CN109069525A - 包含依帕列净的药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通过将依帕列净施用至患者来预防或治疗射血分数保留或降低的患者的急性或慢性心力衰竭，和降低心血管死亡、心力衰竭住院治疗和其他病症的风险的方法。
Description
技术领域
本发明涉及患有慢性心力衰竭的患者中用于治疗慢性心力衰竭、降低心血管死亡风险、降低心力衰竭住院治疗风险、降低全因死亡率(all-cause mortality)、降低全因住院治疗(all-cause hospitalization)风险、降低新发心房颤动的风险和改善与健康相关的生活质量和/或主观功能量(functional capacity)的方法。本发明还涉及用于治疗、预防、防止、降低急性心力衰竭风险或延迟急性心力衰竭发生的方法，所述急性心力衰竭包括急性失代偿性心力衰竭。此外，本发明涉及患有慢性心力衰竭的患者中用于改善肾功能和用于治疗或预防某些肾脏病症和疾病的方法。本发明进一步涉及依帕列净(empagliflozin)，其用于在患有慢性心力衰竭的患者中用于治疗和/或预防某些疾病或病症，或者降低某些疾病或病症风险，或者延迟某些疾病或病症发生的方法中。
背景技术
心力衰竭(HF)是由心脏无法提供足够的血液供应或通过以左心室(LV)充盈压升高为代价来维持足够的血液供给而引起的临床综合症。患有心力衰竭(HF)患者的诊断不佳，且约50％的患者在5年内死于HF。约66％的患有HF患者是非糖尿病患者。2013年，全球HF的总患病率为2600万。在美国，每年发生100万以上的HF住院治疗。HF中存在相当大的未满足需求。治疗HF的总目标是预防住院治疗和死亡、控制症状和改善生活质量。HF有两种类型：射血分数降低的HF(HFrEF)和射血分数保留的HF(HFpEF)，后者代表50％的总HF。HFrEF和HFpEF二者均与高发病率和死亡率相关。针对HFrEF的现有治疗选择主要基于施用β-阻断剂、ACEi、ARB、ARNi、MRA和利尿剂。尽管有这些选择，但结果仍不是最优的。目前没有适应HFpEF的有效治疗，治疗侧重于症状管理和合并症。
因此，用于治疗慢性心力衰竭的方法存在未满足的医学需求，特别是在患有HFrEF或HFpEF的患者中，在关于疾病改善性质和关于降低死亡率和住院治疗风险同时显示出良好安全性的方面，需要具有良好的疗效。
发明内容
本发明涉及用于治疗、预防、防止或延迟有需要的患者慢性心力衰竭发生的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。
本发明还涉及用于降低患有慢性心力衰竭的患者心血管死亡风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。
此外，本发明涉及用于降低患有慢性心力衰竭的患者心力衰竭的住院治疗(首次和复发的)风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。
此外，本发明涉及用于降低患有慢性心力衰竭的患者全因死亡率的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。
此外，本发明涉及用于降低患有慢性心力衰竭的患者全因住院治疗风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。
本发明还涉及用于降低患有慢性心力衰竭的患者心房颤动新发风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。
本发明还涉及用于治疗、预防、防止、降低有需要的患者急性心力衰竭风险或延迟有需要的患者急性心力衰竭发生的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。
本发明还涉及用于治疗、预防、防止、降低患有慢性心力衰竭的患者急性失代偿性心力衰竭(ADHF)风险或延迟患有慢性心力衰竭的患者急性失代偿性心力衰竭发生的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。
本发明还涉及用于预防、减缓或逆转患有慢性心力衰竭的患者进展至大量清蛋白尿(macroalbuminuria)的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。
本发明还涉及在患有慢性心力衰竭的患者中用于改善肾功能或肾脏保护的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。
本发明还涉及用于治疗、预防、防止、降低患有慢性心力衰竭的患者慢性肾病的风险，延迟患有慢性心力衰竭的患者慢性肾病发生和/或延迟患有慢性心力衰竭的患者慢性肾病进展的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。
本发明还涉及用于改善患有慢性心力衰竭的患者的与健康相关的生活质量和/或主观功能量的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。
本发明进一步提供在本申请所述的任一方法中用作药物的依帕列净或药物组合物，所述组合物包括依帕列净，其任选地与一种或多种其他治疗物质组合。
本发明进一步提供用于本申请所述的任何一种疾病或病症的治疗、预防或降低风险的方法中的依帕列净或药物组合物，所述组合物包括依帕列净，其任选地与一种或多种其他治疗物质组合。
本发明进一步提供用于制备用于本申请所述的任一方法中的药物的依帕列净或药物组合物，所述组合物包括依帕列净，其任选地与一种或多种其他治疗物质组合。
在一个实施方案中，本发明提供一种治疗方法，所述方法包括：
a)鉴定需要治疗慢性心力衰竭的患者；和
b)将依帕列净施用至所述患者。
在一个实施方案中，本发明提供一种治疗患者慢性心力衰竭的方法，所述方法包括：
a.根据所述患者的NYHA分级确定症状；
b.鉴定所述患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭；
c.将依帕列净施用至所述患者。
在一个实施方案中，本发明提供一种治疗患者慢性心力衰竭的方法，所述方法包括：
a.根据所述患者的NYHA分级确定症状；
b.鉴定所述患者患有根据NYHA II级的慢性心力衰竭；
c.将依帕列净施用至所述患者。
在一个实施方案中，本发明提供一种治疗患者慢性心力衰竭的方法，所述方法包括：
a.根据所述患者的NYHA分级确定症状；
b.鉴定所述患者患有根据NYHA III级的慢性心力衰竭；
c.将依帕列净施用至所述患者。
在一个实施方案中，本发明提供一种治疗患者慢性心力衰竭的方法，所述方法包括：
a.根据所述患者的NYHA分级确定症状；
b.鉴定所述患者患有根据NYHA IV级的慢性心力衰竭；
c.将依帕列净施用至所述患者。
在一个实施方案中，本发明提供一种治疗患者慢性心力衰竭的方法，所述方法包括：
a.确定所述患者的射血分数；
b.鉴定所述患者的射血分数等于或小于40％；
c.将依帕列净施用至所述患者。
在一个实施方案中，本发明提供一种治疗患者慢性心力衰竭的方法，所述方法包括：
a.根据所述患者的NYHA分级确定症状；
b.确定所述患者的射血分数；
c.鉴定所述患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭和射血分数等于或小于40％；
d.将依帕列净施用至所述患者。
在一个实施方案中，本发明提供一种治疗患者慢性心力衰竭的方法，所述方法包括：
a.根据所述患者的NTHA分级确定症状；
b.确定所述患者的射血分数；
c.鉴定所述患者患有根据NYHA II级、III级或IV级的慢性心力衰竭和射血分数等于或小于40％；
d.将依帕列净施用至所述患者。
在一个实施方案中，本发明提供一种治疗患者慢性心力衰竭的方法，所述方法包括：
a.根据所述患者的NYHA分级确定症状；
b.确定所述患者的射血分数；
c.鉴定所述患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭和射血分数大于40％，特别是大于50％；
d.将依帕列净施用至所述患者。
在一个实施方案中，本发明提供一种治疗患者慢性心力衰竭的方法，所述方法包括：
a.根据所述患者的NYHA分级确定症状；
b.确定所述患者的射血分数；
c.鉴定所述患者患有根据NYHA II级、III级或IV级的慢性心力衰竭和射血分数大于40％，特别是大于50％；
e.将依帕列净施用至所述患者。
在一个实施方案中，本发明提供一种治疗患者慢性心力衰竭的方法，所述方法包括：
a.根据所述患者的NYHA分级确定症状；
b.确定所述患者的射血分数；
c.确定所述患者的BNP或NT-proBNP值；
d.鉴定所述患者患有根据所述NYHA I级的慢性心力衰竭和射血分数等于或小于40％，特别是大于50％，和所述患者具有升高的BNP或NT-proBNP值；
e.将依帕列净施用至所述患者。
在一个实施方案中，本发明提供治疗患者慢性心力衰竭的方法，所述方法包括：
a.根据所述患者的NYHA分级确定症状；
b.确定所述患者的射血分数；
c.确定所述患者的BNP或NT-proBNP值；
d.鉴定所述患者患有根据NYHA II级、III级或IV级的慢性心力衰竭和射血分数等于或小于40％，特别是大于50％，和所述患者具有升高的BNP或NT-proBNP值；
e.将依帕列净施用至所述患者。
根据此实施方案，升高的BNP或NT-proBNP值特别是等于或大于150pg/mL的BNP值或者等于或大于600pg/mL的NT-proBNP值。此外，根据此实施方案，如果患者在过去的9个月内因心力衰竭住院治疗，则升高的BNP或NT-proBNP值特别是等于或大于100pg/mL的BNP值或者等于或大于400pg/mL的NT-proBNP值。
根据本发明的方法中，依帕列净任选地与一种或多种其他治疗物质组合施用至患者。
通过上文和下文和实施例的描述，本发明的其他方面对于本领域技术人员而言变得显而易见。
定义
根据本发明的药物组合物的术语“活性成分”意指根据本发明的SGLT2抑制剂依帕列净。“活性成分”在本申请中有时也称为“活性物质”。
人患者的术语“体重指数”或“BMI”定义为以千克为单位的体重除以以米为单位的身高的平方，使得BMI的单位为kg/m2。
术语“超重”定义为个体的BMI等于或大于25kg/m2且小于30kg/m2的情况。术语“超重”和“肥胖前期(pre-obese)”可交换使用。
术语“肥胖(obesity)”或“肥胖(being obese)”等定义为个体的BMI等于或大于30kg/m2的情况。根据WHO的定义，术语肥胖可以分类如下：术语“I级肥胖”是BMI等于或大于30kg/m2但小于35kg/m2的情况；术语“II级肥胖”是BMI等于或大于35kg/m2但小于40kg/m2的情况；术语“III级肥胖”是BMI等于或大于40kg/m2的情况。
肥胖的适应症特别包括外源性肥胖、高胰岛素肥胖、增生性肥胖、垂体性肥胖(hyperphyseal adiposity)、原生质增生性肥胖、甲状腺机能减退性肥胖、下丘脑性肥胖、症状性肥胖、婴儿肥胖、上身肥胖、食饵性肥胖、性腺功能减退性肥胖、中心性肥胖、内脏肥胖、腹部肥胖。
术语“内脏肥胖”定义为测量男性腰围与臀围比例大于或等于1.0和女性腰围与臀围比例为0.8的情况。内脏肥胖定义了胰岛素抵抗的风险和糖尿病前期的发展。
术语“腹部肥胖”通常定义为男性腰围﹥40英寸或102cm，和女性腰围﹥35英寸或94cm的情况。关于日本种族或日本患者，腹部肥胖可以定义为男性腰围≥85cm和女性腰围≥90cm(参见如日本代谢综合征诊断标准研究委员会)。
术语“血糖正常”定义为受试者的空腹血糖浓度在正常范围内，即，大于70mg/dL(3.89mmol/L)且小于100mg/dL(5.6mmoI/L)的情况。措词“禁食”具有医学术语通常的含义。
术语“高血糖症”定义为受试者的空腹血糖浓度高于正常范围，即，大于100mg/dL(5.6mmol/L)的情况。措词“禁食”具有医学术语的通常含义。
术语“低血糖”定义为受试者的血糖浓度低于正常范围的情况，特别是低于70mg/dL(3.89mmol/L)。
术语“餐后高血糖”定义为受试者的餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于200mg/dL(11.11mmol/L)的情况。
术语“空腹血糖受损”或“IFG”定义为受试者的空腹血糖浓度或空腹血清葡萄糖浓度范围在100至125mg/dL(即从5.6至6.9mmol/L)，特别是大于110mg/dL且小于126mg/dL(7.00mmol/L)的情况。“正常空腹葡萄糖”的受试者的空腹葡萄糖浓度小于100mg/dL，即小于5.6mmol/L。
术语“糖耐量减低”或“IGT”定义为受试者餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于140mg/dL(7.78mmol/L)且小于200mg/dL(11.11mmol/L)的情况。可以测定异常葡萄糖耐量，即餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度作为在禁食后服用75g葡萄糖2小时后每dL血浆的葡萄糖按mg计的血糖水平。“正常葡萄糖耐量”的受试者餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度小于140mg/dL(7.78mmol/L)。
术语“高胰岛素血症”定义为具有胰岛素抵抗(血糖正常与否)受试者的空腹或餐后血清或血浆胰岛素浓度升高至高于无胰岛素抵抗的腰围与臀部比例为＜1.0(男性)或＜0.8(女性)的正常瘦弱个体的空腹或餐后血清或血浆胰岛素浓度的水平。
术语“胰岛素增敏”、“改善胰岛素抵抗”或“降低胰岛素抵抗”是同义的和可互换使用的。
术语“胰岛素抵抗”定义为其中需要超过对葡萄糖负荷的正常应答的循环胰岛素水平以维持正常血糖状态的状态(Ford ES,et al.JAMA.(2002)287:356-9)。确定胰岛素抵抗的方法是正常血糖-高胰岛素血症钳夹试验(euglycaemic-hyperinsulinaemic clamptest)。在组合的胰岛素-葡萄糖输注技术的范围内确定胰岛素与葡萄糖的比例。如果葡萄糖吸收低于研究的背景人群的第25个百分位，则发现胰岛素抵抗(WHO定义)。比钳夹试验更省力的是所谓的最小模型，其中在静脉内葡萄糖耐量试验期间，以固定的时间间隔测量血液中的胰岛素和葡萄糖浓度，并由此计算胰岛素抵抗。使用这种方法，不可能区分肝脏和外周胰岛素抵抗。
