KR20150138859A - 엠파글리플로진의 치료적 용도 - Google Patents

엠파글리플로진의 치료적 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20150138859A
KR20150138859A KR1020157031843A KR20157031843A KR20150138859A KR 20150138859 A KR20150138859 A KR 20150138859A KR 1020157031843 A KR1020157031843 A KR 1020157031843A KR 20157031843 A KR20157031843 A KR 20157031843A KR 20150138859 A KR20150138859 A KR 20150138859A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
patient
type
disease
diabetes
cardiovascular
Prior art date
Application number
KR1020157031843A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102318207B1 (ko
Inventor
울리 크리스티안 브뢰들
데이비드 처니
안드레아스 다이버
아이나텐 막시밀리안 폰
오드-에릭 요한센
가브리엘 우재 김
에릭 빌리암스 마유
토마스 뮌첼
브루스 에이. 퍼킨스
아프신 살살리
니마 솔레이만로우
한스-위르겐 뵈를레
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51787227&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20150138859(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority to KR1020217034100A priority Critical patent/KR20210131442A/ko
Publication of KR20150138859A publication Critical patent/KR20150138859A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102318207B1 publication Critical patent/KR102318207B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은, 예를 들어, 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자에서의 산화 스트레스의 치료 및/또는 예방을 위한 특정한 SGLT-2 억제제에 관한 것일 뿐만 아니라, 환자, 예를 들어, 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자에서의 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서의 상기 SGLT-2 억제제의 사용에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 환자, 예를 들어, 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자에서의 대사 장애의 치료 및/또는 예방 및 심혈관 사건의 예방, 상기 사건의 위험 감소 또는 상기 사건의 발생의 지연을 위한 특정한 SGLT-2 억제제에 관한 것이다.

