KR20240095321A - 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 보존되거나 감소된 박출률을 갖는 환자에게 엠파글리플로진을 투여함으로써, 보존되거나 감소된 박출률을 갖는 환자에서 급성 또는 만성 심부전을 예방 또는 치료하는 방법, 및 심혈관 사망, 심부전에 대한 입원 및 다른 병태의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은, 만성 심부전을 가진 환자에서 만성 심부전을 치료하는 방법, 심혈관 사망 위험을 감소시키는 방법, 심부전에 대한 입원 위험을 감소시키는 방법, 모든 원인에 의한 사망률(all-cause mortality)을 감소시키는 방법, 모든 원인에 의한 입원 위험을 감소시키는 방법, 심방 세동의 새로운 발병의 위험을 감소시키는 방법 및 건강-관련 삶의 질 및/또는 기능적 능력(functional capacity)을 개선시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 급성 비대상성 심부전을 포함하는 급성 심부전을 치료 또는 예방하거나, 상기 급성 심부전으로부터 보호하거나, 상기 급성 심부전의 발생 위험을 감소시키기거나 상기 급성 심부전의 발생을 지연시키는 방법에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 만성 심부전을 가진 환자에서 신장 기능을 개선시키고 특정 신장 병태 및 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 만성 심부전을 가진 환자에서 특정 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하거나, 특정 질환 또는 장애의 발생 위험을 감소시키거나 발생을 지연시키는 방법에서 사용하기 위한 엠파글리플로진(empagliflozin)에 관한 것이다.
심부전(HF)은, 적절한 혈액 공급을 제공하지 못하는 심장의 불능에 의해, 또는 증가된 좌심실(LV) 충만압을 잃으면서 적절한 혈액 공급을 지속함으로써 야기되는 임상 증후군이다. 심부전(HF)을 가진 환자는 부실한 진단에 직면하고, 환자의 약 50%는 5년 내에 HF로 사망한다. HF를 가진 환자의 약 66%는 비-당뇨병 환자이다. 전 세계적인 HF의 총 유병률은 2013년에 2천 6백만 명이었다. 미국에서, 1백만 명 이상의 HF 입원이 매년 일어난다. HF에는 상당한 충족되지 않은 요구가 있다. HF의 치료에 대한 전체 목표는 입원 및 사망률을 예방하고, 증상을 조절하고, 삶의 질을 개선시키는 것이다. HF에는 두 가지 유형이 있다: 감소된(HFrEF) 또는 보존된(HFpEF) 박출률(ejection fraction)을 갖는 HF로서, 후자가 총 HF의 50%를 나타낸다. HFrEF 및 HFpEF 둘 다는 높은 이병률 및 사망률과 관련된다. HFrEF에 대한 현재의 치료 옵션은 주로 베타-차단제, ACEi, ARB, ARNi, MRA 및 이뇨제의 투여에 기초한다. 이러한 옵션에도 불구하고, 결과는 여전히 최적이 아니다. 현재는 HFpEF에 대해 적응증을 갖는 효과적인 치료법이 없으며, 치료는 증상 관리 및 동반이환에 중점을 둔다.
따라서, 만성 심부전을, 특히 HFrEF 또는 HFpEF를 가진 환자에서, 질병-변경 특성에 관해 그리고 사망률 또는 입원의 위험 감소에 관해 우수한 효능을 갖는 동시에 우수한 안전성 프로파일을 보이면서 치료하기 위한 방법에 대한 충족되지 않은 의료 요구가 있다.
본 발명은, 만성 심부전의 치료 또는 예방, 만성 심부전으로부터의 보호, 만성 심부전의 발생의 지연을 필요로 하는 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 만성 심부전의 치료 또는 예방, 만성 심부전으로부터의 보호, 만성 심부전의 발생의 지연을 필요로 하는 환자에서 만성 심부전을 치료 또는 예방, 만성 심부전으로부터 보호하거나, 만성 심부전의 발생을 지연시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 만성 심부전을 가진 환자에서 심혈관 사망의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 만성 심부전을 가진 환자에서 심부전에 대한 입원(1차 및 재발)의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 만성 심부전을 가진 환자에서 모든 원인에 의한 사망률을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 만성 심부전을 가진 환자에서 모든 원인에 의한 입원의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 만성 심부전을 가진 환자에서 심방 세동의 새로운 발병 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 급성 심부전의 치료 또는 예방, 급성 심부전으로부터의 보호, 급성 심부전의 발생 위험의 감소, 급성 심부전의 발생의 지연을 필요로 하는 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 급성 심부전의 치료 또는 예방, 급성 심부전으로부터의 보호, 급성 심부전의 발생 위험의 감소, 급성 심부전의 발생의 지연을 필요로 하는 환자에서 급성 심부전을 치료 또는 예방하거나, 급성 심부전으로부터 보호하거나, 급성 심부전의 발생 위험을 감소시키거나, 급성 심부전의 발생을 지연시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 만성 심부전을 가진 환자에서 급성 비대상성 심부전(ADHF)을 치료 또는 예방하거나, 급성 비대상성 심부전으로부터 보호하거나, 급성 비대상성 심부전의 발생 위험을 감소시키거나, 급성 비대상성 심부전의 발생을 지연시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 만성 심부전을 가진 환자에서 현성알부민뇨증(macroalbuminuria)으로의 진행을 예방하거나, 둔화시키거나 역전시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 만성 심부전을 가진 환자에서 신장 기능 개선 또는 신장 보호를 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 만성 심부전을 가진 환자에서 만성 신장 질환을 치료하고, 예방하고, 만성 신장 질환으로부터 보호하고, 만성 신장 질환의 발생 위험을 감소시키고, 만성 신장 질환의 발생을 지연시키고/지연시키거나 만성 신장 질환의 진행을 지연시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 만성 심부전을 가진 환자에서 건강 관련 삶의 질 및/또는 기능적 능력을 개선시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 본원에 기재된 방법들 중의 어느 하나에서 약제로서 사용하기 위한 엠파글리플로진, 또는 엠파글리플로진을 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로, 본원에 기재된 질환 또는 병태 중의 어느 하나에서 치료, 예방 또는 위험 감소를 위한 방법에서 사용하기 위한 엠파글리플로진, 또는 엠파글리플로진을 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로, 본원에 기재된 방법 중의 어느 하나에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 엠파글리플로진, 또는 엠파글리플로진을 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은,
a) 만성 심부전의 치료를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계; 및
b) 엠파글리플로진을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은,
a. 환자의 NYHA 분류에 따라 증상을 결정하는 단계;
b. 상기 환자가 NYHA 클래스 I에 따라 만성 심부전을 갖는지 확인하는 단계;
c. 엠파글리플로진을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 만성 심부전을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은,
a. 환자의 NYHA 분류에 따라 증상을 결정하는 단계;
b. 상기 환자가 NYHA 클래스 II에 따라 만성 심부전을 갖는지 확인하는 단계;
c. 엠파글리플로진을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 만성 심부전을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은,
a. 환자의 NYHA 분류에 따라 증상을 결정하는 단계;
b. 상기 환자가 NYHA 클래스 III에 따라 만성 심부전을 갖는지 확인하는 단계;
c. 엠파글리플로진을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 만성 심부전을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은,
a. 환자의 NYHA 분류에 따라 증상을 결정하는 단계;
b. 상기 환자가 NYHA 클래스 IV에 따라 만성 심부전을 갖는지 확인하는 단계;
c. 엠파글리플로진을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 만성 심부전을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은,
a. 환자의 박출률을 결정하는 단계;
b. 상기 환자가 40% 이하의 박출률을 갖는지 확인하는 단계;
c. 엠파글리플로진을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 만성 심부전을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은,
a. 환자의 NYHA 분류에 따라 증상을 결정하는 단계;
b. 상기 환자의 박출률을 결정하는 단계;
c. 상기 환자가 NYHA 클래스 I에 따라 만성 심부전을 갖고, 40% 이하의 박출률을 갖는지 확인하는 단계;
d. 엠파글리플로진을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 만성 심부전을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은,
a. 환자의 NYHA 분류에 따라 증상을 결정하는 단계;
b. 상기 환자의 박출률을 결정하는 단계;
c. 상기 환자가 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따라 만성 심부전을 갖고, 40% 이하의 박출률을 갖는지 확인하는 단계;
d. 엠파글리플로진을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 만성 심부전을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은,
a. 환자의 NYHA 분류에 따라 증상을 결정하는 단계;
b. 상기 환자의 박출률을 결정하는 단계;
c. 상기 환자가 NYHA 클래스 I에 따라 만성 심부전을 갖고, 40% 초과, 특히 50% 초과의 박출률을 갖는지 확인하는 단계;
d. 엠파글리플로진을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 만성 심부전을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은,
a. 환자의 NYHA 분류에 따라 증상을 결정하는 단계;
b. 상기 환자의 박출률을 결정하는 단계;
c. 상기 환자가 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따라 만성 심부전을 갖고, 40% 초과, 특히 50% 초과의 박출률을 갖는지 확인하는 단계;
d. 엠파글리플로진을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 만성 심부전을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은,
a. 환자의 NYHA 분류에 따라 증상을 결정하는 단계;
b. 상기 환자의 박출률을 결정하는 단계;
c. 상기 환자의 BNP 또는 NT-proBNP 값을 결정하는 단계;
d. 상기 환자가 NYHA 클래스 I에 따라 만성 심부전을 갖고, 40% 이하, 특히 50% 초과의 박출률을 갖고, 증가된 BNP 또는 NT-proBNP 값을 갖는지 확인하는 단계;
e. 엠파글리플로진을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 만성 심부전을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은,
a. 환자의 NYHA 분류에 따라 증상을 결정하는 단계;
b. 상기 환자의 박출률을 결정하는 단계;
c. 상기 환자의 BNP 또는 NT-proBNP 값을 결정하는 단계;
d. 상기 환자가 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따라 만성 심부전을 갖고, 40% 이하, 특히 50% 초과의 박출률을 갖고, 증가된 BNP 또는 NT-proBNP 값을 갖는지 확인하는 단계;
e. 엠파글리플로진을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 만성 심부전을 치료하는 방법을 제공한다.
이러한 양태에 따르면, 증가된 BNP 또는 NT-proBNP 값은 특히 150pg/mL 이상의 BNP 값 또는 600pg/mL 이상의 NT-proBNP 값이다. 추가로 이러한 양태에 따르면, 증가된 BNP 또는 NT-proBNP 값은, 환자가 지난 9개월 내에 심부전으로 입원했다면, 특히 100pg/mL 이상의 BNP 값 또는 400pg/mL 이상의 NT-proBNP 값이다.
본 발명에 따르는 방법에서 엠파글리플로진은 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 환자에게 투여된다.
본 발명의 추가의 측면은 상기 설명과 하기 설명 및 실시예에 의해 당업계의 숙련가에게 자명해진다.
정의
본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 "활성 성분(active ingredient)"이라는 용어는 본 발명에 따르는 SGLT2 억제제 엠파글리플로진을 의미한다. "활성 성분"은 또한 때때로 본원에서 "활성 물질"이라고 한다.
인간 환자의 "체질량 지수" 또는 "BMI"라는 용어는 BMI가 kg/㎡의 단위를 갖도록 킬로그램의 중량을 미터의 높이의 제곱으로 나눈 것으로 정의된다.
용어 "과체중"은 개인이 25kg/㎡ 초과 30kg/㎡ 미만의 BMI를 갖는 상태로서 정의된다. 용어 "과체중" 및 "전-비만(pre-obese)"은 상호교환 가능하게 사용된다.
용어 "비만" 또는 "비만 상태인(being obese)" 등은 개인이 30kg/㎡ 이상의 BMI를 갖는 상태로서 정의된다. WHO 정의에 따르면 용어 비만은 다음과 같이 분류될 수 있다: 용어 "I종 비만"은 BMI가 30kg/㎡ 이상이지만 35kg/㎡보다 낮은 상태이고; 용어 "II종 비만"은 BMI가 35kg/㎡ 이상이지만 40kg/㎡보다 낮은 상태이고; 용어 "III종 비만"은 BMI가 40kg/㎡ 이상인 상태이다.
비만이라는 말은 특히 외인성 비만, 고인슐린혈증성 비만, 형질증식 비만, 과성장 지방과다(hyperphyseal adiposity), 형질저하 비만(hypoplasmic obesity), 갑상선 기능저하성 비만, 시상하부 비만, 증후성 비만, 소아 비만, 상체 비만, 식이성 비만, 생식샘저하 비만, 중심성 비만, 내장 비만, 복부 비만을 포함한다.
용어 "내장 비만"은 허리-대-엉덩이 비가 남성에서는 1.0 이상, 여성에서는 0.8 이상으로 측정되는 상태로서 정의된다. 이것은 인슐린 내성에 대한 위험 및 당뇨병 전단계의 발병을 정의한다.
용어 "복부 비만"은 통상적으로 허리 둘레가 남성에서는 > 40인치 또는 102cm이고, 여성에서는 > 35인치 또는 94cm인 상태로서 정의된다. 일본 민족 또는 일본인 환자에 관하여 복부 비만은 남성에서는 ≥ 85cm 및 여성에서는 ≥ 90cm의 허리 둘레로서 정의될 수 있다(예를 들어 일본에서 대사 증후군의 진단을 위한 조사 위원회를 참조함).
용어 "정상혈당"은 대상체가 70mg/dL(3.89mmol/L) 초과 내지 100mg/dL(5.6 mmoI/L) 미만의 정상 범위 내의 공복 혈당 농도를 갖는 상태로서 정의된다. 용어 "공복"은 의학 용어로서 통상의 의미를 갖는다.
용어 "고혈당증"은 대상체가, 100mg/dL(5.6mmoI/L) 초과의, 정상 범위보다 높은 공복 혈당 농도를 갖는 상태로서 정의된다. 용어 "공복"은 의학 용어로서 통상의 의미를 갖는다.
용어 "저혈당증"은 대상체가 정상 범위 아래, 특히 70mg/dL(3.89mmol/L) 아래의 혈당 농도를 갖는 상태로서 정의된다.
용어 "식후 고혈당증"은 대상체가, 200mg/dL(11.11mmol/L) 초과의, 식후 2시간 혈당 또는 혈청 포도당 농도를 갖는 상태로서 정의된다.
용어 "공복 혈당 장애(impaired fasting blood glucose)" 또는 "IFG"는 대상체가, 100 내지 125mg/dL(즉, 5.6 내지 6.9mmol/L), 특히 110mg/dL 초과 내지 126mg/dL(7.00mmol/L) 미만 범위의, 공복 혈당 농도 또는 공복 혈청 포도당 농도를 갖는 상태로서 정의된다. "정상 공복 포도당"을 갖는 대상체는 100mg/dl보다 작은, 즉, 5.6mmol/L보다 작은 공복 포도당 농도를 갖는다.
