ES2930655T3 - Usos terapéuticos de empagliflozina - Google Patents

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David Cherney
Andreas Daiber
Eynatten Maximilian Von
Odd-Erik Johansen
Gabriel Woojai Kim
Eric Williams Mayoux
Thomas Muenzel
Bruce A Perkins
Afshin Salsali
Nima Soleymanlou
Hans-Juergen Woerle
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Abstract

La presente invención se refiere a ciertos inhibidores de SGLT-2 para tratar y/o prevenir el estrés oxidativo, por ejemplo en pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2, así como al uso de tales inhibidores de SGLT-2 en el tratamiento y/o prevención de enfermedades cardiovasculares. enfermedades en pacientes, por ejemplo pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2. La presente invención se refiere además a ciertos inhibidores de SGLT-2 para tratar y/o prevenir un trastorno metabólico y prevenir, reducir el riesgo o retrasar la aparición de un evento cardiovascular en pacientes, por ejemplo, pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Usos terapéuticos de empagliflozina
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a empagliflozina para su uso en un procedimiento para prevenir, reducir el riesgo o retrasar la aparición de un evento cardiovascular en un paciente con diabetes mellitus tipo 2 o tipo 1 o con prediabetes. La presente invención se refiere además a empagliflozina para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno metabólico y prevenir, reducir el riesgo o retrasar la aparición de un evento cardiovascular en un paciente.
Antecedentes de la invención
Las crecientes prevalencias de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) representan grandes desafíos para la salud pública mundial. En todo el mundo, hay más de 220 millones de pacientes con diabetes mellitus tipo 2, cifras que se prevé que aumenten para el año 2030 (Organización Mundial de la Salud 2010; Federación Internacional de Diabetes 2010). Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE.UU., las tasas de diabetes mellitus tipo 2 se han triplicado en los últimos 30 años. La diabetes ahora afecta a un estimado de 23.6 millones de personas en los Estados Unidos; otros 57 millones tienen prediabetes. La prediabetes aumenta el riesgo absoluto a corto plazo de diabetes mellitus tipo 2 de cinco a seis veces.
La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad cada vez más prevalente que, debido a una alta frecuencia de complicaciones, conduce a una reducción significativa de la esperanza de vida. Debido a las complicaciones microvasculares asociadas a la diabetes, la diabetes tipo 2 es actualmente la causa más frecuente de pérdida de visión en la edad adulta, insuficiencia renal y amputaciones en el mundo industrializado. Además, la presencia de diabetes mellitus tipo 2 se asocia con un aumento de dos a cinco veces en el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Después de una larga duración de la enfermedad, la mayoría de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 eventualmente fracasarán en la terapia oral y se volverán dependientes de la insulina con la necesidad de inyecciones diarias y múltiples mediciones diarias de glucosa.
El UKPDS (Estudio prospectivo de diabetes del Reino Unido) demostró que el tratamiento intensivo con metformina, sulfonilureas o insulina dio lugar solo a una mejoría limitada del control glucémico (diferencia en la HbA1c -0.9 %). Además, incluso en pacientes dentro del tratamiento intensivo, el control glucémico en brazo se deterioró significativamente con el tiempo y esto se atribuyó al deterioro de la función de las células p. Por lo tanto, muchos pacientes con diabetes mellitus tipo 2 permanecen inadecuadamente tratados, en parte debido a las limitaciones en la eficacia a largo plazo, la tolerabilidad y los inconvenientes de dosificación de las terapias antihiperglucémicas existentes.
Los fármacos antidiabéticos orales que se usan convencionalmente en la terapia (como, por ejemplo, terapia combinada de primera o segunda línea y/o única o (inicial o complementaria)) incluyen, sin limitarse a ellas, metformina, sulfonilureas, tiazolidinedionas, glinidas, inhibidores de DPP-4 e inhibidores de la a-glucosidasa.
El documento WO2012/062698 divulga composiciones que comprenden empagliflozina en combinación con insulina, para el tratamiento de trastornos metabólicos, en particular la diabetes, y para el tratamiento de complicaciones diabéticas, incluidas las enfermedades micro y macrovasculares.
La alta incidencia de fracaso terapéutico contribuye en gran medida a la alta tasa de complicaciones relacionadas con la hiperglucemia a largo plazo o con daños crónicos (incluidas las complicaciones micro- y macrovasculares como, por ejemplo, nefropatía diabética, retinopatía o neuropatía, o complicaciones cardiovasculares) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
Por lo tanto, existe una necesidad médica insatisfecha de procedimientos, medicamentos y composiciones farmacéuticas con una buena eficacia con respecto al control glucémico, con respecto a las propiedades modificadoras de la enfermedad y con respecto a la reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular, mientras que al mismo tiempo muestra un perfil de seguridad mejorado.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a empagliflozina para su uso en un procedimiento para prevenir, reducir el riesgo o retrasar la aparición de un evento cardiovascular en un paciente con diabetes mellitus tipo 2 o tipo 1 o con prediabetes, que comprende la administración de empagliflozina, opcionalmente en combinación con una u otras más sustancias terapéuticas, al paciente en donde dicho evento cardiovascular se selecciona de muerte cardiovascular e insuficiencia cardíaca que requiere hospitalización. La presente invención también se refiere a empagliflozina para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno metabólico y prevenir, reducir el riesgo o retrasar la aparición de un evento cardiovascular en un paciente que comprende la administración de empagliflozina, opcionalmente en combinación con una u otras más sustancias terapéuticas, al paciente, en donde dicho trastorno metabólico es diabetes mellitus tipo 2 o tipo 1 o prediabetes, y en donde dicho evento cardiovascular se selecciona de muerte cardiovascular e insuficiencia cardíaca que requiere hospitalización.
En una forma de realización, el paciente es un paciente con diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 con o en riesgo de una enfermedad cardiovascular seleccionada entre infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o enfermedad oclusiva arterial periférica.
En una forma de realización, el paciente es un paciente con diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 o con prediabetes con uno o más factores de riesgo cardiovascular seleccionados entre A), B), C) y D):
A) enfermedad vascular previa o existente seleccionada entre infarto de miocardio, enfermedad arterial coronaria, intervención coronaria percutánea, injerto de derivación (by-pass) de arteria coronaria, accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico, insuficiencia cardíaca congestiva y enfermedad arterial oclusiva periférica,
B) edad avanzada >/= 60-70 años, y
C) uno o más factores de riesgo cardiovascular seleccionados entre
- diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 avanzada > 10 años de duración,
- hipertensión
- consumo diario actual de cigarrillos,
- dislipidemia,
- obesidad
- edad >/= 40,
- síndrome metabólico, hiperinsulinemia o resistencia a la insulina, e
- hiperuricemia, disfunción eréctil, síndrome de ovario poliquístico, apnea del sueño, o antecedentes familiares de enfermedad vascular o miocardiopatía en pariente de primer grado;
D) uno o más de los siguientes:
- antecedentes confirmados de infarto de miocardio,
- angina inestable con enfermedad coronaria multivaso documentada o prueba de esfuerzo positiva,
- Intervención coronaria percutánea multivaso,
- injerto de derivación (by-pass) de la arteria coronaria multivaso (CABG),
- antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico,
- enfermedad arterial oclusiva periférica.
En una forma de realización, la muerte cardiovascular se debe a un infarto de miocardio mortal o a un accidente cerebrovascular mortal. En una forma de realización, el paciente tiene o está en riesgo de una enfermedad cardiovascular.
En una forma de realización, el paciente con diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 o con prediabetes tiene uno o más factores de riesgo cardiovascular seleccionados entre A), B), C) y D):
A) enfermedad vascular previa o existente seleccionada entre infarto de miocardio, enfermedad arterial coronaria, intervención coronaria percutánea, injerto de derivación (by-pass) de arteria coronaria, accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico, insuficiencia cardíaca congestiva y enfermedad arterial oclusiva periférica,
B) edad avanzada >/= 60-70 años, y
C) uno o más factores de riesgo cardiovascular seleccionados entre
- diabetes mellitus tipo 1 o 2 avanzada > 10 años de duración,
- hipertensión
- consumo diario actual de cigarrillos,
- dislipidemia,
- obesidad
- edad >/= 40
- síndrome metabólico, hiperinsulinemia o resistencia a la insulina, e
- hiperuricemia, disfunción eréctil, síndrome de ovario poliquístico, apnea del sueño, o antecedentes familiares de enfermedad vascular o miocardiopatía en pariente de primer grado;
D) uno o más de los siguientes:
- antecedentes confirmados de infarto de miocardio,
- angina inestable con enfermedad coronaria multivaso documentada o prueba de esfuerzo positiva,
- intervención coronaria percutánea multivaso,
- injerto de derivación (by-pass) de la arteria coronaria multivaso (CABG),
- antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico,
- enfermedad arterial oclusiva periférica.
En un aspecto que no forma parte de la invención, la presente divulgación proporciona un procedimiento de tratamiento que comprende:
a) identificar a un paciente que necesita tratamiento para la diabetes tipo 1 o tipo 2 y con o en riesgo de enfermedad cardiovascular; y
b) administrar empagliflozina a dicho paciente.
En un aspecto que no forma parte de la invención, la presente divulgación proporciona un procedimiento de tratamiento que comprende:
a) seleccionar a un paciente con o en riesgo de enfermedad cardiovascular de una población de pacientes que necesitan tratamiento para la diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2;
b) seleccionar un tratamiento para la diabetes tipo 1 o tipo 2 que incluya empagliflozina; y
c) administrar empagliflozina al paciente seleccionado en la etapa a).
En un aspecto que no forma parte de la invención, la presente divulgación proporciona un procedimiento para prevenir, reducir el riesgo o retrasar la aparición de un evento cardiovascular en un paciente diagnosticado con diabetes tipo 1 o tipo 2 que comprende:
a. determinar la salud cardiovascular del paciente;
b. identificar que el paciente tiene o está en riesgo de una enfermedad cardiovascular;
c. administrar empagliflozina al paciente.
En un aspecto, empagliflozina se administra al paciente si el paciente tiene un riesgo elevado de un evento cardiovascular.
En una forma de realización, el paciente tiene o está en riesgo de una enfermedad cardiovascular seleccionada entre infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, enfermedad oclusiva arterial periférica.
En una forma de realización, la presente invención proporciona empagliflozina para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno metabólico y reducir el riesgo de un evento cardiovascular en un paciente, que comprende la administración de una composición farmacéutica que comprende empagliflozina a dicho paciente, en donde dicho trastorno metabólico es diabetes mellitus tipo 2 o tipo 1 o prediabetes, y en donde el evento cardiovascular se selecciona a partir de muerte cardiovascular e insuficiencia cardíaca que requiere hospitalización. En una forma de realización, el riesgo de un evento cardiovascular se reduce en comparación con un paciente al que se le administró un placebo con medicación de base de atención estándar. En una forma de realización, el riesgo de un evento cardiovascular se reduce en un 15% o más. En una forma de realización, el riesgo de un evento cardiovascular se reduce en un 16% o más, en un 17% o más, en un 18% o más, en un 19% o más, en un 20% o más, en un 25% o más o en un 30% o más. En una forma de realización, la composición farmacéutica comprende 10 mg o 25 mg de empagliflozina.
En una forma de realización, el paciente es un paciente con diabetes tipo 1 o tipo 2 o prediabetes con uno o más factores de riesgo cardiovascular seleccionados entre A), B), C) y D):
A) enfermedad vascular previa o existente seleccionada entre infarto de miocardio, enfermedad arterial coronaria, intervención coronaria percutánea, injerto de derivación (by-pass) de arteria coronaria, accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico, insuficiencia cardíaca congestiva y enfermedad arterial oclusiva periférica,
B) edad avanzada >/= 60-70 años, y
C) uno o más factores de riesgo cardiovascular seleccionados entre
- diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 avanzada > 10 años de duración,
- hipertensión
- consumo diario actual de cigarrillos,
- dislipidemia,
- obesidad
- edad >/= 40,
- síndrome metabólico, hiperinsulinemia o resistencia a la insulina, e
- hiperuricemia, disfunción eréctil, síndrome de ovario poliquístico, apnea del sueño, o antecedentes familiares de enfermedad vascular o miocardiopatía en pariente de primer grado;
D) uno o más de los siguientes:
- antecedentes confirmados de infarto de miocardio,
- angina inestable con enfermedad coronaria multivaso documentada o prueba de esfuerzo positiva,
- intervención coronaria percutánea multivaso,
- injerto de derivación (by-pass) de la arteria coronaria multivaso (CABG),
- antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico,
- enfermedad arterial oclusiva periférica.
En una forma de realización, la tasa de riesgo a un nivel a unilateral de 0.025 es < 1.3.
En un aspecto de la presente invención, una u otras más sustancias terapéuticas se seleccionan entre otras sustancias antidiabéticas, sustancias activas que disminuyen el nivel de azúcar en la sangre, sustancias activas que reducen el colesterol total, colesterol LDL, colesterol no HDL y/o nivel de Lp(a) en la sangre, sustancias activas que elevan el nivel de colesterol HDL en la sangre, sustancias activas que disminuyen la presión arterial, sustancias activas que están indicadas en el tratamiento de la aterosclerosis o la obesidad, agentes antiplaquetarios, agentes anticoagulantes y agentes protectores endoteliales vasculares. En una forma de realización, las otras sustancias antidiabéticas se seleccionan entre metformina, sulfonilureas, nateglinida, repaglinida, agonistas PPAR-gamma, inhibidores de la alfaglucosidasa, insulina y análogos de insulina, análogos de GLP-1 y GLP-1 e inhibidores de DPP-4. En una forma de realización, las sustancias activas que disminuyen la presión arterial se seleccionan entre los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA), los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), los betabloqueantes y los diuréticos. En un aspecto, la presente invención comprende la administración de empagliflozina en combinación con una u otras más sustancias antidiabéticas seleccionadas entre metformina, una sulfonilurea, nateglinida, repaglinida, un inhibidor de DPP-4, un agonista PPAR-gamma, un inhibidor de la alfa-glucosidasa, insulina o análogo de insulina, y GLP-1 o análogo de GLP-1. En un aspecto, la presente invención comprende la administración de empagliflozina en combinación con metformina. En un aspecto, la presente invención comprende la administración de empagliflozina en combinación con linagliptina. En un aspecto, la presente invención comprende la administración de empagliflozina en combinación con metformina y linagliptina. En un aspecto, empagliflozina se administra por vía oral en una cantidad diaria total de 10 mg o 25 mg.
En un aspecto que no forma parte de la invención, la presente divulgación proporciona un procedimiento de tratamiento que comprende:
a) identificar a un paciente con diabetes tipo 1 o tipo 2 tratado con un medicamento para tratar una enfermedad cardiovascular;
b) administrar empagliflozina a dicho paciente; y
c) reducir la dosis o régimen de dicho medicamento para tratar una enfermedad cardiovascular en dicho paciente, mientras se continúa administrando empagliflozina a dicho paciente.
En una forma de realización, el aspecto que no forma parte de la invención comprende además el monitoreo de la salud cardíaca de dicho paciente.
En un aspecto que no forma parte de la invención, la presente divulgación proporciona un procedimiento de tratamiento que comprende:
a. identificar a un paciente con diabetes tipo 1 o tipo 2 tratado con una pluralidad de medicamentos para tratar una enfermedad cardiovascular;
b. administrar empagliflozina a dicho paciente; y
c. reducir el número de medicamentos para tratar una enfermedad cardiovascular en dicho paciente, mientras se continúa administrando empagliflozina a dicho paciente.
En un aspecto que no forma parte de la invención, la divulgación comprende además el monitoreo de la salud cardíaca de dicho paciente.
En un aspecto que no forma parte de la invención, la presente divulgación proporciona un procedimiento de tratamiento que comprende:
a) determinar el número, la dosis y/o el régimen de medicamentos para tratar una enfermedad cardiovascular en un paciente diagnosticado con diabetes tipo 1 o tipo 2;
b) seleccionar empagliflozina como tratamiento para la diabetes tipo 2 para el paciente; y
c) administrar empagliflozina al paciente mientras se reduce el número y/o la dosis de medicamentos para tratar una enfermedad cardiovascular.
En un aspecto que no forma parte de la invención, la presente divulgación proporciona un procedimiento de tratamiento que comprende:
a) administrar empagliflozina a un paciente diagnosticado de diabetes tipo 1 o 2;
b) monitorear la salud cardíaca de dicho paciente;
c) ajustar el número, dosis y/o régimen de medicamentos para tratar una enfermedad cardiovascular en dicho paciente, mientras se continúa administrando empagliflozina al paciente.
En una forma de realización, la presente divulgación proporciona un procedimiento para reducir el riesgo de un evento cardiovascular mortal o no mortal en un paciente con diabetes tipo 1 o tipo 2, que comprende la administración de empagliflozina, opcionalmente en combinación con una u otras más sustancias terapéuticas, al paciente.
En un aspecto que no forma parte de la invención, el evento cardiovascular mortal o no mortal es el accidente cerebrovascular, el infarto de miocardio o la insuficiencia cardíaca. En una forma de realización, el paciente tiene un riesgo elevado de un evento cardiovascular. En un aspecto que no forma parte de la invención el paciente con riesgo elevado de un evento cardiovascular tiene antecedentes de enfermedad arterial coronaria, enfermedad arterial periférica, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o diabetes de alto riesgo (insulinodependiente o no insulinodependiente) con evidencia de daño en órganos terminales. En una forma de realización, al menos una de dichas una o más sustancias terapéuticas es un medicamento para tratar una enfermedad cardiovascular. En un aspecto que no forma parte de la invención, una u otras más sustancias terapéuticas es un medicamento que disminuye la presión arterial y se seleccionan entre los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA), los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y los betabloqueantes. En un aspecto que no forma parte de la invención, una u otras más sustancias terapéuticas son un diurético. En una forma de realización, se reduce el número, dosis y/o régimen de dichos medicamentos para tratar una enfermedad cardiovascular en dicho paciente, mientras se continúa la administración de empagliflozina.
