PT1773314E

PT1773314E - Uso de l-carnitina para o tratamento de doenças cardiovasculares

Info

Publication number: PT1773314E
Application number: PT05755616T
Authority: PT
Inventors: Aleardo Koverech
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 2004-07-13
Filing date: 2005-06-21
Publication date: 2012-03-29
Also published as: CN101087602A; ITRM20040346A1; CY1112686T1; EP1773314B1; AU2005262050B2; HK1113542A1; DK1773314T3; RS52253B; WO2006005415A2; US20070207970A1; US20110086917A1; KR20070039541A; AU2005262050A1; BRPI0513303A8; ES2380913T3; JP5230195B2; CA2569888A1; CA2569888C; ATE542529T1; JP2008517872A

Description

DESCRIÇÃO

USO DE L-CARNITINA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS

CARDIOVASCULARES A presente invenção relaciona-se com o uso combinado de L-carnitina e de glicose como um medicamento útil para diminuir o número de mortes causadas por enfarte agudo do miocárdio, para reduzir o número de dias com os doentes com enfarte tem de passar nos cuidados intensivos no hospital, e para reduzir o número de episódios de insuficiência cardíaca pós-enfarte. A dose diária de L-carnitina a ser administrada deve ser dissolvida em dois ou três frascos de 500 ml de solução glicosada a 5% e administrada por via intravenosa. É importante que o tratamento com a combinação de acordo com a invenção deve começar dentro de 6 horas após o início dos sintomas agudos de enfarte agudo do miocárdio, a uma dose inicial de 9 gramas por dia durante 5 dias, após o que o tratamento deve ser continuado com uma dose de 4 gramas por dia com L-carnitina sozinha, administrada por via oral. A insuficiência cardíaca pós-enfarte é devido à incapacidade do coração para bombear o sangue em quantidades suficientes para satisfazer as necessidades metabólicas dos diversos tecidos. O enfarte agudo do miocárdio (EAM) provoca alterações morfofuncionais que muitas vezes induzem a dilatação 1 ventricular esquerda progressiva (fenómeno de "remodelação ventricular"). A dilatação ventricular Pós-EAM pode ser considerada como um mecanismo de compensação global destinado a manter um débito cardíaco adequado na presença de uma redução na fração de ejeção. A extensão da dilatação ventricular é o indicador mais importante de prognóstico em pacientes com EAM.

Os pacientes com volumes ventriculares relativamente maiores estão em maior risco de eventos cardíacos futuros (Circulation 1987; 76:44-51). A limitação do fenómeno de remodelação ventricular pós-enfarte é, portanto, de grande importância do ponto de vista do prognóstico clínico (Circulation 1994; 89:68-75). A limitação deste fenómeno pode ser conseguida através de dois mecanismos: (a) por limitação da extensão da área enfartada (que é o principal determinante da dilatação futura) por meio de reperfusão miocárdica precoce (Circulation 1989; 79:441-444) e/ou (b) através da redução da tensão parietal e, consequentemente, a dilatação progressiva da área do miocárdio não envolvida no processo de enfarte por meio da administração de inibidores da ACE. 2

Quando a obstrução trombótica evolui rapidamente na direção da oclusão vascular permanente total, a falta de perfusão resultante dá origem, no espaço de poucas horas, à necrose celular do miocárdio e, assim, ao enfarte. 0 prognóstico imediato e de longo prazo dependerá de uma série de factores, o mais importante das quais sendo o tamanho da área necrótica e as complicações precoces e tardias dai resultantes. Por conseguinte, é óbvio que o objectivo primário da terapia moderna do enfarte agudo é o de reduzir o tamanho da área enfartada. Este objectivo é geralmente conseguido por meio de procedimentos de reperfusão, quer farmacológicos (trombolitico) , mecânicos (PTCA), tais como a angioplastia, ou cirúrgicos (bypass). De um modo geral, quanto mais cedo e mais eficaz a reperfusão, menor será a área necrótica. Esta última é também influenciada, embora em menor extensão, por outros factores, o primeiro dos quais é o consumo de oxigénio do miocárdio, que é condicionado pela frequência cardíaca, a contractilidade do miocárdio e a tensão parietal. De fundamental importância, então, serão todas as medidas, seja farmacológicas ou não, que reduzem a carga de trabalho cardíaco, enquanto ao mesmo tempo mantêm o débito circulatório adequado.

