是选自甘氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸和L-天冬氨酸的氨基酸残基；

X_aa5是选自L-苏氨酸、D-苏氨酸、L-正亮氨酸、L-甲硫氨酸、L-Nva和L-Aoc的氨基酸残基；

X_aa6是选自L-苯丙氨酸、L-酪氨酸、L-酪氨酸(Bzl)、酪氨酸(3-NO₂)、L-正亮氨酸、L-色氨酸、L-苯丙氨酸(五氟)、D-苯丙氨酸(五氟)、苯丙氨酸(2-氟)、苯丙氨酸(3-氟)、苯丙氨酸(4-氟)、苯丙氨酸(2，3-二氟)、苯丙氨酸(3，4-二氟)、苯丙氨酸(3，5-二氟)、L-苯丙氨酸(2，6-二氟)、苯丙氨酸(3，4，5-三氟)、苯丙氨酸(2-碘)、苯丙氨酸(2-OH)、苯丙氨酸(2-氧甲基)、苯丙氨酸(3-氧甲基)、苯丙氨酸(3-氰基)、苯丙氨酸(2-氯)、苯丙氨酸(2-NH₂)、苯丙氨酸(3-NH₂)、苯丙氨酸(4-NH₂)、苯丙氨酸(4-NO₂)、苯丙氨酸(4-甲基)、苯丙氨酸(4-烯丙基)、苯丙氨酸(正丁基)、苯丙氨酸(4-环己基)、苯丙氨酸(4-环己氧基)、苯丙氨酸(4-苯氧基)、2-萘基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、L-4-噻唑基丙氨酸、L-2-Thi、L-α-甲基-苯丙氨酸、D-α-甲基-苯丙氨酸、L-α-乙基-苯丙氨酸、D-α-乙基-苯丙氨酸、L-α-甲基-苯丙氨酸(2-氟)、D-α-甲基-苯丙氨酸(2-氟)、L-α-甲基-苯丙氨酸(2，3-二氟)、D-α-甲基-苯丙氨酸(2，3-二氟)、L-α-甲基-苯丙氨酸(2，6-二氟)、D-α-甲基-苯丙氨酸(2，6-二氟)、L-α-甲基-苯丙氨酸(五氟)和D-α-甲基-苯丙氨酸(五氟)的氨基酸残基；

X_aa7是选自L-苏氨酸、D-苏氨酸、L-丝氨酸和L-高丝氨酸的氨基酸残基；

X_aa8是选自L-丝氨酸、L-高丝氨酸、L-组氨酸、L-天冬酰胺和L-α-甲基-丝氨酸的氨基酸残基；和

X_aa9是选自L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-Gla、L-Adp、L-天冬酰胺和L-组氨酸的氨基酸残基。

43.权利要求35所述的被分离的多肽，其中

Y选自L-Bip、D-Bip、L-Bip(2-甲基)、D-Bip(2-甲基)、L-Bip(2’-甲基)、L-Bip(2-乙基)、D-Bip(2-乙基)、L-Bip(3-乙基)、L-Bip(4-乙基)、L-Bip(2-正丙基)、L-Bip(2-正丙基，4-甲氧基)、L-Bip(2-正丙基，2’-甲基)、L-Bip(3-甲基)、L-Bip(4-甲基)、L-Bip(2，3-二甲基)、L-Bip(2，4-二甲基)、L-Bip(2，6-二甲基)、L-Bip(2，4-二乙基)、L-Bip(2-甲基，2’-甲基)、L-Bip(2-乙基，2’-甲基)、L-Bip(2-乙基，2’-乙基)、L-Bip(2-甲基，4-甲氧基)、L-Bip(2-乙基，4-甲氧基)、D-Bip(2-乙基，4-甲氧基)、L-Bip(3-甲氧基)、L-Bip(4-甲氧基)、L-Bip(2，4，6-三甲基)、L-Bip(2，3-二甲氧基)、L-Bip(2，4-二甲氧基)、L-Bip(2，5-二甲氧基)、L-Bip(3，4-二甲氧基)、L-Bip(2-乙基，4，5-二甲氧基)、L-Bip(3，4-亚甲基-二氧)、L-Bip(2-乙基、4，5-亚甲基-二氧)、L-Bip(2-CH₂OH、4-甲氧基)、L-Bip(2-Ac)、L-Bip(3-NH-Ac)、L-Bip(4-NH-Ac)、L-Bip(2，3-二氯)、L-Bip(2，4-二氯)、L-Bip(2，5-二氯)、L-Bip(3，4-二氯)、L-Bip(4-氟)、L-Bip(3，4-二氟)、L-Bip(2，5-二氟)、L-Bip(3-正丙基)、L-Bip(4-正丙基)、L-Bip(2-异丙基)、L-Bip(3-异丙基)、L-Bip(4-异丙基)、L-Bip(4-叔丁基)、L-Bip(3-苯基)、L-Bip(2-氯)、L-Bip(3-氯)、L-Bip(2-氟)、L-Bip(3-氟)、L-Bip(2-CF₃)、L-Bip(3-CF₃)、L-Bip(4-CF₃)、L-Bip(3-NO₂)、L-Bip(3-OCF₃)、L-Bip(4-OCF₃)、L-Bip(2-氧乙基)、L-Bip(3-氧乙基)、L-Bip(4-氧乙基)、L-Bip(4-SMe)、L-Bip(2-羟基)、L-Bip(3-羟基)、L-Bip(4-羟基)、L-Bip(2-CH₂-COOH)、L-Bip(3-CH₂-COOH)、L-Bip(4-CH₂-COOH)、L-Bip(2-CH₂-NH₂)、L-Bip(3-CH₂-NH₂)、L-Bip(4-CH₂-NH₂)、L-Bip(2-CH₂-OH)、L-Bip(3-CH₂-OH)、L-Bip(4-CH₂-OH)、L-苯丙氨酸[4-(1-炔丙基)]、L-苯丙氨酸[4-(1-丙烯基)]、L-苯丙氨酸[4-正丁基]、L-苯丙氨酸[4-环己基]、苯丙氨酸(4-苯基氧)、L-苯丙氨酸(五氟)、L-2-(9，10-二氢菲基)-丙氨酸、4-(2-苯并(b)呋喃)-苯丙氨酸、4-(4-二苯并呋喃)-苯丙氨酸、4-(4-吩噻)-苯丙氨酸、4-(2-苯并(b)噻吩)-苯丙氨酸、4-(3-噻吩)-苯丙氨酸、4-(3-喹啉)-苯丙氨酸、4-(2-萘基)-苯丙氨酸、4-(1-萘基)-苯丙氨酸、4-(4-(3，5-二甲基异噁唑))-苯丙氨酸、4-(2，4-二甲氧基嘧啶)-苯丙氨酸、高苯丙氨酸、酪氨酸(Bzl)、苯丙氨酸(3，4-二氯)、苯丙氨酸(4-碘)、2-萘基-丙氨酸、L-α-甲基-Bip和D-α-甲基-Bip。

44.权利要求35所述的被分离的多肽，其中该多肽是10-mer到15-mer，而且该多肽结合并活化胰高血糖素样多肽-1受体。

45.一种制备可以被BG-蛋白偶联受体家族识别的多肽的方法，其中该多肽模拟一种多肽受体激动剂的活性，所述的该多肽有结构式

该方法包括用Y和Z取代多肽受体激动剂的地址序列，

其中Y和Z是氨基酸残基；

其中，Y的α-碳原子上的取代物中的一个和Z的α-碳原子上的取代物中的一个可以各自独立地被选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基烷基和杂芳基烷基、杂环基的初级取代基取代，所述的初级取代基被选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的次级取代基选择性地取代；所述的任何初级或次级取代基可以进一步地被氢、烷基、环烷基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烯烃基、炔基、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、酰氨基、叠氮基、胍基、脒基、羧基、羧酰胺基、羧酰胺烷基、甲酰基、酰基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂环氧基、酰氧基、巯基、巯基烷基、巯基芳基、巯基酰基、卤素、氰基、硝基、叠氮基、氨基、胍基烷基、胍基酰基、硫酸基、磺胺基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或磷酸基中的一个或者多个取代；其中，初级取代基或次级取代基可以通过共价键选择性地被桥连，从而形成一个或多个稠环的或杂环的系统；

其中，Y的α-碳上的另一个取代物可以被氢、烷基、氨基烷基、羟基烷基或羧基烷基取代；

其中，Z的α-碳上的另一个取代物可以被氢、烷基、氨基烷基、羟基烷基或羧基烷基取代；和

其中，X_aa1-X_aan是可以诱导受体介导的信号转导的信号序列。

46.权利要求45所述的方法，其中该多肽模拟一种内源性多肽受体激动剂的活性。

47.权利要求45所述的方法，其中的多肽受体激动剂是胰高血糖素样多肽-1。

48.权利要求45所述的方法，进一步包括用可以诱导受体介导的信号转导的各种信号序列取代多肽受体激动剂的信号序列。

49.根据权利要求1，5，9或13所述的被分离的多肽，其中该被分离的多肽从以下选择：

化    X_aa1  X_aa2   X_aa3  X_aa4  X_aa5  X_aa6        X_aa7   X_aa8  X_aa9     Y                      Z-NH₂