En una forma de realización, la presente divulgación proporciona empagliflozina para su uso en un procedimiento para reducir el riesgo de muerte por causas cardiovasculares o insuficiencia cardíaca que requiera hospitalización en un paciente con diabetes tipo 1 o tipo 2, que comprende la administración de empagliflozina, opcionalmente en combinación con una u otras más sustancias terapéuticas, al paciente. En una forma de realización, el paciente tiene un riesgo elevado de un evento cardiovascular. En una forma de realización, el paciente con riesgo elevado de un evento cardiovascular tiene antecedentes de enfermedad arterial coronaria, enfermedad arterial periférica, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o diabetes de alto riesgo (dependiente de insulina o no dependiente de insulina) con evidencia de daño a órganos terminales. En una forma de realización, al menos una de dichas una u otras más sustancias terapéuticas son un medicamento para tratar una enfermedad cardiovascular. En una forma de realización, una u otras más sustancias terapéuticas son un medicamento que disminuye la presión arterial y se selecciona de los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y betabloqueantes. En una forma de realización, una u otras más sustancias terapéuticas son un diurético. En una forma de realización, se reduce el número, dosis y/o régimen de dichos medicamentos para tratar una enfermedad cardiovascular en dicho paciente, mientras se continúa la administración de empagliflozina.
En un aspecto de la presente invención, empagliflozina se administra por vía oral, por ejemplo, en una cantidad diaria total de 10 mg o 25 mg. En una forma de realización, empagliflozina se administra como una composición farmacéutica que comprende 10 mg o 25 mg de empagliflozina, por ejemplo, en forma de comprimidos.
En un aspecto de la presente invención, en un procedimiento o uso aquí divulgado, un paciente es un paciente con diabetes tipo 2 (o paciente con diabetes tipo 2), un paciente tratado por diabetes tipo 2, un paciente diagnosticado con diabetes tipo 2 o un paciente que necesita tratamiento para la diabetes tipo 2. En un aspecto, un paciente es un paciente con prediabetes.
La presente invención proporciona además empagliflozina o una composición farmacéutica que comprende empagliflozina para su uso en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades o afecciones aquí descritas.
Definiciones
El término "ingrediente activo" de una composición farmacéutica según la presente invención significa el inhibidor de SGLT2 según la presente invención. Un "ingrediente activo" también se denomina a veces en este documento como una "sustancia activa".
El término "índice de masa corporal" o "IMC" de un paciente humano se define como el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros, de modo que el IMC tiene unidades de kg/m2.
El término "sobrepeso" se define como la afección en la que el individuo tiene un IMC mayor de 25 kg/m2 y menos de 30 kg/m2. Los términos "sobrepeso" y "pre-obesidad" se usan indistintamente.
Los términos "obesidad" o "ser obeso" y similares se definen como la afección en la que el individuo tiene un IMC igual o superior a 30 kg/m2. Según una definición de la OMS, el término obesidad puede clasificarse de la siguiente manera: el término "obesidad de clase I" es la condición en la que el IMC es igual o superior a 30 kg/m2, pero inferior a 35 kg/m2; el término "obesidad de clase II" es la condición en la que el IMC es igual o superior a 35 kg/m2, pero inferior a 40 kg/m2; el término "obesidad de clase III" es la condición en la que el IMC es igual o superior a 40 kg/m2.
La indicación obesidad incluye, en particular, obesidad exógena, obesidad hiperinsulinémica, obesidad hiperplásmica, adiposidad hiperfisaria, obesidad hipoplásmica, obesidad hipotiroidea, obesidad hipotalámica, obesidad sintomática, obesidad infantil, obesidad de la parte superior del cuerpo, obesidad alimentaria, obesidad hipogonadal, obesidad central, obesidad visceral, obesidad abdominal.
El término "obesidad visceral" se define como la afección en la que se mide una relación cintura-cadera mayor o igual a 1.0 en los hombres y 0.8 en las mujeres. Define el riesgo de resistencia a la insulina y el desarrollo de prediabetes.
El término "obesidad abdominal" generalmente se define como la afección en la que la circunferencia de la cintura es > 40 pulgadas o 102 cm en los hombres, y es > 35 pulgadas o 94 cm en las mujeres. Con respecto a una etnia japonesa o pacientes japoneses, la obesidad abdominal puede definirse como la circunferencia de la cintura > 85 cm en hombres y > 90 cm en mujeres (véase, por ejemplo, comité de investigación para el diagnóstico del síndrome metabólico en Japón).
El término "euglucemia" se define como la afección en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre en ayunas dentro del rango normal, superior a 70 mg/dL (3.89 mmol/L) y menos de 100 mg/dL (5.6 mmol/L). La palabra "ayuno" tiene el significado habitual como término médico.
El término "hiperglucemia" se define como la afección en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre en ayunas por encima del rango normal, superior a 100 mg/dL (5.6 mmol/L). La palabra "ayuno" tiene el significado habitual como término médico.
El término "hipoglucemia" se define como la afección en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre por debajo del rango normal, en particular por debajo de 70 mg/dL (3.89 mmol/L).
El término "hiperglucemia posprandial" se define como la afección en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre posprandial o sérica de 2 horas superior a 200 mg/dL (11.11 mmol/L).
El término "alteración de la glucosa en sangre en ayunas" o "IFG" se define como la afección en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre en ayunas o una concentración de glucosa sérica en ayunas en un rango de 100 a 125 mg/dL (es decir, de 5.6 a 6.9 mmol/L), en particular mayor de 110 mg/dL y menos de 126 mg/dL (7.00 mmol/L). Un sujeto con "glucosa en ayunas normal" tiene una concentración de glucosa en ayunas inferior a 100 mg/dL, es decir, inferior a 5.6 mmol/L.
El término "intolerancia a la glucosa" o "IGT" se define como la afección en la que un sujeto tiene una concentración posprandial de glucosa en sangre o sérica de 2 horas superior a 140 mg/dl (7.78 mmol/L) y menos de 200 mg/dL (11.11 mmol/L). La tolerancia anormal a la glucosa, es decir, la glucosa en sangre postprandial de 2 horas o la concentración de glucosa sérica se puede medir como el nivel de azúcar en la sangre en mg de glucosa por dL de plasma 2 horas después de tomar 75 g de glucosa después de un ayuno. Un sujeto con "tolerancia normal a la glucosa" tiene una concentración de glucosa en sangre postprandial de 2 horas o glucosa sérica inferior a 140 mg/dl (7.78 mmol/L).
El término "hiperinsulinemia" se define como la afección en la que un sujeto con resistencia a la insulina, con o sin euglucemia, tiene una concentración de insulina sérica o plasmática en ayunas o posprandial elevada por encima de la de las personas normales y delgadas sin resistencia a la insulina, con una relación cintura-cadera < 1.0 (para los hombres) o < 0.8 (para las mujeres).
Los términos "sensibilizante a la insulina", "mejora de la resistencia a la insulina" o "disminución de la resistencia a la insulina" son sinónimos y se usan indistintamente.
El término "resistencia a la insulina" se define como un estado en donde se requieren niveles de insulina circulante que exceden la respuesta normal a una carga de glucosa para mantener el estado euglucémico (Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9). Un procedimiento para determinar la resistencia a la insulina es la prueba de pinza euglucémicahiperinsulinémica. La proporción de insulina a glucosa se determina dentro del alcance de una técnica combinada de infusión de insulina-glucosa. Se encuentra que hay resistencia a la insulina si la absorción de glucosa está por debajo del percentil 25 de la población de fondo investigada (definición de la OMS). Bastante menos laboriosas que la prueba de pinza son los llamados modelos mínimos en los que, durante una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa, las concentraciones de insulina y glucosa en la sangre se miden a intervalos de tiempo fijos y a partir de estos se calcula la resistencia a la insulina. Con este procedimiento no es posible distinguir entre resistencia a la insulina hepática y periférica.
Además, la resistencia a la insulina, la respuesta de un paciente a la terapia con resistencia a la insulina, la sensibilidad a la insulina y la hiperinsulinemia se puede cuantificar evaluando la puntuación "homeostasis model assessment to insulin resistance (HOMA-IR)" [Evaluación del modelo de homeostasis a la resistencia a la insulina], un indicador confiable de resistencia a la insulina (Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5). Se hace referencia adicional a los procedimientos para la determinación del índice HOMA para la sensibilidad a la insulina (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), de la proporción de proinsulina intacta a insulina (Forst et al., Diabetes 2003, 52 (Suppl.1): A459) y a un estudio de pinza euglucémica. Además, los niveles plasmáticos de adiponectina pueden ser monitoreados como un sustituto potencial de la sensibilidad a la insulina. La estimación de la resistencia a la insulina por medio del modelo de evaluación de la homeostasis (HOMA)-IR se calcula con la fórmula (Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8):
HOMA-IR = [insulina en suero en ayunas (|jU/mL)] x [glucosa en plasma en ayunas(mmol/L)/22.5]
La resistencia a la insulina se puede confirmar en estas personas mediante el cálculo de la puntuación HOMA-IR. A los efectos de esta invención, la resistencia a la insulina se define como la condición clínica en la que un individuo tiene una puntuación HOMA-IR > 4.0 o una puntuación HOMA-IR por encima del límite superior de lo normal definido para el laboratorio que realiza los ensayos de glucosa e insulina.
Por regla general, se utilizan otros parámetros en la práctica clínica diaria para evaluar la resistencia a la insulina. Preferiblemente, se utiliza la concentración de triglicéridos del paciente, por ejemplo, ya que el aumento de los niveles de triglicéridos se correlaciona significativamente con la presencia de resistencia a la insulina.
Las personas que probablemente tengan resistencia a la insulina son aquellas que tienen dos o más de los siguientes atributos: 1) sobrepeso u obesidad, 2) presión arterial alta, 3) hiperlipidemia, 4) uno o más parientes de 1er grado con un diagnóstico de IGT o IFG o diabetes tipo 2.
Los pacientes con predisposición a la aparición de IGT o IFG o diabetes tipo 2 son los que tienen euglucemia con hiperinsulinemia y, por definición, son resistentes a la insulina. Un paciente típico con resistencia a la insulina suele tener sobrepeso u obesidad. Si se puede detectar resistencia a la insulina, esta es una indicación particularmente fuerte de la presencia de prediabetes. Por lo tanto, puede ser que para mantener la homeostasis de la glucosa una persona necesite 2-3 veces más insulina que una persona sana, sin que esto resulte en ningún síntoma clínico.
"Prediabetes" es un término general que se refiere a un estadio intermedio entre la tolerancia normal a la glucosa (NGT) y la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) manifiesta, también conocida como hiperglucemia intermedia. Como tal, representa 3 grupos de individuos, aquellos con intolerancia a la glucosa (IGT) sola, aquellos con glucosa en ayunas alterada (IFG) sola o aquellos con IGT e IFG. IGT e IFG generalmente tienen etiologías fisiopatológicas distintas, sin embargo, también puede existir una condición mixta con características de ambas en los pacientes. Por lo tanto, en el contexto de la presente invención, un paciente diagnosticado de tener "prediabetes" es un individuo con IGT diagnosticada o IFG diagnosticada o diagnosticada con IGT e IFG.
Siguiendo la definición según la American Diabetes Association (ADA) y en el contexto de la presente invención, un paciente diagnosticado de "prediabetes" es un individuo con:
a) una concentración de glucosa plasmática en ayunas (GPA) <100 mg/dL [1 mg/dL = 0.05555 mmol/L] y una concentración de glucosa plasmática (PG) de 2 horas, medida mediante una prueba oral de tolerancia a la glucosa (OGTT) de 75 g, que oscila entre >140 mg/dL y <200 mg/dL (es decir, IGT); o
b) una concentración de glucosa plasmática en ayunas (GPA) entre >100 mg/dL y <126 mg/dL y una concentración de glucosa plasmática (PG) de 2 horas, medida mediante una prueba oral de tolerancia a la glucosa (OGTT) de 75 g de <140 mg/dL (es decir, IFG); o
c) una concentración de glucosa plasmática en ayunas (GPA) entre >100 mg/dL y <126 mg/dL y una concentración de glucosa plasmática (PG) de 2 horas, medida por medio de una prueba oral de tolerancia a la glucosa (OGTT) de 75 g, que oscila entre >140 mg/dL y <200 mg/dL (es decir, IGT e IFG).
Los pacientes con "prediabetes" son personas que están predispuestas al desarrollo de diabetes tipo 2. La prediabetes amplía la definición de IGT para incluir a individuos con una glucosa en sangre en ayunas dentro del rango normal alto > 100 mg/dL (J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52: 1475-1484). La base científica y médica para identificar la prediabetes como una amenaza grave para la salud se establece en una Declaración de Posición intitulada "La prevención o retraso de la diabetes tipo 2" emitida conjuntamente por la Asociación Americana de Diabetes y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (Diabetes Care 2002; 25: 742-749).
Los procedimientos para investigar la función de las células beta pancreáticas son similares a los procedimientos anteriores con respecto a la sensibilidad a la insulina, la hiperinsulinemia o la resistencia a la insulina: Se puede medir una mejora de la función de las células beta, por ejemplo, determinando un índice HOMA (evaluación del modelo de homeostasis) para la función de las células beta, h Om A-B, (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), la proporción de proinsulina intacta a insulina (Forst et al., Diabetes 2003, 52 (Suppl. 1): A459), secreción de insulina de primera y segunda fase después de una prueba oral de tolerancia a la glucosa o una prueba de tolerancia a las comidas (Stumvoll et al., Diabetes care 2000, 23: 295-301), la secreción de insulina/péptido C después de una prueba oral de tolerancia a la glucosa o una prueba de tolerancia a las comidas, o mediante el empleo de un estudio de pinza hiperglucémica y/o modelado mínimo después de una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa de muestreo frecuente (Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81).
El término "diabetes tipo 1" se define como la afección en la que un sujeto tiene, en presencia de autoinmunidad hacia las células beta pancreáticas o la insulina, una concentración de glucosa en sangre o sérica en ayunas superior a 125 mg/dL (6.94 mmol/L). Si se realiza una prueba de tolerancia a la glucosa, el nivel de azúcar en la sangre de un diabético será superior a 200 mg de glucosa por dL (11.1 mmol/l) de plasma 2 horas después de que se hayan tomado 75 g de glucosa con el estómago vacío, en presencia de autoinmunidad hacia la célula beta pancreática o insulina. En una prueba de tolerancia a la glucosa se administran 75 g de glucosa por vía oral al paciente que se está probando después de 10-12 horas de ayuno y el nivel de azúcar en la sangre se registra inmediatamente antes de tomar la glucosa y 1 y 2 horas después de tomarla. La presencia de autoinmunidad hacia la célula beta pancreática puede observarse mediante la detección de autoanticuerpos de células de los islotes circulantes ["diabetes mellitus tipo 1A"], es decir, al menos uno de: GAD65 [ácido glutámico descarboxilasa-65], ICA [citoplasma de células de los islotes], IA-2 [dominio intracitoplasmático de la proteína IA-2 similar a la tirosina fosfatasa], ZnT8 [transportador de zinc-8] o antiinsulina; u otros signos de autoinmunidad sin la presencia de autoanticuerpos circulantes típicos [diabetes tipo 1B], es decir, detectados por medio de biopsia pancreática o por medio de imágenes). Normalmente existe una predisposición genética (por ejemplo, HLA, iNs v Nt R y PTPN22), pero esto no siempre es el caso.
El término "diabetes mellitus tipo 2" o "DMT2" se define como la afección en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre o sérica en ayunas superior a 125 mg/dL (6.94 mmol/L). La medición de los valores de glucosa en sangre es un procedimiento estándar en el análisis médico de rutina. Si se lleva a cabo una prueba de tolerancia a la glucosa, el nivel de azúcar en la sangre de un diabético será superior a 200 mg de glucosa por dL (11.1 mmol/l) de plasma 2 horas después de que se hayan tomado 75 g de glucosa con el estómago vacío. En una prueba de tolerancia a la glucosa, al paciente que se está probando se administran 75 g de glucosa por vía oral después de 10-12 horas de ayuno y el nivel de azúcar en la sangre se registra inmediatamente antes de tomar la glucosa y 1 y 2 horas después de tomarla. En un sujeto sano, el nivel de azúcar en la sangre antes de tomar la glucosa estará entre 60 y 110 mg por dL de plasma, menos de 200 mg por dL 1 hora después de tomar la glucosa y menos de 140 mg por dL después de 2 horas. Si después de 2 horas el valor está entre 140 y 200 mg, esto se considera tolerancia anormal a la glucosa.
El término "diabetes mellitus tipo 2 en etapa tardía" incluye a los pacientes con un fracaso farmacológico secundario, indicación de terapia con insulina y progresión a complicaciones micro- y macrovasculares, por ejemplo, nefropatía diabética o enfermedad coronaria (CHD).
El término "LADA" ("diabetes autoinmunitaria latente de adultos") se refiere a pacientes que tienen un diagnóstico clínico de diabetes tipo 2, pero de quienes se está detectando que tienen autoinmunidad hacia la célula beta pancreática. La diabetes autoinmunitaria latente de adultos (LADA) también se conoce como diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) lentamente progresiva, DM tipo 1 "leve", DM tipo 1 no insulinodependiente, DM tipo 1 ^ , diabetes doble o DM tipo 2 positiva de anticuerpos (DMT2). LADA a menudo no está claramente definida y, a diferencia de la DMT1, rara vez o nunca se presenta con pérdida de peso significativa y cetoacidosis debido a la insuficiencia de células p rápidamente progresivas.