此外，胰岛素抵抗、胰岛素抵抗患者针对治疗的应答、胰岛素敏感度和高胰岛素血症可以通过评估“稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)”评分(胰岛素抵抗的可靠指标)进行量化(Katsuki A,et al.Diabetes Care 2001；24:362-5)。进一步参考用于确定胰岛素敏感度的HOMA指数(Matthews et al.,Diabetologia 1985,28:412-19)，确定完整胰岛素原与胰岛素的比例(Forst et al.,Diabetes 2003,52(Suppl.1):A459)的方法和进一步参考正常血糖钳夹研究。此外，可以检测血浆脂联素水平作为胰岛素敏感度的潜在替代指标。评估抗胰岛素稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA)-IR的评分用公式计算(GalvinP,et al.Diabet Med 1992；9:921-8)：
HOMA-IR＝[空腹血清胰岛素(μU/mL)]×[空腹血糖(mmol/L)/22.5]
通过计算HOMA-IR评分可以确定这些个体中的胰岛素抵抗。出于本发明的目的，胰岛素抵抗定义为个体的HOMA-IR评分＞4.0或HOMA-IR评分高于进行葡萄糖和胰岛素测定的实验室所定义的正常上限的临床症状。
通常，在日常临床实践中使用其他参数来评估胰岛素抵抗。优选地，例如，使用患者的甘油三酯浓度，因为升高的甘油三酯水平与胰岛素抵抗的存在显著相关。
可能患有胰岛素抵抗的个体是具有以下两个或更多个属性的个体：1)超重或肥胖，2)高血压，3)高脂血症，4)诊断为IGT或IFG或2型糖尿病的一个或多个一级亲属。
具有IGT或IFG或2型糖尿病发展倾向的患者是那些患有高胰岛素血症的血糖正常患者，并且根据定义，是胰岛素抵抗的。典型的患有胰岛素抵抗的患者通常是超重或肥胖的。如果可以检测到胰岛素抵抗，则这是糖尿病前期存在的特别强烈的指示。因此，可能是为了维持葡萄糖稳态，这些人需要2-3倍于健康人的胰岛素，不然会导致任何临床症状。
“糖尿病前期”是一般术语，其指正常葡萄糖耐量(NGT)和显性2型糖尿病(T2DM)间的中间阶段，也称为中间型高血糖症。因此，在本发明的一方面，如果HbA1c大于或等于5.7％且小于6.5％，则个体诊断出“糖尿病前期”。根据本发明的另一方面，“糖尿病前期”代表3组个体，单独患有糖耐量减低(IGT)的那些个体、单独患有空腹血糖受损(IFG)的那些个体或患有IGT和IFG两者的那些个体。IGT和IFG通常具有不同的病理生理病因，然而在患者中还可存在具有两者特征的混合病症。因此，在本发明的另一方面，被诊断患有“糖尿病前期”的患者是诊断为IGT或诊断为IFG或诊断患有IGT和IFG两者的个体。根据美国糖尿病协会(ADA)的定义并且在本发明方面的上下文中，被诊断患有“糖尿病前期”的患者是具有以下特征的个体：
a)空腹血糖(FPG)浓度＜100mg/dL[1mg/dL＝0.05555mmol/L]；和2小时血糖(PG)浓度，通过75g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)测定范围在≥140mg/dL且<200mg/dL之间(即，IGT)；或
b)空腹血糖(FPG)浓度≥100mg/dL且＜126mg/dL；和2小时血糖(PG)浓度，通过75g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)测定<140mg/dL(即，IFG)；
c)空腹血糖(FPG)浓度≥100mg/dL且＜126mg/dL；和2小时血糖(PG)浓度，通过75g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)测定范围在≥140mg/dL且<200mg/dL之间(即，IGT和IFG两者)。
患有“糖尿病前期”的患者是预先有倾向发展为2型糖尿病的个体。糖尿病前期将IGT定义扩展至包括空腹血糖范围在高的正常范围≥100mg/dL内的个体(J.B.Meigs,etal.Diabetes 2003；52:1475-1484)。用于鉴定糖尿病前期为严重健康威胁的科学和医学基础公布在美国糖尿病协会和国家糖尿病与消化和肾脏疾病研究所共同发布的题为“预防或延迟2型糖尿病”的立场声明中(Diabetes Care 2002；25:742-749)。
用于研究胰岛β细胞功能的方法与上述关于胰岛素敏感度、高胰岛素血症或胰岛素抵抗的方法相似：例如，通过确定β细胞功能的HOMA-指数(稳态模型评估)、HOMA-B(Matthews et al.,Diabetologia 1985,28:412-19)、完整胰岛素原与胰岛素比例(Forstet al.,Diabetes 2003,52(Suppl.1):A459)、口服葡萄糖耐量试验或进餐耐量试验后的第一和第二阶段的胰岛素分泌(Stumvoll et al.,Diabetes care 2000,23:295-301)、口服葡萄糖耐量试验或进餐耐量试验后的胰岛素/C-肽分泌，或通过经常取样的静脉内葡萄糖耐量试验后利用高血糖钳夹研究和/或最小建模(Stumvoll et al.,Eur J Clin Invest2001,31:380-81)，测定β细胞功能的改善。
术语“1型糖尿病”定义为受试者在存在针对胰岛β细胞或胰岛素的自身免疫的情况下，空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于125mg/dL(6.94mmol/L)的情况。如果进行葡萄糖耐量试验，则在存在针对胰岛β细胞或胰岛素的自身免疫的情况下，在空腹摄取75g葡萄糖后的2小时，糖尿病患者的血糖水平将会超过200mg葡萄糖每dL(1.11mmol/L)血浆。在葡萄糖耐量试验中，禁食10-12小时后口服施用75g葡萄糖至待测试患者，且在摄取葡萄糖前立即记录血糖水平和摄取后1和2小时后记录血糖水平。针对胰岛β细胞的自身免疫的存在可以通过检测如下而观察到：循环胰岛细胞自身抗体[“1A型糖尿病”]，即，至少下列抗体之一：GAD65[谷氨酸脱羧酶-65]、ICA[胰岛细胞胞浆]、IA-2[酪氨酸磷酸酶样蛋白IA-2的胞质内结构域]、ZnT8[锌转运蛋白-8]或抗胰岛素；或在不存在典型的循环自身抗体[1B型糖尿病]的情况下自身免疫的其他征象，即如通过胰腺活组织检查或成像检测到的)。通常存在遗传易感性(如HLA、INS VNTR和PTPN22)，但并非总是如此。
术语“2型糖尿病”或“T2DM”定义为受试者空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于125mg/dL(6.94mmol/L)的条件。血糖值的测定是常规医学分析中的标准流程。如果进行葡萄糖耐量试验，则在空腹摄取75g葡萄糖后2小时，糖尿病患者的血糖水平将会超过200mg葡萄糖每dL(11.1mmol/l)血浆。在葡萄糖耐量试验中，禁食10-12小时后口服施用75g葡萄糖至待测试患者，且在摄取葡萄糖前立即记录血糖水平和摄取葡萄糖后1和2小时记录血糖水平。在健康受试者中，在摄取葡萄糖前血糖水平将会在60至110mg每dL血浆之间，摄取葡萄糖后1小时小于200mg每dL，摄取葡萄糖后2小时小于140mg每dL。如果2小时后该值在140至200mg之间，则认为其是异常葡萄糖耐量。
术语“2型糖尿病晚期”包括患有继发性药物衰竭、胰岛素治疗的适应症和进展至微血管和大血管并发症如糖尿病肾病或冠心病(CHD)的患者。
术语“LADA”(“成人隐匿性自身免疫性糖尿病”)指的是临床诊断为2型糖尿病但检测到具有针对胰岛β细胞的自身免疫性的患者。成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)也已知为慢性进展型1型糖尿病(T1DM)、“轻度”T1DM、非胰岛素依赖型1型DM、11/2型DM、双重糖尿病或抗体阳性2型糖尿病(T2DM)。LADA通常不能清楚地定义，且与T1DM相反，由于快速进展的β细胞衰竭，很少或从未呈现出显著的体重减轻和酮酸中毒。
术语“HbA1c”指的是血红蛋白B链的非酶促糖化产物，它的确定是本领域技术人员所熟知的。在监控糖尿病治疗中，HbA1c值异常重要。由于其产量基本上取决于血糖水平和红细胞的寿命，因此“血糖记忆”意义上的HbA1c反映了前4-6周的平均血糖水平。通过强化糖尿病治疗始终很好调整HbA1c值(即＜6.5％样品中总血红蛋白)的糖尿病患者显著更好地防止糖尿病性微血管病。例如，二甲双胍本身实现了糖尿病患者HbA1c值为约1.0-1.5％的平均改善。在所有糖尿病患者中，HbA1C值的这种降低不足以达到<7％或<6.5％、优选<6％HbA1c的所需目标范围。
术语“血糖控制不足”或“血糖控制不充分”在本发明的范围内意指其中患者显示出HbA1c值高于6.5％，特别是高于7.0％，甚至更优选高于7.5％，尤其高于8％的情况。
术语“代谢综合征”也称为“X综合征”(在代谢紊乱情况下使用)，也称为“代谢紊乱综合征”，是主要特征为胰岛素抵抗的综合征复合体(Laaksonen DE,et al.Am JEpidemiol 2002；156:1070-7)。根据ATP III/NCEP指导方针(国家胆固醇教育计划(NCEP)成人高血脂胆固醇检测、评估和治疗专家组(成人治疗组III)第三次报告执行摘要JAMA:Journal of the American Medical Association(2001)285:2486-2497)，当存在下列三种或以上风险因子时，进行代谢综合征的诊断：
1.腹部肥胖，定义为男性腰围＞40英寸或102cm，女性＞35英寸或94cm；或者关于日本种族或日本患者，腹部肥胖定义为男性腰围≥85cm和女性≥90cm；
2.甘油三酯：≥150mg/dL
3.男性HDL胆固醇＜40mg/dL
4.血压≥130/85mm Hg(SBP≥130或DBP≥85)
5.空腹血糖≥100mg/dL
已经确认了NCEP定义(Laaksonen DE,et al.Am J Epidemiol.(2002)156:1070-7)。还可以通过医学分析中的标准方法确定血液中的甘油三酯和HDL胆固醇，例如在ThomasL(编辑):"Labor und Diagnose“,TH-Books Verlagsgesellschaft mbH,Frankfurt/Main,2000中描述。
根据常用定义，如果收缩压(SBP)超过140mm Hg值和舒张压(DBP)超过90mm Hg值，则诊断为高血压。如果患者患有明显的糖尿病，则目前建议收缩压降至低于130mm Hg的水平和舒张压降至低于80mm Hg。
术语“依帕列净”指的是SGLT2抑制剂，如WO 2005/092877中所描述的下式的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯：
合成的方法在文献中描述，例如WO 06/120208和WO 2011/039108。根据本发明，可以理解依帕列净的定义还包括其水合物、溶剂合物和其多晶型，及其前体药物。在WO 2006/117359和WO 2011/039107中描述了依帕列净的有利晶型，其在此通过引用并入全文。这个晶型具有良好的溶解性，这能够使SGLT2抑制剂具有良好的生物利用度。此外，该晶形是物理化学稳定的，且因此提供了药物组合物的良好的保质期稳定性。优选的药物组合物，例如用于口服施用的固体制剂，例如片剂，描述于WO2010/092126中，其在此以其整体并入本申请。
术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”包括已经发展(特别以明显的形式)所述病症的患者的治疗性治疗。治疗性治疗可以是为了缓解特定适应症的症状的对症治疗，或者为了逆转或部分逆转适应症的病况或终止或减缓疾病进展的病因治疗。因此本发明的方法和组合物可以用于如一段时间内的治疗性治疗以及慢性治疗。
术语“预防性治疗(prophylactically treating)”、“预防性治疗(preventivallytreating)”和“预防”可交换使用且包括治疗处于发展上文提及的病症的风险中的患者，从而降低所述风险。
术语“片剂”包括无包衣片剂和具有一个或多个包衣的片剂。此外，术语“片剂”包括具有一层、二层、三层或甚至更多层的片剂和压制包衣片剂，其中每个上述片剂类型可以没有或具有一个或多个包衣。术语“片剂”还包括微型片剂、融化片剂、可咀嚼片剂、泡腾片剂和口崩片剂。
术语“药典(pharmacopoe)”和“药典(pharmacopoeias)”指的是标准药典，例如“USP 31-NF 26至第二附录”(美国药典公约)或“欧洲药典6.3”(欧洲药品质量和健康管理局，2000-2009)。
术语“慢性心力衰竭”或“CHF”是充血性心力衰竭(CCF)的同义词。心力衰竭的程度可以根据纽约心脏病协会(NYHA)功能分类进行分级且包含NYHA I级、II级、III级和IV级。慢性心力衰竭可以根据影响了左心室收缩能力(射血分数降低的心力衰竭)或影响了心脏松弛的能力(射血分数保留的心力衰竭)进行区分。
术语“HFpEF”指的是射血分数保留的心力衰竭。HFpEF有时还称为“舒张性心力衰竭”。
术语“HFrEF”指的是射血分数降低的心力衰竭。HFrEF有时还称为“收缩性心力衰竭”。
术语“LVEF”指的是左心室射血分数。射血分数可以通过超声心动图、放射性核素心室造影术和血管造影术获得，优选通过超声心动图。
术语“BNP”指的是脑钠肽，也称为B型钠尿肽。BNP用于筛查和诊断慢性心力衰竭。在血浆和血清中确定BNP值。
术语“NT-proBNP”指的是激素原脑钠肽的N-末端。NT-proBNP用于筛查和诊断慢性心力衰竭。在血浆和血清中确定NT-proBNP值。
术语“清蛋白尿”定义为其中在尿中存在超过正常量的白蛋白的病症。可以通过尿中的白蛋白排泄率(AER)和/或白蛋白-肌酸比(ACR，也称为UACR)确定清蛋白尿。CKD中的清蛋白尿分类定义如下：
A1类反映无清蛋白尿，A2类反映微量清蛋白尿，A3类显示大量清蛋白尿。A1类的进展通常导致微量清蛋白尿(A2)，但可能也会直接导致大量清蛋白尿(A3)。微量清蛋白尿(A2)的进展导致大量清蛋白尿(A3)。
术语“eGFR”指的是估算的肾小球滤过率(GFR)。GFR描述了滤过液体通过肾脏的流速。可以基于血清肌酸酐值肌酸估算的GFR，例如使用慢性肾病流行病学协作(CKD-EPI)方程、Cockcroft-Gault公式或肾病饮食改良(MDRD)公式，这些都是本领域已知的。
根据本发明的方面，估算的肾小球滤过率(eGFR)源自血清肌酸酐值、年龄性别和种族，其基于CKD-EPI方程：
GFR＝141×min(Scr/κ,1)α×max(Scr/κ,1)-1.209×0.993年龄×1.018[如果为女性]×1.159[如果为黑人]
其中：
Scr为血清肌酸酐，单位为mg/dL，