용어 "내당능 장애(impaired glucose tolerance)" 또는 "IGT"는 대상체가 140mg/dl(7.78mmol/L) 초과 및 200mg/dL(11.11mmol/L) 미만의 식후 2시간 혈당 또는 혈청 포도당 농도를 갖는 상태로서 정의된다. 비정상적인 내당성, 즉 식후 2시간 혈당 또는 혈청 포도당 농도는, 공복 후 75g의 포도당을 섭취한지 2시간 후 혈장 dL당 포도당 mg으로의 혈당 수준으로서 측정될 수 있다. "정상적인 내당성"을 갖는 대상체는 140mg/dI(7.78mmol/L)보다 작은 식후 2시간 혈당 또는 혈청 포도당 농도를 갖는다.
용어 "고인슐린혈증"은 정상혈당을 갖거나 갖지 않으면서 인슐린 내성을 지닌 대상체가, 인슐린 내성을 갖지 않고 허리-대-엉덩이 비 < 1.0(남성의 경우) 또는 < 0.8(여성의 경우)을 갖는 정상의 마른 개인의 경우보다 높은 증가된 공복 또는 식후 혈청 또는 혈장 인슐린 농도를 갖는 상태로서 정의된다.
용어 "인슐린-민감성", "인슐린 내성-개선성" 또는 "인슐린 내성-저하성"은 동의어이며 상호교환 가능하게 사용된다.
용어 "인슐린 내성"은 정상혈당 상태를 유지하기 위해 포도당 부하에 대해 정상 반응을 초과하는 순환 인슐린 수준이 요구되는 상태로서 정의된다(Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9). 인슐린 내성을 결정하는 방법은 정상혈당-고인슐린혈증 클램프 시험(clamp test)이다. 인슐린 대 포도당의 비는 조합된 인슐린-포도당 주입 기술의 범위 내에서 결정된다. 포도당 흡수가 조사된 백그라운드 개체군의 25 백분위 아래라면 인슐린 내성인 것으로 밝혀져 있다(WHO 정의). 클램프 시험보다 다소 덜 수고로운 것이 소위 극소 모델(minimal model)이며, 여기서는 정맥내 포도당 부하 검사 동안 혈중 인슐린 및 포도당 농도를 고정된 시간 간격으로 측정하고 이로부터 인슐린 내성을 계산한다. 이러한 방법으로는, 간 및 말초 인슐린 내성을 구별할 수 없다.
게다가, 인슐린 내성, 치료법에 대한 인슐린 내성을 가진 환자의 반응, 인슐린 민감성 및 고인슐린혈증은 인슐린 내성의 신뢰할만한 지표인, "인슐린 내성에 대한 항상성 모델 평가(HOMA-IR)" 스코어를 평가함으로써 정량될 수 있다(Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5). 인슐린 민감성에 대한 HOMA-지수(Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), 비손상 프로인슐린 대 인슐린의 비(Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459)의 결정을 위한 방법 및 정상혈당 클램프 연구를 추가로 참고한다. 또한, 혈장 아디포넥틴 수준이 인슐린 민감성의 잠재적 대용으로서 모니터링될 수 있다. 항상성 평가 모델(HOMA)-IR 스코어에 의한 인슐린 내성의 추정치는 하기 공식으로 계산된다(Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8):
HOMA-IR = [공복 혈청 인슐린 (μU/mL)] x [공복 혈장 포도당(mmol/L)/22.5]
인슐린 내성은 HOMA-IR 스코어를 계산함으로써 이들 개인에서 확인될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 인슐린 내성은 개인이 HOMA-IR 스코어 > 4.0 또는 포도당 및 인슐린 검정을 수행하는 실험실에 대해 정의된 바와 같이 정상치의 상한을 초과하는 HOMA-IR 스코어를 갖는 임상 상태로서 정의된다.
대체로, 인슐린 내성을 평가하기 위해 매일의 임상 실무에서 다른 파라미터들이 사용된다. 바람직하게는, 증가된 트리글리세라이드 수준이 인슐린 내성의 존재와 유의적인 상관성이 있기 때문에, 예를 들면, 환자의 트리글리세라이드 농도가 사용된다.
인슐린 내성을 가질 것 같은 개인은 다음의 특성들 중의 둘 이상을 갖는 개인이다: 1) 과체중 또는 비만, 2) 고혈압, 3) 고지질혈증, 4) IGT 또는 IFG 또는 2형 당뇨병으로 진단된 한명 이상의 1촌 근친.
IGT 또는 IFG 또는 2형 당뇨병의 발병 소인을 갖는 환자는 고인슐린혈증을 지닌 정상혈당을 갖는 환자이며, 정의상 인슐린 내성이다. 인슐린 내성을 지닌 전형적인 환자는 대개 과체중이거나 비만이다. 인슐린 내성이 검출될 수 있다면, 이것은 당뇨병 전단계의 존재의 특히 강력한 표시이다. 따라서, 포도당 항상성을 유지하기 위해, 사람은 어떠한 임상 증상도 초래하지 않으면서 건강한 사람보다 2 내지 3배 많은 인슐린을 필요로 할 수 있다.
"당뇨병 전단계"은 중등증 고혈당증이라고도 하는, 정상 내당능(NGT) 및 현성 2형 당뇨병(T2DM) 사이의 중간 단계를 가리키는 일반 용어이다. 따라서, 본 발명의 하나의 측면에서 "당뇨병 전단계"은 개인에서 HbA1c가 5.7% 이상 및 6.5% 미만인 경우에 진단된다. 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, "당뇨병 전단계"은 3그룹의 개인, 즉 내당능 장애(IGT)만을 갖는 개인, 공복 포도당 장애(IFG)만을 갖는 개인 또는 IGT와 IFG 둘 다를 갖는 개인을 나타낸다. IGT 및 IFG는 대개 뚜렷한 병리생리학적 병인을 갖지만, 또한 두 가지 특성 모두를 갖는 혼합 병태가 환자에서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서 "당뇨병 전단계"를 갖는 것으로 진단되는 환자는 IGT로 진단되거나, IFG로 진단되거나, 또는 IGT와 IFG 둘 다로 진단된 개인이다. 미국 당뇨 협회(ADA)에 따르는 정의에 따라 그리고 본 발명의 측면의 맥락에서 "당뇨병 전단계"를 갖는 것으로 진단되는 환자는 다음을 갖는 개인이다:
a) 공복 혈장 포도당(FPG) 농도 <100mg/dL [1mg/dL = 0.05555mmol/L] 및 75-g 경구 포도당 부하 검사(OGTT)에 의해 측정된 2시간 혈장 포도당(PG) 농도 ≥140mg/dL 내지 <200mg/dL(즉, IGT); 또는
b) 공복 혈장 포도당(FPG) 농도 ≥100mg/dL 내지 <126mg/dL 및 75-g 경구 포도당 부하 검사(OGTT)에 의해 측정된 2시간 혈장 포도당(PG) 농도 <140mg/dL(즉, IFG); 또는
c) 공복 혈장 포도당(FPG) 농도 ≥100mg/dL 내지 <126mg/dL 및 75-g 경구 포도당 부하 검사(OGTT)에 의해 측정된 2시간 혈장 포도당(PG) 농도 ≥140mg/dL 내지 <200mg/dL 범위(즉, IGT 및 IFG 둘 다).
"당뇨병 전단계"를 가진 환자는 2형 당뇨병이 발병할 성향이 있는 개인이다. 당뇨병 전단계는 높은 정상 범위 ≥ 100mg/dL 이내의 공복 혈당을 갖는 개인을 포함하도록 IGT의 정의를 확대시킨다(J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484). 당뇨병 전단계를 심각한 건강상의 위협으로 확인하는데 대한 과학적 및 의학적 기반은 미국 당뇨 협회 및 국립 당뇨병, 소화기병 및 신장병 연구소가 공동 발행한 "2형 당뇨병의 예방 또는 지연"이라는 제목의 입장 표명서에 제시되어 있다(Diabetes Care 2002; 25:742-749).
췌장 베타-세포의 기능을 조사하는 방법은, 인슐린 민감성, 고인슐린혈증 또는 인슐린 내성에 관한 상기 방법과 유사하다: 베타-세포 기능의 개선은, 예를 들면, 베타-세포 기능에 대한 HOMA-지수(항상성 모델 평가), HOMA-B, (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), 비손상 프로인슐린 대 인슐린의 비(Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459), 경구 포도당 부하 검사 또는 식사 부하 검사(meal tolerance test) 후의 제1 및 제2 단계 인슐린 분비(Stumvoll et al., Diabetes care 2000, 23: 295-301), 경구 포도당 부하 검사 또는 식사 부하 검사 후의 인슐린/C-펩타이드 분비를 결정함으로써, 또는 빈번하게 샘플링된 정맥내 포도당 부하 검사 후 고혈당 연구 및/또는 극소 모델링을 사용함으로써 측정될 수 있다(Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81).
용어 "1형 당뇨병"은 대상체가, 췌장 베타-세포 또는 인슐린에 대한 자가면역의 존재하에서, 125mg/dL(6.94mmol/L) 초과의 공복 혈당 또는 혈청 포도당 농도를 갖는 상태로서 정의된다. 포도당 부하 검사를 수행하는 경우, 당뇨병의 혈당 수준은, 췌장 베타 세포 또는 인슐린에 대한 자가면역의 존재하에서, 공복에 75g의 포도당을 섭취한지 2시간 후 혈장 dL당 포도당 200mg(11.1mmol/L) 초과일 것이다. 포도당 부하 검사에서 75g의 포도당을 10 내지 12시간의 공복 후 시험되는 환자에게 경구 투여하고, 포도당을 섭취하기 직전 및 이를 섭취한지 1시간 및 2시간 후에 혈당 수준을 기록한다. 췌장 베타-세포에 대한 자가면역의 존재는 순환 섬 세포 자가항체["1A형 당뇨병"], 즉, GAD65[글루탐산 데카복실라제-65], ICA[섬-세포 세포질], IA-2[티로신 포스파타제-유사 단백질 IA-2의 세포질내 도메인], ZnT8[아연-수송체-8] 또는 항-인슐린 중의 적어도 하나; 또는 전형적인 순환 자가항체가 존재하지 않는 자가면역의 다른 징후[1B형 당뇨병]의 검출에 의해, 즉, 췌장 생검 또는 이미징을 통해 검출되는 바와 같이 관찰될 수 있다. 전형적으로는 유전적 소인(예를 들어 HLA, INS VNTR 및 PTPN22)이 존재하지만, 항상 그러한 것은 아니다.
용어 "2형 당뇨병" 또는 "T2DM"은 대상체가 125mg/dL(6.94mmol/L) 초과의 공복 혈당 또는 혈청 포도당 농도를 갖는 상태로서 정의된다. 혈당 값의 측정은 일상적인 의료 분석에서 표준 절차이다. 포도당 부하 검사를 수행하는 경우, 당뇨병의 혈당 수준은 공복에 75g의 포도당을 섭취한지 2시간 후, 혈장 dL당 포도당 200mg(11.1mmol/L) 초과일 것이다. 포도당 부하 검사에서 75g의 포도당을 10 내지 12시간의 공복 후 시험되는 환자에게 경구 투여하고, 포도당을 섭취하기 직전 및 이를 섭취한지 1시간 및 2시간 후에 혈당 수준을 기록한다. 건강한 대상체에서, 포도당을 섭취하기 전의 혈당 수준은 혈장 dL당 60 내지 110mg이고, 포도당을 섭취한지 1시간 후에는 dL당 200mg 미만이며, 2시간 후에는 dL당 140mg 미만일 것이다. 2시간 후 값이 140 내지 200mg이라면, 이것은 비정상적인 내당성으로 간주된다.
용어 "말기 2형 당뇨병"은 이차성 약물 부전(secondary drug failure), 인슐린 요법에 대한 증상 및 미세혈관 및 대혈관 합병증, 예를 들어 당뇨병성 신병증, 또는 관상동맥 심장 질환(CHD)으로의 진행을 가진 환자를 포함한다.
용어 "LADA"("성인의 잠재 자가면역 당뇨병")는 2형 당뇨병의 임상 진단을 갖지만, 췌장 베타 세포에 대해 자가면역을 갖는 것으로 검출된 환자를 가리킨다. 성인의 잠재 자가면역 당뇨병(LADA)은 저진행성 1형 당뇨병(T1DM), "경증" T1DM, 비-인슐린 의존성 1형 DM, 1 ½형 DM, 이중 당뇨병 또는 항체 양성 2형 DM(T2DM)으로도 알려져 있다. LADA는 종종 명확히 규정되지 않으며, T1DM과 반대로, 급속 진행성 β-세포 부전으로 인해 상당한 체중 감소 및 케토산증을 좀처럼 또는 전혀 나타내지 않는다.
용어 "HbA1c"는 헤모글로빈 B쇄의 비효소적 당화의 산물을 가리킨다. 이의 측정은 당업계의 숙련가에게 널리 공지되어 있다. 당뇨병의 치료를 모니터링하는데 있어서 HbA1c 값이 매우 중요하다. 이의 생산은 본질적으로 혈당 수준 및 적혈구의 수명에 의존하기 때문에, HbA1c는 "혈당 기억(blood sugar memory)"의 의미에서 이전 4 내지 6주의 평균 혈당 수준을 반영한다. HbA1c 값이 집중적인 당뇨병 치료에 의해 지속적으로 잘 조절되는 당뇨병 환자(즉, 샘플에서 총 헤모글로빈 < 6.5%)는 당뇨병 미세혈관병증으로부터 상당히 잘 보호된다. 예를 들면, 메트포르민 자체는 대략 1.0 내지 1.5%의 당뇨병에서의 HbA1c 값의 평균 개선을 달성한다. HbA1C 값의 이러한 감소는 모든 당뇨병에서 < 7% 또는 < 6.5% 및 바람직하게는 < 6% HbA1c의 원하는 목표 범위를 달성하는데 충분하지 않다.
용어 "불충분한 혈당 조절" 또는 "부적절한 혈당 조절"은 본 발명의 범위에서 환자가 6.5% 초과, 특히 7.0% 초과, 보다 더 바람직하게는 7.5% 초과, 특히 8% 초과의 HbA1c 값을 보이는 상태를 의미한다.