El término "HbA1c" se refiere al producto de una glicación no enzimática de la cadena B de la hemoglobina. Su determinación es bien conocida por una persona experta en la técnica. En el seguimiento del tratamiento de la diabetes mellitus, el valor de HbA1c es de excepcional importancia. Como su producción depende esencialmente del nivel de azúcar en la sangre y de la vida de los eritrocitos, la HbA1c en el sentido de una "memoria de azúcar en la sangre" refleja los niveles promedio de azúcar en la sangre de las 4-6 semanas anteriores. Los pacientes diabéticos cuyo valor de HbA1c está consistentemente bien ajustado por el tratamiento intensivo de la diabetes (es decir, < 6.5 % de la hemoglobina total en la muestra), están significativamente mejor protegidos contra la microangiopatía diabética. Por ejemplo, la metformina por sí sola logra una mejora promedio en el valor de HbA1c en el diabético del orden de 1.0 -1.5%. Esta reducción del valor de HbA1C no es suficiente en todos los diabéticos para alcanzar el rango objetivo deseado de <7% o < 6.5% y preferiblemente < 6% de HbA1c.
El término "control glucémico insuficiente" o "control glucémico inadecuado" en el alcance de la presente invención significa una afección en la que los pacientes muestran valores de HbA1c superiores a 6.5%, en particular por encima de 7.0%, incluso más preferiblemente por encima de 7.5%, especialmente por encima de 8%.
El "síndrome metabólico", también llamado "síndrome X" (cuando se usa en el contexto de un trastorno metabólico), también llamado "síndrome dismetabólico", es un complejo de síndrome cuya característica cardinal es la resistencia a la insulina (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7). De acuerdo con las directrices ATP III/NCEP (Resumen Ejecutivo del Tercer Informe del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP) Panel de Expertos sobre Detección, Evaluación y Tratamiento del Colesterol Alto en Sangre en Adultos (Panel III de Tratamiento para Adultos) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497), el diagnóstico del síndrome metabólico se realiza cuando están presentes tres o más de los siguientes factores de riesgo: 12345
1. Obesidad abdominal, definida como la circunferencia de la cintura > 40 pulgadas o 102 cm en los hombres, y > 35 pulgadas o 94 cm en las mujeres; o con respecto a una etnia japonesa o pacientes japoneses definidos como circunferencia de cintura > 85 cm en hombres y > 90 cm en mujeres;
2. Triglicéridos: > 150 mg/dL
3. El colesterol HDL < 40 mg/dL en hombres
4. Presión arterial > 130/85 mm Hg (PAS > 130 o PAD > 85)
5. Glucemia en ayunas > 100 mg/dL
Las definiciones de NCEP han sido validadas (Laaksonen DE, et a/. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7). Los trigMcéridos y el colesterol HDL en la sangre también se pueden determinar mediante procedimientos estándar en análisis médicos y se describen, por ejemplo, en la publicación de Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Meno, 2000.
Según una definición de uso común, la hipertensión se diagnostica si la presión arterial sistólica (PAS) excede un valor de 140 mm de Hg y la presión arterial diastólica (PAD) excede un valor de 90 mm de Hg. Si un paciente sufre de diabetes manifiesta, actualmente se recomienda que la presión arterial sistólica se reduzca a un nivel inferior a 130 mm de Hg y que la presión arterial diastólica se reduzca a menos de 80 mm de Hg.
El término "empagliflozina" se refiere al inhibidor del SGLT21-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(((S)-tetrahidrofuran-3-¡loxi)-benc¡l]-benceno de la fórmula
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como se describe, por ejemplo, en la publicación WO 2005/092877. Los procedimientos de síntesis se describen en la bibliografía, por ejemplo, en la publicación WO 06/120208 y en la publicación WO 2011/039108. De acuerdo con esta invención, debe entenderse que la definición de empagliflozina comprende también sus hidratos, solvatos y formas polimórficas, y sus profármacos. Una forma cristalina ventajosa de empagliflozina se describe en la publicación WO 2006/117359 y en la publicación WO 2011/039107. Esta forma cristalina posee buenas propiedades de solubilidad que permiten una buena biodisponibilidad del inhibidor SGLT2. Además, la forma cristalina es fisicoquímicamente estable y, por lo tanto, proporciona una buena estabilidad de la vida útil de la composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas preferidas, como las formulaciones sólidas para administración oral, por ejemplo, comprimidos, se describen en la publicación WO 2010/092126.
Los términos "tratamiento" y "tratar" comprenden el tratamiento terapéutico de pacientes que ya han desarrollado dicha afección, en particular en forma manifiesta. El tratamiento terapéutico puede ser un tratamiento sintomático para aliviar los síntomas de la indicación específica o tratamiento causal para revertir o revertir parcialmente las afecciones de la indicación o para detener o ralentizar la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, las composiciones y procedimientos de la presente invención pueden ser utilizados, por ejemplo, como tratamiento terapéutico durante un período de tiempo, así como para la terapia crónica.
Los términos "tratar profilácticamente", "tratar preventivamente" y "prevenir" se usan indistintamente y comprenden un tratamiento de pacientes en riesgo de desarrollar una afección mencionada anteriormente, reduciendo así dicho riesgo.
El término "comprimido" comprende comprimidos sin recubrimiento y comprimidos con uno o más recubrimientos. Además, el "término" comprimido comprende comprimidos que tienen una, dos, tres o incluso más capas y comprimidos recubiertos a presión, en donde cada uno de los tipos de comprimidos mencionados anteriormente puede estar sin o con uno o más recubrimientos. El término "comprimido" también comprende mini-comprimidos, comprimidos derretidos, masticables, efervescentes y de desintegración oral.
Los términos "farmacopea" y "farmacopoeias" se refieren a farmacopeas estándar como la "USP 31-NF 26 through Second Supplement" (Convención de la Farmacopea de los Estados Unidos) o la "European Pharmacopoeia 6.3" (European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care, 2000-2009).
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: aumento de peso, glucemia en sangre (sin ayuno y en ayunas, n=6-8) y HbA1 c (n=5-6) en animales tratados con empagliflozina.
Figuras 2A y 2B: relajación (función endotelial) deteriorada en animales tratados con STZ (diabéticos) y después del tratamiento con empagliflozina. La curva GTN en la figura 2B es el control positivo para mostrar que, en los suministros de óxido nítrico, todos los tejidos equivalentes muestran la integridad de la pared de los vasos.
Figura 3: explosión oxidativa (especies reactivas de oxígeno (ROS) derivadas de leucocitos) en sangre tras la estimulación de ZymA a los 30 minutos.
Figura 4: explosión oxidativa (ROS derivadas de leucocitos) en sangre tras la estimulación de ZymA a los 60 minutos.
Figura 5: curso temporal de la explosión oxidativa (ROS derivadas de leucocitos) en sangre tras la estimulación de ZymA.
Figura 6: explosión oxidativa (ROS derivadas de leucocitos) en sangre tras la estimulación de ZymA (a los 30 minutos) con inhibidores de la actividad de Nox2 (VAS2870) y un quelante de calcio intracelular.
Figura 7: explosión oxidativa (ROS derivadas de leucocitos) en sangre tras la estimulación de ZymA (a los 60 minutos) con inhibidores de la actividad de Nox2 (VAS2870) y un quelante de calcio intracelular.
Figura 8: explosión oxidativa (ROS derivadas de leucocitos) en sangre tras la estimulación de PDBu a los 15 minutos. Figura 9: curso temporal de la explosión oxidativa (ROS derivadas de leucocitos) en sangre tras la estimulación de PDBu.
Figura 10: actividad de la NADPH oxidasa membranosa.
Figuras 11A y 11B: actividad hepática de ALDH-2.
Figuras 12A y 12B: formación de superóxido vascular por microtopografía fluorescente de DHE.
Figura 13 A-D: niveles séricos de colesterol, triglicéridos, insulina e interferón-gamma, respectivamente.
Figura 14: Presión arterial sistólica (PAS) media por hora en la semana 12 (mm de Hg).
Figura 15: Presión arterial sistólica (PAS) media por hora en la semana 12 (mm de Hg).
Figuras 16A y 16B: determinación microscópica del espesor de la pared aórtica y del contenido de colágeno mediante tinción de rojo sirio de secciones parafinadas aórticas.
Descripción detallada de la invención
La invención se define por medio de las reivindicaciones. Cualquier objeto que quede fuera del alcance de las reclamaciones se proporciona solo a título informativo. Cualquier referencia en la descripción a los procedimientos de tratamiento se refiere al compuesto empagliflozina y a las composiciones farmacéuticas que lo componen, para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano o animal.
En un aspecto que no forma parte de la invención, la presente divulgación se refiere además a determinados inhibidores de SGLT-2, en particular empagliflozina, para tratar y/o prevenir el estrés oxidativo, el estrés vascular y/o la disfunción endotelial (por ejemplo, en pacientes con diabetes o sin diabetes), en particular independientemente o más allá del control glucémico.
En un aspecto que no forma parte de la invención, la presente divulgación se refiere además a determinados inhibidores de SGLT-2, en particular empagliflozina, para tratar y/o prevenir el depósito de colágeno y/o el engrosamiento de la pared del vaso (por ejemplo, en pacientes con diabetes o sin diabetes), en particular independientemente o más allá del control glucémico.
En un aspecto que no forma parte de la invención, la presente divulgación se refiere además a determinados inhibidores de SGLT-2, en particular empagliflozina, para tratar y/o prevenir el estrés oxidativo inducido o asociado a hiperglucemia (por ejemplo, más allá del control glucémico), así como al uso de dichos inhibidores de SGLT-2 en terapia antidiabética.
En un aspecto que no forma parte de la invención, la presente divulgación se refiere además a determinados inhibidores de SGLT-2, en particular empagliflozina, para tratar y/o prevenir trastornos metabólicos, como la diabetes, especialmente la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 y/o enfermedades relacionadas con la misma (por ejemplo, complicaciones diabéticas), en particular en pacientes que tienen o están en riesgo de estrés oxidativo, estrés vascular y/o disfunción endotelial, o enfermedades o afecciones relacionadas o asociadas con la misma.
Además, en un aspecto que no forma parte de la invención, la presente divulgación se refiere a determinados inhibidores de SGLT-2, en particular empagliflozina, para tratar y/o prevenir trastornos metabólicos, como la diabetes, especialmente la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 y/o enfermedades relacionadas con la misma (por ejemplo, complicaciones diabéticas), en pacientes que tienen o están en riesgo de enfermedad cardiovascular como, por ejemplo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o enfermedad oclusiva arterial periférica, o micro- o macroalbuminuria.
Además, en un aspecto que no forma parte de la invención, la presente divulgación se refiere a determinados inhibidores de SGLT-2, en particular empagliflozina, para tratar y/o prevenir trastornos metabólicos, como la diabetes, especialmente la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 y/o enfermedades relacionadas con la misma, en pacientes que tienen o están en riesgo de complicaciones diabéticas micro- o macrovasculares como, por ejemplo, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética o enfermedades cardiovasculares (como, por ejemplo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o enfermedad oclusiva arterial periférica).
Además, en un aspecto que no forma parte de la invención, la presente divulgación se refiere a determinados inhibidores de SGLT-2, en particular empagliflozina, para tratar, prevenir o reducir el riesgo de enfermedades micro- o macrovasculares que pueden ser inducidas, memorizadas o asociadas con la exposición al estrés oxidativo.
Además, en un aspecto que no forma parte de la invención, la presente divulgación se refiere a un determinado inhibidor de SGLT-2, en particular empagliflozina, para tratar y/o prevenir trastornos metabólicos, tales como diabetes, especialmente diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 y/o enfermedades relacionadas con la misma (por ejemplo, complicaciones diabéticas), en pacientes con o en riesgo de enfermedad cardiovascular, en particular en aquellos pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2 que están en riesgo de eventos cardiovasculares, como los pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2 con uno o más factores de riesgo seleccionados de enfermedad vascular previa o existente (como, por ejemplo, infarto de miocardio (por ejemplo, silencioso o no silencioso), enfermedad arterial coronaria, intervención coronaria percutánea, injerto de derivación (by-pass) de la arteria coronaria, accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico, insuficiencia cardíaca congestiva (por ejemplo, NYHA clase I o II, por ejemplo, función ventricular izquierda <40%) o enfermedad arterial oclusiva periférica), dicho procedimiento comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva del inhibidor de SGLT-2, opcionalmente en combinación con una u otras más sustancias terapéuticas.
El estrés oxidativo representa un desequilibrio entre la producción de especies reactivas de oxígeno (que incluyen radicales libres, que típicamente tienen un electrón desapareado basado en oxígeno o nitrógeno en sus orbitales externos y peróxidos) y la capacidad de un sistema biológico para desintoxicar fácilmente los intermediarios reactivos o reparar el daño resultante. Las alteraciones en el estado redox normal de los tejidos pueden causar efectos tóxicos a través de la producción de peróxidos y radicales libres que dañan todos los componentes de la célula, incluidas las proteínas, los lípidos y el ácido nucleico/ADN. El estrés oxidativo puede dirigirse a muchos órganos (como vasos sanguíneos, ojos, corazón, piel, riñón, articulaciones, pulmón, cerebro, sistema inmunitario, hígado o multiórganos) y puede estar involucrado en muchas enfermedades y afecciones. Ejemplos de tales enfermedades o afecciones asociadas con el estrés oxidativo incluyen aterosclerosis (por ejemplo, activación plaquetaria y formación de placa ateromatosa), disfunción endotelial, reestenosis, hipertensión, enfermedad vascular oclusiva periférica, lesiones por isquemia-reperfusión (por ejemplo, lesiones renales, hepáticas, cardíacas o isquemia-reperfusión cerebral), fibrosis (por ejemplo, fibrosis renal, hepática, cardíaca o pulmonar); degeneración macular, degeneración retiniana, cataratas, retinopatía; enfermedad coronaria, isquemia, infarto de miocardio; psoriasis, dermatitis; enfermedad renal crónica, nefritis, insuficiencia renal aguda, glomerulonefritis, nefropatía; artritis reumatoide, osteoartritis; asma, EPOC, síndrome de dificultad respiratoria; accidente cerebrovascular, enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington), esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo; inflamaciones sistémicas crónicas, inflamación perivascular, trastornos autoinmunes, esclerosis múltiple, lupus eritematoso, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa; NAFLD/NASH; síndrome de fatiga crónica, síndrome de ovario poliquístico, sepsis, diabetes, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, etc. Además de sus propiedades farmacológicas originales, determinados medicamentos utilizados clínicamente, incluidos, entre otros, agentes antihipertensivos, bloqueadores de los receptores de angiotensina y agentes antihiperlipidémicos como las estatinas, protegen varios órganos a través de mecanismos de estrés antioxidante.
Los pacientes con estrés oxidativo o vascular o en riesgo de padecerlo se pueden diagnosticar determinando los marcadores de estrés oxidativo del paciente como, por ejemplo, LDL oxidado, marcadores del estado inflamatorio (por ejemplo, interleucinas proinflamatorias), 8-OHdG, isoprostanos (por ejemplo, isoprostanos (por ejemplo, isoprostastanos F2, 8-iso-prostaflandina F2alpha), nitrotirosina o N-carboximetilisina (LMC).
La disfunción endotelial, comúnmente evaluada clínicamente como vasomoción dependiente del endotelio alterado (por ejemplo, desequilibrio entre vasodilatación y vasoconstricción), es una discapacidad fisiológica de las células endoteliales, las células que recubren la superficie interna de los vasos sanguíneos, arterias y venas, que les impide llevar a cabo sus funciones bioquímicas normales. Las células endoteliales normales están involucradas en la mediación de los procesos de coagulación, adhesión plaquetaria, función inmunitaria, control del volumen y contenido de electrolitos de los espacios intravascular y extravascular. La disfunción endotelial se asocia con cambios proinflamatorios, prooxidativos y protrombóticos dentro de la pared arterial, así como con el aumento del grosor de la pared del vaso y el contenido de colágeno. Se cree que la disfunción endotelial es un evento clave en el desarrollo y la progresión de la aterosclerosis y la rigidez arterial, y es anterior a las complicaciones vasculares clínicamente obvias. La disfunción endotelial es de importancia pronóstica para detectar la enfermedad vascular y predecir eventos vasculares adversos. Los factores de riesgo para la aterosclerosis y la enfermedad/eventos vasculares se asocian con la disfunción endotelial. El daño endotelial también contribuye al desarrollo de lesión renal y/o daños renales crónicos o progresivos como, por ejemplo, fibrosis tubulointersticial, glomerulonefritis, micro- o macroalbuminuria, nefropatía y/o enfermedad renal crónica o insuficiencia renal. Existe evidencia de apoyo de que el estrés oxidativo no solo contribuye a la disfunción o daño endotelial, sino también a la enfermedad vascular.
La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad crónica y progresiva común que surge de una fisiopatología compleja que implica los efectos endocrinos duales de la resistencia a la insulina y la alteración de la secreción de insulina, con la consecuencia de no satisfacer las demandas requeridas para mantener los niveles de glucosa en plasma en el rango normal. Esto conduce a hiperglucemia y a sus complicaciones micro- y macrovasculares asociadas o a daños crónicos, como, por ejemplo, nefropatía diabética, retinopatía o neuropatía, o complicaciones macrovasculares (por ejemplo, cardiovasculares). El componente de enfermedad vascular desempeña un papel importante, pero no es el único factor en el espectro de trastornos asociados a la diabetes. La alta frecuencia de complicaciones conduce a una reducción significativa de la esperanza de vida. La diabetes es actualmente la causa más frecuente de pérdida de visión en adultos, insuficiencia renal y amputación en el mundo industrializado debido a complicaciones inducidas por la diabetes y se asocia con un aumento de dos a cinco veces en el riesgo de enfermedad cardiovascular. La diabetes mellitus tipo 1 (diabetes tipo 1), también llamada diabetes mellitus dependiente de insulina o diabetes juvenil, es una forma de diabetes mellitus que resulta de la destrucción autoinmunitaria de las células beta productoras de insulina del páncreas. La posterior falta de insulina conduce a un aumento de las concentraciones de glucosa en sangre y a un aumento de la excreción urinaria de glucosa. Los síntomas clásicos son poliuria, polidipsia, polifagia y pérdida de peso. La diabetes tipo 1 puede ser fatal a menos que se trate con insulina. Las complicaciones de la diabetes tipo 1 son iguales o similares a las complicaciones de la diabetes tipo 2.
