CN109846898A - 恩格列净在制备治疗和/或预防心肌梗死的药物中的应用 - Google Patents

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王丹丹
姜凯
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Abstract

本发明公开了恩格列净在制备治疗和/或预防心肌梗死的药物中的应用。本发明将所述药物恩格列净应用于心肌梗死的治疗，在降低血糖浓度但不引起低血糖的同时，能显著降低心肌梗死损伤后的梗死面积和纤维化程度，提高心肌梗死相关的生存率，降低心肌梗死相关的心体比，减小心室重构损伤，尚未发现不良反应。这表明通过恩格列净药物的处理对心肌梗死的损伤具有明显的心肌保护作用。

Description

恩格列净在制备治疗和/或预防心肌梗死的药物中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及恩格列净在制备治疗和/或预防心肌梗死的药物中的应用。
背景技术
糖尿病是冠心病心肌梗死的重大独立风险因素。但强化降糖对糖尿病大血管并发症(心肌梗死和中风)的临床疗效存在争议。事实上，各种降糖药物会增加心衰入院的风险，并且低血糖还会使心血管疾病恶化。因此，由美国和欧洲食品和药物管理局要求降糖药物的临床试验必须证明心血管安全性。在这种情况下，美国临床试验(EMPA-REG OUTCOME)试验结果发现，钠葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂恩格列净(也称依帕列净，英文为Empagliflozin)可使糖尿病冠心病病人心衰入院风险降低35％，心血管死亡降低38％和全因死亡率降低32％(N Engl J Med,2015)。
恩格列净(Empagliflozin)是一种有效的、具有竞争力的选择性SGLT-2抑制剂，抑制人SGLT-2的IC50为3.1nM(IC50:1.1μM(SGLT-5),2μM(SGLT-6),8.3μM(SGLT-1),11μM(SGLT-4))。恩格列净主要作用于肾脏SGLT2靶点，通过将过量葡萄糖通过糖尿排出体外进而发挥降低血糖的作用，尽管该类药物的降糖效果不如二甲双胍等传统降糖药物，却能显著降低糖尿病非心梗心血管原因的总死亡率和心衰入院率，但机制未知。
单纯的糖尿病模型小鼠与合并急性心肌梗死损伤不尽相同。糖尿病小鼠模型是改变小鼠的机体的血糖和胰岛素水平，进而导致慢性的心肌病变、肾病等。而急性心肌梗死是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所引起的心肌坏死，即因为心肌缺氧、缺营养成分所造成心肌细胞坏死或功能受损。
发明专利“Therapeutic uses of Empagliflozin”(发明专利号：AU2014247092)涉及一种联合用药方式用于降低血糖及治疗慢性肾病，尤其是1型或2型糖尿病或前驱糖尿病。
发明专利“THERAPEUTIC USES OF EMPAGLIFLOZIN”(发明专利号：JP2018076064)涉及恩格列净(Empagliflozin)用于治疗和/或预防氧化应激、心血管疾病、代谢紊乱，预防或降低患者(例如1型或2型糖尿病患者)心血管事件的风险或延迟其发生的治疗用途。
发明专利“Pharmaceutical composition comprising Empagliflozin and usesthereof”(发明专利号：AU2017233889)，涉及通过向患者施用恩格列净(Empagliflozin)来预防或治疗急性或慢性心力衰竭并降低心力衰竭的风险，心力衰竭住院治疗以及患有射血分数保持或降低的患者的其他病症的方法。
上述文献和专利各自具有一定的优点，但仍然存在不足：(1)上述专利主要围绕糖尿病患者的慢性肾病并发症、心血管死亡、心力衰竭并发症等来测试恩格列净(Empagliflozin)的治疗或治疗效果，没有指出该药物在糖尿病合并心肌梗死中和非糖尿病心肌梗死中的应用价值或治疗效果；(2)上述专利主要围绕心力衰竭等，而心力衰竭并不是一个独立的疾病，而是心脏疾病发展的终末阶段。(3)大多数专利或文献应用恩格列净(Empagliflozin)的剂量和方式不同，进而评估心脏的功能，功能的改善对应心脏整体的结构，无法评估心肌细胞的损伤或修复程度。上述文献均未提示恩格列净(Empagliflozin)与心肌梗死有直接相关性。
现有的小剂量阿司匹林、血管紧张素酶抑制剂、他汀类药物等策略对于(糖尿病性)心肌梗死的预后疗效有限。经皮冠状动脉介入(PCI)治疗术后30天的死亡率高达7.8-11.4％(小鼠心梗后一周生存率可以类比人PCI术后30天生存率)。PCI或溶栓治疗虽然能够恢复心肌灌注，但无法控制缺血再灌注对心脏的损伤及诱发心脏电活动的异常。因此急需一种术后死亡率低、能够控制缺血再灌注对心脏的损伤及诱发心脏电活动的异常的治疗心肌梗死的药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为克服现有技术中缺乏有效治疗心肌梗死的药物的缺陷，提供一种恩格列净(Empagliflozin)在制备药物中的应用，特别是在制备防治心肌梗死的药物中的应用。本发明将所述药物恩格列净应用于心肌梗死的治疗，在降低血糖浓度但不引起低血糖的同时，能显著降低心肌梗死损伤后的梗死面积和纤维化程度，提高心肌梗死相关的生存率，降低心肌梗死相关的心体比，减小心室重构损伤，尚未发现不良反应。这表明通过恩格列净药物的处理对心肌梗死的损伤具有明显的心肌保护作用。