Description

엠파글리플로진의 치료적 용도{THERAPEUTIC USES OF EMPAGLIFLOZIN}
본 발명은, 예를 들어, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 환자에서의 산화 스트레스의 치료 및/또는 예방을 위한 특정한 SGLT-2 억제제에 관한 것일 뿐만 아니라, 환자, 예를 들어, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 환자에서의 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서의 상기 SGLT-2 억제제의 사용에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 환자, 예를 들어, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 환자에서의 대사 장애의 치료 및/또는 예방 및 심혈관 사건의 예방, 상기 사건의 위험 감소 또는 상기 사건의 발생의 지연을 위한 특정한 SGLT-2 억제제에 관한 것이다.
제2형 진성 당뇨병(T2DM)의 유병률의 증가는 전세계 공중 보건에 대한 중대한 문제를 나타낸다. 전세계적으로, 2억 2천만 명이 넘는 제2형 진성 당뇨병 환자가 존재하며, 이 수치는 2030년까지 증가될 것으로 추정된다(세계 보건 기구 2010년; 국제 당뇨병 연맹 2010년). 미국 질병 통제 예방 센터에 따르면, 제2형 진성 당뇨병 비율은 과거 30년 동안 3배가 되었다. 당뇨병은 현재 미국에서 2천 3백 6십만 명의 사람이 앓고 있는 것으로 추정되며; 또 다른 5천 7백만 명은 당뇨병 전단계를 갖는다. 당뇨병 전단계는 제2형 진성 당뇨병의 단기간의 절대적 위험을 5배 내지 6배 상승시킨다.
제2형 진성 당뇨병은 높은 빈도의 합병증으로 인해 기대 수명의 현저한 감소를 초래하는 점차 만연하고 있는 질환이다. 당뇨병-관련 미세혈관 합병증으로 인해, 제2형 당뇨병은 현재 산업국에서 성인-발병성 시력 상실, 신부전 및 절단 수술의 가장 빈번한 원인이 되어 있다. 또한, 제2형 당뇨병의 존재는 심혈관 질환의 위험이 2배 내지 5배 증가하는 것과 관련이 있다.
질환이 장기간 지속된 후, 대부분의 제2형 진성 당뇨병 환자는 경구 치료요법에 대해 결국 실패하게 될 것이며, 매일 주사와 1일 수회의 당 측정이 필요한 인슐린 의존성이 될 것이다.
UKPDS[영국 전향적 당뇨병 연구(United Kingdom Prospective Diabetes Study)]는 메트포르민, 설포닐우레아 또는 인슐린을 이용한 집중 치료는 단지 제한된 당 조절 개선(HbA1c 차이 ~0.9%)을 제공한다는 것을 입증하였다. 또한, 집중 치료를 받은 환자에서조차 팔의 당 조절은 시간이 경과함에 따라 현저하게 악화되었고, 이는 β-세포 기능 저하에 기인하였다. 따라서, 많은 제2형 진성 당뇨병 환자는, 부분적으로는 기존의 항고혈당 치료요법의 장기간 효능, 내약성에서의 제한점 및 투약의 불편함으로 인해 불충분하게 치료되고 있다.
치료요법(예를 들어, 1차 또는 2차, 및/또는 단일 또는 (최초 또는 추가) 병용 치료요법(combination therapy))에서 통상적으로 사용되는 경구 항당뇨병 약물에는 메트포르민, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 글리니드, DPP-4 억제제 및 α-글루코시다제 억제제가 비제한적으로 포함된다.
치료 실패의 높은 발생률은 제2형 진성 당뇨병 환자에서의 장기적인 고혈당증-관련 합병증 또는 만성 손상(미세혈관 및 거대혈관 합병증, 예를 들어, 당뇨병성 신증, 망막증 또는 신경병증, 또는 심혈관 합병증을 포함함)의 주된 기여 인자이다.
따라서, 당 조절에 관하여, 질환-개선 성질에 관하여, 그리고 심혈관 이환상태(morbidity) 및 사망상태(mortality)의 감소에 관하여 양호한 효능을 갖는 동시에 개선된 안전성 프로파일을 나타내는, 방법, 약제 및 약제학적 조성물에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 존재한다.
발명의 개요
본 발명은, 예를 들어, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 환자에서의, 산화 스트레스의 치료 및/또는 예방을 위한 특정한 SGLT-2 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 환자, 예를 들어, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 환자에서의 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서의 상기 SGLT-2 억제제의 사용에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 심혈관 질환을 갖거나 가질 위험이 있는 환자에서의 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 특정한 SGLT-2 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 환자, 예를 들어, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 환자에서의 대사 장애의 치료 및/또는 예방 및 심혈관 사건의 예방, 상기 사건의 위험 감소 또는 상기 사건의 발생의 지연을 위한 특정한 SGLT-2 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 추가로, 성인 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA) 환자에서의 췌장 베타 세포의 퇴화 및/또는 췌장 베타 세포 기능 저하의 예방, 서행, 지연 또는 치료 및/또는 췌장 베타 세포 기능의 개선 및/또는 회복 및/또는 췌장 인슐린 분비 기능의 회복을 위한 특정한 SGLT-2 억제제에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 산화 스트레스, 혈관 스트레스 및/또는 내피 기능이상의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 엠파글리플로진을 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 투여함을 포함하는, 산화 스트레스, 혈관 스트레스 및/또는 내피 기능이상의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 환자는 비-당뇨병 환자이거나 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 환자이다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 환자에서의 내피 기능이상의 치료 및/또는 예방을 위한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 콜라겐 침착 및/또는 혈관벽 비후의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 엠파글리플로진을 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 투여함을 포함하는, 콜라겐 침착 및/또는 혈관벽 비후의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 환자는 비-당뇨병 환자이거나 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 환자이다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 환자에서의 내피 기능이상의 치료 및/또는 예방을 위한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 산화 스트레스, 혈관 스트레스 및/또는 내피 기능이상 또는 이와 관련되거나 연관된 질환 또는 병태를 갖거나 가질 위험이 있는 환자에서 제2형 진성 당뇨병을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 투여함을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은
산화 스트레스, 혈관 스트레스 및/또는 내피 기능이상 또는 이와 관련되거나 연관된 질환 또는 병태를 갖거나 가질 위험이 있는 환자에서, 또는
심근 경색증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄 질환으로부터 선택되는 심혈관 질환을 갖거나 가질 위험이 있는 환자에서, 또는
A), B), C) 및 D)로부터 선택되는 하나 이상의 심혈관 위험 인자를 갖는 환자에서:
A) 심근 경색증, 관상 동맥 질환, 경피적 관동맥 중재술, 관상 동맥 우회로 조성술, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 울혈성 심부전 및 말초 동맥 폐쇄 질환으로부터 선택되는 과거의 또는 기존의 혈관 질환,
B) 고령 ≥ 60 내지 70세, 및
C) 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 심혈관 위험 인자
- 진행된 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 > 10년의 지속기간,
- 고혈압,
- 현재 매일 흡연 중임,
- 이상지질혈증,
- 비만,
- 연령 ≥ 40세
- 대사 증후군, 고인슐린혈증 또는 인슐린 저항성, 및
- 고요산혈증, 발기 부전, 다낭성 난소 증후군, 수면 무호흡증, 또는 1차 친족(first-degree relative) 내 혈관 질환 또는 심근증의 가족력;
D) 다음 중 하나 이상:
- 심근 경색증의 확인된 병력,
- 문서로 기록된 다혈관 관상 동맥 질환 또는 양성(positive) 스트레스 시험을 갖는 불안정성 협심증,
- 다혈관 경피적 관동맥 중재술,
- 다혈관 관상 동맥 우회로 조성술(CABG),
- 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중의 병력,
- 말초 동맥 폐쇄 질환,
- 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 고혈당증, 식후 고혈당증, 고인슐린혈증 및 대사 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 대사 장애의 예방, 상기 장애의 진행의 서행, 상기 장애의 지연 또는 치료 방법; 또는
- 당뇨병 전단계의 진행의 서행, 당뇨병 전단계의 지연 또는 치료 방법; 또는
- 제2형 진성 당뇨병 발병의 예방, 상기 발병의 진행의 서행, 상기 발병의 지연 또는 치료 방법; 또는
- 당 조절 개선 및/또는 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c의 감소 방법; 또는
- 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 인슐린 저항성으로부터 또는 대사 증후군으로부터 제2형 진성 당뇨병으로의 진행의 예방, 서행, 지연 또는 역전 방법; 또는
- 진성 당뇨병 합병증, 예를 들어, 백내장 및 미세- 및 거대혈관 질환, 예를 들어, 신증, 망막증, 신경병증, 조직 허혈, 당뇨병성 족부병변, 이상지질혈증, 동맥경화증, 심근 경색증, 급성 관동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄 질환, 심근증, 심부전, 심장 박동 장애 및 혈관 재협착증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 병태 또는 장애의 예방, 상기 병태 또는 장애의 진행의 서행, 상기 병태 또는 장애의 지연 또는 치료 방법; 또는
- 체중 및/또는 체지방의 감소, 또는 체중 및/또는 체지방 증가의 예방, 또는 체중 및/또는 체지방 감소의 촉진 방법; 또는
- 췌장 베타 세포의 퇴화 및/또는 췌장 베타 세포 기능 저하의 예방, 서행, 지연 또는 치료 및/또는 췌장 베타 세포 기능의 개선 및/또는 회복 및/또는 췌장 인슐린 분비 기능의 회복 방법; 또는
- 이소성 지방, 특히 간 지방의 비정상적 축적에 기인하는 질환 또는 병태의 예방, 서행, 지연 또는 치료 방법; 또는
- 인슐린 감수성의 유지 및/또는 개선 및/또는 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항성의 치료 또는 예방 방법
중 하나 이상에서 엠파글리플로진을 사용하는 방법을 제공하며,
상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 투여함을 포함한다.
하나의 양태에서, 당해 방법은 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병의 치료를 포함한다. 하나의 양태에서, 환자는 심근 경색증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄 질환으로부터 선택되는 심혈관 질환을 갖거나 가질 위험이 있는 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 환자이다.
하나의 양태에서, 환자는 A), B), C) 및 D)로부터 선택되는 하나 이상의 심혈관 위험 인자를 갖는, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병을 갖거나 당뇨병 전단계인 환자이다:
A) 심근 경색증, 관상 동맥 질환, 경피적 관동맥 중재술, 관상 동맥 우회로 조성술, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 울혈성 심부전 및 말초 동맥 폐쇄 질환으로부터 선택되는 과거의 또는 기존의 혈관 질환,
B) 고령 ≥ 60 내지 70세, 및
C) 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 심혈관 위험 인자
- 진행된 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 > 10년의 지속기간,
- 고혈압,
- 현재 매일 흡연 중임,
- 이상지질혈증,
- 비만,
- 연령 ≥ 40세,
- 대사 증후군, 고인슐린혈증 또는 인슐린 저항성, 및
- 고요산혈증, 발기 부전, 다낭성 난소 증후군, 수면 무호흡증, 또는 1차 친족 내 혈관 질환 또는 심근증의 가족력;
D) 다음 중 하나 이상:
- 심근 경색증의 확인된 병력,
- 문서로 기록된 다혈관 관상 동맥 질환 또는 양성 스트레스 시험을 갖는 불안정성 협심증,
- 다혈관 경피적 관동맥 중재술,
- 다혈관 관상 동맥 우회로 조성술(CABG),
- 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중의 병력,
- 말초 동맥 폐쇄 질환.
또 다른 양태에서, 본 발명은 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병을 갖거나 당뇨병 전단계인 환자에서 심혈관 사건의 예방, 상기 사건의 위험 감소 또는 상기 사건의 발생의 지연 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 투여함을 포함한다. 하나의 양태에서, 심혈관 사건은 심혈관 사망, 비-치명적 심근 경색증, 비-치명적 뇌졸중, 불안정성 협심증으로 인한 입원, 및 입원이 필요한 심부전으로부터 선택된다. 하나의 양태에서, 심혈관 사망은 치명적 심근 경색증 또는 치명적 뇌졸중으로 인한 것이다. 하나의 양태에서, 환자는 심혈관 질환을 갖거나 가질 위험이 있다.
하나의 양태에서, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병을 갖거나 당뇨병 전단계인 환자는 A), B), C) 및 D)로부터 선택되는 하나 이상의 심혈관 위험 인자를 갖는다:
A) 심근 경색증, 관상 동맥 질환, 경피적 관동맥 중재술, 관상 동맥 우회로 조성술, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 울혈성 심부전 및 말초 동맥 폐쇄 질환으로부터 선택되는 과거의 또는 기존의 혈관 질환,
B) 고령 ≥ 60 내지 70세, 및
C) 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 심혈관 위험 인자
- 진행된 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 > 10년의 지속기간,
- 고혈압,
- 현재 매일 흡연 중임,
- 이상지질혈증,
- 비만,
- 연령 ≥ 40세
- 대사 증후군, 고인슐린혈증 또는 인슐린 저항성, 및
- 고요산혈증, 발기 부전, 다낭성 난소 증후군, 수면 무호흡증, 또는 1차 친족 내 혈관 질환 또는 심근증의 가족력;
D) 다음 중 하나 이상:
- 심근 경색증의 확인된 병력,
- 문서로 기록된 다혈관 관상 동맥 질환 또는 양성 스트레스 시험을 갖는 불안정성 협심증,
- 다혈관 경피적 관동맥 중재술,
- 다혈관 관상 동맥 우회로 조성술(CABG),
- 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중의 병력,
- 말초 동맥 폐쇄 질환.
하나의 양태에서, 본 발명은 환자에서의 대사 장애의 치료 및 심혈관 사건의 예방, 상기 사건의 위험 감소 또는 상기 사건의 발생의 지연 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 투여함을 포함한다. 하나의 양태에서, 대사 장애는 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 또는 당뇨병 전단계이다. 하나의 양태에서, 심혈관 사건은 심혈관 사망, 비-치명적 심근 경색증, 비-치명적 뇌졸중, 불안정성 협심증으로 인한 입원, 및 입원이 필요한 심부전로부터 선택된다.
하나의 양태에서, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병을 갖거나 당뇨병 전단계인 환자는 A), B), C) 및 D)로부터 선택되는 하나 이상의 심혈관 위험 인자를 갖는다:
A) 심근 경색증, 관상 동맥 질환, 경피적 관동맥 중재술, 관상 동맥 우회로 조성술, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 울혈성 심부전 및 말초 동맥 폐쇄 질환으로부터 선택되는 과거의 또는 기존의 혈관 질환,
B) 고령 ≥ 60 내지 70세, 및
C) 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 심혈관 위험 인자
- 진행된 제2형 진성 당뇨병 > 10년의 지속기간,
- 고혈압,
- 현재 매일 흡연 중임,
- 이상지질혈증,
- 비만,
- 연령 ≥ 40세,
- 대사 증후군, 고인슐린혈증 또는 인슐린 저항성, 및
- 고요산혈증, 발기 부전, 다낭성 난소 증후군, 수면 무호흡증, 또는 1차 친족 내 혈관 질환 또는 심근증의 가족력;
D) 다음 중 하나 이상:
- 심근 경색증의 확인된 병력,
- 문서로 기록된 다혈관 관상 동맥 질환 또는 양성 스트레스 시험을 갖는 불안정성 협심증,
- 다혈관 경피적 관동맥 중재술,
- 다혈관 관상 동맥 우회로 조성술(CABG),
- 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중의 병력,
- 말초 동맥 폐쇄 질환.
하나의 양태에서, 본 발명은:
a) 제1형 또는 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하고 심혈관 질환을 갖거나 가질 위험이 있는 환자를 식별하는 단계; 및
b) 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여하는 단계
를 포함하는, 치료 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은:
a) 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자 모집단으로부터 심혈관 질환을 갖거나 가질 위험이 있는 환자를 선택하는 단계;
b) 엠파글리플로진을 포함하는 제1형 또는 제2형 당뇨병 치료를 선택하는 단계; 및
c) 단계 a)에서 선택된 환자에게 엠파글리플로진을 투여하는 단계
를 포함하는, 치료 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 제1형 또는 제2형 당뇨병을 진단받는 환자에서 심혈관 사건의 예방, 상기 사건의 위험 감소 또는 상기 사건의 발생의 지연 방법을 제공하며, 상기 방법은:
a. 상기 환자의 심혈관 건강을 측정하는 단계;
b. 심혈관 질환을 갖거나 가질 위험이 있는 환자를 식별하는 단계;
c. 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여하는 단계
를 포함한다.
하나의 양상에서, 엠파글리플로진은 환자가 심혈관 사건의 위험 증가를 갖는 경우에 환자에게 투여된다.
하나의 양태에서, 환자는 심근 경색증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄 질환으로부터 선택되는 심혈관 질환을 갖거나 가질 위험이 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 환자에서의 대사 장애의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하고, 상기 환자에서의 심혈관 사건의 위험 또는 발생이 감소된다. 하나의 양태에서, 심혈관 사건은 심혈관 사망, 비-치명적 심근 경색증, 비-치명적 뇌졸중, 불안정성 협심증으로 인한 입원, 및 입원이 필요한 심부전으로부터 선택된다. 하나의 양태에서, 표준 배경 약물치료에서 위약이 투여된 환자와 비교할 때 심혈관 사건의 위험 또는 발생이 감소된다. 하나의 양태에서, 심혈관 사건의 위험 또는 발생은 15% 이상 감소된다. 하나의 양태에서, 심혈관 사건의 위험 또는 발생은 16% 이상, 17% 이상, 18% 이상, 19% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 또는 30% 이상 감소된다. 하나의 양태에서, 약제학적 조성물은 10㎎ 또는 25㎎의 엠파글리플로진을 포함한다. 하나의 양태에서, 대사 장애는 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 또는 당뇨병 전단계이다.
하나의 양태에서, 환자는 A), B), C) 및 D)로부터 선택되는 하나 이상의 심혈관 위험 인자를 갖는, 제1형 또는 제2형 당뇨병 또는 당뇨병 전단계 환자이다:
A) 심근 경색증, 관상 동맥 질환, 경피적 관동맥 중재술, 관상 동맥 우회로 조성술, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 울혈성 심부전 및 말초 동맥 폐쇄 질환으로부터 선택되는 과거의 또는 기존의 혈관 질환,
B) 고령 ≥ 60 내지 70세, 및
C) 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 심혈관 위험 인자
- 진행된 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 > 10년의 지속기간,
- 고혈압,
- 현재 매일 흡연 중임,
- 이상지질혈증,
- 비만,
- 연령 ≥ 40세,
- 대사 증후군, 고인슐린혈증 또는 인슐린 저항성, 및
- 고요산혈증, 발기 부전, 다낭성 난소 증후군, 수면 무호흡증, 또는 1차 친족 내 혈관 질환 또는 심근증의 가족력;
D) 다음 중 하나 이상:
- 심근 경색증의 확인된 병력,
- 문서로 기록된 다혈관 관상 동맥 질환 또는 양성 스트레스 시험을 갖는 불안정성 협심증,
- 다혈관 경피적 관동맥 중재술,
- 다혈관 관상 동맥 우회로 조성술(CABG),
- 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중의 병력,
- 말초 동맥 폐쇄 질환.
하나의 양태에서, 0.025의 단측 α-수준(one-sided α-level)에서 위험 비는 < 1.3이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 환자에서 동맥 경직도를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함한다. 하나의 양상에서, 환자는 본 발명에 따른 환자, 특히 제1형 또는 제2형 당뇨병 또는 당뇨병 전단계 환자이다.
본 발명의 하나의 양상에서, 하나 이상의 다른 치료 물질은 다른 항당뇨병 물질, 혈당 수준을 감소시키는 활성 물질, 혈중 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 비-HDL-콜레스테롤 및/또는 Lp(a) 수준을 감소시키는 활성 물질, 혈중 HDL-콜레스테롤 수준을 상승시키는 활성 물질, 혈압을 감소시키는 활성 물질, 죽상경화증 또는 비만 치료에 지시되는 활성 물질, 항혈소판제, 항응고제 및 혈관 내피 보호제로부터 선택된다. 하나의 양태에서, 다른 항당뇨병 물질은 메트포르민, 설포닐우레아, 나테글리니드, 레파글리니드, PPAR-감마 작용제, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린 및 인슐린 유사체, GLP-1 및 GLP-1 유사체 및 DPP-4 억제제로부터 선택된다. 하나의 양태에서, 혈압을 감소시키는 활성 물질은 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제, 베타-차단제 및 이뇨제로부터 선택된다. 하나의 양상에서, 본 발명은 엠파글리플로진을, 메트포르민, 설포닐우레아, 나테글리니드, 레파글리니드, DPP-4 억제제, PPAR-감마 작용제, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린 또는 인슐린 유사체 및 GLP-1 또는 GLP-1 유사체로부터 선택되는 하나 이상의 다른 항당뇨병 물질과 병용하여 투여함을 포함한다. 하나의 양상에서, 본 발명은 엠파글리플로진을 메트포르민과 병용하여 투여함을 포함한다. 하나의 양상에서, 본 발명은 엠파글리플로진을 리나글립틴과 병용하여 투여함을 포함한다. 하나의 양상에서, 본 발명은 엠파글리플로진을 메트포르민 및 리나글립틴과 병용하여 투여함을 포함한다. 하나의 양상에서, 엠파글리플로진은 1일 10㎎ 또는 25㎎의 총량으로 경구 투여된다.
하나의 양태에서, 본 발명은
a) 심혈관 질환 치료를 위한 약제로 치료받고 있는 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자를 식별하는 단계;
b) 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여하는 단계; 및
c) 엠파글리플로진의 상기 환자에의 투여를 지속하면서, 상기 환자에서 심혈관 질환 치료를 위한 상기 약제의 투여량 또는 용법을 감소시키는 단계
를 포함하는, 치료 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 당해 방법은 환자의 심장 건강을 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은
a. 심혈관 질환 치료를 위한 복수의 약제로 치료받고 있는 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자를 식별하는 단계;
b. 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여하는 단계; 및
c. 엠파글리플로진의 상기 환자에의 투여를 지속하면서, 상기 환자에서 심혈관 질환 치료를 위한 약제의 수를 감소시키는 단계
를 포함하는, 치료 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 당해 방법은 환자의 심장 건강을 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은
a) 제1형 또는 제2형 당뇨병을 진단받은 환자에서 심혈관 질환 치료를 위한 약제의 수, 투여량 및/또는 투여요법을 결정하는 단계;
b) 상기 환자를 위한 제2형 당뇨병 치료제로서 엠파글리플로진을 선택하는 단계; 및
c) 심혈관 질환 치료를 위한 약제의 수 및/또는 투여량을 감소시키면서, 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여하는 단계
를 포함하는, 치료 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은
a) 제1형 또는 제2형 당뇨병을 진단받은 환자에게 엠파글리플로진을 투여하는 단계;
b) 상기 환자의 심장 건강을 모니터링하는 단계;
c) 엠파글리플로진의 상기 환자에의 투여를 지속하면서, 상기 환자에서 심혈관 질환 치료를 위한 약제의 수, 투여량 및/또는 용법을 조절하는 단계
를 포함하는, 치료 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자에서 치명적 또는 비치명적 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 투여함을 포함한다.
하나의 양태에서, 치명적 또는 비치명적 심혈관 사건은 뇌졸중, 심근 경색증 또는 심부전이다. 하나의 양태에서, 환자는 심혈관 사건의 위험이 증가된 환자이다. 하나의 양태에서, 심혈관 사건의 위험이 증가된 환자는 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 뇌졸중, 일시적 허혈성 발작 또는 고-위험 당뇨병(인슐린-의존성 또는 비-인슐린 의존성)의 병력을 갖고 최종-장기 손상의 증거가 있는 환자이다. 하나의 양태에서, 상기 하나 이상의 다른 치료 물질들 중 적어도 하나는 심혈관 질환 치료용 약제이다. 하나의 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 물질은 혈압을 감소시키는 약제로서, 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제 및 베타-차단제로부터 선택된다. 하나의 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 물질은 이뇨제이다. 하나의 양태에서, 상기 환자에서 심혈관 질환 치료를 위한 상기 약제의 수, 투여량 및/또는 용법은 엠파글리플로진의 투여가 지속되는 동안에 감소된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자에서 심근 경색증, 뇌졸중, 또는 심혈관 원인의 사망, 또는 심부전, 특히 입원이 필요한 심부전의 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 투여함을 포함한다. 하나의 양태에서, 환자는 심혈관 사건의 위험이 증가된 환자이다. 하나의 양태에서, 심혈관 사건의 위험이 증가된 환자는 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 뇌졸중, 일시적 허혈성 발작 또는 고-위험 당뇨병(인슐린-의존성 또는 비-인슐린 의존성)의 병력을 갖고 최종-장기 손상의 증거가 있는 환자이다. 하나의 양태에서, 상기 하나 이상의 다른 치료 물질들 중 적어도 하나는 심혈관 질환 치료용 약제이다. 하나의 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 물질은 혈압을 감소시키는 약제로서, 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제 및 베타-차단제로부터 선택된다. 하나의 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 물질은 이뇨제이다. 하나의 양태에서, 상기 환자에서 심혈관 질환 치료를 위한 상기 약제의 수, 투여량 및/또는 용법은 엠파글리플로진의 투여가 지속되는 동안에 감소된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 성인 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA) 환자에서 췌장 베타 세포의 퇴화 및/또는 췌장 베타 세포 기능 저하의 예방, 서행, 지연 또는 치료 및/또는 췌장 베타 세포 기능의 개선 및/또는 회복 및/또는 췌장 인슐린 분비 기능의 회복 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 투여함을 포함한다. 하나의 양태에서, LADA 환자는 GAD(GAD-65, 항-GAD), ICA, IA-2A, ZnT8(항-ZnT8) 및 IAA로부터 선택되는 하나 이상의 자가항체가 존재하는 환자이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 성인 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA) 환자에서 췌장 베타 세포 및/또는 이들의 기능을 보존하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 투여함을 포함한다. 하나의 양태에서, LADA 환자는 GAD(GAD-65, 항-GAD), ICA, IA-2A, ZnT8(항-ZnT8) 및 IAA로부터 선택되는 하나 이상의 자가항체가 존재하는 환자이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 성인 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA) 환자에서 췌장 인슐린 분비의 촉진 및/또는 기능 보호의 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 투여함을 포함한다. 하나의 양태에서, LADA 환자는 GAD(GAD-65, 항-GAD), ICA, IA-2A, ZnT8(항-ZnT8) 및 IAA로부터 선택되는 하나 이상의 자가항체가 존재하는 환자이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 LADA(성인 잠복성 자가면역 당뇨병)의 치료 및/또는 예방 방법, 특히 GAD(GAD-65, 항-GAD), ICA, IA-2A, ZnT8(항-ZnT8) 및 IAA로부터 선택되는 하나 이상의 자가항체가 존재하는 LADA 환자에서의 LADA의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 투여함을 포함한다.