De todos os indivíduos que morrem como resultado de enfarte agudo do miocárdio, mais da metade fá-lo dentro das primeiras horas.

Os fármacos úteis para o tratamento da insuficiência cardíaca e enfarte do miocárdio agudo são já conhecidos. 3

Os beta-bloqueadores são fármacos dotados de propriedades anti-arritmia e são significativamente mais ativos se utilizados nas primeiras fases de inicio do enfarte.

Os nitroderivados são fármacos geralmente administrados por infusão venosa, e são úteis para melhorar a perfusão do miocárdio através da vasodilatação dos vasos epicárdicos. 0 nitroprussiato de sódio é um fármaco que exerce uma dupla ação sobre os distritos arteriolares e venosos. Este composto produz a vasodilatação coronária e renal, aumentando assim a perfusão miocárdica e a diurese. A L-carnitina é um composto conhecido, cujo processo de preparação é descrito na US 4254053. O uso de L-carnitina em combinação com a glicose é já conhecido. A US 4320145 descreve uma solução de glicose contendo L-carnitina, que é útil para favorecer a absorção muscular da glicose e, portanto, para a prevenção da secreção excessiva de insulina. O uso de L-carnitina para o tratamento de doenças do coração é também conhecido. 4

Em Drugs Exp. Clin. Res. 1992; 18(8):355-65 é descrita a utilização de L-carnitina em doentes com enfarte, nos quais o tratamento oral com L-carnitina foi iniciado após os pacientes terem alta do hospital.

Em Eur Heart J. 1989 Jun; 10(6) :502-8 a utilização de L-carnitina é descrita em doentes com enfarte, nos quais são avaliados os efeitos anti-arritmia e metabólicos da L-carnitina. Neste estudo, relata-se que houve duas mortes em cada um dos grupos tratados com L-carnitina e tratados com placebo.

Em J. Am. Coll. Cardiol 1995 Ago; 26(2) :380-7 é descrito o uso prolongado de L-carnitina nos doentes com enfarte, e o seu efeito sobre o volume do ventrículo esquerdo em 3, 6 e 12 meses após o início do tratamento.

Neste estudo, a L-carnitina foi administrada dentro de 24 horas após o enfarte e a avaliação da mortalidade mostrou que 11 pacientes no grupo tratado morreram durante o período de hospitalização contra 14 no grupo de controlo. A não-significância da diferença no número de mortes observado nos dois grupos testados é evidente.

Em Am. Heart J. 2000 Feb; 139 (2 Pt 3):Sll5-9, que é uma revisão dos efeitos metabólicos da L-carnitina no campo cardiológico, relata-se que a L-carnitina é eficaz porque tem efeitos metabólicos sobre o metabolismo lipídico e dos hidratos de carbono. 5

Em Lancet 1982 Jun. 19/ 1(8286) :1419-20 relata-se que as análises de amostras de tecido cardíaco de pacientes que morreram de enfarte, em paralelo com as amostras de tecido do coração de pessoas que morreram devido a outras causas que não enfarte, mostram que nas áreas não afetadas por enfarte cardíaco (de pacientes cardiopatas) o nível de carnitina livre era igual à dos controlos, enquanto o nível de carnitina livre na área do tecido do coração enfartado foi menor do que nos controlos.

Em Postgrad Med. J. 1996 Jan; 72(843):45-50 a utilização de L-carnitina é descrita em pacientes que apresentam sintomas de enfarte no período de 24 horas antes do início do tratamento. Neste estudo, a L-carnitina foi administrada numa dose de 2 g/dia, e o número de mortes a 28 dias após o início do tratamento foi de 6 no grupo de controlo e 4 no grupo tratado. A não-significância da diferença no número de mortes observado nos dois grupos testados é evidente.

Em Am. J. Cardiovasc Pathol 1990; 3(2):131-42 é descrita a utilização de L-carnitina num modelo experimental de isquémia cardíaca em animais experimentais (cães) onde a L-carnitina provou ser ativa no aumento do metabolismo lipídico cardíaco nestes animais.

Em Drugs Exptl. Clin. Res. X(4)219-223 (1984 ) é descrito o uso de L-carnitina, numa dose de 40 mg/kg/dia (2,8 g/dia). 0 número de mortes no grupo de controlo foi um, contra nenhum no grupo tratado. Além disso, neste estudo, o grupo tratado foi dividido em dois subgrupos um 6 dos quais foi tratado com L-carnitina dentro de 4 horas após o inicio dos sinais de enfarte e os outros tratados 4 horas após o aparecimento dos sinais de enfarte. Na discussão dos resultados os autores afirmam que não encontraram nenhuma diferença estatisticamente significativa entre os pacientes tratados dentro de 4 horas após o inicio dos sintomas de enfarte e os pacientes tratados 4 horas após o inicio dos sintomas.

Numa nova publicação intitulada "Clinicai aspects of human carnitine deficiency", publicado pela "Pergamon Press 1986" é descrito um ensaio cego no qual foram recrutados 351 pacientes com enfarte agudo do miocárdio cujos sintomas de enfarte haviam sido definidos até 8 horas do inicio do tratamento com L-carnitina. Neste ensaio clinico, os pacientes receberam 3 gramas de L-carnitina a cada 8 horas (9 gramas por dia) por via intravenosa. 0 tratamento com L-carnitina foi continuado durante 48 horas (o grupo de controlo recebeu solução salina). A análise da mortalidade 7 dias após o inicio do tratamento não mostrou qualquer diferença significativa entre o grupo de controlo e o grupo tratado com L-carnitina. A W02004/091602, publicada em 2004/10/28, revela a utilização de L-carnitina para a preparação de um medicamento útil para reduzir o número de mortes causadas por enfarte agudo do miocárdio e para melhorar o prognóstico de longa e curta duração de pacientes tratados através da administração de uma dose inicial de 9 g/dia durante 5 dias e continuando com 4 g/dia. A administração por via intravenosa pode ocorrer em diferentes formas num 7 veículo adequado e a glicose é mencionada como uma das diferentes possibilidades. Não foram dadas indicações sobre o papel da glicose como ingrediente co-ativo no tratamento do enfarte agudo do miocárdio. Esta referência não lida com o problema específico da permanência em terapia intensiva e dos desdobramentos do enfarte, especificamente a insuficiência cardíaca pós-enfarte.

No American Journal of Cardiology, vol. 78, n. 4, 1996, páginas 476-479, descreve-se um estudo realizado em pacientes com enfarte agudo do miocárdio tratados com uma solução i.v. compreendendo carnitina, glicose, insulina, magnésio e potássio e o esquema de tratamento é diferenciado quanto à taxa de fluxo de temporização de infusão, para um total de 15 horas e um total a administração de 3,0 g de L-carnitina. São relatados a redução da mortalidade e ocorrência de insuficiência cardíaca. Nenhuma indicação é fornecida sobre a permanência em unidade de terapia intensiva.

Em International Journal of Clinicai Pharmacology Research, vol. 17, n° 4, 1997, págs. 143-147, um estudo mostra que a administração concomitante de carnitina e glicose desempenha um papel importante no metabolismo da glicose e sugere esta terapia de suporte para a fase imediata de pós-enfarte. O estudo é realizado em indivíduos saudáveis.

Em nenhum destes estudos com L-carnitina (ou de outros estudos não mencionados no presente pedido) é reivindicado ou sugerido que a L-carnitina em combinação com a glicose é 8 útil para o tratamento da insuficiência cardíaca pós-enfarte, para reduzir o número de dias que os pacientes de enfarte gastam em cuidados intensivos no hospital, e para reduzir o número de mortes causadas por enfarte agudo do miocárdio.

Um certo número de pacientes com enfarte agudo do miocárdio ainda continua a morrer durante a primeira semana de internamento em serviços de cuidados intensivos, e também mais tarde, mesmo quando tratados com todos os meios farmacológicos e técnicos apropriados disponíveis. Além disso, a L-carnitina sozinha, quer utilizando os regimes terapêuticos adoptadas até à data e descritos nas publicações acima citadas, ou em combinação com os referidos meios farmacológicos e técnicos adequados e disponíveis, embora melhore a condição geral dos pacientes tratados, não consegue reduzir a mortalidade em comparação com pacientes tratados com os fármacos normalmente utilizados.

Existe, portanto, ainda uma necessidade fortemente percebida de novos fármacos ou combinações novas úteis para para diminuir o número de mortes causadas por enfarte do miocárdio agudo, para reduzir o número de dias que os pacientes de enfarte passam nos cuidados intensivos no hospital, e para reduzir o número de episódios de insuficiência cardíaca pós-enfarte.

Foi agora surpreendentemente e inesperadamente verificado que o uso combinado de L-carnitina ou um dos seus sais 9 farmaceuticamente aceitáveis, juntamente com glicose é útil para diminuir o número de mortes causadas por enfarte do miocárdio agudo, para reduzir o número de dias em que pacientes de enfarte passam em cuidados intensivos em hospital, e para reduzir o número de episódios de insuficiência cardíaca pós-enfarte. 0 que se quer dizer pelo uso combinado de L-carnitina e de glicose é a administração simultânea de uma solução de glicose a 5% (1000/1500 mL/dia i.v.) na qual 9 gramas de L-carnitina são dissolvidos, ou a administração de solução de glicose a 5% (1000/1500 mL/dia i.v.) e a administração paralela de 9 gramas/dia i.v. de L-carnitina, em dose única ou em doses divididas (por exemplo, 3 g x 3 administrações/dia i.v.). O que se quer dizer por um seu sal f armaceuticamente aceitável de L-carnitina é qualquer sal desta última com um ácido que não dá origem a efeitos tóxicos ou secundários.

Estes ácidos são bem conhecidos dos farmacologistas e dos especialistas em farmácia; exemplos não limitativos de tais sais são: cloreto, brometo, orotato, aspartato, aspartato ácido, citrato ácido, citrato de magnésio, fosfato, fosfato ácido, fumarato e fumarato ácido, magnésio fumarato, lactato, maleato e ácido maleato, oxalato, ácido oxalato, pamoato, ácido pamoato, sulfato, sulfato ácido, fosfato de glicose, tartarato e ácido tartarato, glicerofosfato, mucato, tartarato de magnésio, 2-amino etanossulfonato, 10 magnésio 2-amino etanossulfonato, metanossulfonato, tartarato de colina, tricloroacetato, e trifluoroacetato. 0 que se quer dizer por um seu sal f armaceuticamente aceitável de L-carnitina é também um sal aprovado pela FDA e listado na publicação Int. J. of Pharm. 33 (1986), 201-217, aqui incorporada como referência. O objecto da presente invenção é, então, o uso combinado de L-carnitina ou um dos seus sais f armaceuticamente aceitáveis, em combinação com a glicose, em que o tratamento intravenoso com L-carnitina e glicose é iniciado dentro de 6 horas após o inicio dos sintomas de enfarte agudo do miocárdio, de preferência dentro de 4 horas após o inicio dos sintomas agudos de enfarte do miocárdio; o tratamento é administrado durante 5 dias consecutivos numa dose de inicial L-carnitina de 9 gramas por dia dissolvida em 1000-1500 mL de solução glicosada a 5%, após o qual o tratamento de L-carnitina é continuado por via oral numa dose de 4 gramas por dia; para a preparação de um medicamento útil para diminuir o número de mortes causadas por enfarte agudo do miocárdio, para reduzir o número de dias em que os pacientes de enfarte passam nos cuidados intensivos no hospital, e para reduzir o número de episódios de insuficiência cardíaca pós-enfarte. O exemplo seguinte ilustra a invenção. 11

Exemplo 1

Um estudo clinico foi realizado destinado a avaliar o efeito da administração de L-carnitina na incidência de curto, médio e longo prazo e mortalidade em pacientes com enfarte agudo do miocárdio. 0 delineamento experimental foi o de um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado, estudo de grupo paralelo.

Foram recrutados um total de 2296 pacientes do sexo masculino e feminino, com idade inferior a 80 anos, subdivididos em grupos. O composto de estudo, a L-carnitina, foi administrado numa dose de 9 g/dia i.v. durante os primeiros 5 dias e 4 g/dia por via oral a partir do dia 6 ao dia 180.

Em particular, num grupo de pacientes a L-carnitina foi administrado por via intravenosa dissolvida em solução salina estéril, enquanto no outro grupo de pacientes foi administrada dissolvida em solução normal de 5% de glicose, utilizada em serviços hospitalares. O grupo de controlo recebeu a terapia padrão utilizada para o tratamento de enfarte, sem L-carnitina.

Terapias concomitantes foram administradas de acordo com os procedimentos adotados na prática clinica local. 12

Os parâmetros de eficácia avaliados foram ra edução da mortalidade, a redução do número de dias em cuidados intensivos, e a redução do número de episódios de insuficiência cardíaca pós-enfarte.

Critérios de inclusão - Dor torácica típica com duração > 30 minutos que não é aliviada por administração oral ou i.v. de nitratos; - ECG com elevação do segmento ST > 0,2 mV em D, e em aVL e/ou em pelo menos dois precordiais contíguos; - Intervalo de tempo decorrido entre o início dos sintomas e a randomização do estudo <12 horas; - Idade <80 anos; - Consentimento informado por escrito.

Critérios de exclusão - Gravidez ou amamentação; - Valvulopatia hemodinamicamente significativa; - Cardiomiopatia hipertrófica ou dilatória; - Cardiopatia congénita; - Doença renal e do fígado clinicamente grave; - Abuso de álcool; - Outras doenças associadas com uma baixa expectativa de vida; - Condições de provável de má adesão ao tratamento e/ou exames periódicos; - Inclusão em outro ensaio.

Os pacientes tratados com 9 g/dia de L-carnitina dissolvida em 1000/1500 mL de uma solução de glicose mostraram uma menor taxa de mortalidade do que o grupo de controlo, e a dita mortalidade foi comparável à observada no grupo 13 tratado com L-carnitina dissolvida em solução salina. Por esta razão, a Tabela 1/A abaixo fornece os dados de mortalidade no grupo de placebo comparativamente com os doentes tratados com L-carnitina, independentemente de a L-carnitina ser dissolvidA em solução salina ou em solução de glicose (totalidade dos pacientes incluídos no estudo). 13

Tabela 1/A NÚMERO DE MORTES EM: 3 dias 5 dias 7 dias 1 mês 2 meses 6 meses 12 meses Placebo 34 43 45 58 65 74 75 L-carnitina 23 27 31 45 53 64 67 RR 0, 68 0, 63 0, 69 0, 78 0, 81 0,86 0, 89 P 0,1357 0,0498 0, 097 0,1766 0, 238 0,3546 0,4555 RR - Risco relativo A Tabela 1/B abaixo dá os dados de mortalidade no grupo de doentes tratados com L-carnitina dissolvida em solução de glicose em comparação com o grupo de controlo tratado com placebo.

Tabela 1/B NÚMERO DE MORTES EM: 3 dias 5 dias 7 dias 1 mês 2 meses 6 meses 12 meses Placebo 17 21 22 29 33 37 38 L-carnitina 11 13 15 22 26 32 33 RR 0, 67 0, 64 0,70 0,79 0, 80 O 00 O 00 00 P 0,1356 0,0497 0, 099 0,1768 0,237 0,3548 0,4553 RR - Risco relativo 14 0 grupo de doentes com enfarte tratados com L-carnitina dissolvida em solução de glicose apresentaram uma redução estatisticamente significativa no número de dias em cuidados intensivos em comparação com o grupo de pacientes tratados com L-carnitina dissolvida em solução salina.

Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2 TEMPO DE PERMANÊNCIA NA UNIDADE DE CUIDADOS INTENSIVOS L-carnitina em solução salina 6 dias L-carnitina e solução de glicose 5 dias Significância P < 0,05 0 grupo de pacientes tratados com L-carnitina e solução de glicose mostrou uma redução estatisticamente significativa no número de episódios de insuficiência cardíaca pós-enfarte em comparação com o grupo de doentes tratados com L-carnitina dissolvida em solução salina.

Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3 EPISÓDIOS DE INSUFICIÊNCIA CARDÍACA PÓS-ENFARTE L-carnitina em solução salina η = 16 L-carnitina e solução de glicose n = 9 Significância P < 0,001 15

As doses de L-carnitina utilizadas de acordo com a presente invenção e o regime de tratamento podem ser sujeitos a mudanças, como recomendado pelo médico de cuidados primários, com base na sua Experiência e condição geral do doente, graças também à falta de toxicidade do composto de acordo com a invenção.

As formulações para administração intravenosa, de acordo com a presente invenção, incluem soluções ou suspensões em veículos adequados, tais como, por exemplo, solução salina, água destilada, solução de glicose ou outros.

As formulações de presente invenção, grânulos, xaropes, com a pós, administração oral, de acordo incluem comprimidos, cápsulas, elixires, soluções ou suspensões. 16

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. utilização combinada de L-carnitina ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e de glicose para a preparação de um medicamento útil para reduzir o número de dias que pacientes de enfarte passam nos cuidados intensivos no hospital e para reduzir o número de episódios de insuficiência cardíaca pós-enfarte, em que a L-carnitina é administrada por via intravenosa dentro de 6 horas após o início do início dos sintomas de enfarte agudo do miocárdio, a uma dose inicial de 9 gramas por dia caracterizado pelo facto de ser administrada em combinação com 1000-1500 mL de uma solução de 5% glicose durante 5 dias, após o que o tratamento com L-carnitina é continuado com uma dose de 4 gramas por dia, administrados por via oral.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que a L-carnitina e a solução de glucose são administradAs dentro de 4 horas após o início dos sintomas de enfarte agudo do miocárdio.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o sal de L-carnitina farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo consistindo em cloreto, brometo, orotato, aspartato, aspartato ácido, citrato ácido, citrato de magnésio, fosfato, fosfato ácido, fumarato e fumarato ácido, fumarato de magnésio, lactato, maleato e maleato ácido, oxalato, ácido oxalato, pamoato, ácido pamoato, sulfato, sulfato ácido, fosfato de glicose, tartarato e ácido tartarato, glicerofosfato, mucato, tartarato de magnésio, 2-amino-etano-sulfonato, magnésio 2-amino-etano sulfonato, metano-sulfonato, tartarato de colina, tricloroacetato, e trifluoroacetato.
4. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que a L- carnitina é administrada dissolvida em 1000-1500 mL de solução glicosada a 5%.
5. Uso acordo com as reivindicações 1-2, em que a L- carnitina é administrada em paralelo com a solução de glucose, em dose única ou em doses divididas, dissolvida num veiculo adequado, tal como, por exemplo água destilada, solução salina ou solução de glicose.
6. Uso acordo com as reivindicações 1-2, em que a L- carnitina para administração oral está sob a forma de comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, xaropes, elixires, suspensões ou soluções.