κ对于女性为0.7和对于男性为0.9，
α对于女性为-0.329和对于男性为-0.411，
min表示Scr/κ的最小值或1，和
max表示Scr/κ的最大值或1。
出于本发明的目的，患者的肾功能损害程度由下列估算的肾小球滤过率(eGFR)定义：
正常肾功能(CKD 1期)：eGFR≥90mL/min/1.73m2
轻度肾功能损害(CKD 2期)：eGFR≥60至＜90mL/min/1.73m2
中度肾功能损害(CKD 3期)：eGFR≥30至＜60mL/min/1.73m2
重度肾功能损害(CKD 4期)：eGFR≥15至＜30mL/min/1.73m2
肾功能衰竭(CKD 5期)：eGFR＜15mL/min/1.73m2
根据本发明，中度肾功能损害可以进一步分为两个分期：
中度A肾功能损害(CKD 3A)：eGFR≥45至＜60mL/min/1.73m2
中度B肾功能损害(CKD 3B)：eGFR≥30至＜45mL/min/1.73m2
术语“KCCQ”指的是堪萨斯城心肌病问卷。可以根据KCCQ或KCCQ-12测定健康相关的生活质量。KCCQ-12是原始23项KCCQ(堪萨斯城心肌病问卷)的经过验证的短文版。这份自填式问卷的目的是评估患有HF患者的身体局限、症状(频率、严重程度和随时间的变化)、社会局限性、自我效能和生活质量。
术语“MLHFQ”指的是明尼苏达州心力衰竭生活质量调查表。可以根据MLHFQ来衡量生活质量，包括其身体、情感、社会和心理维度。
具体实施方式
除了血糖控制和由于尿糖排泄增加导致的体重减轻的改善，依帕列净显示出利尿作用、动脉硬化降低和直接血管效应(Cherney et al.,Cardiovasc Diabetol.2014；13:28；Cherney et al.,Circulation.2014；129:587-597)。EMPA-REG OUTCOMETM研究中，证实依帕列净降低患有2型糖尿病和具有高心血管风险的患者的心血管死亡、心力衰竭住院治疗和总死亡率的风险(Zinman et al.,N Engl J Med.2015；373:2117-2128)。观察到依帕列净的治疗导致血压降低而无临床相关的心率变化，从而改善心率收缩压乘积(RPP)，心脏需氧量的替代指标。此外，与利尿剂观察到的增加形成对照，发现依帕列净与临床相关的反射介导的交感神经激活无关。可以假设肾内改变的葡萄糖和钠梯度可以产生交感神经抑制性传入肾神经信号。缺乏交感神经激活可能有助于依帕列净的有益心血管和肾脏分布(心肾轴)。基于临床和非临床研究，包括机制方面的考虑，例如依帕列净对于人自主心血管调节的影响，依帕列净在用于治疗和预防某些疾病和病症，特别是慢性心力衰竭、急性心力衰竭和慢性肾病中的用途，在上文和下文中描述。
本发明涉及用于治疗有需要患者的慢性心力衰竭的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。本发明还涉及用于降低患有慢性心力衰竭的患者的心血管死亡风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。本发明进一步涉及用于降低患有慢性心力衰竭的患者的心力衰竭住院治疗的风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。本发明还涉及用于降低患有慢性心力衰竭的患者的心血管死亡和心力衰竭住院治疗的风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。根据本发明的一个实施方案，心力衰竭住院治疗的风险是首次心力衰竭住院治疗的风险。根据本发明的另一个实施方案，心力衰竭住院治疗的风险是复发的心力衰竭住院治疗的风险。本发明进一步涉及用于降低患有慢性心力衰竭的患者的全因死亡率的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。此外，本发明涉及用于降低患有慢性心力衰竭的患者的全因住院治疗风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。根据本发明的一个实施方案，全因住院治疗风险是首次全因住院治疗的风险。根据本发明的另一个实施方案，全因住院治疗风险是复发的全因住院治疗风险。本发明还涉及用于降低患有慢性心力衰竭的患者的新发心房颤动风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。
本发明还涉及用于预防、防止或延迟有需要患者的慢性心力衰竭发生的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。根据本发明的一个实施方案，提供了用于预防患有NYHA I级的慢性心力衰竭患者的慢性心力衰竭向NYHA II级、III级或IV级的慢性心力衰竭恶化的方法。
本发明还涉及用于治疗、预防、防止或延迟有需要患者中的急性心力衰竭发生的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者，尤其是其中所述患者是患有慢性心力衰竭的患者。
本发明还涉及用于治疗、预防、防止、降低有需要的患有慢性心力衰竭的患者急性失代偿性心力衰竭(ADHF)风险或延迟急性失代偿性心力衰竭发生的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。
在根据本发明的方法中，当与施用安慰剂按照护理背景药物标准治疗的患者相比，某一事件、疾病或病症的风险降低。在一个实施方案中，风险降低了15％或以上。在一个实施方案中，风险降低了16％或以上、17％或以上、18％或以上、19％或以上、20％或以上、25％或以上或者30％或以上。
根据本发明的一个实施方案，患者是患有根据NYHA II级、III级或IV级的慢性心力衰竭的患者。
根据本发明的此实施方案的一方面，患者是患有根据NYHA II级或III级的慢性心力衰竭的患者。
根据本发明的另一个实施方案，患者是患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭的患者。
根据本发明的一个实施方案，患者是患有慢性心力衰竭和射血分数保留(HFpEF)的患者。例如，射血分数保留的患者表现出LVEF大于40％或甚至大于50％。根据此实施方案的一个变体，患有慢性心力衰竭和射血分数保留(HFpEF)的患者表现出LVEF等于或大于50％。根据此实施方案的另一个变体，患者表现出LVEF范围在40％至49％，也称为射血分数中间范围降低的慢性心衰(HFmrEF)。
根据本发明的另一个实施方案，患者是患有慢性心力衰竭和射血分数降低(HFrEF)的患者。例如，射血分数降低的患者表现出LVEF小于或等于40％，特别是小于40％。
因此，根据本发明的一个实施方案，本发明提供用于治疗有需要患者(例如患有根据NYHA I级、II级、III级或IV级的慢性心力衰竭的患者)射血分数保留的慢性心力衰竭(HFpEF)的方法，所述方法包括将依帕列净施用至患者。根据此实施方案的一方面，患有根据NYHA II级、III级或IV级的慢性心力衰竭的患者的慢性心力衰竭程度根据NYHA分级得到改善。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或2型糖尿病患者，特别是非糖尿病患者。
根据另一个实施方案，本发明提供用于治疗有需要患者(例如患有根据NYHA I级、II级、III级或IV级的慢性心力衰竭的患者)射血分数降低的慢性心力衰竭(HFrEF)的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。根据此实施方案的一方面，患有根据NYHA II级、III级或IV级的慢性心力衰竭的患者的慢性心力衰竭程度根据NYHA分级得到改善。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或2型糖尿病患者，特别是非糖尿病患者。
根据一个实施方案，本发明提供用于降低患有慢性心力衰竭(例如根据NYHAII级、III级或IV级)和射血分数保留(HFpEF)患者心血管死亡风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。根据此实施方案的一方面，患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或2型糖尿病患者，特别是非糖尿病患者。
根据另一个实施方案，本发明提供用于降低患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数保留(HFrEF)的患者心血管死亡风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。根据此实施方案的一方面，患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或2型糖尿病患者，特别是非糖尿病患者。
根据一个实施方案，本发明提供用于降低患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数保留(HFpEF)的患者心力衰竭住院治疗风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。根据此实施方案的一方面，患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭。根据该实施方案的一方面，降低首次心力衰竭住院治疗的风险。根据该实施方案的另一方面，降低复发的心力衰竭住院治疗的风险。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或2型糖尿病患者，特别是非糖尿病患者。
根据另一个实施方案，本发明提供用于降低患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数降低(HFrEF)患者心力衰竭住院治疗风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。根据此实施方案的一方面，患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭。根据该实施方案的一方面，降低首次心力衰竭住院治疗的风险。根据该实施方案的另一方面，降低复发的心力衰竭住院治疗的风险。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或2型糖尿病患者，特别是非糖尿病患者。
根据一个实施方案，本发明提供用于降低患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数保留(HFpEF)患者心血管死亡和心力衰竭住院治疗的风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。根据该实施方案的一方面，患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或2型糖尿病患者，特别是非糖尿病患者。
根据另一个实施方案，本发明提供用于降低患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数降低(HFrEF)患者心血管死亡和心力衰竭住院治疗的风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。根据该实施方案的一方面，患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或2型糖尿病患者，特别是非糖尿病患者。
根据一个实施方案，本发明提供用于降低患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数保留(HFpEF)患者全因死亡率风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。根据该实施方案的一方面，患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或2型糖尿病患者，特别是非糖尿病患者。
根据一个实施方案，本发明提供用于降低患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数降低(HFrEF)患者全因死亡率风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。根据该实施方案的一方面，患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或2型糖尿病患者，特别是非糖尿病患者。
根据一个实施方案，本发明提供用于降低患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数保留(HFpEF)患者全因住院治疗风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。例如，患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭。根据该实施方案的另一方面，降低首次全因住院治疗的风险。根据该实施方案的另一方面，降低复发全因住院治疗的风险。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或2型糖尿病患者，特别是非糖尿病患者。
根据另一个实施方案，本发明提供用于降低患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数降低(HFrEF)患者全因住院治疗风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。例如，患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭。根据该实施方案的一方面，降低首次全因住院治疗的风险。根据该实施方案的另一方面，降低复发全因住院治疗的风险。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或2型糖尿病患者，特别是非糖尿病患者。
根据一个实施方案，本发明提供用于降低患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数保留(HFpEF)患者新发心房颤动风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。例如，患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或2型糖尿病患者，特别是非糖尿病患者。