본 발명의 하나의 양상에서, 엠파글리플로진은, 예를 들어, 1일 10㎎ 또는 25㎎의 총량으로 경구 투여된다. 하나의 양태에서, 엠파글리플로진은 10㎎ 또는 25㎎의 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물로서, 예를 들어, 정제로서 투여된다.
본 발명의 하나의 양상에서, 본원에 개시된 방법 또는 용도에서 환자는 제2형 당뇨병을 갖는 환자(또는 제2형 당뇨병 환자), 제2형 당뇨병 치료를 받고 있는 환자, 제2형 당뇨병을 진단받는 환자 또는 제2형 당뇨병 치료를 필요로 하는 환자이다. 하나의 양상에서, 환자는 당뇨병 전단계 환자이다.
본 발명은 또한, 본원에 기재된 방법들 중 어느 것에서 약제로서 사용하기 위한 엠파글리플로진 또는 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 본원에 기재된 질환 또는 병태 중 어느 하나의 치료에서 사용하기 위한 엠파글리플로진 또는 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 본원에 기재된 방법들 중 어느 하나에서 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 엠파글리플로진 또는 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
정의
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 "활성 성분"이란 용어는 본 발명에 따른 SGLT2 억제제를 의미한다. "활성 성분"은 또한 본원에서 때때로 "활성 물질"이라 지칭된다.
사람 환자의 "체질량 지수" 또는 "BMI"란 용어는 체중(단위: ㎏)을 키(단위: m)의 제곱으로 나눈 것으로 정의되며, BMI는 ㎏/㎡의 단위를 갖는다.
"과체중"이란 용어는 개체의 BMI가 25㎏/㎡ 초과 및 30㎏/㎡ 미만인 상태로서 정의된다. "과체중" 및 "비만 전단계"란 용어들은 상호교환하여 사용된다.
용어 "비만" 또는 "비만성인(being obese)" 등은 개체의 BMI가 30㎏/㎡ 이상인 상태로서 정의된다. WHO 정의에 따르면, 비만이란 용어는 다음과 같이 분류될 수 있다: "I단계 비만"이란 용어는 BMI가 30㎏/㎡ 이상 35㎏/㎡ 미만인 상태이고; "III단계 비만"이란 용어는 BMI가 35㎏/㎡ 이상 40㎏/㎡ 미만인 상태이며; "III단계 비만"이란 용어는 BMI가 40㎏/㎡ 이상인 상태이다.
징후 비만에는 특히 내인성 비만, 고인슐린혈증성 비만, 혈장증식성 비만, 성장판증식성(hyperphyseal) 지방과다, 혈장저하성(hypoplasmic) 비만, 갑상성기능저하성 비만, 시상하부 비만, 증상성 비만, 소아 비만, 상체 비만, 식이성 비만, 성선기능저하성 비만, 중심성 비만, 내장 비만, 복부 비만이 포함된다.
"내장 비만"이란 용어는 허리 둘레 대 엉덩이 둘레의 비가 남성의 경우 1.0 이상, 그리고 여성의 경우 0.8 이상으로 측정된 상태로서 정의된다. 이는 인슐린 저항성 및 당뇨병 전단계의 진행에 대한 위험을 나타낸다.
"복부 비만"이란 용어는 보통 허리 둘레가 남성의 경우 > 40인치 또는 102㎝이고, 여성의 경우 > 35인치 또는 94㎝인 상태로서 정의된다. 일본 민족 또는 일본 환자에 대해, 복부 비만 환자는 허리 둘레가 남성의 경우 ≥ 85㎝, 그리고 여성의 경우 ≥ 90㎝로서 정의될 수 있다(예를 들어, 일본 대사 증후군 진단에 대한 연구 위원회 참조).
"정상 혈당"이란 용어는 피검자의 공복 혈당 농도가 정상 범위인 70㎎/㎗(3.89mmol/ℓ) 초과 및 100㎎/㎗(5.6mmol/ℓ) 미만인 상태로서 정의된다. "공복"이란 용어는 의학적 용어로서 통상의 의미를 갖는다.
"고혈당증"이란 용어는 피검자의 공복 혈당 농도가 정상 범위를 넘는, 즉 100㎎/㎗(5.6mmol/ℓ)를 초과하는 상태로서 정의된다. "공복"이란 용어는 의학적 용어로서 통상의 의미를 갖는다.
"저혈당증"이란 용어는 피검자의 혈당 농도가 정상 범위 미만, 특히 70㎎/㎗(3.89mmol/ℓ) 미만인 상태로서 정의된다.
"식후 고혈당증"이란 용어는 피검자의 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도가 200㎎/㎗(11.11mmol/ℓ)를 초과하는 상태로서 정의된다.
"공복 혈당 장애" 또는 "IFG"란 용어는 피검자의 공복 혈당 농도 또는 공복 혈청 당 농도가 100 내지 125㎎/㎗(즉, 5.6 내지 6.9mmol/ℓ), 특히 110㎎/㎗ 초과 및 126㎎/㎗(7.00mmol/ℓ) 미만 범위인 상태로서 정의된다. "정상 공복 당"을 갖는 피검자는 100㎎/㎗ 미만, 즉 5.6mmol/ℓ 미만의 공복 당 농도를 갖는다.
"내당능 장애" 또는 "IGT"란 용어는 피검자의 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도가 140㎎/㎗(7.78mmol/ℓ) 초과 및 200㎎/㎗(11.11mmol/ℓ) 미만인 상태로서 정의된다. 이상 내당능, 즉 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도는, 절식 후 당 75g을 섭취한 지 2시간 후의 혈장 1㎗당 당(㎎)의 혈당치로서 측정될 수 있다. "정상 내당능"을 갖는 피검자는 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도가 140㎎/㎗(7.78mmol/ℓ) 미만이다.
"고인슐린혈증"이란 용어는 정상 혈당이거나 정상 혈당이 아닌 인슐린 저항성을 갖는 피검자의 공복 또는 식후 혈청 또는 혈장 인슐린 농도가, 허리 둘레 대 엉덩이 둘레의 비가 < 1.0(남성의 경우) 또는 < 0.8(여성의 경우)인 인슐린 저항성이 없는 정상의 마른 개체의 것보다 더 높은 상태로서 정의된다.
"인슐린 감작", "인슐린 저항성 개선" 또는 "인슐린 저항성 감소"란 용어는 동의어이며, 상호교환하여 사용된다.
"인슐린 저항성"이란 용어는 정상 혈당 상태를 유지하기 위해 당 부하에 대한 정상 반응을 초과하는 순환 인슐린 수준이 요구되는 상태로서 정의된다[참조: Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9]. 인슐린 저항성의 측정 방법은 정상 혈당-고인슐린혈증 클램프 시험이다. 인슐린 대 당의 비율은 복합 인슐린-당 주입 기술의 범위 내에서 측정된다. 당 흡수가 조사된 배경 모집단의 25 백분위수 미만인 경우 인슐린 저항성인 것으로 나타난다(WHO 정의). 클램프 시험보다 덜 힘든 것으로서, 정맥내 내당능 시험 동안, 혈중 인슐린 및 당 농도를 고정된 시간 간격에서 측정하고 이로부터 인슐린 저항성을 산출하는, 이른바 최소 모델이 있다. 이 방법으로, 간의 인슐린 저항성과 말초 인슐린 저항성을 구별하는 것은 가능하지 않다.
추가로, 인슐린 저항성, 인슐린 저항성 환자의 치료요법 반응, 인슐린 감수성 및 고인슐린혈증은 인슐린 저항성의 신뢰성 있는 지표인 "인슐린 저항성에 대한 항상성 모델 검정(HOMA-IR)" 스코어를 검정하여 정량할 수 있다(참조: Katsuki A, et al., Diabetes Care 2001; 24: 362-5). 인슐린 감수성에 대한 HOMA-지수 측정 방법(참조: Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), 비손상 프로인슐린 대 인슐린의 비율 측정 방법[참조: Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459] 및 정상 혈당 클램프 연구를 추가로 참조한다. 또한, 혈장 아디포넥틴 농도가 인슐린 감수성의 잠재적 대체물로서 모니터링될 수 있다. 항상성 검정 모델(HOMA)-IR 스코어에 의한 인슐린 저항성의 평가는 다음의 식으로 산출된다(참조: Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8):
HOMA-IR = [공복 혈청 인슐린(μU/㎖)] × [공복 혈장 당(mmol/ℓ)/22.5]
인슐린 저항성은 HOMA-IR 스코어를 계산하여 이들 개체에서 확인할 수 있다. 본 발명의 목적상, 인슐린 저항성은 개체의 HOMA-IR 스코어가 > 4.0이거나 개체의 HOMA-IR 스코어가 당 및 인슐린 분석의 실험실 수행에 대해 정의된 바와 같은 정상 범위의 상한치를 초과하는 임상적 상태로서 정의된다.
대체로, 매일의 임상 실습에서는 다른 파라미터들을 사용하여 인슐린 저항성을 평가한다. 바람직하게는, 예를 들어 환자의 트리글리세라이드 농도가 사용되는데, 증가된 트리글리세라이드 수준은 인슐린 저항성의 존재와 상당히 연관되어 있기 때문이다.
인슐린 저항성을 갖기 쉬운 개체는 다음 특성들 중 2가지 이상을 갖는 개체들이다: 1) 과체중 또는 비만, 2) 고혈압, 3) 고지혈증, 4) IGT 또는 IFG 또는 제2형 당뇨병을 진단받은 1인 이상의 1차 친족.
IGT 또는 IFG 또는 제2형 당뇨병의 진행 소인이 있는 환자는 고인슐린혈증이 있는 정상 혈당의 환자이며, 정의에 의하자면, 인슐린 저항성이다. 인슐린 저항성을 갖는 전형적인 환자는 보통 과체중 또는 비만이다. 인슐린 저항성이 검출될 수 있는 경우, 이는 특히 당뇨병 전단계의 존재에 대한 강력한 지표이다. 따라서, 당 항상성을 유지하기 위해 건강한 사람보다 2배 내지 3배 더 많은 인슐린을 필요로 할 수 있으며, 이는 임상적 증상을 초래하지 않는다.
"당뇨병 전단계"는 정상 내당능(NGT)과 현성 제2형 진성 당뇨병(T2DM)의 중간 단계를 나타내는 일반적 용어로서, 중간 고혈당증이라고도 한다. 따라서, 이는 내당능 장애(IGT)만을 갖는 개체, 공복 혈당 장애(IFG)만을 갖는 개체 또는 IGT와 IFG를 둘 다 갖는 개체의 3개 그룹의 개체를 나타낸다. IGT 및 IFG는 보통 뚜렷한 병리생리학적 원인을 갖지만, 또한 이들 둘 다의 특징을 갖는 혼합된 병태가 환자에서 존재할 수도 있다. 따라서, 본 발명의 맥락에서, "당뇨병 전단계"를 갖는 것으로 진단된 환자는 IGT로 진단되거나 IFG로 진단되거나 IGT와 IFG 둘 모두로 진단된 개체이다. 미국 당뇨병 협회(ADA)에 따른 정의에 따르면, 그리고 본 발명의 맥락에서, "당뇨병 전단계"를 갖는 것으로 진단된 환자는 다음을 갖는 개체이다:
a) <100㎎/㎗[1㎎/㎗ = 0.05555mmol/ℓ]의 공복 혈장 당(FPG) 농도 및, 75g 경구 내당능 시험(OGTT)에 의해 측정 시 ≥140㎎/㎗ 내지 <200㎎/㎗ 범위의 식후 2시간의 혈장 당(PG) 농도(즉, IGT); 또는
b) ≥100㎎/㎗ 내지 <126㎎/㎗의 공복 혈장 당(FPG) 농도 및, 75g 경구 내당능 시험(OGTT)에 의해 측정 시 <140㎎/㎗의 식후 2시간의 혈장 당(PG) 농도(즉, IFG); 또는
c) ≥100㎎/㎗ 내지 <126㎎/㎗의 공복 혈장 당(FPG) 농도 및, 75g 경구 내당능 시험(OGTT)에 의해 측정 시 ≥140㎎/㎗ 내지 <200㎎/㎗ 범위의 식후 2시간의 혈장 당(PG) 농도(즉, IGT 및 IFG 둘 다).
"당뇨병 전단계" 환자는 제2형 당뇨병의 진행을 일으키기 쉬운 개체이다. 당뇨병 전단계는 IGT의 정의를 상한의 정상 범위 ≥ 100㎎/dL 이내의 공복 혈당을 갖는 개체를 포함하도록 확장시킨다(참조: J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484). 심각한 건강 위협으로서의 당뇨병 전단계를 식별하는 과학적 및 의학적인 기준은 미국 당뇨병 협회와 국립 당뇨병 및 소화계 및 신장 질환 기구가 공동으로 발행한 "제2형 당뇨병의 예방 또는 지연"이라는 제목의 의견 진술서에 정리되어 있다(참조: Diabetes Care 2002; 25:742-749).
췌장 베타-세포의 기능을 검사하는 방법들은 인슐린 감수성, 고인슐린혈증 또는 인슐린 저항성에 관한 상기 방법들과 유사하다: 베타-세포 기능의 개선은, 예를 들어, 베타-세포 기능에 대한 HOMA-지수(항상성 모델 평가)인 HOMA-B(참조: Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), 비손상 프로인슐린 대 인슐린 비(참조: Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459), 경구 내당능 시험 또는 식사 내성 시험 후의 1기 및 2기 인슐린 분비(참조: Stumvoll et al., Diabetes care 2000, 23: 295-301), 경구 내당능 시험 또는 식사 내성 시험 후의 인슐린/C-펩타이드 분비를 측정하거나, 빈번하게 샘플링된 정맥내 내당능 시험 후 최소 모델링 및/또는 고혈당 클램프 연구(참조: Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81)를 사용하여 측정할 수 있다.
"제1형 당뇨병"이란 용어는 췌장-베타 세포 또는 인슐린에 대한 자가면역의 존재하에, 피검자의 공복 혈당 또는 혈청 당 농도가 125㎎/㎗(6.94mmol/ℓ)를 초과하는 상태로서 정의된다. 혈당 수치 측정은 관례적인 의학적 분석에서의 표준 절차이다. 내당능 시험을 수행하는 경우, 당뇨병의 혈당 수준은 췌장 베타 세포 또는 인슐린에 대한 자가면역의 존재하에, 비어있는 위에 당 75g을 섭취한 지 2시간 후 혈장 1㎗당 200㎎(11.1mmol/ℓ)의 당을 초과할 것이다. 내당능 시험에서는 절식한 지 10시간 내지 12시간 후 피검 환자에게 당 75g을 경구 투여하고, 당을 섭취하기 직전 그리고 이를 섭취한 지 1시간 및 2시간 후에 혈당 수준을 기록한다. 췌장-베타 세포에 대한 자가면역의 존재는 순환성 섬세포 자가항체, 즉, GAD65[글루탐산 데카복실라제-65], ICA[섬세포 세포질], IA-2[티로신 포스파타제-유사 단백질 IA-2의 세포질내 도메인], ZnT8[아연-수송체-8] 또는 항-인슐린 중 적어도 하나의 검출에 의해 관찰될 수 있거나["1A형 진성 당뇨병"]; 또는 전형적인 순환성 자가항체의 부재하에 다른 자가면역 징후의 검출에 의해 관찰될 수 있고[1B형 당뇨병], 즉 이는 췌장 생검 또는 이미징을 통해 검출되는 바와 같다. 전형적으로는 유전적 소인이 존재하지만(예를 들어, HLA, INS VNTR 및 PTPN22), 이는 항상 그러한 것은 아니다.
"제2형 진성 당뇨병" 또는 "T2DM"이란 용어는 피검자의 공복 혈당 또는 혈청 당 농도가 125㎎/㎗(6.94mmol/ℓ)를 초과하는 상태로서 정의된다. 혈당 수치 측정은 관례적인 의학적 분석에서의 표준 절차이다. 내당능 시험을 수행하는 경우, 당뇨병의 혈당 수준은 비어있는 위에 당 75g을 섭취한 지 2시간 후 혈장 1㎗당 200㎎(11.1mmol/ℓ)의 당을 초과할 것이다. 내당능 시험에서는 절식한 지 10시간 내지 12시간 후 피검 환자에게 당 75g을 경구 투여하고, 당을 섭취하기 직전 그리고 이를 섭취한 지 1시간 및 2시간 후에 혈당 수준을 기록한다. 건강한 피검자에서, 당을 섭취하기 전의 혈당 수준은 혈장 1㎗당 60㎎ 내지 110㎎이고, 당을 섭취한 지 1시간 후에는 1㎗당 200㎎ 미만이며, 2시간 후에는 1㎗당 140㎎ 미만일 것이다. 2시간 후 수치가 140 내지 200㎎인 경우, 이는 이상 내당능으로 간주된다.
"후기 단계 제2형 진성 당뇨병"이란 용어는 2차 약물 부전, 인슐린 치료요법에 대한 징후 및 미세혈관 및 거대혈관 합병증, 예를 들어, 당뇨병성 신증 또는 관동맥 심장 질환(CHD)으로의 진행을 갖는 환자들을 포함한다.
"LADA"("성인 잠복성 자가면역 당뇨병")라는 용어는 제2형 당뇨병의 임상 진단을 갖지만 췌장 베타 세포에 대한 자가면역을 갖는 것으로 검출되는 환자를 나타낸다. 성인 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA)은 느린 진행성의 제1형 진성 당뇨병(T1DM), "경증" T1DM, 비-인슐린 의존성 제1형 DM, 1½ DM, 2중 당뇨병 또는 항체 양성 제2형 DM(T2DM)으로도 공지되어 있다. LADA는 종종 명확하게 정의되지 않으며, T1DM과는 대조적으로, 급속히 진행되는 β-세포 부전으로 인한 현저한 체중 손실 및 케톤산증을 거의 또는 전혀 갖지 않는다.
"HbA1c"란 용어는 헤모글로빈 B 쇄의 비-효소적 당화 생성물을 나타낸다. 이의 측정은 당해 기술분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 진성 당뇨병 치료의 모니터링에 있어서 HbA1c 값은 매우 중요하다. 이의 생성은 혈당 수준 및 적혈구 수명에 본질적으로 의존하기 때문에, "혈당 기억(blood sugar memory)"의 의미에서 HbA1c는 4주 내지 6주 전의 평균 혈당 수준을 반영한다. HbA1c 값이 집중적인 당뇨병 치료에 의해 일관되게 잘 조절(즉, 샘플에서 총 헤모글로빈의 < 6.5%)된 당뇨병 환자는 당뇨병성 미세혈관병증으로부터 훨씬 잘 보호된다. 예를 들어, 메트포르민 자체는 당뇨병 환자에서 1.0 내지 1.5% 정도의 HbA1c 값의 평균 개선을 달성한다. 이러한 HbA1C 값의 감소는 모든 당뇨병 환자에서 HbA1c의 원하는 목표 범위 < 7% 또는 < 6.5% 그리고 바람직하게는 < 6%를 달성하기에 충분하지 않다.
본 발명의 범위 내에서, "불충분한 당 조절" 또는 "부족한 당 조절"은 환자가 6.5% 초과, 특히 7.0% 초과, 더욱 더 바람직하게는 7.5% 초과, 특히 8% 초과의 HbA1c 값을 나타내는 상태를 의미한다.
(대사 장애의 맥락에서 사용될 때) "X 증후군"이라고도 불리우고 "이상대사 증후군"이라고도 불리우는 "대사 증후군"은 인슐린 저항성인 기본 특성을 갖는 복합 증후군이다(참조: Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7). ATP III/NCEP 가이드라인[참조: Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program(NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497]에 따르면, 대사 증후군의 진단은 다음 위험 인자들 중 3개 이상이 나타날 경우에 판단된다:
1. 허리 둘레가 남성의 경우 > 40인치 또는 102㎝이고, 여성의 경우 > 35인치 또는 94㎝로서 정의되거나; 또는 일본 민족 또는 일본 환자에 관해서는 허리 둘레가 남성의 경우 ≥ 85㎝ 그리고 여성의 경우 ≥ 90㎝로서 정의되는 복부 비만;
2. 트리글리세라이드: ≥ 150㎎/㎗
3. HDL-콜레스테롤 < 40㎎/㎗(남성)
4. 혈압 ≥ 130/85㎜Hg (SBP ≥ 130 또는 DBP ≥ 85)
5. 공복 혈당 ≥ 100㎎/㎗
NCEP 정의는 승인되었다[참조: Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7]. 혈중 트리글리세라이드 및 HDL 콜레스테롤은 또한 의학 분석에서의 표준 방법에 의해 측정될 수 있으며, 이는 예를 들어 문헌[참조: Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000]에 기술되어 있다.
흔히 사용되는 정의에 따르면, 고혈압은 수축기 혈압(SBP)이 140㎜Hg 값을 초과하고 확장기 혈압(DBP)이 90㎜Hg 값을 초과하는 경우에 진단된다. 환자가 현증 당뇨를 앓고 있는 경우, 수축기 혈압을 130㎜Hg 미만의 수준으로 감소시키고 확장기 혈압을 80㎜Hg 미만으로 감소시키는 것이 현재 권고된다.
"엠파글리플로진"이란 용어는 하기 화학식의 SGLT2 억제제 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠을 나타내며, 이는 예를 들어 WO 제2005/092877호에 기재된 바와 같다.
Figure pct00001
합성 방법은 문헌, 예를 들어, WO 제06/120208호 및 WO 제2011/039108호에 기재되어 있다. 본 발명에 따르면, 엠파글리플로진의 정의는 이의 수화물, 용매화물 및 이의 다형 형태 및 이의 프로드럭을 또한 포함한다는 것을 이해해야 한다. 엠파글리플로진의 유리한 결정형은 WO　제2006/117359호 및 WO 제2011/039107호에 기재되어 있으며, 상기 문헌들은 그 전체 내용이 인용에 의해 본원에 포함된다. 이러한 결정형은 우수한 용해도 특성을 갖고, 이는 SGLT2 억제제의 우수한 생체이용률을 가능하게 한다. 또한, 결정형은 물리-화학적으로 안정하고, 따라서 약제학적 조성물의 우수한 저장 수명 안정성을 제공한다. 경구 투여를 위한 고체 제형, 예를 들어, 정제와 같은 바람직한 약제학적 조성물이 WO 제2010/092126호에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 그 전체 내용이 인용에 의해 본원에 포함된다.
"치료" 및 "치료하는"이란 용어는, 특히 현성 형태의, 이미 진행된 병태를 갖는 환자의 치료적 처치를 포함한다. 치료적 처치는 특정 징후의 증상을 완화시키기 위한 대증 처치, 또는 징후 상태를 역전시키거나 부분적으로 역전시키기 위한 또는 질환의 진행을 중단시키거나 서행시키기 위한 원인 처치일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은, 예를 들어, 소정 기간에 걸친 치료적 처치로서 뿐만 아니라 만성적 치료요법을 위해 사용될 수 있다.
"예방적 치료", "방지 치료" 및 "예방하는"이란 용어는 상호교환되어 사용되며, 위에 언급된 병태가 발생할 위험이 있는 환자를 치료하여 상기 위험을 감소시키는 것을 포함한다.
"정제"라는 용어는 코팅을 갖지 않는 정제 및 하나 이상의 코팅을 갖는 정제를 포함한다. 또한, "정제"라는 용어는 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 층을 갖는 정제 및 압축-코팅된 정제를 포함하고, 위에 언급된 타입의 정제들 각각은 코팅을 갖지 않거나 하나 이상의 코팅을 갖는 것일 수 있다. "정제"라는 용어는 또한 소형 정제, 용융 정제, 저작성 정제, 발포 정제 및 경구 붕해성 정제를 포함한다.
"약전" 및 "약전들"이란 용어는 표준 약전들, 예를 들어, "USP 31-NF 26 through Second Supplement"(미국 약전 협의회) 또는 "유럽 약전 6.3"(유럽 의약품 품질 위원회, 2000년-2009년)을 나타낸다.
도 1: 엠파글리플로진으로 처리된 동물에서의 체중 증가, 혈당(비-공복 및 공복, n= 6 내지 8) 및 HbA1c(n= 5 내지 6).
도 2a 및 2b: STZ 처리된(당뇨병) 동물에서 악화된, 그리고 엠파글리플로진으로 처리된 후의 이완(내피 기능). 도 2b 상의 GTN 곡선은 산화질소 공급물 내에서 모든 조직이 동등하다는 것을 나타내는 양성 대조군으로서, 이는 혈관벽의 완전성을 입증한다.
도 3: ZymA 자극 시 30분째의 혈중 산화 분출(oxidative burst)(백혈구-유래 반응성 산소종(ROS)).
도 4: ZymA 자극 시 60분째의 혈중 산화 분출(백혈구-유래 ROS).
도 5: ZymA 자극 시 혈중 산화 분출(백혈구-유래 ROS)의 시간 과정.
도 6: Nox2 활성 억제제(VAS2870) 및 세포내 칼슘 킬레이터를 사용하여 ZymA 자극 시 (30분째의) 혈중 산화 분출(백혈구-유래 ROS).
도 7: Nox2 활성 억제제(VAS2870) 및 세포내 칼슘 킬레이터를 사용하여 ZymA 자극 시 (60분째의) 혈중 산화 분출(백혈구-유래 ROS).
도 8: PDBu 자극 시 15분째의 혈중 산화 분출(백혈구-유래 ROS).
도 9: PDBu 자극 시 혈중 산화 분출(백혈구-유래 ROS)의 시간 과정.
도 10: 막의 NADPH 옥시다제 활성.
도 11a 및 11b: 간 ALDH-2 활성.
도 12a 및 12b: 형광 DHE 마이크로토포그래피에 의한 혈관 초산화물 형성.
도 13a 내지 13d: 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 인슐린 및 인터페론-감마 각각의 혈청 수준.
도 14: 12주째의 시간 평균 수축기 혈압(SBP)(㎜Hg).
도 15: 12주째의 시간 평균 수축기 혈압(SBP)(㎜Hg).
도 16a 및 16b: 대동맥의 파라핀 입힌 섹션들의 시리우스 레드(sirius red) 염색에 의한 대동맥 벽 두께 및 콜라겐 함량의 현미경 측정.
발명의 상세한 설명
본 발명은, 예를 들어, 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자에서의, 산화 스트레스의 치료 및/또는 예방을 위한 특정한 SGLT-2 억제제, 특히 엠파글리플로진에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 내피 기능이상의 치료 및/또는 예방을 위한 특정한 SGLT-2 억제제, 특히 엠파글리플로진에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 조직 내의 당 독성 및 관련된 산화 스트레스 및 염증을 감소시키기 위한 특정한 SGLT-2 억제제, 특히 엠파글리플로진에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 환자, 예를 들어, 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자에서의 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서의 상기 SGLT-2 억제제의 사용에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 심혈관 질환을 갖거나 가질 위험이 있는 환자에서의 대사 장애의 치료 및/또는 예방에 있어서의 상기 SGLT-2 억제제, 특히 엠파글리플로진의 사용에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 환자, 예를 들어, 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자에서의 대사 장애의 치료 및/또는 예방 및 심혈관 사건의 예방, 상기 사건의 위험 감소 또는 상기 사건의 발생의 지연을 위한 특정한 SGLT-2 억제제, 특히 엠파글리플로진에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 특히 당 조절과는 상관 없이 또는 당 조절에 더하여, (예를 들어, 당뇨병 또는 비-당뇨병 환자에서의) 산화 스트레스, 혈관 스트레스 및/또는 내피 기능이상의 치료 및/또는 예방을 위한 특정한 SGLT-2 억제제, 특히 엠파글리플로진에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 특히 당 조절과는 상관 없이 또는 당 조절에 더하여, (예를 들어, 당뇨병 또는 비-당뇨병 환자에서의) 콜라겐 침착 및/또는 혈관벽 비후의 치료 및/또는 예방을 위한 특정한 SGLT-2 억제제, 특히 엠파글리플로진에 관한 것이다.
본 발명은 또한, (예를 들어, 당 조절에 더하여) 고혈당증-유발성 또는 -관련 산화 스트레스의 치료 및/또는 예방을 위한 특정한 SGLT-2 억제제, 특히 엠파글리플로진에 관한 것일 뿐만 아니라 항당뇨병 치료요법에서의 상기 SGLT-2 억제제의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 특히 산화 스트레스, 혈관 스트레스 및/또는 내피 기능이상 또는 이와 관련되거나 연관된 질환 또는 병태를 갖거나 가질 위험이 있는 환자에서의 대사 장애, 예를 들어, 당뇨병, 특히 제1형 및 제2형 진성 당뇨병 및/또는 이와 관련된 질환(예를 들어, 당뇨병 합병증)의 치료 및/또는 예방을 위한 특정한 SGLT-2 억제제, 특히 엠파글리플로진에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 심혈관 질환, 예를 들어, 심근 경색증, 뇌졸중 또는 말초 동맥 폐쇄 질환, 또는 미세- 또는 거대알부민뇨를 갖거나 가질 위험이 있는 환자에서의 대사 장애, 예를 들어, 당뇨병, 특히 제1형 및 제2형 진성 당뇨병 및/또는 이와 관련된 질환(예를 들어, 당뇨병 합병증)의 치료 및/또는 예방을 위한 특정한 SGLT-2 억제제, 특히 엠파글리플로진에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 미세혈관 또는 거대혈관 당뇨병 합병증, 예를 들어, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신증, 또는 심혈관 질환(예를 들어, 심근 경색증, 뇌졸중 또는 말초 동맥 폐쇄 질환)을 갖거나 가질 위험이 있는 환자에서의 대사 장애, 예를 들어, 당뇨병, 특히 제1형 및 제2형 진성 당뇨병 및/또는 이와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 특정한 SGLT-2 억제제, 특히 엠파글리플로진에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 고혈당증(의 만성적 또는 일시적 에피소드)의, 특히 당뇨병 합병증에 대한, 유해한 대사 기억 효과의 조절, 차단 또는 감소를 위한 특정한 SGLT-2 억제제, 특히 엠파글리플로진에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 산화 스트레스에의 노출에 의해 유발되거나 기억되거나 관련될 수 있는 미세혈관 또는 거대혈관 질환의 치료, 예방 또는 위험 감소를 위한 특정한 SGLT-2 억제제, 특히 엠파글리플로진에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은, 심혈관 질환을 갖거나 가질 위험이 있는 환자에서, 특히 심혈관 사건의 위험이 있는 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자, 예를 들어, 과거의 또는 기존의 혈관 질환(예를 들어, 심근 경색증(예를 들어, 무증상 또는 비-무증상), 관상 동맥 질환, 경피적 관동맥 중재술, 관상 동맥 우회로 조성술, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 울혈성 심부전(예를 들어, NYHA 부류 I 또는 II, 예를 들어, 좌심실 기능 <40%) 또는 말초 동맥 폐쇄 질환)으로부터 선택되는 하나 이상의 위험 인자를 갖는 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자에서, 대사 장애, 예를 들어, 당뇨병, 특히 제1형 및 제2형 진성 당뇨병 및/또는 이와 관련된 질환(예를 들어, 당뇨병 합병증)의 치료 및/또는 예방을 위한 특정한 SGLT-2 억제제, 특히 엠파글리플로진에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 SGLT-2 억제제를 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 투여함을 포함한다.