"대사 증후군"은 "X 증후군"(대사 장애의 맥락에서 사용되는 경우)으로도 불리고, "대사이상 증후군"으로도 불리며, 인슐린 내성이라는 중요한 특성을 가진 복합 증후군이다(Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7). ATP III/NCEP 가이드라인(Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497)에 따라, 대사 증후군의 진단은 다음의 위험 인자 중의 셋 이상이 존재하는 경우에 이루어진다:
1. 남성에서는 > 40인치 또는 102cm, 여성에서는 > 35인치 또는 94cm인 허리 둘레로서 정의되거나; 일본 민족 또는 일본인 환자에 관하여 남성에서는 ≥ 85cm 및 여성에서는 ≥ 90cm의 허리 둘레로서 정의되는 복부 비만;
2. 트리글리세라이드: ≥ 150mg/dl
3. 남성에서 HDL-콜레스테롤 < 40mg/dL
4. 혈압 ≥ 130/85mmHg(SBP ≥ 130 또는 DBP ≥ 85)
5. 공복 혈당 ≥ 100mg/dl
NCEP 정의는 입증되었다(Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7). 혈중 트리글리세라이드 및 HDL 콜레스테롤이 또한 의료 분석에서 표준 절차에 의해 결정될 수 있으며, 예를 들면, 문헌[참조; Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000]에 기재되어 있다.
일반적으로 사용되는 정의에 따르면, 고혈압은 수축기 혈압(SBP)이 140mmHg의 값을 초과하고 확장기 혈압(DBP)이 90mmHg의 값을 초과하는 경우에 진단된다. 환자가 발현된 당뇨병을 앓고 있다면 수축기 혈압은 130mmHg 아래의 수준으로 감소시키고 확장기 혈압은 80mmHg 아래로 낮추는 것이 현재 권장된다.
용어 "엠파글리플로진"은, 예를 들면, 제WO 2005/092877호에 기재된 바와 같이, 화학식 
의 SGLT2 억제제 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠을 가리킨다. 합성 방법은 문헌, 예를 들면 제WO 06/120208호 및 제WO 2011/039108호에 기재되어 있다. 본 발명에 따르면, 엠파글리플로진의 정의는 이의 수화물, 용매화물 및 이의 다형체 형태, 및 이의 프로드럭을 또한 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 엠파글리플로진의 유리한 결정 형태는 전문이 본원에 포함되는 제WO 2006/117359호 및 제WO 2011/039107호에 기재되어 있다. 이러한 결정 형태는 SGLT2 억제제의 우수한 생체이용률을 가능케 하는 우수한 용해도 특성을 갖는다. 게다가, 결정 형태는 물리-화학적으로 안정하며, 따라서 약제학적 조성물의 우수한 저장 수명 안정성을 제공한다. 경구 투여용 고형 제형, 예를 들면 정제와 같은 바람직한 약제학적 조성물이 제WO 2010/092126호에 기재되어 있으며, 이것은 전문이 본원에 포함된다.
용어 "치료" 및 "치료하는"은 특히 발현 형태로 이미 발병한 상기 병태를 갖는 환자의 치료학적 치료를 포함한다. 치료학적 치료는 특정 징후의 증상을 완화시키기 위한 대증 치료, 또는 징후의 상태를 역전시키거나 부분적으로 역전시키거나, 질환의 진행을 멈추거나 둔화시키기 위한 원인 치료일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은, 예를 들면, 일정 시간의 기간 동안 치료학적 치료 뿐만 아니라 만성 요법을 위해 사용될 수 있다.
용어 "예방학적 치료", "예방적으로 치료" 및 "예방"은 상호교환 가능하게 사용되며, 상기 명시된 병태를 발병할 위험에 있는 환자의 치료, 이에 따라 상기 위험을 감소시킴을 포함한다.
용어 "정제"는 코팅이 없는 정제 및 하나 이상의 코팅을 갖는 정제를 포함한다. 게다가, 용어 "정제"는 1개, 2개, 3개 또는 심지어 그 이상의 층을 갖는 정제 및 압축-코팅된 정제를 포함하며, 여기서 각각의 상기 언급된 유형의 정제는 하나 이상의 코팅을 갖지 않거나 가질 수 있다. 용어 "정제"는 또한 미니, 멜트, 저장성, 발포성 및 경구 붕해성 정제를 포함한다.
용어 "pharmacopoe" 및 "pharmacopoeias"는 "USP 31-NF 26 through Second Supplement"(United States Pharmacopeial Convention) 또는 "European Pharmacopoeia 6.3"(European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care, 2000-2009)과 같은 표준 약전을 가리킨다.
용어 "만성 심부전" 또는 "CHF"는 울혈성 심부전(CCF)의 동의어이다. 심부전의 정도는 뉴욕 심장 학회(NYHA) 기능별 분류에 따라 분류될 수 있으며 NYHA 클래스 I, II, III 및 IV를 포함한다. 만성 심부전은 좌심실이 수축하는 능력이 영향을 받는지(감소된 박출률을 갖는 심부전) 또는 심장이 이완하는 능력이 영향을 받는지(보존된 박출률을 갖는 심부전)에 따라 구별될 수 있다.
용어 "HFpEF"는 보존된 박출률을 갖는 심부전을 가리킨다. HFpEF는 때때로 "확장기 심부전"이라고도 한다.
용어 "HFrEF"는 감소된 박출률을 갖는 심부전을 가리킨다. HFrEF는 때때로 "수축기 심부전"이라고도 한다.
용어 "LVEF"는 좌심실 박출률을 가리킨다. 박출률은 심장초음파, 방사성핵종 뇌실조영술 및 혈관조영술에 의해, 바람직하게는 심장초음파에 의해 수득될 수 있다.
용어 "BNP"는 B형 나트륨이뇨 펩타이드라고도 불리는 뇌 나트륨이뇨 펩타이드를 가리킨다. BNP는 만성 심부전에 대한 검진 및 진단에 사용된다. BNP 값은 혈액 혈장 또는 혈청에서 결정된다.
용어 "NT-proBNP"는 프로호르몬 뇌 나트륨이뇨 펩타이드의 N-말단을 가리킨다. NT-proBNP는 만성 심부전에 대한 검진 및 진단에 사용된다. NT-proBNP 값은 혈액 혈장 또는 혈청에서 결정된다.
용어 "알부민뇨증"은 정상보다 많은 양의 알부민이 뇨 중에 존재하는 상태로서 정의된다. 알부민뇨증은 알부민 배출 속도(AER) 및/또는 뇨 중의 알부민-대-크레아틴 비(ACR)(UACR라고도 함)에 의해 결정될 수 있다. CKD에서 알부민뇨증 카테고리는 다음과 같이 정의된다:
카테고리 A1은 알부민뇨증이 없음을 반영하고, 카테고리 A2는 미세알부민뇨증을 반영하고, 카테고리 A3은 현성알부민뇨증을 반영한다. 카테코리 A1의 진행은 통상적으로 미세알부민뇨증(A2)을 야기하지만, 직접적으로 현성알부민뇨증(A3)을 초래할 수도 있다. 미세알부민뇨증(A2)의 진행은 현성알부민뇨증(A3)을 초래한다.
용어 "eGFR"은 추정된 사구체 여과율(GFR)을 가리킨다. GFR은 신장을 통해 여과된 체액의 유동 속도를 설명한다. 추정된 GFR은 혈청 크레아티닌 값에 기초하여, 예를 들어 CKD-EPI(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) 방정식, Cockcroft-Gault 공식 또는 MDRD(Modification of Diet in Renal Disease) 공식을 사용하여 계산될 수 있으며, 이들 모두는 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 측면에 따르면 추정된 사구체 여과율(eGFR)은 CKD-EPI 방정식에 기초하여 혈청 크레아티닌 값, 연령 성별 및 인종으로부터 유도된다:
GFR = 141 × min(Scr /κ, 1)α × max(Scr /κ, 1)-1.209 × 0.993연령 × 1.018 [여성인 경우] × 1.159 [흑인인 경우]
여기서:
Scr은 mg/dl로 나타내는 혈청 크레아티닌이고,
κ는 여성의 경우 0.7이고 남성의 경우 0.9이며,
α는 여성의 경우 -0.329이고 남성의 경우 -0.411이며,
min은 Scr /κ 또는 1 중 최소를 나타내고,
max는 Scr /κ 또는 1 중 최대를 나타낸다.
본 발명의 목적을 위하여, 환자에서 신장 손상의 정도는 다음의 추정된 사구체 여과율(eGFR)에 의해 정의된다:
정상적인 신장 기능(CKD 1기): eGFR ≥ 90mL/min/1.73m2
경증 신장 손상(CKD 2기): eGFR ≥60 내지 <90mL/min/1.73m2
중등증 신장 손상(CKD 3기): eGFR ≥30 내지 <60 mL/min/1.73m2
중증 신장 손상(CKD 4기): eGFR ≥15 내지 <30mL/min/1.73m2
신부전(CKD 5기): eGFR <15mL/min/1.73m2
본 발명에 따르면 중등증 신장 손상은 두 개의 하위단계로 추가로 나뉠 수 있다:
중등증 A 신장 손상(CKD 3A): eGFR ≥45 내지 <60mL/min/1.73m2
중등증 B 신장 손상(CKD 3B): eGFR ≥30 내지 <45mL/min/1.73m2
용어 "KCCQ"는 캔자스 시티 심근증 설문지(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire)를 가리킨다. 건강 관련 삶의 질은 KCCQ 또는 KCCQ-12에 따라 측정될 수 있다. KCCQ-12는 원래의 23 항목 KCCQ(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire)의 입증된 짧은 버전이다. 이러한 자기-기입식 설문지는 HF를 가진 환자에서 신체적 한계, 증상(빈도, 중증도, 및 시간에 따른 변화), 사회적 제한, 자기-효능감, 및 삶의 질을 평가하기 위해 설계되었다.
용어 "MLHFQ"는 심부전을 가진 미네소타 거주 설문지(Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire)를 가리킨다. 예를 들면, 이의 신체적, 감정적, 사회적 및 정신적 차원을 포함한 삶의 질이 MLHFQ에 따라 측정될 수 있다.
뇨 포도당 배출 증가로 인한 혈당 조절 및 체중 감소의 개선을 능가하여, 엠파글리플로진은 이뇨 효과, 감소된 동맥 경직 및 직접적인 혈관 효과를 보인다(Cherney et al., Cardiovasc Diabetol. 2014;13:28; Cherney et al., Circulation. 2014;129:587-597). EMPA-REG OUTCOME™ 연구에서, 엠파글리플로진이, 2형 당뇨병 및 높은 심혈관 위험을 가진 환자에서 심혈관 사망의 위험, 심부전에 대한 입원 및 전체 사망률을 감소시키는 것으로 입증되었다(Zinman et al., N Engl J Med. 2015;373:2117-2128). 엠파글리플로진으로의 치료는 임상적으로 관련된 심박수 변화 없이 혈압 감소를 야기함으로써, 심장 산소 요구의 대리 지표인 심박수 수축기혈압 곱(rate pressure product; RPP)을 개선시키는 것으로 관찰되었다. 게다가, 엠파글리플로진은 이뇨제에서 관찰되는 증가와는 반대로, 임상적으로 관련된 반사-매개된 교감신경 활성화와 연관되지 않는 것으로 밝혀졌다. 신장 내의 변경된 포도당 및 나트륨 구배가 교감신경억제성 구심성 신장 신경 신호를 생성할 수 있는 것으로 추정될 수 있다. 교감신경 활성화의 부족은 엠파글리플로진의 유익한 심혈관 및 신장 프로파일(심장콩팥 축)에 기여할 수 있다. 인간 자율신경 심혈관 조절에 대한 엠파글리플로진의 효과와 같은 기전적 고찰을 포함한 임상적 및 비-임상적 연구에 기초하여, 특정 질환 및 병태의 치료 및 예방에서, 특히 만성 심부전, 급성 심부전 및 만성 신장 질환에서의 엠파글리플로진의 사용이 상기 및 이하에 기술된다.
본 발명은, 만성 심부전의 치료를 필요로 하는 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 만성 심부전의 치료를 필요로 하는 환자에서 만성 심부전을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 만성 심부전을 가진 환자에서 심혈관 사망의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 만성 심부전을 가진 환자에서 심부전에 대한 입원의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 만성 심부전을 가진 환자에서 심혈관 사망 및 심부전에 대한 입원의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 양태에 따르면, 심부전에 대한 입원의 위험은 심부전에 대한 1차 입원의 위험이다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 심부전에 대한 입원의 위험은 심부전에 대한 재발성 입원의 위험이다. 본 발명은 추가로, 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 만성 심부전을 가진 환자에서 모든 원인에 의한 사망률을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 만성 심부전을 가진 환자에서 모든 원인에 의한 입원의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 양태에 따르면, 모든 원인에 의한 입원의 위험은 1차 모든 원인에 의한 입원의 위험이다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 모든 원인에 의한 입원의 위험은 재발성 모든 원인에 의한 입원의 위험이다. 본 발명은 또한, 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 만성 심부전을 가진 환자에서 심방 세동의 새로운 발병의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 만성 심부전의 예방, 만성 심부전으로부터의 보호, 만성 심부전의 발생의 지연을 필요로 하는 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 만성 심부전의 예방, 만성 심부전으로부터의 보호, 만성 심부전의 발생의 지연을 필요로 하는 환자에서 만성 심부전을 예방하거나, 만성 심부전으로부터의 보호하거나, 만성 심부전의 발생을 지연시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 양태에 따르면, NYHA 클래스 I의 만성 심부전 내지 NYHA 클래스 II, III 또는 IV의 만성 심부전을 가진 환자에서 만성 심부전의 악화를 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명은 또한, 급성 심부전의 치료 또는 예방, 급성 심부전으로부터의 보호 또는 급성 심부전의 발생의 지연을 필요로 하는 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 급성 심부전의 치료 또는 예방, 급성 심부전으로부터의 보호 또는 급성 심부전의 발생의 지연을 필요로 하는 환자에서 급성 심부전을 치료 또는 예방하거나, 급성 심부전으로부터 보호하거나 또는 급성 심부전의 발생을 지연시키는 방법에 관한 것이며, 특히 여기서 상기 환자는 만성 심부전을 가진 환자이다.
본 발명은 또한, 급성 비대상성 심부전(ADHF)의 치료 또는 예방, 급성 비대상성 심부전으로부터의 보호, 급성 비대상성 심부전의 발생 위험의 감소, 급성 비대상성 심부전의 발생의 지연을 필요로 하는 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 급성 비대상성 심부전의 치료 또는 예방, 급성 비대상성 심부전으로부터의 보호, 급성 비대상성 심부전의 발생 위험의 감소, 급성 비대상성 심부전의 발생의 지연을 필요로 하는 만성 심부전을 가진 환자에서 급성 비대상성 심부전을 치료 또는 예방하거나, 급성 비대상성 심부전으로부터 보호하거나, 급성 비대상성 심부전의 발생 위험을 감소시키거나, 급성 비대상성 심부전의 발생을 지연시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 방법에서, 특정 사건, 질환 또는 장애의 위험은 치료 기준 배경 약제에 대한 위약을 투여한 환자와 비교하는 경우 감소된다. 하나의 양태에서, 위험은 15% 이상 감소된다. 하나의 양태에서, 위험은 16% 이상, 17% 이상, 18% 이상, 19% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 또는 30% 이상 감소된다.