根据另一个实施方案，本发明提供用于降低患有慢性心力衰竭的患者(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数降低(HFrEF)的患者新发心房颤动风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。例如，患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或2型糖尿病患者，特别是非糖尿病患者。
根据一个实施方案，本发明提供用于改善患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数保留(HFpEF)患者健康相关的生活质量和/或主观功能量(特别是运动能力)的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。例如，患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭。根据此实施方案的一方面，通过调查问卷例如KCCQ或KCCQ-12测定健康相关的生活质量。根据此实施方案的另一方面，通过步行测试(例如6分钟步行测试)或通过最大摄氧量(VO2max)测定健康相关的生活质量或运动能力。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或2型糖尿病患者，特别是非糖尿病患者。
根据一个实施方案，本发明提供用于改善患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数降低(HFrEF)患者健康相关的生活质量和/或主观功能量(特别是运动能力)的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。例如，患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭。根据此实施方案的一方面，通过调查问卷(例如KCCQ或KCCQ-12)测定健康相关的生活质量。根据此实施方案的另一方面，通过步行测试(例如6分钟步行测试)或通过最大摄氧量(VO2max)测定健康相关的生活质量或运动能力。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或2型糖尿病患者，特别是非糖尿病患者。
根据一个实施方案，本发明提供用于治疗、预防、防止、降低患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数保留(HFpEF)患者急性失代偿性心力衰竭(ADHF)的风险，延迟急性失代偿性心力衰竭(ADHF)发生的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。根据此实施方案的一方面，患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或2型糖尿病患者，特别是非糖尿病患者。
根据另一个实施方案，本发明提供用于治疗、预防、防止、降低患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数降低(HFrEF)患者急性失代偿性心力衰竭(ADHF)的风险，延迟急性失代偿性心力衰竭(ADHF)发生，降低新发心房颤动风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。根据此实施方案的一方面，患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或2型糖尿病患者，特别是非糖尿病患者。
根据一个实施方案，本发明提供用于降低患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数保留(HFpEF)患者新发2型糖尿病风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。例如，患者患有根据NYHAI级的慢性心力衰竭。根据本发明的一方面，患者是非糖尿病患者。根据本发明的另一方面，患者是糖尿病前期患者。
根据一个实施方案，本发明提供用于降低患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数降低(HFrEF)患者新发2型糖尿病风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。例如，患者患有根据NYHAI级的慢性心力衰竭。根据本发明的一发明，患者是非糖尿病患者。根据本发明的另一方面，患者是糖尿病前期患者。
根据一个实施方案，本发明提供用于降低患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数保留(HFpEF)患者心肌梗塞风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。例如，患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭。根据此实施方案的一方面，降低了非致命性心肌梗塞风险。根据此实施方案的一方面，降低了致命性心肌梗塞风险。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或患有2型糖尿病的患者，特别是非糖尿病患者。
根据一个实施方案，本发明提供用于降低患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数降低(HFrEF)患者心肌梗塞风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。例如，患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭。根据此实施方案的一方面，非致命性心肌梗塞风险降低。根据此实施方案的一方面，致命性心肌梗塞风险降低。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或患有2型糖尿病的患者，特别是非糖尿病患者。
根据一个实施方案，本发明提供用于降低患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数保留(HFpEF)患者中风风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。例如，患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭。根据此实施方案的一方面，非致命性中风风险降低。根据此实施方案的一方面，致命性中风风险降低。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或患有2型糖尿病的患者，特别是非糖尿病患者。
根据一个实施方案，本发明提供用于降低患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数降低(HFrEF)患者中风风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。例如，患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭。根据此实施方案的一方面，非致命性中风风险降低。根据此实施方案的一方面，致命性中风风险降低。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或患有2型糖尿病的患者，特别是非糖尿病患者。
根据一个实施方案，本发明提供用于降低患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数保留(HFpEF)患者心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风(所谓的3终点MACE(3-point MACE))任一个的风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。根据此实施方案的一方面，患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或患有2型糖尿病的患者，特别是非糖尿病患者。
根据一个实施方案，本发明提供用于降低患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数保留(HFpEF)患者心血管死亡(包括致命性中风、致命性心肌梗塞和猝死)、非致命性心肌梗塞(不包括无症状心肌梗塞)、非致命性中风(所谓的3终点MACE)任一个的风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。根据此实施方案的一方面，患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或患有2型糖尿病的患者，特别是非糖尿病患者。
根据一个实施方案，本发明提供用于降低患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数降低(HFrEF)患者心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风(所谓的3终点MACE)任一个的风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。根据此实施方案的一方面，患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或患有2型糖尿病的患者，特别是非糖尿病患者。
根据一个实施方案，本发明提供用于降低患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数降低(HFrEF)患者心血管死亡(包括致命性中风、致命性心肌梗塞和猝死)、非致命性心肌梗塞(不包括无症状心肌梗塞)、非致命性中风(所谓的3终点MACE)任一个的风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。根据此实施方案的一方面，患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或患有2型糖尿病的患者，特别是非糖尿病患者。
根据一个实施方案，本发明提供用于预防、减缓或逆转患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数保留(HFpEF)患者进展至大量清蛋白尿的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。例如，患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭。根据此实施方案的一方面，预防、减缓或逆转从微量清蛋白尿至大量清蛋白尿的进展。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或患有2型糖尿病的患者，特别是非糖尿病患者。
根据一个实施方案，本发明提供用于预防、减缓或逆转患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数降低(HFrEF)患者进展至大量清蛋白尿的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。例如，患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭。根据此实施方案的一方面，预防、减缓或逆转从微量清蛋白尿至大量清蛋白尿的进展。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或患有2型糖尿病的患者，特别是非糖尿病患者。
根据一个实施方案，本发明提供用于改善患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数保留(HFpEF)患者肾功能或用于患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数保留(HFpEF)患者肾保护的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。例如，患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭。根据此实施方案的一方面，患者具有轻度、中度或重度的肾功能损害。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或患有2型糖尿病的患者，特别是非糖尿病患者。根据此实施方案的一方面，肾功能的改善或肾保护是eGFR下降的减缓，例如eGFR进展性下降的减缓或eGFR自然进展性下降的减缓。根据此实施方案的另一方面，通过eGFR的提高来诊断肾功能的改善或肾保护。
根据一个实施方案，本发明提供用于改善患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数降低(HFrEF)患者肾功能或用于患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数降低(HFrEF)患者肾保护的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。例如，患者患有根据NYHA I级的慢性心力衰竭。根据此实施方案的一方面，患者具有轻度、中度或重度的肾功能损害。根据此实施方案的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或患有2型糖尿病的患者，特别是非糖尿病患者。根据此实施方案的一方面，肾功能的改善或肾保护是eGFR下降的减缓，例如eGFR进展性下降的减缓或eGFR自然进展性下降的减缓。根据此实施方案的一方面，通过eGFR的提高来诊断肾功能的改善或肾保护。