산화 스트레스는 (전형적으로는 외부 오비탈 내에 산소- 또는 질소계의 짝짓지 않은 전자를 갖는 자유 라디칼 및 과산화물을 포함하는) 반응성 산소종의 생성과, 반응성 중간체를 쉽게 해독시키거나 반응성 중간체로 인한 손상을 복구시키는 생물학적 시스템의 능력 사이의 불균형을 나타낸다. 조직의 정상적인 산화환원 상태에서의 교란은 과산화물 및 자유 라디칼의 생성을 통해 독성 효과를 유발할 수 있으며, 이는 단백질, 지질 및 핵산/DNA를 포함하여 세포의 모든 성분들을 손상시킨다. 산화 스트레스는 많은 장기(예를 들어, 혈관, 눈, 심장, 피부, 신장, 관절, 폐, 뇌, 면역계, 간 또는 다중-장기)를 표적으로 할 수 있으며, 다수의 질환 및 병태에 수반될 수 있다. 산화 스트레스와 관련된 이러한 질환 또는 병태의 예에는 죽상 경화증(예를 들어, 혈소판 활성화 및 죽상반 형성), 내피 기능이상, 재협착증, 고혈압, 말초 혈관 폐쇄 질환, 허혈-재관류 손상(예를 들어, 신장, 간, 심장 또는 뇌의 허혈-재관류 손상), 섬유증(예를 들어, 신장, 간, 심장 또는 폐 섬유증); 시력 감퇴, 망막 퇴화, 백내장, 망막증; 관동맥 심장 질환, 허혈, 심근 경색증; 건선, 피부염; 만성 신장 질환, 신염, 급성 신부전, 사구체신염, 신증; 류머티스성 관절염, 골관절염; 천식, COPD, 호흡 곤란 증후군; 뇌졸중, 신경퇴행성 질환(예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병), 조현병, 양극성 장애, 강박 장애; 만성 전신 염증, 혈관주위 염증, 자가면역 장애, 다발성 경화증, 홍반성 낭창, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염; NAFLD/NASH; 만성 피로 증후군, 다낭성 난소 증후군, 패혈증, 당뇨병, 대사 증후군, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증 등이 포함된다. 이들의 본래의 약리학적 성질에 더하여, 항고혈압제, 안지오텐신 수용체 차단제 및 항고지질혈증제, 예를 들어, 스타틴을 비제한적으로 포함하여, 임상적으로 사용되는 특정 약물들은 산화 스트레스 방지 메커니즘을 통해 다양한 장기를 보호한다.
산화 및/또는 혈관 스트레스를 갖거나 가질 위험이 있는 환자는 환자의 산화 스트레스 마커, 예를 들어, 산화된 LDL, 염증 상태 마커(예를 들어, 전-염증성 인터류킨), 8-OHdG, 이소프로스탄(예를 들어, F2-이소프로스탄, 8-이소프로스타플란딘 F2알파), 니트로티로신 또는 N-카복시메틸 리신(CML)을 측정함으로써 진단될 수 있다.
흔히 내피-의존성 혈관 운동 장애(예를 들어, 혈관 확장과 혈관 수축 사이의 불균형)로서 임상적으로 평가되는 내피 기능이상은, 혈관, 동맥 및 정맥의 내부 표면을 싸고 있는 세포인 내피 세포가 이들의 정상적인 생화학적 기능을 수행하지 못하도록 하는 내피 세포의 생리적 장애이다. 정상적인 내피 세포는 응고, 혈소판 부착, 면역 기능, 혈관내 및 혈관외 공간의 용적 및 전해질 함량의 제어의 프로세스들을 매개하는 데 수반된다. 내피 기능이상은 동맥 벽 내 전염증성, 전-산화성 및 전혈전성 변화와 관련될 뿐만 아니라 혈관벽 두께 및 콜라겐 함량을 증가시킨다. 내피 기능이상은 죽상 경화증 및 동맥 경직도의 발생 및 진행에 있어서 주요한 사건인 것으로 사료되며, 임상적으로 명백한 혈관 합병증보다 먼저 발생한다. 내피 기능이상은 혈관 질환을 검출하고 유해 혈관 사건을 예측하는 데 있어서의 중요한 예후 요소이다. 죽상 경화증 및 혈관 질환/사건에 대한 위험 인자는 내피 기능이상과 관련이 있다. 내피 손상은 또한 신장 외상 및/또는 만성 또는 진행성 신장 손상, 예를 들어, 세뇨관 간질성 섬유증, 사구체신염, 미세- 또는 거대알부민뇨, 신증 및/또는 만성 신장 질환 또는 신부전의 발생에도 기여한다. 산화 스트레스는 내피 기능이상 또는 손상에 뿐만 아니라 혈관 질환에도 기여한다는 것을 뒷받침하는 증거가 존재한다.
제2형 진성 당뇨병은 인슐린 저항성 및 인슐린 분비 부전의 이중적인 내분비 효과를 수반하는 복잡한 병태생리학적 요인으로 인해 혈당 수준을 정상 범위로 유지시키는 필수적인 요구를 만족시키지 못하는 결과를 가져오는 흔한 만성 및 진행성 질환이다. 이는 고혈당증 및 이의 관련된 미세- 및 거대혈관 합병증 또는 만성 손상, 예를 들어, 당뇨병성 신증, 망막증 또는 신경병증, 또는 거대혈관(예를 들어, 심혈관) 합병증을 초래한다. 혈관 질환 요소는 많은 당뇨병 관련 장애에 있어서 중요한 역할을 하지만, 유일한 인자는 아니다. 높은 빈도의 합병증은 기대 수명의 현저한 감소를 초래한다. 당뇨병은 당뇨병 유발성 합병증으로 인해 현재 산업화된 세계에서 성인-발병성 시력 상실, 신부전 및 절단 수술의 가장 빈번한 원인이 되어 있으며, 심혈관 질환 위험의 2배 내지 5배의 증가와 관련이 있다. 인슐린 의존성 진성 당뇨병 또는 소아 당뇨병이라고도 불리는 제1형 진성 당뇨병(제1형 당뇨병)은 췌장의 인슐린-생성 베타 세포의 자가면역 파괴가 원인인 진성 당뇨병 형태이다. 후속적인 인슐린 결핍은 혈당 농도의 증가와 소변 당 배설의 증가로 이어진다. 전형적인 증상은 다뇨증, 다갈증, 다식증 및 체중 감소이다. 제1형 당뇨병은 인슐린으로 치료되지 않는다면 치명적일 수 있다. 제1형 당뇨병 합병증은 제2형 당뇨병 합병증과 동일하거나 유사하다.
대규모의 무작위 연구는, (5년 내에 새로 진단받은) 초기 단계의 당뇨병 동안 집중적이고 철저한 당 조절은 지속적인 유리한 효과를 가지며 미세혈관 및 거대혈관 둘 다의 당뇨병 합병증 위험을 감소시킨다는 것을 확립하였다. 그러나, 많은 당뇨병 환자는 강화된 당 조절을 받고 있음에도 불구하고 여전히 당뇨병 합병증을 일으킨다.
역학적 및 전향적 데이터는 (5년 내에 새로 진단받은) 초기 대사 조절의 임상 결과에 대한 장기적인 영향을 뒷받침한다. 고혈당증은 제1형 및 제2형 당뇨병 둘 다에서 장기간-지속되는 유해 효과를 가지며, 당 조절은 질환의 매우 초기 단계에 시작하지 않거나 집중적이지 않게 또는 철저하지 않게 제공된다면 합병증을 완전히 감소시키기에 충분하지 않을 수 있는 것으로 밝혀졌다.
또한, 고혈당증의 일시적인 에피소드(예를 들어, 고혈당 사건)는 분자 변화를 유발할 수 있으며, 이들 변화는 정상 혈당으로의 복귀 후 존속될 수 있거나 비가역적인 것으로 밝혀졌다.
전체적으로, 이들 데이터는, 당뇨병 과정에서 초기에 대사 기억이 저장되고 특정 당뇨병 상태에서 산화 및/또는 혈관 스트레스가 당 정상화 후 존속될 수 있다는 것을 시사한다. 초기의 당 환경 및/또는 심지어 일시적 고혈당증이 최종 표적 장기(예를 들어, 혈관, 망막, 신장, 심장, 사지) 내에 임상 결과와 함께 기억되는 이러한 현상을 최근에 '대사 기억'이라 명명하였다.
이러한 '기억'을 전달하기 위한 잠재적인 메커니즘은 유전외적 변화, 세포 단백질 및 지질의 비-효소적 당화(예를 들어, 최종 당화 산물의 형성), 산화적으로 변형된 죽상경화성 지질단백질 및/또는, 특히 당화된-미토콘드리아 단백질 수준에서 생긴 과량의 세포 반응성 산소 및 질소 종(RONS)이며, 이들은 아마도 서로 협력 작용하여 스트레스 신호전달을 유지한다.
미토콘드리아는 세포내 반응성 산소종(ROS)의 주요 공급원 중 하나이다. 미토콘드리아 기능이상은 전자 유출 및 미토콘드리아 호흡 사슬(MRC: mitochondrial respiratory chain)로부터의 ROS의 발생을 증가시킨다. 높은 수준의 당 및 지질은 MRC 복합 효소의 활성을 손상시킨다. 예를 들어, MRC 효소인 NADPH 옥시다제는 세포내 NADPH로부터 초산화물을 발생시킨다. NADPH 옥시다제 활성의 증가가 당뇨병 환자에서 검출될 수 있다.
또한, 자유 라디칼, 예를 들어, 반응성 산소종(ROS)의 과생성은 당 정상화 후 산화 및 혈관 스트레스에 그리고 대사 기억의 발생 및/또는 유지에 기여하고, 따라서, 예를 들어 내피 기능이상 또는 다른 당뇨병 합병증에서, 고혈당증과 세포 기억 효과 사이의 통합에 기여한다는 증거가 존재한다.
따라서, 고혈당증(의 만성, 초기 또는 일시적 에피소드)에 의해 유발되거나 그와 관련된 지속적인(장기적) 산화 스트레스와 주로 관련해서, 혈당 정상화에도 불구하고, 당뇨병 합병증의 발병에 수반되는 많은 경로들의 장기간 지속되는 활성이 여전히 존재할 수 있는 특정 대사 상태가 존재한다. 이런 이유로 당뇨병 과정에 있어서의 주요 발견 중 하나는 정상 혈당에서조차 그리고 실제 당 수준과는 상관 없이 자유 라디칼의 과생성이 여전히 명백할 수 있다는 것이었다. 예를 들어, 내피 기능이상(당뇨병 혈관 합병증의 원인 마커)은 혈당증 정상화 후에도 존속될 수 있다. 그러나, 항산화 치료요법과 혈당증 정상화의 조합을 사용하여 내피 기능이상을 거의 중단시킬 수 있다는 증거가 존재한다.
따라서, 특히 당 조절에 더하여, 예를 들어 세포 반응성 종 및/또는 당화의 감소에 의한(예를 들어, 자유 산소 및 질소 라디칼의 생성 억제에 의한) 산화 및/또는 혈관 스트레스의 치료는, 이를 필요로 하는 환자에서, 바람직하게는 당 상태와는 상관 없이, 고혈당증의 기억 효과를 유리하게 조절하거나, 감소시키거나, 차단하거나 보호할 수 있고, 특히 산화 스트레스와 관련되거나 그에 의해 유발되는 장기적인 당뇨병 합병증의 발병의 위험을 감소시키거나, 예방하거나, 치료하거나 지연시킬 수 있다.
제1형 당뇨병의 표준 치료요법은 인슐린 치료이다. 제1형 당뇨병을 위한 치료요법은, 예를 들어, WO 제2012/062698호에 기재되어 있다.
제2형 당뇨병의 치료는 전형적으로 식이와 운동으로 시작한 후 경구 항당뇨병 단일 치료요법으로 이어지는데, 통상적인 단일 치료요법이 일부 환자에서 초기에 혈당을 조절할 수 있는 있지만, 이는 높은 이차 실패율과 관련이 있다. 혈당 조절 유지를 위한 단일-약제 치료요법의 제한점은 적어도 일부 환자에서 그리고 제한된 기간 동안 복수의 약물을 병용하여 혈당 감소를 달성함으로써 극복될 수 있으며, 이는 장기간 치료요법 동안 단일 약제를 사용해서는 지속될 수 없는 것이다. 획득가능한 데이터는 현재의 단일 치료요법이 대부분의 제2형 당뇨병 환자에서 실패하게 될 것이며 복수 약물을 사용하는 치료가 필요하게 될 것이라는 결론을 뒷받침한다.
그러나, 제2형 당뇨병은 진행성 질환이기 때문에, 통상적인 병용 치료요법에 대해 양호한 초기 반응을 갖는 환자라도 장시간의 기간 동안 혈당 수준을 안정하게 유지하기가 매우 어려워 결국 투여량의 증가를 필요로 하게 되거나 인슐린을 사용하는 치료를 추가로 필요로 하게 될 것이다. 기존의 병용 치료요법이 혈당 조절을 향상시키는 잠재력을 갖고 있기는 하지만, (특히 장기간 효능과 관련해) 제한점이 없는 것은 아니다. 또한, 전통적인 치료요법들은 저혈당증 또는 체중 증가와 같은 부작용의 위험 증가를 나타낼 수 있어 이들의 효능 및 허용가능성이 위태롭게 될 수 있다.
따라서, 많은 환자의 경우, 이들 기존의 약물 치료요법은, 치료에도 불구하고 대사 조절에서 점진적인 악화를 초래하고, 특히 장기간에 걸쳐 대사 상태를 충분히 조절하지 못하며, 따라서 통상적인 경구 및/또는 비-경구 항당뇨병 약물치료(medication)에도 불구하고 불충분한 당 조절을 갖는 당뇨병을 포함하여, 진행된 또는 후기 단계의 제2형 당뇨병에서 혈당 조절의 달성 및 유지에 실패한다.
따라서, 집중적인 고혈당증 치료가 만성 손상의 발생을 감소시킬 수 있다 하더라도, 많은 제2형 당뇨병 환자는 부분적으로는 통상적인 항고혈당증 치료요법의 장기간 효능, 내약성에서의 제한점 및 투약의 불편함으로 인해 불충분하게 치료되고 있다.
이러한 높은 치료 실패의 발생은 제2형 당뇨병 환자에서의 높은 비율의 장기적인 고혈당증-관련 합병증 또는 만성 손상(미세혈관 및 거대혈관 합병증, 예를 들어, 당뇨병성 신증, 망막증 또는 신경병증, 또는 심혈관 합병증, 예를 들어, 심근 경색증, 뇌졸중 또는 혈관성 사망상태 또는 이환상태를 포함함)에 대한 주된 기여 인자이다.
치료요법(예를 들어, 1차 또는 2차, 및/또는 단일 또는 (최초 또는 추가) 병용 치료요법)에서 통상적으로 사용되는 경구 항당뇨병 약물에는 메트포르민, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, DPP-4 억제제, 글리니드 및 α-글루코시다제 억제제가 비제한적으로 포함된다.
치료요법(예를 들어, 1차 또는 2차, 및/또는 단일 또는 (최초 또는 추가) 병용 치료요법)에서 통상적으로 사용되는 비-경구(전형적으로는 주사형) 항당뇨병 약물에는 GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 및 인슐린 또는 인슐린 유사체가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
그러나, 이들 통상적인 항당뇨병제 또는 항고혈당제의 사용은 많은 유해 효과와 관련될 수 있다. 예를 들어, 메트포르민은 젖산증 또는 위장 부작용과 관련될 수 있고; 설포닐우레아, 글리니드 및 인슐린 또는 인슐린 유사체는 저혈당증 및 체중 증가와 관련될 수 있으며; 티아졸리딘디온은 부종, 골절, 체중 증가 및 심부전/심장 효과와 관련될 수 있고; 알파-글루코시다제 차단제 및 GLP-1 또는 GLP-1 유사체는 위장 유해 효과(예를 들어, 소화 불량, 고창 또는 설사, 또는 메스꺼움 또는 구토) 그리고 가장 심각하게는(그러나 드물게) 췌장염과 관련될 수 있다.
따라서, 당해 기술분야에서는 효과적이고 안전하며 내약성이 좋은 항당뇨병 치료요법을 제공하기 위한 필요성이 남아 있다.
또한, 제2형 당뇨병의 치료요법 내에서, 병태를 효과적으로 치료하고, 병태에 내재하는 합병증을 피하고, 질환의 진행을 지연시켜서, 예컨대 장기간 지속되는 치료 효과를 달성할 필요가 있다.
추가로, 통상적인 항당뇨병 치료요법과 관련된 유해 효과의 예방 또는 위험 감소를 제공하기 위한 필요성이 남아 있다.
SGLT2 억제제(나트륨-당 공동-수송체 2)는 제2형 당뇨병 환자에서 치료 또는 당 조절 개선을 위해 개발되고 있는 신규 부류의 약제를 나타낸다. SGLT2 억제제로서의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체가, 예를 들어, WO 제01/27128호, WO 제03/099836호, WO 제2005/092877호, WO 제2006/034489호, WO 제2006/064033호, WO 제2006/117359호, WO 제2006/117360호, WO 제2007/025943호, WO 제2007/028814호, WO 제2007/031548호, WO 제2007/093610호, WO 제2007/128749호, WO 제2008/049923호, WO 제2008/055870호, WO 제2008/055940호에 기재되어 있다. 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 소변 당 배설 유도제로서 그리고 당뇨병 치료 약제로서 제안된다.
신장 여과 및 당 재흡수는, 여러 메커니즘들 중, 정상 상태 혈장 당 농도에 기여하며, 따라서 항당뇨병 표적으로서 기능할 수 있다. 여과된 당의 신장 상피 세포를 통한 재흡수는 세관내 브러시-보더(brush-border) 멤브레인 내에 위치하는 나트륨-의존성 당 공동수송체(SGLT)를 통해 나트륨 구배를 따라 진행된다. 적어도 3가지의 SGLT 아이소형이 존재하며, 이들은 이들의 발현 패턴에서 뿐만 아니라 이들의 물리-화학적 특성에서도 상이하다. SGLT2는 오로지 신장에서만 발현되는 반면, SGLT1은 추가로 다른 조직, 예를 들어, 장, 결장, 골격 및 심근에서도 발현된다. SGLT3은 수송 기능을 갖지 않는, 장의 간질 세포 내 당 센서인 것으로 밝혀졌다. 잠재적으로, 다른 관련된, 그러나 아직 특성확인되지 않은 유전자가 신장 당 재흡수에 추가로 기여할 수 있다. 정상 혈당하에서, 당은 신장 내 SGLT에 의해 완전히 재흡수되지만, 10mM 초과의 당 농도에서는 신장의 재흡수 용량이 포화되어 당뇨("진성 당뇨병")를 초래한다. 이러한 문턱값 농도는 SGLT2-억제에 의해 감소될 수 있다. SGLT 억제제인 플로리진을 사용한 실험에서, SGLT-억제는 사구체 여액으로부터 혈액 내로의 당 재흡수를 부분적으로 억제하여 혈당 농도 및 당뇨의 감소를 야기할 것임이 입증되었다.
엠파글리플로진은, 예를 들어, WO 제05/092877호, WO 제06/117359호, WO 제06/120208호, WO 제2010/092126호, WO 제2010/092123호, WO 제2011/039107호, WO 제2011/039108호에 기재된 제2형 진성 당뇨병에서의 치료 또는 당 조절 개선을 위한 신규한 SGLT2 억제제이다.
따라서, 특정 양태에서, 본 발명의 의미 내에서 SGLT-2 억제제는 엠파글리플로진이다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 치료적(치료 또는 예방) 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 SGLT-2 억제제 및 임의로 본원에 기재된 하나 이상의 다른 활성제 또는 치료제를 투여함을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 의미 내에서 당뇨병 환자는 과거에 항당뇨병 약물로 치료받은 적이 없는 환자(약물-무경험 환자)를 포함할 수 있다. 따라서, 일 양태에서, 본원에 기재된 치료요법은 약물 무경험 환자에서 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 의미 내에서 당뇨병 환자는 진행된 또는 후기 단계의 제2형 진성 당뇨병 환자(통상적인 항당뇨병 치료요법으로 실패한 환자를 포함함), 예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 1개, 2개 또는 그 이상의 통상적인 경구 및/또는 비-경구 항당뇨병 약물에 대해 불충분한 당 조절을 갖는 환자, 예를 들어, 메트포르민, 티아졸리딘디온(특히 피오글리타존), 설포닐우레아, 글리니드, DPP-4 억제제, GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 또는 α-글루코시다제 억제제를 사용하는 (단일-)치료요법에도 불구하고, 또는 메트포르민/설포닐우레아, 메트포르민/티아졸리딘디온(특히 피오글리타존), 메트포르민/DPP-4 억제제, 설포닐우레아/α-글루코시다제 억제제, 피오글리타존/설포닐우레아, 메트포르민/인슐린, 피오글리타존/인슐린 또는 설포닐우레아/인슐린을 사용하는 이중 병용 치료요법에도 불구하고 부족한 당 조절을 갖는 환자를 포함할 수 있다. 따라서, 일 양태에서, 본원에 기재된 치료요법은 치료요법, 예를 들어, 본원에 언급된 바와 같은 통상적인 경구 및/또는 비-경구 항당뇨병 단일- 또는 이중 또는 삼중 병용 약물치료를 받은 경험이 있는 환자에서 사용될 수 있다.
본 발명의 의미 내에서 당뇨병 환자의 추가 양태는, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 미세혈관 또는 거대혈관 당뇨병 합병증을 갖거나 발병 위험이 있는 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자(예를 들어, 아래에 기재된 바와 같은 위험 환자)를 나타낸다.
본 발명의 치료요법을 잘 받아들일 수 있는 당뇨병 환자의 추가 양태는 망막 합병증, 예를 들어, 당뇨병성 망막증을 갖거나 발병 위험이 있는 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자를 포함할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 치료요법을 잘 받아들일 수 있는 당뇨병 환자의 추가 양태는 거대혈관 합병증, 예를 들어, 심근 경색증, 관상 동맥 질환, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중 및/또는 말초 동맥 폐쇄 질환을 갖거나 발병 위험이 있는 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자를 포함할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 치료요법을 잘 받아들일 수 있는 당뇨병 환자의 추가 양태는 심혈관 질환 또는 사건을 갖거나 가질 위험이 있는 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자(예를 들어, 본원에 기재된 심혈관 위험 환자)를 포함할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 치료요법을 잘 받아들일 수 있는 당뇨병 환자의 추가 양태는 고령이고/이거나 진행된 당뇨병 질환을 갖는 당뇨병(특히 2형 당뇨병) 환자, 예를 들어, 인슐린 치료를 받고 있는 환자, 삼중 항당뇨병 경구 치료요법을 받고 있는 환자, 기존의 심혈관 사건을 갖는 환자 및/또는 진행된 질환 지속기간(예를 들어, ≥ 5 내지 10년)을 갖는 환자를 비제한적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 하나의 양상에 따르면, 환자는 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자이다.
하나의 양태에서, 환자는 A), B), C) 및 D)로부터 선택되는 하나 이상의 심혈관 위험 인자를 갖는 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자이다:
A) 심근 경색증, 관상 동맥 질환, 경피적 관동맥 중재술, 관상 동맥 우회로 조성술, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 울혈성 심부전 및 말초 동맥 폐쇄 질환으로부터 선택되는 과거의 또는 기존의 혈관 질환,
B) 고령 ≥ 60 내지 70세, 및
C) 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 심혈관 위험 인자
- 진행된 제2형 진성 당뇨병 > 10년의 지속기간,
- 고혈압,
- 현재 매일 흡연 중임,
- 이상지질혈증,
- 비만,
- 연령 ≥ 40세,
- 대사 증후군, 고인슐린혈증 또는 인슐린 저항성, 및
- 고요산혈증, 발기 부전, 다낭성 난소 증후군, 수면 무호흡증, 또는 1촌 친족 내 혈관 질환 또는 심근증의 가족력;
D) 다음 중 하나 이상:
- 심근 경색증의 확인된 병력,
- 문서로 기록된 다혈관 관상 동맥 질환 또는 양성 스트레스 시험을 갖는 불안정성 협심증,
- 다혈관 경피적 관동맥 중재술,
- 다혈관 관상 동맥 우회로 조성술(CABG),
- 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중의 병력,
- 말초 동맥 폐쇄 질환.
본 발명의 추가의 양상에서, 심혈관 질환의 위험을 갖는 환자는 다음 중 적어도 하나를 갖는 것으로 정의된다:
- 심근 경색증의 확인된 병력; 또는
- 2개 이상의 주요 관상 동맥에서, 혈관재생 상태와는 무관하게, 다혈관 관상 동맥 질환의 증거, 즉,
a) 2개 이상의 주요 관상 동맥에서의 유의한 협착의 존재(관동맥 혈관조영술 또는 다중-검출 컴퓨터 단층촬영 혈관조영술 동안 측정된, 관강 직경의 50% 이상의 좁아짐의 이미징 증거), 또는
b) 2개 이상의 주요 관상 동맥에서의 과거 혈관재생(스텐트를 동반하거나 동반하지 않는 경피 경관 관동맥 혈관형성술, 또는 관상 동맥 우회로 조성술), 또는
c) 하나의 주요 관상 동맥에서의 과거 혈관재생(스텐트를 동반하거나 동반하지 않는 경피 경관 관동맥 혈관형성술, 또는 관상 동맥 우회로 조성술)과, 또 다른 주요 관상 동맥에서의 유의한 협착의 존재(관동맥 혈관조영술 또는 다중-검출 컴퓨터 단층촬영 혈관조영술 동안 측정된, 관강 직경의 50% 이상의 좁아짐의 이미징 증거)의 조합,
주의: 좌측 주요 관상 동맥을 침범하는 질환은 2-혈관 질환으로 간주된다.
- 다음을 동반하는 단일 혈관 관상 동맥 질환의 증거:
a) 후속적으로 성공적으로 혈관재생되지 않은 환자에서 하나의 주요 관상 동맥에서의 유의한 협착의 존재, 즉 (관동맥 혈관조영술 또는 다중-검출 컴퓨터 단층촬영 혈관조영술 동안 측정된) 관강 직경의 50% 이상의 좁아짐의 이미징 증거, 및
b) 다음 중 적어도 하나((i) 또는 (ii)):
i. 다음에 의해 확인되는, 양성 비침습 스트레스 시험:
1. 완전한 좌각 차단(left bundle branch block), 볼프-파킨슨-화이트 증후군(Wolff-Parkinson-White syndrome) 또는 심실 박동 조율(paced ventricular rhythm)을 갖지 않는 환자에서의 양성 운동 내성 시험, 또는
2. 지역적 수축성 벽 운동 이상을 나타내는 양성 스트레스 심장 초음파 검사, 또는
3. 심근 관류 이미징 동안 스트레스-유발성 허혈, 즉 일시적 관류 결함의 발생을 나타내는 양성 신티그래피(scintigraphy) 시험; 또는
ii. 선택되기 전 12개월 이내에 불안정성 협심증 진단 기록이 있는 병원 퇴원 환자.
- 상기에 정의된 바와 같은 관동맥 다혈관 또는 단일 혈관 질환의 확인된 증거를 갖는 불안정성 협심증의 에피소드.
- 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중의 병력
- 다음에 의해 문서로 기록된 말초 동맥 질환(증상성 또는 비증상성)의 존재: 과거의 사지 혈관형성술, 스텐트 삽입 또는 우회로 수술; 또는 순환 부전으로 인한 과거의 사지 또는 발 절단 수술; 또는 적어도 하나의 사지에서의 유의한(> 50%) 말초 동맥 협착의 혈관조영 증거; 또는 적어도 하나의 사지에서의 유의한(>50% 또는 혈역학적으로 유의한 것으로 보고된 바와 같은) 말초 동맥 협착의 비-침습적 측정으로부터의 증거; 또는 적어도 하나의 사지에서의 < 0.9의 발목 완상 지수(ankle brachial index).
본 발명의 추가의 양상에서, 심혈관 질환의 위험을 갖는 환자는 다음 중 적어도 하나를 갖는 것으로 정의된다:
a) 심근 경색증의 확인된 병력,
b) 문서로 기록된 다혈관 관상 동맥 질환(혈관조영도에서 적어도 2개의 주요 관상 동맥) 또는 양성 스트레스 시험(ST 세그먼트 하강 ≥ 2㎜ 또는 양성 핵 관류 신티그램)을 갖는 불안정성 협심증,
c) 다혈관 경피적 관동맥 중재술(PCI),
d) 수술 후 재발한 협심증을 동반하는 것을 포함하는, 다혈관 관상 동맥 우회로 조성술(CABG),
e) 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중의 병력,
f) 말초 동맥 폐쇄 질환(과거의 사지 우회로 수술 또는 경피 경관 혈관형성술; 순환 부전으로 인한 과거의 사지 또는 발 절단 수술; 혈관조영 또는 이미징 검출된(예를 들어: 초음파, 자기 공명 이미징) 주요 사지 동맥의 유의한 혈관 협착).
또한, 본 발명은, 바람직하게는 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자에서, 특히 심혈관 사건의 위험이 있는 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자에서, 예를 들어, A), B), C) 및 D)로부터 선택되는 하나 이상의 위험 인자를 갖는 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자에서:
A) 과거의 또는 기존의 혈관 질환(예를 들어, 심근 경색증(예를 들어, 무증상 또는 비-무증상), 관상 동맥 질환, 경피적 관동맥 중재술, 관상 동맥 우회로 조성술, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 울혈성 심부전(예를 들어, NYHA 부류 I, II, III 또는 IV, 예를 들어, 좌심실 기능 <40%), 또는 말초 동맥 폐쇄 질환),
B) 고령(예를 들어, ≥ 60 내지 70세 연령), 및
C) 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 심혈관 위험 인자
- 진행된 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병(예를 들어, > 10년의 지속기간),
- 고혈압(예를 들어, > 130/80㎜Hg, 또는 수축기 혈압 >140㎜Hg 또는 적어도 하나의 혈압 강하 치료를 받고 있음),
- 현재 매일 흡연 중임,
- 이상지질혈증(예를 들어, 죽상경화성 이상지질혈증, 식후 지질혈증, 또는 높은 수준의 혈중 LDL 콜레스테롤(예를 들어, LDL 콜레스테롤 ≥ 130 내지 135㎎/㎗), 낮은 수준의 혈중 HDL 콜레스테롤(예를 들어, 남성의 경우 < 35 내지 40㎎/㎗ 또는 여성의 경우 < 45 내지 50㎎/㎗) 및/또는 높은 수준의 혈중 트리글리세라이드(예를 들어, > 200 내지 400㎎/㎗), 또는 지질 이상을 위한 적어도 하나의 치료를 받고 있음),
- 비만(예를 들어, 복부 및/또는 내장 비만, 또는 체질량 지수 ≥ 45㎏/㎡),
- 연령 ≥ 40세,
- 대사 증후군, 고인슐린혈증 또는 인슐린 저항성, 및
- 고요산혈증, 발기 부전, 다낭성 난소 증후군, 수면 무호흡증, 또는 1촌 친족 내 혈관 질환 또는 심근증의 가족력,
D) 다음 중 하나 이상:
- 심근 경색증의 확인된 병력,
- 문서로 기록된 다혈관 관상 동맥 질환 또는 양성 스트레스 시험을 갖는 불안정성 협심증,
- 다혈관 경피적 관동맥 중재술,
- 다혈관 관상 동맥 우회로 조성술(CABG),
- 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중의 병력,
- 말초 동맥 폐쇄 질환,
심혈관 사건, 예를 들어, 심혈관 사망, (치명적 또는 비-치명적) 심근 경색증(예를 들어, 무증상 또는 비-무증상 MI), (치명적 또는 비-치명적) 뇌졸중, 또는 입원(예를 들어, 급성 관동맥 증후군, 다리 절단 수술, (긴급한) 혈관재생 절차, 심부전으로 인한 또는 불안정성 협심증으로 인한 입원)의 예방, 위험 감소 또는 발생의 지연 방법에서 사용하기 위한 특정한 SGLT-2 억제제에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 SGLT-2 억제제를 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 투여함을 포함한다.
추가의 양상에서, 본 발명은 환자에서 동맥 경직도의 감소 방법에 사용하기 위한 특정한 SGLT-2 억제제에 관한 것이다. 하나의 양상에서, 환자는 본 발명에 따른 환자, 특히 제1형 또는 제2형 당뇨병 또는 당뇨병 전단계 환자이다. 동맥 경직도의 증가는 심혈관 사건의 위험 증가와 관련이 있고, 동맥 경직도에 대한 엠파글리플로진의 효과는 예를 들어 하기 실시예에 나타낸다.