合

物

#

1     H      A      E      G      T      F            T      S      D        Bip(2-乙基)            Bip(2-甲基)

2     H      A      D      G      T      Phe(五氟)    T      S      D        Bip(2-甲基)            Bip(2-甲基)

3     H      A      D      G      Nle    Phe(五氟)    T      S      D        Bip(2-甲基)            Bip(2-甲基)

4     H      A      E      G      T      Phe(五氟)    T      S      D        Bip(2-乙基)            Bip(2-甲基)

5     H      A      D      G      Nle    Phe(五氟)    T      S      D        Bip(2-乙基)            Bip(2-甲基)

6     H      A      D      G      T      Phe(五氟)    T      S      D        Bip(2-乙基)            Bip(2-甲基)

7     H      ala    D      G      Nle    Phe(五氟)    T      S      D        Bip(2-乙基)            Bip(2-甲基)

8     H      ala    D      G      Nle    F            T      S      D        Bip(2-乙基)            Bip(2-甲基)

9     H      A      E      G      T      F            T      S      D        Bip(2-乙基，2’-       Bip(2-甲基)

                                                                             甲基)

10    H      A      E      G      T      F            T      S      D        Bip(2-乙基，4-         Bip(2-甲基)

                                                                             甲氧基)

11    H      A      E      G      T      F            T      S      D        Bip(2-乙基)            Bip(2，4-二甲基)

12    H      A      E      G      T      F            T      S      D        Bip(2-乙基)            Bip(2，3-二甲基)

13    H      A      E      G      T      Phe(五氟)    T      H      D        Bip(2-甲基)            Bip(2-甲基)

14    H      Aib    D      G      Nle    Phe(五氟)    T      S      D        Bip(2-乙基)            Bip(2-甲基)

15    H      A      E      G      Nle    Phe(五氟)    T      S      D        Bip(2-乙基)            Bip(2-甲基)

16    H    A      D    G    Nle    Phe(五氟)         T    H    D    Bip(2-乙基)        Bip(2-甲基)

17    H    Aib    D    G    Nle    Phe(五氟)         T    S    D    Bip(2-甲基)        Bip(2-甲基)

18    H    A      D    G    T      L-α-甲基-Phe     T    S    D    Bip(2-甲基)        Bip(2-甲基)

19    H    A      E    G    Nle    L-α-甲基-Phe     T    S    D    Bip(2-甲基)        Bip(2-甲基)

20    H    A      D    G    Nle    L-α-甲基-Phe     T    S    D    Bip(2-甲基)        Bip(2-甲基)

21    H    ala    D    G    Nle    L-α-甲基-Phe     T    S    D    Bip(2-甲基)        Bip(2-甲基)

22    H    ala    E    G    Nle    L-α-甲基-Phe     T    S    D    Bip(2-甲基)        Bip(2-甲基)

23    H    ala    E    G    T      L-α-甲基-Phe     T    S    D    Bip(2-甲基)        Bip(2-甲基)

24    H    Aib    D    G    T      L-α-甲基-Phe     T    S    D    Bip(2-甲基)        Bip(2-甲基)

25    H    Aib    D    G    Nle    L-α-甲基-Phe     T    S    D    Bip(2-甲基)        Bip(2-甲基)

26    H    Aib    E    G    Nle    L-α-甲基-Phe     T    S    D    Bip(2-甲基)        Bip(2-甲基)

27    H    A      E    G    T      F                 T    S    D    Bip(2-乙           Bip(2-甲基)

                                                                    基，4，5-二甲氧

                                                                    基)

28    H    A      E    G    T      L-α-甲基-Phe     T    S    D    Bip(2-乙基)        Bip(2-甲基)

29    H    A      D    G    T      L-α-甲基-Phe     T    S    D    Bip(2-乙基)        Bip(2-甲基)

30    H    A      D    G    Nle    L-α-甲基-Phe     T    S    D    Bip(2-乙基)        Bip(2-甲基)

31    H    ala    D    G    T      L-α-甲基-Phe     T    S    D    Bip(2-甲基)        Bip(2-甲基)

32    H    ala    D    G    T      L-α-甲基-Phe     T    S    D    Bip(2-乙基)        Bip(2-甲基)

33    H    ala    D    G    Nle    L-α-甲基-Phe     T    S    D    Bip(2-乙基)        Bip(2-甲基)

34    H    Aib    D    G    Nle    L-α-甲基-Phe     T    S    D    Bip(2-乙基)        Bip(2-甲基)

35    H    Aib    E    G    T      L-α-甲基-Phe     T    S    D    Bip(2-乙基)        Bip(2-甲基)

36     H    Aib    E    G     T       L-α-甲基-Phe    T    S     D        Bip(2-甲基)        Bip(2-甲基)

37     H    A      D    G     Nle     Phe(五氟)        T    S     D        Bip(2-乙基，4-     Bip(2-甲基)

                                                                           甲氧基)

38     H    A      D    G     T       Phe(五氟)        T    S     D        Bip(2-乙基，4-     Bip(2-甲基)

                                                                           甲氧基)

39     H    Aib    D    G     Nle     Phe(五氟)        T    S     D        Bip(2-乙基，4-     Bip(2-甲基)

                                                                           甲氧基)

40     H    A      D    G     T       L-α-甲基-Phe    T    S     D        Bip(2-甲基)        Bip

41     H    A      D    G     T       L-α-甲基-Phe    T    S     D        Bip(2-乙基)        Bip

42     H    A      E    G     T       L-α-甲基-Phe    T    S     D        Bip(2-甲基)        Bip(2-甲基)

43     H    A      E    G     Nle     L-α-甲基-Phe    T    S     D        Bip(2-乙基)        Bip(2-甲基)

44     H    Aib    E    G     Nle     L-α-甲基-Phe    T    S     D        Bip(2-乙基)        Bip(2-甲基)

45     H    A      D    G     T       L-α-甲基-Phe    T    S     D        Bip                Bip(2-甲基)

46     H    A      E    G     T       F                T    S     D        Bip(2-乙基，4-     Bip(2-甲基，4-甲

                                                                           甲氧基)            氧基)

47     H    A      E    G     T       F                T    S     D        Bip(2-乙基，4-     Bip(2，3-二甲基)

                                                                           甲氧基)

48     H    A      E    G     T       F                T    S     D        Bip(2-乙基，4-     Bip(2，4，5-三甲

                                                                           甲氧基)            基)

49     H    A      E    G     T       F                T    S     D        Bip(2-乙基，4-     Bip(3，4-亚甲基

                                                                           甲氧基)            二氧)

50     H    A      E    G     T       F                T    S     D        Bip(2-乙基，4-     Bip(4-甲基)

                                                                                甲氧基)

51     H     A         E    G     Nle      Phe(五氟)        T      S     D      Bip(2-乙基，2’-   Bip(2-甲基)

                                                                                甲基)

52     H     A         D    G     Nle      Phe(五氟)        T      S     D      Bip(2-乙基，2’-   Bip(2-甲基)

                                                                                甲基)

53     H     A         D    G     T        Phe(五氟)        T      S     D      Bip(2-乙基，2’-   Bip(2-甲基)

                                                                                甲基)

54     H     ala       D    G     Nle      Phe(五氟)        T      S     D      Bip(2-乙基，2’-   Bip(2-甲基)

                                                                                甲基)

55     H     ala       E    G     Nle      Phe(五氟)        T      H     D      Bip(2-乙基)        Bip(2-甲基)

56     H     A         E    G     T        F                T      S     D      Bip(2-乙基，2’-   Bip

                                                                                甲基)

57     H     L-α-甲   E    G     T        F                T      S     D      Bip(2-乙基)        Bip(2-甲基)

             基-Pro

58     H     L-α-甲   E    G     T        L-α-甲基-Phe    T      S     D      Bip(2-乙基)        Bip(2-甲基)

             基-Pro

59     H     L-α-甲   D    G     T        L-α-甲基-Phe    T      S     D      Bip(2-乙基)        Bip(2-甲基)

             基-Pro

60     H     A         E    G     T        L-α-甲基-Phe    T      S     D      Bip(2-乙基，4-     Bip(2-甲基)

                                                                                甲氧基)

61     H     A         E    G     Nle      L-α-甲基-Phe    T      S     D      Bip(2-乙基，4-     Bip(2-甲基)

                                                                                甲氧基)

62    H     A      D     G     Nle     L-α-甲基-Phe     T      S     D         Bip(2-乙基，4-     Bip(2-甲基)

                                                                                甲氧基)

63    H     ala    E     G     Nle     L-α-甲基-Phe     T      S     D         Bip(2-乙基，4-     Bip(2-甲基)

                                                                                甲氧基)

64    H     Aib    D     G     T       L-α-甲基-Phe     T      S     D         Bip(2-乙基，4-     Bip(2-甲基)

                                                                                甲氧基)

65    H     A      E     G     T       L-α-甲基-Phe     T      S     D         Bip(2-乙基)        Bip(3，4-亚甲基

                                                                                                   二氧)

66    H     A      D     G     T       Phe(2-氟)         T      S     D         Bip(2-甲基)        Bip(2-甲基)

67    H     A      D     G     Nle     Phe(五氟)         T      H     D         Bip(2-甲基)        Bip(2-甲基)

68    H     A      D     G     T       Phe(五氟)         T      S     D         Bip(2，4-二甲氧    Bip(2-甲基)

                                                                                基)

69    H     ala    D     G     T       L-α-甲基-Phe     T      S     D         Bip(2-乙基，4-     Bip(2-甲基)

                                                                                甲氧基)

70    H     ala    D     G     T       L-α-甲基-Phe     T      S     D         Bip(2-乙基，4-     Bip(2-甲基)

                                                                                甲氧基)

71    H     A      E     G     T       L-α-甲基-Phe     T      S     D         Bip(2-乙基)        Bip(4-硫甲基)

72    H     A      D     G     T       L-α-甲基-Phe     T      S     D         Bip(2-乙基)        Bip(3-甲基)

73    H     A      D     G     T       (L)-α-甲基       T      S     D         Bip(2-乙基)        Bip(2-甲基)

                                       -Phe(2-氟)

74    H     A      E     G     T       (L)-α-甲基       T      S     D         Bip(2-乙基)        Bip(2-甲基)

                                       -Phe(2-氟)