根据一个实施方案，本发明提供用于治疗、预防、防止、降低诊断为慢性心力衰竭患者慢性肾病风险，延迟诊断为慢性心力衰竭患者慢性肾病发生，和/或延迟诊断为慢性心力衰竭患者慢性肾病进展的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。特别地，此时实施方案涉及用于治疗和/或延迟诊断为慢性心力衰竭患者慢性肾病进展的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。根据此实施方案的另一方面，患者是患有2期慢性肾病的患者。根据此实施方案的一方面，患者是患有3期(包括3a期和/或3b期)慢性肾病的患者。根据此实施方案的另一方面，患者是患有4期慢性肾病的患者。根据此实施方案的一方面，患者是患有3期(包括3a期和/或3b期)或者4期慢性肾病，以及患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数保留(HFpEF)的患者。根据此实施方案的另一方面，患者是患有2期慢性肾病的患者。根据此实施方案的另一方面，患者是患有3期(包括3a期和/或3b期)或者4期慢性肾病，以及患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA II级、III级或IV级)和射血分数降低(HFrEF)的患者。根据此实施方案(包括此实施方案的各个方面)的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或患有2型糖尿病的患者，特别是非糖尿病患者。
根据另一实施方案，本发明提供用于治疗、预防、防止、降低未诊断为慢性心力衰竭患者慢性肾病风险，延迟未诊断为慢性心力衰竭患者慢性肾病发生和/或延迟未诊断为慢性心力衰竭患者慢性肾病进展的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者，其中所述患者是非糖尿病患者。特别地，此实施方案涉及用于治疗和/或延迟患者的慢性肾病进展的方法。根据此实施方案的一方面，患者是患有3期(包括3a期和/或3b期)慢性肾病的患者。根据此实施方案的另一方面，患者是患有4期慢性肾病的患者。
在一个实施方案中，本发明提供治疗、预防、防止或延迟下列发生的方法：
-新发清蛋白尿，
-从无清蛋白尿至微量清蛋白尿或大量清蛋白尿的进展，
-伴随eGFR(基于肾病饮食改良(MDRD)公式)≤45mL/min/1.73m2，血清肌酸酐加倍，
-≥30％、≥40％、≥50％或≥57％eGFR(CKD-EPI)的持续降低，特别是≥40％eGFR(CKD-EPI)的持续降低，
-基线eGFR≥30mL/min/1.73m2，患者持续eGFR(CKD-EPI)＜15mL/min/1.73m2，
-基线eGFR＜30mL/min/1.73m2，患者持续eGFR(CKD-EPI)＜10mL/min/1.73m2，
-需要连续肾脏替代治疗，
-需要长期透析治疗，
-需要接受肾移植，
-由于肾脏疾病导致的死亡，或者
-基线eGFR≥30mL/min/1.73m2，患者≥40％eGFR(CKD-EPI)的复合持续降低、或持续eGFR(CKD-EPI)＜15mL/min/1.73m2，和基线eGFR＜30mL/min/1.73m2，患者持续eGFR(CKD-EPI)＜10mL/min/1.73m2，或
-基线eGFR≥30mL/min/1.73m2，患者≥40％eGFR(CKD-EPI)的复合持续降低、或持续eGFR(CKD-EPI)＜15mL/min/1.73m2，基线eGFR＜30mL/min/1.73m2，患者持续eGFR(CKD-EPI)＜10mL/min/1.73m2，
需要长期透析治疗，和
需要接受肾移植。
在诊断患有慢性心力衰竭的患者中，所述方法包括将依帕列净施用至患者。根据此实施方案的一方面，患者是患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA I级、II级、III级或IV级)和射血分数保留(HFpEF)的患者。根据此实施方案的另一方面，患者是患有慢性心力衰竭(例如根据NYHA I级、II级、III级或IV级)和射血分数降低(HFrEF)的患者。根据此实施方案(包括此实施方案的各个方面)的患者是例如非糖尿病患者、糖尿病前期患者或患有2型糖尿病的患者，特别是非糖尿病患者。
在根据本发明的方法中，将依帕列净任选地与一种或多种其他治疗物质组合施用至患者。
根据上文和下文所述方法的一个实施方案，患者是BNP升高或血浆NT-proBNP升高的患者。例如，患者具有如下的升高的BNP：等于或大于75pg/mL(NT-proBNP≥300pg/mL)，或者等于或大于100pg/mL(NT-proBNP≥400pg/mL)，或者等于或大于150pg/mL(NT-proBNP≥600pg/mL)，或者等于或大于225pg/mL(NT-proBNP≥900pg/mL)。
根据上文和下文所述方法的另一个实施方案，患者是在过去9个月内因心力衰竭住院治疗的患者，特别是在过去9个月内因心力衰竭住院治疗且BNP或NT-proBNP升高的患者。
根据上文和下文所述方法的一个实施方案中，患者是射血分数降低(HFrEF)且射血分数EF≥36％至≤40％，且对于无心房颤动患者升高的NT-proBNP≥2500pg/mL或者对于患有心房颤动患者升高的NT-proBNP≥5000pg/mL的患者。
根据上文和下文所述方法的一个实施方案中，患者是射血分数降低(HFrEF)且射血分数EF≥31％至≤35％，且对于无心房颤动患者升高的NT-proBNP≥1000pg/mL或者对于患有心房颤动患者升高的NT-proBNP≥2000pg/mL的患者。
根据上文和下文所述方法的一个实施方案中，患者是射血分数降低(HFrEF)且射血分数≤30％，且对于无心房颤动患者升高的NT-proBNP≥600pg/mL或者对于患有心房颤动患者升高的NT-proBNP≥1200pg/mL的患者。
根据上文和下文所述方法的一个实施方案，患者是具有正常肾功能或具有轻度肾功能损害或具有中度肾功能损害或重度肾功能损害的患者。根据此实施方案，患者具有等于或大于20mL/min/1.73m2的eGFR。
根据上文和下文所述方法的一个实施方案，患者是具有正常肾功能或具有轻度肾功能损害或具有中度肾功能损害的患者。根据此实施方案，患者具有等于或大于30mL/min/1.73m2的eGFR。
根据上文和下文所述方法的另一个实施方案，患者是具有正常肾功能或患有轻度肾功能损害或患有中度A肾功能损害(CKD 3A)的患者。根据此实施方案，患者具有等于或大于45mL/min/1.73m2的eGFR。
根据上文或下文所述方法的另一个实施方案，患者是具有正常肾功能或轻度肾功能损害的患者。根据此实施方案，患者具有等于或大于60mL/min/1.73m2的eGFR。
根据上文和下文所述方法的另一个实施方案，患者是患有中度A肾功能损害(CKD3A)患者。根据此实施方案，患者具有等于或大于45且低于60mL/min/1.73m2的eGFR。
根据上文和下文所述方法的另一个实施方案，患者是患有中度B肾功能损害(CKD3B)患者。根据此实施方案，患者具有等于或大于30且低于45mL/min/1.73m2的eGFR。
根据上文和下文所述方法的一个实施方案，患者是非糖尿病患者、糖尿病前期患者、患有2型糖尿病的患者或患有1型糖尿病的患者。
根据上文和下文所述方法的另一个实施方案，患者是非糖尿病患者、糖尿病前期患者或2型糖尿病患者。
根据上文和下文所述方法的另一个实施方案，患者是糖尿病前期患者。根据本发明的一方面，患者的HbA1c大于或等于5.7％且小于6.5％。
根据上文和下文所述方法的另一个实施方案，患者是患有糖尿病前期或非糖尿病的患者。根据此实施方案的一方面，患者的HbA1c小于6.5％。
根据上文和下文所述方法的另一个实施方案，患者是非糖尿病患者。根据该实施方案的一方面，患者的HbA1c小于5.7％。
根据另一方面，非糖尿病患者未显示出糖耐量减低(IGT)，即患者显示出正常的葡萄糖耐量。例如，餐后2小时血糖或血浆葡萄糖(PG)浓度小于140mg/dl(7.78mmol/L)。
根据另一个方面，非糖尿病患者未显示出空腹血糖受损(IFG)，即患者显示出正常空腹血糖。例如，空腹血糖(FPG)浓度小于100mg/dl，即小于5.6mmol/l。
特别地，非糖尿病患者未显示出空腹血糖受损(IFG)且未显示出糖耐量减低(IGT)，即患者显示出正常葡萄糖耐量和正常葡萄糖耐量。例如，空腹血糖(FPG)浓度小于100mg/dl，即小于5.6mmol/l，且餐后2小时血糖或血浆葡萄糖(PG)浓度小于140mg/dl(7.78mmol/L)。
根据上文和下文所述方法的一个实施方案，依帕列净以每天1至25mg剂量范围，例如以每天1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg或25mg剂量施用至患者。依帕列净的施用可以一天进行一次或两次，最优选是一天一次。例如，每天一次施用剂量是10mg或25mg。优选的施用途径是口服施用。
根据本发明的一个具体的方面，依帕列净以每天10mg剂量施用至患者。
根据本发明的另一个具体的方面，依帕列净以每天25mg剂量施用至患者。
优选地，依帕列净每天一次口服施用至患者。
在一个实施方案中，本发明意义上的患者可以包括先前未用药物治疗慢性心力衰竭治疗的患有慢性心力衰竭的患者(心力衰竭-未经药物治疗患者(patients))。因此，在一个实施方案中，本申请中所述治疗可用于心力衰竭-未经药物治疗患者。
在另一个实施方案中，本发明意义上的患者可以包括先前未经治疗抗糖尿病药物治疗的患有慢性心力衰竭和糖尿病前期或2型糖尿病(T2DM)的患者(T2DM-未经药物治疗患者)。因此，在一个实施方案中，本申请中所述治疗可用于T2DM-未经药物治疗患者。
此外，根据本发明的方法特别适用于治疗患有慢性心力衰竭和胰岛素依赖的患者，即，用胰岛素或胰岛素衍生物或胰岛素替代物或包含胰岛素或其衍生物或替代物的制剂治疗或者以其他方式将治疗或需要治疗的患者。这些患者包括患有2型糖尿病的患者和患有1型糖尿病的患者。
此外，可以发现根据本发明的药物组合物的施用不会导致低血糖症的风险或导致低的低血糖症风险。因此，根据本发明的治疗或预防还可能有利于表现出或具有低血糖症风险增加的那些患者。
通过施用依帕列净，基于SGLT2抑制活性通过患者的尿液排出过多的血糖，因此可能导致患者体重不会增加或者甚至体重的减少。因此，根据本发明的方法有利地适用于患有慢性心力衰竭的那些患者，所述患者诊断患有一个或多个的选自由下列组成的组的病症：超重和肥胖，特别是I类肥胖、II类肥胖、III类肥胖、内脏肥胖和腹部肥胖。此外，根据本发明的方法有利地适用于禁忌体重增加的那些患者。
当本发明指需要治疗和预防的患者，其主要涉及人的治疗和预防，但药物组合物也可相应地用于哺乳动物的兽医学中。在本发明的范围中，成人患者是优选地18岁或以上年龄的人。同样，在本发明的范围中，患者是青春期的人，即10至17岁年龄的人，优选地是13至17岁年龄的人。
根据本发明的一个实施方案，依帕列净与一种或多种其他治疗物质组合施用至所述患者。该组合施用可以是同时地、分别地或顺序地进行。
本发明的此实施方案的一方面，所述一种或多种其他治疗物质选自适应于治疗慢性心力衰竭的活性物质，抗糖尿病物质，降低血液中总胆固醇、LDL-胆固醇、非HDL胆固醇和/或Lp(a)水平的活性物质，提高血液中HDL胆固醇水平的活性物质，降低血压的活性物质，适应于治疗动脉粥样硬化和肥胖症的活性物质，抗血小板剂，抗凝试剂，和血管内皮保护剂。
在一个实施方案中，适应于治疗慢性心力衰竭的活性物质选自血管紧张素受体阻断剂(ARB)、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNi)、β-阻断剂、醛固酮拮抗剂(MRA)、地高辛、伊伐布雷定和利尿剂。
在一个实施方案中，抗糖尿病物质选自由二甲双胍、磺脲、那格列奈、瑞格列奈、PPAR-γ激动剂、α-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素和胰岛素类似物、GLP-1和GLP-1类似物和DPP-4抑制剂。
在一个实施方案中，患者接受标准护理，其包括适应于患有心力衰竭(例如慢性或急性心力衰竭)患者的药物和/或设备。在一个方面，患者，特别是诊断患有HFrEF的患者，具有或接受选自如下的装置：ICD(植入式心律转复除颤器)和CRT(心脏再同步治疗)，例如CRT-P(CRT起搏器)和CRT-D(起搏器和除颤器的CRT组合)。
在一个实施方案中，患者接受适应于患有慢性心力衰竭的患者的标准护理药物。在此实施方案的一方面，依帕列净与一种或多种适应于治疗慢性心力衰竭的其他治疗物质组合施用至所述患者。例如，依帕列净与一种或多种选自如下的活性物质组合施用：血管紧张素受体阻断剂(ARB)、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、β-阻断剂、醛固酮拮抗剂、利尿剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNi)、盐皮质激素受体拮抗剂和伊伐布雷定。根据实施方案的此方面，患者是例如非糖尿病患者或糖尿病前期患者。
在此实施方案的一方面，用于治疗慢性心力衰竭的所述药物的数量、剂量和/或方案在所述患者中减少，同时继续施用依帕列净。例如，施用至患者的一种或多种利尿剂的剂量可以减少，同时继续施用依帕列净。
血管紧张素II受体阻断剂(ARB)的实例是替米沙坦(telmisartan)、坎地沙坦(candesartan)、缬沙坦(valsartan)、氯沙坦(Iosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、奥美沙坦(olmesartan)、阿齐沙坦(azilsartan)和依普沙坦(eprosartan)；其中一部分的这些药物的剂量如下所示：
●坎地沙坦(Atacand)，4mg、8mg、16mg或32mg坎地沙坦西酯
●依普沙坦(Teveten)，400mg或600mg
●厄贝沙坦(Avapro)，75mg、150mg或300mg厄贝沙坦
●氯沙坦(Cozaar)，25mg、50mg或100mg氯沙坦钾
●替米沙坦(Micardis)，40mg或80mg
●替米沙坦(Micardis HCT)，替米沙坦和氢氯噻嗪各自40mg/12.5mg、80mg/12.5mg和80mg/25mg
●替米沙坦/氨氯地平(Twynsta)，替米沙坦和氨氯地平各自40mg/5mg、40mg/10mg、80mg/5mg和80mg/10mg
●缬沙坦(Diovan)，40mg、80mg、160mg或320mg缬沙坦
血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂实例是贝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、雷米普利(ramipril)、赖诺普利(lisinopril)、莫昔普利(Moexipril)、西拉普利(cilazapril)、喹那普利(quinapril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、贝那普利(benazepril)、培哚普利(perindopril)、福辛普利(fosinopril)和群多普利(trandolapril)。其中一部分的这些药物的剂量如下所示：
