JP5230195B2 - 心血管疾患の治療のためのｌ−カルニチンおよびグルコースの使用 - Google Patents
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Description
本発明は、急性心筋梗塞によりもたらされる死亡数の低下、梗塞患者が病院内で集中治療を受ける日数の低下、および梗塞後心不全の発症数の低下のために有用な医薬としてのL-カルニチンおよびグルコースの組合せ使用に関する。
投与するL-カルニチンの一日用量は、２または３の 500 ml バイアルの 5% グルコース溶液に溶解し、静脈内投与しなければならない。本発明の組合せによる治療は、急性心筋梗塞症状の発生の数時間以内に、初期用量9グラム/日にて5日間から初めるべきであり、その後、L-カルニチンのみの経口投与により、4グラム/日の用量で治療を継続するべきであることが重要である。
梗塞後心不全は、様々な組織による代謝的要求を満たすのに十分な量にて心臓が血液を拍出することができないことに起因する。
急性心筋梗塞 (AMI)は、進行性左心室拡大をしばしば誘発する形態機能的変化を引き起こす(「心室再構築」現象)。
AMI後心室拡大は、駆出率低下の存在下において適切な心拍出量を維持することを目的とする包括的な 補償機構であると見なされうる。
心室拡大の程度は、AMI患者におけるもっとも重要な予後指標である。
比較的大きい心室体積を有する患者は、将来の心血管事故のリスクがより大きい(Circulation 1987; 76:44-51)。
梗塞後心室再構築現象の制限はそれゆえ、臨床予後の観点からは非常に重要である(Circulation 1994; 89:68-75)。この現象の制限は以下の２つの機構により達成されうる: (a)梗塞性領域 (これは将来の拡大の主な決定因子である)の程度の、初期の心筋再灌流による制限(Circulation 1989; 79:441-444) および/または (b) ACE 阻害剤の投与による、体腔壁ストレスの低下およびその結果としての梗塞プロセスに関与していない心筋領域の進行性拡大。
完全かつ永久的な血管閉塞に向かって血栓性閉塞が迅速に進行する場合、その結果として起こる灌流の欠損は、たった数時間の間に、心筋細胞壊死を引き起こし、その結果梗塞が起こる。中期および長期予後は、種々の因子に依存するであろう。なかでももっとも重要な因子は壊死部分の大きさと、その結果起こる初期および後期合併症である。それゆえ現在の急性梗塞治療の主な目的は、梗塞性領域の大きさを小さくすることであるということは明らかである。この目的はしばしば薬理学的 (血栓溶解)、機械的 (PTCA)、例えば、血管形成術、または外科手術 (バイパス)のいずれによるかにはかかわらず、再灌流手順により達成される。一般的に、再灌流が早く、有効であるほど、壊死部分は小さくなる。後者はまた、程度は低いが、その他の因子によっても影響され、その第一の因子は心筋酸素消費であり、それは、心拍数、心筋収縮力および体腔壁張力によって調整される。したがって基本的に重要なことは薬理学的であれそれ以外であれ、心仕事量を低減しつつ、同時に適切な循環拍出量を維持する、すべての方策であろう。
急性心筋梗塞の結果として死亡するすべての対象の、半数以上は最初の数時間の間に死亡している。
心不全および急性心筋梗塞の治療に有用な薬剤は既に知られている。
ベータ遮断薬は、抗不整脈特性を有する薬剤であり、梗塞の発生の初期段階において用いた場合、非常に活性が高い。
ニトロ誘導体は通常静脈注入により投与される薬剤であり、心外膜血管の血管拡張を介する心筋灌流の改善に有用である。
ニトロプルシドナトリウムは、細動脈および静脈域に対する二重作用を発揮する薬剤である。この化合物は、冠動脈および腎血管拡張をもたらし、心筋灌流と利尿を促進する。
L-カルニチンは公知化合物であり、その調製方法は米国特許第4254053号に記載されている。
グルコースと組み合わせてのL-カルニチンの使用は既に知られている。