본 발명은 또한, 본원에 기재된 치료요법에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 특정한 SGLT-2 억제제인 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명이 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에 대해 언급할 때, 이는 주로 사람에서의 치료 및 예방에 관한 것이지만, 상기 약제학적 조성물은 또한 수의학에서 포유동물에 대해 상응하게 사용될 수 있다. 본 발명의 범위 내에서, 성인 환자는 바람직하게는 18세 이상의 사람이다. 또한, 본 발명의 범위 내에서, 환자는 청소년기의 사람, 즉 10세 내지 17세, 바람직하게는 13세 내지 17세의 사람이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물이 투여된 청소년 모집단에서 매우 우수한 HbA1c 감소 및 매우 우수한 공복 혈장 당 감소가 나타날 수 있는 것으로 추정된다. 또한, 청소년 모집단에서, 특히 과체중 및/또는 비만 환자에서, 현저한 체중 감소가 관찰될 수 있는 것으로 추정된다.
상기에 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여에 의해 그리고 특히 상기 조성물 내의 SGLT2 억제제의 높은 SGLT2 억제 활성을 고려하여, 과량의 혈당이 환자의 소변을 통해 배설되어, 체중 증가가 나타나지 않거나 심지어 체중 감소가 야기될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 치료 또는 예방은 유리하게는, 과체중 및 비만, 특히 I단계 비만, II단계 비만, III단계 비만, 내장 비만 및 복부 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 병태 중 하나 이상을 진단받은, 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 적합하다. 또한, 본 발명에 따른 치료 또는 예방은 유리하게는, 체중 증가가 금기된 환자에서 적합하다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법은 상응하는 단일 치료요법 또는 단지 2가지의 병용 파트너를 사용하는 치료요법과 비교하여 더 많은 수의 환자에 대해 그리고 더 긴 시간의 치료적 처리 동안, HbA1c 값을 원하는 목표 범위, 예를 들어 < 7% 그리고 바람직하게는 < 6.5%로 감소시킬 수 있도록 한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 특히 상기 조성물 내의 SGLT2 억제제는 당 조절과 관련하여, 특히 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈(HbA1c)의 감소에 있어서 매우 우수한 효능을 나타낸다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여함으로써, 바람직하게는 0.5% 이상, 더욱 더 바람직하게는 1.0% 이상의 HbA1c 감소가 성취될 수 있으며, 상기 감소는 특히 1.0% 내지 2.0% 범위 내이다.
추가로, 본 발명에 따른 방법 및/또는 용도는 유리하게는 하기 상태들 중 1개, 2개 또는 그 이상을 나타내는 환자에서 적용될 수 있다:
(a) 100㎎/㎗ 초과, 특히 125㎎/㎗ 초과의 공복 혈당 또는 혈청 당 농도;
(b) 140㎎/㎗ 이상의 식후 혈장 당;
(c) 6.5% 이상, 특히 7.0% 이상, 특히 7.5% 이상, 더욱 특히 8.0% 이상의 HbA1c 값.
본 발명은 또한, 제1형 또는 제2형 당뇨병을 갖거나 당뇨병 전단계의 최초 징후를 나타내는 환자에서 당 조절을 개선하기 위한 약제학적 조성물의 용도를 기재한다. 따라서, 본 발명은 또한 당뇨병 예방을 포함한다. 따라서, 위에 언급된 당뇨병 전단계의 징후들 중 하나가 나타나자마자 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 당 조절 개선에 사용하는 경우, 현성 제2형 진성 당뇨병의 발생이 지연되거나 예방될 수 있다.
추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 인슐린 의존성을 갖는 환자, 즉 인슐린 또는 인슐린 유도체 또는 인슐린 대체물 또는, 인슐린 또는 이의 유도체 또는 대체물을 포함하는 제형을 사용하여 치료받고 있거나 그렇지 않으면 치료받을 것이거나 상기 치료를 필요로 하는 환자의 치료에 특히 적합하다. 이들 환자에는 제2형 당뇨병 환자 및 제1형 당뇨병 환자가 포함된다.
따라서, 본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성, 대사 증후군 및/또는 제2형 또는 제1형 진성 당뇨병으로 진단된, 당 조절 개선 및/또는 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c의 감소를 필요로 하는 환자에서, 당 조절을 개선하고/하거나 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 방법이 제공되며, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 SGLT2 억제제를 상기 환자에게 투여함을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에 따르면, 제2형 진성 당뇨병을 갖는 환자, 특히 성인 환자에서, 식이와 운동에 대한 부가요법으로서, 당 조절을 개선하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물을 사용함으로써, 특히 항당뇨병 약물을 사용하는 치료에도 불구하고, 예를 들어, 최대 권고 또는 허용 용량의 메트포르민 경구 단일 치료요법에도 불구하고 불충분한 당 조절을 갖는 환자에서도 당 조절 개선이 성취될 수 있음을 발견할 수 있다. 메트포르민에 관한 최대 권고 용량은 예를 들어 1일 2000㎎ 또는 1일 3회 850㎎ 또는 이의 임의의 등가량이다.
따라서, 본 발명에 따른 방법 및/또는 용도는 유리하게는 하기 상태들 중 1개, 2개 또는 그 이상을 나타내는 환자에서 적용될 수 있다:
(a) 식이와 운동만으로는 불충분한 당 조절;
(b) 메트포르민 경구 단일 치료요법에도 불구하고, 특히 최대 허용 용량의 메트포르민 경구 단일 치료요법에도 불구하고 불충분한 당 조절;
(c) 또 다른 항당뇨병제 경구 단일 치료요법에도 불구하고, 특히 최대 허용 용량의 다른 항당뇨병제 경구 단일 치료요법에도 불구하고 불충분한 당 조절.
본 발명에 따른 SGLT2 억제제의 투여에 의한 혈당 수준의 감소는 인슐린-의존성이다. 따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음 상태들 중 하나 이상을 갖는 것으로 진단된 환자의 치료에 특히 적합하다.
- 인슐린 저항성,
- 고인슐린혈증,
- 당뇨병 전단계,
- 제2형 진성 당뇨병, 특히 후기 단계의 제2형 진성 당뇨병,
- 제1형 진성 당뇨병.
추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음 상태들 중 하나 이상을 갖는 것으로 진단된 환자의 치료에 특히 적합하다.
(a) 비만(I단계, II단계 및/또는 III단계 비만을 포함함), 내장 비만 및/또는 복부 비만,
(b) 혈중 트리글리세라이드 수준 ≥ 150㎎/㎗,
(c) 혈중 HDL-콜레스테롤 수준: 여성 환자의 경우 < 40㎎/㎗ 그리고 남성 환자의 경우 < 50㎎/㎗,
(d) 수축기 혈압 ≥ 130㎜Hg 및 확장기 혈압 ≥ 85㎜Hg,
(e) 공복 혈당 수준 ≥ 100㎎/㎗.
내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성 및/또는 대사 증후군으로 진단된 환자는 심혈관 질환, 예를 들어, 심근 경색증, 관동맥 심장 질환, 심장 부전, 혈전색전성 사건의 발생 위험이 증가될 것으로 추정된다. 본 발명에 따른 당 조절은 심혈관 위험의 감소를 제공할 수 있다.
추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 장기 이식 후의 환자, 특히 다음 상태들 중 하나 이상을 갖는 것으로 진단된 환자의 치료에 특히 적합하다.
(a) 고연령, 특히 50세 초과,
(b) 남자 성별;
(c) 과체중, 비만(I단계, II단계 및/또는 III단계 비만을 포함함), 내장 비만 및/또는 복부 비만,
(d) 이식 전 당뇨병,
(e) 면역억제 치료요법.
추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음 상태들 중 하나 이상을 갖는 것으로 진단된 환자의 치료에 특히 적합하다:
(a) 저나트륨혈증, 특히 만성 저나트륨혈증;
(b) 수분 중독;
(c) 수분 저류;
(d) 135mmol/ℓ 미만의 혈장 나트륨 농도.
환자는 당뇨병 또는 비-당뇨병성 포유동물, 특히 사람일 수 있다.
추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음 상태들 중 하나 이상을 갖는 것으로 진단된 환자의 치료에 특히 적합하다:
(a) 높은 혈청 요산 수준, 특히 6.0㎎/㎗(357μmol/ℓ) 초과;
(b) 통풍 관절염, 특히 재발성 통풍 관절염의 병력;
(c) 신장 결석, 특히 재발성 신장 결석;
(d) 신장 결석 형성에 대한 높은 성향.
특정 양태에서, 본 발명의 치료요법을 잘 받아들일 수 있는 환자는 다음의 질환, 장애 또는 병태 중 하나 이상을 가질 수 있거나 가질 위험이 있다: 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당증, 식후 고혈당증, 흡수 후 고혈당증, 성인 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 과체중, 비만, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고NEFA혈증, 식후 지질혈증, 고혈압, 죽상 경화증, 내피 기능이상, 골다공증, 만성 전신 염증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 다낭성 난소 증후군, 대사 증후군, 신증, 미세- 또는 거대알부민뇨, 단백뇨, 망막증, 백내장, 신경병증, 학습 또는 기억 장애, 신경퇴행성 또는 인지 장애, 심혈관 질환, 조직 허혈, 당뇨병성 족부병변 또는 궤양, 죽상 경화증, 고혈압, 내피 기능이상, 심근 경색증, 급성 관동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 말초 동맥 폐쇄 질환, 심근증(예를 들어, 요독성 심근증을 포함함), 심부전, 심장 비대, 심장 박동 장애, 혈관 재협착증, 뇌졸중, (신장, 심장, 뇌 또는 간) 허혈/재관류 손상, (신장, 심장, 뇌 또는 간) 섬유증, (신장, 심장, 뇌 또는 간) 혈관 재건; 당뇨병성 질환, 특히 제2형 진성 당뇨병이 (예를 들어, 기저 질환으로서) 바람직할 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명의 치료요법을 잘 받아들일 수 있는 환자는 당뇨병성 질환, 특히 제2형 진성 당뇨병을 갖고, 하나 이상의 다른 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어, 바로 위에 언급된 것들로부터 선택되는 하나 이상의 다른 질환, 장애 또는 병태를 가질 수 있거나 가질 위험이 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한, 예를 들어 성인 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA) 환자에서, 베타-세포에 대한 그리고/또는 베타-세포의 기능에 대한 특정한 SGLT-2 억제제, 특히 엠파글리플로진의 효과에 관한 것이다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 성인 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA) 환자에서 췌장 베타 세포의 퇴화 및/또는 췌장 베타 세포 기능 저하의 예방, 서행, 지연 또는 치료 및/또는 췌장 베타 세포 기능의 개선 및/또는 회복 및/또는 췌장 인슐린 분비 기능의 회복에 사용하기 위한 특정한 SGLT-2 억제제, 특히 엠파글리플로진에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 성인 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA) 환자에서 췌장 베타 세포 및/또는 이들의 기능 보존에 사용하기 위한 특정한 SGLT-2 억제제, 특히 엠파글리플로진에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 성인 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA) 환자에서 췌장 인슐린 분비의 촉진 및/또는 기능 보호에 사용하기 위한 특정한 SGLT-2 억제제, 특히 엠파글리플로진에 관한 것이다.
LADA 진단을 위해서는 보통 3가지 기준을 만족할 필요가 있다:
1) 당뇨병 발병 시 성인 연령(> 30세),
2) 순환성 섬세포 자가항체(LADA를 T2DM과 구별하기 위한 베타 세포 자가면역의 마커, 예를 들어, 섬세포 항체(ICA, 베타 세포 섬세포 세포질 내의 세포질 단백질에 대한 항체), 글루탐산 데카복실라제에 대한 항체(GAD-65, 항-GAD), 인슐린 자가항체(IAA), 및/또는 티로신 포스파타제-유사 단백질 IA-2의 세포질내 도메인에 대한 IA-2A 항체)의 존재, 및
3) 진단 후 적어도 6개월 동안 인슐린에 대한 필요성의 결여(LADA를 전형적 T1DM과 구별하기 위함).
그러나, LADA의 또 다른 정의는 GAD(글루탐산 데카복실라제) 항체 역가 ≥ 0.08U/㎖ 및 1) 생활습관 및 경구 치료요법 또는 2) 진단 후 12개월 더 늦게 시작되는 인슐린 치료 또는 3) 진단 후 12개월 전에 시작되는 인슐린 치료요법, 그러나 이때 공복 C-펩타이드 수준 > 150pmol/ℓ를 포함한다.
C-펩타이드는 프로인슐린으로부터 유래하며 체내에서 인슐린과 함께 생성된다. 이는 베타-세포 보존의 증거에 대해 용인된 생물마커이다. LADA를 갖는 사람은 전형적으로는 질환이 진행될 때, 때때로 중간 정도이기는 하지만, 낮은 수준의 C-펩타이드를 갖는다.
상기 정의에 있어서 하나의 전제 조건은 하나 이상의 순환성 자가항체의 존재이다. 이러한 이유로 때때로 LADA는 단지 "저-역가 T1DM 병태"인 것으로 주장된다. 그러나, LADA 모집단은 종종 T1DM보다는 T2DM과 표현형 특성들을 공유하고; 따라서 LADA는 병인학적으로는 흔한 T2DM보다 더 빠른 β-세포 기능 저하를 특징으로 하는 독특한 질환 개체를 나타낼 수 있다. 여러 연구에서, 인슐린 의존성은 흔한 T2DM을 갖는 대상체에서보다 LADA에서 더 높은 비율로 발생한다는 것이 입증되었다.
따라서, 하나의 양상에서, 본 발명에 따른 LADA 환자는 GAD(GAD-65, 항-GAD), ICA, IA-2A, ZnT8(항-ZnT8) 및 IAA로부터 선택되는 하나 이상의 자가항체가 존재하는 환자이고, 하나의 양상에서, 본 발명에 따른 방법 또는 용도에서, LADA 환자는 GAD (GAD-65, 항-GAD), ICA, IA-2A, ZnT8(항-ZnT8)로부터 선택되는 하나 이상의 자가항체가 존재하는 환자이다.
일반적인 제2형 당뇨병 모집단에서 LADA 유병률은 적어도 5 내지 10%인 것으로 추정된다. 또한, LADA를 갖는 성인은 병인학이 아닌 연령에 근거하여 제2형 당뇨병을 갖는 것으로 초기에 빈번하게 오진된다. 호주 제1형 당뇨병 협회에 의해 실시된 조사에서, 모든 제1형 당뇨병 호주인의 ⅓이 더 흔한 제2형 진성 당뇨병을 갖는 것으로 초기에 오진된 것으로 보고되었다.
현재, LADA 치료 또는 관리를 위한 "금 표준(gold standard)"은 존재하지 않는다. 일반적으로, LADA의 치료는 당 조절 및 모든 합병증 발생 예방에 집중되어야 할 뿐만 아니라, 잔류 베타 세포 기능의 보존을 가능하게 해야 한다. LADA에서의 인슐린 치료요법은 종종 효과적이지만; 높은 GAD 역가(> 10U/㎖) 및 보존된 인슐린 분비(C-펩타이드 > 10ng/㎖)를 둘 다 갖는 환자에서 가장 유리할 것이다. 이는 또한, 특히 섬 베타 세포 기능이 보존될 때 인슐린과 병용되는 경우 티아졸리딘디온(글리타존)에도 적용되는 것으로 보인다. 일부 연구에서 설포닐우레아(SU)(및 글리니드)는 LADA에서 베타 세포 기능에 유해한 것으로 나타났다. 이는, SU에 의한 대사 조절이 인슐린과 비교할 때 종종 더 적은 것에 의해서도 뒷받침된다.
따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은, 특히 GAD(GAD-65, 항-GAD), ICA, IA-2A, ZnT8(항-ZnT8) 및 IAA로부터 선택되는 하나 이상의 자가항체가 존재하는 LADA 환자에서 LADA(성인 잠복성 자가면역 당뇨병)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 특정한 SGLT-2 억제제, 특히 엠파글리플로진에 관한 것이다.
본 발명의 범위 내에서, 임의로 (예를 들어, 본원에 기재된 것들로부터 선택되는) 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용되는, 본원에 정의된 바와 같은 특정한 SGLT-2 억제제 뿐만 아니라, 본원에 정의된 바와 같은 이러한 SGLT-2 억제제의 본 발명에 따른 약제학적 병용제제(combination), 조성물 또는 병용된 사용은 이들을 본 발명의 목적에 그리고/또는 상기 필요성들 중 하나 이상을 만족시키기에 적합하도록 만드는 특성을 갖는 것으로 본 발명에 이르러 밝혀졌다.
심혈관 질환에 대한, 특히, 예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 심혈관 사건의 위험에 대한 엠파글리플로진의 효과는, 예를 들어, 하기 실시예에 기재된 바와 같이 측정된다.
베타-세포 및/또는 베타-세포 기능에 대한 엠파글리플로진의 효과는, 예를 들어, 하기 실시예에 기재된 바와 같이 측정된다.
따라서, 본 발명은, 본원에 기재된 치료요법에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 특정한 SGLT-2 억제제, 바람직하게는 엠파글리플로진에 관한 것이다.
추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여는 저혈당증의 위험을 초래하지 않거나 낮게 초래한다는 것을 발견할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 치료 또는 예방은 저혈당증의 위험 증가를 나타내거나 위험 증가를 갖는 환자에서도 유리하게 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 상기 및 하기 기재된 바와 같은 질환 및/또는 병태의 장기간의 치료 또는 예방, 특히 제2형 진성 당뇨병 환자의 장기간의 당 조절에 특히 적합하다.
상기 및 하기 사용된 바와 같은 용어 "장기간"은 12주 초과, 바람직하게는 25주 초과, 더욱 바람직하게 1년 초과의 기간 내의 환자의 치료 또는 투여를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 특히 바람직한 양태는 제2형 진성 당뇨병 환자, 특히 후기 단계의 제2형 진성 당뇨병 환자, 특히 과체중, 비만(I단계, II단계 및/또는 III단계 비만을 포함함), 내장 비만 및/또는 복부 비만을 추가적으로 진단받은 환자에서의 당 조절 개선, 특히 장기간의 당 조절 개선을 위한 치료요법, 바람직하게는 경구 치료요법을 위한 방법을 제공한다.
환자에게 투여되는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 양 및 본 발명에 따른 치료 또는 예방에 사용하기 위해 필요한 양은 투여 경로, 치료 또는 예방이 필요한 병태의 성질 및 중증도, 환자의 연령, 체중 및 상태 및 동시 사용되는 약제에 따라 달라지며, 궁극적으로는 주치의의 재량에 따르는 것으로 이해된다. 그러나, 일반적으로 본 발명에 따른 SGLT2 억제제는 이의 투여에 의해 치료 환자의 당 조절이 개선되기에 충분한 양으로 약제학적 조성물 또는 투여형에 포함된다.
고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 병태의 치료를 위해, 본 발명에 따른 SGLT2 억제제는, 환자의 혈장 당 항상성을 교란시키지 않으면서, 특히 저혈당증을 유발하지 않으면서, 고요산혈증을 치료하기에 충분한 양으로 약제학적 조성물 또는 투여형에 포함된다.
신장 결석의 치료 또는 예방을 위해, 본 발명에 따른 SGLT2 억제제는 환자의 혈장 당 항상성을 교란시키지 않으면서, 특히 저혈당증을 유발하지 않으면서, 신장 결석을 치료하거나 예방하기에 충분한 양으로 약제학적 조성물 또는 투여형에 포함된다.
저나트륨혈증 및 관련 병태의 치료를 위해, 본 발명에 따른 SGLT2 억제제는, 환자의 혈장 당 항상성을 교란시키지 않으면서, 특히 저혈당증을 유발하지 않으면서, 저나트륨혈증 또는 관련 병태를 치료하기에 충분한 양으로 약제학적 조성물 또는 투여형에 포함된다.
이하, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법 및 용도에 사용되는 SGLT2 억제제의 양의 바람직한 범위에 대해 설명한다. 이들 범위들은, 예를 들어, 대략 70㎏ 체중의 성인 환자, 특히 사람에 대해 1일 투여되는 양을 말하며, 1일 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 투여에 대해 그리고 기타 투여 경로 및 환자의 연령에 대해 상응하게 조정될 수 있다. 본 발명의 범위 내에서, 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여된다. 다른 투여 형태도 가능하며, 이는 아래에서 설명된다. 바람직하게는, SGLT2 억제제를 포함하는 하나 이상의 투여형은 경구 투여되며 보통 익히 공지되어 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법에서 SGLT2 억제제의 양은 바람직하게는 상기 SGLT2 억제제를 사용하는 단일 치료요법에서 통상적으로 권고되는 양이다.
SGLT2 억제제의 바람직한 투여량 범위는 1일 0.5㎎ 내지 200㎎, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 100㎎, 가장 바람직하게는 1 내지 50㎎ 범위이다. 하나의 양상에서, SGLT2 억제제인 엠파글리플로진의 바람직한 투여량은 1일 10㎎ 또는 25㎎이다. 경구 투여가 바람직하다. 따라서, 약제학적 조성물은 위에 언급된 양, 특히 1 내지 50㎎ 또는 1 내지 25㎎을 포함할 수 있다. (예를 들어, 정제 또는 캡슐제 1개당) 특정한 투여량 함량은 예를 들어 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 20, 25 또는 50㎎의 SGLT2 억제제, 특히 엠파글리플로진이다. 하나의 양상에서, 약제학적 조성물은 10㎎ 또는 25㎎의 엠파글리플로진을 포함한다. 활성 성분의 투여는 1일 최대 3회, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회, 가장 바람직하게는 1일 1회 수행될 수 있다.
개별 또는 다중 투여형으로서, 바람직하게는 부재 키트(kit of parts)로서 존재하는 약제학적 조성물은 환자 개개의 치료학적 요구에 유동적으로 부합하는 병용 치료요법에 유용하다.
제1 양태에 따르면, 바람직한 부재 키트는 SGLT2 억제제를 포함하는 투여형을 함유하는 용기 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
본 발명의 추가의 양상은, 본 발명에 따른 개별 투여형으로서 존재하는 약제학적 조성물 및 상기 개별 투여형의 병용 또는 교호 투여에 대한 지침서를 포함하는 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함하는 제조물이다.
제1 양태에 따르면, 제조물은 (a) 본 발명에 따른 SGLT2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 (b) 상기 약제의 투여에 대한 지침서를 포함하는 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 원하는 용량은 편리하게는 1일 1회 제공될 수 있거나, 또는 적절한 간격을 두고 투여되는 분리된 용량으로서, 예를 들어, 1일 2회, 3회 또는 그 이상의 용량으로서 제공될 수 있다.
당해 약제학적 조성물은 액체 또는 고체 형태로 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태로, 경구, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하를 포함함), 경피, 질내 또는 비경구(근육내, 피하 및 정맥내를 포함함) 투여용으로 제형화될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 제형은, 적절한 경우, 편리하게는 구별된 투여량 단위로 제공될 수 있고, 약제 기술분야에 익히 공지된 방법들 중 어느 것으로 제조될 수 있다. 모든 방법들은 활성 성분을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 액상 담체 또는 미분된 고체상 담체 또는 이들 둘 다와 혼합한 후, 필요한 경우, 생성물을 원하는 제형으로 성형하는 단계를 포함한다.
당해 약제학적 조성물은 정제, 과립제, 미세 과립제, 산제, 캡슐제, 당의정, 연질 캡슐제, 환제, 경구 용액제, 시럽제, 건조 시럽제, 씹어먹는 정제, 트로키제, 발포성 정제, 점적제, 현탁액제, 속붕해정, 경구용 속분산정 등의 형태로 제형화될 수 있다.
당해 약제학적 조성물 및 투여형은 바람직하게는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하며, 상기 담체는 제형의 다른 성분들과 상용가능하고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용"되어야 한다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 편리하게는, 각각이 소정량의 활성 성분을 함유하는, 연질 젤라틴 캡슐제를 포함하는 캡슐제, 당의정 또는 정제와 같은 분리된 단위로서; 산제 또는 과립제로서; 용액제, 현탁액제 또는 유액제로서, 예를 들어, 시럽제, 엘릭시르제 또는 자가-유화 전달 시스템(SEDDS)으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 제공될 수도 있다. 경구 투여용 정제 및 캡슐제는 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제 또는 습윤제와 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 당해 기술분야에 익히 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다. 경구 액상 제제는, 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액제, 용액제, 유액제, 시럽제 또는 엘릭시르제의 형태일 수 있거나, 사용전 물 또는 기타 적합한 비히클을 사용해 구성하기 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액상 제제는 현탁제, 유화제, 비수성 비히클(식용 오일을 포함할 수 있음) 또는 보존제와 같은 통상의 첨가제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한 (예를 들어, 주사, 예를 들어, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한) 비경구 투여용으로 제형화될 수 있고, 앰풀, 예비충전식 시린지, 소용적 주입의 단위 용량 형태로, 또는 보존제가 첨가된 다중 용량 용기에 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태를 가질 수 있으며, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 통상의 제형화제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용전 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균성의 발열 물질 제거수를 사용해 구성하기 위한, 멸균성 고체의 무균 단리에 의해 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는 분말 형태일 수 있다.
담체가 고체인 직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 가장 바람직하게는 단위 용량 좌제로서 제공된다. 적합한 담체에는 코코아 버터 및 당해 기술분야에서 흔히 사용되는 기타 재료가 포함되고, 좌제는 편리하게는 활성 화합물(들)을 연질 또는 용융 담체(들)와 혼합한 후 금형 내에서 냉각 및 성형하여 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법은 상기에 기재된 바와 같은 질환 및 병태의 치료 및 예방에 있어서 유리한 효과를 나타낸다. 유리한 효과는, 예를 들어, 효능, 투여량 함량, 투여 빈도수, 약력학적 성질, 약동학적 성질, 더 적은 유해 효과, 편리함, 순응도 등에 대하여 나타날 수 있다.
본 발명에 따른 SGLT2 억제제 및 이의 프로드럭의 제조 방법은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 유리하게는, 본 발명에 따른 화합물은 상기에 언급된 특허 출원문헌을 포함하여, 문헌에 기재된 바와 같은 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 바람직한 제조 방법은 WO 제2006/120208호 및 WO 제2007/031548호에 기재되어 있다. 엠파글리플로진과 관련하여 유리한 결정형은 국제 특허 출원 WO　제2006/117359호에 기재되어 있으며, 상기 출원문헌은 그 전체 내용이 인용에 의해 본원에 포함된다.
활성 성분은 약제학적으로 허용되는 염 형태로 존재할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염에는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기 산의 염; 옥살산, 아세트산, 시트르산, 말산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 석신산 및 글루탐산과 같은 유기 카복실산의 염, 및 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 유기 설폰산의 염이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 염은 화합물과 산을 용매 및 분해제 중에서 적절한 양 및 비로 배합하여 형성할 수 있다. 이들은 또한 다른 염 형태로부터 양이온 또는 음이온 교환에 의해 수득될 수도 있다.
활성 성분 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 수화물 또는 알코올 부가물과 같은 용매화물 형태로 존재할 수 있다.
본원에 정의된 바와 같은 SGLT-2 억제제를 임의로는 하나 이상의 다른 활성 물질과 함께 포함하는 치료요법에 사용하기 위한 약제학적 조성물 또는 병용제제도 고려된다.