现有技术中公开了恩格列净用于治疗糖尿病患者的心血管死亡(不包括心梗死亡)、心力衰竭并发症等，而本发明明确了恩格列净在心肌梗死损伤中的影响，首次发现该药能够减少心肌梗死造成的损伤。并创造性地将恩格列净(Empagliflozin)应用于非糖尿病性心肌梗死损伤的治疗和/或预防，目前在本领域内尚属首次。心肌梗死损伤的病理机制有别于心力衰竭和心肌缺血；心力衰竭是指由于心脏的收缩功能和(或)舒张功能发生障碍，不能将静脉回心血量充分排出心脏，导致静脉系统血液淤积，动脉系统血液灌注不足，从而引起心脏循环障碍症候群，此种障碍症候群集中表现为肺淤血、腔静脉淤血；心肌梗死的原因是部分心肌的血液循环突然中断缺氧导致的心肌细胞破坏；而心肌缺血是指心脏的血液灌注减少，导致心脏的供氧减少，心肌能量代谢不正常，不能支持心脏正常工作的一种病理状态。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种恩格列净在制备治疗和/或预防心肌梗死的药物中的应用。
按照世界卫生组织的发表的“缺血性心脏病”的命名和诊断标准，可将“缺血性心脏病”分为以下类型：心绞痛、心肌梗死、缺血性心肌病以及猝死。
本发明中，所述的心肌梗死可以为本领域常规。由于糖尿病早期即可发生微循环障碍引起心肌细胞缺血缺氧，故本发明防治的心肌梗死损伤中，可以为糖尿病性心肌梗死损伤。所述糖尿病性心肌梗死较佳地为1型糖尿病性心肌梗死或2型糖尿病性心肌梗死。
本发明中所述的心肌梗死一般是指急性心肌梗死。常见的急性心肌梗死(acutemyocardial infarction，AMI)包括因冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所引起的心肌坏死；因此所述的糖尿病性心肌梗死损伤一般是指糖尿病性急性心肌梗死。
本发明中，所述的心肌梗死也可以例如为非糖尿病性心肌梗死。
本发明进一步优化了恩格列净(Empagliflozin)的给药方式及适用人群(之前只给患糖尿病的人使用)。较佳地为在发生所述心肌梗死前给药所述恩格列净，例如在发生心绞痛时给药；更佳地，在发生所述心肌梗死时继续给药。
本发明中，所述给药较佳地为持续一周进行给药。
在本发明的某一较佳实施例中，2型糖尿病小鼠给药后一周，按上述在发生所述心肌梗死前和发生所述心梗时均给药恩格列净组相对于未给药组的生存率提高约64％，仅在发生所述心梗时给药恩格列净组相对于未给药组的生存率提高约10％；1型糖尿病小鼠给药后的一周，按上述在发生所述心肌梗死前和发生所述心梗时均给药恩格列净组相对于未给药组的生存率提高33.9％，仅在发生所述心梗时给药恩格列净组相对于未给药组的生存率提高约9％；在非糖尿病小鼠中给药后的一周，按上述在发生所述心肌梗死前和发生所述心梗时均给药恩格列净组相对于未给药组的生存率提高48％，仅在发生所述心梗时给药恩格列净组相对于未给药组的生存率提高约26％。
本发明中，所述的药物较佳地为降低心肌梗死相关的心脏纤维化程度、降低心肌梗死相关的心体比和/或提高心肌梗死相关的生存率的药物。
本发明中，所述的药物的形式可为本领域常规，例如为高纯度化合物。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明将恩格列净(Empagliflozin)应用于糖尿病性和非糖尿病性心肌梗死损伤的治疗，在降低血糖浓度但不引起低血糖的同时，能显著降低心肌梗死损伤后的心脏梗死面积和心脏纤维化程度，提高心肌梗死相关的生存率，降低心肌梗死相关的心体比，减小心室重构损伤，尚未发现不良反应。这表明通过处理恩格列净药物对心肌梗死损伤后具有明显心肌保护作用。
附图说明
图1为恩格列净(Empagliflozin)显著减少2型糖尿病型(db/db)心肌梗死损伤后的死亡率和心体比。
图2为恩格列净(Empagliflozin)显著减少1型糖尿病型(T1DM)心肌梗死损伤后的死亡率和纤维化程度。
图3为恩格列净(Empagliflozin)显著减少正常小鼠心肌梗死损伤后的死亡率、纤维化程度和梗死面积。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1恩格列净(Empagliflozin)对2型糖尿病小鼠(db/db)心肌梗死的保护作用
应用2型糖尿病小鼠模型，诱导心肌梗死损伤，然后于手术前一周经口服灌胃技术给药治疗，测试其治疗和预防糖尿病性心肌梗死的体内疗效及安全性，具体地分为三组：
第一组(Pre-EMPA)：将恩格列净(Empagliflozin)(MedChem Express(MCE)，CASNo.:864070-44-0)以30mg/kg/d的剂量浓度经灌胃至10-11周龄的患有2型糖尿病小鼠(db/db,BKS.Cg-Dock7m1/1Lepr d/b/j，购自南京建成)体内。在体内持续给药递送1周后用戊巴比妥(60mg/kg IP(腹腔注射))麻醉，并冠状动脉左前降支中位永久结扎闭塞(如图1A所示)建立小鼠永久心肌梗死(myocardial infarction，MI)模型；之后按照上述恩格列净(Empagliflozin)的剂量继续持续给药一周，1周之后统计生存率。所得结果为图1B、1C和1D中的pre-EMPA组所示的结果。