米国特許第4320145号は、グルコースの筋肉による吸収を促進し、したがって、過剰のインスリン分泌の防止に有用である、L-カルニチンを含有するグルコース溶液について記載している。
心疾患の治療のためのL-カルニチンの使用も知られている。
Drugs Exp. Clin. Res 1992;18(8):355-65において、L-カルニチンの梗塞患者における使用が記載されており、そこでは、患者のL-カルニチンによる経口治療は、患者が病院から退院した後に開始された。
Eur Heart J. 1989 Jun;10(6):502-8において、L-カルニチンの梗塞患者における使用が記載されており、そこでは、L-カルニチンの抗不整脈および代謝的効果が評価されている。この研究において、L-カルニチン処置群とプラセボ処置群とのそれぞれにおいて２名が死亡したことが報告されている。
J. Am. Coll. Cardiol 1995 Aug;26(2):380-7において、梗塞患者におけるL-カルニチンの長期使用、およびその左心室の体積に対する、処置開始後3、6および12ヶ月での効果について記載されている。この研究において、L-カルニチンは梗塞の24時間以内に投与され、死亡率評価によると、処置群において11名の患者が全入院期間において死亡したのに対し、対照群においては14名が死亡したことが示された。被験２群において観察された死亡数の差が有意でないことは明らかである。
心臓病学分野におけるL-カルニチンの代謝的効果についての概説である、Am. Heart J. 2000 Feb;139(2 Pt 3):S115-9において、L-カルニチンは脂質および炭水化物代謝に対して代謝的効果を有するために有効であることが報告されている。
Lancet 1982 Jun. 19;1(8286):1419-20において、梗塞によって死亡した患者の心臓組織サンプルと、梗塞以外の原因により死亡したヒトの心臓組織サンプルとの分析により、 (心臓病患者の)梗塞によって影響を受けていない心臓領域において、遊離カルニチンレベルは対照と同じであるが、梗塞心臓組織の領域における遊離カルニチンレベルは対照よりも低いことが示されたことが報告されている。
Postgrad Med. J. 1996 Jan;72(843):45-50 において、処置の開始の24-時間前に梗塞症状を示した患者におけるL-カルニチンの使用が記載されている。この研究において、L-カルニチンは2 g/日の用量で投与され、処置開始の28 日後の死亡数は対照群において6名であり、処置群において4名であった。被験２群において観察された死亡数の差が有意でないことは明らかである。
Am. J. Cardiovasc Pathol 1990;3(2):131-42において、実験動物(イヌ)における実験心虚血モデルでのL-カルニチンの使用が記載されており、ここでL-カルニチンは、これら動物における心臓脂質代謝の促進において活性であることが判明した。
Drugs Exptl. Clin. Res. X(4) 219 223 (1984)において、40 mg/kg/日 (2.8 g/日) の用量でのL-カルニチンの使用が記載されている。対照群における死亡数は1名であり、処置群では0名であった。さらに、この研究において処置群を２つの亜群に分けた。その一方は梗塞の徴候の発生の4時間以内にL-カルニチンで処置され、他方は梗塞の徴候の発生の4時間後に処置された。結果についての議論において、著者らは梗塞症状の発生の4時間以内に処置された患者とかかる症状の発生の4時間後に処置された患者の間に統計的有意差は認められなかったと述べている。
「ヒトカルニチン欠乏の臨床面」と題され、「Pergamon Press 1986」により発行されたさらなる文献において、「盲検」臨床試験が記載されており、そこではその梗塞症状がL-カルニチンによる処置の開始の8 時間以内に始まった急性心筋梗塞の351名の患者が採用されていた。この臨床試験において、患者は3 グラムの L-カルニチンを8 時間毎に (9 グラム/日)静脈内に投与された。L-カルニチン処置は48 時間継続された(対照群は生理食塩水を投与された)。処置開始7 日後の死亡率分析によると、対照群とL-カルニチン処置群との間に有意差は示されなかった。