En estudios aleatorizados grandes se estableció que el control glucémico intensivo y estricto durante la diabetes en estadio temprano (diagnósticos recientes hasta los 5 años) tiene efectos beneficiosos duraderos y reduce el riesgo de complicaciones diabéticas, tanto micro- como macrovasculares. Sin embargo, muchos pacientes con diabetes todavía desarrollan complicaciones diabéticas a pesar de recibir un control glucémico intensificado.
Los datos epidemiológicos y prospectivos respaldan una influencia a largo plazo del control metabólico temprano (diagnósticos recientes hasta los 5 años) en los resultados clínicos. Se ha encontrado que la hiperglucemia tiene efectos nocivos duraderos tanto en la diabetes tipo 1 como en la diabetes de tipo 2 y que el control glucémico, si no se inicia en una etapa muy temprana de la enfermedad o no se proporciona intensivamente o no se proporciona estrictamente, puede no ser suficiente para reducir completamente las complicaciones.
Se encontró además que los episodios transitorios de hiperglucemia (por ejemplo, eventos hiperglucémicos) pueden inducir cambios moleculares, y que estos cambios pueden persistir o son irreversibles después de volver a la normoglucemia.
En conjunto, estos datos sugieren que las memorias metabólicas se almacenan temprano en el curso de la diabetes y que, en ciertas afecciones diabéticas, el estrés oxidativo y/o vascular puede persistir después de la normalización de la glucosa. Este fenómeno de que el entorno glucémico temprano, y/o incluso la hiperglucemia transitoria, se recuerda con consecuencias clínicas en los órganos finales objetivo (por ejemplo, vasos sanguíneos, retina, riñón, corazón, extremidades) se ha denominado recientemente como "memoria metabólica".
Los mecanismos potenciales para propagar esta "memoria" son determinados cambios epigenéticos, la glicación no enzimática de proteínas y lípidos celulares (por ejemplo, la formación de productos finales de glicación avanzada), lipoproteínas aterogénicas modificadas oxidativamente y/o un exceso de especies reactivas celulares de oxígeno y nitrógeno (RONS), en particular originadas a nivel de proteínas mitocondriales glucosiladas, tal vez actuando en concierto entre sí para mantener la señalización del estrés.
Las mitocondrias son una de las principales fuentes de especies de oxígeno reactivo (ROS) en las células. La disfunción mitocondrial aumenta la fuga de electrones y la generación de ROS a partir de la cadena respiratoria mitocondrial (MRC). Los altos niveles de glucosa y lípidos perjudican las actividades de las enzimas del complejo MRC. Por ejemplo, la enzima MRC NADPH oxidasa genera superóxido a partir de NADPH en las células. El aumento de la actividad de la NADPH oxidasa se puede detectar en pacientes diabéticos.
Además, hay evidencia de que la sobreproducción de radicales libres como, por ejemplo, las especies reactivas de oxígeno (ROS), contribuye al estrés oxidativo y vascular después de la normalización de la glucosa y al desarrollo o mantenimiento de la memoria metabólica y, por lo tanto, al vínculo unificador entre la hiperglucemia y los efectos de la memoria celular como, por ejemplo, en la disfunción endotelial u otras complicaciones de la diabetes.
Por lo tanto, principalmente relacionado con el estrés oxidativo persistente (a largo plazo) inducido por o relacionado con (episodios crónicos, tempranos o transitorios de) hiperglucemia, hay ciertas condiciones metabólicas en las que, incluso normalizando la glucemia, todavía puede estar presente una activación persistente a largo plazo de muchas vías involucradas en la patogénesis de las complicaciones diabéticas. Uno de los principales hallazgos en el curso de la diabetes ha sido, por lo tanto, la demostración de que incluso en la normoglucemia e independientemente de los niveles glucémicos reales, todavía puede ser evidente una sobreproducción de radicales libres. Por ejemplo, la disfunción endotelial (un marcador causal de complicaciones vasculares diabéticas) puede persistir incluso después de normalizar la glucemia. Sin embargo, existe evidencia de que la combinación de la terapia antioxidante con la normalización de la glucemia se puede utilizar para casi interrumpir la disfunción endotelial.
Por lo tanto, tratar el estrés oxidativo y/o vascular en particular más allá del control glucémico, como mediante la reducción de especies reactivas celulares y/o de glicación (por ejemplo, mediante la inhibición de la producción de radicales libres de oxígeno y nitrógeno), de preferencia independientemente del estado glucémico, puede modular, reducir, bloquear o proteger beneficiosamente contra el efecto de la memoria de la hiperglucemia y reducir el riesgo, prevenir, tratar o retrasar la aparición de complicaciones diabéticas a largo plazo, en particular aquellas que están asociadas o inducidas por el estrés oxidativo, en pacientes que lo necesitan.
La terapia estándar de la diabetes tipo 1 es el tratamiento con insulina. Las terapias para la diabetes tipo 1 se describen, por ejemplo, en la publicación WO 2012/062698.
El tratamiento de la diabetes tipo 2 generalmente comienza con dieta y ejercicio, seguido de monoterapia antidiabética oral y, aunque la monoterapia convencional puede controlar inicialmente la glucosa en sangre en algunos pacientes, se relaciona con una tasa alta de fracaso secundario. Las limitaciones de la terapia de agente único para mantener el control glucémico se pueden superar, al menos en algunos pacientes, y por un período limitado de tiempo mediante la combinación de múltiples fármacos para lograr reducciones en la glucosa en sangre que no se pueden mantener durante la terapia a largo plazo con agentes únicos. Los datos disponibles apoyan la conclusión de que en la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 la monoterapia actual fracasará y se requerirá tratamiento con múltiples fármacos.
Sin embargo, debido a que la diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva, incluso los pacientes con buenas respuestas iniciales a la terapia combinada convencional eventualmente requerirán un aumento de la dosis o un tratamiento adicional con insulina porque el nivel de glucosa en sangre es muy difícil de mantener estable durante un largo período de tiempo. Aunque la terapia combinada existente tiene el potencial de mejorar el control glucémico, no está exenta de limitaciones (especialmente con respecto a la eficacia a largo plazo). Además, las terapias tradicionales pueden mostrar un mayor riesgo de efectos secundarios, como hipoglucemia o aumento de peso, lo que puede comprometer su eficacia y aceptabilidad.
Por lo tanto, para muchos pacientes, estas terapias farmacológicas existentes producen un deterioro progresivo del control metabólico a pesar del tratamiento y no controlan suficientemente el estado metabólico, especialmente a largo plazo, y, por lo tanto, no logran ni mantienen el control glucémico en la diabetes tipo 2 avanzada o en etapa tardía, incluida la diabetes con control glucémico inadecuado a pesar de la medicación antidiabética oral o no oral convencional.
Por lo tanto, aunque el tratamiento intensivo de la hiperglucemia puede reducir la incidencia de daños crónicos, muchos pacientes con diabetes tipo 2 siguen siendo inadecuadamente tratados, en parte debido a las limitaciones en la eficacia a largo plazo, la tolerabilidad y los inconvenientes de dosificación de las terapias antihiperglucémicas convencionales.
Esta alta incidencia de fracaso terapéutico contribuye en gran medida a la alta tasa de complicaciones o daños crónicos relacionados con la hiperglucemia a largo plazo (incluidas las complicaciones micro- y macrovasculares como, por ejemplo, nefropatía diabética, retinopatía o neuropatía, o complicaciones cardiovasculares como, por ejemplo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o mortalidad o morbilidad vascular) en pacientes con diabetes tipo 2.
Los fármacos antidiabéticos orales que se usan convencionalmente en la terapia (como, por ejemplo, la terapia única o combinada (inicial o complementaria) de primera o segunda línea) incluyen, sin limitarse a estas, metformina, sulfonilureas, tiazolidinedionas, inhibidores de la DPP-4, glinidas e inhibidores de la a-glucosidasa.
Los fármacos antidiabéticos no orales (generalmente inyectados) que se usan convencionalmente en terapia (como, por ejemplo, terapia única o combinada (inicial o complementaria) de primera o segunda línea) incluyen, sin limitarse a estas, análogos de GLP-1 o GLP-1, e insulina o análogos de insulina. Sin embargo, el uso de estos agentes antidiabéticos o antihiperglucémicos convencionales puede estar asociado con diversos efectos adversos. Por ejemplo, la metformina puede estar asociada con acidosis láctica o efectos secundarios gastrointestinales; Las sulfonilureas, glinidas e insulina o análogos de insulina pueden estar asociados con hipoglucemia y aumento de peso; las tiazolidinedionas pueden estar asociadas con edema, fractura ósea, aumento de peso e insuficiencia cardíaca/efectos cardíacos; y los bloqueadores de la alfa-glucosidasa y los análogos de GLP-1 o GLP-1 pueden asociarse con efectos adversos gastrointestinales (por ejemplo, dispepsia, flatulencia o diarrea, o náuseas o vómitos) y, lo más grave (pero raro), pancreatitis.
Por lo tanto, en la técnica sigue siendo necesario proporcionar terapias antidiabéticas eficaces, seguras y tolerables.
Además, dentro de la terapia de la diabetes tipo 2, es necesario tratar la afección de manera efectiva, evitando las complicaciones inherentes a la afección y retrasando la progresión de la enfermedad, por ejemplo, para lograr un beneficio terapéutico duradero.
Además, sigue siendo necesario prevenir o reducir el riesgo de efectos adversos relacionados con las terapias antidiabéticas convencionales.
Los inhibidores de SGLT2 (cotransportador 2 de sodio-glucosa) representan una clase nueva de agentes que se están desarrollando para el tratamiento o la mejoría del control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2. Los derivados del benceno sustituidos con glucopiranosilo se describen como inhibidores de SGLT2, por ejemplo, en las publicaciones WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940. Los derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo se proponen como inductores de la excreción urinaria de azúcar y como medicamentos en el tratamiento de la diabetes.
La filtración renal y la recaptación de glucosa contribuyen, entre otros mecanismos, a la concentración plasmática de glucosa en estado estacionario y, por lo tanto, pueden servir como diana antidiabética. La recaptación de glucosa filtrada a través de las células epiteliales del riñón procede por medio de cotransportadores de glucosa dependientes de sodio (SGLT) ubicados en las membranas de borde cuticular en los túbulos a lo largo del gradiente de sodio. Hay al menos 3 isoformas SGLT que difieren en su patrón de expresión, así como en sus propiedades físico-químicas. SGLT2 se expresa exclusivamente en el riñón, mientras que SGLT1 se expresa adicionalmente en otros tejidos como intestino, colon, esqueleto y músculo cardíaco. Se ha encontrado que SGLT3 es un sensor de glucosa en las células intersticiales del intestino sin ninguna función de transporte. Potencialmente, otros genes relacionados, pero aún no caracterizados, pueden contribuir aún más a la recaptación renal de glucosa. Bajo normoglucemia, la glucosa es completamente reabsorbida por SGLTs en el riñón, mientras que la capacidad de recaptación del riñón está saturada a concentraciones de glucosa superiores a 10mM, lo que resulta en glucosuria ("diabetes mellitus"). Esta concentración umbral puede ser disminuida por la inhibición de SGLT2. Se ha demostrado en experimentos con el inhibidor de SGLT florizina que la inhibición de SGLT inhibirá parcialmente la recaptación de glucosa del filtrado glomerular en la sangre, lo que lleva a una disminución de la concentración de glucosa en sangre y a la glucosuria.
La empagliflozina es un nuevo inhibidor de SGLT2 que se describe para el tratamiento o la mejoría del control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, por ejemplo, en las publicaciones WO 05/092877, WO 06/117359, WO 06/120208, WO 2010/092126, WO 2010/092123, WO 2011/039107, WO 2011/039108.
En consecuencia, un inhibidor de SGLT-2 en el sentido de esta invención es empagliflozina.
Además, la presente invención se refiere a un procedimiento terapéutico (tratamiento o prevención) como se describe en la presente publicación, dicho procedimiento comprende la administración al paciente que lo necesita de una cantidad efectiva de un inhibidor de SGLT-2 como se describe en esta publicación y, opcionalmente, uno o más agentes activos o terapéuticos como se describe en esta publicación.
En una forma de realización, los pacientes con diabetes en el sentido de esta invención pueden incluir pacientes que no han sido tratados previamente con un fármaco antidiabético (pacientes sin previo fármaco). Por lo tanto, en una forma de realización, las terapias descritas en esta publicación pueden usarse en pacientes no tratados anteriormente (naíve). En otra forma de realización, los pacientes con diabetes en el sentido de esta invención pueden incluir pacientes con diabetes mellitus tipo 2 avanzada o en etapa tardía (incluidos los pacientes con fracaso de la terapia antidiabética convencional), tales como, por ejemplo, pacientes con control glucémico inadecuado con uno, dos o más medicamentos antidiabéticos orales y/o no orales convencionales como se define en la presente publicación, tales como, por ejemplo, pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la (mono) terapia con metformina, una tiazolidindiona (en particular pioglitazona), una sulfonilurea, una glinida, un inhibidor de DPP-4, un análogo de GLP-1 o GLP-1, insulina o análogo de insulina, o un inhibidor de la a-glucosidasa, o a pesar de la terapia de combinación dual con metformina/sulfonilurea, metformina/tiazolidindiona (en particular pioglitazona), metformina/ inhibidor de DPP-4, sulfonilurea/inhibidor de la a-glucosidasa, pioglitazona/sulfonilurea, metformina/insulina, pioglitazona/insulina o sulfonilurea/insulina. Por lo tanto, en una forma de realización, las terapias descritas en esta publicación pueden usarse en pacientes que tienen experiencia con terapia, por ejemplo, con medicación de combinación antidiabética convencional oral y/o no oral, singular o dual o triple, como se menciona en esta publicación.
Una forma de realización adicional de pacientes diabéticos en el sentido de esta invención se refiere a pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2 con o en riesgo de desarrollar complicaciones diabéticas micro- o macrovasculares como, por ejemplo, las descritas en la presente invención (p. ej., pacientes en riesgo como se describe a continuación).
Una realización adicional de los pacientes con diabetes que pueden estar dispuestos a las terapias de esta invención puede incluir, sin limitación, aquellos pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2 con o en riesgo de desarrollar complicaciones retinianas, como la retinopatía diabética.
Una realización adicional de los pacientes con diabetes que pueden estar dispuestos a las terapias de esta invención puede incluir, sin limitación, aquellos pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2 con o en riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares, como infarto de miocardio, enfermedad arterial coronaria, accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico y/o enfermedad arterial oclusiva periférica.
Una realización adicional de los pacientes con diabetes que pueden estar dispuestos a las terapias de esta invención puede incluir, sin limitación, aquellos pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2 con o en riesgo de enfermedades o eventos cardiovasculares (como, por ejemplo, los pacientes con riesgo cardiovascular descritos en esta publicación).
Una realización adicional de los pacientes con diabetes que pueden estar dispuestos a las terapias de esta invención puede incluir, sin limitación, aquellos pacientes con diabetes (especialmente diabetes tipo 2) con edad avanzada y/o con enfermedad diabética avanzada, tales como, por ejemplo, pacientes en tratamiento con insulina, pacientes en terapia oral antidiabética triple, pacientes con eventos cardiovasculares preexistentes y/o pacientes con duración avanzada de la enfermedad (por ejemplo, >/= 5 a 10 años).
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, un paciente es un paciente con diabetes tipo 1 o tipo 2.
En una forma de realización, el paciente es un paciente con diabetes tipo 1 o tipo 2 con uno o más factores de riesgo cardiovascular seleccionados entre A), B), C) y D):
A) enfermedad vascular previa o existente seleccionada entre infarto de miocardio, enfermedad arterial coronaria, intervención coronaria percutánea, injerto de derivación (by-pass) de arteria coronaria, accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico, insuficiencia cardíaca congestiva y enfermedad arterial oclusiva periférica,
B) edad avanzada >/= 60-70 años, y
C) uno o más factores de riesgo cardiovascular seleccionados entre
- diabetes mellitus tipo 2 avanzada > 10 años de duración,
- hipertensión
- consumo diario actual de cigarrillos,
- dislipidemia,
- obesidad
- edad >/= 40,
- síndrome metabólico, hiperinsulinemia o resistencia a la insulina, e
- hiperuricemia, disfunción eréctil, síndrome de ovario poliquístico, apnea del sueño, o antecedentes familiares de enfermedad vascular o miocardiopatía en pariente de primer grado;
D) uno o más de los siguientes:
- antecedentes confirmados de infarto de miocardio,
- angina inestable con enfermedad coronaria multivaso documentada o prueba de esfuerzo positiva,
- intervención coronaria percutánea multivaso,
- injerto de derivación (by-pass) de la arteria coronaria multivaso (CABG),
- antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico,
- enfermedad arterial oclusiva periférica.