본 발명의 하나의 양태에 따르면, 상기 환자는 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자이다.
본 발명의 이러한 양태의 측면에 따르면, 상기 환자는 NYHA 클래스 II 또는 III에 따르는 만성 심부전을 가진 환자이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 가진 환자이다.
본 발명의 하나의 양태에 따르면, 상기 환자는 만성 심부전 및 보존된 박출률(HFpEF)을 가진 환자이다. 예를 들면 보존된 박출률을 갖는 환자는 40% 초과 또는 심지어 50% 초과의 LVEF를 나타낸다. 이러한 양태의 변형에 따르면, 만성 심부전 및 보존된 박출률(HFpEF)을 가진 환자는 50% 이상의 LVEF를 나타낸다. 이러한 양태의 또 다른 변형에 따르면, 상기 환자는 40% 내지 49% 범위의 LVEF를 나타내며, 이것은 중간급의 감소된 박출률(HFmrEF)을 가진 만성 심부전으로도 불린다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 상기 환자는 만성 심부전 및 감소된 박출률(HFrEF)을 가진 환자이다. 예를 들면 감소된 박출률을 가진 환자는 40% 이하, 특히 40% 미만의 LVEF를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 양태에 따르면, 본 발명은, 보존된 박출률(HFpEF)을 가진 만성 심부전의 치료를 필요로 하는 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 보존된 박출률(HFpEF)을 가진 만성 심부전의 치료를 필요로 하는 환자에서, 예를 들면 NYHA 클래스 I, II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에서 보존된 박출률(HFpEF)을 가진 만성 심부전을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 양태의 측면에 따르면, NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에서 만성 심부전의 정도는 NYHA 분류에 따라 개선된다. 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은, 감소된 박출률(HFrEF)을 가진 만성 심부전의 치료를 필요로 하는 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 감소된 박출률(HFrEF)을 가진 만성 심부전의 치료를 필요로 하는 환자에서, 예를 들면 NYHA 클래스 I, II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에서 감소된 박출률(HFrEF)을 가진 만성 심부전을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 양태의 측면에 따르면, NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에서 만성 심부전의 정도는 NYHA 분류에 따라 개선된다. 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
양태에 따르면, 본 발명은, 보존된 박출률(HFpEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 심혈관 사망의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은, 감소된 박출률(HFrEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 심혈관 사망의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
양태에 따르면, 본 발명은, 보존된 박출률(HFpEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 심부전에 대한 입원의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 심부전에 대한 1차 입원의 위험이 감소된다. 이러한 양태의 또 다른 측면에 따르면, 심부전에 대한 재입원의 위험이 감소된다. 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은, 감소된 박출률(HFrEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 심부전에 대한 입원의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 심부전에 대한 1차 입원의 위험이 감소된다. 이러한 양태의 또 다른 측면에 따르면, 심부전에 대한 재입원의 위험이 감소된다. 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
양태에 따르면, 본 발명은, 보존된 박출률(HFpEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 심혈관 사망 및 심부전에 대한 입원의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은, 감소된 박출률(HFrEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 심혈관 사망 및 심부전에 대한 입원의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
양태에 따르면, 본 발명은, 보존된 박출률(HFpEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 모든 원인에 의한 사망률을 감소시키는 방법을 제공한다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
양태에 따르면, 본 발명은, 감소된 박출률(HFrEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 모든 원인에 의한 사망률을 감소시키는 방법을 제공한다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
양태에 따르면, 본 발명은, 보존된 박출률(HFpEF)을 갖는, 예를 들면, NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 모든 원인에 의한 입원의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 예를 들면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 이러한 양태의 또 다른 측면에 따르면, 1차 모든 원인에 의한 입원의 위험이 감소된다. 이러한 양태의 또 다른 측면에 따르면, 재발성 모든 원인에 의한 입원의 위험이 감소된다. 이러한 양태에 따르는 상기 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은, 감소된 박출률(HFrEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 모든 원인에 의한 입원의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 예를 들면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 1차 모든 원인에 의한 입원의 위험이 감소된다. 이러한 양태의 또 다른 측면에 따르면, 재발성 모든 원인에 의한 입원의 위험이 감소된다. 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
양태에 따르면, 본 발명은, 보존된 박출률(HFpEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 심방 세동의 새로운 발병의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 예를 들면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 감소된 박출률(HFrEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 심방 세동의 새로운 발병의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 예를 들면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
양태에 따르면, 본 발명은, 보존된 박출률(HFpEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 건강 관련 삶의 질 및/또는 기능적 능력, 특히 운동 능력을 개선시키는 방법을 제공한다. 예를 들면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 건강 관련 삶의 질은 예를 들면 KCCQ 또는 KCCQ-12와 같은 설문지에 의해 측정된다. 이러한 양태의 또 다른 측면에 따르면, 건강 관련 삶의 질 또는 운동 능력은 걷기 테스트, 예를 들면 6분 걷기 테스트에 의해, 또는 최대 산소 흡입(VO2max)에 의해 측정된다. 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
양태에 따르면, 본 발명은, 감소된 박출률(HFrEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 건강 관련 삶의 질 및/또는 기능적 능력, 특히 운동 능력을 개선시키는 방법을 제공한다. 예를 들면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 건강 관련 삶의 질은 예를 들면 KCCQ 또는 KCCQ-12와 같은 설문지에 의해 측정된다. 이러한 양태의 또 다른 측면에 따르면, 건강 관련 삶의 질 또는 운동 능력은 걷기 테스트, 예를 들면 6분 걷기 테스트에 의해, 또는 최대 산소 흡입(VO2max)에 의해 측정된다. 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
양태에 따르면, 본 발명은, 보존된 박출률(HFpEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 급성 비대상성 심부전(ADHF)을 치료 또는 예방하거나, 급성 비대상성 심부전으로부터 보호하거나, 급성 비대상성 심부전의 발생 위험을 감소시키거나, 급성 비대상성 심부전의 발생을 지연시키는 방법을 제공한다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은, 감소된 박출률(HFrEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 심방 세동의 새로운 발병의 위험을 감소시켜 급성 비대상성 심부전(ADHF)을 치료 또는 예방하거나, 급성 비대상성 심부전으로부터 보호하거나, 급성 비대상성 심부전의 발생 위험을 감소시키거나, 급성 비대상성 심부전의 발생을 지연시키는 방법을 제공한다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
양태에 따르면, 본 발명은, 보존된 박출률(HFpEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 2형 당뇨병의 새로운 발병의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 예를 들면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 본 발명의 측면에 따르면, 상기 환자는 비-당뇨병 환자이다. 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 환자는 당뇨병 전단계의 환자이다.
양태에 따르면, 본 발명은, 감소된 박출률(HFrEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 2형 당뇨병의 새로운 발병의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 예를 들면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 본 발명의 측면에 따르면, 상기 환자는 비-당뇨병 환자이다. 본 발명의 또 다른 측면에 따르면 환자는 당뇨병 전단계의 환자이다.
양태에 따르면, 본 발명은, 보존된 박출률(HFpEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 심근 경색의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 예를 들면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 비-치명적 심근 경색에 대한 위험이 감소된다. 이러한 양태의 측면에 따르면. 치명적 심근 경색에 대한 위험이 감소된다. 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
양태에 따르면, 본 발명은, 감소된 박출률(HFrEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 심근 경색의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 예를 들면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 비-치명적 심근 경색에 대한 위험이 감소된다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 치명적 심근 경색에 대한 위험이 감소된다. 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
양태에 따르면, 본 발명은, 보존된 박출률(HFpEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 뇌졸중의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 예를 들면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 비-치명적 뇌졸중에 대한 위험이 감소된다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 치명적 뇌졸중에 대한 위험이 감소된다. 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
양태에 따르면, 본 발명은, 감소된 박출률(HFrEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 뇌졸중의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 예를 들면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 비-치명적 뇌졸중에 대한 위험이 감소된다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 치명적 뇌졸중에 대한 위험이 감소된다. 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
양태에 따르면, 본 발명은, 보존된 박출률(HFpEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 심혈관 사망, 비-치명적 심근 경색, 비-치명적 뇌졸중(소위 3-포인트 MACE) 중의 어느 것의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
양태에 따르면, 본 발명은, 보존된 박출률(HFpEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 심혈관 사망(치명적 뇌졸중, 치명적 심근 경색 및 돌연사를 포함함), 비-치명적 심근 경색(무증상 심근 경색은 배제함), 비-치명적 뇌졸중(소위 3-포인트 MACE) 중의 어느 것의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
양태에 따르면, 본 발명은, 감소된 박출률(HFrEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 심혈관 사망, 비-치명적 심근 경색, 비-치명적 뇌졸중(소위 3-포인트 MACE) 중의 어느 것의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
양태에 따르면, 본 발명은, 감소된 박출률(HFrEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 심혈관 사망(치명적 뇌졸중, 치명적 심근 경색 및 돌연사를 포함함), 비-치명적 심근 경색(무증상 심근 경색은 배제함), 비-치명적 뇌졸중(소위 3-포인트 MACE) 중의 어느 것의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
양태에 따르면, 본 발명은 보존된 박출률(HFpEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 현성알부민뇨증으로의 진행을 예방하거나, 둔화시키거나 역전시키는 방법을 제공한다. 예를 들면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 미세알부민뇨증으로부터 현성알부민뇨증으로의 진행이 예방되거나, 둔화되거나 역전된다. 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
양태에 따르면, 본 발명은, 감소된 박출률(HFrEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 현성알부민뇨증으로의 진행을 예방하거나, 둔화시키거나 역전시키는 방법을 제공한다. 예를 들면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 미세알부민뇨증으로부터 현성알부민뇨증으로의 진행이 예방되거나, 둔화되거나 역전된다. 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
양태에 따르면, 본 발명은, 보존된 박출률(HFpEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 신장 기능 개선 또는 신장 보호를 위한 방법을 제공한다. 예를 들면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 상기 환자는 경증, 중증도, 또는 중증 신장 손상을 갖는다. 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 신장 기능 개선 또는 신장 보호는 eGFR의 감소의 둔화, 예를 들면 eGFR의 점진적 감소의 둔화, 또는 eGFR의 자연적인 점진적 감소의 둔화이다. 이러한 양태의 또 다른 측면에 따르면, 신장 기능 개선 또는 신장 보호는 eGFR의 개선에 의해 진단된다.
양태에 따르면, 본 발명은, 감소된 박출률(HFrEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 상기 만성 심부전을 가진 환자에서 신장 기능 개선 또는 신장 보호를 위한 방법을 제공한다. 예를 들면, 상기 환자는 NYHA 클래스 I에 따르는 만성 심부전을 갖는다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 상기 환자는 경증, 중증도 또는 중증 신장 손상을 갖는다. 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 신장 기능 개선 또는 신장 보호는 eGFR의 감소의 둔화, 예를 들면 eGFR의 점진적 감소의 둔화 또는 eGFR의 자연적인 점진적 감소의 둔화이다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 신장 기능 개선 또는 신장 보호는 eGFR의 개선에 의해 진단된다.
양태에 따르면, 본 발명은, 만성 심부전으로 진단된 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 만성 심부전으로 진단된 환자에서 만성 신장 질환을 치료하고, 예방하고, 만성 신장 질환으로부터 보호하고, 만성 신장 질환의 발생 위험을 감소시키고, 만성 신장 질환의 발생을 지연시키고/지연시키거나 만성 신장 질환의 진행을 지연시키는 방법을 제공한다. 특히, 이러한 양태는 만성 심부전으로 진단된 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 만성 심부전으로 진단된 환자에서 만성 신장 질환을 치료하고/치료하거나 만성 신장 질환의 진행을 지연시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 양태의 또 다른 측면에 따르면, 상기 환자는 2기 만성 신장 질환을 갖는 환자이다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 상기 환자는 3a기 및/또는 3b기를 포함한 3기 만성 신장 질환을 가진 환자이다. 이러한 양태의 또 다른 측면에 따르면, 상기 환자는 4기 만성 신장 질환을 가진 환자이다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 상기 환자는 3a기 및/또는 3b기를 포함한 3기, 또는 4기 만성 신장 질환을 갖고 보존된 박출률(HFpEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 I, II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자이다. 이러한 양태의 또 다른 측면에 따르면, 상기 환자는 2기 만성 신장 질환을 가진 환자이다. 이러한 양태의 또 다른 측면에 따르면, 상기 환자는 3a기 및/또는 3b기를 포함하는 3기, 또는 4기 만성 신장 질환을 갖고 감소된 박출률(HFrEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 I, II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자이다. 이러한 양태의 다양한 측면을 포함하는, 이러한 양태에 따르는 환자는, 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은, 만성 심부전으로 진단되지 않은 환자에게 엠파글리플로진을 투여함(여기서, 상기 환자는 비-당뇨병 환자이다)을 포함하는, 만성 심부전으로 진단되지 않은 환자에서 만성 신장 질환을 치료하고, 예방하고, 만성 신장 질환으로부터 보호하고, 만성 신장 질환의 발생 위험을 감소시키고, 만성 신장 질환의 발생을 지연시키고/지연시키거나 만성 신장 질환의 진행을 지연시키는 방법을 제공한다. 특히, 이러한 양태는 상기 환자에서 만성 신장 질환을 치료하고/치료하거나 만성 신장 질환의 진행을 지연시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 상기 환자는 3a기 및/또는 3b기를 포함하는 3기 만성 신장 질환을 가진 환자이다. 이러한 양태의 또 다른 측면에 따르면, 상기 환자는 4기 만성 신장 질환을 가진 환자이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 만성 심부전으로 진단된 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하는, 만성 심부전으로 진단된 환자에서 다음을 치료 또는 예방하거나, 다음으로부터 보호하거나, 다음의 발생을 지연시키는 방법을 제공한다:
- 알부민뇨증의 새로운 발병,
- 무 알부민뇨증에서 미세알부민뇨증 또는 현성알부민뇨증으로의 진행,
- (신장 질환(MDRD) 포뮬러에서 식이 변경에 기초하여) eGFR ≤45mL/min/1.73m2에 의해 수반된 혈청 크레아티닌 수준의 배가,
- ≥30%, ≥40%, ≥50% 또는 ≥57%의 eGFR(CKD-EPI)의 지속적인 감소율, 특히 ≥40%의 eGFR(CKD-EPI)의 지속적인 감소율,
- 기저선 eGFR ≥30mL/min/1.73m2를 가진 환자의 경우 지속적인 eGFR(CKD-EPI) <15mL/min/1.73m2,
- 기저선 eGFR <30mL/min/1.73m2를 가진 환자의 경우 지속적인 eGFR(CKD-EPI) <10mL/min/1.73m2,
- 연속적인 신장 대체 요법에 대한 필요,
- 만성 투석 치료에 대한 필요,
- 신장 이식을 받을 필요,
- 신장 질환으로 인한 사망, 또는
- ≥40%의 eGFR(CKD-EPI)의 지속적인 감소율 또는
기저선 eGFR ≥30mL/min/1.73m2를 가진 환자의 경우 지속적인 eGFR(CKD-EPI) <15mL/min/1.73m2, 및
기저선 eGFR <30mL/min/1.73m2를 가진 환자의 경우 지속적인 eGFR(CKD-EPI) <10mL/min/1.73m2의 종합, 또는
- ≥40%의 eGFR(CKD-EPI)의 지속적인 감소율 또는
기저선 eGFR ≥30mL/min/1.73m2를 가진 환자의 경우 지속적인 eGFR(CKD-EPI) <15mL/min/1.73m2, 및
기저선 eGFR <30mL/min/1.73m2를 가진 환자의 경우 지속적인 eGFR(CKD-EPI) <10mL/min/1.73m2,
만성 투석 치료에 대한 필요, 및
신장 이식을 받을 필요의 종합.