L-カルニチンに関するこれらの研究のいずれにおいても(また、本出願においては言及されていないいずれのその他の研究においても)、グルコースと組み合わせてのL-カルニチンが、梗塞後心不全の治療、梗塞患者が病院内で集中治療を受ける日数の低下、および急性心筋梗塞による死亡数の低減に有用であることは主張も示唆もされていない。
特定数の急性心筋梗塞患者は、あらゆる適当な入手可能な薬理学的および技術的手段により処置された場合でさえ、いまだに集中治療室における入院の第一週間目に死亡しており、またそれ以後にも死亡している。さらに、L-カルニチンのみでは、今までに採用され、上記文献に記載された治療計画を用いても、あるいは好適かつ入手可能な薬理学的および技術的手段と組み合わせても、処置された患者の全身状態を改善することはあっても、通常に使用されている薬剤で処置された患者と比較して、死亡率を低下させることはできない。
それゆえ、急性心筋梗塞によりもたらされる死亡数の低下、梗塞患者が病院内で集中治療を受ける日数の低下、および梗塞後心不全の発症数の低下に有用な 、新規薬剤または新規組合せに対する要求が未だに強く認識されている。
このたび驚くべきことに、そして予期せぬことに、L-カルニチンまたはその医薬上許容される塩の一つとグルコースとの組合せ使用が、急性心筋梗塞によりもたらされる死亡数の低下、梗塞患者が病院内で集中治療を受ける日数の低下、および梗塞後心不全の発症数の低下に有用であることが見いだされた。
L-カルニチンとグルコースとの組合せ使用とは、9 グラムの L-カルニチンが溶解している5% グルコース溶液 (1000/1500 mL/日、静脈内)による同時投与、または5% グルコース溶液 (1000/1500 mL/日、静脈内)の投与と9 グラム/日(静脈内)のL-カルニチンの、単一用量または分割用量(例えば、3 g x 3 投与/日、静脈内)での平行投与である。
L-カルニチンの医薬上許容される塩とは、毒性または副作用を起こさない酸とL-カルニチンとのあらゆる塩をいう。
かかる酸は薬学者および医薬分野の専門家に周知である;かかる塩の非限定的な例は以下である: クロリド、ブロミド、オロチン酸塩、アスパラギン酸塩、酸アスパラギン酸塩、酸クエン酸塩、マグネシウムクエン酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、フマル酸塩および酸フマル酸塩、マグネシウムフマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩および酸マレイン酸塩、シュウ酸塩、酸シュウ酸塩、パモ酸塩、酸パモ酸塩、硫酸塩、酸硫酸塩、グルコースリン酸塩、酒石酸塩および酸酒石酸塩、グリセロリン酸塩、ムケート(mucate)、マグネシウム酒石酸塩、 2-アミノ-エタンスルホン酸塩、マグネシウム 2-アミノエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、コリン酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩。
L-カルニチンの医薬上許容される塩とは、FDAにより認可され、引用により本出願に含める刊行物、Int. J. of Pharm. 33 (1986)、201-217に列挙された塩も含む。
本発明の目的はしたがって、L-カルニチン またはその医薬上許容される塩の一つのグルコースと組み合わせての、急性心筋梗塞によりもたらされる死亡数の低下、梗塞患者が病院内で集中治療を受ける日数の低下、および梗塞後心不全の発症数の低下のために有用な医薬の調製のための、組合せ使用であり、ここで、L-カルニチンとグルコースとによる静脈内治療を急性心筋梗塞の症状の発生の数時間以内、好ましくは6 時間以内、より好ましくは急性心筋梗塞の症状の発生の4時間以内に開始する; 治療は、1000-1500 mL の 5% グルコース溶液に溶解したL-カルニチンを初期用量9 グラム/日で5日間連続投与し、その後、 L-カルニチン治療を経口的に 4グラム/日の用量で継続する。