En otro aspecto de la presente invención, un paciente que tiene riesgo de una enfermedad cardiovascular se define como que tiene al menos uno de los siguientes:
- Antecedentes confirmados de infarto de miocardio; o
- Evidencia de enfermedad arterial coronaria multivaso, en 2 o más arterias coronarias principales, independientemente del estado de revascularización, es decir,
a) Ya sea la presencia de una estenosis significativa (evidencia mediante imágenes de al menos 50% de estrechamiento del diámetro luminal medido durante una angiografía coronaria o una angiografía por tomografía computarizada de cortes múltiples), en 2 o más arterias coronarias principales,
b) O una revascularización previa (angioplastia coronaria transluminal percutánea con o sin stent (endoprótesis), o injerto de derivación (by-pass) de la arteria coronaria), en 2 o más arterias coronarias principales,
c) O la combinación de revascularización previa en una arteria coronaria principal (angioplastia coronaria transluminal percutánea con o sin stent, o injerto de derivación (by-pass) de la arteria coronaria) y la presencia de una estenosis significativa en otra arteria coronaria principal (evidencia mediante imágenes de al menos un 50% de estrechamiento del diámetro luminal medido durante una angiografía coronaria o una angiografía por tomografía computarizada de cortes múltiples),
Nota: Una enfermedad que afecta a la arteria coronaria principal izquierda se considera una enfermedad de 2 vasos.
- Evidencia de enfermedad arterial coronaria de un solo vaso con:
a) La presencia de una estenosis significativa, es decir, la evidencia de imágenes de al menos un 50% de estrechamiento del diámetro luminal de una arteria coronaria principal en pacientes que posteriormente no se revascularizaron con éxito (medido durante una angiografía coronaria o una angiografía por tomografía computarizada de cortes múltiples)
b) Y al menos uno de los siguientes (ya sea (i) o (ii)):
i. Una prueba de esfuerzo no invasiva positiva, confirmada por:
1. Una prueba positiva de tolerancia al ejercicio en pacientes sin bloqueo completo de rama izquierda, síndrome de Wolff-Parkinson-White o ritmo ventricular acelerado, o
2. Una ecocardiografía de esfuerzo positiva que muestre anomalías en el movimiento de la pared sistólica regional, o
3. Una prueba de cintigrafía positiva que muestre isquemia inducida por estrés, es decir, el desarrollo de defectos transitorios de perfusión durante la formación de imágenes de perfusión miocárdica;
ii. O paciente dado de alta del hospital con un diagnóstico documentado de angina inestable dentro de los 12 meses anteriores a la selección.
- Episodio de angina inestable con evidencia confirmada de enfermedad coronaria multivaso o de un solo vaso como se definió anteriormente.
- Antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico
- Presencia de enfermedad arterial periférica (sintomática o no) documentada por:
angioplastia previa de extremidades, colocación de stent o cirugía de bypass; o amputación previa de extremidades o pies debido a insuficiencia circulatoria; o evidencia angiográfica de estenosis arterial periférica significativa (> 50%) en al menos una extremidad; o evidencia de una medición no invasiva de estenosis arterial periférica significativa (>50% o según se informe como hemodinámicamente significativa) en al menos una extremidad; o el índice tobillo-brazo de < 0,9 en al menos una extremidad.
En otro aspecto de la presente invención, un paciente que tiene riesgo de una enfermedad cardiovascular se define como que tiene al menos uno de los siguientes:
a) antecedentes confirmados de infarto de miocardio;
b) angina inestable con enfermedad coronaria multivaso documentada (al menos dos arterias coronarias principales en angiografía) o prueba de esfuerzo positiva (depresión del segmento ST > = 2 mm o una cintigrafía de perfusión nuclear positiva),
c) intervención coronaria percutánea multivaso (ICP);
d) injerto de derivación (by-pass) de arteria coronaria multivaso (CABG), incluso con angina recurrente después de la cirugía,
e) antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico;
f) enfermedad arterial oclusiva periférica (cirugía previa de bypass de extremidades o angioplastia transluminal percutánea; amputación previa de extremidades o pies por insuficiencia circulatoria, técnica angiográfica o imagenológica (por ejemplo: ultrasonido, resonancia magnética) de estenosis significativa detectada de vasos de las arterias principales de las extremidades).
Además, la presente invención se relaciona con el inhibidor de SGLT-2 empagliflozina para su uso en un procedimiento de prevención, reducción del riesgo o retraso de la aparición de un evento cardiovascular seleccionado de muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2, en particular en aquellos pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2 que están en riesgo de eventos cardiovasculares, como los pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2 con uno o más factores de riesgo seleccionados entre A), B), C) y D):
A) enfermedad vascular previa o existente (como, por ejemplo, infarto de miocardio (por ejemplo, silencioso o no silencioso), enfermedad arterial coronaria, intervención coronaria percutánea, injerto de derivación (by-pass) de la arteria coronaria, accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico, insuficiencia cardíaca congestiva (por ejemplo, NYHA clase I, II, III o IV, por ejemplo, función ventricular izquierda <40%) o enfermedad arterial oclusiva periférica),
B) edad avanzada (como, por ejemplo, edad >/= 60-70 años), y
C) uno o más factores de riesgo cardiovascular seleccionados entre
- diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 avanzada (como, por ejemplo, > de 10 años de duración),
- hipertensión (como, por ejemplo, > 130/80 mm Hg, o presión arterial sistólica >140 mmHg o en al menos un tratamiento para bajar la presión arterial),
- consumo diario actual de cigarrillos,
- dislipidemia (como, por ejemplo, dislipidemia aterogénica, lipemia posprandial o alto nivel de colesterol LDL (por ejemplo, colesterol LDL >/=130-135 mg/dL), nivel bajo de colesterol HDL (p. ej., <35-40 mg/dL en hombres o <45-50 mg/dL en mujeres) y/o nivel alto de triglicéridos (p. ej., >200-400 mg/dL) en sangre, o en al menos un tratamiento para anomalías lipídicas),
- obesidad (como, por ejemplo, obesidad abdominal y/o visceral, o índice de masa corporal >/=45 kg/m2), - edad >/= 40,
- síndrome metabólico, hiperinsulinemia o resistencia a la insulina, e
- hiperuricemia, disfunción eréctil, síndrome de ovario poliquístico, apnea del sueño o antecedentes familiares de enfermedad vascular o miocardiopatía en parientes de primer grado,
D) uno o más de los siguientes:
- antecedentes confirmados de infarto de miocardio,
- angina inestable con enfermedad coronaria multivaso documentada o prueba de esfuerzo positiva,
- intervención coronaria percutánea multivaso,
- injerto de derivación (by-pass) de la arteria coronaria multivaso (CABG),
- antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico,
- enfermedad arterial oclusiva periférica.
dicho procedimiento comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva del inhibidor de SGLT-2, opcionalmente en combinación con una u otras más sustancias terapéuticas.
En otro aspecto que no forma parte de la invención, la presente divulgación se refiere a un determinado inhibidor de SGLT-2 para su uso en un procedimiento de reducción de la rigidez arterial en un paciente. En un aspecto, el paciente es un paciente según la presente invención, en particular un paciente con diabetes tipo 1 o tipo 2 o prediabetes. El aumento de la rigidez arterial se asocia con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares y el efecto de empagliflozina sobre la rigidez arterial se muestra, por ejemplo, en los ejemplos a continuación.
La presente divulgación se refiere además a una composición farmacéutica que comprende determinado inhibidor de SGLT-2 tal como se define en la presente invención, empagliflozina, para su uso en las terapias descritas en la presente publicación.
Cuando esta invención se refiere a pacientes que requieren tratamiento o prevención, se refiere principalmente al tratamiento y la prevención en humanos, pero la composición farmacéutica también puede usarse en consecuencia en medicina veterinaria en mamíferos. En el alcance de esta invención los pacientes adultos son preferiblemente seres humanos de la edad de 18 años o más. También en el alcance de esta invención, los pacientes son humanos adolescentes, es decir, humanos de 10 a 17 años, preferiblemente de 13 a 17 años de edad. Se supone que en una población adolescente la administración de la composición farmacéutica según la invención se puede observar una muy buena disminución de la HbA1c y una muy buena disminución de la glucosa plasmática en ayunas. Además, se supone que, en una población adolescente, en particular en pacientes con sobrepeso y/u obesidad, se puede observar una pérdida de peso pronunciada.
Como se ha descrito anteriormente mediante la administración de la composición farmacéutica de acuerdo con esta invención y, en particular, en vista de la alta actividad inhibidora de SGLT2 de los inhibidores de SGLT2 en la misma, se excreta un exceso de glucosa en sangre a través de la orina del paciente, por lo que no puede producirse ningún aumento de peso o incluso una reducción del peso corporal. Por lo tanto, un tratamiento o profilaxis según esta invención es ventajosamente adecuado en aquellos pacientes que necesitan dicho tratamiento o profilaxis que son diagnosticados de una o más de las afecciones seleccionadas del grupo que consiste en sobrepeso y obesidad, en particular obesidad de clase I, obesidad de clase II, obesidad de clase III, obesidad visceral y obesidad abdominal. Además, un tratamiento o profilaxis según esta invención es ventajosamente adecuado en aquellos pacientes en los que está contraindicado un aumento de peso. La composición farmacéutica, así como los procedimientos de acuerdo con la presente invención permiten una reducción del valor de HbA1c a un rango objetivo deseado, por ejemplo < 7% y preferiblemente < 6.5%, para un mayor número de pacientes y para un mayor tiempo de tratamiento terapéutico en comparación con una monoterapia correspondiente o una terapia utilizando sólo dos de los componentes de combinación.
La composición farmacéutica de acuerdo con esta invención y, en particular, el inhibidor de SGLT2 en ella exhibe una muy buena eficacia con respecto al control glucémico, en particular en vista de una reducción de la glucosa plasmática en ayunas, la glucosa plasmática posprandial y/o la hemoglobina glicosilada (HbA1c). Mediante la administración de una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención, se puede lograr una reducción de HbA1c igual o superior preferiblemente al 0.5 %, incluso más preferiblemente igual o superior al 1.0 % y la reducción está en particular en el rango de 1.0 % a 2.0 %.
Además, el procedimiento y/o uso de acuerdo con esta invención es ventajosamente aplicable en aquellos pacientes que presentan una, dos o más de las siguientes condiciones:
a. una concentración de glucosa en sangre o sérica en ayunas superior a 100 mg/dL, en particular superior a 125 mg/dL;
b. una glucosa plasmática posprandial igual o superior a 140 mg/dL;
c. un valor de HbA1c igual o superior al 6.5 %, en particular igual o superior al 7.0 %, especialmente igual o superior al 7.5 %, incluso más en particular igual o superior al 8.0 %.
En un aspecto que no forma parte de la invención, la presente divulgación también revela el uso de la composición farmacéutica para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2 o que muestran los primeros signos de prediabetes. Por lo tanto, la divulgación también incluye la prevención de la diabetes. Si, por lo tanto, se utiliza una composición farmacéutica de acuerdo con esta divulgación para mejorar el control glucémico tan pronto como se presenta uno de los signos de prediabetes mencionados anteriormente, el inicio de la diabetes mellitus tipo 2 manifiesta puede retrasarse o prevenirse. Además, la composición farmacéutica según esta comunicación es en particular adecuada en el tratamiento de pacientes con dependencia de insulina, es decir, en pacientes que son tratados o que de otro modo serían tratados o necesitarían tratamiento con una insulina o un derivado de la insulina o un sustituto de la insulina o una formulación que comprende una insulina o un derivado o sustituto de la misma. Estos pacientes incluyen pacientes con diabetes tipo 2 y pacientes con diabetes tipo 1.
Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto que no forma parte de la invención, se proporciona un procedimiento para mejorar el control glucémico y/o para reducir la glucosa plasmática en ayunas, la glucosa plasmática posprandial y/o la hemoglobina glucosilada HbA1c en un paciente que lo necesite y que sea diagnosticado con intolerancia a la glucosa (IGT), alteración de la glucosa en sangre en ayunas (IFG) con resistencia a la insulina, con síndrome metabólico y/o con diabetes mellitus tipo 2 o tipo 1, caracterizado porque se administra al paciente un inhibidor de SGLT2 tal como se define anteriormente y en adelante.
De acuerdo con otro aspecto que no forma parte de la invención, se proporciona un procedimiento para mejorar el control glucémico en pacientes, en particular en pacientes adultos, con diabetes mellitus tipo 2 como complemento de la dieta y el ejercicio.
Se puede encontrar que, al usar una composición farmacéutica de acuerdo con esta divulgación, se puede lograr una mejoría del control glucémico incluso en aquellos pacientes que tienen un control glucémico insuficiente, en particular a pesar del tratamiento con un medicamento antidiabético, por ejemplo, a pesar de la dosis máxima recomendada o tolerada de monoterapia oral con metformina. Una dosis máxima recomendada con respecto a la metformina es, por ejemplo, 2000 mg por día o 850 mg tres veces al día o cualquier equivalente de los mismos.
Por lo tanto, empagliflozina para su uso en un procedimiento de acuerdo con esta invención es ventajosamente aplicable en aquellos pacientes que presentan una, dos o más de las siguientes afecciones:
a) control glucémico insuficiente con dieta y ejercicio solos;
b) control glucémico insuficiente a pesar de la monoterapia oral con metformina, en particular a pesar de la monoterapia oral a una dosis máxima tolerada de metformina;
c) control glucémico insuficiente a pesar de la monoterapia oral con otro agente antidiabético, en particular a pesar de la monoterapia oral a una dosis máxima tolerada del otro agente antidiabético.
La disminución del nivel de glucosa en sangre mediante la administración del inhibidor de SGLT2 empagliflozina de acuerdo con esta invención es independiente de la insulina. Por lo tanto, una composición farmacéutica de acuerdo con esta divulgación es en particular adecuada en el tratamiento de pacientes que son diagnosticados con una o más de las siguientes afecciones:
- resistencia a la insulina,
- hiperinsulinemia,
- prediabetes,
- diabetes mellitus tipo 2, en particular tener una diabetes mellitus tipo 2 en etapa tardía,
- diabetes mellitus tipo 1.
Además, una composición farmacéutica de acuerdo con esta divulgación es en particular adecuada en el tratamiento de pacientes diagnosticados con una o más de las siguientes afecciones:
(a) obesidad (incluida la obesidad de clase I, II y/o III), obesidad visceral y/u obesidad abdominal,
(b) nivel de triglicéridos en sangre > 150 mg/dL,
(c) nivel de colesterol HDL en sangre < 40 mg/dL en pacientes femeninas y < 50 mg/dL en pacientes masculinos, (d) una presión arterial sistólica > 130 mm Hg y una presión arterial diastólica > 85 mm Hg,
(e) un nivel de glucosa en sangre en ayunas > 100 mg/dL.
Se supone que los pacientes diagnosticados con intolerancia a la glucosa (IGT), alteración de la glucosa en sangre en ayunas (IFG), con resistencia a la insulina y/o con síndrome metabólico sufren un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular como, por ejemplo, infarto de miocardio, enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca, eventos tromboembólicos. Un control glucémico de acuerdo con esta divulgación puede resultar en una reducción de los riesgos cardiovasculares.
Además, una composición farmacéutica de acuerdo con esta divulgación es en particular adecuada en el tratamiento de pacientes después de un trasplante de órganos, en particular aquellos pacientes a los que se les diagnostica una o más de las siguientes afecciones:
(a) una edad superior, en particular por encima de los 50 años;
(b) sexo masculino;
(c) sobrepeso, obesidad (incluida la obesidad de clase I, II y/o III), obesidad visceral y/u obesidad abdominal, (d) diabetes previa al trasplante,
(e) terapia de inmunosupresión.
Además, una composición farmacéutica de acuerdo con esta divulgación es en particular adecuada en el tratamiento de pacientes diagnosticados con una o más de las siguientes afecciones:
(a) hiponatremia, en particular hiponatremia crónica;
(b) intoxicación por agua;
(c) retención de agua;
(d) concentración plasmática de sodio por debajo de 135 mmol/L.
El paciente puede ser un mamífero diabético o no diabético, en particular humano.
Además, una composición farmacéutica de acuerdo con esta divulgación es en particular adecuada en el tratamiento de pacientes diagnosticados con una o más de las siguientes afecciones:
(a) niveles séricos elevados de ácido úrico, en particular superiores a 6.0 mg/dL (357 pmol/L);
(b) antecedentes de artritis gotosa, en particular artritis gotosa recurrente;
(c) cálculos renales, en particular cálculos renales recurrentes;
(d) una alta propensión a la formación de cálculos renales.
En ciertas divulgaciones, los pacientes que pueden estar dispuestos a las terapias de esta invención pueden tener o están en riesgo de una o más de las siguientes enfermedades, trastornos o afecciones: diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, intolerancia a la glucosa (IGT), alteración de la glucosa en sangre en ayunas (IFG), hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, hiperglucemia posabsortiva, diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), sobrepeso, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperNEFA-emia, lipemia posprandial, hipertensión, aterosclerosis, disfunción endotelial, osteoporosis, inflamación sistémica crónica, enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), síndrome de ovario poliquístico, síndrome metabólico, nefropatía, micro- o macroalbuminuria, proteinuria, retinopatía, cataratas, neuropatía, deterioro del aprendizaje o la memoria, trastornos neurodegenerativos o cognitivos, enfermedades cardiovasculares, isquemia tisular, pie diabético o úlcera, aterosclerosis, hipertensión, disfunción endotelial, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, enfermedad oclusiva arterial periférica, miocardiopatía (incluida, por ejemplo, miocardiopatía urémica), insuficiencia cardíaca, hipertrofia cardíaca, trastornos del ritmo cardíaco, reestenosis vascular, accidente cerebrovascular, lesiones por isquemia/reperfusión (renal, cardíaca, cerebral o hepática), fibrosis (renal, cardíaca, cerebral o hepática), remodelación vascular (renal, cardíaca, cerebral o hepática); una enfermedad diabética, especialmente la diabetes tipo 2, puede preferirse mellitus (por ejemplo, como enfermedad subyacente).