●贝那普利(Lotensin)，口服施用5mg、10mg、20mg和40mg
●卡托普利(Capoten)，作为刻痕片口服12.5mg、25mg、50mg和100mg
●依那普利(Vasotec)，口服2.5mg、5mg、10mg和20mg片剂
●福辛普利(Monopril)，口服施用10mg、20mg和40mg片剂
●赖诺普利(Prinivil,Zestril)，口服施用5mg、10mg和20mg片剂
●莫昔普利(Univasc)，口服施用7.5mg和15mg
●培哚普利(Aceon)，口服施用2mg、4mg和8mg强度
●喹那普利(Accupril)，口服施用5mg、10mg、20mg和40mg的喹那普利
●雷米普利(Altace)，1.25mg、2.5mg、5mg、10mg
●群多普利(Mavik)，口服施用1mg、2mg或4mg的群多普利
β-阻断剂的实例是醋丁洛尔(acebutolol)、阿替洛尔(atenolol)、倍他洛尔(betaxolol)、比索洛尔(bisoprolol)、塞利洛尔(celiprolol)、美托洛尔(metoprolol)、奈必洛尔(nebivolol)、普萘洛尔(propranolol)、噻吗洛尔(timolol)和卡维地洛(carvedilol)；其中一部分的这些药物的剂量如下所示：
●醋丁洛尔(Sectral)，200或400mg的作为盐酸盐的醋丁洛尔
●阿替洛尔(Tenormin)，口服施用25、50和100mg片剂
●倍他洛尔(Kerlone)，口服施用10mg和20mg片剂
●比索洛尔/氢氯噻嗪(Ziac)，2.5/6mg、5/6.25mg、10/6.25mg
●比索洛尔(Zebeta)，口服施用5mg和10mg片剂
●美托洛尔(Lopressor，Toprol XL)，口服施用50mg和100mg片剂和以5mL安瓿静脉施用
●普萘洛尔(Inderal)，口服施用10mg、20mg、40mg、60mg和80mg片剂
●噻吗洛尔(Blocadren)，口服施用5mg、10mg或20mg马来酸噻吗洛尔
醛固酮拮抗剂的实例是螺内酯、依普利酮、坎利酮和fineronone；其中这些药物中的一些的剂量如下所示：
●螺内酯(例如Aldactone)，25或50mg，每天一次或每隔一天一次，
●依普利酮(例如Inspra)，25或50mg，每天一次。
利尿剂的实例是布美他尼(bumetanide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氯噻酮(chlortalidon)、氯噻嗪(chlorothiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、希帕胺(xipamide)、吲达帕胺(indapamide)、呋塞米(furosemide)、吡咯他尼(piretanide)、托拉塞米(torasemide)、螺内酯(spironolactone)、依普利酮(eplerenone)、阿米洛利(amiloride)和氨苯蝶啶(triamterene)；例如，这些药物是噻嗪类利尿剂，如氯噻酮、HCT、髓袢利尿剂，如呋塞米、托拉塞米或保钾利尿剂，如依普利酮，或其组合物；其中一部分的这些药物的剂量如下所示：
●阿米洛利(Midamor)，5mg的无水阿米洛尔HCl
●布美他尼(Bumex)，可获得的刻痕片，口服施用0.5mg(浅绿色)、1mg(黄色)和2mg(桃红色)
●氯噻嗪(Diuril)，
●氯噻酮(Hygroton)，
●呋塞米(Lasix)
●氢氯噻嗪(Esidrix,Hydrodiuril)
●吲达帕胺(Lozol)和螺内酯(Aldactone)
●依普利酮(Inspra)
血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNi)的实例是缬沙坦和沙库比曲的组合(Entresto)。
抑制心脏起搏器If电流的实例是伊伐布雷定(Procoralan,Corlanor)。
钙通道阻断剂的实例是氨氯地平(amlodipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼群地平(nitrendipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼卡地平(nicardipine)、非洛地平(felodipine)、拉西地平(lacidipine)、乐卡地平(lercanipidine)、马尼地平(manidipine)、伊拉地平(isradipine)、尼伐地平(nilvadipine)、维拉帕米(verapamil)、戈洛帕米(gallopamil)和地尔硫卓(diltiazem)。
降低血压的药物的实例包括血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、β-阻断剂、利尿剂和钙通道阻断剂。
在此实施方案的另一方面，患者是患有2型糖尿病的患者，且依帕列净与一种或多种适应于治疗慢性心力衰竭的活性物质的组合和一种或多种抗糖尿病物质的组合施用至患者。抗糖尿病物质包括二甲双胍、磺脲、那格列奈、瑞格列奈、PPARγ激动剂、α-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素和胰岛素类似物、GLP-1和GLP-1类似物和DDP-4抑制剂。其实例是二甲双胍和DDPIV抑制剂，例如西他列汀、沙格列汀和利格列汀。适应于治疗慢性心力衰竭的活性物质包括血管紧张素受体阻断剂(ARB)、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、β-阻断剂、醛固酮拮抗剂和利尿剂。
因此，根据本发明的方法的一方面，依帕列净与利格列汀组合施用至患者。根据此方面的患者特别是患有2型糖尿病的患者。优选的剂量是例如每日一次10mg依帕列净和每日一次5mg利格列汀。
因此，根据本发明的方法的另一方面，依帕列净与盐酸二甲双胍组合施用至患者。根据此方面的患者特别是患有2型糖尿病的患者。优选的剂量是例如每日一次10mg依帕列净或每日两次5mg依帕列净和每日两次500mg、850mg或1000mg盐酸二甲双胍。
在此实施方案的一方面，用于治疗慢性心力衰竭的所述药物的数量、剂量和/方案在所述患者中减少，同时继续施用依帕列净。在此实施方案的另一方面，用于治疗2型糖尿病的所述药物的数量、剂量和/或方案在所述患者中减少，同时继续施用依帕列净。再在此实施方案的另一方面，用于治疗2型糖尿病的所述药物的数量、剂量和方案和用于治疗慢性心力衰竭的所述药物的数量、剂量和方案在所述患者中减少，同时继续施用依帕列净。
根据此方面的一个实例，依帕列净与一种或多种活性物质组合与二甲双胍组合或与利格列汀组合或与二甲双胍和利格列汀组合施用，所述一种或多种活性物质选自：血管紧张素受体阻断剂(ARB)、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、β-阻断剂、醛固酮拮抗剂和利尿剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNi)、盐皮质激素受体拮抗剂和伊伐布雷定。
在上述组中的活性物质的实例是本领域技术人员已知的，包括它们的剂量强度、施用方案和制剂。
本发明的上下文中，术语二甲双胍包括速释制剂、延迟释放制剂或缓释制剂形式的盐酸二甲双胍。施用至患者的盐酸二甲双胍的剂量特别是每天500mg至2000mg，例如每天750mg、1000mg、1500mg和2000mg。
依帕列净和二甲双胍可以以两种不同剂型分别施用或者以一种剂型组合施用。作为速释制剂的依帕列净和二甲双胍的组合剂型在WO 2011/039337中描述，并且例如已知为其中依帕列净是速释制剂的一部分且二甲双胍是延迟释放制剂的一部分的依帕列净和二甲双胍的组合剂型在WO 2012/120040和WO 2013/131967中描述。
施用至患者的利格列汀的优选剂量为每天5mg。
依帕列净和利格列汀可以以两种不同剂型分别施用或以一种剂型组合施用。依帕列净和利格列汀的组合剂型在WO 2010/092124中描述，并且例如已知为
在本发明中，应理解的是根据本发明的组合、组合物或组合施用可以设想活性组分或成分同时地、顺序地或分别地施用。
在这种情况下，本发明含义内的“组合”或“组合的”可以包括但不限于固定的和非固定的(例如自由的)形式(包括试剂盒)和用途，例如同时地、顺序地或分别地使用组分或成分。
本发明的组合施用可以通过一起施用活性组分或成分进行，例如以单个制剂或剂型或两个单独的制剂或剂型同时施用活性组分或成分。可替代地，施用可以通过顺序地例如相继以两个单独的制剂或剂型施用活性组分或成分进行。
对于本发明的组合治疗，活性组分或成分可以单独地施用(其意味着它们是单独配制的)或者共同配制(其意味着它们配置成相同的制剂或相同的剂型)。因此，本发明组合的一种成分的施用可以在组合的其他成分的施用之前、同时或之后进行。
除非另有说明，组合治疗可以指的是一线、二线或三线治疗，或者初始治疗或附加组合治疗或替代治疗。
根据本发明的方法是特别适用于长期治疗或预防上下文中所述的疾病和/或病症。如上下文中所用的术语“长期”表明患者的治疗或施用在长于12周的时间段内，优选地长于25周，甚至更优选地长于1年。
根据本发明的包含依帕列净的药物组合物可以配制成以液体或固体形式或者以适于通过吸入或吹入施用的形式口服或肠胃外(包括肌肉的、皮下的和静脉内的)施用。口服施用是优选的。药物组合物可以配制成片剂、颗粒剂、细粒剂、粉剂、胶囊、囊片、软胶囊、丸剂、口服溶液剂、糖浆剂、干糖浆剂、咀嚼片剂、锭剂、泡腾片剂、滴剂、混悬剂、速溶片剂、口腔快速分散片剂等形式。药物组合物和剂型优选地包含一种或多种药学上可接受的载体，该载体必须是“可接受的”的意义在于与制剂的其他成分可相容并且对其接受者无害。药学上可接受的载体的实例是本领域技术人员已知的。
根据本发明的药物组合物和方法在治疗和预防上文所述的那些疾病和病症中表现出有益效果。例如，在功效、剂量强度、剂量频率、药效学特性、药代动力学特性、较少的副作用、方便性、顺应性等方面可以看到有益的效果。
制备依帕列净的方法是本领域技术人员已知的。有利地，根据本发明的化合物可以使用文献中描述的合成方法制备，所述文献包括上文引用的专利申请。优选的制备方法在WO 2006/120208和WO 2007/031548描述。关于依帕列净，有利的晶型在国际专利申请WO2006/117359中描述，其在此整体并入本申请。
根据以下实施例，本发明的其他实施方案、特征和优势可以变得显而易见。以下实施例用于举例说明本发明的原理而不对其进行限制。
实施例
实施例1：患有慢性心力衰竭和HFrEF患者的治疗
在患有慢性心力衰竭和射血分数降低患者相关群体中使用依帕列净治疗对心血管死亡和心力衰竭住院治疗和其他参数的长期影响研究如下：
长期(如每个患者大约20至38个月)使用依帕列净(任选地与一种或多种其他活性物质组合，如本申请所述那些活性物质)治疗患有慢性心力衰竭和根据NYHAII、III或IV的症状和射血分数降低(LVEF低于或等于40％)和BNP提高(或NT-proBNP提高)的患者，并且与使用安慰剂按照护理背景药物标准治疗的患者比较。
口服施用依帕列净，每日一次(例如10mg/每日)。患者包括非糖尿病患者、糖尿病前期患者和患有2型糖尿病患者。如果HbA1c大于或等于5.7％且小于6.5％则诊断为糖尿病前期。如果HbA1c小于5.7％则个体是非糖尿病患者。患者的LVEF低于或等于40％。
BNP提高(或NT-proBNP提高)的患者定义为具有下列之一：
-提高的BNP≥150pg/mL或NT-proBNP≥600pg/mL；或
-如果患者在过去9个月内因心力衰竭住院治疗，提高的BNP≥100pg/mL或NT-proBNP≥400pg/mL。
根据下列至少一种心理衰竭证据，可包括射血分数降低的患者：
如果射血分数EF≥36％至≤40％，则对于无心房颤动患者，提高的NT-proBNP应是≥2500pg/mL，或者对于心房颤动患者，提高的NT-proBNP应是≥5000pg/mL。
如果射血分数EF≥31％至≤35％，则对于无心房颤动患者，提高的NT-proBNP应是≥1000pg/mL，或者对于心房颤动患者，提高的NT-proBNP应是≥2000pg/mL。
如果射血分数EF≤30％，则对于无心房颤动患者，提高的NT-proBNP应是≥600pg/mL，或者对于心房颤动患者，提高的NT-proBNP应是≥1200pg/mL。
该研究是事件驱动的且所有随机患者将继续进行试验直至确定已达到主要终点事件的患者数量。在研究期间将连续监测确认的判定的主要终点事件的数量。
根据护理标准应用或不应用心脏器械治疗(包括ICD、CRT-D或CRT-P)治疗具有心血管风险因素的患者，例如其包括使用选自利尿剂、ARNi、ACEi、ARB、他汀类药物、阿司匹林、β-阻断剂、盐皮质激素拮抗剂或伊伐布雷定的治疗剂治疗。
研究中患者遵循下列标准：
-年龄大于18岁
-心力衰竭(HF)诊断。本研究中包含的HF定义为左心室射血分数(LVEF)(理想情况下通过超声心动图获得，但放射性核素心室造影和血管造影是可以接受的)小于或等于40％(根据本地读数)。射血分数值优选在随机化之前6个月内和任何心肌梗塞(MI)或其他会影响射血分数的事件之后获得。
-心力衰竭(HF)症状(NYHAII-IV级)
-下列中的至少一种：提高的NT-proBNP≥600pg/mL，和/或如果患者在最近9个月内因心力衰竭住院治疗，则提高的NT-proBNP≥400pg/mL。
-如果需要，心力衰竭的背景治疗
-如果需要，抗糖尿病背景治疗
-体重指数(BMI)＜45kg/m2
-eGFR≥20mL/min/1.73m2或eGFR≥30mL/min/1.73m2
心血管死亡或心力衰竭的住院治疗时间是在用依帕列净(如10mg，每日一次)相对于安慰剂治疗射血分数降低(根据上文所述的标准)的心力衰竭患者中确定的。
确定下列一个或多个事件：
-首次心力衰竭住院治疗时间
-eGFR(CKD-EPI)从基线变化的斜率
-首次出现持续减少≥40％eGFR(CKD-EPI)的时间
-对于基线eGFR≥30mL/min/1.73m2，患者首次出现持续eGFR(CKD-EPI)＜15mL/min/1.73m2的时间
-对于基线eGFR＜30mL/min/1.73m2，患者首次出现持续eGFR(CKD-EPI)＜10mL/min/1.73m2的时间