以下の実施例により本発明を説明する。
急性心筋梗塞患者の短期、中期および長期の罹患率および死亡率に対するL-カルニチン投与の効果を評価するために臨床試験を行った。試験計画は、多施設無作為、二重盲検、プラセボ対照、対応群試験のものとした。
全部で2,296名の80歳未満の男性および女性患者を集め、群に分けた。被験化合物である、L-カルニチンを最初の5 日間は9 g/日の用量で静脈内投与し、6日目から180日目は4 g/日の用量で経口投与した。
具体的には、１つの患者群においては、無菌生理食塩水に溶解したL-カルニチンを静脈内投与し、別の患者群では、L-カルニチンを医療部門に用いられる通常の5% グルコース溶液に溶解して投与した。
対照群には、梗塞の治療に用いられる標準的治療を施し、L-カルニチンは与えなかった。
同時療法は、地方の臨床慣行に適合した手順にしたがって投与した。
評価した有効性パラメーターは、死亡率の低下、集中治療で費やす日数の低下、および 梗塞後心不全の発症数の低下であった。
試験対象患者基準
-硝酸化合物(nitrate)の経口または静脈内投与によって治癒しない、30分を超えて持続する典型的な胸痛;
-誘導(lead) aVL および/または 少なくとも２連続の胸部誘導におけるST-上昇が直流（D）にて0.2 mV以上であるECG;
-症状発生と試験無作為化の間に経過する時間間隔が12 時間未満;
-年齢80歳未満;
-書面によるインフォームドコンセント。
-硝酸化合物(nitrate)の経口または静脈内投与によって治癒しない、30分を超えて持続する典型的な胸痛;
-誘導(lead) aVL および/または 少なくとも２連続の胸部誘導におけるST-上昇が直流（D）にて0.2 mV以上であるECG;
-症状発生と試験無作為化の間に経過する時間間隔が12 時間未満;
-年齢80歳未満;
-書面によるインフォームドコンセント。
非試験対象患者基準
-妊娠または授乳中;
-血行動態的に有意な弁膜症;
-肥厚性または遅延性心筋症;
-先天性心疾患;
-臨床的に重篤な肝臓および腎臓疾患;
-アルコール中毒;
-平均余命の短縮を伴うその他の疾患;
-治療および/または定期検査の順守がなされないと考えられる状態;
-別の治験への参加。
-妊娠または授乳中;
-血行動態的に有意な弁膜症;
-肥厚性または遅延性心筋症;
-先天性心疾患;
-臨床的に重篤な肝臓および腎臓疾患;
-アルコール中毒;
-平均余命の短縮を伴うその他の疾患;
-治療および/または定期検査の順守がなされないと考えられる状態;
-別の治験への参加。
1000/1500 mLのグルコース溶液に溶解した9 g/日のL-カルニチンで処置された患者は、対照群と比較して低い死亡率を示し、該死亡率は生理食塩水に溶解したL-カルニチン処置群において記録されたものと同程度であった。この理由のため、以下に示す表 1/Aは、L-カルニチンで処置された患者と比較してのプラセボ群における死亡率データを示し、L-カルニチンが生理食塩水に溶解していたかグルコース溶液に溶解していたかは問わない(試験に含めた患者の総計)。
表1 /A
RR = 相対危険率
以下の表 1/Bは、プラセボ処置対照群と比較した、 グルコース溶液に溶解したL-カルニチン処置群の患者における死亡率データを示す。
表1/B
RR = 相対危険率
グルコース溶液に溶解したL-カルニチンで処置された梗塞患者群は、生理食塩水に溶解したL-カルニチンで処置された患者群と比較して、集中治療における日数の統計的に有意な低下を示した。
得られた結果を表 2に報告する。
表2
L-カルニチンおよびグルコース溶液で処置された患者群は、生理食塩水に溶解したL-カルニチン処置患者群と比較して梗塞後心不全発症数の統計的に有意な低下を示した。
得られた結果を表 3に報告する。
表3
本発明により用いられるL-カルニチン用量と治療計画には、自身の経験および患者の全身状態に基づいて、また、本発明による化合物の毒性が無いことにより、かかりつけ医による推奨にしたがって変更を加えてもよい。
本発明による静脈内投与製剤には、好適な媒体、例えば、生理食塩水、蒸留水、グルコース溶液などの中の溶液または懸濁液が含まれる。
本発明による経口投与製剤には、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、エリキシル剤、溶液または懸濁液が含まれる。
Claims (6)
- 急性心筋梗塞によりもたらされる死亡数の低下、梗塞患者が病院内で集中治療を受ける日数の低下および梗塞後心不全の発症数の低下のための、以下を含むキット：
（ｉ）1000-1500mL/日の5%グルコース溶液に溶解されたL-カルニチンまたはその医薬上許容される塩の１つを含む第１の医薬組成物、ここで、該組成物は、急性心筋梗塞の症状の発生の６時間以内に、9グラム/日のL-カルニチンまたはその塩の初期用量にて5日間静脈内投与されるものである； および
（ｉｉ）L-カルニチンまたはその医薬上許容される塩の１つを含む第２の医薬組成物、ここで、該組成物は、急性心筋梗塞の症状の発生から６日目以降に、4グラム/日のL-カルニチンまたはその塩の用量で、継続的に経口投与されるものである。 - 急性心筋梗塞によりもたらされる死亡数の低下、梗塞患者が病院内で集中治療を受ける日数の低下および梗塞後心不全の発症数の低下のための、以下を含むキット：
（ｉ）5%グルコース溶液、ここで、該溶液は、急性心筋梗塞の症状の発生の６時間以内に、1000-1500 mL/日の用量で5日間静脈内投与されるものである；
（ｉｉ）L-カルニチンまたはその医薬上許容される塩の１つを含む第１の医薬組成物、ここで、該組成物は、急性心筋梗塞の症状の発生の６時間以内に、前記グルコース溶液と並行して、9グラム/日のL-カルニチンまたはその塩の初期用量にて5日間静脈内投与されるものである； および
（ｉｉｉ）L-カルニチンまたはその医薬上許容される塩の１つを含む第２の医薬組成物、ここで、該組成物は、急性心筋梗塞の症状の発生から６日目以降に、4グラム/日のL-カルニチンまたはその塩の用量で、継続的に経口投与されるものである。 - 請求項１における第１の医薬組成物の投与、または請求項２における5%グルコース溶液および第１の医薬組成物の投与が、急性心筋梗塞の症状の発生の4時間以内に開始される、請求項１〜２いずれかに記載のキット。
- L-カルニチンの医薬上許容される塩が、クロリド、ブロミド、オロチン塩、アスパラギン酸塩、酸アスパラギン酸塩、酸クエン酸塩、マグネシウムクエン酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、フマル酸塩および酸フマル酸塩、マグネシウムフマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩および酸マレイン酸塩、シュウ酸塩、酸シュウ酸塩、パモ酸塩、酸パモ酸塩、硫酸塩、酸硫酸塩、グルコースリン酸塩、酒石酸塩および酸酒石酸塩、グリセロリン酸塩、ムケート、マグネシウム酒石酸塩、 2-アミノエタンスルホン酸塩、マグネシウム 2-アミノエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、コリン酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩からなる群から選択される、請求項１〜３いずれかに記載のキット。
- 請求項２の第１の医薬組成物が、単一用量または分割用量にて、蒸留水、生理食塩水、またはグルコース溶液から選択される媒体に溶解されて投与されるものである、請求項２〜４のいずれかに記載のキット。
- 請求項１または２における第２の医薬組成物が、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液または溶液の形態である、請求項１〜５のいずれかに記載のキット。
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