또한, 본 발명은, 본원에 기재된 바와 같은 치료요법에 사용하기 위한, 임의로는 각각이 본원에 정의된 바와 같은 1개, 2개 또는 그 이상의 추가의 활성제와 병용되는, SGLT-2 억제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 본 발명의 치료 및/또는 예방 목적에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 임의로는 각각이 본원에 정의된 바와 같은 1개, 2개 또는 그 이상의 추가의 활성제와 병용되는, SGLT-2 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본원에 기재된 치료요법에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 특정한 SGLT-2 억제제, 바람직하게는 엠파글리플로진, 및 메트포르민을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 특정한 SGLT-2 억제제(특히 엠파글리플로진) 및, 본원에 언급된 것들로부터 선택되는, 예를 들어, 다른 항당뇨병 물질, 혈당 수준을 감소시키는 활성 물질, 혈중 지질 수준을 감소시키는 활성 물질, 혈중 HDL 수준을 상승시키는 활성 물질, 혈압을 감소시키는 활성 물질, 죽상경화증 또는 비만 치료에 지시되는 활성 물질, 항혈소판제, 항응고제 및 혈관 내피 보호제, 예를 들어, 각각이 본원에 기재된 바와 같은 것들로부터 선택되는 하나 이상의 다른 활성 물질을 포함하는 병용제제에 관한 것으로, 특히 본원에 기재된 치료요법에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 것이다.
본 발명은 또한, 특정한 SGLT-2 억제제(특히 엠파글리플로진) 및, 메트포르민, 설포닐우레아, 나테글리니드, 레파글리니드, 티아졸리딘디온, PPAR-감마-작용제, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린 또는 인슐린 유사체, GLP-1 또는 GLP-1 유사체 및 DPP-4 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 항당뇨병제를 포함하는 병용제제에 관한 것으로, 특히 본원에 기재된 치료요법에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 것이다.
본 발명은 또한, 대사 장애, 특히 제2형 진성 당뇨병 및/또는 이와 관련된 병태(예를 들어, 당뇨병 합병증)의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자(특히 사람 환자), 예를 들어, 고위험군 환자를 포함하여 본원에 기재된 바와 같은 환자에게, 메트포르민, 설포닐우레아, 나테글리니드, 레파글리니드, PPAR-감마-작용제, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린 또는 인슐린 유사체, GLP-1 또는 GLP-1 유사체 및 DPP-4 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 항당뇨병제의 유효량을 병용(예를 들어, 동시, 개별 또는 순차) 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한, 본원에 기재된 치료요법 또는 치료 방법, 예를 들어, 대사 장애, 특히 제2형 진성 당뇨병 및/또는 이와 관련된 병태(예를 들어, 당뇨병 합병증)의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자(특히 사람 환자), 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 환자(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 고위험군 환자)에게, 치료학적 유효량의 엠파글리플로진 및 임의로는 메트포르민, 설포닐우레아, 나테글리니드, 레파글리니드, PPAR-감마-작용제, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린 또는 인슐린 유사체, GLP-1 또는 GLP-1 유사체 및 DPP-4 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 치료제, 예를 들어, 항당뇨병제를 투여함을 포함한다.
본 발명 내에서, 본 발명에 따른 병용제제, 조성물 또는 병용 사용은 활성 요소들 또는 성분들의 동시, 순차 또는 개별 투여를 예상할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
이러한 맥락에서, "병용" 또는 "병용되는"이란, 본 발명의 의미 내에서, 고정된 및 고정되지 않은(예를 들어, 자유) 형태(키트를 포함함) 및 사용, 예를 들어, 구성요소들 또는 성분들의 동시, 순차 또는 개별 사용을 포함할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 병용 투여는 활성 요소들 또는 성분들을 함께 투여함으로써, 예를 들어, 이들을 하나의 단일 제형 또는 투여형 내에서 또는 2개의 개별 제형들 또는 투여형들 내에서 투여함으로써 이루어질 수 있다. 대안적으로, 투여는 활성 요소들 또는 성분들을 순차적으로, 예를 들어, 2개의 개별 제형들 또는 투여형들 내에서 연속해서 투여함으로써 이루어질 수 있다.
본 발명의 병용 치료요법을 위해, 활성 요소들 또는 성분들을 개별적으로 투여할 수 있거나(이는 이들을 개별적으로 제형화한다는 것을 의미함) 함께 제형화할 수 있다(이는 이들을 동일 제형 내에 또는 동일 투여형 내에 제형화한다는 것을 의미함). 따라서, 본 발명의 병용제제의 하나의 구성요소의 투여는 당해 병용제제의 다른 구성요소의 투여 전에, 또는 상기 구성요소의 투여와 동시에, 또는 상기 구성요소의 투여 후에 이루어질 수 있다.
별도의 언급이 없는 한, 병용 치료요법은 1차, 2차 또는 3차 치료요법, 또는 최초 또는 추가 병용 치료요법 또는 대체 치료요법을 나타낼 수 잇다.
본 발명은 또한, 본원에 기재된 치료요법에 사용하기 위한, 메트포르민과 병용되는, 본원에 정의된 바와 같은 특정한 SGLT-2 억제제, 바람직하게는 엠파글리플로진에 관한 것이다.
메트포르민은 보통 1일 약 500㎎ 내지 2000㎎, 최대 2500㎎의 용량으로 다양한 투약 용법을 사용하여 주어지며, 약 100㎎ 내지 500㎎ 또는 200㎎ 내지 850㎎(1일 1회 내지 3회), 또는 약 300㎎ 내지 1000㎎ 1일 1회 또는 2회, 또는 지연-방출성 메트포르민의 경우 약 100㎎ 내지 1000㎎ 또는 바람직하게는 500㎎ 내지 1000㎎ 1일 1회 또는 2회 용량으로 또는 약 500㎎ 내지 2000㎎ 1일 1회 용량으로 주어진다. 특정한 투여량 함량은 250, 500, 625, 750, 850 및 1000㎎의 메트포르민 하이드로클로라이드일 수 있다.
10 내지 16세 소아의 경우, 권고되는 메트포르민 시작 용량은 500㎎ 1일 1회로 주어진다. 상기 용량이 충분한 결과를 제공하는 데 실패한다면, 용량을 500㎎ 1일 2회로 증가시킬 수 있다. 2000㎎의 최대 1일 용량까지 매주 500㎎의 증분으로 추가의 증가를 달성할 수 있으며, 이는 분리된 용량(예를 들어, 2 또는 3개의 분리된 용량)으로 주어진다. 메트포르민은 메스꺼움을 감소시키기 위해 음식과 함께 투여될 수 있다.
DPP-4 억제제의 일례는 리나글립틴이며, 이는 보통 1일 5㎎의 투여량으로 주어진다.
피오글리타존의 투여량은 보통 약 1 내지 10㎎, 15㎎, 30㎎ 또는 45㎎ 1일 1회이다.
로시글리타존은 보통 4 내지 8㎎ 1일 1회(또는 2회 분할)의 용량으로 주어진다(전형적인 투여량 함량은 2, 4 및 8㎎이다).
글리벤클라미드(글리부리드)는 보통 2.5-5 내지 20㎎ 1일 1회(또는 2회 분할)의 용량으로 주어지거나(전형적인 투여량 함량은 1.25, 2.5 및 5㎎이다), 또는 미분된 글리벤클라미드는 0.75-3 내지 12㎎ 1일 1회(또는 2회 분할)의 용량으로 주어진다(전형적인 투여량 함량은 1.5, 3, 4.5 및 6㎎이다).
글리피지드는 보통 2.5 내지 10-20㎎ 1일 1회(또는 최대 40㎎ 2회 분할)의 용량으로 주어지거나(전형적인 투여량 함량은 5 및 10㎎임), 또는 연장-방출성 글리벤클라미드의 경우 5 내지 10㎎(최대 20㎎) 1일 1회의 용량으로 주어진다(전형적인 투여량 함량은 2.5, 5 및 10㎎임).
글리메피리드는 보통 1-2 내지 4㎎(최대 8㎎) 1일 1회의 용량으로 주어진다(전형적인 투여량 함량은 1, 2 및 4㎎임).
비-설포닐우레아 인슐린 분비 촉진제 나테글리니드는 보통 60 내지 120㎎의 용량으로 식사와 함께 주어지고(최대 360㎎/일, 전형적인 투여량 함량은 60 및 120㎎임); 레파글리니드는 보통 0.5 내지 4㎎의 용량으로 식사와 함께 주어진다(최대 16㎎/일, 전형적인 투여량 함량은 0.5, 1 및 2㎎임). 레파글리니드/메트포르민 이중 병용제제는 1/500 및 2/850㎎의 투여량 함량으로 이용될 수 있다.
본 발명의 하나의 양상에서, 하나 이상의 다른 치료 물질은 혈당 수준을 감소시키는 활성 물질, 혈중 지질 수준을 감소시키는 활성 물질, 혈중 HDL 수준을 상승시키는 활성 물질, 혈압을 감소시키는 활성 물질, 죽상경화증 또는 비만 치료에 지시되는 활성 물질, 항혈소판제, 항응고제 및 혈관 내피 보호제이다.
하나의 양상에서, 본 발명은, 심혈관 질환 치료를 위한 복수의 약제로 치료받고 있는 제2형 당뇨병 환자를 식별하는 단계, 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여하는 단계; 및, 특히 엠파글리플로진의 상기 환자에의 투여를 지속하면서, 상기 환자에서 심혈관 질환 치료를 위한 약제의 수, 투여량 또는 용법을 감소시킴을 포함하는, 치료 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 상기 환자의 심장 건강을 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다.
심혈관 질환 치료를 위한 약제의 예에는 혈압을 감소시키는 약제, 예를 들어, 베타-차단제, 이뇨제, 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제 및 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARBs)가 포함된다.
혈압을 감소시키는 약제의 예시는 베타-차단제, 예를 들어, 아세부톨올, 아테놀올, 베탁솔올, 비소프롤올, 셀리프롤올, 메토프롤올, 네비볼올, 프로프라놀올, 티몰올 및 카르베딜올이고; 이들 약제들 중 일부의 투여량(들)을 예를 들어 아래에 나타낸다:
ㆍ 아세부톨올(Sectral), 200 또는 400㎎ 하이드로클로라이드 염으로서의 아세부톨올
ㆍ 아테놀올(Tenormin), 25, 50 및 100㎎ 경구 투여용 정제
ㆍ 베탁솔올(Kerlone), 10-㎎ 및 20-㎎ 경구 투여용 정제
ㆍ 비소프롤올/하이드로클로로티아지드(Ziac), 2.5/6㎎, 5/6.25㎎, 10/6.25㎎
ㆍ 비소프롤올(Zebeta), 5 및 10㎎ 경구 투여용 정제
ㆍ 메토프롤올(Lopressor, Toprol XL), 50- 및 100-㎎ 경구 투여용 정제 및 5-㎖ 정맥내 투여용 앰풀
ㆍ 프로프라놀올(Inderal), 10㎎, 20㎎, 40㎎, 60㎎ 및 80㎎ 경구 투여용 정제
ㆍ 티몰올(Blocadren), 5㎎, 10㎎ 또는 20㎎ 경구 투여용 티몰올 말레에이트
혈압을 감소시키는 약제의 예시는 이뇨제, 예를 들어, 부메타니드, 하이드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 클로로티아지드, 하이드로-클로로티아지드, 지파미드, 인다파미드, 푸로세미드, 피레타니드, 토라세미드, 스피로놀락톤, 에플레레논, 아밀로리드 및 트리암테렌이고; 예를 들어, 이들 약제들은 티아지드 이뇨제, 예를 들어, 클로르탈리돈, HCT, 루프 이뇨제, 예를 들어, 푸로세미드, 토라세미드 또는 칼륨-보존성 이뇨제, 예를 들어, 에플레레논, 또는 이들의 병용제제이고; 이들 약제들 중 일부의 투여량(들)을 예를 들어 아래에 나타낸다:
ㆍ 아밀로리드(Midamor), 5㎎의 무수 아밀로리드 HCl
ㆍ 부메타니드(Bumex), 경구 투여용의 분할 정제(scored tablet)로서 이용됨, 0.5㎎(담녹색), 1㎎(황색) 및 2㎎(복숭아색)
ㆍ 클로로티아지드(Diuril),
ㆍ 클로르탈리돈(Hygroton)
ㆍ 푸로세미드(Lasix)
ㆍ 하이드로-클로로티아지드(Esidrix, Hydrodiuril)
ㆍ 인다파미드(Lozol) 및 스피로놀락톤(Aldactone)
ㆍ 에플레레논(Inspra)
혈압을 감소시키는 약제의 예시는 칼슘 채널 차단제, 예를 들어, 암로디핀, 니페디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 라시디핀, 레르카니피딘, 마니디핀, 이스라디핀, 닐바디핀, 베라파밀, 갈로파밀 및 딜티아젬이다.
혈압을 감소시키는 약제의 예시는 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제, 예를 들어, 베나제프릴, 캅토프릴, 라미프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 실라자프릴, 퀴나프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 베나제프릴, 페린도프릴, 포시노프릴 및 트란돌라프릴이고; 이들 약제들 중 일부의 투여량(들)을 예를 들어 아래에 나타낸다:
ㆍ 베나제프릴(Lotensin), 5㎎, 10㎎, 20㎎ 및 40㎎ 경구 투여용
ㆍ 캅토프릴(Capoten), 12.5㎎, 25㎎, 50㎎ 및 100㎎ 경구 투여용 분할 정제
ㆍ 에날라프릴(Vasotec), 2.5㎎, 5㎎, 10㎎ 및 20㎎ 경구 투여용 정제
ㆍ 포시노프릴(Monopril), 10㎎, 20㎎ 및 40㎎ 경구 투여용 정제
ㆍ 리시노프릴(Prinivil, Zestril), 5㎎, 10㎎ 및 20㎎ 경구 투여용 정제
ㆍ 모엑시프릴(Univasc), 7.5㎎ 및 15㎎ 경구 투여용
ㆍ 페린도프릴(Aceon), 2㎎, 4㎎ 및 8㎎ 함량, 경구 투여용
ㆍ 퀴나프릴(Accupril), 5㎎, 10㎎, 20㎎ 또는 40㎎ 퀴나프릴, 경구 투여용
ㆍ 라미프릴(Altace), 1.25㎎, 2.5㎎, 5㎎, 10㎎
ㆍ 트란돌라프릴(Mavik), 1㎎, 2㎎ 또는 4㎎ 트란돌라프릴, 경구 투여용
혈압을 감소시키는 약제의 예시는 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 예를 들어, 텔미사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 로사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 아질사르탄 및 에프로사르탄이고; 이들 약제들 중 일부의 투여량(들)을 예를 들어 아래에 나타낸다:
ㆍ 칸데사르탄(Atacand), 4㎎, 8㎎, 16㎎ 또는 32㎎의 칸데사르탄 실렉세틸
ㆍ 에프로사르탄(Teveten), 400㎎ 또는 600㎎
ㆍ 이르베사르탄(Avapro), 75㎎, 150㎎ 또는 300㎎의 이르베사르탄
ㆍ 로사르탄(Cozaar), 25㎎, 50㎎ 또는 100㎎의 로사르탄 칼륨
ㆍ 텔미사르탄(Micardis), 40㎎/12.5㎎, 80㎎/12.5㎎, 및 80㎎/25㎎ 텔미사르탄 및 하이드로클로로티아지드
ㆍ 발사르탄(Diovan), 40㎎, 80㎎, 160㎎ 또는 320㎎의 발사르탄
텔미사르탄의 투여량은 보통 1일 20㎎ 내지 320㎎ 또는 40㎎ 내지 160㎎이다.
본 발명의 추가의 양태, 특징 및 이점은 하기 실시예로부터 명백해질 것이다. 하기 실시예는 예시를 들어 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 원리가 이에 국한되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: 래트에서 STZ-유발성 진성 당뇨병(I형)에서의 산화 스트레스, 혈관벽 두께 및 콜라겐 함량, 및 내피 기능이상에 대한 SGLT2 억제의 효과
위스타(Wistar) 래트(8주령, 250 내지 300g)에서 STZ(60㎎/㎏)의 단일 정맥내 주사에 의해 I형 당뇨병을 유발시켰다. (당뇨병이 유발되었는지를 검사하기 위해) STZ 주사 후 3일째에, 그리고 희생시킨 날에 혈당 수준을 측정하였다. 주사 후 1주일째에 엠파글리플로진(SGLT2-i)을 음료수와 함께 추가로 7주 동안 투여하였다(10 및 30㎎/㎏/일, 경구). 엠파글리플로진을 사용한 치료는 체중 증가의 손실에 영향을 미치지 않으면서 당뇨병 래트에서의 혈당 수준의 뚜렷한 감소를 나타냈다. 등척성 장력 기록은 당뇨병 동물에서 내피 기능의 엠파글리플로진-의존성 정상화 및 대동맥 혈관 및 혈액에서의 감소된 산화 스트레스를 나타냈으며, 이들은 각각 대동맥 크리오섹션(cryosection)의 DHE 염색 및 PDBu/자이모산A-촉진성 화학발광에 의해 검사되었다. 추가로, 심장내 NADPH-옥시다제 활성의 증가 경향 및 간내 ALDH-2 활성의 현저한 감소가 당뇨병 동물에서 관찰되었으며, 이는 엠파글리플로진 치료요법에 의해 촉발되는 산화 스트레스 감소를 반영한다. 결과들을 도 1 내지 13에 나타낸다.
도 1: 음료수 중에 제공된 저용량(10㎎/㎏) 및 고용량(30㎎/㎏) 엠파글리플로진의 체중 증가, 혈당 및 당화 헤모글로빈(HbA1C)에 대한 영향을 나타낸다.
도 2: 2a: 내피 의존성 혈관이완. 당해 도면은 처리한 지 7주 후에 단리된 대동맥 환을 사용해 측정된 내피 기능의 개선을 나타낸다.
2b: NO 공여체인 글리세릴 트리니트레이트(GTN)을 사용해 수득되는 내피 독립성 혈관이완. 당해 도면은 내피와 무관한 모든 혈관벽의 혈관이완 능력을 나타내며, 이는 당해 처리의 평활근 세포에 대한 유해 효과의 부재를 입증한다.
도 3 내지 9: 자이모산 A(ZymA)를 사용한 자극 시 백혈구로부터의 반응성 산소종(ROS)의 정량화. 7주의 처리 후, 혈중 ROS 생성이 저용량 또는 고용량 엠파글리플로진에 의해 비당뇨병 동물과 근사한 수준으로 감소한다.
도 10: 중요한 초산화물 공급원인 심장내 NADPH 옥시다제 활성이 엠파글리플로진 처리에 의해 감소된다는 것을 나타낸다.
도 11: 당뇨병 STZ 동물에서 ALDH-2 활성의 감소가 엠파글리플로진 처리에 의해 부분적으로 회복된다는 것을 나타낸다.
도 12a 및 12b: 당뇨병 동물의 혈관 내에서 초산화물 형성이 감소된다는 것을 나타낸다. 도 12a는 동물의 부분 세트에 대한 결과를 나타내고, 도 12b는 모든 동물에 대한 결과를 나타낸다.
도 13a 내지 13d: 혈장 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 인슐린 및 인터페론 γ의 수준을 STZ 당뇨병 래트, 정상 래트, 그리고 엠파글리플로진 처리된 당뇨병 래트에서 비교한 것을 나타낸다. 엠파글리플로진은 인슐린 수준을 회복시키지만, 당뇨병 래트에서 인터페론 γ의 상승(염증의 마커)이 엠파글리플로진 처리에 의해 크게 감소되거나 억제된다.
대동맥 벽 두께 및 콜라겐 함량을 또한 시리우스 레드 염색 후 현미경으로 측정하였다. 대동맥 세그먼트들을 파라포름알데하이드(4%) 중에 고정시키고 파라핀-포매하였다. 파라핀-포매된 대동맥 조직 샘플을 사용해 탈파라핀 시 혈관 섬유증을 위한 시리우스 레드 염색을 수행하였다. 그 후, 핵을 헤말룸(hemalum)으로 예비염색하였다. 이어서 시료를 포화 피크르산(1.2%)을 함유하는 0.1% 시리우스 레드 용액 중에서 1시간 동안 염색하였다. 마지막으로, 조직 시료를 70%, 96% 및 100% 이소프로판올로 탈수시키고, 크실렌 중 중합체 용액을 사용해 커버슬립핑(coverslipping)하였다. 시료 1개당 60 내지 70회 측정을 수행하였고, 그룹당 n= 6 내지 7마리의 동물이다. 결과를 도 16a 및 16b에 나타낸다.
도 16a 및 16b: 대동맥 파라핀 섹션의 시리우스 레드 염색에 의한 대동맥 벽 두께 및 콜라겐 함량의 현미경 측정. 정량화(도 16a) 및 대표적인 현미경 이미지(도 16b). 대동맥 벽 두께 및 콜라겐 함량은 당뇨병 래트에서 약간 증가하였으며, 엠파글리플로진 처리에 의해 정상화되었다.
실시예 2: 시간당 혈압 측정
제2형 진성 당뇨병 고혈압 환자에서 엠파글리플로진(10㎎ 및 25㎎)을 12주에 걸쳐 1일 1회 경구 투여하였다. 12주의 처리 후, 시간 평균 수축기 혈압(SBP) 및 확장기 혈압(DBP)의 기저선으로부터의 변화를 24시간의 기간에 걸쳐 측정하여 위약 그룹과 비교하였으며, 이를 도 14 및 15에 나타낸다.
실시예 3: 심혈관 위험이 증가된 제2형 진성 당뇨병 환자의 치료
제2형 진성 당뇨병 환자의 관련된 모집단에서 엠파글리플로진을 사용한 치료가 심혈관 이환상태 및 사망상태 및 관련 효능 파라미터(예를 들어, HbA1c, 공복 혈장 당, 치료 지속력)에 미치는 장기적 영향을 다음과 같이 조사한다:
심혈관 사건, 예를 들어, 아래에 정의된 바와 같은 심혈관 사건의 위험이 증가된 제2형 당뇨병 환자를 엠파글리플로진(임의로는 하나 이상의 다른 활성 물질, 예를 들어, 본원에 기재된 하나 이상의 다른 활성 물질과 병용됨)으로 장기간에 걸쳐(예를 들어, 대략 6 내지 8년 동안) 치료하고, 표준 배경 약물치료 상의 위약으로 치료된 환자와 비교한다.
엠파글리플로진은 1일 1회 경구 투여된다(1일 10㎎ 또는 1일 25㎎). 환자는 제2형 진성 당뇨병을 진단받았고, 식이와 운동 요법을 시행 중이며, 약물-무경험이거나 임의의 배경 치료요법으로 사전 치료되었다. 환자는, 배경 치료요법을 받고 있는 환자의 경우 ≥7.0% 및 ≤10%의 HbA1c를 갖거나, 약물-무경험 환자의 경우 ≥7.0% 및 ≤9.0%의 HbA1c를 갖는다.
심혈관 위험이 증가된 환자는 다음 중 적어도 하나를 갖는 것으로 정의된다:
- 심근 경색증의 확인된 병력; 또는
- 2개 이상의 주요 관상 동맥에서, 혈관재생 상태와는 무관하게, 다혈관 관상 동맥 질환의 증거, 즉,
a) 2개 이상의 주요 관상 동맥에서의 유의한 협착의 존재(관동맥 혈관조영술 또는 다중-검출 컴퓨터 단층촬영 혈관조영술 동안 측정된, 관강 직경의 50% 이상의 좁아짐의 이미징 증거), 또는
b) 2개 이상의 주요 관상 동맥에서의 과거 혈관재생(스텐트를 동반하거나 동반하지 않는 경피 경관 관동맥 혈관형성술, 또는 관상 동맥 우회로 조성술), 또는
c) 하나의 주요 관상 동맥에서의 과거 혈관재생(스텐트를 동반하거나 동반하지 않는 경피 경관 관동맥 혈관형성술, 또는 관상 동맥 우회로 조성술)과, 또 다른 주요 관상 동맥에서의 유의한 협착의 존재(관동맥 혈관조영술 또는 다중-검출 컴퓨터 단층촬영 혈관조영술 동안 측정된, 관강 직경의 50% 이상의 좁아짐의 이미징 증거)의 조합,
주의: 좌측 주요 관상 동맥을 침범하는 질환은 2-혈관 질환으로 간주된다.
- 다음을 동반하는 단일 혈관 관상 동맥 질환의 증거:
a) 후속적으로 성공적으로 혈관재생되지 않은 환자에서 하나의 주요 관상 동맥에서의 유의한 협착의 존재, 즉 (관동맥 혈관조영술 또는 다중-검출 컴퓨터 단층촬영 혈관조영술 동안 측정된) 관강 직경의 50% 이상의 좁아짐의 이미징 증거, 및
b) 다음 중 적어도 하나((i) 또는 (ii)):
i. 다음에 의해 확인되는, 양성 비침습 스트레스 시험:
1. 완전한 좌각 차단, 볼프-파킨슨-화이트 증후군 또는 심실 박동 조율을 갖지 않는 환자에서의 양성 운동 내성 시험, 또는
2. 지역적 수축성 벽 운동 이상을 나타내는 양성 스트레스 심장 초음파 검사, 또는
3. 심근 관류 이미징 동안 스트레스-유발성 허혈, 즉 일시적 관류 결함의 발생을 나타내는 양성 신티그래피 시험; 또는
ii. 선택되기 전 12개월 이내에 불안정성 협심증 진단 기록이 있는 병원 퇴원 환자.
- 상기에 정의된 바와 같은 관동맥 다혈관 또는 단일 혈관 질환의 확인된 증거를 갖는 불안정성 협심증의 에피소드.
- 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중의 병력
- 다음에 의해 문서로 기록된 말초 동맥 질환(증상성 또는 비증상성)의 존재: 과거의 사지 혈관형성술, 스텐트 삽입 또는 우회로 수술; 또는 순환 부전으로 인한 과거의 사지 또는 발 절단 수술; 또는 적어도 하나의 사지에서의 유의한(> 50%) 말초 동맥 협착의 혈관조영 증거; 또는 적어도 하나의 사지에서의 유의한(>50% 또는 혈역학적으로 유의한 것으로 보고된 바와 같은) 말초 동맥 협착의 비-침습적 측정으로부터의 증거; 또는 적어도 하나의 사지에서의 < 0.9의 발목 완상 지수.
효능에 대한 기준은, 예를 들어, 12주, 52주, 연 1회, 및 연구 종료 시, HbA1c, 공복 혈장 당(FPG), 체중, 허리 둘레 및 혈압에서의 기저선으로부터의 변화이다.
일차 복합 주요 유해 심혈관 사건(MACE) 종말점(심혈관 사망(치명적 뇌졸중 및 치명적 심근 경색증을 포함함), 비치명적 뇌졸중, 비치명적 심근 경색증(MI))의 심의된 요소들 중 어느 것의 최초 발생 시간을 엠파글리플로진으로 치료된 환자와 위약 치료된 환자에서 측정하여 비교한다.
다음의 심의된 사건들(복합으로 처리됨): CV 사망(치명적 뇌졸중 및 치명적 MI를 포함함), 비-치명적 MI(무증상성 MI는 배제됨), 비-치명적 뇌졸중 및, 불안정성 협심증으로 인한 입원의 최초 발생 시간을 또한 엠파글리플로진으로 치료된 환자와 위약 치료된 환자에서 측정하여 비교한다.
또한 다음의 사건들 각각의 발생 및 시간을 측정한다:
ㆍ 무증상성 MI
ㆍ 입원이 필요한 심부전
ㆍ ACR ≥ 30㎎/g으로 정의된 알부민뇨의 발병
ㆍ 거대알부민뇨 ≥ 300㎎/g의 발병
ㆍ 다음으로 정의되는 복합 미세혈관 결과:
1) 망막 광응고술을 필요로 함
2) 유리체 출혈
3) 당뇨병-관련 실명
4) 다음으로 정의된 신증의 발병 또는 악화:
4a) 거대알부민뇨의 발병; 또는 4b) eGFR(신장 질환 식이 수정(MDRD) 공식에 기초함) ≤ 45㎖/분/1.73㎡를 수반하는 혈청 크레아티닌 수준의 배가; 또는 4c) 지속적 신장 대체 치료요법을 필요로 함; 또는 d) 신장 질환으로 인한 사망.
또한 다음의 심의된 사건들 각각의 발생 및 시간을 측정한다:
ㆍ CV 사망(치명적 뇌졸중 및 치명적 MI를 포함함)
ㆍ 비-치명적 MI
ㆍ 비-치명적 뇌졸중
ㆍ 불안정성 협심증으로 인한 입원
ㆍ 모든 원인의 사망상태
ㆍ TIA
ㆍ 관동맥 혈관재생 절차.
실시예 4: 제2형 진성 당뇨병의 치료
제2형 진성 당뇨병 환자의 엠파글리플로진을 사용한 치료는 당 대사 상태의 급성 개선을 제공하는 것에 더하여, 장기적으로 대사 상태의 악화를 예방한다. 이는 장기간, 예를 들어, 3개월 내지 1년 또는 심지어 1 내지 6년 동안 본 발명에 따른 병용제제로 치료된 환자와, 다른 항당뇨병 및/또는 항비만 약제로 치료된 환자를 비교할 때 관찰될 수 있다. 공복 당 및/또는 HbA1c 값에서 증가가 관찰되지 않거나 단지 약간의 증가가 관찰되는 경우, 다른 치료와 비교해 치료적 성공의 증가가 존재한다. 또한, 본 발명에 따른 병용제제로 치료된 환자에서, 또 다른 치료를 받은 환자에 비해, (추가의) 경구 항당뇨병 약제 또는 인슐린 또는 인슐린 유사체 치료가 지시되는 지점까지의 당 대사 상태의 악화(예를 들어, HbA1c 값의 > 6.5% 또는 > 7% 증가)를 경험하는 비율이 유의하게 더 적은 경우 치료적 성공의 증거가 얻어진다.
실시예 5: 인슐린 저항성의 치료
상이한 기간(예를 들어, 2주 내지 12개월) 동안 시행된 임상 연구들에서, 고인슐린혈증 정상 혈당 클램프 연구를 사용하여 치료의 성공을 검사한다. 연구 종료 시, 초기 값에 비해 또는 위약 그룹 또는 상이한 치료요법 그룹에 비해 당 주입 속도에서의 유의한 증가는 인슐린 저항성 치료에 있어서의 본 발명에 따른 치료 효능을 입증한다.
실시예 6: 고혈당증의 치료
상이한 기간(예를 들어, 1일 내지 24개월) 동안 시행된 임상 연구들에서, 공복 당 또는 비-공복 당(예를 들어, 식사 또는 oGTT 부하 시험 또는 규정 식사 후)을 측정함으로써 고혈당증 환자에서의 치료 성공을 검사한다. 연구 동안 또는 연구 종료 시, 초기 값에 비해 또는 위약 그룹 또는 상이한 치료요법 그룹에 비해 이들 당 수치들의 유의한 감소는 고혈당증 치료에 있어서의 본 발명에 따른 병용 치료의 효능을 입증한다.
실시예 7: 베타-세포 기능에 대한 엠파글리플로진과 글리메피리드의 효과
III상 연구에서, 즉방성(IR) 메트포르민 및 식이/운동으로는 불충분하게 조절되는 T2DM 환자에서 2차 치료요법으로서의 엠파글리플로진 및 SU 글리메피리드의 효과를 비교한다.
2주간의 위약 실행 후, 환자를 104주 동안 이중-맹검으로 엠파글리플로진 25㎎ 1일 1회(qd) 또는 글리메피리드 1 내지 4㎎ qd를 메트포르민 IR에 더하여 투여받도록 무작위화한다. 초기의 104주 무작위화 기간에 참여한 환자는 104주 이중-맹검 연장에 대한 자격을 부여받을 것이다.
1차 종말점은 HbA1c에서의 기저선으로부터의 변화이다. 2차 종말점은 체중에서의 기저선으로부터의 변화, 확인된 저혈당증의 발생, 및 수축기 및 확장기 혈압에서의 변화이다. 실험적 종말점은 FPG에서의 기저선으로부터의 변화, HbA1c <7%를 달성하는 환자의 비율 및, 식사 내성 시험 후, 인슐린, C-펩타이드, HOMA-B 및 프로인슐린 대 인슐린 비, 1기 및 2기 인슐린 분비를 포함하는 베타-세포 기능의 다양한 생물마커들에 대한 효과를 포함한다.
추가로, 인슐린, 섬세포 세포질, 글루탐산 데카복실라제 65 또는 티로신 포스파타제-유사 단백질 IA-2의 세포질내 도메인에 대한 자가항체들의 기저선에서의 존재에 의해 확인되는 성인 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA) 환자들의 하위-그룹에서 1차, 2차 및 실험적 종말점을 평가한다.
실시예 8: 동맥 경직도에 대한 엠파글리플로진의 효과
40명의 정상 혈압 T1D 환자에서, 클램핑된 정상 혈당 및 고혈당증 동안, 혈압, 동맥 경직도, 심박 변이(HRV) 및 순환성 아드레날린 매개체를 측정하였다. 8주간의 엠파글리플로진(1일 25㎎) 투여 후 연구를 반복하였다.
동맥 경직도 평가를 위해 SphygmoCor® System(미국 일리노이주 이타스카 소재의 아트코 메디칼 인코포레이션(AtCor Medical Inc.))을 사용하여, 요골동맥 및 경동맥에 대한 증가 지수(AIx) 뿐만 아니라 유도된 대동맥 AIx 및 경동맥, 요골동맥 및 대퇴부 맥파 속도(PWV)를 측정한다.
클램핑된 정상 혈당 상태 동안, 엠파글리플로진은 수축기 혈압을 감소시켰고(111±9㎜Hg에서 109±9㎜Hg, p=0.0187), 요골동맥(-52±16%에서 -57±17%, p<0.0001), 경동맥(+1.3±17.0%에서 -5.7±17.0%, p<0.0001) 및 대동맥 위치(+0.1±13.4%에서 -6.2±14.3%, p<0.0001)에서의 증가 지수를 강하시켰다. 클램핑된 고혈당증 동안 동맥 경직도에 대해 유사한 효과가 관찰되었지만; 혈압 효과는 유의하지 않았다. 경동맥-요골동맥 맥파 속도는 둘 다의 혈당 상태하에서 유의하게 감소하였고(p≤0.0001), 반면 경동맥-대퇴부 맥파 속도 감소는 클램핑된 고혈당증 동안에만 유의하였다(5.7±1.1m/초에서 5.2±0.9m/초, p=0.0017). HRV, 혈장 노르아드레날린 및 아드레날린은 둘 다의 혈당 상태하에서 변하지 않고 유지되었다.
이는, 엠파글리플로진이 단순 T1D 환자에서 동맥 경직도를 감소시킨다는 것을 입증한다.
약제학적 조성물 및 투여형의 실시예
경구 투여용의 고체 약제학적 조성물 및 투여형의 하기 실시예는 본 발명을 더욱 충분히 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 실시예 내용에 제한하지 않는다. 경구 투여용 조성물 및 투여형의 추가의 예시가 WO 제2010/092126호에 기재되어 있다. 용어 "활성 물질"은 본 발명에 따른 엠파글리플로진, 특히, WO　제2006/117359호 및 WO 제2011/039107호에 기재된 바와 같은 이의 결정형을 의미한다.
2.5㎎, 5㎎, 10㎎, 25㎎, 50㎎의 활성 물질을 함유하는 정제
Figure pct00002
정제의 제조, 활성 약제학적 성분, 부형제 및 필름 코팅 시스템에 관한 상세 사항은 WO 제2010/092126호, 특히 실시예 5 및 6에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 그 전체 내용이 인용에 의해 본원에 포함된다.