이러한 양태의 측면에 따르면, 상기 환자는 보존된 박출률(HFpEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 I, II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자이다. 이러한 양태의 또 다른 측면에 따르면, 상기 환자는 감소된 박출률(HFrEF)을 갖는, 예를 들면 NYHA 클래스 I, II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자이다. 이러한 양태의 다양한 측면을 포함하는, 이러한 양태에 따르는 환자는 예를 들면 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자, 특히 비-당뇨병 환자이다.
본 발명에 따르는 방법에서 엠파글리플로진은, 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 상기 환자에게 투여된다.
상기 및 하기에 기술된 바와 같은 방법의 하나의 양태에 따르면, 상기 환자는 증가된 BNP 또는 증가된 혈장 NT-proBNP를 갖는 환자이다. 예를 들면 상기 환자는 75pg/mL 이상(NT-proBNP ≥300pg/mL) 또는 100pg/mL 이상(NT-proBNP ≥400pg/mL) 또는 150pg/mL 이상(NT-proBNP ≥600pg/mL) 또는 225pg/mL 이상(NT-proBNP ≥900pg/mL)의 증가된 BNP를 갖는다.
상기 및 하기에 기술된 바와 같은 방법의 또 다른 양태에 따르면, 상기 환자는 지난 9개월 내에 심부전으로 입원한 환자, 특히 지난 9개월 내에 심부전으로 입원하였고 증가된 BNP 또는 NT-proBNP를 갖는 환자이다.
상기 및 하기에 기술된 바와 같은 방법의 양태에 따르면, 상기 환자는 감소된 박출률(HFrEF) 및 박출률 EF ≥36% 내지 ≤40% 및 심방 세동이 없는 환자의 경우 증가된 NT-proBNP ≥2500pg/mL, 또는 심방 세동이 있는 환자의 경우 ≥5000pg/mL를 갖는 환자이다.
상기 및 하기에 기술된 바와 같은 방법의 양태에 따르면, 상기 환자는 감소된 박출률(HFrEF) 및 박출률 EF ≥31% 내지 ≤35% 및 심방 세동이 없는 환자의 경우 증가된 NT-proBNP ≥1000pg/mL, 또는 심방 세동이 있는 환자의 경우 ≥2000pg/mL를 갖는 환자이다.
상기 및 하기에 기술된 바와 같은 방법의 양태에 따르면, 상기 환자는 감소된 박출률(HFrEF) 및 박출률 EF ≤30% 및 심방 세동이 없는 환자의 경우 증가된 NT-proBNP ≥600pg/mL, 또는 심방 세동이 있는 환자의 경우 ≥1200pg/mL를 갖는 환자이다.
상기 및 하기에 기술된 바와 같은 방법의 하나의 양태에 따르면, 상기 환자는 정상적인 신장 기능을 갖거나 경증 신장 손상을 갖거나 중등증 또는 중증 신장 손상을 갖는 환자이다. 이러한 양태에 따르면, 상기 환자는 20mL/min/1.73m2 이상의 eGFR을 갖는다.
상기 및 하기에 기술된 바와 같은 방법의 하나의 양태에 따르면, 상기 환자는 정상적인 신장 기능을 갖거나 경증 신장 손상을 갖거나 중등증 신장 손상을 갖는 환자이다. 이러한 양태에 따르면, 상기 환자는 30mL/min/1.73m2 이상의 eGFR을 갖는다.
상기 및 하기에 기술된 바와 같은 방법의 또 다른 양태에 따르면, 상기 환자는 정상적인 신장 기능을 갖거나 경증 신장 손상을 갖거나 중등증 A 신장 손상(CKD 3A)을 갖는 환자이다. 이러한 양태에 따르면, 상기 환자는 45mL/min/1.73m2 이상의 eGFR을 갖는다.
상기 및 하기에 기술된 바와 같은 방법의 또 다른 양태에 따르면, 상기 환자는 정상적인 신장 기능을 갖거나 경증 신장 손상을 갖는 환자이다. 이러한 양태에 따르면, 상기 환자는 60mL/min/1.73m2 이상의 eGFR을 갖는다.
상기 및 하기에 기술된 바와 같은 방법의 또 다른 양태에 따르면, 상기 환자는 중등증 A 신장 손상(CKD 3A)을 갖는 환자이다. 이러한 양태에 따르면, 상기 환자는 45mL/min/1.73m2 이상 60mL/min/1.73m2 미만의 eGFR을 갖는다.
상기 및 하기에 기술된 바와 같은 방법의 또 다른 양태에 따르면, 상기 환자는 중등증 B 신장 손상(CKD 3B)을 갖는 환자이다. 이러한 양태에 따르면, 환자는 30mL/min/1.73m2 이상 45mL/min/1.73m2 미만의 eGFR을 갖는다.
상기 및 하기에 기술된 바와 같은 방법의 양태에 따르면, 상기 환자는 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자, 2형 당뇨병을 가진 환자 또는 1형 당뇨병을 가진 환자이다.
상기 및 하기에 기술된 바와 같은 방법의 또 다른 양태에 따르면, 상기 환자는 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 또는 2형 당뇨병을 가진 환자이다.
상기 및 하기에 기술된 바와 같은 방법의 또 다른 양태에 따르면, 상기 환자는 당뇨병 전단계의 환자이다. 이러한 양태의 측면에 따르면 상기 환자는 5.7% 이상 및 6.5% 미만의 HbA1c를 갖는다.
상기 및 하기에 기술된 바와 같은 방법의 또 다른 양태에 따르면, 상기 환자는 당뇨병 전단계의 환자 또는 비-당뇨병 환자이다. 이러한 양태의 측면에 따르면 환자는 6.5% 미만의 HbA1c를 갖는다.
상기 및 하기에 기술된 바와 같은 방법의 또 다른 양태에 따르면, 상기 환자는 비-당뇨병 환자이다. 이러한 양태의 측면에 따르면, 상기 환자는 5.7% 미만의 HbA1c를 갖는다.
또 다른 측면에 따르면, 비-당뇨병 환자는 내당능 장애(IGT)를 보이지 않으며, 즉, 상기 환자는 정상적인 내당능을 보인다. 예를 들면 식후 2시간 혈당 또는 혈장 포도당(PG) 농도는 140mg/dl(7.78mmol/L) 미만이다.
또 다른 측면에 따르면, 비-당뇨병 환자는 공복 혈당 장애(IFG)를 보이지 않으며, 즉, 상기 환자는 정상적인 공복 혈당을 보인다. 예를 들면 공복 혈장 포도당 농도(FPG)는 100mg/dl 미만, 즉, 5.6mmol/L 미만이다.
특히, 비-당뇨병 환자는 공복 혈당 장애(IFG)를 보이지 않고 내당능 장애(IGT)를 보이지 않으며, 즉, 상기 환자는 정상적인 내당능 및 정상적인 내당능을 보인다. 예를 들면 공복 혈장 포도당 농도(FPG)는 100mg/dl 미만이고, 즉, 5.6mmol/L 미만이며, 식후 2시간 혈당 또는 혈장 포도당(PG) 농도는 140mg/dl(7.78mmol/L) 미만이다.
상기 및 하기에 기술된 바와 같은 방법의 양태에 따르면, 엠파글리플로진은 1일당 1 내지 25mg 범위의 용량으로, 예를 들면 1일당 1mg, 2.5mg, 5mg, 7.5mg, 10mg 또는 25mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 엠파글리플로진의 투여는 1일에 1회 또는 2회, 가장 바람직하게는 1일 1회 발생할 수 있다. 예를 들면 1일 1회 투여를 위한 용량은 10mg 또는 25mg이다. 바람직한 투여 경로는 경구 투여이다.
본 발명의 특정 측면에 따르면 엠파글리플로진은 1일당 10mg의 용량으로 환자에게 투여된다.
본 발명의 또 다른 특정 측면에 따르면 엠파글리플로진은 1일당 25mg의 용량으로 환자에게 투여된다.
바람직하게는 엠파글리플로진은 1일 1회 환자에게 경구 투여된다.
하나의 양태에서, 환자는 본 발명의 의미 내에서, 만성 심부전을 치료하기 위한 약물로 이전에 치료받지 않은, 만성 심부전을 가진 환자를 포함할 수 있다(심부전-약물-미투여 환자(heart-failure-drug-naive patient)). 따라서, 양태에서, 본원에 기술된 치료법은 심부전-약물-미투여 환자에서 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 환자는 본 발명의 의미 내에서, 항당뇨병 약물로 이전에 치료받지 않은, 당뇨병 전단계의 또는 2형 당뇨병(T2DM)을 갖고 만성 심부전을 갖는 환자를 포함할 수 있다(T2DM-약물-미투여 환자). 따라서, 양태에서, 본원에 기술된 치료법은 T2DM-약물-미투여 환자에서 사용될 수 있다.
게다가, 본 발명에 따르는 방법은, 만성 심부전을 갖고 인슐린 의존성을 갖는 환자의 치료에, 즉, 인슐린 또는 인슐린의 유도체 또는 인슐린의 대체물, 또는 인슐린 또는 이의 유도체 또는 대체물을 포함하는 제형으로 치료되거나, 다르게는 치료될 것이거나 치료를 필요로 하는 환자에서 특히 적합하다. 이러한 환자는 2형 당뇨병을 가진 환자 및 1형 당뇨병을 가진 환자를 포함한다.
게다가, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 투여는 저혈당증의 위험이 없거나 이의 위험이 낮다는 것을 발견할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 치료 또는 예방은 또한 유리하게는 저혈당증을 보이거나 저혈당증에 대해 증가된 위험을 갖는 환자에서 가능하다.
엠파글리플로진의 투여에 의해 과도한 혈당이 SGLT2 억제 활성에 기초하여 환자의 뇨를 통해 배출되어, 환자에서 체중 증가가 없거나 심지어 체중 감소가 초래될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 방법은 과체중 및 비만, 특히 I종 비만, II종 비만, III종 비만, 내장 비만 및 복부 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 중의 하나 이상으로 진단된, 만성 심부전을 갖는 환자에서 유리하게 적합하다. 또한, 본 발명에 따르는 방법은 체중 증가가 금지시되는 환자에서 유리하게 적합하다.
본 발명이 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자를 언급하는 경우, 이것은 주로 인간에서 치료 및 예방에 관한 것이지만, 약제학적 조성물은 또한 포유동물에서 수의학에 맞춰 사용될 수 있다. 본 발명의 범위에서 성인 환자는 바람직하게는 18세 이상의 인간이다. 또한, 본 발명의 범위에서, 환자는 청소년 인간, 즉, 10세 내지 17세, 바람직하게는 13세 내지 17세의 인간이다.
본 발명의 양태에 따르면, 엠파글리플로진은 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 환자에게 투여된다. 병용 투여는 동시에, 별도로 또는 연속적일 수 있다.
본 발명의 이러한 양태의 하나의 측면에서, 하나 이상의 다른 치료 물질은 만성 심부전의 치료에서 적응증을 갖는 활성 물질, 항당뇨병 물질, 혈중 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 비-HDL-콜레스테롤 및/또는 Lp(a) 수준을 낮추는 활성 물질, 혈중 HDL-콜레스테롤 수준을 높이는 활성 물질, 혈압을 낮추는 활성 물질, 죽상경화증 또는 비만의 치료에서 적응증을 갖는 활성 물질, 항혈소판제, 항응고제, 및 혈관 내피 보호제로부터 선택된다.
하나의 양태에서, 만성 심부전의 치료에서 적응증을 갖는 활성 물질은 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제(ARNi), 베타-차단제, 알도스테론 길항제(MRA), 디곡신, 이바브라딘 및 이뇨제로부터 선택된다.
하나의 양태에서, 항당뇨병 물질은 메트포르민, 설포닐우레아, 나테글리니드, 레파글리니드, PPAR-감마 효능제, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린 및 인슐린 유사체, GLP-1 및 GLP-1 유사체 및 DPP-4 억제제로부터 선택된다.
하나의 양태에서 환자는 치료 기준(standard of care)을 제공받으며, 이것은 만성 또는 급성 심부전과 같은 심부전을 가진 환자에 대해 적응증을 갖는 약제 및/또는 장치를 포함한다. 하나의 측면에서 환자, 특히 HFrEF로 진단된 환자는 ICD(삽입형 심장 제세동기) 및 CRT(심장 재동기화 치료법), 예를 들면, CRT-P(CRT 심박조율기) 및 CRT-D(CRT 심박조율기와 제세동기의 조합)의 그룹으로부터 선택된 장치를 갖거나 제공받는다.
하나의 양태에서 환자는 만성 심부전을 가진 환자에 대해 적응증을 갖는 치료 기준 약제를 제공받는다. 이러한 양태의 하나의 측면에서, 엠파글리플로진은 만성 심부전의 치료에서 적응증을 갖는 하나 이상의 활성 물질과 병용하여 환자에게 투여된다. 예를 들면 엠파글리플로진은 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제, 베타-차단제, 알도스테론 길항제, 이뇨제, 안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제제(ARNi), 미네랄코르티코이드 수용체 길항제 및 이바브라딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 활성 물질과 병용하여 투여된다. 양태의 이러한 측면에 따르면 환자는 예를 들면 비-당뇨병 환자 또는 당뇨병 전단계의 환자이다.