-对于基线eGFR≥30mL/min/1.73m2，患者首次出现持续减少≥40％eGFR(CKD-EPI)或者持续eGFR(CKD-EPI)＜15mL/min/1.73m2，对于基线eGFR＜30mL/min/1.73m2，患者持续eGFR(CKD-EPI)＜10mL/min/1.73m2的复合时间。
-对于基线eGFR≥30mL/min/1.73m2，患者首次出现持续减少≥40％eGFR(CKD-EPI)或者持续eGFR(CKD-EPI)＜15mL/min/1.73m2，和对于基线eGFR＜30mL/min/1.73m2，患者持续eGFR(CKD-EPI)＜10mL/min/1.73m2，或者需要进行长期透析治疗或需要接受肾移植的复合时间，
-心血管死亡时间。
-全因死亡的时间
-健康相关的生活质量(例如通过KCCQ或KCCQ-12测定)
-非糖尿病患者的2型糖尿病新发时间
-心脏衰竭复发时间
-NYHA等级的变化
-全因住院治疗时间，包括首次和/或复发
-新发心房颤动时间
-非致命性或致命性心肌梗塞时间
-非致命性或致命性中风时间
-复合心血管死亡或心肌梗塞的时间
-复合心血管死亡或中风的时间
-任何心血管死亡(包括致命性中风、致命性心肌梗塞和猝死)、非致命性心肌梗塞、非致命性中风(所谓的3终点MACE)的时间
-eGFR的变化
-进展至大量清蛋白尿(定义为白蛋白/肌酸酐比(ACR)≥300mg/g)
-需要长期透析治疗的时间
-需要接受肾移植的时间
-eGFR降低、肾替代治疗或肾死亡的复合
-eGFR降低、肾替代治疗、肾死亡或心血管死亡的复合
-eGFR降低、肾替代治疗、肾死亡或全因死亡的复合
实施例2：患有慢性心力衰竭和HFpEF患者的治疗
在患有慢性心力衰竭和射血分数保留的患者相关群体中使用依帕列净治疗对心血管死亡和心力衰竭住院治疗和其他参数的长期影响研究如下：
长期(如每个患者大约20至38个月)使用依帕列净(任选地与一种或多种其他活性物质组合，如本申请所述那些活性物质)治疗患有慢性心力衰竭和根据NYHA II、III或IV的症状和射血分数保留(LVEF高于40％或高于50％)的患者，并且与使用安慰剂按照护理背景药物标准治疗的患者比较。
口服施用依帕列净，每日一次(例如10mg/每日)。患者包括非糖尿病患者、糖尿病前期患者和患有2型糖尿病患者。如果HbA1c大于或等于5.7％且小于6.5％则诊断为糖尿病前期。如果HbA1c小于5.7％则个体是非糖尿病患者。患者的LVEF高于40％，特别高于50％。
患者包括过去9个月内因心力衰竭住院治疗和/或提高的BNP≥75pg/mL或NT-proBNP≥300pg/mL(对于未患有心房颤动(AF)的患者)或提高的BNP＞225pg/mL或NT-proBNP＞900pg/mL(对于患有心房颤动(AF)的患者)的个体。
该研究是事件驱动的且所有随机患者将继续进行试验直至确定已达到主要终点事件的患者数量。在研究期间将连续监测确认的判定的主要终点事件的数量。
根据护理标准治疗具有心血管风险因素的患者，其包括对症治疗和心血管风险因素(包括高血压、糖尿病和血脂异常)治疗。
研究中患者遵循下列标准：
-年龄大于18岁
-心力衰竭(HF)诊断。本研究中包含的HF定义为左心室射血分数(LVEF)(理想情况下通过超声心动图获得，但放射性核素心室造影和血管造影是可以接受的)＞40％(根据本地读数)。射血分数值优选在随机化之前6个月内和任何心肌梗塞(MI)或其他会影响射血分数的事件之后获得。
-心力衰竭(HF)症状(NYHA II-IV级)
-超声心动图记录的结构性心脏病(左心房扩大或左心室肥大)
-下列中的至少一种：在过去9个月内因心力衰竭住院治疗和/或NT-proBNP提高(对于未患有心房颤动(AF)患者＞300pg/mL，或对于患有心房颤动(AF)患者＞900pg/mL)。
-如果需要，心力衰竭的背景治疗
-如果需要，抗糖尿病背景治疗
-体重指数(BMI)＜45kg/m2
-eGFR≥20mL/min/1.73m2或eGFR≥30mL/min/1.73m2
心血管死亡或心力衰竭的住院治疗时间是在用依帕列净(如每日一次10mg)相对于安慰剂治疗射血分数保留(根据上文所述的标准)的心力衰竭患者中确定的。
确定下列一个或多个事件：
-首次心力衰竭住院治疗时间
-eGFR(CKD-EPI)从基线变化的斜率
-首次出现持续减少≥40％eGFR(CKD-EPI)的时间
-对于基线eGFR≥30mL/min/1.73m2，患者首次出现持续eGFR(CKD-EPI)＜15mL/min/1.73m2的时间
-对于基线eGFR＜30mL/min/1.73m2，患者首次出现持续eGFR(CKD-EPI)＜10mL/min/1.73m2的时间
-对于基线eGFR≥30mL/min/1.73m2，患者首次出现持续减少≥40％eGFR(CKD-EPI)或者持续eGFR(CKD-EPI)＜15mL/min/1.73m2，对于基线eGFR＜30mL/min/1.73m2，患者持续eGFR(CKD-EPI)＜10mL/min/1.73m2的复合时间。
-对于基线eGFR≥30mL/min/1.73m2，患者首次出现持续减少≥40％eGFR(CKD-EPI)或者持续eGFR(CKD-EPI)＜15mL/min/1.73m2，和对于基线eGFR＜30mL/min/1.73m2，患者持续eGFR(CKD-EPI)＜10mL/min/1.73m2或者需要进行长期透析治疗或需要接受肾移植的复合时间。
-心血管死亡时间
-全因死亡时间
-健康相关的生活质量(例如通过KCCQ或KCCQ-12测定)
-非糖尿病患者中2型糖尿病新发的时间
-NYHA等级的变化
-全因住院治疗时间，包括首次和/或复发
-新发心房颤动时间
-非致命性或致命性心肌梗塞时间
-非致命性或致命性中风时间
-任何心血管死亡(包括致命性中风、致命性心肌梗塞和猝死)、非致命性心肌梗塞(排除无症状心肌梗塞)、非致命性中风(所谓的3终点MACE)的时间
-eGFR的变化
-进展至大量清蛋白尿(定义为白蛋白/肌酸酐比(ACR)≥300mg/g)
-需要长期透析治疗的时间
-需要接受肾移植的时间
-eGFR降低、肾替代治疗或肾死亡的复合
-eGFR降低、肾替代治疗、肾死亡或心血管死亡的复合
-eGFR降低、肾替代治疗、肾死亡或全因死亡的复合
可以根据KCCQ或KCCQ-12测定健康相关的生活质量。KCCQ-12是原始23项KCCQ(堪萨斯城心肌病问卷)的经过验证的短版本。这份自填式问卷的目的是评估HF患者的身体局限、症状(频率、严重程度和随时间的变化)、社会限制、自我效能和生活质量。
实施例3：患有慢性心力衰竭和HFrEF虚弱患者的治疗
使用依帕列净治疗对患有慢性心力衰竭和射血分数降低和虚弱患者相关群体的主观功能量和其他参数的影响研究如下：
经过一段时间(如每个患者大约12周)使用依帕列净(任选地与一种或多种其他活性物质组合，如本申请所述那些活性物质)治疗患有慢性心力衰竭和根据NYHA II、III或IV的症状和射血分数降低(LVEF低于或等于40％)和BNP提高(或NT-proBNP提高)和虚弱的患者，并且与使用安慰剂按照护理背景药物标准治疗的患者比较。
口服施用依帕列净，每日一次(例如10mg/每日)。患者包括非糖尿病患者、糖尿病前期患者和患有2型糖尿病患者。如果HbA1c大于或等于5.7％且小于6.5％则诊断为糖尿病前期。如果HbA1c小于5.7％则个体是非糖尿病患者。患者的LVEF低于或等于40％。
BNP提高(或NT-proBNP提高)的患者定义为具有下列之一：
-提高的BNP≥150pg/mL或NT-proBNP≥600pg/mL；或
-如果患者在过去9个月内因心力衰竭住院治疗，则提高的BNP≥100pg/mL或NT-proBNP≥400pg/mL。
根据下列至少一种心理衰竭证据，可包括患有射血分数降低的患者：
如果射血分数EF≥36％至≤40％，那么无心房颤动患者的提高的NT-proBNP应是≥2500pg/mL，或者心房颤动患者的提高的NT-proBNP应是≥5000pg/mL。
如果射血分数EF≥31％至≤35％，那么无心房颤动患者的提高的NT-proBNP应是≥1000pg/mL，或者心房颤动患者的提高的NT-proBNP应是≥2000pg/mL。
如果射血分数EF≤30％，那么无心房颤动患者的提高的NT-proBNP应≥600pg/mL，或者心房颤动患者的提高的NT-proBNP应≥1200pg/mL。
在该研究中包括虚弱患者，例如，如果在6分钟步行测试中，患者达到的距离小于350米。
在各患者研究期结束时，研究主观功能量、特别是运动能力，例如6分钟步行测试，和进一步临床参数，例如如下。
根据护理标准应用或不应用心脏器械治疗(包括ICD、CRT-D或CRT-P)治疗具有心血管风险因素的患者，例如其包括使用选自利尿剂、ARNi、ACEi、ARB、他汀类药物、阿司匹林、β-阻断剂、盐皮质激素拮抗剂或伊伐布雷定的治疗剂。
研究中患者遵循下列标准：
-年龄大于18岁
-心力衰竭(HF)诊断。本研究中包含的HF定义为左心室射血分数(LVEF)(理想情况下通过超声心动图获得，但放射性核素心室造影和血管造影是可以接受的)小于或等于40％(根据本地读数)。射血分数值优选在随机化之前6个月内和任何心肌梗塞(MI)或其他会影响射血分数的事件之后获得。
-心力衰竭(HF)症状(NYHA II-IV级)
-下列中的至少一种：提高的NT-proBNP≥600pg/mL和/或如果患者在过去9个月内因心力衰竭住院治疗，则提高的NT-proBNP≥400pg/mL。
-虚弱，例如通过6分钟步行测试测定，其中患者达到的距离小于350米。
-如果需要，心力衰竭的背景治疗
-如果需要，抗糖尿病背景治疗
-体重指数(BMI)＜45kg/m2
-eGFR≥20mL/min/1.73m2或eGFR≥30mL/min/1.73m2
在各患者研究期结束时，如12周，确定患有慢性心力衰竭和射血分数降低(根据上文所述的标准)的经依帕列净(如每日一次10mg)或安慰剂治疗的患者的主观功能量，特别是运动能力，例如6分钟步行测试。
确定一个或多个下列事件：
-NYHA等级的变化
-健康相关的生活质量(例如通过KCCQ或KCCQ-12、MLHFQ、疲劳评分、抑郁评分、焦虑评分、整体评估评分测定)
-生物标记如NT-proBNP从基线的变化
-心力衰竭首次住院治疗时间
-心力衰竭再次住院治疗时间
实施例4：患有慢性心力衰竭和HFpEF的虚弱患者的治疗
使用依帕列净治疗对患有慢性心力衰竭和射血分数保留和虚弱患者相关群体的主观功能量和其他参数的影响研究如下：
经过一段时间(如每个患者大约12周)使用依帕列净(任选地与一种或多种其他活性物质组合，如本申请所述那些活性物质)治疗患有慢性心力衰竭和根据NYHA II、III或IV的症状和射血分数保留(LVEF大于40％或大于50％)和虚弱的患者，并且与使用安慰剂按照护理背景药物标准治疗的患者比较。
口服施用依帕列净，每日一次(例如10mg/每日)。患者包括非糖尿病患者、糖尿病前期患者和患有2型糖尿病患者。如果HbA1c大于或等于5.7％且小于6.5％则诊断为糖尿病前期。如果HbA1c小于5.7％则个体是非糖尿病患者。患者的LVEF高于40％，特别是高于50％。
患者包括过去9个月内因心力衰竭住院治疗和/或提高的BNP≥75pg/mL或NT-proBNP≥300pg/mL(未患有心房颤动(AF)的患者)或提高的BNP＞225pg/mL或NT-proBNP＞900pg/mL(患有心房颤动(AF)的患者)的个体。
在该研究中包括虚弱患者，例如，如果在6分钟步行测试中，患者达到的距离小于350米。
在各患者研究期结束时，研究主观功能量、特别是运动能力，例如6分钟步行测试，和进一步临床参数，例如如下。
根据护理标准治疗具有心血管风险因素的患者，其包括对症治疗和心血管风险因素治疗，所述风险因素包括高血压、糖尿病和血脂异常。
研究中患者遵循下列标准：
-年龄大于18岁
-心力衰竭(HF)诊断。本研究中包含的HF定义为左心室射血分数(LVEF)(理想情况下通过超声心动图获得，但放射性核素心室造影和血管造影是可以接受的)＞40％(根据本地读数)。射血分数值优选在随机化之前6个月内和任何心肌梗塞(MI)或其他会影响射血分数的事件之后获得。
-心力衰竭(HF)症状(NYHA II-IV级)
-超声心动图记录的结构性心脏病(左心房扩大或左心室肥大)
-下列中的至少一种：在过去9个月内因心力衰竭住院治疗和/或NT-proBNP提高(对于未患有心房颤动(AF)患者＞300pg/mL，或对于患有心房颤动患者(AF)＞900pg/mL)。
-虚弱，例如通过6分钟步行测试测定，其中患者达到的距离小于350米。
-如果需要，心力衰竭的背景治疗
-如果需要，抗糖尿病背景治疗
-体重指数(BMI)＜45kg/m2
-eGFR≥20mL/min/1.73m2或eGFR≥30mL/min/1.73m2
在规定的时间段结束时，如12周，确定患有心力衰竭和射血分数保留(根据上文所述的标准)的经依帕列净(如每日一次10mg)或安慰剂治疗的患者的主观功能量，特别是运动能力，例如6分钟步行测试。
确定一个或多个下列事件：
-NYHA等级的变化
-健康相关的生活质量(例如通过KCCQ或KCCQ-12、MLHFQ、疲劳评分、抑郁评分、焦虑评分、整体评估评分测定)
-生物标记如NT-proBNP从基线的变化
-心力衰竭首次住院治疗时间
-心力衰竭再次住院治疗时间
药物组合物和剂型的实施例
下列用于口服施用的固体药物组合物和剂型的实施例用于更充分地说明本发明，而非将其限制于实施例的内容。用于口服施用的组合物和剂型的进一步实施例在WO 2010/092126中描述。术语“活性物质”表示根据本发明的依帕列净，尤其是它的晶型，在WO 2006/117359和WO 2011/039107中描述。
包括2.5mg、5mg、10mg或20mg活性物质依帕列净的片剂。
每个薄膜包衣片剂以mg提供成分的量。
关于制备片剂的细节、活性药学成分、辅料和薄膜包衣体系在WO 2010/092126中描述，特别是在其实施例5和6中描述，其在此整体并入本申请。
Claims (19)
1.一种用于治疗、预防、防止或延迟有需要的患者慢性心力衰竭发生的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。
2.一种用于降低患有慢性心力衰竭的患者心血管死亡风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。
3.一种用于降低患有慢性心力衰竭的患者心力衰竭住院治疗风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。
4.根据权利要求3的方法，其中所述心力衰竭住院治疗风险是初次心力衰竭住院治疗的风险。
5.一种用于降低患有慢性心力衰竭的患者全因死亡率的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。
6.一种用于降低患有慢性心力衰竭的患者全因住院治疗风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。
7.一种用于降低患有慢性心力衰竭的患者心房颤动新发风险的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。
8.一种用于治疗、预防、防止、降低有需要的患者急性心力衰竭风险或延迟有需要的患者急性心力衰竭发生的方法，所述急性心力衰竭包括急性失代偿性心力衰竭，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。
9.一种用于治疗、预防、防止、降低患有慢性心力衰竭的患者慢性肾病风险、延迟患有慢性心力衰竭的患者慢性肾病发生、和/或延迟患有慢性心力衰竭的患者慢性肾病进展的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。
10.一种用于改善与患有慢性心力衰竭的患者的健康相关的生活质量和/或患有慢性心力衰竭的患者主观功能量的方法，所述方法包括将依帕列净施用至所述患者。
11.根据权利要求1至10中一项或多项的方法，其中所述患者是根据NYHA II级、III级或IV级的患有慢性心力衰竭的患者。
12.根据权利要求1至11中一项或多项的方法，其中所述患者是射血分数保留的患者。
13.根据权利要求1至11中一项或多项的方法，其中所述患者是射血分数降低的患者。
14.根据权利要求1至13中一项或多项的方法，其中所述患者是患有糖尿病前期、1型糖尿病或2型糖尿病的患者。
15.根据权利要求1至13中一项或多项的方法，其中所述患者是非糖尿病患者。
16.根据权利要求1至15中一项或多项的方法，所述患者具有等于或大于20mL/min/1.73m2的eGFR，或者等于或大于30mL/min/1.73m2的eGFR，或者等于或大于45mL/min/1.73m2的eGFR，或者等于或大于60mL/min/1.73m2的eGFR。
17.根据权利要求1至16中一项或多项的方法，其中以剂量范围为1mg至25mg施用依帕列净。
18.根据权利要求1至17中一项或多项的方法，其中将依帕列净与一种或多种其他治疗物质组合施用至所述患者。
19.根据权利要求18的方法，其中所述一种或多种其他治疗物质选自以下物质：适应于慢性心力衰竭治疗的活性物质，抗糖尿病物质，降低血液中总胆固醇、LDL-胆固醇、非HDL-胆固醇和/或Lp(a)水平的活性物质，提高血液中HDL-胆固醇水平的活性物质，降低血压的活性物质，适应于动脉粥样硬化或肥胖症治疗的活性物质，抗血小板剂，抗凝血剂，和血管内皮保护剂。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109846898A (zh) * | 2019-02-01 | 2019-06-07 | 同济大学 | 恩格列净在制备治疗和/或预防心肌梗死的药物中的应用 |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
| CA2751834C (en) | 2009-02-13 | 2018-07-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof |
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| AR085689A1 (es) | 2011-03-07 | 2013-10-23 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2 |
| US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| ES2702174T3 (es) | 2013-04-05 | 2019-02-27 | Boehringer Ingelheim Int | Usos terapéuticos de empagliflozina |
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| KR102309654B1 (ko) | 2013-04-18 | 2021-10-08 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도 |
| KR20200102982A (ko) * | 2017-10-02 | 2020-09-01 | 폭셀 | 보존된 박출률을 갖는 심부전의 치료 방법 |
| BR112020024643A2 (pt) | 2018-06-06 | 2021-03-02 | Metavant Sciences Gmbh | método de tratamento de pré-diabetes ou diabetes mellitus tipo 1 ou tipo 2, método de melhoria do controle glicêmico em um sujeito tendo pré-diabetes ou diabetes tipo 1 ou tipo 2, imeglimina para uso em um método para tratamento de pré-diabetes ou diabetes mellitus tipo 1 ou tipo 2 de um sujeito, imeglimina para uso em um método para melhoria do controle glicêmico em um sujeito tendo pré-diabetes ou diabetes tipo 1 ou tipo 2, uso de imeglimina para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um sujeito tendo pré-diabetes ou diabetes mellitus tipo 1 ou tipo 2 e uso de imeglimina para a fabricação de um medicamento para melhoria do controle glicêmico em um sujeito tendo pré-diabetes ou diabetes tipo 1 ou tipo 2 |
| BR112020025112A2 (pt) | 2018-06-14 | 2021-03-23 | Poxel | comprimido revestido por película e processo para a fabricação do comprimido revestido por película |
| SG11202100417RA (en) * | 2018-07-19 | 2021-02-25 | Astrazeneca Ab | Methods of treating hfpef employing dapagliflozin and compositions comprising the same |
| WO2020039394A1 (en) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Novartis Ag | New drug combinations |
| IT201900006624A1 (it) * | 2019-05-08 | 2020-11-08 | Moret Giannino | Combinazione di canrenone e enalapril per uso nella terapia dei pazienti diabetici. |
| EA202191858A1 (ru) * | 2019-06-12 | 2021-11-12 | Фармакосмос Холдинг А/С | Лечение дефицита железа у субъектов с риском нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и железо для лечения фибрилляции предсердий |
| KR102359799B1 (ko) | 2019-08-30 | 2022-02-09 | 아스트라제네카 아베 | 다파글리플로진으로 박출률이 감소된 심부전을 치료하는 방법 |
| JPWO2021049612A1 (zh) * | 2019-09-13 | 2021-03-18 | ||
| BR112022016360A2 (pt) | 2020-02-17 | 2022-10-04 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Uso de inibidores de sglt-2 para a prevenção e/ou tratamento de doenças cardíacas em felinos |
| AU2022319909A1 (en) | 2021-07-28 | 2024-02-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in non-human mammals excluding felines, in particular canines |
| JP7396579B2 (ja) * | 2022-01-31 | 2023-12-12 | 壽製薬株式会社 | 左室駆出率が保たれた心不全に対する医薬組成物 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102549005A (zh) * | 2009-09-30 | 2012-07-04 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型的制备方法 |
| CN105263485A (zh) * | 2013-04-05 | 2016-01-20 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 依帕列净的治疗用途 |
| CN105377266A (zh) * | 2013-04-18 | 2016-03-02 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 药物组合物、治疗方法及其用途 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7723309B2 (en) * | 2005-05-03 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
| UA91546C2 (uk) * | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
| PE20090938A1 (es) * | 2007-08-16 | 2009-08-08 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo |
| US20130035298A1 (en) * | 2011-07-08 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US9192617B2 (en) * | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US20140303097A1 (en) * | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US11813275B2 (en) * | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102549005A (zh) * | 2009-09-30 | 2012-07-04 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型的制备方法 |
| CN105263485A (zh) * | 2013-04-05 | 2016-01-20 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 依帕列净的治疗用途 |
| CN105377266A (zh) * | 2013-04-18 | 2016-03-02 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 药物组合物、治疗方法及其用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| DAVID FITCHETT 等: "Heart failure outcomes with empagliflozin in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk: results of the EMPA-REG OUTCOME trial", 《EUROPEAN HEART JOURNAL》 * |
| ELE FERRANNINI 等: "Long-Term Safety and Efficacy of Empagliflozin, Sitagliptin, and Metformin", 《DIABETES CARE》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109846898A (zh) * | 2019-02-01 | 2019-06-07 | 同济大学 | 恩格列净在制备治疗和/或预防心肌梗死的药物中的应用 |
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| AU2023203321A1 (en) | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof | |
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| NZ786122A (en) | Pharmaceutical composition comprising empagliflozin and uses thereof |
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