75     H      A        D      G      Nle    (L)-α-甲基    T    S     D      Bip(2-乙基)      Bip(2-甲基)

                                            -Phe(2-氟)

76     H      ala      E      G      T      (L)-α-甲基    T    S     D      Bip(2-乙基)      Bip(2-甲基)

                                            -Phe(2-氟)

77     H      ala      D      G      T      (L)-α-甲基    T    S     D      Bip(2-乙基)      Bip(2-甲基)

                                            -Phe(2-氟)

78     H      ala      D      G      Nle    (L)-α-甲基    T    S     D      Bip(2-乙基)      Bip(2-甲基)

                                            -Phe(2-氟)

79     H      Aib      E      G      T      (L)-α-甲基    T    S     D      Bip(2-乙基)      Bip(2-甲基)

                                            -Phe(2-氟)

80     H      Aib      D      G      T      (L)-α-甲基    T    S     D      Bip(2-乙基)      Bip(2-甲基)

                                            -Phe(2-氟)

81     H      Aib      D      G      Nle    (L)-α-甲基    T    S     D      Bip(2-乙基)      Bip(2-甲基)

                                            -Phe(2-氟)

82     H      A        E      G      T      (L)-α-甲基    T    S     D      Bip(2-乙基)      Bip(2-甲基)

                                            -Phe(五氟)

83     H      A        D      G      T      (L)-α-甲基    T    S     D      Bip(2-乙基)      Bip(2-甲基)

                                            -Phe(五氟)

84     H      ala      E      G      T      (L)-α-甲基    T    S     D      Bip(2-乙基)      Bip(2-甲基)

                                            -Phe(五氟)

85     H      ala      D      G      T      (L)-α-甲基    T    S     D      Bip(2-乙基)      Bip(2-甲基)

                                            -Phe(五氟)

86     H      Aib      E      G      T      (L)-α-甲基    T    S     D      Bip(2-乙基)      Bip(2-甲基)

                                  -Phe(五氟)

87    H    Aib    D    G    T     (L)-α-甲基    T    S    D    Bip(2-乙基)     Bip(2-甲基)

                                  -Phe(五氟)

88    H    A      E    G    T     (D)-α-甲基    T    S    D    Bip(2-乙基)     Bip(2-甲基)

                                  -Phe(五氟)

89    H    A      D    G    T     (D)-α-甲基    T    S    D    Bip(2-乙基)     Bip(2-甲基)

                                  -Phe(五氟)

90    H    ala    E    G    T     (D)-α-甲基    T    S    D    Bip(2-乙基)     Bip(2-甲基)

                                  -Phe(五氟)

91    H    ala    D    G    T     (D)-α-甲基    T    S    D    Bip(2-乙基)     Bip(2-甲基)

                                  -Phe(五氟)

92    H    Aib    E    G    T     (D)-α-甲基    T    S    D    Bip(2-乙基)     Bip(2-甲基)

                                  -Phe(五氟)

93    H    Aib    D    G    T     (D)-α-甲基    T    S    D    Bip(2-乙基)     Bip(2-甲基)

                                  -Phe(五氟)

94    H    ala    D    G    Nle   F              T    S    D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                                                甲氧基)

95    H    Aib    D    G    Nle   F              T    S    D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                                                甲氧基)

96    H    A      E    G    T     F              T    S    D    Bip(2，4-二乙   Bip(2-甲基)

                                                                基)

97    H    A      D    G    T     Phe(五氟)      T    S    D    Bip(2，4-二乙   Bip(2-甲基)

                                                                基)

98     H    ala    D    G    Nle    F              T    S    D    Bip(2，4-二乙   Bip(2-甲基)

                                                                  基)

99     H    ala    E    G    T      L-α-甲基-Phe  T    S    D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                                                  甲氧基)

100    H    ala    D    G    Nle    L-α-甲基-Phe  T    S    D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                                                  甲氧基)

101    H    Aib    E    G    T      L-α-甲基-Phe  T    S    D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                                                  甲氧基)

102    H    Aib    E    G    Nle    L-α-甲基-Phe  T    S    D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                                                  甲氧基)

103    H    Aib    D    G    Nle    L-α-甲基-Phe  T    S    D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                                                  甲氧基)

104    H    A      E    G    T      L-α-甲基-Phe  T    S    D    Bip(2，4-二乙   Bip(2-甲基)

                                                                  基)

105    H    A      D    G    T      L-α-甲基-Phe  T    S    D    Bip(2，4-二乙   Bip(2-甲基)

                                                                  基)

106    H    A      D    G    Nle    L-α-甲基-Phe  T    S    D    Bip(2，4-二乙   Bip(2-甲基)

                                                                  基)

107    H    ala    D    G    T      L-α-甲基-Phe  T    S    D    Bip(2，4-二乙   Bip(2-甲基)

                                                                  基)

108    H    ala    D    G    Nle    L-α-甲基-Phe  T    S    D    Bip(2，4-二乙   Bip(2-甲基)

                                                                  基)

109    H    Aib    D    G    T      L-α-甲基-Phe  T    S    D    Bip(2，4-二乙   Bip(2-甲基)

                                                                  基)

110    H    Aib    D    G    Nle    L-α-甲基-Phe  T    S    D    Bip(2，4-二乙   Bip(2-甲基)

                                                                  基)

111    H    A      D    G    T      (L)-α-乙基    T    S    D    Bip(2-乙基)     Bip(2-甲基)

                                    -Phe

112    H    ala    D    G    T      (L)-α-乙基    T    S    D    Bip(2-乙基)     Bip(2-甲基)

                                    -Phe

113    H    Aib    D    G    T      (L)-α-乙基    T    S    D    Bip(2-乙基)     Bip(2-甲基)

                                    -Phe

114    H    A      E    G    T      (L)-α-甲基    T    S    D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                    -Phe(2-氟)                    甲氧基)

115    H    A      D    G    T      (L)-α-甲基    T    S    D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                    -Phe(2-氟)                    甲氧基)

116    H    A      D    G    Nle    (L)-α-甲基    T    S    D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                    -Phe(2-氟)                    甲氧基)

117    H    ala    E    G    T      (L)-α-甲基    T    S    D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                    -Phe(2-氟)                    甲氧基)

118    H    ala    D    G    T      (L)-α-甲基    T    S    D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                    -Phe(2-氟)                    甲氧基)

119    H    ala    D    G    Nle    (L)-α-甲基    T    S    D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                    -Phe(2-氟)                    甲氧基)

120    H    Aib    E    G    T      (L)-α-甲基    T    S    D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                    -Phe(2-氟)                    甲氧基)

121    H     Aib    D    G    T      (L)-α-甲基     T    S   D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                     -Phe(2-氟)                    甲氧基)

122    H     Aib    D    G    Nle    (L)-α-甲基     T    S   D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                     -Phe(2-氟)                    甲氧基)

123    H     A      E    G    T      (L)-α-甲基     T    S   D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                     -Phe(五氟)                    甲氧基)

124    H     A      D    G    T      (L)-α-甲基     T    S   D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                     -Phe(五氟)                    甲氧基)

125    H     ala    E    G    T      (L)-α-甲基     T    S   D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                     -Phe(五氟)                    甲氧基)

126    H     ala    D    G    T      (L)-α-甲基     T    S   D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                     -Phe(五氟)                    甲氧基)

127    H     Aib    E    G    T      (L)-α-甲基     T    S   D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                     -Phe(五氟)                    甲氧基)

128    H     Aib    D    G    T      (L)-α-甲基     T    S   D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                     -Phe(五氟)                    甲氧基)

129    H     A      D    G    Nle    (D，L)-α-甲基  T    S   D    Bip(2-乙基)     Bip(2-甲基)

                                     -Phe(五氟)

130    H     Ala    D    G    Nle    (D，L)-α-甲基  T    S   D    Bip(2-乙基)     Bip(2-甲基)

                                     -Phe(五氟)

131    H     Aib    D    G    Nle    (D，L)-α-甲基  T    S   D    Bip(2-乙基)     Bip(2-甲基)

                                     -Phe(五氟)

132    des-  Aib    E    G    T      (L)-α-甲基     T    S   D    Bip(2-乙基)     Bip(2-甲基)

     NH₂                         -Phe

     -His

133  H     A    D    G    S       L-α-甲基-Phe  T    S    D    Bip(2-乙基)    Bip(2-甲基)

134  H     A    D    G    hSer    L-α-甲基-Phe  T    S    D    Bip(2-乙基)    Bip(2-甲基)

135  H     A    D    G    Nva     L-α-甲基-Phe  T    S    D    Bip(2-乙基)    Bip(2-甲基)

136  H     A    D    G    T       L-α-甲基-Phe  T    S    D    Bip(2-乙基)    Bip(2-甲基)

137  H     A    D    G    T       L-α-甲基-Phe  HSe  S    D    Bip(2-乙基)    Bip(2-甲基)

138  H     A    D    G    T       L-α-甲基-Phe  T    N    D    Bip(2-乙基)    Bip(2-甲基)

139  H     A    D    G    T       L-α-甲基-Phe  T    H    D    Bip(2-乙基)    Bip(2-甲基)

140  H     A    D    G    T       L-α-甲基-Phe  T    S    Gla  Bip(2-乙基)    Bip(2-甲基)

141  H     A    D    G    T       L-α-甲基-Phe  T    S    Adp  Bip(2-乙基)    Bip(2-甲基)

142  des-  A    D    G    T       L-α-甲基-Phe  T    S    D    Bip(2-乙基)    Bip(2-甲基)

     NH₂

     -His

143  des-  Aib  D    G    T       L-α-甲基-Phe  T    S    D    Bip(2-乙基)    Bip(2-甲基)

     NH₂

     -His

144  des-  ala  D    G    T       L-α-甲基-Phe  T    S    D    Bip(2-乙基)    Bip(2-甲基)

     NH₂

     -His

145  H     G    D    G    Nle     L-α-甲基-Phe  T    S    D    Bip(2-乙基)    Bip(2-甲基)

146  H     G    E    G    Nle     L-α-甲基-Phe  T    S    D    Bip(2-乙基)    Bip(2-甲基)

147  H     A    E    G    T       L-α-甲基-Phe  T    S    D    Bip(2-乙基)    Bip(4-乙基)

148  H    A     D    G    T     L-α-甲基-Phe    T    S   D    Bip(2-乙基)    Bip(4-乙基)

149  H    A     E    G    T     L-α-甲基-Phe    T    S   D    Bip(2-乙基)    Bip(2，4-二甲基)

150  H    A     D    G    T     L-α-甲基-Phe    T    S   D    Bip(2-乙基)    Bip(2，4-二甲基)

151  H    A     E    G    T     L-α-甲基-Phe    T    S   D    Bip(2-乙基)    Bip(2-甲基，4-甲

                                                               氧基)

152  H    A     D    G    T     L-α-甲基-Phe    T    S   D    Bip(2-乙基)    Bip(2-甲基，4-甲

                                                               氧基)

153  H    A     E    G    T     L-α-甲基-Phe    T    S   D    Bip(2-乙基)    Bip(4-甲基)

154  H    A     D    G    T     L-α-甲基-Phe    T    S   D    Bip(2-乙基)    Bip(4-甲基)

155  H    Aib   D    G    Nle   L-α-甲基-Phe    T    S   D    bip(2-乙基)    Bip(2-甲基)

156  H    ala   D    G    Nle   L-α-甲基-Phe    T    S   D    Bip(2-乙

                                                               基)-NH-[2-(五

                                                               氟-苯基)乙基]

157  H    A     E    G    T     (D，L)-Phe(2，6  T    S   D    Bip(2-乙基)    Bip(2-甲基)

                                -二氟)

158  H    A     D    G    T     L-Phe(2，6-二    T    S   D    Bip(2-乙基)    Bip(2-甲基)

                                氟)

159  H    A     E    G    Nle   (D，L)-Phe(2，6  T    S   D    Bip(2-乙基)    Bip(2-甲基)

                                -二氟)

160  H    A     D    G    Nle   (D，L)-Phe(2，6  T    S   D    Bip(2-乙基)    Bip(2-甲基)

                                -二氟)

161  H    ala   D    G    T     L-Phe(2，6-二    T    S   D    Bip(2-乙基)    Bip(2-甲基)

                                氟)

162  H    ala   E    G   Nle  (D，L)-Phe(2，6  T    S   D   Bip(2-乙基)       Bip(2-甲基)

                              -二氟)

163  H    ala   D    G   Nle  (D，L)-Phe(2，6  T    S   D   Bip(2-乙基)       Bip(2-甲基)

                              -二氟)

164  H    Aib   E    G   T    L-Phe(2，6-二    T    S   D   Bip(2-乙基)       Bip(2-甲基)

                              氟)

165  H    Aib   D    G   T    L-Phe(2，6-二    T    S   D   Bip(2-乙基)       Bip(2-甲基)

                              氟)

166  H    Aib   E    G   Nle  (D，L)-Phe(2，6  T    S   D   Bip(2-乙基)       Bip(2-甲基)

                              -二氟)

167  H    Aib   D    G   Nle  (D，L)-Phe(2，6  T    S   D   Bip(2-乙基)       Bip(2-甲基)

                              -二氟)

168  H    A     D    G   T    (D，L)-Phe(2，6  T    S   D   Bip(2-乙基)       Bip(2-甲基)

                              -二氟)

169  H    Aib   E    G   T    (D，L)-Phe(2，6  T    S   D   Bip(2-乙基)       Bip(2-甲基)

                              -二氟)

170  H    Aib   E    G   T    (D)-α-甲基      T    S   D   Bip(2-乙基，4-    Bip(2-甲基)

                              -Phe(五氟)                                      甲氧基)

171  H    Aib   D    G   T    (D)-α-甲基      T    S   D   Bip(2-乙基，4-    Bip(2-乙基)

                              -Phe(五氟)                                      甲氧基)

172  H    A     E    G   T    L-α-甲基-Phe    T    S   D   Bip(2-Ac)         Bip(2-甲基)

173  H    A     E    G   T    L-α-甲基-Phe    T    S   D   Bip(2，5-二甲氧   Bip(2-甲基)

                                                            基)

174  H     A         E    G   T           L-α-甲基-Phe  T    S   D    Bip(2，5-二甲    Bip(2-甲基)

                                          基)

175  H     A         E    G   T           L-α-甲基-Phe  T    S   D    Bip(3，4-二甲氧  Bip(2-甲基)

                                          基)

176  H     A         E    G   T           L-α-甲基-Phe  T    S   D    Bip(2，6-二氯)   Bip(2-甲基)

177  H     Aib       D    G   T           L-α-甲基-Phe  T    S   D    Bip(2-乙基)      Bip(2-甲基)

178  H     (L)-α-   E    G   Nle         L-α-甲基-Phe  T    S   D    Bip(2-乙基)      Bip(2-甲基)

           甲基

           -Pro

179  H     (L)-α-   D    G   Nle         L-α-甲基-Phe  T    S   D    Bip(2-乙基)      Bip(2-甲基)

           甲基

           -Pro

180  des-  (L)-α-   E    G   T           L-α-甲基-Phe  T    S   D    Bip(2-乙基)      Bip(2-甲基)

     NH₂  甲基

     -His  -Pro

181  H     A         D    G   (D，L)-α-  F              T    S   D    Bip(2-乙基)      Bip(2-甲基)

                              甲基-Nle

182  H     A         D    G   T           L-α-甲基-Phe  T    S   D    Bip(2-乙基)      (D，L)-α-甲基

                                                                                        -Bip

183  H     ala       D    G   T           L-α-甲基-Phe  T    S   D    Bip(2-乙基)      (D，L)-α-甲基

                                                                                        -Bip

184  H     Aib       D    G   T           L-α-甲基-Phe  T    S   D    Bip(2-乙基)      (D，L)-α-甲基

                                                                                        -Bip

185  H     A         E    G   T           L-Phe(2-氟)    T    S   D    Bip(2-乙基)      Bip(2-甲基)

186  H    A        D    G    T      L-Phe(2-氟)    T    S    D    Bip(2-乙基)     Bip(2-甲基)

187  H    A        E    G    Nle    L-Phe(2-氟)    T    S    D    Bip(2-乙基)     Bip(2-甲基)

188  H    A        D    G    Nle    L-Phe(2-氟)    T    S    D    Bip(2-乙基)     Bip(2-甲基)

189  H    ala      D    G    T      L-Phe(2-氟)    T    S    D    Bip(2-乙基)     Bip(2-甲基)

190  H    ala      E    G    Nle    L-Phe(2-氟)    T    S    D    Bip(2-乙基)     Bip(2-甲基)

191  H    ala      D    G    Nle    L-Phe(2-氟)    T    S    D    Bip(2-乙基)     Bip(2-甲基)

192  H    Aib      E    G    T      L-Phe(2-氟)    T    S    D    Bip(2-乙基)     Bip(2-甲基)

193  H    A        D    G    T      L-Phe(2，6-二  T    S    D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                    氟)                           甲氧基)

194  H    ala      D    G    Nle    L-Phe(2，6-二  T    S    D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                    氟)                           甲氧基)

195  H    Aib      E    G    Nle    L-Phe(2，6-二  T    S    D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                    氟)                           甲氧基)

196  H    Aib      D    G    Nle    L-Phe(2，6-二  T    S    D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                    氟)                           甲氧基)

197  H    (L)-α-  E    G    T      L-α-甲基-Phe  T    S    D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

          甲基                                                    甲氧基)

          -Pro

198  H    (L)-α-  D    G    T      L-α-甲基-Phe  T    S    D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

          甲基                                                    甲氧基)

          -Pro

199  H    (L)-α-  E    G    Nle    L-α-甲基-Phe  T    S    D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

          甲基                                                    甲氧基)

           -Pro

200  H     (L)-α-  D    G    Nle    L-α-甲基-Phe T  S   D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

           甲基                                                甲氧基)

           -Pro

201  des-  (L)-α-  D    G    Nle    L-α-甲基-Phe T  S   D    Bip(2-乙基)     Bip(2-甲基)

     NH₂  甲基

     -His  -Pro

202  H     Aib      D    G    Nle    D-Phe(2，6-二 T  S   D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                     氟)                       甲氧基)

203  des-  (L)-α-  E    G    Nle    L-α-甲基-Phe T  S   D    Bip(2-乙基)     Bip(2-甲基)

     NH₂  甲基

     -His  -Pro

204  H     A        E    G    T      L-α-甲基     T  S   D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                     -Phe(2，6-二              甲氧基)

                                     氟)

205  H     A        D    G   T       L-α-甲基     T  S   D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                     -Phe(2，6-二              甲氧基)

                                     氟)

206  H     A        D    G   T       L-α-甲基     T  S   D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                     -Phe(2，6-二              甲氧基)

                                     氟)

207  H     ala      E    G   T       L-α-甲基     T  S   D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                     -Phe(2，6-二              甲氧基)

                                     氟)

208   H    ala    D    G     T       (D，L)-α-甲基     T    S     D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                     -Phe(2，6-二                       甲氧基)

                                     氟)

209   H    Aib    E    G     T       L-α-甲基          T    S     D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                     -Phe(2，6-二                       甲氧基)

                                     氟)

210   H    Aib    D    G     T       L-α-甲基          T     S    D    Bip(2-乙基，4-  Bip(2-甲基)

                                     -Phe(2，6-二                       甲氧基)

                                     氟)

211   H    A      E    G     T       L-α-甲基          T     S    D    Bip(2-乙基)     Bip(2-甲基)

                                     -Phe(2，6-二

                                     氟)

212   H    A      D    G     T       L-α-甲基          T     S    D    Bip(2-乙基)     Bip(2-甲基)

                                     -Phe(2，6-二

                                     氟)

213   H    ala    E    G     T       (L)-α-甲基        T     S    D    Bip(2-乙基)     Bip(2-甲基)

                                     -Phe(2，6-二

                                     氟)

214   H    ala    D    G     T       (D，L)-α-甲基     T     S    D    Bip(2-乙基)     Bip(2-甲基)

                                     -Phe(2，6-二

                                     氟)

215   H    Aib    E    G     T       L-α-甲基          T     S    D    Bip(2-乙基)     Bip(2-甲基)

                                         -Phe(2，6-二

                                         氟)

216     H      Aib    D    G    T        (D，L)-α-甲基    T    S    D      Bip(2-乙基)       Bip(2-甲基)

                                         -Phe(2，6-二

                                         氟)

217     H      Aib    E    G    Nle      (D)-α-甲基       T    S    D      Bip(2-乙基，4-    Bip(2-甲基)

                                         -Phe(2，6-二                       甲氧基)

                                         氟)

218     H      Aib    D    G    Nle      (D)-α-甲基       T    S    D      Bip(2-乙基，4-    Bip(2-甲基)

                                         -Phe(2，6-二                       甲氧基)

                                         氟)

219     H      A      D    G    Nle      (D)-α-甲基       T    S    D      Bip(2-乙基)       Bip(2-甲基)

                                         -Phe(2，6-二

                                         氟)

220     H      ala    E    G    T        (D)-α-甲基       T    S    D      Bip(2-乙基)       Bip(2-甲基)

                                         -Phe(2，6-二

                                         氟)

221     H      ala    D    G    Nle      (D，L)-α-甲基    T    S    D      Bip(2-乙基)       Bip(2-甲基)

                                         -Phe(2，6-二

                                         氟)

222     H      Aib    E    G    T        (D)-α-甲基       T    S    D      Bip(2-乙基)       Bip(2-甲基)

                                         -Phe(2，6-二

                                         氟)

223     H     Aib    D    G    Nle    (D)-α-甲基     T    S     D      Bip(2-乙基)         Bip(2-甲基)

                                      -Phe(2，6-二

                                      氟)

224     H      A     E    G    Nle    (L)-α-甲基     T    S     D      Bip(2-乙基，4-      Bip(2-甲基)

                                      -Phe(2-氟)                        甲氧基)

225     H      ala   E    G    Nle    (L)-α-甲基     T    S     D      Bip(2-乙基，4-      Bip(2-甲基)

                                      -Phe(2-氟)                        甲氧基)

226     H      Aib   E    G    Nle    (L)-α-甲基     T    S     D      Bip(2-乙基，4-      Bip(2-甲基)

                                      -Phe(2-氟)                        甲氧基)

50.根据权利要求1，5，9或13所述的被分离的多肽，其中该被分离的多肽从以下选择：

化  X_aa1X_aa2X_aa3 X_aa4X_aa5    X_aa6       X_aa7 X_aa8 X_aa9 Y              Z-NH₂

合

物

#

1   H    A    D    G    T       Phe(五氟)    T    S    D     Bip(2-乙基)    Bip(2-甲基)

2   H    A    E    G    Nle     L-α-甲基    T    S    D     Bip(2-甲基)    Bip(2-甲基)

                                -Phe

3   H    A    D    G    Nle     L-α-甲基    T    S    D     Bip(2-甲基)    Bip(2-甲基)

                                -Phe

4   H    Aib  D    G    T       L-α-甲基    T    S    D     Bip(2-甲基)    Bip(2-甲基)

                                -Phe

5   H    Aib  D    G    Nle     L-α-甲基    T    S    D     Bip(2-甲基)    Bip(2-甲基)

                                -Phe

6   H    A      E    G   T      L-α-甲基    T    S   D     Bip(2-乙基)         Bip(2-甲基)

                                -Phe

7   H    A      D    G   T      L-α-甲基    T    S   D     Bip(2-乙基)         Bip(2-甲基)

                                -Phe)

8   H    ala    D    G   Nle    L-α-甲基    T    S   D     Bip(2-乙基)         Bip(2-甲基)

                                -Phe

9   H    Aib    D    G   Nle    L-α-甲基    T    S   D     Bip(2-乙基)         Bip(2-甲基)

                                -Phe

10  H    Aib    E    G   T      L-α-甲基    T    S   D     Bip(2-乙基)         Bip(2-甲基)

                                -Phe

11  H    A      D    G   T      Phe(五氟)    T    S   D     Bip(2-乙基，4-甲    Bip(2-甲基)

                                                            氧基)

12  H    A      E    G   Nle    L-α-甲基    T    S   D     Bip(2-乙基)         Bip(2-甲基)

                                -Phe

13  H    Aib    D    G   T      L-α-甲基    T    S   D     Bip(2-乙基)         Bip(2-甲基)

                                -Phe

14  H    A      D    G   T      Phe(五氟)    T    S   D     Bip(2-乙基，2’-    Bip(2-甲基)

                                甲基)

15  H    L-α-  E    G   T      L-α-甲基    T    S   D     Bip(2-乙基)         Bip(2-甲基)

         甲基                   -Phe

         -Pro

16  H    L-α-  D    G   T      L-α-甲基    T    H   D     Bip(2-乙基)         Bip(2-甲基)

         甲基                   -Phe

            -Pro

17    H     A   D   G    Nva     L-α-甲基       T    S   D    Bip(2-乙基)           Bip(2-甲基)

                                 -Phe

18    H     A   D   G    T       L-α-甲基       S    S   D    Bip(2-乙基)           Bip(2-甲基)

                                 -Phe

19    des-  A   D   G    T       L-α-甲基       T    S   D    Bip(2-乙基)           Bip(2-甲基)

      NH₂                       -Phe

      -His

20    des-  Aib D   G    T       L-α-甲基       T    S   D    Bip(2-乙基)           Bip(2-甲基)

      NH₂                       -Phe

      -His

21    des-  ala D   G    T       L-α-甲基       T    S   D    Bip(2-乙基)           Bip(2-甲基)

      NH₂                       -Phe

      -His

22    H     G   D   G    Nle     L-α-甲基       T    S   D    Bip(2-乙基)           Bip(2-甲基)

                                 -Phe

23    H     A   E   G    Nle     L-α-甲基       T    S   D    BIP(2-乙基，4-甲      Bip(2-甲基)

                                 -Phe                          氧基)

24    H     A   D   G    Nle     L-α-甲基       T    S   D    BIP(2-乙基，4-甲      Bip(2-甲基)

                                 -Phe                          氧基)

25    H     ala E   G    Nle     L-α-甲基       T    S   D    BIP(2-乙基，4-甲      Bip(2-甲基)

                                 -Phe                          氧基)

26    H     Aib D   G    T       L-α-甲基       T    S   D    BIP(2-乙基，4-甲      Bip(2-甲基)

                                 -Phe                          氧基)

27   H    A    E    G    T   L-α-甲基    T    S   D      Bip(2-乙基)    Bip(4-乙基)

                             -Phe

28   H    A    D    G    T   L-α-甲基    T    S   D      Bip(2-乙基)    Bip(4-乙基)

                             -Phe

29   H    A    E    G    T   L-α-甲基    T    S   D      Bip(2-乙基)    Bip(2，4-二甲

                             -Phe                                        基)

30   H    A    D    G    T   L-α-甲基    T    S   D      Bip(2-乙基)    Bip(2，4-二甲

                             -Phe                                        基)

31   H    A    E    G    T   L-α-甲基    T    S   D      Bip(2-乙基)    Bip(2-甲基，4-

                             -Phe                                        甲氧基)

32   H    A    D    G    T   L-α-甲基    T    S   D      Bip(2-乙基)    Bip(2-甲基，4-

                             -Phe                                        甲氧基)

33   H    A    E    G    T   L-α-甲基    T    S   D      Bip(2-乙基)    Bip(4-甲基)

                             -Phe

34   H    A    D    G    T   L-α-甲基    T    S   D      Bip(2-乙基)    Bip(4-甲基)

                             -Phe

35   H    ala  D    G    T   L-α-甲基    T    S   D      BIP(2-乙基，4- BIP(2-甲基)

                             -Phe                         甲氧基)

36   H    ala  D    G    T   L-α-甲基    T    S   D      BIP(2-乙基，4- BIP(2-甲基)

                             -Phe                         甲氧基)

37   H    A    E    G    T   L-α-甲基    T    S   D      BIP(2-乙基)    BIP(4-硫甲

                             -Phe                                        基)

38   H    A    D    G    T   L-α-甲基    T    S   D      BIP(2-乙基)    BIP(3-甲基)

                                 -Phe

39   H    A     D    G   T       (L)-α-甲基    T    S   D  BIP(2-乙基)    BIP(2-甲基)

                                 -Phe(五氟)

40   H    A     E    G   T       (L)-α-甲基    T    S   D  BIP(2-乙基)    BIP(2-甲基)

                                 -Phe(2-氟)

41   H    A     D    G   Nle     (L)-α-甲基    T    S   D  BIP(2-乙基)    BIP(2-甲基)

                                 -Phe(五氟)

42   H    ala   E    G   T       (L)-α-甲基    T    S   D  BIP(2-乙基)    BIP(2-甲基)

                                 -Phe(2-氟)

43   H    ala   D    G   T       (L)-α-甲基    T    S   D  BIP(2-乙基)    BIP(2-甲基)

                                 -Phe(2-氟)

44   H    ala   D    G   Nle     (L)-α-甲基    T    S   D  BIP(2-乙基)    BIP(2-甲基)

                                 -Phe(五氟)

45   H    Aib   E    G   T       (L)-α-甲基    T    S   D  BIP(2-乙基)    BIP(2-甲基)

                                 -Phe(2-氟)

46   H    Aib   D    G   T       (L)-α-甲基    T    S   D  BIP(2-乙基)    BIP(2-甲基)

                                 -Phe(2-氟)

47   H    Aib   D    G   Nle     (L)-α-甲基    T    S   D  BIP(2-乙基)    BIP(2-甲基)

                                 -Phe(2-氟)

48   H    A     E    G   T       (L)-α-甲基    T    S   D  BIP(2-乙基)    BIP(2-甲基)

                                 -Phe(五氟)

49   H    A     D    G   T       (L)-α-甲基    T    S   D  BIP(2-乙基)    BIP(2-甲基)

                                 -Phe(五氟)

50    H    ala    E    G    T      (L)-α-甲基    T    S    D    BIP(2-乙基)         BIP(2-甲基)

                                   -Phe(五氟)

51    H    ala    D    G    T      (L)-α-甲基    T    S    D    BIP(2-乙基)         BIP(2-甲基)

                                   -Phe(五氟)

52    H    ala    D    G    Nle    (D，L)-α-甲   T    S    D    BIP(2-乙基)         BIP(2-甲基)

                                   基-Phe(五

                                   氟)

53    H    Aib    E    G    T      (L)-α-甲基    T    S    D    BIP(2-乙基)         BIP(2-甲基)

                                   -Phe(五氟)

54    H    Aib    D    G    T      (L)-α-甲基    T    S    D    BIP(2-乙基)         BIP(2-甲基)

                                   -Phe(五氟)

55    H    Aib    D    G    Nle    (D，L)-α-甲   T    S    D    BIP(2-乙基)         BIP(2-甲基)

                                   基-Phe(五

                                   氟)

56    H    A      D    G    T      (D)-α-甲基    T    S    D    BIP(2-乙基)         BIP(2-甲基)

                                   -Phe(五氟)

57    H    Aib    E    G    T      (D)-α-甲基    T    S    D    BIP(2-乙基)         BIP(2-甲基)

                                   -Phe(五氟)

58    H    Aib    D    G    T      (D)-α-甲基    T    S    D    BIP(2-乙基)         BIP(2-甲基)

                                   -Phe(五氟)

59    H    ala    D    G    Nle    F              T    S    D    BIP(2-乙基，4-甲    BIP(2-甲基)

                                                                 氧基)

60    H    Aib    D    G    Nle    F              T    S    D    BIP(2-乙基，4-甲    BIP(2-甲基)

                                                             氧基)

61   H    ala    E    G    T     L-α-甲基     T    S   D    BIP(2-乙基，4-甲      BIP(2-甲基)

                                 -Phe                        氧基)

62   H    ala    D    G    Nle   L-α-甲基     T    S   D    BIP(2-乙基，4-甲      BIP(2-甲基)

                                 -Phe                        氧基)

63   H    Aib    E    G    T     L-α-甲基     T    S   D    BIP(2-乙基，4-甲      BIP(2-甲基)

                                 -Phe                        氧基)

64   H    Aib    E    G    Nle   L-α-甲基     T    S   D    BIP(2-乙基，4-甲      BIP(2-甲基)

                                 -Phe                        氧基)

65   H    Aib    D    G    Nle   L-α-甲基     T    S   D    BIP(2-乙基，4-甲      BIP(2-甲基)

                                 -Phe                        氧基)

66   H    A      E    G    T     L-α-甲基     T    S   D    BIP(2，4-二乙基)      BIP(2-甲基)

                                 -Phe

67   H    A      D    G    T     L-α-甲基     T    S   D    BIP(2，4-二乙基)      BIP(2-甲基)

                                 -Phe

68   H    A      D    G    Nle   L-α-甲基     T    S   D    BIP(2，4-二乙基)      BIP(2-甲基)

                                 -Phe

69   H    ala    D    G    T     L-α-甲基     T    S   D    BIP(2，4-二乙基)      BIP(2-甲基)

                                 -Phe

70   H    ala    D    G    Nle   L-α-甲基     T    S   D    BIP(2，4-二-乙        BIP(2-甲基)

                                 -Phe                        基)

71   H    Aib    D    G    T     L-α-甲基     T    S   D    BIP(2，4-二乙基)      BIP(2-甲基)

                                 -Phe

72   H    Aib   D    G    Nle     L-α-甲基       T     S    D     Bip(2，4-二乙基)     Bip(2-甲基)

                                  -Phe

73   H    A     D    G    T       (L)-Phe(2，6    T     S    D     Bip(2-乙基)          Bip(2-甲基)

                                  -二氟)

74   H    ala   D    G    Nle     (D，L)-Phe(2    T     S    D     Bip(2-乙基)          Bip(2-甲基)

                                  ，6-二氟)

75   H    Aib   E    G    T       (L)-Phe(2，6    T     S    D     Bip(2-乙基)          Bip(2-甲基)

                                  -二氟)

76   H    Aib   D    G    T       (L)-Phe(2，6    T     S    D     Bip(2-乙基)          Bip(2-甲基)

                                  -二氟)

77   H    Aib   E    G    Nle     (D，L)-Phe(2    T     S    D     Bip(2-乙基)          Bip(2-甲基)

                                  ，6-二氟)

78   H    Aib   D    G    Nle     (D，L)-Phe(2    T     S    D     Bip(2-乙基)          Bip(2-甲基)

                                  ，6-二氟)

79   H    A     D    G    T       (L)-α-甲基     T     S    D     Bip(2-乙基，4-甲     Bip(2-甲基)

                                  -Phe(2-氟)                       氧基)

80   H    ala   D    G    T       (L)-α-甲基     T     S    D     Bip(2-乙基，4-甲     Bip(2-甲基)

                                  -Phe(2-氟)                       氧基)

81   H    Aib   D    G    T       (L)-α-甲基     T     S    D     Bip(2-乙基，4-甲     Bip(2-甲基)

                                  -Phe(2-氟)                       氧基)

82   H    A     E    G    T       L-α-甲基       T     S    D     Bip(3，4-二甲氧      Bip(2-甲基)

                                  -Phe                             基)

83   H    Aib   E    G    T       (D)-Phe(2，6    T     S    D     Bip(2-乙基)          Bip(2-甲基)

                                     -二氟)

84    H    L-α-    E    G    Nle    (L)-α-甲基    T    S   D     Bip(2-乙基)         Bip(2-甲基)

           甲基                      -Phe

           -Pro

85    H    L-α-    D    G    Nle    (L)-α-甲基    T    S   D     Bip(2-乙基)         Bip(2-甲基)

           甲基                      -Phe

           -Pro

86    H    Aib      D    G    T      (L)-α-甲基    T    S   D     Bip(2-乙基)         (D，L)-α-甲基

                                     -Phe                                              -Bip

87    H    ala      D    G    Nle    Phe(2-氟)      T    S   D     Bip(2-乙基)         Bip(2-甲基)

88    H    A        D    G    T      (L)-Phe(2，6   T    S   D     Bip(2-乙基，4-甲    Bip(2-甲基)

                                     -二氟)                        氧基)

89    H    ala      D    G    Nle    (L)-Phe(2，6   T    S   D     Bip(2-乙基，4-甲    Bip(2-甲基)

                                     -二氟)                        氧基)

90    H    Aib      E    G    Nle    (L)-Phe(2，6   T    S   D     Bip(2-乙基，4-甲    Bip(2-甲基)

                                     -二氟)                        氧基)

91    H    Aib      D    G    Nle    (L)-Phe(2，6   T    S   D     Bip(2-乙基，4-甲    Bip(2-甲基)

                                     -二氟)                        氧基)

92    H    L-α-    E    G    T      L-α-甲基      T    S   D     Bip(2-乙基，4-甲    Bip(2-甲基)

           甲基                      -Phe                          氧基)

           -Pro

93    H    L-α-    D    G    T      L-α-甲基      T    S   D     Bip(2-乙基，4-甲    Bip(2-甲基)

           甲基                      -Phe                          氧基)

           -Pro

94    H       L-α-     E    G    Nle       L-α-甲基     T    S    D     Bip(2-乙基，4-甲     Bip(2-甲基)

              甲基                          -Phe                          氧基)

              -Pro

95    H       L-α-     D    G    Nle       L-α-甲基     T    S    D     Bip(2-乙基，4-甲     Bip(2-甲基)

              甲基                          -Phe                          氧基)

              -Pro

96    des-    L-α-     D    G    Nle       L-α-甲基     T    S    D     Bip(2-乙基)          Bip(2-甲基)

      NH₂    甲基                          -Phe

      -His    -Pro

97    des-    L-α-     E    G    Nle       L-α-甲基     T    S    D     Bip(2-乙基)          Bip(2-甲基)

      NH₂    甲基                          -Phe

      -His    -Pro

98    H       ala       E    G    Nle       (L)-α-甲基   T    S    D     Bip(2-乙基，4-甲     Bip(2-甲基)

                                            -Phe(2-氟)                    氧基)

99    H       Aib       E    G    Nle       (L)-α-甲基   T    S    D     Bip(2-乙基，4-甲     Bip(2-甲基)

                                            -Phe(2-氟)                    氧基)

100   H       A         E    G    T         (L)-α-甲基   T    S    D     Bip(2-乙基，4-甲     Bip(2-甲基)

                                            -Phe(2，6-二                  氧基)

                                            氟)

101   H       A         D    G    T         (L)-α-甲基   T    S    D     Bip(2-乙基，4-甲     Bip(2-甲基)

                                            -Phe(2，6-二                  氧基)

                                            氟)

102   H       ala       E    G    T         (L)-α-甲基   T    S    D     Bip(2-乙基，4-甲     Bip(2-甲基)

                                            -Phe(2，6-二                  氧基)

                                    氟)

103    H    ala    D    G    T      (D，L)-α-甲     T    S    D      Bip(2-乙基，4-甲    Bip(2-甲基)

                                    基-Phe(2，6-                      氧基)

                                    二氟)

104    H    Aib    E    G    T      (L)-α-甲基      T    S    D      Bip(2-乙基，4-甲    Bip(2-甲基)

                                    -Phe(2，6-二                      氧基)

                                    氟)

105    H    Aib    D    G    T      (L)-α-甲基      T    S    D      Bip(2-乙基，4-氧    Bip(2-甲基)

                                    -Phe(2，6-二                      甲基)

                                    氟)

106    H    A      E    G    T      (L)-α-甲基      T    S    D      Bip(2-乙基)         Bip(2-甲基)

                                    -Phe(2，6-二

                                    氟)

107    H    A      D    G    T      (L)-α-甲基      T    S    D      Bip(2-乙基)         Bip(2-甲基)

                                    -Phe(2，6-二

                                    氟)

108    H    ala    E    G    T      (L)-α-甲基      T    S    D      Bip(2-乙基)         Bip(2-甲基)

                                    -Phe(2，6-二

                                    氟)

109    H    ala    D    G    T      (D，L)-α-甲     T    S    D      Bip(2-乙基)         Bip(2-甲基)

                                    基-Phe(2，6-

                                    二氟)

110    H    Aib    E    G    T      (L)-α-甲基      T    S    D      Bip(2-乙基)         Bip(2-甲基)

                                    -Phe(2，6-二

                                    氟)

111    H    Aib    D    G    T      (D，L)-α-甲     T    S    D     Bip(2-乙基)         Bip(2-甲基)

                                    基-Phe(2，6-

                                    二氟)

112    H    Aib    E    G    Nle    (D)-α-甲基      T    S    D     Bip(2-乙基，4-甲    Bip(2-甲基)

                                    -Phe(2，6-二                     氧基)

                                    氟)

113    H    Aib    D    G    Nle    (D)-α-甲基      T    S    D     Bip(2-乙基，4-甲    Bip(2-甲基)

                                    -Phe(2，6-二                     氧基)

                                    氟)

114    H    A      D    G    Nle    (D)-α-甲基      T    S    D     Bip(2-乙基)         Bip(2-甲基)

                                    -Phe(2，6-二

                                    氟)

115    H    ala    E    G    T      (D)-α-甲基      T    S    D     Bip(2-乙基)         Bip(2-甲基)

                                    -Phe(2，6-二

                                    氟)

116    H    ala    D    G    Nle    (D，L)-α-甲     T    S    D     Bip(2-乙基)         Bip(2-甲基)

                                    基-Phe(2，6-

                                    二氟)

117    H    Aib    E    G    T      (D)-α-甲基      T    S    D     Bip(2-乙基)         Bip(2-甲基)

                                    -Phe(2，6-二

                                    氟)

118    H     Aib    D    G    Nle    (D)-α-甲基   T    S   D     Bip(2-乙基)          Bip(2-甲基)

                                     -Phe(2，6-二

                                     氟)

119    des-  Aib    E    G    T      L-α-甲基     T    S   D     Bip(2-乙基)          Bip(2-甲基)

       NH₂                          -Phe

       -His

122    H     Aib    D    G    Nle    (L)-α-甲基   T    S   D     Bip(2-乙基，4-甲     Bip(2-甲基)

                                     -Phe(2-氟)                   氧基)

123    H     Aib    E    G    T      (L)-α-甲基   T    S   D     Bip(2-乙基，4-甲     Bip(2-甲基)

                                     -Phe(2-氟)                   氧基)

124    H     ala    D    G    Nle    (L)-α-甲基   T    S   D     Bip(2-乙基，4-甲     Bip(2-甲基)

                                     -Phe(2-氟)                   氧基)

125    H     ala    E    G    T      (L)-α-甲基   T    S   D     Bip(2-乙基，4-甲     Bip(2-甲基)

                                     -Phe(2-氟)                   氧基)

126    H     A      D    G    Nle    (L)-α-甲基   T    S   D     Bip(2-乙基，4-甲     Bip(2-甲基)

                                     -Phe(2-氟)                   氧基)

127    H     A      E    G    T      (L)-α-甲基   T    S   D     Bip(2-乙基，4-甲     Bip(2-甲基)

                                     -Phe(2-氟)                   氧基)

128    H     Aib    D    G    T      (L)-α-甲基   T    S   D     Bip(2-乙基，4-甲     Bip(2-甲基)

                                     -Phe(五氟)                   氧基)

129    H     Aib    E    G    T      (L)-α-甲基   T    S   D     Bip(2-乙基，4-甲     Bip(2-甲基)

                                     -Phe(五氟)                   氧基)

130    H     ala    D    G    T      (L)-α-甲基   T    S   D     Bip(2-乙基，4-甲     Bip(2-甲基)

                                     -Phe(五氟)                     氧基)

131    H    ala    E     G    T      (L)-α-甲基    T    S    D     Bip(2-乙基，4-甲     Bip(2-甲基)

                                     -Phe(五氟)                     氧基)

132    H    A      D     G    T      (L)-α-甲基    T    S    D     Bip(2-乙基，4-甲     Bip(2-甲基)

                                     -Phe(五氟)                     氧基)

133    H    A      E     G    T      L-α-甲基      T    S    D     Bip(2-乙基，4-甲     Bip(2-甲基)

                                     -Phe(五氟)                     氧基)

51.根据权利要求1，5，9或13所述的被分离的多肽，其中该被分离的多肽从以下选择：

化  X_aa1 X_aa2   X_aa3 X_aa4 X_aa5  X_aa6        X_aa7X_aa8 X_aa9Y                 Z-NH₂

合

物

#

1   H    ala      D    G    Nle    L-α-甲基    T    S    D    Bip(2-乙基)       Bip(2-甲基)

                                   -Phe

2   H    L-α-    E    G    T      L-α-甲基    T    S    D    Bip(2-乙基)       Bip(2-甲基)

         甲基                      -Phe

         -Pro

3   H    L-α-    D    G    T      L-α-甲基    T    S    D    Bip(2-乙基)       Bip(2-甲基)

         甲基                      -Phe

         -Pro

4   H    Aib      D    G    T      L-α-甲基    T    S    D    BIP(2-乙基，4-甲  BIP(2-甲基)

                                   -Phe                        氧基)

5    H    ala   D    G    T      L-α-甲基      T    S    D    BIP(2-乙基，4-甲    BIP(2-甲基)

                                 -Phe                          氧基)

6    H    A     D    G    T      L-α-甲基      T    S    D    BIP(2-乙基)         BIP(3-甲基)

                                 -Phe

7    H    A     D    G    T      (L)-α-甲基    T    S    D    BIP(2-乙基)         BIP(2-甲基)

                                 -Phe(五氟)

8    H    A     E    G    T      (L)-α-甲基    T    S    D    BIP(2-乙基)         BIP(2-甲基)

                                 -Phe(2-氟)

9    H    A     D    G    Nle    (L)-α-甲基    T    S    D    BIP(2-乙基)         BIP(2-甲基)

                                 -Phe(五氟)

10   H    ala   E    G    T      (L)-α-甲基    T    S    D    BIP(2-乙基)         BIP(2-甲基)

                                 -Phe(2-氟)

11   H    ala   D    G    T      (L)-α-甲基    T    S    D    BIP(2-乙基)         BIP(2-甲基)

                                 -Phe(2-氟)

12   H    ala   D    G    Nle    (L)-α-甲基    T    S    D    BIP(2-乙基)         BIP(2-甲基)

                                 -Phe(五氟)

13   H    Aib   E    G    T      (L)-α-甲基    T    S    D    BIP(2-乙基)         BIP(2-甲基)

                                 -Phe(2-氟)

14   H    Aib   D    G    T      (L)-α-甲基    T    S    D    BIP(2-乙基)         BIP(2-甲基)

                                 -Phe(2-氟)

15   H    Aib   D    G    Nle    (L)-α-甲基    T    S    D    BIP(2-乙基)         BIP(2-甲基)

                                 -Phe(2-氟)

16   H    A     E    G    T      (L)-α-甲基    T    S    D    BIP(2-乙基)         BIP(2-甲基)

                                   -Phe(五氟)

17    H    A      D    G    T      (L)-α-甲基     T    S    D    BIP(2-乙基)         BIP(2-甲基)

                                   -Phe(五氟)

18    H    ala    E    G    T      (L)-α-甲基     T    S    D    BIP(2-乙基)         BIP(2-甲基)

                                   -Phe(五氟)

19    H    ala    D    G    T      (L)-α-甲基     T    S    D    BIP(2-乙基)         BIP(2-甲基)

                                   -Phe(五氟)

20    H    Ala    D    G    Nle    (D，L)-α-甲    T    S    D    BIP(2-乙基)         BIP(2-甲基)

                                   基-Phe(五

                                   氟)

21    H    Aib    E    G    T      (L)-α-甲基     T    S    D    BIP(2-乙基)         BIP(2-甲基)

                                   -Phe(五氟)

22    H    Aib    D    G    T      (L)-α-甲基     T    S    D    BIP(2-乙基)         BIP(2-甲基)

                                   -Phe(五氟)

23    H    Aib    D    G    Nle    (D，L)-α-甲    T    S    D    BIP(2-乙基)         BIP(2-甲基)

                                   基-Phe(五

                                   氟)

24    H    Aib    D    G    Nle    F               T    S    D    BIP(2-乙基，4-甲    BIP(2-甲基)

                                                                  氧基)

25    H    Ala    E    G    T      L-α-甲基       T    S    D    BIP(2-乙基，4-甲    BIP(2-甲基)

                                   -Phe                           氧基)

26    H    ala    D    G    Nle    L-α-甲基       T    S    D    BIP(2-乙基，4-甲    BIP(2-甲基)

                                   -Phe                           氧基)

27     H     Aib    E    G    T       L-α-甲基    T    S    D    BIP(2-乙基，4-甲    BIP(2-甲基)

                                      -Phe                        氧基)

28     H     Aib    E    G    Nle     L-α-甲基    T    S    D    BIP(2-乙基，4-甲    BIP(2-甲基)

                                      -Phe                        氧基)

29     H     Aib    D    G    Nle     L-α-甲基    T    S    D    BIP(2-乙基，4-甲    BIP(2-甲基)

                                      -Phe                        氧基))

30     H     A      D    G    T       L-α-甲基    T    S    D    BIP(2，4-二乙基)    BIP(2-甲基)

                                      -Phe

31     H     A      D    G    Nle     L-α-甲基    T    S    D    BIP(2，4-二乙基)    BIP(2-甲基)

                                      -Phe

32     H     ala    D    G    T       L-α-甲基    T    S    D    BIP(2，4-二乙基)    BIP(2-甲基)

                                      -Phe

33     H     Aib    D    G    T       L-α-甲基    T    S    D    BIP(2，4-二乙基)    BIP(2-甲基)

                                      -Phe

34     H     Aib    D    G    Nle     L-α-甲基    T    S    D    BIP(2，4-二乙基)    BIP(2-甲基)

                                      -Phe

35     H     Aib    D    G    Nle     (D，L)-Phe(  T    S    D    Bip(2-乙基)         Bip(2-甲基)

                                      2，6-二氟)

36     H     A      E    G    T       L-α-甲基    T    S    D    Bip(2-乙基，4-甲    Bip(2-甲基)

                                      -Phe(2-氟)                  氧基)

37     H     A      D    G    T       (L)-α-甲基  T    S    D    Bip(2-乙基，4-甲    Bip(2-甲基)

                                      -Phe(2-氟)                  氧基)

38     H     A      D    G    Nle     (L)-α-甲基  T    S    D    Bip(2-乙基，4-甲    Bip(2-甲基)

                                   -Phe(2-氟)                    氧基)

39    H    ala    E    G    T      (L)-α-甲基    T    S    D    Bip(2-乙基，4-甲    Bip(2-甲基)

                                   -Phe(2-氟)                    氧基)

40    H    ala    D    G    T      (L)-α-甲基    T    S    D    Bip(2-乙基，4-甲    Bip(2-甲基)

                                   -Phe(2-氟)                    氧基)

41    H    ala    D    G    Nle    (L)-α-甲基    T    S    D    Bip(2-乙基，4-甲    Bip(2-甲基)

                                   -Phe(2-氟)                    氧基)

42    H    Aib    E    G    T      (L)-α-甲基    T    S    D    Bip(2-乙基，4-甲    Bip(2-甲基)

                                   -Phe(2-氟)                    氧基)

43    H    Aib    D    G    T      (L)-α-甲基    T    S    D    Bip(2-乙基，4-甲    Bip(2-甲基)

                                   -Phe                          氧基)

44    H    Ala    D    G    Nle    (L)-α-甲基    T    S    D    Bip(2-乙基，4-甲    Bip(2-甲基)

                                   -Phe(2-氟)                    氧基)

45    H    Aib    E    G    T      (L)-α-甲基    T    S    D    Bip(2-乙基，4-甲    Bip(2-甲基)

                                   -Phe(五氟)                    氧基)

46    H    Aib    D    G    T      (L)-α-甲基    T    S    D    Bip(2-乙基，4-甲    Bip(2-甲基)

                                   -Phe(五氟)                    氧基)

47    H    A      D    G    T      (L)-Phe(2，6   T    S    D    Bip(2-乙基，4-甲    Bip(2-甲基)

                                   -二氟)                        氧基)

48    H    L-α-  E    G    T      L-α-甲基      T    S    D    Bip(2-乙基，4-甲    Bip(2-甲基)

           甲基                    -Phe                          氧基)

           -Pro

49    H    L-α-  E    G    Nle    L-α-甲基      T    S    D    Bip(2-乙基，4-甲    Bip(2-甲基)

              甲基                      -Phe                               氧基)

              -Pro

50     H      L-α-  D     G    Nle     L-α-甲基        T    S    D       Bip(2-乙基，4-甲    Bip(2-甲基)

              甲基                      -Phe                               氧基)

              -Pro

51     H      A      E     G    T       (L)-α-甲基      T    S    D       Bip(2-乙基，4-甲    Bip(2-甲基)

                                        -Phe(2，6-二                       氧基)

                                        氟)

52     H      Aib    E     G    T       (L)-α-甲基      T    S    D       Bip(2-乙基，4-甲    Bip(2-甲基)

                                        -Phe(2，6-二                       氧基)

                                        氟)

53     H      Aib    D     G    T       (L)-α-甲基      T    S    D       Bip(2-乙基，4-甲    Bip(2-甲基)

                                        -Phe(2，6-二                       氧基)

                                        氟)

54     H      A      E     G    T       (L)-α-甲基      T    S    D       Bip(2-乙基)         Bip(2-甲基)

                                        -Phe(2，6-二

                                        氟)

55     H      A      D     G    T       (L)-α-甲基      T    S    D       Bip(2-乙基)         Bip(2-甲基)

                                        -Phe(2，6-二

                                        氟)

56     H      Aib    E     G    T       (L)-α-甲基      T    S    D       Bip(2-乙基)         Bip(2-甲基)

                                        -Phe(2，6-二

                                        氟)

57     H      Aib    D      G    T        (D，L)-α-甲       T    S    D      Bip(2-乙基)          Bip(2-甲基)

                                          基-Phe(2，6-

                                          二氟)

58     H      Aib    E      G    Nle      (D)-α-甲基        T    S    D      Bip(2-乙基，4-甲     Bip(2-甲基)

                                          -Phe(2，6-二                        氧基)

                                          氟)

59     H      Aib    D      G    Nle      (D)-α-甲基        T    S    D      Bip(2-乙基，4-甲     Bip(2-甲基)

                                          -Phe(2，6-二                        氧基)

                                          氟)

60     H      ala    D      G    Nle      (D，L)-α-甲       T    S    D      Bip(2-乙基)          Bip(2-甲基)

                                          基-Phe(2，6-

                                          二氟)

61     H      Aib    D      G    Nle      (D)-α-甲基        T    S    D      Bip(2-乙基)          Bip(2-甲基)

                                          -Phe(2，6-二

                                          氟)

52.一种药物组合物，包括在权利要求1，12，24或35中限定的化合物，和其药学上可接受的载体。

53.一种药物联合物，包括在权利要求1，12，24或35中限定的化合物和选自抗糖尿病药剂、抗肥胖症药剂、抗高血压药剂、抗动脉粥样硬化药剂和降脂药剂的至少一种治疗药剂。

54.权利要求53中限定的联合物，其中的抗糖尿病药剂是选自双缩胍、磺酰脲、葡萄糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα/γ双激动剂、aP2抑制剂、DP4抑制剂、胰岛素致敏剂、胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)、胰岛素和美格列奈的至少一种药剂。

55.权利要求54中限定的联合物，其中的抗糖尿病药剂是选自二甲双胍、格列本脲、格列美脲、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齐特、阿卡波糖、米格列醇、匹格列酮、曲格列酮、罗格列酮、胰岛素、G1-262570、艾格列酮、JTT-501、NN-2344、L895645、YM-440、R-119702、AJ9677、瑞格列奈、那格列奈、KAD1129、AR-HO39242、GW-409544、KRP297、AC2993、LY315902和NVP-DPP-728A的至少一种药剂。

56.权利要求54中限定的联合物，其中的抗肥胖药剂是选自β3肾上腺素能激动剂、脂肪酶抑制剂、5-羟色胺(和多巴胺)重摄取抑制剂、甲状腺受体β化合物和食欲抑制药剂的至少一种药剂。

57.权利要求56中限定的联合物，其中的抗肥胖药剂是选自奥利斯特、ATL-962、AJ9677、L750355、CP331648、西布曲明、托吡酯、阿索开、右旋苯丙、芬特明、苯丙醇胺和马吲哚的至少一种试剂。

58.权利要求54中限定的联合物，其中的降脂药剂是选自微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、胆固醇酯转移蛋白、3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、低密度脂蛋白受体活性向上调节剂、脂加氧酶抑制剂或胆固醇酰基转移酶抑制剂的至少一种药剂。

59.权利要求58中限定的联合物，其中的降脂药剂是选自普伐他汀、洛伐他汀、斯伐他汀、阿伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、尼伐他汀、韦撒他汀、非诺贝特、吉非诺齐、氯贝特、阿伐麦布、TS-962、MD-700、CP-529414和/或LY295427的至少一种药剂。

60.一种治疗或延缓糖尿病、糖尿病引起的视网膜病变、糖尿病引起的神经障碍、糖尿病引起的肾病、伤口愈合、胰岛素抵抗、高血糖症、高胰岛素血症、X综合征、糖尿病并发症、血中游离的脂肪酸或甘油水平提高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化或高血压的发展或发生的方法，该方法包括对需要治疗的哺乳动物种类施用治疗有效量的如权利要求1，12，24或35中所限定的化合物。

61.权利要求60中所述的方法，进一步包括同时或先后施用至少一种治疗有效量的选自抗糖尿病药剂、抗肥胖症药剂、抗高血压药剂、抗动脉粥样硬化药剂和降脂药剂的额外的治疗剂。

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