이러한 양태의 하나의 측면에서, 만성 심부전을 치료하기 위한 상기 약제의 횟수, 투여량 및/또는 섭생은 상기 환자에서 감소되는 반면, 엠파글리플로진의 투여는 계속된다. 예를 들면 환자에게 투여되는 하나 이상의 이뇨제의 용량은 감소될 수 있는 반면, 엠파글리플로진의 투여는 계속된다.
안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)의 예는 텔미사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 로사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 아질사르탄 및 에프로사르탄이고; 이들 약제 중의 일부의 투여량(들)은 예를 들면 아래에 나타내어져 있다:
·칸데사르탄(Atacand), 4mg, 8mg, 16mg, 또는 32mg의 칸데사르탄 실렉세틸
·에프로사르탄(Teveten), 400mg 또는 600mg
·이르베사르탄(Avapro), 75mg, 150mg, 또는 300mg의 이르베사르탄
·로사르탄(Cozaar), 25mg, 50mg 또는 100mg의 로사르탄 칼륨
·텔미사르탄(Micardis), 40mg 또는 80mg
·텔미사르탄(Micardis HCT), 40mg/12.5mg, 80mg/12.5mg, 및 80mg/25mg, 각각 텔미사르탄 및 하이드로클로로티아지드
·텔미사르탄/암로디핀(Twynsta), 40mg/5mg, 40mg/10mg, 80mg/5mg 및 80mg/10mg, 각각 텔미사르탄 및 암로디핀
·발사르탄(Diovan), 40mg, 80mg, 160mg 또는 320mg의 발사르탄
안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제의 예는 베나제프릴, 캅토프릴, 라미프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 실라자프릴, 퀴나프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 베나제프릴, 페린도프릴, 포시노프릴 및 트란돌라프릴이고; 이들 약제 중의 일부의 투여량(들)은 예를 들면 아래에 나타내어져 있다:
·베나제프릴(Lotensin), 경구 투여용 5mg, 10mg, 20mg, 및 40mg
·캅토프릴(Capoten), 경구 투여용의 새김이 있는 정제로서 12.5mg, 25mg, 50mg, 및 100mg
·에날라프릴(Vasotec), 경구 투여용 2.5mg, 5mg, 10mg, 및 20mg 정제
·포시노프릴(Monopril), 경구 투여용 10mg, 20mg, 및 40mg 정제
·리시노프릴(Prinivil, Zestril), 경구 투여용 5mg, 10mg, 및 20mg 정제
·모엑시프릴(Univasc), 경구 투여용 7.5mg 및 15mg
·페린도프릴(Aceon), 경구 투여용 2mg, 4mg 및 8mg 강도
·퀴나프릴(Accupril), 5mg, 10mg, 20mg, 또는 40mg의 경구 투여용 퀴나프릴
·라미프릴(Altace), 1.25mg, 2.5mg, 5mg, 10mg
·트란돌라프릴(Mavik), 1mg, 2mg, 또는 4mg의 경구 투여용 트란돌라프릴
베타-차단제의 예는 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 셀리프롤롤, 메토프롤롤, 네비볼롤, 프로프라놀롤, 티몰롤 및 카르베딜롤이고; 이들 약제 중의 일부의 투여량(들)은 예를 들면 아래에 나타내어져 있다:
·아세부톨롤(Sectral), 하이드로클로라이드 염으로서의 200 또는 400mg의 아세부톨롤
·아테놀롤(Tenormin), 경구 투여용 25, 50 및 100mg 정제
·베탁솔롤(Kerlone), 경구 투여용 10mg 및 20mg 정제
·비소프롤롤/하이드로클로로티아지드(Ziac), 2.5/6mg, 5/6.25mg, 10/6.25mg
·비소프롤롤(Zebeta), 경구 투여용 5 및 10mg 정제
·메토프롤롤(Lopressor, Toprol XL), 경구 투여용 50mg 및 100mg 정제 및 정맥내 투여용 5mL 앰풀
·프로프라놀롤(Inderal), 경구 투여용 10mg, 20mg, 40mg, 60mg, 및 80mg 정제
·티몰롤(Blocadren), 경구 투여용 5mg, 10mg 또는 20mg 티몰롤 말레에이트.
알도스테론 길항제의 예는 스피로노락톤, 에플레레논, 칸레논 및 피네로논이고; 이들 약제 중의 일부의 투여량(들)은 예를 들면 아래에 나타내어져 있다:
·스피로노락톤(예를 들어 Aldactone), 1일 1회 또는 2일마다 25mg 또는 50mg
·에플레레논(예를 들어 Inspra), 1일 1회 25mg 또는 50mg
이뇨제의 예는 부메타니드, 하이드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 지파미드, 인다파미드, 푸로세미드, 피레타니드, 토라세미드, 스피로노락톤, 에플레레논, 아밀로리드 및 트리암테렌이고; 예를 들면 이들 약제는 티아지드 이뇨제, 예를 들어 클로르탈리돈, HCT, 루프 이뇨제, 예를 들어 푸로세미드, 토라세미드 또는 칼륨-보존 이뇨제, 예를 들어 에플레레논, 또는 이들의 조합이고; 이들 약제 중의 일부의 투여량(들)은 예를 들면 아래에 나타내어져 있다:
·아밀로리드(Midamor), 5mg의 무수 아밀로리드 HCl
·부메타니드(Bumex), 새김이 있는 정제로서 이용 가능한, 경구 투여용 0.5mg(담녹색), 1mg(황색) 및 2mg(복숭아색)
·클로로티아지드(Diuril),
·클로르탈리돈(Hygroton)
·푸로세미드(Lasix)
·하이드로-클로로티아지드(Esidrix, Hydrodiuril)
·인다파미드(Lozol) 및 스피로노락톤(Aldactone)
·에플레레논(Inspra)
안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제제(ARNi)의 예는 발사르탄 및 사쿠비트릴(Entresto)의 조합이다.
심박 조율기 If 전류의 억제제의 예는 이바브라딘(Procoralan, Corlanor)이다.
칼슘 채널 차단제의 예는 암로디핀, 니페디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 라시디핀, 레르카니피딘, 마니디핀, 이스라디핀, 닐바디핀, 베라파밀, 갈로파밀 및 딜티아젬이다.
혈압을 낮추는 약제의 예는 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARBs), 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제, 베타-차단제, 이뇨제 및 칼슘 채널 차단제를 포함한다.
이러한 양태의 또 다른 측면에서, 환자는 2형 당뇨병을 지닌 환자이고, 엠파글리플로진은 만성 심부전의 치료에서 적응증을 갖는 하나 이상의 활성 물질과 병용하여, 그리고 하나 이상의 항당뇨병 물질과 병용하여 환자에게 투여된다. 항당뇨병 물질은 메트포르민, 설포닐우레아, 나테글리니드, 레파글리니드, PPAR-감마 효능제, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린 및 인슐린 유사체, GLP-1 및 GLP-1 유사체 및 DPP-4 억제제를 포함한다. 이의 예는 메트포르민 및 DPPIV 억제제, 예를 들면, 시타글립틴, 삭사글립틴 및 리나글립틴이다. 만성 심부전의 치료에서 적응증을 갖는 활성 물질은 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제, 베타-차단제, 알도스테론 길항제 및 이뇨제를 포함한다.
따라서, 본 발명에 따르는 방법의 하나의 측면에 따르면, 엠파글리플로진은 리나글립틴과 병용하여 환자에게 투여된다. 이러한 측면에 따르는 환자는 특히 2형 당뇨병을 가진 환자이다. 바람직한 용량은 예를 들면 1일 1회 10mg 엠파글리플로진 및 1일 1회 5mg 리나글립틴이다.
따라서, 본 발명에 따르는 방법의 또 다른 측면에 따르면, 엠파글리플로진은 메트포르민 하이드로클로라이드와 병용하여 환자에게 투여된다. 이러한 측면에 따르는 환자는 특히 2형 당뇨병을 가진 환자이다. 바람직한 용량은 예를 들면 1일 1회 10mg 엠파글리플로진 또는 1일 2회 5mg 엠파글리플로진 및 1일 2회 500mg, 850mg 또는 1000mg 메트포르민 하이드로클로라이드이다.
이러한 양태의 하나의 측면에서, 만성 심부전을 치료하기 위한 상기 약제의 횟수, 투여량 및/또는 섭생은 상기 환자에서 감소되는 반면, 엠파글리플로진의 투여는 계속된다. 이러한 양태의 또 다른 측면에서, 2형 당뇨병을 치료하기 위한 상기 약제의 횟수, 투여량 및/또는 섭생은 상기 환자에서 감소되는 반면, 엠파글리플로진의 투여는 계속된다. 이러한 양태의 또 다른 측면에서, 2형 당뇨병을 치료하기 위한 상기 약제 및 만성 심부전을 치료하기 위한 상기 약제의 횟수, 투여량 및/또는 섭생은 상기 환자에서 감소되는 반면, 엠파글리플로진의 투여는 계속된다.
이러한 측면의 예에 따르면 엠파글리플로진은 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제, 베타-차단제, 알도스테론 길항제, 이뇨제, 안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제제(ARNi), 미네랄 코르티코이드 수용체 길항제 및 이바브라딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 활성 물질과 병용하여, 메트포르민과 병용하여 또는 리나글립틴과 병용하여 또는 메트포르민 및 리나글립틴과 병용하여 투여된다.
상기한 그룹에서 활성 물질의 예는 이들의 투여 농도, 투여 섭생 및 제형을 포함하여 당업계의 숙련가에게 공지되어 있다.
본 발명의 맥락에서 용어 메트포르민은 즉시 방출, 연장 방출 또는 서방출 제형의 형태의 메트포르민 하이드로클로라이드를 포함한다. 환자에게 투여되는 메트포르민 하이드로클로라이드의 용량은 특히 1일당 500mg 내지 2000mg, 예를 들면 1일당 750mg, 1000mg, 1500mg 및 2000mg이다.
엠파글리플로진과 메트포르민은 두 개의 상이한 투여형으로 별도로 투여되거나 하나의 투여형으로 병용하여 투여될 수 있다. 즉시 방출 제형으로서의 엠파글리플로진과 메트포르민의 병용된 투여형은 제WO 2011/039337호에 기재되어 있으며 예를 들면 SYNJARDI®로서 공지되어 있다. 엠파글리플로진이 즉시 방출 제형의 일부이고 메트포르민은 지연 방출 제형의 일부인 엠파글리플로진과 메트포르민의 병용된 투여형은 제WO 2012/120040호 및 제WO 2013/131967호에 기술되어 있다.
환자에게 투여되는 리나글립틴의 바람직한 용량은 1일당 5mg이다.
엠파글리플로진 및 리나글립틴은 두 개의 상이한 투여형으로 별도로 투여되거나 하나의 투여형으로 병용하여 투여될 수 있다. 엠파글리플로진과 리나글립틴의 병용된 투여형은 제WO 2010/092124호에 기술되어 있으며, 예를 들면 GLYXAMBI®로서 공지되어 있다.
본 발명 내에서 본 발명에 따르는 병용물, 조성물 또는 병용 투여는 활성 구성 성분(component)들 또는 활성 성분들의 동시, 연속 또는 별도 투여를 고려할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
이러한 맥락에서, "병용물" 또는 "병용된"은 본 발명의 의미 내에서 고정된 및 비-고정된(예를 들어 유리) 형태(키트를 포함함) 및 사용, 예를 들면, 구성 성분들 또는 성분들의 동시, 연속 또는 별도 사용을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 병용 투여는 활성 구성 성분 또는 활성 성분을 함께 투여함으로써, 예를 들면, 이들을 하나의 단일 또는 두 개의 별도의 제형 또는 투여형으로 동시에 투여함으로써 일어날 수 있다. 대안적으로, 투여는 활성 구성 성분 또는 활성 성분을 연속적으로, 예를 들면, 두 개의 별도의 제형 또는 투여형으로 계속해서 투여함으로써 일어날 수 있다.
본 발명의 병용 요법을 위해, 활성 구성 성분 또는 활성 성분은 별도로 투여(이것은 이들이 별도로 제형화됨을 의미함)되거나 함께 제형화(이것은 이들이 동일한 제제로 또는 동일한 투여형으로 제형화됨을 의미함)될 수 있다. 따라서, 본 발명의 병용물의 하나의 요소(element)의 투여는 병용물의 다른 요소의 투여 전에, 동시에 또는 후에 이루어질 수 있다.
달리 주지되지 않는 한, 병용 요법은 1차 라인, 2차 라인 또는 3차 라인 치료법, 또는 초기 또는 부가 병용 요법 또는 대체 요법을 가리킬 수 있다.
본 발명에 따르는 방법은 상기 및 하기에 기술된 바와 같은 질환 및/또는 병태의 장기간 치료 또는 예방에 특히 적합하다. 상기 및 하기에 사용되는 바와 같은 용어 "장기간"은 12주보다 긴, 바람직하게는 25주보다 긴, 보다 더 바람직하게는 1년보다 긴 기간 내의 환자에서의 치료 또는 투여를 나타낸다.
본 발명에 따르는 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구(근육내, 피하 및 정맥내를 포함함) 투여를 위해 액체 또는 고체 형태로 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 약제학적 조성물은 정제, 과립제, 미세 과립제, 분말제, 캡슐제, 당의정, 연질 캡슐제, 환제, 경구 용액제, 시럽제, 건조 시럽제, 저작정제, 트로키제, 발포정제, 드롭제, 현탁액제, 속붕해정제, 경구 속붕해정제 등의 형태로 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물 및 투여형은 바람직하게는, 상기 제형의 다른 성분들과 상용성이며 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 하는 약제학적으로 허용되는 담체를 하나 이상 포함한다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 당업계의 숙련가에게 공지되어 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물 및 방법은 상기 기술된 바와 같은 질환 및 병태의 치료 및 예방에서 유리한 효과를 나타낸다. 유리한 효과는 예를 들면 효능, 투여 농도, 투여 빈도, 약력학적 특성, 약동학적 특성, 더 적은 부작용, 편의성, 수용성(compliance) 등과 관련하여 보여질 수 있다.
엠파글리플로진의 제조방법은 당업계의 숙련가에게 공지되어 있다. 유리하게는, 본 발명에 따르는 화합물은 상기 인용된 바와 같은 특허 출원을 포함한 문헌에 기술된 바와 같은 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 바람직한 제조방법은 제WO 2006/120208호 및 제WO 2007/031548호에 기술되어 있다. 엠파글리플로진과 관련하여 유리한 결정 형태가 국제 특허 출원 제WO 2006/117359호에 기술되어 있으며, 이것은 전문이 본원에 포함된다.
