JP4381685B2 - ２型インスリン抵抗性真性糖尿病患者の治療のためのビオチンと組合せてのアセチルｌ−カルニチンの使用 - Google Patents

Description

本発明は２型インスリン抵抗性真性糖尿病を患う患者の治療のためのビオチンと組合せてのアセチルＬ−カルニチンの使用に関する。

真性糖尿病は遺伝因子と環境因子の相互作用の結果生じる症候群である；それは異常なインスリン分泌およびその他の代謝異常および血管異常によって特徴付けられ、それら異常の結果、血中グルコース濃度の上昇、動脈硬化の非特異的促進、神経障害、および腎臓や網膜の変性症の原因となる毛細血管基底層の肥厚が起こる。

最近の分類によると、糖尿病は２つの主なカテゴリーに分類される：
１−インスリン依存性真性糖尿病（１型糖尿病とも称される）；この型の糖尿病を患う患者は、ケトアシドーシスおよび死を免れるために文字通り外因性インスリンに依存する。内因性インスリン分泌に関する限りは、１型真性糖尿病を患う患者はインスリン減少症（insulinopenia)を示す。
２−非インスリン依存性真性糖尿病（２型糖尿病とも称される）；この型の糖尿病患者は生存のためにインスリンを必要としない；患者は糖尿病の症状を制御するためにインスリンを使用するか否かを決定できる。内因性インスリン分泌に関して、２型糖尿病患者はさらに２つのグループに分類される。第１のグループでは、インスリンレベルは正常または正常よりも低い；第２のグループでは、インスリン値は正常より高く、患者はインスリン抵抗性を示す。

２型糖尿病は現在、経口抗糖尿病薬によって治療されており、該薬剤は、インスリン抵抗性（即ちグリタゾン系）およびインスリン分泌の変化（即ちスルホニルウレア系）の両方に対して有効な作用を発揮する。

これら化合物は非常に有用であるにもかかわらず、その毒性のために欠点を有する場合がある（Pharmacol. Res. 1994 Oct-Nov; 30 (3): 187-228; Drug. Saf. 1994 Oct; 11 (4): 223-41）。

糖尿病治療のためのアセチルＬ−カルニチンの従来の治療上の使用は既に知られている。

例えば、ＷＯ９８／０１１２８号には、アセチルＬ−カルニチン、イソバレリルＬ−カルニチン、プロピオニルＬ−カルニチンの、ＩＧＦ−１レベルを上昇させるための使用が開示されている。糖尿病は、ＷＯ９８／０１１２８号に記載されている治療可能な症状の長いリストに含まれている。

ＷＯ９８／４１１１３には、ガンマ−リノレン酸、アセチルＬ−カルニチン、無機塩類およびビタミンからなる、真性糖尿病患者用の治療用栄養組成物が記載されている。

米国特許第４３６２７１９号には、若年発症性真性糖尿病の治療におけるＬ−カルニチンおよびアシルＬ−カルニチンの使用が記載されている。

米国特許第５４３００６５号には、非インスリン依存性糖尿病患者の長期治療におけるＬ−カルニチンおよびアシルＬ−カルニチンの使用が記載されている。

米国特許第５４３００６５号には、いくつかの経口投与可能な栄養組成物が記載されており、それらはビタミンの混合物、アミノ酸、無機塩類、植物抽出物、神経化学前駆体、酵素およびｐＨ調節剤からなる。化合物の長いリストの中にビオチンとアセチルＬ−カルニチンも記載されている。

米国特許第６１４９９２４号には、アミノ酸の組み合わせ、酵素、ヒドロキシ酸およびその他の様々な化合物からなる、局所用の化粧組成物が記載されている。ビオチンとアセチルＬ−カルニチンはともに該特許において記載されている。

これらの先行技術文献はいずれも２型インスリン抵抗性真性糖尿病の治療のためのアセチルＬ−カルニチンと組合せてのビオチンの使用について記載しておらず、また示唆してもいない。

市販の製品であるアセチルＬ−カルニチンは、R. Krinmberg, and W. Wittandt, in Biochem., Z. 251,229 (1932)に記載の方法にしたがって調製できる。

糖尿病治療におけるビオチンの使用も従来から知られている。

例えば、McCarty MF., in Med. Hypotheses 1999; May; 52 (5): 401-6は、クロミウム・ピコリネートと組合せての高用量のビオチンは、２型糖尿病の治療に有用であることを報告している。

Zhang H, Osada K, Maebashi M, Ito M, Komai M, Furukawa Y., in J. Nutr. Sci. Vitaminol. (Tokyo) 1996; Dec; 42 (6): 517-26は、非インスリン依存性真性糖尿病を患う高トリグリセリド血症のラットの食餌に高用量のビオチンを添加すると、グルコースに対する抵抗性の変化が改善されると報告している。