Claims (24)

  1. 산화 스트레스, 콜라겐 침착, 혈관벽 비후, 혈관 스트레스 및/또는 내피 기능이상의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 엠파글리플로진을 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 투여함을 포함하는, 산화 스트레스, 콜라겐 침착, 혈관벽 비후, 혈관 스트레스 및/또는 내피 기능이상의 치료 및/또는 예방 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 환자가 비-당뇨병 환자 또는 제2형 또는 제1형 진성 당뇨병 환자인, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 방법이 제2형 또는 제1형 진성 당뇨병 환자에서 내피 기능이상의 치료 및/또는 예방을 위한 것인, 방법.
  4. 산화 스트레스, 혈관 스트레스 및/또는 내피 기능이상 또는 이와 관련되거나 연관된 질환 또는 병태를 갖거나 가질 위험이 있는 환자에서 제2형 또는 제1형 진성 당뇨병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 투여함을 포함하는, 방법.
  5. 제2형 또는 제1형 진성 당뇨병을 갖거나 당뇨병 전단계인 환자에서 심혈관 사건을 예방하거나, 상기 사건의 위험을 감소시키거나 상기 사건의 발생을 지연시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 투여함을 포함하는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 심혈관 질환을 갖거나 가질 위험이 있는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 심근 경색증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄 질환으로부터 선택되는 심혈관 질환을 갖거나 가질 위험이 있는, 방법.
  8. 환자에서의 대사 장애의 치료 및 심혈관 사건의 예방, 상기 사건의 위험 감소 또는 상기 사건의 발생의 지연 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 투여함을 포함하는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 대사 장애가 제2형 또는 제1형 진성 당뇨병 또는 당뇨병 전단계인, 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 심혈관 사건이 심혈관 사망, 비-치명적 심근 경색증, 비-치명적 뇌졸중, 불안정성 협심증으로 인한 입원, 및 입원이 필요한 심부전으로부터 선택되는, 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 심혈관 사망이 치명적 심근 경색증 또는 치명적 뇌졸중으로 인한 것인, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 A), B), C) 및 D)로부터 선택되는 하나 이상의 심혈관 위험 인자를 갖는 제2형 또는 제1형 진성 당뇨병을 갖거나 당뇨병 전단계인 환자인, 방법:
    A) 심근 경색증, 관상 동맥 질환, 경피적 관동맥 중재술, 관상 동맥 우회로 조성술, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 울혈성 심부전 및 말초 동맥 폐쇄 질환으로부터 선택되는 과거의 또는 기존의 혈관 질환,
    B) 고령 ≥ 60 내지 70세, 및
    C) 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 심혈관 위험 인자
    - 진행된 제2형 진성 당뇨병 > 10년의 지속기간,
    - 고혈압,
    - 현재 매일 흡연 중임,
    - 이상지질혈증,
    - 비만,
    - 연령 ≥ 40세,
    - 대사 증후군, 고인슐린혈증 또는 인슐린 저항성, 및
    - 고요산혈증, 발기 부전, 다낭성 난소 증후군, 수면 무호흡증, 또는 1촌 친족 내(first-degree relative) 혈관 질환 또는 심근증의 가족력;
    D) 다음 중 하나 이상:
    - 심근 경색증의 확인된 병력,
    - 문서로 기록된 다혈관 관상 동맥 질환 또는 양성 스트레스 시험을 갖는 불안정성 협심증,
    - 다혈관 경피적 관동맥 중재술,
    - 다혈관 관상 동맥 우회로 조성술(CABG),
    - 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중의 병력,
    - 말초 동맥 폐쇄 질환.
  13. 치료 방법으로서,
    a) 제2형 또는 제1형 진성 당뇨병의 치료를 필요로 하고 심혈관 질환을 갖거나 가질 위험이 있는 환자를 식별하는 단계; 및
    b) 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여하는 단계
    를 포함하는, 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 환자가 심근 경색증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄 질환으로부터 선택되는 심혈관 질환을 갖거나 가질 위험이 있는, 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 환자가 A), B), C) 및 D)로부터 선택되는 하나 이상의 심혈관 위험 인자를 갖는 제2형 또는 제1형 진성 당뇨병을 갖거나 당뇨병 전단계인 환자인, 방법:
    A) 심근 경색증, 관상 동맥 질환, 경피적 관동맥 중재술, 관상 동맥 우회로 조성술, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 울혈성 심부전 및 말초 동맥 폐쇄 질환으로부터 선택되는 과거의 또는 기존의 혈관 질환,
    B) 고령 ≥ 60 내지 70세, 및
    C) 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 심혈관 위험 인자
    - 진행된 제2형 진성 당뇨병 > 10년의 지속기간,
    - 고혈압,
    - 현재 매일 흡연 중임,
    - 이상지질혈증,
    - 비만,
    - 연령 ≥ 40세,
    - 대사 증후군, 고인슐린혈증 또는 인슐린 저항성, 및
    - 고요산혈증, 발기 부전, 다낭성 난소 증후군, 수면 무호흡증, 또는 1촌 친족 내 혈관 질환 또는 심근증의 가족력;
    D) 다음 중 하나 이상:
    - 심근 경색증의 확인된 병력,
    - 문서로 기록된 다혈관 관상 동맥 질환 또는 양성 스트레스 시험을 갖는 불안정성 협심증,
    - 다혈관 경피적 관동맥 중재술,
    - 다혈관 관상 동맥 우회로 조성술(CABG),
    - 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중의 병력,
    - 말초 동맥 폐쇄 질환.
  16. 성인 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA) 환자에서의 췌장 베타 세포의 퇴화 및/또는 췌장 베타 세포 기능 저하의 예방, 서행, 지연 또는 치료 및/또는 췌장 베타 세포 기능의 개선 및/또는 회복 및/또는 촉진 및/또는 보호 및/또는 췌장 인슐린 분비 기능의 회복 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 투여함을 포함하는, 방법.
  17. 성인 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA) 환자에서의 췌장 베타 세포 및/또는 이의 기능의 보존 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 투여함을 포함하는, 방법.
  18. 환자에서의 LADA(성인 잠복성 자가면역 당뇨병)의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 투여함을 포함하는, 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 LADA 환자가 GAD(GAD-65, 항-GAD), ICA, IA-2A, ZnT8(항-ZnT8) 및 IAA로부터 선택되는 하나 이상의 자가항체가 존재하는 환자인, 방법.
  20. 환자에서 동맥 경직도를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 투여함을 포함하는, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 다른 치료 물질이 다른 항당뇨병 물질로부터 선택되는, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 엠파글리플로진을 메트포르민과, 리나글립틴과, 또는 메트포르민 및 리나글립틴과 병용하여 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 엠파글리플로진이 10㎎ 또는 25㎎의 1일 총량으로 경구 투여되는, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 엠파글리플로진이 10㎎ 또는 25㎎의 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물로서 투여되는, 방법.
KR1020157031843A 2013-04-05 2014-04-03 엠파글리플로진의 치료적 용도 KR102318207B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020217034100A KR20210131442A (ko) 2013-04-05 2014-04-03 엠파글리플로진의 치료적 용도