본 발명의 추가의 양태, 특징 및 이점은 하기 실시예로부터 자명해질 수 있다. 하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명의 원리를 예를 들어 예시하는 역할을 한다.
실시예
실시예 1: 만성 심부전 및 HFrEF를 가진 환자의 치료
만성 심부전 및 감소된 박출률을 갖는 환자의 관련 모집단에서 엠파글리플로진으로의 치료의 심혈관 사망 또는 심부전에 대한 입원 및 다른 파라미터에 대한 장기적인 영향은 다음과 같이 조사된다:
예를 들면, 아래에 정의된 바와 같은 만성 심부전 및 NYHA II, III 또는 IV에 따르는 증상 및 감소된 박출률(40% 이하의 LVEF) 및 증가된 BNP(또는 증가된 NT-proBNP)를 가진 환자를, 장기간에 걸쳐(예를 들어 각 환자에 대해 대략 20 내지 38개월간) 엠파글리플로진(임의로 하나 이상의 다른 활성 물질, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 것과 병용하여)으로 치료하고, 치료 기준 배경 약제에 대해 위약으로 치료받은 환자와 비교한다.
엠파글리플로진은 1일 1회 경구 투여된다(예를 들면 10mg/1일). 환자는 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 및 2형 당뇨병을 가진 환자를 포함한다. 당뇨병 전단계는 HbA1c가 5.7% 이상 6.5% 미만인 경우에 진단된다. HbA1c가 5.7% 미만이라면 개인은 비-당뇨병 환자이다. 환자는 40% 이하의 LVEF를 갖는다.
증가된 BNP(또는 증가된 NT-proBNP)를 가진 환자는 다음 중의 하나를 갖는 것으로 정의된다:
- 증가된 BNP ≥150pg/mL 또는 NT-proBNP ≥600pg/mL; 또는
- 환자가 지난 9개월 내에 심부전으로 입원했다면, 증가된 BNP ≥100pg/mL 또는 NT-proBNP ≥400pg/mL.
감소된 박출률을 가진 환자는 다음의 심부전의 증거 중의 적어도 하나에 따라 포함될 수 있다:
박출률 EF가 ≥36% 내지 ≤40%인 경우, 증가된 NT-proBNP는 심방 세동이 없는 환자의 경우 ≥2500pg/mL, 또는 심방 세동이 있는 환자의 경우 ≥5000pg/mL이어야 한다.
박출률 EF가 ≥31% 내지 ≤35%인 경우, 증가된 NT-proBNP는 심방 세동이 없는 환자의 경우 ≥1000pg/mL, 또는 심방 세동이 있는 환자의 경우 ≥2000pg/mL이어야 한다.
박출률 EF가 ≤30%인 경우, 증가된 NT-proBNP는 심방 세동이 없는 환자의 경우 ≥600pg/mL, 또는 심방 세동이 있는 환자의 경우 ≥1200pg/mL이어야 한다.
연구는 사건-기반(event-driven)이며 모든 무작위화된 환자들은 1차 종점 사건을 갖는 한정된 수의 환자에 도달할 때까지 시험 중일 것이다. 판단 확인된(confirmed adjudicated) 1차 종점 사건의 횟수는 연구 동안 계속해서 모니터링될 것이다.
심혈관 위험 인자를 가진 환자는 치료 기준에 따라 치료되며, 이것은 ICD, CRT-D 또는 CRT-P를 포함한 심장 장치 요법을 사용하거나 사용하지 않고서, 예를 들면 이뇨제, ARNi, ACEi, ARB, 스타틴, 아스피린, 베타-차단제, 미네랄 코르티코이드 길항제 또는 이바브라딘으로부터 선택된 치료제로의 치료를 포함한다.
연구에서 환자는 다음의 기준을 따른다:
- 18세 초과의 나이
- 심부전(HF)의 진단. 연구에서 포함을 위한 HF의 정의는 40% 이하(국소 판독당)의 좌심실 박출률(LVEF)(이상적으로는 심장초음파 검사에 의해 수득되지만, 방사성핵종 뇌실조영술 및 혈관조영술도 허용 가능함)이다. 박출률 값은 바람직하게는 무작위화 전 그리고 임의의 심근 경색(MI) 또는 박출률에 영향을 미치는 다른 사건 후 6개월 이내에 수득된다.
- 심부전(HF)(NYHA 클래스 II 내지 IV)의 증상(들)
- 다음 중의 적어도 하나: 증가된 NT-proBNP ≥600pg/mL 및/또는 환자가 지난 9개월 내에 심부전으로 입원한 경우 증가된 NT-proBNP ≥400pg/mL.
- 필요에 따라 심부전에 대한 배경 치료법
- 필요에 따라 항당뇨병 배경
- 체질량 지수(BMI) < 45kg/m2
- eGFR ≥20mL/min/1.73m2 또는 eGFR ≥30mL/min/1.73m2
심혈관 사망 또는 심부전에 대한 입원까지의 시간은, 위약에 대하여 엠파글리플로진(예를 들어 1일 1회 10mg)으로 치료한 (상기 기술한 바와 같은 기준에 따라) 감소된 박출률을 갖는 심부전을 가진 환자에서 결정된다.
다음 사건들 중의 하나 이상이 결정된다:
- 심부전에 대한 1차 입원까지의 시간
- 기저선으로부터의 eGFR(CKD-EPI) 기울기 변화
- ≥40%의 eGFR(CKD-EPI)의 지속적인 감소율의 최초 발생까지의 시간
- 기저선 eGFR ≥30mL/min/1.73m2를 가진 환자의 경우 지속적인 eGFR(CKD-EPI) <15mL/min/1.73m2의 최초 발생까지의 시간
- 기저선 eGFR <30mL/min/1.73m2를 가진 환자의 경우 지속적인 eGFR(CKD-EPI) <10mL/min/1.73m2의 최초 발생까지의 시간
- ≥40%의 eGFR(CKD-EPI)의 지속적인 감소율 또는 기저선 eGFR ≥30mL/min/1.73m2를 가진 환자의 경우 지속적인 eGFR(CKD-EPI) <15mL/min/1.73m2, 기저선 eGFR <30mL/min/1.73m2를 가진 환자의 경우 지속적인 eGFR(CKD-EPI) <10mL/min/1.73m2의 최초 발생까지의 시간의 종합,
- ≥40%의 eGFR(CKD-EPI)의 지속적인 감소율 또는 기저선 eGFR ≥30mL/min/1.73m2를 가진 환자의 경우 지속적인 eGFR(CKD-EPI) <15mL/min/1.73m2, 및 기저선 eGFR <30mL/min/1.73m2를 가진 환자의 경우 지속적인 eGFR(CKD-EPI) <10mL/min/1.73m2, 또는 만성 투석 치료에 대한 필요 또는 신장 이식을 받을 필요의 최초 발생까지의 시간 - 심혈관 사망까지의 시간의 종합
- 모든 원인에 의한 사망률까지의 시간
- 건강 관련 삶의 질(예를 들면 KCCQ 또는 KCCQ-12에 의해 측정된 바와 같음)
- 비-당뇨병 환자에서 2형 당뇨병의 새로운 발병까지의 시간
- 심부전에 대한 재입원까지의 시간
- NYHA 분류의 변화
- 1차 및/또는 재발을 포함하는 모든 원인에 의한 입원까지의 시간,
- 심방 세동의 새로운 발병까지의 시간
- 비-치명적 또는 치명적 심근 경색까지의 시간
- 비-치명적 또는 치명적 뇌졸중까지의 시간
- 심혈관 사망 또는 심근 경색의 종합까지의 시간
- 심혈관 사망 또는 뇌졸중의 종합까지의 시간
- 심혈관 사망(치명적 뇌졸중, 치명적 심근 경색 및 돌연사 포함), 비-치명적 심근 경색, 비-치명적 뇌졸중(소위 3-포인트 MACE) 중의 어느 것까지의 시간
- eGFR의 변화
- 현성알부민뇨증(알부민/크레아티닌 비(ACR) ≥ 300mg/g으로서 정의됨)으로의 진행
- 만성 투석 치료에 대한 필요까지의 시간
- 신장 이식을 받을 필요까지의 시간
- eGFR 감소, 신장 대체 요법 또는 신장 사망의 종합
- eGFR 감소, 신장 대체 요법, 신장 사망 또는 심혈관 사망의 종합
- eGFR 감소, 신장 대체 요법, 신장 사망 또는 모든 원인에 의한 사망률의 종합.
실시예 2: 만성 심부전 및 HFpEF를 가진 환자의 치료
만성 심부전 및 보존된 박출률을 갖는 환자의 관련 모집단에서 엠파글리플로진으로의 치료의 심혈관 사망 또는 심부전에 대한 입원 및 다른 파라미터에 대한 장기적인 영향은 다음과 같이 조사된다:
만성 심부전 및 NYHA II, III 또는 IV에 따르는 증상 및 보존된 박출률(40% 초과 또는 50% 초과의 LVEF)을 가진 환자를, 장기간에 걸쳐(예를 들어 각 환자에 대해 대략 20 내지 38개월간) 엠파글리플로진(임의로 하나 이상의 다른 활성 물질, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 것과 병용하여)으로 치료하고, 치료 기준 배경 약제에 대해 위약으로 치료받은 환자와 비교한다.
엠파글리플로진은 1일 1회 경구 투여된다(예를 들면 10mg/1일). 환자는 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 및 2형 당뇨병을 가진 환자를 포함한다. 당뇨병 전단계는 HbA1c가 5.7% 이상 6.5% 미만인 경우에 진단된다. HbA1c가 5.7% 미만이라면 개인은 비-당뇨병 환자이다. 환자는 40% 초과, 특히 50% 초과의 LVEF를 갖는다.
환자는 지난 9개월 내에 심부전으로 입원했고/했거나 증가된 BNP ≥75pg/mL 또는 NT-proBNP ≥300pg/mL(심방 세동(AF)이 없는 환자의 경우) 또는 증가된 BNP > 225pg/mL 또는 NT-proBNP > 900pg/mL(심방 세동(AF)이 있는 환자의 경우)을 갖는 개인을 포함한다.
연구는 사건-기반이며 모든 무작위화된 환자들은 1차 종점 사건을 갖는 한정된 수의 환자에 도달할 때까지 시험 중일 것이다. 판단 확인된 1차 종점 사건의 횟수는 연구 동안 계속해서 모니터링될 것이다.
심혈관 위험 인자를 가진 환자는 치료 기준에 따라 치료되며, 이것은 대증 요법, 및 고혈압, 당뇨병, 및 이상지질혈증을 포함하는 심혈관 위험 인자의 치료를 포함한다.
연구에서 환자는 다음의 기준을 따른다:
- 18세 초과의 나이
- 심부전(HF)의 진단. 연구에서 포함을 위한 HF의 정의는 > 40%(국소 판독당)의 좌심실 박출률(LVEF)(이상적으로는 심장초음파 검사에 의해 수득되지만, 방사성핵종 뇌실조영술 및 혈관조영술도 허용 가능함)이다. 박출률 값은 바람직하게는 무작위화 전 그리고 임의의 심근 경색(MI) 또는 박출률에 영향을 미치는 다른 사건 후 6개월 이내에 수득된다.
- 심부전(HF)(NYHA 클래스 II 내지 IV)의 증상(들)
- 초음파 심장 진단도에 의해 기록된 구조적 심장 질환(좌심방성 확대 또는 좌심실 비대)
- 다음 중의 적어도 하나: 지난 9개월 이내의 심부전 입원 및/또는 증가된 NT-proBNP(심방 세동(AF)이 없는 환자의 경우 > 300pg/mL 또는 심방 세동(AF)이 있는 환자의 경우 > 900pg/mL).
- 필요에 따라 심부전에 대한 배경 치료법
- 필요에 따라 항당뇨병 배경
- 체질량 지수(BMI) < 45kg/m2
- eGFR ≥20mL/min/1.73m2 또는 eGFR ≥30mL/min/1.73m2
심혈관 사망 또는 심부전에 대한 입원까지의 시간은, 위약에 대하여 엠파글리플로진(예를 들어 1일 1회 10mg)으로 치료한 (상기 기술한 바와 같은 기준에 따라) 보존된 박출률을 갖는 심부전을 가진 환자에서 결정된다.
다음 사건들 중의 하나 이상이 결정된다:
- 심부전에 대한 1차 입원까지의 시간
- 기저선으로부터의 eGFR(CKD-EPI) 기울기 변화
- ≥40%의 eGFR(CKD-EPI)의 지속적인 감소율의 최초 발생까지의 시간
- 기저선 eGFR ≥30mL/min/1.73m2를 가진 환자의 경우 지속적인 eGFR(CKD-EPI) <15mL/min/1.73m2의 최초 발생까지의 시간
- 기저선 eGFR <30mL/min/1.73m2를 가진 환자의 경우 지속적인 eGFR(CKD-EPI) <10mL/min/1.73m2의 최초 발생까지의 시간
- ≥40%의 eGFR(CKD-EPI)의 지속적인 감소율 또는 기저선 eGFR ≥30mL/min/1.73m2를 가진 환자의 경우 지속적인 eGFR(CKD-EPI) <15mL/min/1.73m2, 기저선 eGFR <30mL/min/1.73m2를 가진 환자의 경우 지속적인 eGFR(CKD-EPI) <10mL/min/1.73m2의 최초 발생까지의 시간의 종합
- ≥40%의 eGFR(CKD-EPI)의 지속적인 감소율 또는 기저선 eGFR ≥30mL/min/1.73m2를 가진 환자의 경우 지속적인 eGFR(CKD-EPI) <15mL/min/1.73m2, 기저선 eGFR <30mL/min/1.73m2를 가진 환자의 경우 지속적인 eGFR(CKD-EPI) <10mL/min/1.73m2, 또는 만성 투석 치료에 대한 필요 또는 신장 이식을 받을 필요의 최초 발생까지의 시간의 종합
- 심혈관 사망까지의 시간
- 모든 원인에 의한 사망률까지의 시간
- 건강 관련 삶의 질(예를 들면 KCCQ 또는 KCCQ-12에 의해 측정된 바와 같음)
- 비-당뇨병 환자에서 2형 당뇨병의 새로운 발병까지의 시간
- 심부전에 대한 재입원까지의 시간
- NYHA 분류의 변화
- 1차 및/또는 재발을 포함하는 모든 원인에 의한 입원까지의 시간,
- 심방 세동의 새로운 발병까지의 시간
- 비-치명적 또는 치명적 심근 경색까지의 시간
- 비-치명적 또는 치명적 뇌졸중까지의 시간
- 심혈관 사망(치명적 뇌졸중, 치명적 심근 경색 및 돌연사 포함), 비-치명적 심근 경색(무증상 심근 경색 배제), 비-치명적 뇌졸중(소위 3-포인트 MACE) 중의 어느 것까지의 시간
- eGFR의 변화
- 현성알부민뇨증(알부민/크레아티닌 비(ACR) ≥ 300mg/g으로서 정의됨)으로의 진행
- 만성 투석 치료에 대한 필요까지의 시간
- 신장 이식을 받을 필요까지의 시간
- eGFR 감소, 신장 대체 요법 또는 신장 사망의 종합
- eGFR 감소, 신장 대체 요법, 신장 사망 또는 심혈관 사망의 종합
- eGFR 감소, 신장 대체 요법, 신장 사망 또는 모든 원인에 의한 사망률의 종합.