第二组(Post-EMPA)：在建立MI模型之前不包括给药恩格列净(Empagliflozin)的步骤，其余步骤与第一组相同。所得结果对应图1B、1C和1D中的post-EMPA组所示的结果。
设置对照组用同剂量的生理盐水进行实验，所得结果对应图1B、1C和1D中的对照组。
图1的结果显示：经心肌梗死一周后，恩格列净(Empagliflozin)给药组(第一组和第二组)对比对照组的血糖浓度显著降低(如图1C)，一周后第一组的生存率提高约64％，第二组的生存率提高约10％(如图1B)，第一组和第二组的心体比均显著降低且第一组降低的更明显(如图1D，假手术组为上述10-11周龄患有2型糖尿病小鼠但同样给予生理盐水的假手术组)。这表明通过处理恩格列净(Empagliflozin)药物对心肌梗死损伤后具有明显心肌保护作用。
实施例2恩格列净(Empagliflozin)对1型糖尿病(T1DM，type 1diabetesmellitus)小鼠心肌梗死的保护作用
应用1型糖尿病小鼠模型，诱导心肌梗死损伤，然后于手术前一周经口服灌胃技术给药治疗，测试其治疗和预防糖尿病性心肌梗死的体内疗效及安全性，具体地分为三组：
第一组(Pre-EMPA)：将恩格列净(Empagliflozin)(MedChem Express(MCE)，CASNo.:864070-44-0)以30mg/kg/d的剂量浓度经灌胃至13-14周龄1型糖尿病小鼠(C57BL/6,STZ 150mg/k/1次，购自北京维通利华)体内。在体内持续给药递送1周后用戊巴比妥(60mg/kg IP)麻醉，并冠状动脉左前降支中位永久结扎闭塞(如图2A)建立小鼠永久心肌梗死(myocardial infarction，MI)模型；之后按照上述恩格列净(Empagliflozin)的剂量继续持续给药一周，1周之后统计生存率，并将剩余存活小鼠切除心脏评估心体比并用Masson染色以评估心脏纤维化程度。所得结果为图2B、2C、2D和2E中的pre-EMPA组所示的结果。
第二组(Post-EMPA)：在建立MI模型之前不包括给药恩格列净(Empagliflozin)的步骤，其余步骤与第一组相同。所得结果对应图2B、2C和2D中的post-EMPA组所示的结果。
设置对照组用同剂量的生理盐水进行实验，所得结果对应图2B、2C、2D和2E中的对照组。
图2的结果显示：经心肌梗死一周后，恩格列净(Empagliflozin)给药组(第一组和第二组)对比对照组的随机血糖浓度显著降低(如图2C)，一周后第一组的生存率提高约34％，第二组的生存率提高约9％(如图2B)，第一组心体比显著降低(心体比降低能说明心室重构损伤减小)(如图2D)，心脏纤维化程度显著降低(如图2E)。这表明通过处理恩格列净(Empagliflozin)药物可以降低的心脏纤维化程度，药物对心肌梗死损伤后具有明显心肌保护作用。
实施例3恩格列净(Empagliflozin)对非糖尿病小鼠心肌梗死的保护作用
应用正常小鼠模型(本实施例是用的非糖尿病的正常小鼠)，诱导心肌梗死损伤，然后于手术前一周经口服灌胃技术给药治疗，测试其治疗和预防非糖尿病性心肌梗死的体内疗效及安全性，具体地分为三组：
第一组(Pre-EMPA)：将恩格列净(Empagliflozin)(MedChem Express(MCE)，CASNo.:864070-44-0)以30mg/kg/d的剂量浓度经灌胃至17-18周龄正常小鼠(C57BL/6，购自北京维通利华)体内。在体内持续给药递送1周后用戊巴比妥(60mg/kg IP)麻醉，并冠状动脉左前降支中位永久结扎闭塞(如图3A所示)建立小鼠永久心肌梗死(myocardialinfarction，MI)模型；之后按照上述恩格列净(Empagliflozin)的剂量继续持续给药一周，1周之后统计生存率，并将剩余存活小鼠切除心脏评估心体比并用Masson染色以评估心脏纤维化程度，TTC染色评估梗死面积。所得结果为图3B、3C、3D、3E和3F中的pre-EMPA组所示的结果。
第二组(Post-EMPA)：在建立MI模型之前不包括给药恩格列净(Empagliflozin)的步骤，其余步骤与第一组相同。所得结果对应图3B、3C和3D中的post-EMPA组所示的结果。
设置对照组用同剂量的生理盐水进行实验，所得结果对应图3B、3C和3D中的对照组。
图3的结果显示：经心肌梗死一周后，恩格列净(Empagliflozin)给药组(第一组和第二组)对比对照组的随机血糖浓度显著降低(如图3C，依然在正常血糖参考值范围内，图3C中入组平均血糖10mmol/l左右)，一周后第一组的生存率提高48％，第二组的生存率提高约23％(如图3B)，第一组和第二组的心体比均显著降低且第一组降低的更明显(如图3D，假手术组为上述10-11周龄患有2型糖尿病小鼠但同样给予生理盐水的假手术组)。心脏纤维化程度和梗死面积显著降低(如图3E和3F)。这表明通过处理恩格列净(Empagliflozin)药物可以降低的心脏纤维化程度和梗死面积，药物对心肌梗死损伤后具有明显心肌保护作用。

Claims (6)

1.恩格列净在制备治疗和/或预防心肌梗死的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的心肌梗死为糖尿病性心肌梗死；所述糖尿病性心肌梗死较佳地为1型或2型糖尿病性心肌梗死。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的心肌梗死为非糖尿病性心肌梗死。
4.如权利要求1～3任一项所述的应用，其特征在于，在发生所述心肌梗死前给药所述恩格列净，例如在发生心绞痛时给药；较佳地，在发生所述心肌梗死时继续给药。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述给药为持续一周进行给药。
6.如权利要求1～5任一项所述的应用，其特征在于，所述的药物为降低心肌梗死相关的心脏纤维化程度、降低心肌梗死相关的心体比和/或提高心肌梗死相关的生存率的药物。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014170383A1 (en) * 2013-04-18 2014-10-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN105263485A (zh) * 2013-04-05 2016-01-20 勃林格殷格翰国际有限公司 依帕列净的治疗用途
CN109069525A (zh) * 2016-03-16 2018-12-21 勃林格殷格翰国际有限公司 包含依帕列净的药物组合物及其用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105263485A (zh) * 2013-04-05 2016-01-20 勃林格殷格翰国际有限公司 依帕列净的治疗用途
WO2014170383A1 (en) * 2013-04-18 2014-10-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN109069525A (zh) * 2016-03-16 2018-12-21 勃林格殷格翰国际有限公司 包含依帕列净的药物组合物及其用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
IOANNA ANDREADOU等: ""Empagliflozin Limits Myocardial Infarction in Vivo and Cell Death in Vitro: Role of STAT3, Mitochondria, and Redox Aspects"", 《FRONT. PHYSIOL.》 *

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