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361808807P 2013-04-05 2013-04-05
US61/808,807 2013-04-05
CA2812016 2013-04-10
CA2812016A CA2812016A1 (en) 2013-04-05 2013-04-10 Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US201361823041P 2013-05-14 2013-05-14
US61/823,041 2013-05-14
US201361835809P 2013-06-17 2013-06-17
US201361835811P 2013-06-17 2013-06-17
US61/835,811 2013-06-17
US61/835,809 2013-06-17
US201461942301P 2014-02-20 2014-02-20
US61/942,301 2014-02-20
PCT/EP2014/056655 WO2014161918A1 (en) 2013-04-05 2014-04-03 Therapeutic uses of empagliflozin

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217034100A Division KR20210131442A (ko) 2013-04-05 2014-04-03 엠파글리플로진의 치료적 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150138859A true KR20150138859A (ko) 2015-12-10
KR102318207B1 KR102318207B1 (ko) 2021-10-28

Family

ID=51787227

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237016366A KR20230074293A (ko) 2013-04-05 2014-04-03 엠파글리플로진의 치료적 용도
KR1020157031843A KR102318207B1 (ko) 2013-04-05 2014-04-03 엠파글리플로진의 치료적 용도
KR1020217034100A KR20210131442A (ko) 2013-04-05 2014-04-03 엠파글리플로진의 치료적 용도

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237016366A KR20230074293A (ko) 2013-04-05 2014-04-03 엠파글리플로진의 치료적 용도

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217034100A KR20210131442A (ko) 2013-04-05 2014-04-03 엠파글리플로진의 치료적 용도

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20240156848A1 (ko)
EP (2) EP4119136A1 (ko)
JP (3) JP6325084B2 (ko)
KR (3) KR20230074293A (ko)
CN (3) CN110075301A (ko)
AU (2) AU2014247091B2 (ko)
CA (2) CA2812016A1 (ko)
DK (1) DK2981255T3 (ko)
EA (1) EA035181B1 (ko)
ES (1) ES2930655T3 (ko)
FI (1) FI2981255T3 (ko)
HR (1) HRP20221368T1 (ko)
HU (1) HUE060721T2 (ko)
IL (2) IL276289B (ko)
LT (1) LT2981255T (ko)
MX (2) MX2015013948A (ko)
PL (1) PL2981255T3 (ko)
PT (1) PT2981255T (ko)
RS (1) RS63721B1 (ko)
WO (1) WO2014161918A1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210027229A (ko) * 2019-08-30 2021-03-10 아스트라제네카 아베 다파글리플로진으로 박출률이 감소된 심부전을 치료하는 방법
US11826376B2 (en) 2018-07-19 2023-11-28 Astrazeneca Ab Methods of treating heart failure with preserved ejection fraction employing dapagliflozin and compositions comprising the same

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140303098A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812016A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN105377266A (zh) 2013-04-18 2016-03-02 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
WO2015173584A1 (en) * 2014-05-16 2015-11-19 Astrazeneca Ab Method for suppressing glucagon secretion of an sglt2 inhibitor
US20180104268A1 (en) 2015-04-30 2018-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods and pharmaceutical compositions comprising a sglt2 inhibitor for treating or improving erectile dysfunction
EP3362055B1 (en) 2015-10-15 2023-01-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic myopathy
KR20230028565A (ko) * 2016-03-16 2023-02-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도
JP2020523408A (ja) * 2017-06-12 2020-08-06 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ２型糖尿病の患者における心血管イベントの低減又は予防方法
EA202091324A1 (ru) * 2017-11-30 2020-10-05 Идорсия Фармасьютиклз Лтд Комбинация 4-пиримидинсульфамидного производного с ингибитором sglt-2 для лечения заболеваний, связанных с эндотелином
CN109846898A (zh) * 2019-02-01 2019-06-07 同济大学 恩格列净在制备治疗和/或预防心肌梗死的药物中的应用
KR102503349B1 (ko) * 2019-05-14 2023-02-23 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물
TW202114654A (zh) * 2019-07-23 2021-04-16 瑞士商諾華公司 包含如sglt 1/2抑制劑的sglt抑制劑之治療
CN115300627B (zh) * 2021-05-08 2024-01-26 中南大学湘雅医院 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂的应用、一种药物组合物及其应用
CN115969844B (zh) * 2021-12-28 2024-04-02 首都医科大学附属北京同仁医院 Nox2特异性抑制剂在制备视网膜变性药物中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010092123A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabete mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
PE20090938A1 (es) * 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
PL2395983T3 (pl) 2009-02-13 2020-09-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor sglt2, inhibitor dpp-iv i ewentualnie dalszy środek przeciwcukrzycowy oraz jej zastosowania
JP5600328B2 (ja) 2009-02-13 2014-10-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシルジフェニルメタン誘導体を含む医薬組成物、その医薬剤形、それらの調製方法及び患者の血糖コントロールを改善するためのそれらの使用
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AR083878A1 (es) * 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
US20130035281A1 (en) * 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812016A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010092123A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabete mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11826376B2 (en) 2018-07-19 2023-11-28 Astrazeneca Ab Methods of treating heart failure with preserved ejection fraction employing dapagliflozin and compositions comprising the same
KR20210027229A (ko) * 2019-08-30 2021-03-10 아스트라제네카 아베 다파글리플로진으로 박출률이 감소된 심부전을 치료하는 방법
US10973836B2 (en) 2019-08-30 2021-04-13 Astrazeneca Ab Methods of treating heart failure with reduced ejection fraction
US11903955B2 (en) 2019-08-30 2024-02-20 Astrazeneca Ab Methods of treating heart failure with reduced ejection fraction

Also Published As

Publication number Publication date
EA201500996A1 (ru) 2016-04-29
LT2981255T (lt) 2022-11-25
CA2812016A1 (en) 2014-10-05
HUE060721T2 (hu) 2023-04-28
AU2019202568B2 (en) 2021-04-01
IL287516A (en) 2021-12-01
DK2981255T3 (da) 2022-11-14
JP2016515599A (ja) 2016-05-30
IL276289A (en) 2020-09-30
FI2981255T3 (fi) 2022-12-15
EP4119136A1 (en) 2023-01-18
MX2020013740A (es) 2022-10-27
CN109512831A (zh) 2019-03-26
JP2024059725A (ja) 2024-05-01
KR20210131442A (ko) 2021-11-02
CN110075301A (zh) 2019-08-02
KR20230074293A (ko) 2023-05-26
PT2981255T (pt) 2022-11-21
PL2981255T3 (pl) 2023-01-09
CN105263485A (zh) 2016-01-20
CA2908621C (en) 2022-08-16
EP2981255B1 (en) 2022-09-14
ES2930655T3 (es) 2022-12-20
AU2014247091A1 (en) 2015-09-17
JP2022069476A (ja) 2022-05-11
AU2014247091B2 (en) 2019-01-17
EA035181B1 (ru) 2020-05-12
JP6325084B2 (ja) 2018-05-16
AU2019202568A1 (en) 2019-05-02
EP2981255A1 (en) 2016-02-10
IL276289B (en) 2022-02-01
MX2015013948A (es) 2016-07-20
KR102318207B1 (ko) 2021-10-28
RS63721B1 (sr) 2022-12-30
IL287516B1 (en) 2023-07-01
WO2014161918A1 (en) 2014-10-09
HRP20221368T1 (hr) 2023-01-06
US20240156848A1 (en) 2024-05-16
CA2908621A1 (en) 2014-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11918596B2 (en) Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
KR102318207B1 (ko) 엠파글리플로진의 치료적 용도
US20200368261A1 (en) Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP2395983B1 (en) