JP5755566B2 - アミド系インスリンプロドラッグ - Google Patents
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Description
R1、R2、R4、及びR8は、それぞれ独立に、H、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C1−C18アルキル)OH、(C1−C18アルキル)SH、(C2−C3アルキル)SCH3、(C1−C4アルキル)CONH2、(C1−C4アルキル)COOH、(C1−C4アルキル)NH2、(C1−C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0−C4アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、(C0−C4アルキル)(C2−C5ヘテロ環)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、(C1−C4アルキル)(C3−C9ヘテロアリール)、及びC1−C12アルキル(W1)C1−C12アルキルから成る群から選ばれ、ここに、W1は、N、S、及びOから成る群から選ばれるヘテロ原子であるか、又は、R1及びR2は、それらが付着する原子と一緒になってC3−C12シクロアルキル又はアリールを形成し;又は、R4及びR8は、それらが付着する原子と一緒になってC3−C6シクロアルキルを形成し;
R3は、C1−C18アルキル、(C1−C18アルキル)OH、(C1−C18アルキル)NH2、(C1−C18アルキル)SH、(C0−C4アルキル)(C3−C6)シクロアルキル、(C0−C4アルキル)(C2−C5ヘテロ環)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、及び(C1−C4アルキル)(C3−C9ヘテロアリール)から成る群から選ばれるか、又は、R4及びR3は、それらが付着する原子と一緒になって、4、5、又は6員のヘテロ環を形成し;
R5はNHR6又はOHであり;
R6は、H、C1−C8アルキルであるか、又は、R6及びR2は、それらが付着する原子と一緒になって、4、5、又は6員のヘテロ環を形成し;且つ、
R7は、H及びOHから成る群から選ばれる。
R1、R2、R4、及びR8は、それぞれ独立に、H、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C1−C18アルキル)OH、(C1−C18アルキル)SH、(C2−C3アルキル)SCH3、(C1−C4アルキル)CONH2、(C1−C4アルキル)COOH、(C1−C4アルキル)NH2、(C1−C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0−C4アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、(C0−C4アルキル)(C2−C5ヘテロ環)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、(C1−C4アルキル)(C3−C9ヘテロアリール)、及びC1−C12アルキル(W1)C1−C12アルキルから成る群から選ばれ、ここに、W1は、N、S、及びOから成る群から選ばれるヘテロ原子であるか、又は、R1及びR2は、それらが付着する原子と一緒になってC3−C12シクロアルキルを形成し;又は、R4及びR8は、それらが付着する原子と一緒になってC3−C6シクロアルキルを形成し;
R3は、C1−C18アルキル、(C1−C18アルキル)OH、(C1−C18アルキル)NH2、(C1−C18アルキル)SH、(C0−C4アルキル)(C3−C6)シクロアルキル、(C0−C4アルキル)(C2−C5ヘテロ環)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、及び(C1−C4アルキル)(C3−C9ヘテロアリール)から成る群から選ばれるか、又は、R4及びR3は、それらが付着する原子と一緒になって、4、5、又は6員のヘテロ環を形成し;
R5はNHR6又はOHであり;
R6は、H、C1−C8アルキルであるか、又は、R6及びR1は、それらが付着する原子と一緒になって、4、5、又は6員のヘテロ環を形成し;且つ、
R7は、水素、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C0−C4アルキル)CONH2、(C0−C4アルキル)COOH、(C0−C4アルキル)NH2、(C0−C4アルキル)OH、及びハロから成る群から選ばれる。
R3は、C1−C8アルキル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、(C1−C4アルキル)NH2、(C3−C6)シクロアルキルから成る群から選ばれるか、又は、R4及びR3は、それらが付着する原子と一緒になって、5又は6員のヘテロ環を形成し;
R5はNHR6又はOHであり;
R6はHであるか、又は、R6及びR2は、それらが付着する原子と一緒になって、5又は6員のヘテロ環を形成し;且つ、
R7は、H及びOHから成る群から選ばれる。一実施態様では、R3は、C1−C8アルキルであり、R4は、H、C1−C8アルキル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、(C2−C3アルキル)SCH3、(C1−C4アルキル)CONH2、(C1−C4アルキル)COOH、(C1−C4アルキル)NH2、(C1−C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0−C4アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、及びCH2(C5−C9ヘテロアリール)から成る群から選ばれるか、又は、R4及びR3は、それらが付着する原子と一緒になって5又は6員のヘテロ環を形成する。
X4は、ヒスチジン、トレオニンから成る群から選ばれ;
X5は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ;
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ;
X7は、下記の一般構造のアミノ酸であり:
R2及びR4は、それぞれ独立に、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C18アルキル)SH、(C2−C3アルキル)SCH3、(C1−C4アルキル)CONH2、(C1−C4アルキル)COOH、(C1−C4アルキル)NH2、(C1−C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0−C4アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、及びCH2(C5−C9ヘテロアリール)から成る群から選ばれ;
R3は、C1−C8アルキル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、(C3−C6)シクロアルキルから成る群から選ばれるか、又は、R4及びR3は、それらが付着する原子と一緒になって、5又は6員のヘテロ環を形成し;
R5はNHR6又はOHであり;
R6はHであるか、又は、R6及びR2は、それらが付着する原子と一緒になって、5又は6員のヘテロ環を形成し;且つ、
R7は、H及びOHから成る群から選ばれるが、ただし、X、X12、X13、J、及びZの内の一つ、ただ一つだけが、下記の一般構造のジペプチドを含むことを条件とする:
R1、R2、R4、及びR8は、それぞれ独立に、H、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C1−C18アルキル)OH、(C1−C18アルキル)SH、(C2−C3アルキル)SCH3、(C1−C4アルキル)CONH2、(C1−C4アルキル)COOH、(C1−C4アルキル)NH2、(C1−C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0−C4アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、(C0−C4アルキル)(C2−C5ヘテロ環)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、(C1−C4アルキル)(C3−C9ヘテロアリール)、及びC1−C12アルキル(W1)C1−C12アルキルから成る群から選ばれ、ここに、W1は、N、S、及びOから成る群から選ばれるヘテロ原子であるか、又は、R1及びR2は、それらが付着する原子と一緒になってC3−C12シクロアルキルを形成し;又は、R4及びR8は、それらが付着する原子と一緒になってC3−C6シクロアルキルを形成し;
R3は、C1−C18アルキル、(C1−C18アルキル)OH、(C1−C18アルキル)NH2、(C1−C18アルキル)SH、(C0−C4アルキル)(C3−C6)シクロアルキル、(C0−C4アルキル)(C2−C5ヘテロ環)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、及び(C1−C4アルキル)(C3−C9ヘテロアリール)から成る群から選ばれるか、又は、R4及びR3は、それらが付着する原子と一緒になって、4、5、又は6員のヘテロ環を形成し;
R5はNHR6又はOHであり;
R6は、H、C1−C8アルキルであるか、又は、R6及びR1は、それらが付着する原子と一緒になって、4、5、又は6員のヘテロ環を形成し;且つ、
R7は、水素、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C0−C4アルキル)CONH2、(C0−C4アルキル)COOH、(C0−C4アルキル)NH2、(C0−C4アルキル)OH、及びハロから成る群から選ばれる。
R1及びR8は、H又はC1−C8アルキルであり;
R2及びR4は、それぞれ独立に、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、(C2−C3アルキル)SCH3、(C1−C4アルキル)CONH2、(C1−C4アルキル)COOH、(C1−C4アルキル)NH2、(C1−C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0−C4アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、(C0−C4アルキル)(C2−C5ヘテロ環)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、及びCH2(C3−C12ヘテロアリール)から成る群から選ばれるか、又は、R1及びR2は、それらが付着する原子と一緒になってC3−C12シクロアルキルを形成し;
R3は、C1−C18アルキルであり;
R5はNHR6であり;
R6は、H又はC1−C8アルキルであり;且つ、
R7は、水素、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C0−C4アルキル)CONH2、(C0−C4アルキル)COOH、(C0−C4アルキル)NH2、(C0−C4アルキル)OH、及びハロから成る群から選ばれる。
Zは、Hか、又は、下記の一般構造を含むジペプチドであり:
本出願は、2008年12月19日出願の米国特許仮出願第61/139,218号に対する優先権を主張する。なお、参照によりこの開示の全体を本出願に含めることをここに明言する。
本発明を説明し、その特許を主張するに当たり、下記の語法が、下記に記載される定義に従って使用される。
I.小型の脂肪族で、非極性か、又は僅かな極性を持つ残基:
Ala、Ser、Thr、Pro、Gly;
II.極性で、負に帯電した残基、及びそれらのアミド:
Asp、Asn、Glu、Gln;
III.極性で、正に帯電した残基:
His、Arg、Lys;オルニチン(Orn)
IV.大型で、脂肪族で、非極性の残基:
Met、Leu、Ile、Val、Cys、ノルロイシン(Nle)、ホモシステイン
V.大型で、芳香族の残基:
Phe、Tyr、Trp、アセチルフェニルアラニン。
本開示は、インスリンペプチドの作用開始を遅らせ、その半減期を延長するように処方され、したがって基剤としてのインスリンペプチドの治療示数を向上させる、インスリンプロドラッグ誘導体を提供する。本明細書において開示されるインスリンプロドラッグの化学作用は、非酵素的変性機構を介して該プロドラッグを活性化することを可能とする。開示のプロドラッグの化学作用は、活性部位アミンへ化学的に結合させてアミドを形成することが可能であり、このアミドは、ジケトピペラジン形成及び該プロドラッグの放出と同時に、母体アミンに再転換される。この新規の、生物学的に優しいプロドラッグの化学作用は、生理的条件下(例えば、水性環境における、約7のpH、37℃)に自発的に分解するが、酵素的分解には依存しない。プロドラッグ誘導体の持続時間は、ジペプチドプロドラッグ配列の選択によって決定され、したがって、プロドラッグの柔軟な処方を可能とする。
R1、R2、R4、及びR8は、それぞれ独立に、H、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C1−C18アルキル)OH、(C1−C18アルキル)SH、(C2−C3アルキル)SCH3、(C1−C4アルキル)CONH2、(C1−C4アルキル)COOH、(C1−C4アルキル)NH2、(C1−C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0−C4アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、(C0−C4アルキル)(C2−C5ヘテロ環)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、(C1−C4アルキル)(C3−C9ヘテロアリール)、及びC1−C12アルキル(W)C1−C12アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Wは、N、S、及びOから成る群から選ばれるヘテロ原子であるか、又は、R1及びR2は、それらが付着する原子と一緒になってC3−C12シクロアルキル又はアリールを形成し;又は、R4及びR8は、それらが付着する原子と一緒になってC3−C6シクロアルキルを形成し;
R3は、C1−C18アルキル、(C1−C18アルキル)OH、(C1−C18アルキル)NH2、(C1−C18アルキル)SH、(C0−C4アルキル)(C3−C6)シクロアルキル、(C0−C4アルキル)(C2−C5ヘテロ環)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、及び(C1−C4アルキル)(C3−C9ヘテロアリール)から成る群から選ばれるか、又は、R4及びR3は、それらが付着する原子と一緒になって、4、5、又は6員のヘテロ環を形成し;
R5はNHR6又はOHであり;
R6は、H、C1−C8アルキルであるか、又は、R6及びR2は、それらが付着する原子と一緒になって、4、5、又は6員のヘテロ環を形成し;且つ、
R7は、H及びOHから成る群から選ばれ、ただし、R4及びR3が、それらが付着する原子と一緒になって、4、5、又は6員のヘテロ環を形成する場合、R1及びR2は共にH以外であることを条件とする。
R1及びR8は、H又はC1−C8アルキルから成る群から選ばれ;
R2及びR4は、それぞれ独立に、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C18アルキル)SH、(C2−C3アルキル)SCH3、(C1−C4アルキル)CONH2、(C1−C4アルキル)COOH、(C1−C4アルキル)NH2、(C1−C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0−C4アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、(C0−C4アルキル)(C2−C5ヘテロ環)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、及びCH2(C5−C9ヘテロアリール)から成る群から選ばれるか、又は、R1及びR2は、それらが付着する原子と一緒になってC3−C12シクロアルキルを形成し;
R3は、C1−C8アルキル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)NH2、(C1−C4アルキル)SH、(C3−C6)シクロアルキルから成る群から選ばれるか、又は、R4及びR3は、それらが付着する原子と一緒になって、5又は6員のヘテロ環を形成し;
R5はNHR6又はOHであり;
R6はH、C1−C8アルキルであるか、又は、R6及びR2は、それらが付着する原子と一緒になって、5又は6員のヘテロ環を形成し;且つ、
R7は、水素、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C0−C4アルキル)CONH2、(C0−C4アルキル)COOH、(C0−C4アルキル)NH2、(C0−C4アルキル)OH、及びハロから成る群から選ばれ、ただし、式Iのジペプチドが、ペプチドのN−末端アミノを介して結合され、R4及びR3が、それらが付着する原子と一緒になって5又は6員のヘテロ環を形成する場合、R1及びR2は共にHではないことを条件とする。一実施態様では、ジペプチドプロドラッグ要素の第1アミノ酸及び/又は第2アミノ酸は、D立体異性体配置を持つアミノ酸である。
ここで、R1は、H及びC1−C18アルキルから成る群から選ばれ;且つ、
R2及びR4は、それぞれ独立に、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、(C2−C3アルキル)SCH3、(C1−C4アルキル)CONH2、(C1−C4アルキル)COOH、(C1−C4アルキル)NH2、(C1−C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0−C4アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、(C1−C4アルキル)(C3−C9ヘテロアリール)、及びCH2(C5−C9ヘテロアリール)から成る群から選ばれるか、又は、R1及びR2は、それらが付着する原子と一緒になってC3−C8シクロアルキル環を形成し;
R3は、C1−C8アルキル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、(C1−C4アルキル)NH2、(C3−C6)シクロアルキルから成る群から選ばれるか、又は、R4及びR3は、それらが付着する原子と一緒になって、5又は6員のヘテロ環を形成し;
R5はNHR6又はOHであり;
R6はHであるか、又は、R6及びR2は、それらが付着する原子と一緒になって、5又は6員のヘテロ環を形成し;且つ、
R7は、H及びOHから成る群から選ばれ、且つ、R8はHである。一実施態様では、R3はC1−C8アルキルであり、R4は、H、C1−C6アルキル、CH2OH、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、及びCH2(C5−C9ヘテロアリール)から成る群から選ばれるか、又は、R4及びR3は、それらが付着する原子と一緒になって、5又は6員のヘテロ環を形成する。
R1は、H及びC1−C18アルキルから成る群から選ばれ;且つ、
R2及びR4は、それぞれ独立に、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、(C2−C3アルキル)SCH3、(C1−C4アルキル)CONH2、(C1−C4アルキル)COOH、(C1−C4アルキル)NH2、(C1−C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0−C4アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、及びCH2(C5−C9ヘテロアリール)から成る群から選ばれるか、又は、R1及びR2は、それらが付着する原子と一緒になってC3−C8シクロアルキル環を形成し;
R3は、C1−C8アルキル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、(C1−C4アルキル)NH2、(C3−C6)シクロアルキルから成る群から選ばれるか、又は、R4及びR3は、それらが付着する原子と一緒になって、5又は6員のヘテロ環を形成し;
R5はNHR6又はOHであり;
R6はHであるか、又は、R6及びR2は、それらが付着する原子と一緒になって、5又は6員のヘテロ環を形成し;
R7は、水素、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C0−C4アルキル)CONH2、(C0−C4アルキル)COOH、(C0−C4アルキル)NH2、(C0−C4アルキル)OH、及びハロから成る群から選ばれ、且つ、R8はHであるが、ただし、R4及びR3が、それらが付着する原子と一緒になって5又は6員のヘテロ環を形成する場合、R1及びR2は共にHではない。一実施態様では、ジペプチドプロドラッグ要素の第1アミノ酸及び/又は第2アミノ酸は、非コードアミノ酸であり、一実施態様では、D立体異性体配置を持つアミノ酸である。
R1及びR8は、それぞれ独立に、H又はC1−C18アルキルであり;
R2及びR4は、それぞれ独立に、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、(C2−C3アルキル)SCH3、(C1−C4アルキル)CONH2、(C1−C4アルキル)COOH、(C1−C4アルキル)NH2、(C1−C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0−C4アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、(C0−C4アルキル)(C2−C5ヘテロ環)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、及びCH2(C5−C9ヘテロアリール)から成る群から選ばれるか、又は、R1及びR2は、それらが付着する原子と一緒になってC3−C8シクロアルキルを形成し;
R3は、C1−C8アルキルであり;
R5はNHR6であり;
R6はH又はC1−C8アルキルであり;
R7は、水素、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C0−C4アルキル)CONH2、(C0−C4アルキル)COOH、(C0−C4アルキル)NH2、(C0−C4アルキル)OH、及びハロから成る群から選ばれ、且つ、R8はHである。
R1及びR2は、それぞれ独立に、C1−C18アルキル、又は(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7であるか;又は、R1及びR2は、−(CH2)p−を介して結合され、前式においてpは2−9であり;
R3はC1−C18アルキルであり;
R4及びR8はそれぞれ水素であり;
R5はNH2であり;且つ
R7は、水素、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C0−C4アルキル)CONH2、(C0−C4アルキル)COOH、(C0−C4アルキル)NH2、(C0−C4アルキル)OH、及びハロから成る群から選ばれる。
R1及びR2は、それぞれ独立に、水素、C1−C18アルキル、(C1−C18アルキル)OH、(C1−C4アルキル)NH2、及び(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7から成る群から選ばれるか;又は、R1及びR2は、(CH2)pを介して結合され、前式においてpは2−9であり;
R3はC1−C18アルキルであるか、又は、R3及びR4は、それらが付着する原子と一緒になって、4−12ヘテロ環を形成し;
R4及びR8は、それぞれ独立に、水素、C1−C8アルキル、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7から成る群から選ばれ;
R5はNH2であり;且つ
R7は、H、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C0−C4アルキル)CONH2、(C0−C4アルキル)COOH、(C0−C4アルキル)NH2、(C0−C4アルキル)OH、及びハロから成る群から選ばれるが、ただし、R1及びR2は共に水素ではなく、R4又はR8の少なくとも一方は水素であることを条件とする。
R1及びR2は、それぞれ独立に、水素、C1−C8アルキル、及び(C1−C4アルキル)NH2から成る群から選ばれ;又は、R1及びR2は、(CH2)pを介して結合され、前式においてpは2−9であり;
R3はC1−C6アルキルであるか、又は、R3及びR8は、それらが付着する原子と一緒になって4−6ヘテロ環を形成し;
R4は、水素及びC1−C8アルキルから成る群から選ばれ;
R8は水素であり;且つ、
R5はNH2であるが、ただし、R1及びR2は共に水素ではないことを条件とする。
R1及びR2は、それぞれ独立に、水素、C1−C8アルキル、及び(C1−C4アルキル)NH2から成る群から選ばれ;
R3はC1−C8アルキルであり;
R4及びR8はそれぞれ水素であり;且つ、
R5はNH2であるが、ただし、R1及びR2は共に水素ではないことを条件とする。
R1及びR2は、それぞれ独立に、水素、C1−C8アルキル、及び(C1−C4アルキル)NH2から成る群から選ばれ;又は、R1及びR2は、(CH2)pを介して結合され、前式においてpは2−9であり;
R3はC1−C8アルキルであり;
R4は、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7であり;
R5はNH2であり;
R7は、水素、C1−C8アルキル、及び(C0−C4アルキル)OHから成る群から選ばれ;
R8は水素であるが、ただし、R1及びR2は共に水素ではないことを条件とする。
R1は、水素、C1−C8アルキル、及び(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7から成る群から選ばれ;
R2は水素であり;
R3はC1−C18アルキルであり;
R4及びR8は、それぞれ水素であり;
R5はNHR6又はOHであり;
R6は、H、C1−C8アルキルであるか、又はR6及びR1は、それらが付着する原子と一緒になって4、5、又は6員のヘテロ環を形成し;且つ、
R7は、水素、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C0−C4アルキル)CONH2、(C0−C4アルキル)COOH、(C0−C4アルキル)NH2、(C0−C4アルキル)OH、及びハロから成る群から選ばれるが、ただし、R1がアルキルであるか、又は(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7である場合、R1及びR5は、それらが付着する原子と一緒になって4−11ヘテロ環を形成することを条件とする。
X2は、下記の一般構造のアミノ酸であり:
X4は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ;
X5は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ;
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ;
X7は、下記の一般構造のアミノ酸であり:
R1、R2、R4、及びR8は、それぞれ独立に、H、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C1−C18アルキル)OH、(C1−C18アルキル)SH、(C2−C3アルキル)SCH3、(C1−C4アルキル)CONH2、(C1−C4アルキル)COOH、(C1−C4アルキル)NH2、(C1−C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0−C4アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、(C0−C4アルキル)(C2−C5ヘテロ環)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、(C1−C4アルキル)(C3−C9ヘテロアリール)、及びC1−C12アルキル(W)C1−C12アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Wは、N、S、及びOから成る群から選ばれるヘテロ原子であるか、又は、R1及びR2は、それらが付着する原子と一緒になってC3−C12シクロアルキル又はアリールを形成し;又は、R4及びR8は、それらが付着する原子と一緒になってC3−C6シクロアルキルを形成し;
R3は、C1−C18アルキル、(C1−C18アルキル)OH、(C1−C18アルキル)NH2、(C1−C18アルキル)SH、(C0−C4アルキル)(C3−C6)シクロアルキル、(C0−C4アルキル)(C2−C5ヘテロ環)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、及び(C1−C4アルキル)(C3−C9ヘテロアリール)から成る群から選ばれるか、又は、R4及びR3は、それらが付着する原子と一緒になって、4、5、又は6員のヘテロ環を形成し;
R5はNHR6又はOHであり;
R6は、H、C1−C8アルキルであるか、又は、R6及びR2は、それらが付着する原子と一緒になって、4、5、又は6員のヘテロ環を形成し;
R7は、H及びOHから成る群から選ばれ;且つ、
R13は、COOH又はCONH2である。一実施態様では、R13はCOOHであり、B鎖のカルボキシ末端アミノ酸は、天然のアルファ炭素カルボキシル基の代わりにアミド(CONH2)を有する。一実施態様では、X、X12、X13、J、及びZの内の一つ以上は、式Iの一般構造を含むジペプチドであり:
R1、R2、R4、及びR8は、それぞれ独立に、H、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C1−C18アルキル)OH、(C1−C18アルキル)SH、(C2−C3アルキル)SCH3、(C1−C4アルキル)CONH2、(C1−C4アルキル)COOH、(C1−C4アルキル)NH2、(C1−C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0−C4アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、(C0−C4アルキル)(C2−C5ヘテロ環)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、(C1−C4アルキル)(C3−C9ヘテロアリール)、及びC1−C12アルキル(W1)C1−C12アルキルから成る群から選ばれ、ここに、W1は、N、S、及びOから成る群から選ばれるヘテロ原子であるか、又は、R1及びR2は、それらが付着する原子と一緒になってC3−C12シクロアルキルを形成し;又は、R4及びR8は、それらが付着する原子と一緒になってC3−C6シクロアルキルを形成し;
R3は、C1−C18アルキル、(C1−C18アルキル)OH、(C1−C18アルキル)NH2、(C1−C18アルキル)SH、(C0−C4アルキル)(C3−C6)シクロアルキル、(C0−C4アルキル)(C2−C5ヘテロ環)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、及び(C1−C4アルキル)(C3−C9ヘテロアリール)から成る群から選ばれるか、又は、R4及びR3は、それらが付着する原子と一緒になって、4、5、又は6員のヘテロ環を形成し;
R5はNHR6又はOHであり;
R6は、H、C1−C8アルキルであるか、又は、R6及びR1は、それらが付着する原子と一緒になって、4、5、又は6員のヘテロ環を形成し;
R7は、水素、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C0−C4アルキル)CONH2、(C0−C4アルキル)COOH、(C0−C4アルキル)NH2、(C0−C4アルキル)OH、及びハロから成る群から選ばれるが、ただし、R4及びR3が、それらが付着する原子と一緒になって5又は6員のヘテロ環を形成する場合、R1及びR2は共に水素ではないことを条件とする。一実施態様では、J又はZが式Iのジペプチドを含み、且つ、R4及びR3が、それらが付着する原子と一緒になって4、5、又は6員のヘテロ環を形成する場合、R1及びR2は共に水素ではない。
R2及びR4は、それぞれ独立に、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、(C2−C3アルキル)SCH3、(C1−C4アルキル)CONH2、(C1−C4アルキル)COOH、(C1−C4アルキル)NH2、(C1−C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0−C4アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、及びCH2(C5−C9ヘテロアリール)から成る群から選ばれ;
R3は、C1−C8アルキル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、(C1−C4アルキル)NH2、(C3−C6)シクロアルキルから成る群から選ばれるか、又は、R4及びR3は、それらが付着する原子と一緒になって、5又は6員のヘテロ環を形成し;
R5はNHR6又はOHであり;
R6はHであるか、又は、R6及びR2は、それらが付着する原子と一緒になって5又は6員のヘテロ環を形成し;
R7は、水素又はOHであり、且つ、R8はHである。別の実施態様によれば、mは1であり、R8はHであり、R3はC1−C6アルキルであり、R4は、H、C1−C4アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、及び(C0−C4アルキル)(C6アリール)R7から成る群から選ばれるか、又は、R3及びR4は、それらが付着する原子と一緒になって5員のヘテロ環を形成する。一実施態様では、mは1であり、R8はHであり、R3はC1−C6アルキルであり、R4は、H、C1−C4アルキルから成る群から選ばれるか、又は、R3及びR4は、それらが付着する原子と一緒になって5員のヘテロ環を形成する。さらに別の実施態様では、X9はフェニルアラニンであり、単一ジペプチド延長部は、A鎖又はB鎖のN−末端に対するアミド結合を介して、インスリンペプチドに結合される。別の実施態様では、インスリンペプチドは、A鎖の位置19において4アミノフェニルアラニン置換を含み、単一ジペプチド延長部は、該4アミノフェニルアラニンの芳香族アミンにおいて形成されるアミド結合を介してインスリンペプチドに結合される。一実施態様では、本明細書において開示されるインスリン類縁体は、A鎖及び/又はB鎖のC−末端カルボキシレートの代わりに、C−末端アミド又はエステルを含む。
X14は、N−末端アミン、X9VNQ(配列番号21)、VNQ、NQ、及び、Qから成る群から選ばれ、X4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8−R14(配列番号14)配列に「J」要素を接合する。
X2は、下記の一般構造のアミノ酸であり:
X3は、アスパラギン、オルニチン、グリシン、アラニン、トレオニン、及びセリンから成る群から選ばれ;
X4は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ;
X5は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ;
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ;
X7は、下記の一般構造のアミノ酸であり:
X8は、下記の一般構造の酸であり:
X9は、フェニルアラニン及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれ;且つ、R13及びR14は、それぞれ独立に、COOH又はCONH2である。一実施態様では、X7及びX8は共にチロシンであり、R13はCOOHであり、B鎖のカルボキシ末端アミノ酸は、天然のアルファ炭素カルボキシル基の代わりにアミド(CONH2)を含む。
X2は、下記の一般構造のアミノ酸であり:
さらに同式において、R10及びZは、それぞれ独立に、Hか、又は構造U−Oのジペプチドであり、ここで、Uは、アミノ酸であるか、又はヒドロキシル酸であり、Oは、N−アルキル化アミノ酸であり、ここで、Oは、アミド結合の形成を介して配列番号3のペプチドに結合されるが、ただし、R10及びZが同じではなく、U、O、又は、U−Oが結合される配列番号3のアミノ酸が非コードアミノ酸であることを条件とする。一実施態様では、配列番号3からの、ジペプチドの化学的切断は、生理的条件下のPBS中で約1から約720時間内に少なくとも約90%完了する。別の実施態様では、配列番号3からの、U−Oの化学的切断半減期(t1/2)は、生理的条件下のPBS中で少なくとも約1時間から約1週間である。一実施態様における化合物はさらに、分子内ジスルフィド結合を介して、又は、組み換え単一鎖ポリペプチドとして、配列番号3のA鎖に結合されるインスリンB鎖を含む。
X1は、トレオニン及びヒスチジンから成る群から選ばれ;
X2は、下記の一般構造のアミノ酸であり:
X3は、アスパラギン、グリシン、アラニン、トレオニン、及びセリンから成る群から選ばれ;
X4は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ;
X5は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ;
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ;且つ、
X14は、結合手、X9VNQ(配列番号21)、VNQ、NQ、及び、Qから成る群から選ばれ、且つ、X9は、フェニルアラニン及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれ、さらにここで、下記の構造:
R1及びR2は、それぞれ独立に、C1−C18アルキル又はアリールであるか;又は、R1及びR2は、−(CH2)p−を介して結合され、前式においてpは2−9であり;
R3はC1−C18アルキルであり;
R4及びR8はそれぞれ水素であり;且つ、
R5はアミンである。
R1及びR2は、それぞれ独立に、C1−C18アルキル、又は(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7であるか;又は、R1及びR2は、−(CH2)p−を介して結合され、前式においてpは2−9であり;
R3はC1−C18アルキルであり;
R4及びR8はそれぞれ水素であり;
R5はNH2であり;且つ
R7は、水素、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C0−C4アルキル)CONH2、(C0−C4アルキル)COOH、(C0−C4アルキル)NH2、(C0−C4アルキル)OH、及びハロから成る群から選ばれる。
R1及びR2は、それぞれ独立に、水素、C1−C18アルキル、及びアリールから成る群から選ばれるか、又は、R1及びR2は、−(CH2)p−を介して結合され、前式においてpは2−9であり;
R3はC1−C18アルキルであるか、又は、R3及びR4は、それらが付着する原子と一緒になって、4−12ヘテロ環を形成し;
R4及びR8は、それぞれ独立に、水素、C1−C18アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ;且つ、
R5はアミンであるが、
ただし、R1及びR2は共に水素ではなく、R4又はR8の一方は水素であることを条件とする。
R1は、水素、C1−C8アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ;
R2はHであり;
R3はC1−C18アルキルであり;
R4及びR8は、それぞれ水素であり;且つ、
R5はアミン又はN−置換アミン、又はヒドロキシルであり;
ただし、R1がアルキル又はアリールである場合、R1及びR5は、それらが付着する原子と一緒になって4−11ヘテロ環を形成することを条件とする。
R3はC1−C18アルキルであるか、又は、R3及びR4は、それらが付着する原子と一緒になって、4−12ヘテロ環を形成し;
R4及びR8は、それぞれ独立に、水素、C1−C8アルキル、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7から成る群から選ばれ;
R5はNH2であり;且つ
R7は、H、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C0−C4アルキル)CONH2、(C0−C4アルキル)COOH、(C0−C4アルキル)NH2、(C0−C4アルキル)OH、及びハロから成る群から選ばれるが、ただし、R1及びR2は共に水素ではなく、R4又はR8の少なくとも一方は水素であることを条件とする。
R3はC1−C8アルキルであるか、又は、R3及びR4は、それらが付着する原子と一緒になって4−6ヘテロ環を形成し;
R4は、水素及びC1−C8アルキルから成る群から選ばれ;
R8は水素であり;且つ、
R5はNH2であるが、ただし、R1及びR2は共に水素ではないことを条件とする。
R1及びR2は、それぞれ独立に、水素、C1−C8アルキル、(C1−C4アルキル)NH2から成る群から選ばれ;
R3はC1−C6アルキルであり;
R4は水素であり;且つ、
R5はNH2であるが、ただし、R1及びR2は共に水素ではないことを条件とする。
R1及びR2は、それぞれ独立に、水素及びC1−C8アルキル、(C1−C4アルキル)NH2から成る群から選ばれるか、又は、R1及びR2は、(CH2)pを介して結合され、前式においてpは2−9であり;
R3はC1−C8アルキルであり;
R4は、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7であり;
R5はNH2であり;且つ、
R7は、水素、C1−C8アルキル、及び(C0−C4アルキル)OHから成る群から選ばれるが;ただし、R1及びR2は共に水素ではないことを条件とする。
R3はC1−C18アルキルであり;
R4及びR8は、それぞれ、水素であり;
R5は、NHR6又はOHであり;
R6は、H、C1−C18アルキルであり;
R7は、水素、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C0−C4アルキル)CONH2、(C0−C4アルキル)COOH、(C0−C4アルキル)NH2、(C0−C4アルキル)OH、及びハロから成る群から選ばれるが、ただし、R1がアルキルであるか、又は、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7である場合、R1及びR5は、それらが付着する原子と一緒になって4−11ヘテロ環を形成することを条件とする。
R1及びR2は、それぞれ独立に、C1−C8アルキル、又は(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7であるか;又は、R1及びR2は、(CH2)pを介して結合され、前式においてpは2−9であり;
R3はC1−C18アルキルであり;
R4及びR8はそれぞれ水素であり;
R5はNH2であり;且つ
R7は、水素、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C0−C4アルキル)CONH2、(C0−C4アルキル)COOH、(C0−C4アルキル)NH2、(C0−C4アルキル)OH、及びハロから成る群から選ばれる。
R3はC1−C18アルキルであるか、又は、R3及びR4は、それらが付着する原子と一緒になって、4−12ヘテロ環を形成し;
R4及びR8は、それぞれ独立に、水素、C1−C18アルキル、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7から成る群から選ばれ;
R5はNHR6であり;
R6は、H又はC1−C8アルキルであるか、又は、R6及びR2は、それらが付着する原子と一緒になって、4、5、又は6員のヘテロ環を形成し;且つ、
R7は、H、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C0−C4アルキル)CONH2、(C0−C4アルキル)COOH、(C0−C4アルキル)NH2、(C0−C4アルキル)OH、及びハロから成る群から選ばれるが、ただし、R1及びR2は共に水素ではなく、R4又はR8の少なくとも一方は水素であることを条件とする。
R3はC1−C18アルキルであり;
R4及びR8は、それぞれ水素であり;
R5はNHR6又はOHであり;
R6は、H又はC1−C8アルキルであるか、又はR6及びR1は、それらが付着する原子と一緒になって4、5、又は6員のヘテロ環を形成し;且つ、
R7は、水素、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C0−C4アルキル)CONH2、(C0−C4アルキル)COOH、(C0−C4アルキル)NH2、(C0−C4アルキル)OH、及びハロから成る群から選ばれるが、ただし、R1及びR2が、それぞれ独立して、アルキル、又は(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7である場合、R1又はR2は、(CH2)pを介してR5に結合され、前式においてpは2−9である。
X1は、トレオニン及びヒスチジンから成る群から選ばれ;
X2は、下記の一般構造のアミノ酸であり:
R1及びR2は、それぞれ独立に、水素、C1−C8アルキル、及び(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7から成る群から選ばれるか;又は、R1及びR2は、(CH2)pを介して結合され、前式においてpは2−9であり;
R3はC1−C18アルキルであるか、又は、R3及びR4は、それらが付着する原子と一緒になって、4−12ヘテロ環を形成し;
R4及びR8は、それぞれ独立に、水素、C1−C18アルキル、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7から成る群から選ばれ;
R5はNHR6であり;
R6は、H又はC1−C8アルキルであるか、又は、R6及びR2は、それらが付着する原子と一緒になって、4、5、又は6員のヘテロ環を形成し;
R7は、水素、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C0−C4アルキル)CONH2、(C0−C4アルキル)COOH、(C0−C4アルキル)NH2、(C0−C4アルキル)OH、及びハロから成る群から選ばれ;
X3は、アスパラギン、グリシン、アラニン、トレオニン、及びセリンから成る群から選ばれ;
X4は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ;
X5は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ;
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ;
X7は、下記の一般構造のアミノ酸であり:
R1及びR2は、それぞれ独立に、C1−C18アルキルか、又はアリールであり;
R3はC1−C18アルキルであるか、又は、R3及びR4は、それらが付着する原子と一緒になって、4−12ヘテロ環を形成し;
R4及びR8は、それぞれ独立に、水素、C1−C18アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ;且つ、
R5はアミン又はヒドロキシルである。一実施態様では、mは1である。
R3はC1−C18アルキルであるか、又は、R3及びR4は、それらが付着する原子と一緒になって、4−12ヘテロ環を形成し;
R4及びR8は、それぞれ独立に、水素、C1−C18アルキル、及び(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7から成る群から選ばれ;
R5は、NH2又はOHであり;
R7は、水素、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C0−C4アルキル)CONH2、(C0−C4アルキル)COOH、(C0−C4アルキル)NH2、(C0−C4アルキル)OH、及びハロから成る群から選ばれる。
R1及びR2は、それぞれ独立に、水素、C1−C18アルキル、及びアリールから成る群から選ばれるか、又は、R1及びR2は、(CH2)pを介して結合され、前式においてpは2−9であり;
R3はC1−C18アルキルであるか、又は、R3及びR4は、それらが付着する原子と一緒になって、4−6ヘテロ環を形成し;
R4及びR8は、それぞれ独立に、水素、C1−C18アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ;且つ、
R5は、アミン又はN−置換アミンである。一実施態様では、mは1である。
R3はC1−C18アルキルであるか、又は、R3及びR4は、それらが付着する原子と一緒になって、4−6ヘテロ環を形成し;
R4及びR8は、それぞれ独立に、水素、C1−C18アルキル、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7から成る群から選ばれ;
R5はNHR6であり;
R6は、H又はC1−C8アルキルであるか、又は、R6及びR1は、それらが付着する原子と一緒になって、4、5、又は6員のヘテロ環を形成し;
R7は、水素、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C0−C4アルキル)CONH2、(C0−C4アルキル)COOH、(C0−C4アルキル)NH2、(C0−C4アルキル)OH、及びハロから成る群から選ばれる。
R1及びR2は、それぞれ独立に、水素、C1−C8アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ;
R3はC1−C18アルキルであるか、又は、R3及びR4は、それらが付着する原子と一緒になって、4−6ヘテロ環を形成し;
R4及びR8はそれぞれ水素であり;且つ、
R5は、アミン、N−置換アミン、又はヒドロキシルから成る群から選ばれる。一実施態様では、mは1である。
R3はC1−C18アルキルであるか、又は、R3及びR4は、それらが付着する原子と一緒になって、4−6ヘテロ環を形成し;
R4は水素であるか、又は、R8と共に4−6ヘテロ環を形成し;
R8は水素であり;
R5は、NHR6又はOHであり;
R6は、H又はC1−C8アルキルであるか、又は、R6及びR1は、それらが付着する原子と一緒になって、4、5、又は6員のヘテロ環を形成し;
R7は、水素、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C0−C4アルキル)CONH2、(C0−C4アルキル)COOH、(C0−C4アルキル)NH2、(C0−C4アルキル)OH、及びハロから成る群から選ばれる。
X1は、トレオニン、ヒスチジン、アルギニン、及びリシンから成る群から選ばれ;
X2は、下記の一般構造のアミノ酸であり:
X3は、アスパラギン、グリシン、アラニン、トレオニン、又はセリンであり;
X4は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ;
X5は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ;
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ;
X7は、チロシンであり;
X8は、チロシン又はフェニルアラニンであり;
X9は、フェニルアラニン及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれ;
X10は、アスパルテート−リシンジペプチド、リシン−プロリンジペプチド、又はプロリン−リシンジペプチドであり;
X11は、トレオニン、アラニン、又は、トレオニン−アルギニン−アルギニントリペプチドであり;さらにここで、B鎖は、1から4個のアミノ酸から成るカルボキシ末端延長部を含み、ここで、前記カルボキシ末端延長部は、下記の構造を有するアミノ酸を含み:
nは、1−4の整数であり;
R12は、下記の一般構造を含むジペプチドであり:
R2及びR4は、それぞれ独立に、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、(C2−C3アルキル)SCH3、(C1−C4アルキル)CONH2、(C1−C4アルキル)COOH、(C1−C4アルキル)NH2、(C1−C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0−C4アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、及びCH2(C5−C9ヘテロアリール)から成る群から選ばれ;
R3は、C1−C8アルキル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、(C1−C4アルキル)NH2、(C3−C6)シクロアルキルから成る群から選ばれるか、又は、R4及びR3は、それらが付着する原子と一緒になって、5又は6員のヘテロ環を形成し;
R5はNHR6又はOHであり;
R6はHであるか、又は、R6及びR2は、それらが付着する原子と一緒になって5又は6員のヘテロ環を形成し;
R7は、水素、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C0−C4アルキル)CONH2、(C0−C4アルキル)COOH、(C0−C4アルキル)NH2、(C0−C4アルキル)OH、及びハロから成る群から選ばれ;且つ、
R13は、COOH又はCONH2である。
X1は、トレオニン、ヒスチジン、アルギニン、及びリシンから成る群から選ばれ;
X2は、下記の一般構造のアミノ酸であり:
X3は、アスパラギン、グリシン、アラニン、トレオニン、又はセリンであり;
X4は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ;
X5は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ;
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ;
X7は、下式の一般構造のアミノ酸であり:
X10は、アスパルテート−リシンジペプチド、リシン−プロリンジペプチド、又はプロリン−リシンジペプチドであり;
X11は、トレオニン、アラニン、又は、トレオニン−アルギニン−アルギニントリペプチドであり;ここで、R1は、H及びC1−C8アルキルから成る群から選ばれ;且つ、
R2及びR4は、それぞれ独立に、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、(C2−C3アルキル)SCH3、(C1−C4アルキル)CONH2、(C1−C4アルキル)COOH、(C1−C4アルキル)NH2、(C1−C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0−C4アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、及びCH2(C5−C9ヘテロアリール)から成る群から選ばれ;
R3は、C1−C8アルキル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、(C1−C4アルキル)NH2、(C3−C6)シクロアルキルから成る群から選ばれるか、又は、R4及びR3は、それらが付着する原子と一緒になって、5又は6員のヘテロ環を形成し;
R5はNHR6又はOHであり;
R6はHであるか、又は、R6及びR2は、それらが付着する原子と一緒になって5又は6員のヘテロ環を形成し;
R7は、H及びOHから成る群から選ばれ;且つ、
R13及びR14は、それぞれ独立に、COOH又はCONH2であるが、ただし、X12、X13、又はJの内の一つだけが、下記の一般構造:
Zは、Hか、又は、下記の一般構造を含むジペプチドであり:
X2は、下記の一般構造のアミノ酸であり:
X4は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ;
X5は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ;
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ;
上式において、R1は、H及びC1−C8アルキルから成る群から選ばれ;
R2及びR4は、それぞれ独立に、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、(C2−C3アルキル)SCH3、(C1−C4アルキル)CONH2、(C1−C4アルキル)COOH、(C1−C4アルキル)NH2、(C1−C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0−C4アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、及びCH2(C5−C9ヘテロアリール)から成る群から選ばれるか、又は、R1及びR2は、それらが付着する原子と一緒になってC3−C6シクロアルキルを形成し;
R3は、C1−C8アルキル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、(C1−C4アルキル)NH2、(C3−C6)シクロアルキルから成る群から選ばれるか、又は、R4及びR3は、それらが付着する原子と一緒になって、5又は6員のヘテロ環を形成し;
R5はNHR6又はOHであり;
R6はHであるか、又は、R6及びR2は、それらが付着する原子と一緒になって5又は6員のヘテロ環を形成し;且つ、
R7は、H及びOHから成る群から選ばれるが、ただし、X及びZは共にジペプチドではなく、XがOHである場合にはZはHではないことを条件とする。一実施態様において、Zが、下記の一般構造を含むジペプチド:
X2は、下記の一般構造のアミノ酸であり:
X3は、アスパラギン、グリシン、アラニン、トレオニン、又はセリンであり;
X4は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ;
X5は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ;
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ;
X9は、フェニルアラニン及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれる。一実施態様では、U−Oは、下記の一般構造のジペプチドを表わし:
R2及びR4は、それぞれ独立に、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、(C2−C3アルキル)SCH3、(C1−C4アルキル)CONH2、(C1−C4アルキル)COOH、(C1−C4アルキル)NH2、(C1−C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0−C4アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、及びCH2(C5−C9ヘテロアリール)から成る群から選ばれるか、又は、R1及びR2は、それらが付着する原子と一緒になってC3−C6シクロアルキルを形成し;
R3は、C1−C8アルキル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、(C1−C4アルキル)NH2、(C3−C6)シクロアルキルから成る群から選ばれるか、又は、R4及びR3は、それらが付着する原子と一緒になって、5又は6員のヘテロ環を形成し;
R5はNHR6又はOHであり;
R6はHであるか、又は、R6及びR2は、それらが付着する原子と一緒になって5又は6員のヘテロ環を形成し;且つ、
R7は、H及びOHから成る群から選ばれる。さらに別の実施態様では、X7はチロシンであり、X8はフェニルアラニンであり、X9はフェニルアラニンであり、さらに追加の実施態様では、X4はヒスチジンであり、X5はセリンであり、X6はヒスチジンである。さらに別の実施態様では、U−Oは、下記の一般構造のジペプチドを表わし:
R1、R2、R4、及びR8は、それぞれ独立に、H、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C1−C18アルキル)OH、(C1−C18アルキル)SH、(C2−C3アルキル)SCH3、(C1−C4アルキル)CONH2、(C1−C4アルキル)COOH、(C1−C4アルキル)NH2、(C1−C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0−C4アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、(C0−C4アルキル)(C2−C5ヘテロ環)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、(C1−C4アルキル)(C3−C9ヘテロアリール)、及びC1−C12アルキル(W1)C1−C12アルキルから成る群から選ばれ、ここに、W1は、N、S、及びOから成る群から選ばれるヘテロ原子であるか、又は、R1及びR2は、それらが付着する原子と一緒になってC3−C12シクロアルキルを形成し;又は、R4及びR8は、それらが付着する原子と一緒になってC3−C6シクロアルキルを形成し;
R3は、C1−C18アルキル、(C1−C18アルキル)OH、(C1−C18アルキル)NH2、(C1−C18アルキル)SH、(C0−C4アルキル)(C3−C6)シクロアルキル、(C0−C4アルキル)(C2−C5ヘテロ環)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、及び(C1−C4アルキル)(C3−C9ヘテロアリール)から成る群から選ばれるか、又は、R4及びR3は、それらが付着する原子と一緒になって、4、5、又は6員のヘテロ環を形成し;
R5はNHR6又はOHであり;
R6は、H、C1−C8アルキルであるか、又は、R6及びR1は、それらが付着する原子と一緒になって、4、5、又は6員のヘテロ環を形成し;且つ、
R7は、水素、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C0−C4アルキル)CONH2、(C0−C4アルキル)COOH、(C0−C4アルキル)NH2、(C0−C4アルキル)OH、及びハロから成る群から選ばれる。
Zは、Hであるか、又は、下記の一般構造を含む、アミド結合ジペプチドであり:
ここで、R10は、下記の一般構造を含むジペプチドであり:
X4は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ;
R1は、H及びC1−C8アルキルから成る群から選ばれ;
R2及びR4は、それぞれ独立に、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、(C2−C3アルキル)SCH3、(C1−C4アルキル)CONH2、(C1−C4アルキル)COOH、(C1−C4アルキル)NH2、(C1−C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0−C4アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、及びCH2(C5−C9ヘテロアリール)から成る群から選ばれるか、又は、R1及びR2は、それらが付着する原子と一緒になってC3−C6シクロアルキルを形成し;
R3は、C1−C8アルキル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、(C3−C6)シクロアルキルから成る群から選ばれるか、又は、R4及びR3は、それらが付着する原子と一緒になって、5又は6員のヘテロ環を形成し;
R5はNHR6又はOHであり;
R6はHであるか、又は、R6及びR2は、それらが付着する原子と一緒になって5又は6員のヘテロ環を形成し;
R7は、H及びOHから成る群から選ばれ;且つ、
R13及びR14は、それぞれ独立に、COOH又はCONH2であるが、ただし、ZがHである場合、XはOHではなく、XがOHである場合、ZはHではないことを条件とする。一実施態様では、R13はCOOHであり、R14はCONH2である。さらに別の実施態様では、X2は、下記の式IIIの一般構造のアミノ酸であり:
R1は、H及びC1−C4アルキルから成る群から選ばれ;
R2は、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)NH2、(C0−C4アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、及びCH2(C5−C9ヘテロアリール)から成る群から選ばれるか、又は、R2及びR6は、それらが付着する原子と一緒になって5員のヘテロ環を形成し;
R3は、C1−C8アルキルであり;
R4は、H及びC1−C4アルキルから成る群から選ばれるか、又は、R3及びR4は、それらが付着する原子と一緒になって5員のヘテロ環を形成する。さらに別の実施態様では、R3はCH3であり、R4はHであり、且つR5はNH2であるか、又は、それとは別に、R5はNH2であり、且つ、R3及びR4は、それらが付着する原子と一緒になって5員のヘテロ環を形成する。一実施態様によれば、インスリンプロドラッグ類縁体のB鎖は、配列:
FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT−R14(配列番号8)、
FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTKPT−R14(配列番号9)、又は、
FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKTRR−R14(配列番号10)、
を含み、上式において、R14は、COOH、又はCONH2であり、一実施態様では、R14はCONH2である。
Zは、下記の一般構造を含むジペプチドであり:
X2は、下記の一般構造のアミノ酸であり:
X3は、アスパラギン、グリシン、アラニン、トレオニン、又はセリンであり;
R1は、H及びC1−C8アルキルから成る群から選ばれ;且つ、
R2及びR4は、それぞれ独立に、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、(C2−C3アルキル)SCH3、(C1−C4アルキル)CONH2、(C1−C4アルキル)COOH、(C1−C4アルキル)NH2、(C1−C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0−C4アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、及びCH2(C5−C9ヘテロアリール)から成る群から選ばれるか、又は、R1及びR2は、それらが付着する原子と一緒になってC3−C6シクロアルキルを形成し;
R3は、C1−C8アルキル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、(C1−C4アルキル)NH2、(C3−C6)シクロアルキルから成る群から選ばれるか、又は、R4及びR3は、それらが付着する原子と一緒になって、5又は6員のヘテロ環を形成し;
R5はNHR6又はOHであり;
R6はHであるか、又は、R6及びR2は、それらが付着する原子と一緒になって5又は6員のヘテロ環を形成し;且つ、
R7は、H及びOHから成る群から選ばれる。一実施態様では、X1はトレオニンであり、X3はアスパラギン又はグリシンであり、さらに別の実施態様では、R3はC1−C6アルキルであって、R4は、H、C1−C4アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、及び(C0−C4アルキル)(C6アリール)R7から成る群から選ばれるか、又は、R3及びR4は、それらが付着する原子と一緒になって5員のヘテロ環を形成するが、ただし、R4及びR3が、それらが付着する原子と一緒になって5又は6員のヘテロ環を形成する場合、R1及びR2は共にH以外であることを条件とする。
X1は、トレオニン及びヒスチジンから成る群から選ばれ;
X2は、下記の一般構造のアミノ酸であり:
R1は、H及びC1−C8アルキルから成る群から選ばれ;且つ、
R2及びR4は、それぞれ独立に、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、(C2−C3アルキル)SCH3、(C1−C4アルキル)CONH2、(C1−C4アルキル)COOH、(C1−C4アルキル)NH2、(C1−C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0−C4アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、及びCH2(C5−C9ヘテロアリール)から成る群から選ばれるか、又は、R1及びR2は、それらが付着する原子と一緒になってC3−C6シクロアルキルを形成し;
R3は、C1−C8アルキル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、(C3−C6)シクロアルキルから成る群から選ばれるか、又は、R4及びR3は、それらが付着する原子と一緒になって、5又は6員のヘテロ環を形成し;
R5はNHR6又はOHであり;
R6はHであるか、又は、R6及びR2は、それらが付着する原子と一緒になって5又は6員のヘテロ環を形成し;且つ、
R7は、H及びOHから成る群から選ばれる。一実施態様では、直上に定義したGIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3(配列番号3)なるA鎖は、ジスルフィド結合又は単一鎖ポリペプチドを介して、配列X14−X4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8(配列番号14)を含むB鎖に結合され、ここで:
X4は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ;
X5は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ;
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ;
X7はチロシンであり;且つ、
X8はフェニルアラニンである。
R1、R2、及びR4は、それぞれ独立に、H、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C1−C18アルキル)OH、(C1−C18アルキル)SH、(C2−C3アルキル)SCH3、(C1−C4アルキル)CONH2、(C1−C4アルキル)COOH、(C1−C4アルキル)NH2、(C1−C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0−C4アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、(C0−C4アルキル)(C2−C5ヘテロ環)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、(C1−C4アルキル)(C3−C9ヘテロアリール)、及びC1−C12アルキル(W1)C1−C12アルキルから成る群から選ばれ、ここに、W1は、N、S、及びOから成る群から選ばれるヘテロ原子であるか、又は、R1及びR2は、それらが付着する原子と一緒になってC3−C12シクロアルキルを形成し;
R3は、C1−C18アルキル、(C1−C18アルキル)OH、(C1−C18アルキル)NH2、(C1−C18アルキル)SH、(C0−C4アルキル)(C3−C6)シクロアルキル、(C0−C4アルキル)(C2−C5ヘテロ環)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、及び(C1−C4アルキル)(C3−C9ヘテロアリール)から成る群から選ばれるか、又は、R4及びR3は、それらが付着する原子と一緒になって、4、5、又は6員のヘテロ環を形成し;
R5はNHR6又はOHであり;
R6は、H、C1−C8アルキルであるか、又は、R6及びR1は、それらが付着する原子と一緒になって、4、5、又は6員のヘテロ環を形成し;且つ、
R7は、水素、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C0−C4アルキル)CONH2、(C0−C4アルキル)COOH、(C0−C4アルキル)NH2、(C0−C4アルキル)OH、及びハロから成る群から選ばれる。さらに別の実施態様では、R3はC1−C6アルキルであり、R4は、H及びC1−C4アルキルから成る群から選ばれるか、又は別に、R3及びR4は、それらが付着する原子と一緒になって5員のヘテロ環を形成する。一実施態様では、X1はトレオニンであり、X3は、アスパラギン又はグリシンである。
R3はC1−C6アルキルであり;
R4は、H、C1−C4アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、及び(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7から成る群から選ばれるか、又は、R3及びR4は、それらが付着する原子と一緒になって5員のヘテロ環を形成し;
R5はNHR6又はOHであり;
R6はHであるか、又は、R6及びR2は、それらが付着する原子と一緒になって、5又は6員のヘテロ環を形成し;且つ、
R7は、H及びOHから成る群から選ばれる。
X1は、トレオニン及びヒスチジンから成る群から選ばれ;
X2は、下記の一般構造のアミノ酸であり:
X4は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ;
X5は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ;
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ;
X7は、下記の一般構造のアミノ酸であり:
R2及びR4は、それぞれ独立に、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、(C2−C3アルキル)SCH3、(C1−C4アルキル)CONH2、(C1−C4アルキル)COOH、(C1−C4アルキル)NH2、(C1−C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0−C4アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、及びCH2(C5−C9ヘテロアリール)から成る群から選ばれ;
R3は、C1−C8アルキル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、(C1−C4アルキル)NH2、(C3−C6)シクロアルキルから成る群から選ばれるか、又は、R4及びR3は、それらが付着する原子と一緒になって、5又は6員のヘテロ環を形成し;
R5はNHR6又はOHであり;
R6はHであるか、又は、R6及びR2は、それらが付着する原子と一緒になって5又は6員のヘテロ環を形成し;且つ、
R7は、H及びOHから成る群から選ばれるが、ただし、Z、J、R10、R11、又はR12の内のただ一つだけが、下記の一般構造を含むジペプチドである:
Bは、X4LCGX5X6LVEALYLVCGERGF(配列番号4)なる配列、又はその機能的類縁体を含む、B鎖配列を表し、
Aは、GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3(配列番号3)なる配列、又はその機能的類縁体を含む、A鎖配列を表し、ここで、
X1は、トレオニン及びヒスチジンから成る群から選ばれ;
X2は、下記の一般構造のアミノ酸であり:
X4は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ;
X5は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ;
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれる。
Phe−Val−Asn−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Phe−Phe−Tyr−Thr−Pro−Lys−Thr−Gly−Ile−Val−Glu−Gln−Gln−Cys−Cys−Thr−Ser−Ile−Cys−Ser−Leu−Tyr−Gln−Leu−Glu−Asn−Xaa−Cys−Asn(配列番号33)、又は、
Phe−Val−Asn−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Phe−Phe−Tyr−Thr−Pro−Lys−Thr−Gln−Pro−Ala−Leu−Glu−Gly−Ser−Leu−Gln−Lys−Arg−Gly−Ile−Val−Glu−Gln−Cys−Cys−Thr−Ser−Ile−Ser−Cys−Ser−Leu−Tyr−Gln−Glu−Asn−Xaa−Cys−Asn(配列番号34)を有し、ここで、Xaaは、一般構造:
別の実施態様では、本明細書に開示されるインスリン類縁体の溶解度が、該ペプチドに親水性成分を共有結合させることによって強化される。親水性成分は、タンパクを活性化ポリマー分子と反応させるのに好適な条件であるならば、いずれの条件下であってもインスリン類縁体に付着させることが可能である。当該技術分野で公知の任意の手段、例えば、アシル化、還元的アルキル化、マイケル付加、チオールアルキル化、又は、PEG成分の反応基(例えば、アルデヒド、アミノ、エステル、チオール、α−ハロアセチル、マレイミド、又はヒドラジノ基)の、標的化合物における反応基(例えば、アルデヒド、アミノ、エステル、チオール、α−ハロアセチル、マレイミド、又はヒドラジノ基)に対する反応を介する、他の化学選択的結合体形成/ライゲーション法、などの手段を使用することが可能である。水溶性ポリマーを一つ以上のタンパクに結合させるために使用することが可能な活性基としては、ただしこれらに限定されないが、スルフォン、マレイミド、スルフヒドリル、チオール、トリフレート、トレシレート、アジジリン、オキシラン、及び5−ピリジルが挙げられる。還元的アルキル化によってペプチドに付着される場合、選ばれるポリマーは、重合の程度が調節可能となるように、単一の反応性アルデヒドを有していなければならない。例えば、Kinstler et al.,Adv.Drug.Delivery Rev.54:477−485(2002);Roberts et al.,Adv.Drug.Delivery Rev.54:459−476(2002);及び、Zalipsky et al.,Adv.Drug Delivery Rev.16:157−182(1995)を参照されたい。
本開示はさらに、本明細書において開示されるインスリン類縁体が、結合体成分に対し、必要に応じて共有結合を介して、且つ、必要に応じてリンカーを介して結合される他の結合体も包含する。結合は、共有化学結合、物理的力、例えば、電磁的、水素、イオン性、ファンデルワールス、若しくは疎水性又は親水性性相互作用などによって実現することが可能である。種々の非共有結合性の結合システム、例えば、ビオチン−アビジン、リガンド/受容体、酵素/基質、核酸/核酸結合タンパク、脂質/脂質結合タンパク、細胞接着分子パートナー同士;又は、相互に親和性を持つ、任意の結合パートナー又はそれらの断片同士、を用いてもよい。
一実施態様によれば、本明細書に開示されるインスリン類縁体は、アシル基又はアルキル基を含むように修飾される。アシル化又はアルキル化は、循環におけるインスリン類縁体の半減期を延長することが可能である。有利なことに、アシル化又はアルキル化は、インスリン及び/又はIGF−1受容体に対する作用の開始を遅らせ、及び/又は、作用の持続時間を延長し、及び/又は、DPP−IVなどのプロテアーゼに対する抵抗性を高める。インスリン類縁体は、親水性成分が結合されるアミノ酸位置と同じ位置において、若しくは、異なるアミノ酸位置において、アシル化又はアルキル化されてもよい。
インスリンA及びB鎖の合成
インスリンA及びB鎖は、Boc化学を用い、4−メチルベンジリルアミン(MBHA)樹脂、又は4−ヒドロキシメチル−フェニルアセタミドメチル(PAM)樹脂上で合成した。ペプチドは、HF/p−クレゾール95:5を1時間0℃で用いて樹脂から切断た。HF切断及びエーテル沈殿後、ペプチドを、50%酢酸水溶液に溶解し、凍結乾燥した。それとは別に、ペプチドは、Fmoc化学を用いて合成した。ペプチドは、トリフルオロ酢酸(TFA)/トリイソプロピルシラン(TIS)/H2O(95:2.5:2.5)、2時間、室温を用いて樹脂から切断した。ペプチドは、過剰量のジエチルエーテルを加えることによって沈殿させ、ペレットを酸性水性バッファーに溶解した。ペプチドの品質は、RP−HPLCによって監視し、質量分析(ESI又はMALDI)によって確認した。
還元性アルキル化によるアミン基(N−末端及びリシン)のPEG化
a.合成
インスリン(又は、インスリン類縁体)、mPEG20k−アルデヒド及びNaBH3CNを、1:2:30のモル比において、酢酸バッファーにpH4.1−4.4で溶解した。この反応液は、0.1N NaCl、0.2N酢酸、及び0.1N Na2CO3から構成される。インスリンペプチドの濃度は約0.5mg/mlであった。反応は室温で6時間行った。反応の程度は、RP−HPLCによって監視したところ、反応の収率は約50%であった。
b.精製
この反応混合物を、0.1%TFAによって2−5倍に希釈し、分取用RP−HPLCカラムに加えた。HPLC条件:C4カラム;流速10ml/分;Aバッファー、10%ACN及び0.1%TFA水溶液;Bバッファー、0.1%TFAのACN液;直線勾配、B%、0−40%(0−80分);PEG−インスリン又は類縁体は、約35%バッファーBにおいて溶出した。所望の化合物は、MALDI−TOFによって確認し、その後、加硫分解又はトリプシン分解による化学的修飾を行った。
a.合成
インスリン(又は、インスリン類縁体)を、mPEG20k−NHSと一緒に、1:1のモル比において、0.1N Bicineバッファーに溶解した。インスリンペプチドの濃度は約0.5mg/mlであった。反応の進行は、RP−HPLCによって監視した。反応の収率は、室温で2時間後、約90%であった。
b.精製
この反応混合物を、2−5倍に希釈し、RP−HPLCに負荷した。HPLC条件:C4カラム;流速10ml/分;Aバッファー、10%ACN及び0.1%TFA水溶液;Bバッファー、0.1%TFAのACN液;直線勾配、B%、0−40%(0−80分);PEG−インスリン又は類縁体は、約35%Bにおいて溶出した。所望の化合物は、MALDI−TOFによって確認し、その後、加硫分解又はトリプシン分解による化学的修飾を行った。
a.合成
インスリン(又は、インスリン類縁体)、mPEG20k−ヒドラジド及びNaBH3CNを、1:2:20のモル比において、酢酸バッファー(pH4.1から4.4)に溶解した。この反応液は、0.1N NaCl、0.2N酢酸、及び0.1N Na2CO3から構成される。インスリン又はインスリン類縁体の濃度は約0.5mg/mlであった。反応は室温で24時間行った。反応の進行は、RP−HPLCによって監視した。反応の変換率は約50%であった(HPLCによって計算)。
b.精製
この反応混合物を、2−5倍に希釈し、RP−HPLCカラムに負荷した。HPLC条件:C4カラム;流速10ml/分;Aバッファー、10%ACN及び0.1%TFA水溶液;Bバッファー、0.1%TFAのACN液;直線勾配、B%、0−40%(0−80分);PEG−インスリン又はPEG−インスリン類縁体は、約35%バッファーBにおいて収集した。所望の化合物は、MALDI−TOFによって確認し、その後、加硫分解又はトリプシン分解による化学的修飾を行った。
インスリン受容体結合アッセイ
インスリン又はIGF−1受容体に対する各ペプチドの親和度は、scintillation proximity technologyを用いて競合結合アッセイにおいて測定した。Tris−Clバッファー(0.05M Tris−HCl、pH7.5、0.15M NaCl、0.1%w/vウシ血清アルブミン)を用いて、ペプチドの3倍連続希釈を調製し、96ウェルプレート(Corning Inc.,Acton,MA)において、0.05nM(3−[125I]−ヨードチオシル)A TyrA14インスリン、又は(3−[125I]−ヨードチオシル)IGF−1(American Biosciences,Piscataway,NJ)と混ぜ合わせた。各ウェルには、ヒト・インスリン又はIGF−1受容体を過剰発現する細胞から調製した、1−6マイクログラムの血漿膜フラグメントの分液が入れてあり、そこへ、0.25mg/ウェルのポリエチレンイミン処理麦芽アグルチニンA型scintillation proximityアッセイビーズ(American Biosciences,Piscataway,NJ)を加えた。800rpmで5分間振とうした後、プレートを室温で12時間インキュベートし、放射能を、MicroBeta1450液体シンチレーションカウンター(PerkinElmer,Wellesley,MA)によって測定した。非特異的結合(NSB)放射能は、試験サンプルの最高濃度よりも4倍過剰濃度の「コールドの」天然リガンドを入れたウェルにおいて測定した。総計結合放射能は、競合因子無しのウェルにおいて検出した。特異的結合パーセントは下記のように計算した:特異的結合%=(結合−NSB/総結合−NSB)x100。IC50値は、Originソフトウェア(OriginalLab,Northampton,MA)を用いて決定した。
インスリン受容体リン酸化アッセイ
インスリン又はインスリン類縁体の受容体のリン酸化を測定するために、受容体をトランスフェクトしたHEK293細胞を、96ウェル組織培養プレート(Costar#3596,Cambridge,MA)に撒き、100IU/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、10mM HEPES、及び0.25%ウシ育成血清(HyClone,SH30541,Logan,UT)を添加したDulbecco改変イーグル培地(DMEM)中で16−20時間37℃で、5%CO2及び90%湿度下に培養した。インスリン又はインスリン類縁体の連続希釈を、0.5%ウシ血清アルブミン(Roche Applied Science#100350,Indianapolis,IN)を添加したDMEMで調製し、接着した細胞を含むウェルに加えた。5%CO2を含む高湿度雰囲気下37℃で15分インキュベーションした後、細胞を、室温で20分5%パラアルデヒドによって固定し、リン酸バッファー生理的食塩水pH7.4で2回洗浄し、2%ウシ血清アルブミンのPBS液で1時間ブロックした。次に、プレートを3回洗浄し、西洋わさびペルオキシダーゼを結合した抗フォスフォチロシン抗体(Upstate biotechnology#16−105,Temecula,CA)を、メーカーの推薦にしたがって、2%ウシ血清アルブミン含有PBS中で再構成させたものを満たした。室温で3時間インキュベーションした後、プレートを4回洗浄し、0.1mlのTMB単一溶液基質(Invitrogen,#00−2023,Calbard,CA)を各ウェルに加えた。5分後、0.05mlの1N HClを加えることによって発色を停止させた。450nmにおける吸収を、Titertek Multiscan MCC340(ThermoFisher,Pittsburgh,PA)で測定した。吸光度・対・ペプチド濃度用量反応曲線をプロットし、EC50値をOriginソフトウェア(OriginalLab,Northampton,MA)を用いて決定した。
モデルジペプチドの(PBS中での)切断速度の定量
モデルペプチドとして、特異的ヘキサペプチド(HSRGTF−NH2;配列番号59)を用いた。このものにおいてN−末端のジペプチド延長部の切断速度を調べることは可能と考えられたからである。このジペプチド延長モデルペプチドは、Boc−保護サルコシンを用いて調製し、続けて、モデルペプチド結合樹脂にリシンを加えてペプチドA(Lys−Sar−HSRGTF−NH2;配列番号60)を生産した。ペプチドAは、HFによって切断し、分取用HPLCによって精製した。
全体d−異性体モデルペプチドによって定量された、血漿中でのジペプチド切断速度半減期
血漿中でのジペプチド切断速度を定量するために、追加のモデルヘキサペプチド(dHdTdRGdTdF−NH2;配列番号63)を用いた。各アミノ酸について、d−異性体を用い、プロドラッグ延長部を除き、モデルペプチドの酵素的切断を阻止した。このモデルd−異性体ヘキサペプチドは、l−異性体と類似のやり方で合成した。ペプチドAに関して前述したようにして、サルコシン及びリシンを続けてN−末端に付加してペプチドBを調製した(dLys−dSar−dHdTdRGdTdF−NH2;配列番号64)。
モデルヘキサペプチド(HSRGTF−NH2;配列番号59)に結合された付加ジペプチドの切断速度は、実施例5に記載した手順を用いて定量した。この実験で得られた結果を表2及び3に示す。
プロドラッグ構築に好適な構造を有するインスリン類縁体の特定
A鎖の位置19は、インスリン活性にとって重要な部位であることが知られる。したがって、プロドラッグ要素の付着を可能とするようにこの部位に修飾を施すことは望ましい。インスリンのA19における特異的類縁体は合成されており、インスリン受容体に対するそれらの活性についても詳細が明らかにされている。A19においては、二つの活性の高い構造類縁体が特定されているが、第2の活性部位の芳香族残基(B24)において同様の構造的変化をさせても、同様に十分な活性を持つインスリン類縁体の特定はできなかった。