En una forma de realización adicional, los pacientes que pueden estar dispuestos a las terapias de esta invención tienen una enfermedad diabética, especialmente diabetes mellitus tipo 2, y pueden tener o están en riesgo de una o más enfermedades, trastornos o afecciones, tales como, por ejemplo, los que se seleccionan de los mencionados anteriormente.
En otros aspectos, la presente divulgación también se refiere al efecto de determinados inhibidores de SGLT-2, en particular empagliflozina, en las células beta o en la función de las células beta, por ejemplo, en pacientes con diabetes autoinmunitaria latente en adultos (LADA).
En consecuencia, en un aspecto que no forma parte de la invención, la presente divulgación se refiere a determinados inhibidores de SGLT-2, en particular empagliflozina, para su uso en la prevención, desaceleración, retraso o tratamiento de la degeneración de las células beta pancreáticas y/o la disminución de la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restaurar la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o restaurar la funcionalidad de la secreción de insulina pancreática en un paciente que tiene diabetes autoinmunitaria en adultos (LADA).
En otro aspecto que no forma parte de la invención, la presente divulgación se refiere a determinados inhibidores de SGLT-2, en particular empagliflozina, para su uso en la preservación de células beta pancreáticas y/o su función en un paciente con diabetes autoinmune latente en adultos (LADA).
En otro aspecto que no forma parte de la invención, la presente divulgación se refiere a determinados inhibidores de SGLT-2, en particular empagliflozina, para su uso en estimular y/o proteger la funcionalidad de la secreción de insulina pancreática en un paciente con diabetes autoinmune latente en adultos (LADA).
Por lo general, se necesita cumplir tres criterios para el diagnóstico de LADA:
1) edad adulta al inicio de la diabetes (> 30 años),
2) la presencia de autoanticuerpos de islotes circulantes (marcadores de autoinmunidad de células beta para distinguir LADA de T2DM, por ejemplo, anticuerpos de células de los islotes (ICA, contra proteínas citoplasmáticas en la célula beta, citoplasma de células de islotes), anticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD-65, anti-GAD), autoanticuerpos de insulina (IAA) y/o anticuerpos IA-2A contra el dominio intracitoplasmático de la proteína IA-2 similar a la tirosina fosfatasa), y
3) falta de un requerimiento de insulina durante al menos 6 meses después del diagnóstico (para distinguir LADA de la DM T1 clásica).
Sin embargo, las definiciones alternativas de LADA incluyen el título de anticuerpos GAD (ácido glutámico descarboxilasa) > 0.08 U/ml y 1) estilo de vida y terapia oral o 2) el tratamiento con insulina comenzó más tarde de 12 meses después del diagnóstico o 3) la terapia con insulina comenzó antes de los 12 meses después del diagnóstico, pero con niveles de péptido C en ayunas > 150 pmol/l.
El péptido C se origina a partir de la proinsulina y se produce en el cuerpo junto con la insulina. Es un biomarcador aceptado como prueba de preservación de células beta. Las personas con LADA suelen tener niveles bajos, aunque a veces moderados, de péptido C a medida que la enfermedad progresa.
Un requisito previo en la definición es la presencia de uno o más autoanticuerpos circulantes. Por esta razón, a veces se argumenta que LADA es solo una "condición de DM T1 de título bajo". Sin embargo, la población LADA a menudo comparte rasgos fenotípicos con la DMT2, más que con la DMT1; por lo tanto, LADa etiológicamente puede representar una entidad de enfermedad única que se caracteriza por una disminución más rápida de la función de las células p que la DMT2 común.
Se ha demostrado, en varios estudios, que la dependencia de la insulina ocurre a una tasa más alta en LADA que en sujetos con DMT2 común.
En consecuencia, en un aspecto que no forma parte de la invención, un paciente que tiene LADA de acuerdo con la presente divulgación es un paciente en donde están presentes uno o más autoanticuerpos seleccionados de GAD (GAD-65, anti-GAD), ICA, IA-2A, ZnT8 (anti-ZnT8) e iAa , y en un aspecto, en un procedimiento o uso de acuerdo con la presente invención, un paciente que tiene LADA es un paciente en el que uno o más autoanticuerpos son seleccionados de GAD (GAD-65, anti-GAD), ICA, IA-2A, ZnT8 (anti-ZnT8).
Se supone que la prevalencia de LADA en una población general con diabetes tipo 2 es de al menos 5 a 10 %. Además, los adultos con LADA con frecuencia son diagnosticados erróneamente inicialmente con diabetes tipo 2, según la edad; sin etiología. En una encuesta realizada por la Red de Diabetes Tipo 1 de Australia, un tercio de todos los australianos con diabetes tipo 1 informaron haber sido diagnosticados erróneamente inicialmente con la diabetes mellitus tipo 2 más común.
Actualmente, no existe un "estándar de oro" para el tratamiento o manejo de LADA. En general, el tratamiento de LADA debe centrarse no solo en controlar la glucemia y prevenir la aparición de complicaciones, sino también permitir la preservación de la función residual de las células beta. La terapia con insulina en LADA es a menudo eficaz; pero podría ser de mayor beneficio en pacientes con un título alto de GAD (> 10 U/ml) y secreción de insulina preservada (péptido C > 10 ng/ml). Esto también parece aplicarse a las tiazolidindionas (glitazonas), en particular si se combinan con insulina cuando se conserva la función de las células beta de los islotes. En algunos estudios se ha demostrado que las sulfonilureas (SU) (y las glinidas) son perjudiciales para la función de las células beta en LADA. Esto está respaldado por que el control metabólico también suele ser menor por parte de las SU en comparación con la insulina.
En consecuencia, en otro aspecto que no forma parte de la invención, la presente divulgación se refiere a determinados inhibidores de SGLT-2, en particular empagliflozina, para su uso en el tratamiento y/o prevención de LADA (diabetes autoinmune latente de adultos), en particular en aquellos pacientes con LADA en los que están presentes uno o más autoanticuerpos seleccionados de Ga D (GAD-65, anti-GAD), ICA, IA-2A, ZnT8 (anti-ZnT8) e IAA.
Ahora se ha encontrado que determinados inhibidores de SGLT-2 tal como se definen en la presente invención, opcionalmente en combinación con una u otras más sustancias terapéuticas (por ejemplo, seleccionadas de las aquí descritas), así como combinaciones farmacéuticas, composiciones o usos combinados de acuerdo con esta invención de tales inhibidores de SGLT-2 como se definen en esta publicación, tienen propiedades que los hacen adecuados para el propósito de esta invención y/o para satisfacer una o más de las necesidades anteriores.
El efecto de la empagliflozina sobre las enfermedades cardiovasculares, en particular sobre el riesgo de un evento cardiovascular, por ejemplo, como el que se define en la presente invención, se determina, por ejemplo, como se describe en los ejemplos que figuran a continuación.
El efecto de la empagliflozina en las células beta o en la función de las células beta se determina, por ejemplo, como se describe en los ejemplos siguientes.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a empagliflozina para su uso en las terapias aquí descritas.
Además, se puede encontrar que la administración de una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención no produce ningún riesgo o un riesgo bajo de hipoglucemia. Por lo tanto, un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invención también es ventajosamente posible en aquellos pacientes que muestran o tienen un mayor riesgo de hipoglucemia.
Una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención es en particular adecuada en el tratamiento o profilaxis a largo plazo de las enfermedades y/o afecciones descritas anteriormente y en adelante, en particular en el control glucémico a largo plazo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
El término "a largo plazo", tal como se usa antes y en adelante, indica un tratamiento o administración en un paciente dentro de un período de tiempo mayor de 12 semanas, preferiblemente mayor de 25 semanas, incluso más preferiblemente mayor de 1 año.
Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto que no forma parte de la invención, la presente divulgación proporciona un procedimiento para la terapia, preferiblemente la terapia oral, para la mejora, especialmente la mejora a largo plazo, del control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, especialmente en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en etapa tardía, en particular en pacientes con diagnóstico adicional de sobrepeso, obesidad (incluyendo obesidad de clase I, clase II y/o clase III), obesidad visceral y/u obesidad abdominal.
Se apreciará que la cantidad de la composición farmacéutica de acuerdo con esta invención que se administrará al paciente y se requerirá para su uso en tratamiento o profilaxis de acuerdo con la presente invención variará con la vía de administración, la naturaleza y la gravedad de la afección para la cual se requiere tratamiento o profilaxis, la edad, el peso y la condición del paciente, la medicación concomitante y será en última instancia a discreción del médico asistente. En general, sin embargo, el inhibidor de SGLT2 según esta invención se incluye en la composición farmacéutica o forma posológica en una cantidad suficiente que mediante su administración se mejore el control glucémico en el paciente a tratar.
A continuación, se encuentran descritos rangos preferidos de la cantidad del inhibidor de SGLT2 que se empleará en la composición farmacéutica y en los procedimientos y usos de acuerdo con esta invención. Estos rangos se refieren a las cantidades que deben administrarse por día con respecto a un paciente adulto, en particular a un ser humano, por ejemplo, de aproximadamente 70 kg de peso corporal, y pueden adaptarse en consecuencia con respecto a una administración 2, 3, 4 o más veces al día y con respecto a otras vías de administración y con respecto a la edad del paciente.
Dentro del alcance de la presente invención, la composición farmacéutica se administra preferiblemente por vía oral. Otras formas de administración son posibles y se describen a continuación. Preferiblemente, una o más formas posológicas que comprenden el inhibidor de SGLT2 es oral o generalmente bien conocida.
En general, la cantidad del inhibidor de SGLT2 en la composición farmacéutica y los procedimientos de acuerdo con esta invención es preferiblemente la cantidad generalmente recomendada para una monoterapia usando dicho inhibidor de SGLT2.
El rango de dosificación preferido del inhibidor de SGLT2 está en el rango de 0.5 mg a 200 mg, incluso más preferiblemente de 1 a 100 mg, del modo más preferible de 1 a 50 mg por día. En un aspecto, una dosis preferida del inhibidor de SGLT2 empagliflozina es de 10 mg o 25 mg por día. Se prefiere la administración oral. Por lo tanto, una composición farmacéutica puede comprender las cantidades mencionadas anteriormente, en particular de 1 a 50 mg o de 1 a 25 mg. Las concentraciones posológicas particulares (por ejemplo, por comprimido o cápsula) son, por ejemplo, 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 20, 25 o 50 mg del inhibidor de SGLT2, en particular empagliflozina. En un aspecto, una composición farmacéutica comprende 10 mg o 25 mg de empagliflozina. La aplicación del ingrediente activo puede ocurrir hasta tres veces al día, preferiblemente una o dos veces al día, del modo más preferible una vez al día.
Una composición farmacéutica que está presente como una forma de dosificación separada o múltiple, preferiblemente como un kit de partes, es útil en la terapia combinada para adaptarse de manera flexible a las necesidades terapéuticas individuales del paciente.
De acuerdo con otro aspecto de la presente divulgación, un kit preferido de piezas comprende una contención que contiene una forma posológica que comprende el inhibidor SGLT2 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente divulgación es una fabricación que comprende la composición farmacéutica presente como formas posológicas separadas de acuerdo con la presente invención y una etiqueta o prospecto que contiene instrucciones de que las formas farmacéuticas separadas deben administrarse en combinación o alternancia.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente divulgación, una fabricación comprende (a) una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de SGLT2 de acuerdo con la presente invención y (b) una etiqueta o prospecto que contiene instrucciones de que se administrará el medicamento.
La dosis deseada de la composición farmacéutica de acuerdo con esta invención puede presentarse convenientemente en una dosis una vez al día o como dosis dividida administrada a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres o más dosis por día.
La composición farmacéutica puede formularse para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) en forma líquida o sólida o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. Se prefiere la administración oral. Cuando corresponda, las formulaciones pueden presentarse convenientemente en unidades de dosificación discretas y pueden prepararse por medio de cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los procedimientos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, como vehículos líquidos o soportes sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dar forma al producto en la formulación deseada.
La composición farmacéutica puede formularse en forma de comprimidos, gránulos, gránulos finos, polvos, cápsulas, pastillas, cápsulas blandas, píldoras, soluciones orales, jarabes, jarabes secos, comprimidos masticables, píldoras, comprimidos efervescentes, gotas, suspensión, comprimidos de disolución rápida, comprimidos orales de dispersión rápida, etc.
La composición farmacéutica y las formas posológicas comprenden preferentemente uno o más portadores farmacéuticos aceptables que deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás componentes de la formulación y no perjudiciales para el destinatario de la misma. Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables son conocidos por la persona experta en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden presentarse convenientemente como unidades discretas, como cápsulas, incluidas cápsulas de gelatina blanda, bolsitas o comprimidos, que contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como polvo o gránulos; como solución, suspensión o emulsión, por ejemplo, como jarabes, elixires o sistemas de administración autoemulsionantes (SEDd S). Los ingredientes activos también pueden presentarse como bolo, electuario o pasta. Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden contener excipientes convencionales como agentes aglutinantes, materiales de relleno, lubricantes, desintegrantes o agentes humectantes. Los comprimidos pueden recubrirse de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos o aceitosos, o pueden presentarse como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles) o conservantes.
La composición farmacéutica de acuerdo con la invención también puede formularse para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo, inyección en bolo o infusión continua) y puede presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas precargadas, infusión de pequeño volumen o en envases multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar tales formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, los ingredientes activos pueden estar en forma de polvo, obtenidos por aislamiento aséptico de sólidos estériles o por liofilización a partir de solución, para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril y sin pirógenos, antes de su uso.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal en las que el portador es un sólido se presentan preferentemente como supositorios de dosis unitaria. Los portadores adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales comúnmente utilizados en la técnica, y los supositorios pueden formarse convenientemente mediante la adición en mezcla del (de los) compuesto(s) activo(s) con el (los) portador (es) ablandado (s) o derretido (s), seguido de enfriamiento y conformación en moldes.
Las composiciones y procedimientos farmacéuticos de acuerdo con esta invención muestran efectos ventajosos en el tratamiento y prevención de aquellas enfermedades y afecciones como se han descrito anteriormente. Se pueden observar efectos ventajosos, por ejemplo, con respecto a la eficacia, la concentración de la dosis, la frecuencia de dosificación, las propiedades farmacodinámicas, las propiedades farmacocinéticas, menos efectos adversos, la conveniencia, el cumplimiento, etc.
Los procedimientos para la fabricación de inhibidores de SGLT2 de acuerdo con esta invención y de profármacos de los mismos son conocidos por la persona experta en la técnica. Ventajosamente, los compuestos de acuerdo con esta invención pueden prepararse utilizando procedimientos sintéticos como se describe en la literatura, incluidas las solicitudes de patente citadas anteriormente. Los procedimientos preferidos de fabricación se describen en la publicación 2006/120208 y en la publicación 2007/031548. Con respecto a la empagliflozina, en la solicitud internacional de patente WO 2006/117359 se describe una forma cristalina ventajosa.
Los ingredientes activos pueden estar presentes en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitarse a ellas, tales como las sales de ácido inorgánico como el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico y el ácido fosfórico; sales de ácido carboxílico orgánico como ácido oxálico, ácido acético, ácido cítrico, ácido málico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido succínico y ácido glutámico y sales de ácido sulfónico orgánico como ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico. Las sales se pueden formar combinando el compuesto y un ácido en la cantidad y proporción adecuadas en un disolvente y descomponedor. También se pueden obtener por el intercambio catiónico o aniónico de la forma de otras sales.
Los ingredientes activos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden estar presentes en forma de solvato como un hidrato o un producto de adición de alcohol.
También se contemplan las composiciones o combinaciones farmacéuticas para su uso en estas terapias que comprenden el inhibidor de SGLT-2, tal como se define en la presente publicación, opcionalmente junto con uno o más principios activos.
Además, la presente invención se refiere a empagliflozina, opcionalmente en combinación con uno, dos o más agentes activos adicionales, cada uno como se define en la presente publicación, para su uso en las terapias descritas en la presente publicación.
La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende empagliflozina y metformina, para su uso en las terapias descritas en la presente publicación.
La presente comunicación se refiere además a una combinación que comprende un determinado inhibidor del SGLT-2 (en particular empagliflozina) y una u otras más sustancias activas seleccionadas entre las mencionadas en la presente publicación, por ejemplo, seleccionadas entre otras sustancias antidiabéticas, sustancias activas que reducen el nivel de azúcar en sangre, sustancias activas que disminuyen el nivel de lípidos en la sangre, sustancias activas que elevan el nivel de HDL en la sangre, sustancias activas que disminuyen la presión arterial, sustancias activas indicadas en el tratamiento de la aterosclerosis o la obesidad, agentes antiplaquetarios, agentes anticoagulantes y agentes protectores endoteliales vasculares, por ejemplo, cada uno como se describe en la presente publicación; en particular para uso simultáneo, separado o secuencial en las terapias aquí descritas.
La presente divulgación se refiere además a una combinación que comprende determinado inhibidor del SGLT-2 (en particular empagliflozina) y uno o más antidiabéticos seleccionados del grupo que consiste en metformina, una sulfonilurea, nateglinida, repaglinida, una tiazolidindiona, un agonista PPAR-gamma, un inhibidor de la alfaglucosidasa, insulina o un análogo de la insulina, GLP-1 o un análogo de GLP-1 y un inhibidor de DPP-4, en particular para uso simultáneo, separado o secuencial en las terapias aquí descritas.
En un aspecto que no forma parte de la invención, la presente divulgación se refiere además a un procedimiento para tratar y/o prevenir trastornos metabólicos, especialmente diabetes mellitus tipo 2 y/o afecciones relacionadas con la misma (por ejemplo, complicaciones diabéticas) que comprende la administración combinada (por ejemplo, simultánea, separada o secuencial) de una cantidad efectiva de uno o más antidiabéticos seleccionados del grupo que consiste en metformina, una sulfonilurea, nateglinida, repaglinida, un agonista PPAR-gamma, un inhibidor de la alfaglucosidasa, insulina o un análogo de insulina, GLP-1 o un análogo de GLP-1 y un inhibidor de DPP-4, al paciente (en particular paciente humano) que lo necesite como, por ejemplo, un paciente como se describe en la presente publicación, incluidos los grupos de pacientes en riesgo.
En un aspecto que no forma parte de la invención, la presente divulgación se refiere además a terapias o procedimientos terapéuticos descritos en esta publicación, tales como, por ejemplo, un procedimiento para tratar y/o prevenir trastornos metabólicos, especialmente diabetes mellitus tipo 2 y/o afecciones relacionadas con la misma (por ejemplo, complicaciones diabéticas), que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de empagliflozina y, opcionalmente, uno o más agentes terapéuticos como, por ejemplo, antidiabéticos seleccionados del grupo que consiste en metformina, una sulfonilurea, nateglinida, repaglinida, un agonista PPAR-gamma, un inhibidor de la alfa-glucosidasa, insulina o un análogo de insulina, GLP-1 o un análogo de GLP-1 y un inhibidor de DPP-4, al paciente (en particular paciente humano) que lo necesita como, por ejemplo, un paciente como se describe en esta publicación (por ejemplo, paciente en riesgo como se describe en la presente publicación).
Dentro de esta invención debe entenderse que las combinaciones, composiciones o usos combinados de acuerdo con esta invención pueden contemplar la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes activos o ingredientes.
En este contexto, "combinación" o "combinado" en el sentido de esta invención puede incluir, sin limitación, formas fijas y no fijas (por ejemplo, libres) (incluidos los kits) y usos, tales como, por ejemplo, el uso simultáneo, secuencial o separado de los componentes o ingredientes.
La administración combinada de esta invención puede tener lugar administrando los componentes activos o ingredientes juntos como, por ejemplo, administrándolos simultáneamente en una sola o en dos formulaciones o formas de dosificación separadas. Alternativamente, la administración puede tener lugar administrando los componentes activos o ingredientes secuencialmente como, por ejemplo, sucesivamente en dos formulaciones o formas de dosificación separadas.
Para la terapia combinada de esta invención, los componentes activos o ingredientes pueden administrarse por separado (lo que implica que se formulan por separado) o formularse por completo (lo que implica que están formulados en la misma preparación o en la misma forma de dosificación). Por lo tanto, la administración de un elemento de la combinación de la presente invención puede ser anterior, concurrente o posterior a la administración del otro elemento de la combinación.
A menos que se indique lo contrario, la terapia combinada puede referirse a terapia de primera línea, segunda o tercera línea, o a terapia combinada inicial o complementaria o a terapia de reemplazo.
La presente invención se relaciona además con empagliflozina en combinación con metformina, para su uso en las terapias aquí descritas.
La metformina generalmente se administra en dosis que varían de aproximadamente 500 mg a 2000 mg hasta 2500 mg por día usando varios regímenes de dosificación de aproximadamente 100 mg a 500 mg o 200 mg a 850 mg (1-3 veces al día), o alrededor de 300 mg a 1000 mg una o dos veces al día, o metformina de liberación retardada en dosis de aproximadamente 100 mg a 1000 mg o preferiblemente 500 mg a 1000 mg una vez o dos veces al día o alrededor de 500 mg a 2000 mg una vez al día. Las concentraciones de dosis particulares pueden ser 250, 500, 625, 750, 850 y 1000 mg de clorhidrato de metformina.
Para niños de 10 a 16 años de edad, la dosis inicial recomendada de metformina es de 500 mg administrados una vez al día. Si esta dosis no produce resultados adecuados, la dosis puede aumentarse a 500 mg dos veces al día. Se pueden hacer aumentos adicionales en incrementos de 500 mg semanales hasta una dosis diaria máxima de 2000 mg, administrados en dosis divididas (por ejemplo, 2 o 3 dosis divididas). La metformina se puede administrar con alimentos para disminuir las náuseas.
Un ejemplo de un inhibidor de la DPP-4 es la linagliptina, que generalmente se administra en una dosis de 5 mg por día.
La dosis de pioglitazona suele ser de aproximadamente 1 a 10 mg, 15 mg, 30 mg o 45 mg una vez al día.
La rosiglitazona generalmente se administra en dosis de 4 a 8 mg una vez (o dos veces) al día (las concentraciones de dosis típicas son de 2, 4 y 8 mg).
La glibenclamida (gliburida) generalmente se administra en dosis de 2.5-5 a 20 mg una vez (o dividida dos veces) al día (las concentraciones de dosis típicas son 1.25, 2.5 y 5 mg), o glibenclamida micronizada en dosis de 0.75-3 a 12 mg una vez (o dividida dos veces) al día (las concentraciones de dosis típicas son 1.5, 3, 4.5 y 6 mg).
Por lo general, la glipizida se administra en dosis de 2.5 a 10 a 20 mg una vez (o hasta 40 mg divididos dos veces) al día (las concentraciones de dosis típicas son de 5 y 10 mg), o glibenclamida de liberación prolongada en dosis de 5 a 10 mg (hasta 20 mg) una vez al día (las concentraciones de dosis típicas son de 2.5, 5 y 10 mg).
La glimepirida generalmente se administra en dosis de 1-2 a 4 mg (hasta 8 mg) una vez al día (las concentraciones de dosis típicas son 1, 2 y 4 mg).
El secretagogo de insulina no sulfonilurea nateglinida generalmente se administra en dosis de 60 a 120 mg con las comidas (hasta 360 mg/día, las concentraciones de dosis típicas son 60 y 120 mg); repaglinida generalmente se administra en dosis de 0.5 a 4 mg con las comidas (hasta 16 mg/día, las concentraciones de dosis típicas son 0.5, 1 y 2 mg). Una combinación dual de repaglinida/metformina está disponible en dosis de 1/500 y 2/850 mg.
En un aspecto de la presente invención, una u otras más sustancias terapéuticas son sustancias activas que disminuyen el nivel de azúcar en la sangre, sustancias activas que disminuyen el nivel de lípidos en la sangre, sustancias activas que elevan el nivel de HDL en la sangre, sustancias activas que disminuyen la presión arterial, sustancias activas que están indicadas en el tratamiento de la aterosclerosis u obesidad, agentes antiplaquetarios, agentes anticoagulantes y agentes protectores endoteliales vasculares.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento de tratamiento que comprende la identificación de un paciente con diabetes tipo 2 tratado con una pluralidad de medicamentos para tratar una enfermedad cardiovascular, administrando empagliflozina a dicho paciente; y reducir el número, la dosis o el régimen de medicamentos para tratar una enfermedad cardiovascular en dicho paciente, en particular mientras se continúa administrando empagliflozina al paciente. En una forma de realización, el procedimiento comprende además el monitoreo de la salud cardíaca de dicho paciente.
Entre los ejemplos de medicamentos para tratar una enfermedad cardiovascular se incluyen medicamentos que disminuyen la sangre, como, por ejemplo, betabloqueantes, diuréticos, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA).
Ejemplos de medicamentos que disminuyen la presión arterial son los betabloqueantes, como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, celiprolol, metoprolol, nebivolol, propranolol, timolol y carvedilol; Las dosis de algunos de estos medicamentos se muestran, por ejemplo, a continuación:
Acebutolol (Sectral), 200 o 400 mg de acebutolol como sal de clorhidrato
Atenolol (Tenormin), comprimidos de 25, 50 y 100 mg para administración oral
Betaxolol (Kerlone), comprimidos de 10 mg y 20 mg para administración oral
Bisoprolol/hidroclorotiazida (Ziac), 2.5/6 mg, 5/6.25 mg, 10/6.25 mg
Bisoprolol (Zebeta), comprimidos de 5 y 10 mg para administración oral
Metoprolol (Lopressor, Toprol XL), comprimidos de 50 y 100 mg para administración oral y en ampollas de 5 ml >ara administración intravenosa
Propranolol (Inderal), comprimidos de 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg y 80 mg para administración oral Timolol (blocadren), 5 mg, 10 mg o 20 mg de maleato de timolol para administración oral.
Ejemplos de medicamentos que disminuyen la presión arterial son diuréticos como bumetanida, hidroclorotiazida, clortalidona, clorotiazida, hidroclorotiazida, xipamida, indapamida, furosemida, piretanida, torasemida, espironolactona, eplerenona, amilorida y triamtereno; por ejemplo, estos medicamentos son diuréticos tiazídicos, por ejemplo, clortalidona, HCT, diuréticos de asa, por ejemplo, furosemida, torasemida o diuréticos ahorradores de potasio, por ejemplo, eplerenona, o combinación de los mismos; La dosis de algunos de estos medicamentos se muestran, por ejemplo, a continuación:
amilorida (Midamor), 5 mg de amilorida HCI anhidra
bumetanida (Bumex), disponible en comprimidos marcados, 0.5 mg (verde claro), 1 mg (amarillo) y 2 mg (melocotón) para administración oral
clorotiazida (diurilo),
clorotalidona (higrotona)
furosemida (Lasix)
hidroclorotiazida (Esidrix, Hidrodiurilo)
indapamida (Lozol) y espironolactona (Aldactona)
eplerenona (Inspra)
Ejemplos de medicamentos que disminuyen la presión arterial son los bloqueadores de los canales de calcio como amlodipino, nifedipina, nitrendipina, nisoldipino, nicardipina, felodipina, lacidipina, lercanipidina, manidipino, isradipino, nilvadipino, verapamilo, gallopamil y diltiazem;
Ejemplos de medicamentos que disminuyen la presión arterial son los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) como benazepril, captopril, ramipril, lisinopril, moexipril, cilazapril, quinapril, captopril, enalapril, benazepril, perindopril, fosinopril y trandolapril; las dosis de algunos de estos medicamentos se muestran, por ejemplo, a continuación:
Benazepril (Lotensin), 5 mg, 10 mg, 20 mg y 40 mg para administración oral
Captopril (Capoten), 12.5 mg, 25 mg, 50 mg y 100 mg como comprimidos marcados para administración oral Enalapril (Vasotec), comprimidos de 2.5 mg, 5 mg, 10 mg y 20 mg para administración oral
Fosinopril (Monopril), para administración oral en comprimidos de 10 mg, 20 mg y 40 mg
Lisinopril (Prinivil, Zestril), comprimidos de 5 mg, 10 mg y 20 mg para administración oral
Moexipril (Univasc), 7.5 mg y 15 mg para administración oral
Perindopril (Aceon), concentraciones de 2 mg, 4 mg y 8 mg para administración oral
Quinapril (Accupril), 5 mg, 10 mg, 20 mg o 40 mg de quinapril para administración oral
Ramipril (Altace), 1.25 mg, 2.5 mg, 5, mg, 10 mg
• Trandolapril (Mavik), 1 mg, 2 mg o 4 mg de trandolapril para administración oral
Ejemplos de medicamentos que disminuyen la presión arterial son los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA) como telmisartán, candesartán, valsartán, losartán, irbesartán, olmesartán, azilsartán y eprosartán; Las dosis de algunos de estos medicamentos se muestran, por ejemplo, a continuación:
• Candesartán (Atacand), 4 mg, 8 mg, 16 mg o 32 mg de candesartán cilexetilo
• Eprosartán (Teveten), 400 mg o 600 mg
• Irbesartán (Avapro), 75 mg, 150 mg o 300 mg de irbesartán.
• Losartán (Cozaar), 25 mg, 50 mg o 100 mg de losartán potásico
• Telmisartán (Micardis), 40 mg/12.5 mg, 80 mg/12.5 mg y 80 mg/25 mg de telmisartán e hidroclorotiazida
• Valsartán (Diovan), 40 mg, 80 mg, 160 mg o 320 mg de valsartán
Por lo general, la dosis de telmisartán es de 20 mg a 320 mg o de 40 mg a 160 mg por día.
Otras formas de realización, características y ventajas de la presente invención y divulgación pueden hacerse evidentes a partir de los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar, a modo de ejemplo, los principios de la invención y la divulgación.
Ejemplos
Ejemplo de referencia 1: Efectos de la inhibición de SGLT2 sobre el estrés oxidativo, el grosor de la pared del vaso y el contenido de colágeno, y la disfunción endotelial en la diabetes mellitus inducida por STZ (Tipo I) en ratas.
La diabetes tipo I en ratas Wistar (8 semanas de edad, 250-300 g) es inducida por una sola inyección intravenosa de STZ (60 mg/kg). El nivel de glucosa en sangre se mide 3 días después de la inyección de STZ (para probar si se indujo diabetes) y el día del sacrificio. Una semana después de la inyección se administró empagliflozina (SGLT2-i) con agua potable durante 7 semanas adicionales (10 y 30 mg/kg/día p.o.). El tratamiento con empagliflozina mostró una clara reducción de los niveles de glucosa en sangre en ratas diabéticas sin influencia en la pérdida de aumento de peso. Los registros isométricos de tensión mostraron una normalización dependiente de empagliflozina de la función endotelial en animales diabéticos y una reducción del estrés oxidativo en los vasos aórticos y la sangre, examinados mediante tinción DHE de criosecciones aórticas y quimioluminiscencia estimulada por PDBu/zymosanA, respectivamente. Además, se observó una tendencia de aumento de la actividad de la NADPH-oxidasa en el corazón y una reducción significativa de la actividad de ALDH-2 en el hígado en animales diabéticos, lo que refleja la disminución del estrés oxidativo desencadenada por el tratamiento con empagliflozina. Los resultados se muestran en las Figuras 1-13.
Figura 1: Muestra el efecto de empagliflozina sobre el aumento de peso, la glucosa en sangre y la hemoglobina glucosilada (HbA1C) a dosis bajas (10 mg/kg) y dosis altas (30 mg/kg) administradas en agua potable.
Figura 2: A: vasorrelajación endotelial dependiente. Esta figura muestra la mejoría de la función endotelial medida con anillos aórticos aislados después de 7 semanas de tratamiento.
B: La vasorrelajación endotelial independiente obtiene con trinitrato de glicerilo (NTG) un donante de NO. Esta figura muestra la capacidad de todas las paredes de los vasos para vasorelajarse independientemente del endotelio, lo que demuestra la ausencia de efecto deletéreo del tratamiento sobre las células del músculo liso.
Figuras 3-9: Cuantificación de especies reactivas de oxígeno (ROS) de leucocitos tras la estimulación con zymosan A (ZymA). Después de 7 semanas de tratamiento, la producción de ROS en sangre se reduce con la dosis baja o alta de empagliflozina a un nivel cercano a ninguno del animal diabético.
Figura 10: Muestra que la actividad de la NADPH oxidasa en el tejido cardíaco, una fuente importante de superóxido, disminuye con el tratamiento con empagliflozina.
Figura 11: Muestra que la reducción de la actividad de ALDH-2 en animales diabéticos con STZ se restaura parcialmente con el tratamiento con empagliflozina.
Figura 12A y 12B: muestra que la formación de superóxido en los vasos de los animales diabéticos se reduce. La figura 12A muestra los resultados con un conjunto parcial de animales, la figura 12B muestra los resultados con todos los animales.
Figura 13A-D: Muestra el nivel de colesterol plasmático, triglicéridos, insulina e interferón y en ratas diabéticas STZ en comparación con ratas normales y en ratas diabéticas tratadas con empagliflozina.
Aunque la empagliflozina restaura el nivel de insulina, la elevación del interferón y (un marcador de inflamación) en ratas diabéticas disminuye o se suprime mucho con el tratamiento con empagliflozina.
El grosor de la pared aórtica y el contenido de colágeno también se midieron microscópicamente después de la tinción de rojo sirio. Los segmentos aórticos se fijaron en parafomaldehído (4%) y se incrustaron en parafina. La tinción de rojo Sirius para fibrosis vascular se realizó con muestras de tejido aórtico incrustadas en parafina tras la desparafina. Posteriormente, los núcleos fueron teñidos previamente con hemalum. Luego las muestras se tiñeron durante 1 hora en 0.1% con solución roja Sirius que contenía ácido pícrico saturado (1.2%). Finalmente, las muestras de tejido se deshidrataron con isopropanol al 70%, 96% y 100% y se cubrieron con una solución de polímeros en xileno. Se realizaron 60-70 mediciones por muestra, n=6-7 animales/grupos. Los resultados se muestran en las figuras 16A y 16B.
Figura 16A y 16B: Determinación microscópica del grosor de la pared aórtica y el contenido de colágeno mediante tinción de rojo sirio de secciones parafinadas aórticas. Cuantificación (figura 16A) e imágenes microscópicas representativas (figura 16B). El grosor de la pared aórtica y el contenido de colágeno aumentaron ligeramente en ratas diabéticas y se normalizaron con el tratamiento con empagliflozina.
Ejemplo de referencia 2: Medición de la presión arterial por hora.
Empagliflozina (10 mg y 25 mg) se administró por vía oral una vez al día durante 12 semanas en pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo 2. El cambio desde la línea de base en la presión arterial sistólica (PAS) media por hora y la presión arterial diastólica (PAD) se midió durante un período de 24 horas después de 12 semanas de tratamiento en comparación con el grupo placebo y se muestra en las Figuras 14 y 15.
Ejemplo 3: Tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con riesgo cardiovascular elevado.
El impacto a largo plazo sobre la morbilidad y mortalidad cardiovasculares y los parámetros de eficacia relevantes (por ejemplo, HbA1c, glucosa plasmática en ayunas, sostenibilidad del tratamiento) del tratamiento con empagliflozina en una población relevante de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 se investiga de la siguiente manera:
Los pacientes con diabetes tipo 2 con riesgo elevado de eventos cardiovasculares, por ejemplo, como se define a continuación, son tratados durante un período prolongado (por ejemplo, entre aproximadamente 6 y 8 años) con empagliflozina (opcionalmente en combinación con uno o más principios activos, por ejemplo, como los descritos en la presente publicación) y se comparan con pacientes que han sido tratados con un placebo con medicación de base estándar de cuidado.
Empagliflozina se administra por vía oral una vez al día (10 mg/día o 25 mg/día). Los pacientes son diagnosticados con diabetes mellitus tipo 2, están en régimen de dieta y ejercicio y no se han tratado antes o son pretratados con cualquier terapia de fondo. Los pacientes tienen una HbA1c del >7,0% y < del 10% para los pacientes en terapia de base o HbA1c >7,0% y < del 9,0% para los pacientes sin tratamiento previo. Los pacientes con un riesgo cardiovascular elevado se definen por tener al menos uno de los siguientes:
- Antecedentes confirmados de infarto de miocardio; o
- Evidencia de enfermedad arterial coronaria multivaso, en 2 o más arterias coronarias principales, independientemente del estado de revascularización, es decir,
a) Ya sea la presencia de una estenosis significativa (formación de imágenes de evidencia de al menos 50% de estrechamiento del diámetro luminal medido durante una angiografía coronaria o una angiografía por tomografía computarizada de cortes múltiples), en 2 o más arterias coronarias principales,
b) O una revascularización previa (angioplastia coronaria transluminal percutánea con o sin stent, o injerto de derivación (by-pass) de la arteria coronaria), en 2 o más arterias coronarias principales,
c) O la combinación de revascularización previa en una arteria coronaria principal (angioplastia coronaria transluminal percutánea con o sin stent, o injerto de derivación (by-pass) de la arteria coronaria) y la presencia de una estenosis significativa en otra arteria coronaria principal (formación de imágenes de evidencia de al menos un 50% de estrechamiento del diámetro luminal medido durante una angiografía coronaria o una angiografía por tomografía computarizada de cortes múltiples),
Nota: Una enfermedad que afecta a la arteria coronaria principal izquierda se considera una enfermedad de 2 vasos.
- Evidencia de enfermedad arterial coronaria de un solo vaso con:
a) La presencia de una estenosis significativa, es decir, la formación de imágenes la evidencia de al menos un 50% de estrechamiento del diámetro luminal de una arteria coronaria principal en pacientes que posteriormente no se revascularizaron con éxito (medido durante una angiografía coronaria o una angiografía por tomografía computarizada de cortes múltiples)
b) Y al menos uno de los siguientes (ya sea (i) o (ii)): i.
i. Una prueba de esfuerzo no invasiva positiva, confirmada por:
1. Una prueba positiva de tolerancia al ejercicio en pacientes sin bloqueo completo de rama izquierda, síndrome de Wolff-Parkinson-White o ritmo ventricular acelerado, o
2. Una ecocardiografía de estrés positiva que muestre anomalías en el movimiento de la pared sistólica regional, o 3. Una prueba cintigráfica positiva que muestre isquemia inducida por estrés, es decir, el desarrollo de defectos transitorios de perfusión durante la formación de imagen de perfusión miocárdica;
ii. O paciente dado de alta del hospital con un diagnóstico documentado de angina inestable dentro de los 12 meses anteriores a la selección.
- Episodio de angina inestable con evidencia confirmada de enfermedad coronaria multivaso o de un solo vaso como se definió anteriormente.
- Antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico
- Presencia de enfermedad arterial periférica (sintomática o no) documentada por:
angioplastia previa de extremidades, colocación de stent o cirugía de bypass; o amputación previa de extremidades o pies debido a insuficiencia circulatoria; o evidencia angiográfica de estenosis arterial periférica significativa (> 50%) en al menos una extremidad; o evidencia de una medición no invasiva de estenosis arterial periférica significativa (>50% o según se informe como hemodinámicamente significativa) en al menos una extremidad; o el índice tobillo-brazo de < 0,9 en al menos una extremidad.
Los criterios de eficacia son, por ejemplo, el cambio desde la línea de base en: HbA1c, glucosa plasmática en ayunas (GPA), peso, circunferencia de la cintura y presión arterial en las semanas 12, 52, una vez al año y al final del estudio.
El tiempo hasta la primera aparición de cualquiera de los componentes adjudicados del criterio de valoración compuesto primario del evento cardiovascular adverso mayor (MACE) (muerte cardiovascular (incluso accidente cerebrovascular mortal e infarto de miocardio mortal), accidente cerebrovascular no mortal, infarto de miocardio (IM) no mortal se determina en pacientes tratados con empagliflozina en comparación con placebo.
El tiempo hasta la primera aparición de los siguientes eventos adjudicados (tratados como un compuesto): muerte CV (incluyendo accidente cerebrovascular mortal e infarto de miocardio mortal), IM no mortal (excluyendo IM silencioso), accidente cerebrovascular no mortal y hospitalización por angina de pecho inestable también se determina en pacientes tratados con empagliflozina comparada con placebo.
También se determinan la ocurrencia y el tiempo de cada uno de los siguientes eventos:
MI silencioso.
Insuficiencia cardíaca que requiere hospitalización
Albuminuria de nueva aparición definida como ACR > 30 mg/g
Macroalbuminuria de nueva aparición >300 mg/g.
El resultado microvascular compuesto se define como:
1) Necesidad de fotocoagulación retiniana
2) Hemorragia vítrea
3) Ceguera relacionada con la diabetes
4) Nefropatía nueva o que empeora definida como:
4a) Nueva aparición de macroalbuminuria; o
4b) Duplicación del nivel de creatinina sérica acompañada de una eGFR (basada en la modificación de la dieta en la fórmula de enfermedad renal (MDRD)) < 45 ml/min/1,73m1234; o
4c) Necesidad de terapia de reemplazo renal continua; o
d) muerte por enfermedad renal.
También se determinan la ocurrencia y el tiempo para cada uno de los siguientes eventos adjudicados:
Muerte por CV (incluyendo accidente cerebrovascular mortal e IM mortal)
IM no mortal
accidente cerebrovascular no mortal
Hospitalización por angina inestable
Mortalidad por todas las causas
TIA
Procedimientos de revascularización coronaria.
Ejemplo de referencia 4: Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2
El tratamiento de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con empagliflozina, además de producir una mejoría aguda de la situación metabólica de la glucosa, previene un deterioro de la situación metabólica a largo plazo. Esto se puede observar es que los pacientes son tratados durante un período más largo, por ejemplo, de 3 meses a 1 año o incluso de 1 a 6 años, con una combinación de acuerdo con la invención y se comparan con pacientes que han sido tratados con otros medicamentos antidiabéticos y/o antiobesidad. Hay evidencia de éxito terapéutico en comparación con otros tratamientos si no se observa o solo se observa un ligero aumento en el valor de glucosa en ayunas y/o HbA1c. Se obtiene evidencia adicional de éxito terapéutico si un porcentaje significativamente menor de los pacientes tratados con una combinación según la invención, en comparación con los pacientes que han recibido otro tratamiento, sufren un deterioro en la posición metabólica de la glucosa (por ejemplo, un aumento en el valor de HbA1c al >6,5% o >7%) hasta el punto en que está indicado el tratamiento con un medicamento antidiabético oral (adicional) o con insulina o con un análogo de insulina.
Ejemplo de referencia 5: Tratamiento de la resistencia a la insulina
En los estudios clínicos que duran diferentes períodos de tiempo (por ejemplo, de 2 semanas a 12 meses), el éxito del tratamiento se verifica mediante un estudio de pinza de glucosa euglucémica hiperinsulinémica. Un aumento significativo en la velocidad de infusión de glucosa al final del estudio, en comparación con el valor inicial o en comparación con un grupo placebo, o un grupo que recibió una terapia diferente, demuestra la eficacia de un tratamiento según la invención en el tratamiento de la resistencia a la insulina.
Ejemplo de referencia 6: Tratamiento de la hiperglucemia
En los estudios clínicos que duran diferentes períodos de tiempo (por ejemplo, de 1 día a 24 meses), el éxito del tratamiento en pacientes con hiperglucemia se comprueba determinando la glucosa en ayunas o la glucosa no en ayunas (p. ej., después de una comida o una prueba de carga con oGTT o una comida definida). Una caída significativa en estos valores de glucosa durante o al final del estudio, en comparación con el valor inicial o en comparación con un grupo placebo, o un grupo que recibió una terapia diferente, demuestra la eficacia de un tratamiento combinado según la invención en el tratamiento de la hiperglucemia.
Ejemplo de referencia 7: Efecto de empagliflozina versus glimepirida sobre la función de las células beta
En un estudio de fase III, se comparan los efectos de empagliflozina y la glimepirida SU como terapia de segunda línea en pacientes con DMT2 inadecuadamente controlada con metformina de liberación inmediata (RI) y dieta/ejercicio.
Después de una introducción de placebo de 2 semanas, los pacientes se asignan al azar para recibir empagliflozina 25 mg una vez al día (qd) o glimepirida 1-4 mg al día qd doble ciego durante 104 semanas, además de metformina IR. Los pacientes que participen en el período inicial de aleatorización de 104 semanas serán elegibles para una extensión doble ciego de 104 semanas.
El criterio de valoración primario es el cambio desde la línea de base en la HbA1c. Los criterios de valoración secundarios son el cambio desde la línea de base en el peso corporal, la incidencia de hipoglucemia confirmada y los cambios en la presión arterial sistólica y diastólica. Los criterios de valoración exploratorios incluyen el cambio desde la línea de base en la FPG, la proporción de pacientes que alcanzan HbA1c <7% y los efectos sobre varios biomarcadores de la función de las células beta, incluida la insulina, el péptido C, HOMA-B y la proporción de proinsulina a insulina, la secreción de insulina de primera y segunda fase después de una prueba de tolerancia a las comidas.
Además, se evalúan los criterios de valoración primarios, secundarios y exploratorios en un subgrupo de pacientes con diabetes autoinmunitaria latente en la edad adulta (LADA), que se identifican por la presencia en la línea de base de autoanticuerpos contra la insulina, el citoplasma de células de los islotes, la descarboxilasa 65 del ácido glutámico o el dominio intracitoplasmático de la proteína IA-2 similar a la tirosina fosfatasa.
Ejemplo de referencia 8: Efecto de la rigidez arterial de empagliflozina
Se midieron la presión sanguínea, la rigidez arterial, la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) y los mediadores adrenérgicos circulantes durante la euglucemia pinzada y la hiperglucemia en 40 pacientes normotensos con DT1. Los estudios se repitieron después de 8 semanas de empagliflozina (25 mg diarios).
El índice de aumento (Alx) para las arterias radial y carótida, así como un Alx aórtico derivado y velocidades de onda de pulso carótida, radial y femoral (PWV) se miden para evaluar la rigidez arterial utilizando un sistema SphygmoCor (AtCor® Medical Inc., Itasca, IL).
Durante las afecciones euglucémicas pinzadas, empagliflozina redujo la presión arterial sistólica (111 ± 9 a 109 ± 9 mm de Hg, p = 0.0187) y disminuyeron los índices de aumento en la posición radial (-52 ± 16 a -57 ± 17%, p < 0.0001), carotídea (+1.3 ± 17.0 a -5.7 ± 17.0%, p < 0.0001) y aórtica (+0.1 ± 13.4 a - 6.2 ± 14.3%, p < 0.0001). Se observaron efectos similares sobre la rigidez arterial durante la hiperglucemia pinzada; sin embargo, los efectos de la presión arterial no fueron significativos. La velocidad de la onda de pulso radial carotídea disminuyó significativamente en ambas condiciones glucémicas (p < 0.0001), mientras que las disminuciones en la velocidad de la onda de pulso carotídea-femoral solo fueron significativas durante la hiperglucemia pinzada (5.7 ± 1.1 a 5.2 ± 0.9 m/s, p = 0.0017). La VFC, la noradrenalina plasmática y la adrenalina permanecieron sin cambios en ambas condiciones glucémicas. Esto muestra que la empagliflozina reduce la rigidez arterial en pacientes con DT1 no complicada.
Ejemplo de composición farmacéutica y forma de dosificación
El siguiente ejemplo de composiciones farmacéuticas sólidas y formas posológicas para administración oral sirve para ilustrar la presente invención más completamente. Otros ejemplos de composiciones y formas posológicas para administración oral se describen en la publicación WO 2010/092126. El término "sustancia activa" denota empagliflozina según esta invención, especialmente su forma cristalina como se describe en las publicaciones WO 2006/117359 y WO 2011/039107.
Comprimidos que contienen 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg de principio activo
Figure imgf000031_0001
Los detalles relativos a la fabricación de los comprimidos, el ingrediente farmacéutico activo, los excipientes y el sistema de recubrimiento de película se describen en la publicación WO 2010/092126, en particular en los ejemplos 5 y 6.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Empagliflozina para su uso en un procedimiento para prevenir, reducir el riesgo o retrasar la aparición de un evento cardiovascular en un paciente con diabetes mellitus tipo 2 o tipo 1 o con prediabetes, que comprende la administración al paciente de empagliflozina, opcionalmente en combinación con una u otras más sustancias terapéuticas, en donde dicho evento cardiovascular se selecciona entre muerte cardiovascular e insuficiencia cardíaca que requiere hospitalización.
2. Empagliflozina para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno metabólico y prevenir, reducir el riesgo o retrasar la aparición de un evento cardiovascular en un paciente, que comprende la administración al paciente de empagliflozina, opcionalmente en combinación con una u otras más sustancias terapéuticas, en donde dicho trastorno metabólico es diabetes mellitus tipo 2 o tipo 1 o prediabetes, y en donde dicho evento cardiovascular se selecciona de muerte cardiovascular e insuficiencia cardíaca que requiere hospitalización.
3. Empagliflozina para uso según la reivindicación 1 o 2 en donde empagliflozina se administra por vía oral en una cantidad diaria total de 10 mg o 25 mg.
4. Empagliflozina para uso según la reivindicación 1, en donde el procedimiento es para prevenir, reducir el riesgo o retrasar la aparición de un evento cardiovascular seleccionado entre muerte cardiovascular e insuficiencia cardíaca que requiere hospitalización en un paciente con diabetes mellitus tipo 2, que comprende la administración al paciente de empagliflozina por vía oral en una cantidad diaria total de 10 mg o 25 mg, opcionalmente en combinación con una u otras más sustancias terapéuticas.
5. Empagliflozina para uso según la reivindicación 4 en donde el procedimiento es para prevenir, reducir el riesgo o retrasar la aparición de muerte cardiovascular en un paciente con diabetes mellitus tipo 2, que comprende la administración al paciente de empagliflozina por vía oral en una cantidad diaria total de 10 mg o 25 mg, opcionalmente en combinación con una u otras más sustancias terapéuticas.
6. Empagliflozina para uso según la reivindicación 4 en donde el procedimiento es para prevenir, reducir el riesgo o retrasar la aparición de insuficiencia cardíaca que requiera hospitalización en un paciente con diabetes mellitus tipo 2, que comprende la administración al paciente de empagliflozina por vía oral en una cantidad diaria total de 10 mg o 25 mg, opcionalmente en combinación con una u otras más sustancias terapéuticas.
7. Empagliflozina para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde dicho paciente tiene o está en riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular.
8. Empagliflozina para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde dicho paciente tiene o está en riesgo de una enfermedad cardiovascular seleccionada entre infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, enfermedad oclusiva arterial periférica.
9. Empagliflozina para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el paciente es un paciente con diabetes mellitus tipo 2 o tipo 1 o con prediabetes con uno o más factores de riesgo cardiovascular seleccionados entre A), B), C) y D):
A) enfermedad vascular previa o existente seleccionada entre infarto de miocardio, enfermedad arterial coronaria, intervención coronaria percutánea, injerto de derivación (by-pass) de arteria coronaria, accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico, insuficiencia cardíaca congestiva y enfermedad arterial oclusiva periférica,
B) edad avanzada >/= 60-70 años, y
C) uno o más factores de riesgo cardiovascular seleccionados entre
- diabetes mellitus tipo 2 avanzada > 10 años de duración,
- hipertensión
- consumo diario actual de cigarrillos,
- dislipidemia,
- obesidad
- edad >/= 40,
- síndrome metabólico, hiperinsulinemia o resistencia a la insulina, e
- hiperuricemia, disfunción eréctil, síndrome de ovario poliquístico, apnea del sueño o antecedentes familiares de enfermedad vascular o miocardiopatía en parientes de primer grado;
D) uno o más de los siguientes:
- antecedentes confirmados de infarto de miocardio,
- angina inestable con enfermedad coronaria multivaso documentada o prueba de esfuerzo positiva,
- intervención coronaria percutánea multivaso,
- injerto de derivación (by-pass) de la arteria coronaria multivaso (CABG),
- antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico,
- enfermedad arterial oclusiva periférica.
10. Empagliflozina para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde una u otras más sustancias terapéuticas se seleccionan entre otras sustancias antidiabéticas.
11. Empagliflozina para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el procedimiento comprende la administración de empagliflozina en combinación con metformina, con linagliptina o con metformina y linagliptina.
12. Empagliflozina para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde una u otras más sustancias terapéuticas se seleccionan entre sustancias activas que reducen el nivel de azúcar en sangre, sustancias activas que reducen el colesterol total, colesterol LDL, colesterol no HDL y/o nivel de Lp (a) en la sangre, sustancias activas que elevan el nivel de colesterol HDL en la sangre, sustancias activas que disminuyen la presión arterial, sustancias activas que están indicadas en el tratamiento de la aterosclerosis o la obesidad, agentes antiplaquetarios, agentes anticoagulantes y agentes protectores endoteliales vasculares.
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