ビオチンも、Harris et al., in J. Am. Chem. Soc. 67,2096. (1945)に記載の方法にしたがって調製することができるが、市販もされている。

２型糖尿病の治療に有用な新規薬物の発見における近年の研究によってなされた目覚しい進展にもかかわらず、この複雑な病気の治療に有用であって毒性や副作用の少ない新規化合物または既知の化合物の組合せがいまだに強く必要とされている。

このたび、アセチルＬ−カルニチンまたはその医薬上許容される塩の、ビオチンと組合せての使用が、２型真性糖尿病の特徴であるインスリン抵抗性の低減に目覚しい相乗作用効果を奏することが見出された。

それゆえ本発明の目的は、２型インスリン抵抗性糖尿病の治療薬の調製のための、ビオチンと組合せてのアセチルＬ−カルニチンまたはその医薬上許容される塩の使用である。

アセチルＬ−カルニチンの医薬上許容される塩とは、望ましくない毒性または副作用を起こさない、酸とのあらゆる塩を意味する。これらの酸は薬理学者や薬学の専門家に周知である。

これら塩の非限定的な例として以下のものが挙げられる：塩化物、臭化物、オロチン酸塩、酸アスパラギン酸塩、酸クエン酸塩、クエン酸マグネシウム塩(citrate magnesium)、酸リン酸塩、フマル酸塩および酸フマル酸塩、フマル酸マグネシウム塩(fumarate magnesium)、乳酸塩、マレイン酸塩および酸マレイン酸塩 、ムケート(mucate)、酸シュウ酸塩 、パモ酸塩、酸パモ酸塩、酸硫酸塩、グルコースリン酸塩、酒石酸塩 、酸酒石酸塩 、酒石酸マグネシウム塩(tartrate magnesium)、２−アミンエタンスルホン酸塩、マグネシウム２−アミンエタンスルホン酸塩、酒石酸コリン塩(tartrate coline)およびトリクロロ酢酸塩。

上述のように、２型インスリン抵抗性糖尿病の治療のための本発明による組合せの使用に関しては、前述の先行技術文献において示唆されておらず、言及もされていない。前述の先行技術文献を読むことにより、当業者が大きな発明的努力なくして本発明による化合物の間の相乗作用を想到することは不可能であろう。

実際、この組合せは予期せぬ相乗作用効果を示し、これは両方の化合物の、単独でまたは組合せての使用に関する知識に基いて予測できるものではなく、２型インスリン抵抗性糖尿病の好適な治療薬として使用することができる。

１日投与量は、単回投与であれ複数回投与であれ、患者の体重、年齢および総合的病状に応じて医師の判断に任されるが、アセチルＬ−カルニチンの投与量は、１日当たり０．１から２ｇ、ビオチンの用量は１日当たり１から８ｍｇであることが見出された。

アセチルＬ−カルニチンの好ましい投与量は、１日当たり０．２から１ｇ、ビオチンの好ましい用量は１日当たり３から５ｍｇである。

アセチルＬ−カルニチンのより好ましい投与量は、１日当たり０．３ｇ、ビオチンのより好ましい用量は１日当たり４ｍｇである。

アセチルＬ−カルニチンおよびビオチンは、単独でまたは組合せて、経口または非経口投与用の組成物の調製に通常用いられている賦形剤と共に製剤すればよく、それらは薬理学における専門家にとって周知のものである。

Claims (5)

1. ビオチン、およびアセチルＬ−カルニチンまたはその医薬上許容される塩を組み合わせて含有する、２型インスリン抵抗性糖尿病の治療薬。
2. 塩が、塩化物、臭化物、オロチン酸塩、酸アスパラギン酸塩、酸クエン酸塩、クエン酸マグネシウム塩、酸リン酸塩、フマル酸塩および酸フマル酸塩、フマル酸マグネシウム塩、乳酸塩、マレイン酸塩および酸マレイン酸塩、ムケート、酸シュウ酸塩、パモ酸塩、酸パモ酸塩、酸硫酸塩、グルコースリン酸塩、酒石酸塩、酸酒石酸塩、酒石酸マグネシウム塩、２−アミンエタンスルホン酸塩、マグネシウム２−アミンエタンスルホン酸塩、酒石酸コリン塩およびトリクロロ酢酸塩からなる群から選択される、請求項１に記載の治療薬。
3. アセチルＬ−カルニチンの投与量が１日当たり０．１から２ｇであり、ビオチンの投与量が１日当たり１から８ｍｇであるよう調製された、請求項１に記載の治療薬。
4. アセチルＬ−カルニチンの投与量が１日当たり０．２から１ｇであり、ビオチンの投与量が１日当たり３から５ｍｇであるよう調製された、請求項３に記載の治療薬。
5. アセチルＬ−カルニチンの投与量が１日当たり０．３ｇであり、ビオチンの投与量が１日当たり４ｍｇであるよう調製された、請求項４に記載の治療薬。