インスリン様増殖因子(IGF)類縁体
インスリンA鎖を単離するための典型的精製スキームは、NH4HCO3バッファー(pH=7.8)を使用する。この条件下で、プロドラッグ要素は、A−鎖から急速に切断される。プロドラッグについて、インスリン受容体に対するその活性を調べるに際し、その精製を単純化するために、本出願人らは、インスリン受容体に対し、天然インスリンと同様の活性を示す、IGF類縁体を用いる実験を行った。さらに詳細には、IGF類縁体(IGF1(YB16LB17)は、天然のIGF A及びB鎖(それぞれ、配列番号61及び62)を含むが、ここで、天然のIGF B−鎖の位置15及び16における天然のグルタミン及びフェニルアラニンが、それぞれ、チロシン及びロイシン残基(それぞれ、天然のインスリンB−鎖の位置16及び17に対応する)によって置換されている。図4及び下表6に示すように、IGF1(YB16LB17)の結合活性は、この化合物が、強力なインスリン類縁体であることを示す。
IGFプロドラッグ誘導体
A19インスリン類縁体の活性に基づいて(実施例5参照)、同様の修飾を、IGF1 A:B(YB16LB17)類縁体について行い、インスリン受容体への結合活性、インスリン受容体の刺激活性を調べた。図5は、IGF1 A:B(YB16LB17)を調製するための一般的合成スキームを示す。このスキームでは、天然チロシンが、4−アミノフェニルアラニン[IGF1 A:B(YB16LB17)(p−NH2−F)A19アミド]によって置換されるだけでなく、そのジペプチド延長誘導体[IGF1 A:B(YB16LB17)AiBAlaアミド]も調製され、ここで、AiB及びAlaを含むジペプチドは、A19の4−アミノフェニルアラニンに対するアミド結合を介して該ペプチドに結合される。図6及び表7に示すように、IGF類縁体、IGF1(YB16LB17)A(p−NH2−F)19は、インスリン受容体に特異的に結合し、ここで、該類縁体のジペプチド延長誘導体は、インスリン受容体に特異的結合することができない。このジペプチド延長部は、ジペプチドの自発的切断を可能とする適正な構造を欠くこと(ジペプチドの第2位置におけるN−アルキル化アミノ酸の不在)、したがって、インスリン受容体結合の回復は無いことに注意されたい。
さらに別のIGFインスリン類縁体
IGFI(YB16LB17)(YL)B16B17ペプチド配列をさらに修飾することによって、インスリン及びIGF1受容体に対するその効力が変動する、さらに別のIGFインスリン類縁体が明らかになった。これらの類縁体それぞれについて、結合データ(実施例3のアッセイを使用)を表9に示す。なお、修飾部の位置は、天然インスリンペプチドにおける対応位置に基づいて表示される(DPI=des B26−B30)。例えば、本明細書において、「位置B28」に対する参照は、さらに詳細を含まない場合、配列番号2の第1アミノ酸が欠失されているインスリン類縁体B鎖の対応する位置B27を意味すると考えられる。「B(Y16)」に対する一般的参照は、天然IGF−1配列のB鎖の位置15におけるチロシン残基の置換を指す。インスリン及びIGF類縁体の相対的受容体結合に関するデータを表9に示し、IGF類縁体刺激によるリン酸化(実施例4のアッセイを使用)に関するデータを表10に示す。
IGFB16B17誘導体ペプチドのプロドラッグ型からのジペプチドの切断
各種IGF−1ペプチドからの、(pNH2−Phe)アミド結合ジペプチドAibProの切断を測定し、ペプチド配列、又は、ヘテロ二重鎖の、ジペプチド切断に対する影響を判定した。試験ペプチドの結果を表12に示す。データは、IGF1−A鎖のみが、IGFI B:A(YL)B16,17ペプチドのプロドラッグ半減期研究のための優れたモデルを代表することを示す。
ジスルフィド結合A鎖及びB鎖構築体(IGF1 A:B(YB16LB17)に対する、IGF A鎖のプロドラッグ誘導体の比較は、この二つの化合物は、プロドラッグ型として同様の半減期を有することを明らかにした。したがって、IGF1A鎖のみが、IGF1 A:B(YB16LB17)に基づくプロドラッグ半減期の研究にとって優れたモデルになると判定された。AibAla誘導体は、切断されず、したがってプロドラッグとはならないが、修飾は、インスリン類縁体IGF1(YB16LB17)A(p−NH2−F)19アミドを不活性化することも可能であることを示すのに役立つことに注意されたい。簡単のために、プロドラッグ半減期は、B鎖不在下に、IGF1A鎖のみを用いて定量した。各ペプチドの半減期は、実施例5に記載したように定量した。データを表13に示す。
IGFB16B17誘導体ペプチドの受容体結合の経時的変化
IGFB16B17誘導体ペプチドのプロドラッグ処方を調製し、その経時的分解を、実施例3のインスリン受容体結合アッセイを用いて測定した。このアッセイに用いられるペプチドは下記のように調製した。
特に指定しない場合、設計ペプチド類縁体の合成にはBoc−化学手法を用いた。選択されたジペプチドH2N−AA1−AA2−COOHを、IGF1A(Ala)6,7,11,20上の(p−NH2−F)19に加えた。IGF−1 A鎖C−末端トリペプチドBoc(Fmoc−pNH−Phe)−Ala−Alaは、MBHA樹脂上で合成した。20%ピペリジン/DMF、室温、30分による処理でFmocを除去した後、Fmoc−AA2を、3倍過剰のアミノ酸、PyBop、DIEA、及び触媒量のピペリジンを用いて、A19におけるp−アミノベンジル側鎖に結合させた。残りのIGF−1 A鎖(Ala)6,7,11,20配列のBoc−合成は、Applied Biosystems 430A Peptide Synthesizerを用いて完了し、IGF−1 A鎖(Boc)0(Ala)6,7,11,20(Fmoc−AA2−pHN−Phe)19−MBHAが得られた。AA2のN−末端からFmoc基を除去した後、Boc−AA1を、3倍過剰のアミノ酸、DEPBT、及びDIEAを用いて、アミンに結合させた。A鎖に残留する二つのBoc基をTFAによって除去した後、HF切断したところ、IGF−1 A鎖(Ala)6,7,11,20(H2N−AA2−pHN−Phe)19アミドが得られた。AA1がd−リシンである場合、ε−アミンに対するアシル化を、Boc除去の前に行った。ジペプチドIGF−1 A鎖類縁体は、半分取用RP−HPLCによって精製し、分析用RP−HPLC及びMALDI質量分析によって特徴解明した。
HF切断によってC末端酸が得られるようにIGF−1 A鎖の合成にPAM樹脂を用いたことを除いては、直上に記載した通りにして、選ばれたジペプチドH2N−AA1−AA2−COOHをIGF−1 A鎖(Acm)6,7,11,20の(pNH2−Phe)19に加えた。CysB7の遊離チオールを、100%DMSOにおいて1:1モル比でDTNPとの反応を介してNpysによって修飾した。精製ジペプチド−IGF−1 A鎖、及びIGF−1 B鎖(YL)16,17誘導体を、スキーム1に示される「1+2」2工程鎖結合戦略を用いて連接させた。中間的及び最終的精製は、半分取用RP−HPLCによって実行し、分析RP−HPLC及びMALDI質量分析によって特徴解明した。
Claims (25)
- A鎖、B鎖、及びジペプチド要素を含む、インスリン類縁体であって、
A鎖は、Z−ペプチドA−R 13 なる構造を含み、前記ペプチドAはGIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3(配列番号3)なる配列を含み、
B鎖は、J−X 14 −ペプチドBなる構造を含み、前記ペプチドBはX4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8(配列番号14)なる配列を含み、
ここで、Z及びJは、それぞれ独立に、Hか、又は、下記の一般構造I:
X14は、X4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8(配列番号14)なる配列にJを接合する結合手であるか、又は、X14は、X 9 VNQ(配列番号21)、VNQ、NQ、及びQから成る群から選ばれる、1から4個のアミノ酸の配列であって、X4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8(配列番号14)なる配列にJを接合する配列を表し;
X1は、トレオニン及びヒスチジンから成る群から選ばれ;
X2は、下記の一般構造のアミノ酸であり:
Xは、OH、OCH3、NH2、及びNHR10から成る群から選ばれ、
ここで、R10は、Hであるか、又は、一般構造I:
X3は、アスパラギン、グリシン、アラニン、トレオニン、及びセリンから成る群から選ばれ;
X4は、ヒスチジン、トレオニンから成る群から選ばれ;
X5は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ;
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ;
X7は、下記の一般構造のアミノ酸であり:
X12は、OH、NH2、NHR11、及びOCH3から成る群から選ばれ、ここで、R11は、Hであるか、又は、下記の一般構造Iを含むジペプチド要素であり:
X13は、H、OH、NH2、NHR12、及びOCH3から成る群から選ばれ、ここで、R12は、Hであるか、又は、下記の一般構造を含むジペプチド要素であり:
上式において、
R 1 及びR 8 は、それぞれ独立に、Hか、又はC 1 −C 8 アルキルであり;
R 2 及びR4 は、それぞれ独立に、H、C1−C 8 アルキル、C2−C 8 アルケニル、(C1−C 4 アルキル)OH、(C1−C 4 アルキル)SH、(C2−C3アルキル)SCH3、(C1−C4アルキル)CONH2、(C1−C4アルキル)COOH、(C1−C4アルキル)NH2、(C1−C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0−C4アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、(C0−C4アルキル)(C2−C5ヘテロ環)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、CH 2 (C3−C9ヘテロアリール)から成る群から選ばれるか、又は、R1及びR2は、それらが付着する原子と一緒になってC3−C12シクロアルキルを形成し;
R3は、C1−C 8 アルキル、(C1−C 4 アルキル)OH、(C1−C 4 アルキル)NH2、(C1−C 4 アルキル)SH、(C3−C6)シクロアルキルから成る群から選ばれるか、又は、R4及びR3は、それらが付着する原子と一緒になって、5、又は6員のヘテロ環を形成し;
R5はNHR6又はOHであり;
R6は、H及びC1−C8アルキルからなる群から選ばれるか、又は、R6及びR2は、それらが付着する原子と一緒になって、4、5、又は6員のヘテロ環を形成し;
R7は、H、C 1 −C 8 アルキル、C 2 −C 18 アルケニル、(C 0 −C 4 アルキル)CONH 2 、(C 0 −C 4 アルキル)COOH、(C 0 −C 4 アルキル)NH 2 、(C 0 −C 4 アルキル)OH及びハロから成る群から選ばれ、ただし、前記一般構造Iを含むジペプチド要素が、前記A鎖又はB鎖のN−末端アミノを介して結合され、R 4 及びR 3 が、それらが付着する原子と一緒になって5又は6員のヘテロ環を形成する場合、R 1 及びR 2 は共にHではなく;且つ、
R13は、COOH又はCONH2であり、
但し、X、X12、X13、J、及びZの内の少なくとも一つは、一般構造Iを含むジペプチド要素であることを条件とし;
前記ジペプチド要素は、生理学的条件下及び酵素活性の非在下で、前記インスリン類縁体から切断される、
類縁体。 - X、X12、X13、J、及びZの内のひとつだけが、下記の一般構造I:
- A鎖、B鎖、及びジペプチド要素を含む、インスリン類縁体であって、
A鎖が、Z−GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3(配列番号3)なる配列を含み、
B鎖配列が、X4LCGX5X6LVEALYLVCGERGFF(配列番号4)なる配列を含み、ここで
Zは、Hであるか、又は、下記の一般構造を含むジペプチド要素であり:
X2は、下記の一般構造のアミノ酸であり:
X4は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ;
X5は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ;
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ;
R1、R2、R4、及びR8は、それぞれ独立に、H、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、(C1−C18アルキル)OH、(C1−C18アルキル)SH、(C2−C3アルキル)SCH3、(C1−C4アルキル)CONH2、(C1−C4アルキル)COOH、(C1−C4アルキル)NH2、(C1−C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0−C4アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、(C0−C4アルキル)(C2−C5ヘテロ環)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、(C1−C4アルキル)(C3−C9ヘテロアリール)、及びC1−C12アルキル(W)C1−C12アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Wは、N、S、及びOから成る群から選ばれるヘテロ原子であるか、又は、R1及びR2は、それらが付着する原子と一緒になってC3−C12シクロアルキル又はアリールを形成し;又は、R4及びR8は、それらが付着する原子と一緒になってC3−C6シクロアルキルを形成し;
R3は、C1−C18アルキル、(C1−C18アルキル)OH、(C1−C4アルキル)NH2、(C1−C18アルキル)SH、(C0−C4アルキル)(C3−C6)シクロアルキル、(C0−C4アルキル)(C2−C5ヘテロ環)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、及び(C1−C4アルキル)(C3−C9ヘテロアリール)から成る群から選ばれ、又は、R4及びR3は、それらが付着する原子と一緒になって、4、5、又は6員のヘテロ環を形成し;
R5はNHR6又はOHであり;
R6はH、C1−C8アルキルであるか、又は、R6及びR2は、それらが付着する原子と一緒になって4、5、又は6員のヘテロ環を形成し;且つ、
R7は、水素及びOHから成る群から選ばれ、
ただし、XがNHR10である場合、ZはHであり、
XがOH、NH2、又はOCH3である場合、Zは
Zが