건강 관련 삶의 질은 KCCQ 또는 KCCQ-12에 따라 측정될 수 있다. KCCQ-12는 원래의 23 항목 KCCQ(캔자스 시티 심근증 설문지)의 입증된 짧은 버전이다. 이러한 자기-기입식 설문지는 HF를 가진 환자에서 신체적 한계, 증상(빈도, 중증도, 및 시간에 따른 변화), 사회적 제한, 자기-효능감, 및 삶의 질을 평가하기 위해 설계된다.
실시예 3: 만성 심부전 및 HFrEF를 가진 허약 환자의 치료
만성 심부전 및 감소된 박출률을 갖는 허약 환자의 관련 모집단에서 기능적 능력 및 다른 파라미터에 대한 엠파글리플로진으로의 치료의 영향은 다음과 같이 조사된다:
만성 심부전 및 NYHA II, III 또는 IV에 따르는 증상 및 감소된 박출률(40% 이하의 LVEF), 및 예를 들면, 아래에 정의된 바와 같은 증가된 BNP(또는 증가된 NT-proBNP)를 가진 허약 환자를, 장기간에 걸쳐(예를 들어 각 환자에 대해 대략 12주간) 엠파글리플로진(임의로 하나 이상의 다른 활성 물질, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 것과 병용하여)으로 치료하고, 치료 기준 배경 약제에 대해 위약으로 치료받은 환자와 비교한다.
엠파글리플로진은 1일 1회 경구 투여된다(예를 들면 10mg/1일). 환자는 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 및 2형 당뇨병을 가진 환자를 포함한다. 당뇨병 전단계는 HbA1c가 5.7% 이상 6.5% 미만인 경우에 진단된다. HbA1c가 5.7% 미만이라면 개인은 비-당뇨병 환자이다. 환자는 40% 이하의 LVEF를 갖는다.
증가된 BNP(또는 증가된 NT-proBNP)를 가진 환자는 다음 중의 하나를 갖는 것으로 정의된다:
- 증가된 BNP ≥150pg/mL 또는 NT-proBNP ≥600pg/mL; 또는
- 환자가 지난 9개월 내에 심부전으로 입원했다면, 증가된 BNP ≥100pg/mL 또는 NT-proBNP ≥400pg/mL.
감소된 박출률을 가진 환자는 다음의 심부전의 증거들 중의 적어도 하나에 따라 포함될 수 있다:
박출률 EF가 ≥36% 내지 ≤40%라면, 증가된 NT-proBNP는 심방 세동이 없는 환자의 경우 ≥2500pg/mL, 또는 심방 세동이 있는 환자의 경우 ≥5000pg/mL여야 한다.
박출률 EF가 ≥31% 내지 ≤35%라면, 증가된 NT-proBNP는 심방 세동이 없는 환자의 경우 ≥1000pg/mL, 또는 심방 세동이 있는 환자의 경우 ≥2000pg/mL여야 한다.
박출률 EF가 ≤30%라면, 증가된 NT-proBNP는 심방 세동이 없는 환자의 경우 ≥600pg/mL, 또는 심방 세동이 있는 환자의 경우 ≥1200pg/mL여야 한다.
허약 환자는, 예를 들면, 6분 걷기 테스트에서 환자가 350미터 미만의 거리를 주행한다면 연구에 포함된다.
연구 기간의 말기에 각 환자에 대해 기능적 능력, 특히 운동 능력, 예를 들면 6분 걷기 테스트, 및 예를 들면 아래와 같은 추가의 임상 파라미터를 조사한다.
심혈관 위험 인자를 갖는 환자는 치료 기준에 따라 치료되며, 이것은 ICD, CRT-D 또는 CRT-P를 포함한 심장 장치 요법을 사용하거나 사용하지 않고서, 예를 들면 이뇨제, ARNi, ACEi, ARB, 스타틴, 아스피린, 베타-차단제, 미네랄 코르티코이드 길항제 또는 이바브라딘으로부터 선택된 치료제로의 치료를 포함한다.
연구에서 환자는 다음의 기준을 따른다:
- 18세 초과의 나이
- 심부전(HF)의 진단. 연구에서 포함을 위한 HF의 정의는 40% 이하(국소 판독당)의 좌심실 박출률(LVEF)(이상적으로는 심장초음파 검사에 의해 수득되지만, 방사성핵종 뇌실조영술 및 혈관조영술도 허용 가능함)이다. 박출률 값은 바람직하게는 무작위화 전 그리고 임의의 심근 경색(MI) 또는 박출률에 영향을 미치는 다른 사건 후 6개월 이내에 수득된다.
- 심부전(HF)(NYHA 클래스 II 내지 IV)의 증상(들)
- 다음 중의 적어도 하나: 증가된 NT-proBNP ≥600pg/mL 및/또는 환자가 지난 9개월 내에 심부전으로 입원한 경우 증가된 NT-proBNP ≥400pg/mL.
- 예를 들면 6분 걷기 테스트(여기서, 환자는 350미터 미만의 거리를 주행한다)를 통해 결정된 허약함.
- 필요에 따라 심부전에 대한 배경 치료법
- 필요에 따라 항당뇨병 배경
- 체질량 지수(BMI) < 45kg/m2
- eGFR ≥20mL/min/1.73m2 또는 eGFR ≥30mL/min/1.73m2
정의된 기간, 예를 들어 12주의 말기에, 기능적 능력, 특히 운동 능력, 예를 들면 6분 걷기 테스트는, 엠파글리플로진(예를 들어 1일 1회 10mg) 또는 위약으로 치료한 감소된 박출률(상기 기술된 바와 같은 기준에 따라)을 갖는 심부전을 가진 환자에서 결정된다.
다음의 사건들 중의 하나 이상이 결정된다:
- NYHA 분류의 변화
- 건강 관련 삶의 질(예를 들면 KCCQ 또는 KCCQ-12, MLHFQ, 피로 점수, 우울 점수, 불안 점수, 종합 평가 점수에 의해 측정된 바와 같음)
- 기저선 바이오마커, 예를 들어 NT-proBNP로부터의 변화
- 심부전에 대한 1차 입원까지의 시간
- 심부전에 대한 재입원까지의 시간.
실시예 4: 만성 심부전 및 HFpEF를 가진 허약 환자의 치료
만성 심부전 및 보존된 박출률을 갖는 허약 환자의 관련 모집단에서 기능적 능력 및 다른 파라미터에 대한 엠파글리플로진으로의 치료의 영향은 다음과 같이 조사된다:
만성 심부전 및 NYHA II, III 또는 IV에 따르는 증상 및 보존된 박출률(40% 초과 또는 50% 초과의 LVEF)을 가진 허약 환자를, 장기간에 걸쳐(예를 들어 각 환자에 대해 대략 12주간) 엠파글리플로진(임의로 하나 이상의 다른 활성 물질, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 것과 병용하여)으로 치료하고, 치료 기준 배경 약제에 대해 위약으로 치료받은 환자와 비교한다.
엠파글리플로진은 1일 1회 경구 투여된다(예를 들면 10mg/1일). 환자는 비-당뇨병 환자, 당뇨병 전단계의 환자 및 2형 당뇨병을 가진 환자를 포함한다. 당뇨병 전단계는 HbA1c가 5.7% 이상 6.5% 미만인 경우에 진단된다. HbA1c가 5.7% 미만이라면 개인은 비-당뇨병 환자이다. 환자는 40% 초과, 특히 50% 초과의 LVEF를 갖는다.
환자는 지난 9개월 내에 심부전으로 입원했고/했거나 증가된 BNP ≥75pg/mL 또는 NT-proBNP ≥300pg/mL(심방 세동(AF)이 없는 환자의 경우) 또는 증가된 BNP > 225pg/mL 또는 NT-proBNP > 900pg/mL(심방 세동(AF)이 있는 환자의 경우)을 갖는 개인을 포함한다.
허약 환자는, 예를 들면, 6분 걷기 테스트에서 환자가 350미터 미만의 거리를 주행한다면 연구에 포함된다.
연구 기간의 말기에 각 환자에 대해 기능적 능력, 특히 운동 능력, 예를 들면 6분 걷기 테스트, 및 예를 들면 아래와 같은 추가의 임상 파라미터를 조사한다.
심혈관 위험 인자를 가진 환자는 치료 기준에 따라 치료되며, 이것은 대증 요법, 및 고혈압, 당뇨병, 및 이상지질혈증을 포함한 심혈관 위험 인자의 치료를 포함한다.
연구에서 환자는 다음의 기준을 따른다:
- 18세 초과의 나이
- 심부전(HF)의 진단. 연구에서 포함을 위한 HF의 정의는 > 40%(국소 판독당)의 좌심실 박출률(LVEF)(이상적으로는 심장초음파 검사에 의해 수득되지만, 방사성핵종 뇌실조영술 및 혈관조영술도 허용 가능함)이다. 박출률 값은 바람직하게는 무작위화 전 그리고 임의의 심근 경색(MI) 또는 박출률에 영향을 미치는 다른 사건 후 6개월 이내에 수득된다.
- 심부전(HF)(NYHA 클래스 II 내지 IV)의 증상(들)
- 초음파 심장 진단도에 의해 기록된 구조적 심장 질환(좌심방성 확대 또는 좌심실 비대)
- 다음 중의 적어도 하나: 지난 9개월 이내의 심부전 입원 및/또는 증가된 NT-proBNP(심방 세동(AF)이 없는 환자의 경우 > 300pg/mL 또는 심방 세동(AF)이 있는 환자의 경우 > 900pg/mL).
- 예를 들면 6분 걷기 테스트(여기서, 환자는 350미터 미만의 거리를 주행한다)를 통해 결정된 허약함.
- 필요에 따라 심부전에 대한 배경 치료법
- 필요에 따라 항당뇨병 배경
- 체질량 지수(BMI) < 45kg/m2
- eGFR ≥20mL/min/1.73m2 또는 eGFR ≥30mL/min/1.73m2
정의된 기간, 예를 들어 12주의 말기에, 기능적 능력, 특히 운동 능력, 예를 들면 6분 걷기 테스트는, 엠파글리플로진(예를 들어 1일 1회 10mg) 또는 위약으로 치료한 보존된 박출률(상기 기술된 바와 같은 기준에 따라)을 갖는 심부전을 가진 환자에서 결정된다.
다음의 사건들 중의 하나 이상이 결정된다:
- NYHA 분류의 변화
- 건강 관련 삶의 질(예를 들면 KCCQ 또는 KCCQ-12, MLHFQ, 피로 점수, 우울 점수, 불안 점수, 종합 평가 점수에 의해 측정된 바와 같음)
- 기저선 바이오마커, 예를 들어 NT-proBNP로부터의 변화
- 심부전에 대한 1차 입원까지의 시간
- 심부전에 대한 재입원까지의 시간.
약제학적 조성물 및 투여형의 실시예
경구 투여용 고형 약제학적 조성물 및 투여형의 하기 실시예는 본 발명을 실시예의 내용으로 제한하지 않으면서 더욱 상세하게 예시하는 역할을 한다. 경구 투여용 조성물 및 투여형의 추가의 예가 제WO 2010/092126호에 기술되어 있다. 용어 "활성 물질"은 본 발명에 따르는 엠파글리플로진, 특히 제WO 2006/117359호 및 제WO 2011/039107호에 기술된 바와 같은 이의 결정 형태를 나타낸다.
정제는 2.5mg, 5mg, 10mg 또는 25mg의 활성 물질 엠파글리플로진을 함유한다. 성분들의 양은 필름코팅정당 mg으로 제공된다.
정제의 제조, 활성 약제학적 성분, 부형제 및 필름 코팅 시스템에 관한 상세는 제WO 2010/092126호, 특히 실시예 5 및 6에 기술되어 있으며, 이것은 전문이 본원에 포함된다.
Claims (15)
- 엠파글리플로진을 포함하는, 환자에서 만성 심부전 치료용 약제학적 조성물로서,
상기 환자는 중등증 신장 손상 또는 중증 신장 손상을 갖는, 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 환자가 비-당뇨병 환자인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 심혈관 사망의 위험이 감소되는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 심부전에 대한 입원의 위험이 감소되는, 약제학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 심부전에 대한 입원의 위험이 심부전의 1차 입원의 위험인, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 신장 질환의 위험이 감소되거나, 만성 신장 질환의 진행이 지연되는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 뉴욕 심장 학회(NYHA) 클래스 II, III 또는 IV에 따르는 만성 심부전을 가진 환자인, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 보존된 박출률을 갖는 환자인, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 감소된 박출률을 갖는 환자인, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 20mL/min/1.73m2 이상 60mL/min/1.73m2 미만의 추정된 사구체 여과율(eGFR)을 갖는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 20mL/min/1.73m2 이상 45mL/min/1.73m2 미만의 추정된 사구체 여과율(eGFR)을 갖는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 30mL/min/1.73m2 이상 45mL/min/1.73m2 미만의 추정된 사구체 여과율(eGFR)을 갖는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 엠파글리플로진을 1mg 내지 25mg 범위의 용량, 특히 상기 환자에게 1일당 10mg의 용량으로 투여하기 위한 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 엠파글리플로진을 상기 환자에게 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 투여하기 위한 것인, 약제학적 조성물.
- 제14항에 있어서, 상기 하나 이상의 다른 치료 물질이, 만성 심부전의 치료에서 적응증을 갖는 활성 물질, 항당뇨병 물질, 혈중 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 비-HDL-콜레스테롤 및/또는 Lp(a) 수준을 낮추는 활성 물질, 혈중 HDL-콜레스테롤 수준을 높이는 활성 물질, 혈압을 낮추는 활성 물질, 죽상경화증 또는 비만의 치료에서 적응증을 갖는 활성 물질, 항혈소판제, 항응고제, 및 혈관 내피 보호제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
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