ことを特徴とする、請求項1に記載のインスリン類縁体。 - 下記(a)〜(c)のいずれかであることを特徴とする、請求項1に記載のインスリン類縁体:
(a)
前記B鎖配列が、X9VNQX4LCGX5X6LVEALYLVCGERGFFYTPKT(配列番号12)、又はX9VNQX4LCGX5X6LVEALYLVCGERGFFYTKPT(配列番号13)であり、ここで:
X4は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ;
X5は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ;
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ;且つ、
X9は、フェニルアラニン及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれる;若しくは、
(b)
X4が、ヒスチジンであり;
X5は、セリンであり;且つ、
X6は、ヒスチジンである;又は、
(c)
上記(a)及び(b)の組み合わせ。 - ZがHであり;
XはNHR10であり;
R1は、H及びC1−C4アルキルから成る群から選ばれ;
R2は、H、C1−C6アルキル、C2−C8アルケニル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)NH2、(C0−C4アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、及びCH2(C5−C9ヘテロアリール)から成る群から選ばれるか、又は、R2及びR6は、それらが付着する原子と一緒になって5員のヘテロ環を形成し;
R3は、C1−C6アルキルであり;且つ、
R4は、H及びC1−C4アルキルから成る群から選ばれるか、又は、R3及びR4は、それらが付着する原子と一緒になって5員のヘテロ環を形成する
ことを特徴とする、請求項4に記載のインスリン類縁体。 - 下記(a)〜(c)のいずれかであることを特徴とする、請求項5に記載のインスリン類縁体:
(a)R3がCH3であり、R4がHである;
(b)R5がNHR6である;又は、
(c)R3及びR4が、それらが付着する原子と一緒になって5員のヘテロ環を形成する。 - 下記(a)又は(b)であることを特徴とする、請求項4に記載のインスリン類縁体:
(a)
ZがHであり;
XはNHR10であり;
R3は、C1−C6アルキルであり;且つ、
R4は、H及びC1−C4アルキルから成る群から選ばれるか、又は、R3及びR4は、それらが付着する原子と一緒になって5員のヘテロ環を形成する;又は、
(b)
XがOHであり;
R3は、C1−C6アルキルであり;且つ、
R4は、H、C1−C4アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)SH、及び(C0−C4アルキル)(C6アリール)R7から成る群から選ばれるか、又は、R3及びR4は、それらが付着する原子と一緒になって5員のヘテロ環を形成する。 - 下記(a)又は(b)であることを特徴とする、請求項1に記載のインスリン類縁体:
(a)前記インスリン類縁体に結合される、親水性成分を含み;又は、
(b)前記B鎖配列が、配列番号8又は配列番号9の配列であり、
該B鎖のN−末端アミノ酸、配列番号8の位置29におけるリシン、及び、配列番号9の位置28におけるリシンから成る群から選ばれる位置において、前記インスリン類縁体に、親水性成分が結合される。 - mは1であり;
X12はOH、NH 2 、及びNHR 11 から成る群から選ばれ;
X13はH又はOHであり;
XはNHR10であり、ここで、R11は、一般構造Iを含むジペプチド要素であり;
R13はCOOHであり;且つ、
B鎖のカルボキシ末端アミノ酸は、天然のアルファ炭素カルボキシル基の代わりにアミド(CONH2)を有する
ことを特徴とする、請求項1又は2に記載のインスリン類縁体。 - 下記(a)〜(f)のいずれかであることを特徴とする、請求項1又は2に記載のインスリン類縁体:
(a)
Zが、下記の一般構造のジペプチド要素を含み:
(b)
Jが、下記の一般構造を含むジペプチド要素を含み:
(c)
Z、J、及びX13がそれぞれHであり;
XはOHであり;
X12はNHR11であり、ここで、R11は、下記の一般構造を含むジペプチド要素である;
Z及びX13はそれぞれHであり;
X及びX12はそれぞれOHであり;
Jは、下記の一般構造を含むジペプチド要素であり:
(e)
Z及びJが共にHであり;
X及びX12がそれぞれOHであり;
X13はNHR12であり、ここで、R12は、下記の一般構造を含むジペプチド要素である:
(f)
Z及びJがそれぞれHであり;
XがOHであり;
前記B鎖配列が、配列X9VNQX4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8YTPKT(配列番号15)、又は、X9VNQX4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8YTKPT(配列番号16)であり、ここで、
X9は、フェニルアラニン及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれ;
X7は、下記の一般構造のアミノ酸であり:
X13がNHR12である場合、X12はOH、NH2、又はOCH3であることを条件とする。 - 下記(a)又は(b)であることを特徴とする、請求項10に記載のインスリン類縁体:
(a)前記ジペプチド要素が、1又は2本のポリエチレングリコール鎖によってPEG化され、ここで、それらのポリエチレングリコール鎖の合計分子量が、約20,000から約80,000ダルトンの範囲にある;又は、
(b)前記ジペプチド要素が、16から30炭素原子を含むアシル基によってアシル化されている。 - X1が、トレオニンであり;
X4は、ヒスチジンであり;
X5は、セリンであり;且つ、
X6は、ヒスチジンである
ことを特徴とする、請求項10に記載のインスリン類縁体。 - X3が、アスパラギン又はグリシンであることを特徴とする、請求項12に記載のインスリン類縁体。
- R1が、H及びC1−C4アルキルから成る群から選ばれ;
R2は、H、C1−C6アルキル、C2−C8アルケニル、(C1−C4アルキル)OH、(C1−C4アルキル)NH2、(C0−C4アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、(C0−C4アルキル)(C6−C10アリール)R7、及びCH2(C5−C9ヘテロアリール)から成る群から選ばれるか、又は、R2及びR6は、それらが付着する原子と一緒になって5又は6員のヘテロ環を形成し;
R3は、C1−C6アルキルであり;
R4は、H及びC1−C4アルキルから成る群から選ばれるか、又は、R3及びR4は、それらが付着する原子と一緒になって5員のヘテロ環を形成する
ことを特徴とする、請求項10〜13のいずれか1項に記載のインスリン類縁体。 - 前記B鎖配列が、配列J−X9VNQX4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8YTX10X11(配列番号5)であり、ここで、
X1は、ヒスチジン、及びトレオニンから成る群から選ばれ;
X5は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ;
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ;
X9は、フェニルアラニン、及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれ;
X10は、アスパルテート−リシンジペプチド、リシン−プロリンジペプチド、又はプロリン−リシンジペプチドであり;且つ、
X11は、トレオニン、アラニン、又は、トレオニン−アルギニン−アルギニントリペプチドである
ことを特徴とする、請求項1に記載のインスリン類縁体。 - 前記B鎖配列が、配列J−X9VNQX4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8YTPKT(配列番号15)、又はJ−X9VNQX4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8YTKPT(配列番号16)であることを特徴とする、請求項1に記載のインスリン類縁体。
- 下記(a)又は(b)であることを特徴とする、請求項16に記載のインスリン類縁体:
(a)前記B鎖のN−末端アミノ酸、配列番号15の位置29におけるリシン、及び、配列番号16の位置28におけるリシン、から成る群から選ばれる位置のアミノ酸に、親水性成分が結合されており;又は、
(b)親水性成分又は封鎖性巨大分子が、下記の一般構造を含む前記ジペプチド要素のR2側鎖に共有結合され:
- A9、A14、A15、B22、B28、又はB29から選ばれる一つ以上の位置においてアシル化されていることを特徴とする、請求項4〜13又は15〜17のいずれか1項に記載のインスリン類縁体。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載のインスリン類縁体、及び、薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 高血糖症治療用の薬剤の製造における、請求項19に記載の医薬組成物の使用方法。
- 糖尿病を治療するための薬剤の製造における、請求項19に記載の医薬組成物の使用方法。
- A鎖、B鎖、及びジペプチド要素を含むインスリン類縁体であって、
前記A鎖はZ−ペプチドA−R 13 なる構造を含み、前記ペプチドAはGIVEQCCX 1 SICSLYQLENX 2 CX 3 (配列番号3)の配列を含み、
前記B鎖はJ−ペプチドBなる構造を含み、前記ペプチドBはX 9 VNQX 4 LCGX 5 X 6 LVEALX 7 LVCGERGFX 8 YTPKT(配列番号15)又はX 9 VNQX 4 LCGX 5 X 6 LVEALX 7 LVCGERGFX 8 YTKPT(配列番号16)の配列を含み、
前記B鎖が分子内ジスルフィド結合を介して前記A鎖と結合し、
Z及びJはそれぞれ独立してH又は式Iの一般構造を含むジペプチドであり、
X 2 は、下記一般式で表されるアミノ酸であり、
X 4 は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ、
X 5 は、アラニン、グリシン及びセリンから成る群から選ばれ、
X 6 は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸及びシステイン酸から成る群から選ばれ、
X 7 は、チロシンであり、
X 8 は、フェニルアラニンであり、
X 9 は、フェニルアラニン及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれ、
R 1 及びR 2 は、それぞれ独立にH、C 1 −C 8 アルキル及び(C 0 −C 4 アルキル)(C 6 −C 10 アリール)R 7 から成る群から選ばれるか、又はR 1 及びR 2 は−(CH 2 )p−を介して結合され、Pは2−9の整数であり、
R 3 は、C 1 −C 18 アルキルであるか、又はR 4 及びR 3 は、それらが付着する原子と一緒になって、4−12員のヘテロ環を形成し、
R 4 及びR 8 は、それぞれ独立して、H、C 1 −C 18 アルキル又は(C 0 −C 4 アルキル)(C 6 −C 10 アリール)R 7 であり、
R 5 は、NHR 6 であり、
R 6 は、H又はC 1 −C 8 アルキルであるか、又はR 6 とR 2 は、それらが付着する原子と一緒になって、4、5又は6員のヘテロ環を形成し、
R 7 は、H、C 1 −C 18 アルキル、C 2 −C 18 アルケニル、(C 0 −C 4 アルキル)CONH 2 、(C 0 −C 4 アルキル)COOH、(C 0 −C 4 アルキル)NH 2 、(C 0 −C4アルキル)OH、及びハロから成る群から選ばれ、
R 13 は、COOH又はCONH 2 であり、
但しR 4 及びR 3 が、それらが付着する原子と一緒になって5員のヘテロ環を形成するときR 1 及びR 2 はどちらもHでなく、X、J及びZの少なくとも1つが一般構造Iで表されるジペプチドである。 - 請求項22に記載のインスリン類縁体であって、
Jは下記一般構造で表されるジペプチドを含み、
R 2 及びR 4 は、それぞれ独立にH、C 1 −C 8 アルキル、C 2 −C 8 アルケニル、(C 1 −C 4 アルキル)OH,(C 1 −C 4 アルキル)SH、(C 2 −C 3 アルキル)SCH 3 、(C 1 −C 4 アルキル)CONH 2 、(C 1 −C 4 アルキル)COOH、(C 1 −C 4 アルキル)NH 2 、(C 1 −C 4 アルキル)NHC(NH 2 + )NH 2 、(C 0 −C 4 アルキル)(C 3 −C 6 シクロアルキル)、(C 0 −C 4 アルキル)(C 6 −C 10 アリール)R 7 、及びCH 2 (C 5 −C 9 ヘテロアリール)から成る群から選ばれるか、又はR 1 及びR 2 が、それらが付着する原子と一緒になってC 3 −C 8 シクロアルキル環を形成し、
R 3 は、C 1 −C 8 アルキル、(C 1 −C 4 アルキル)OH、(C 1 −C 4 アルキル)SH、(C 1 −C 4 アルキル)NH 2 及び(C 3 −C 6 )シクロアルキルから成る群から選ばれるか、又はR 4 及びR 3 はそれらが付着する原子と一緒になって、5又は6員のヘテロ環を形成し、
R 5 は、NHR 6 又はOHであり、
R 6 は、Hであるか、又はR 6 及びR 2 はそれらが付着する原子と一緒になって、5又は6員のヘテロ環を形成し、
R 7 は、H及びOHから成る群から選ばれ、
Zは、Hであり、
Xは、OHである。 - 請求項23に記載のインスリン類縁体であって、
X 4 は、ヒスチジンであり、
X 5 は、セリンであり、
X 6 は、ヒスチジンであり、
R 1 及びR 2 は、それぞれ独立にH、C 1 −C 8 アルキル、及び(C 1 −C 4 アルキル)NH 2 から成る群から選ばれ、
R 3 は、C 1 −C 6 アルキルであり、
R 4 は、Hであり、
R 5 は、NH 2 である。 - 請求項22に記載のインスリン類縁体であって、
Jは下記一般構造を含むジペプチドであり、
R 3 は、C 1 −C 6 アルキルであり、
R 4 は、Hであり、
R 5 は、NH 2 であり、但しR 1 及びR 2 はどちらもHではなく、
前記A鎖配列はGIVEQCCTSICSLYQLENX 2 CN(配列番号6)であり、
X 2 はチロシン又は下記一般構造で表されるアミノ酸であり、
前記B鎖は分子内ジスルフィド結合によって前記A鎖と結合し、
前記ジペプチド要素は、前記A鎖又は前記B鎖のN末端のアミノ基にアミド結合を介して結合するか、又は側鎖アミノ基のA19の4−アミノ−フェニルアラニン残基を介して前記A鎖に結合する。
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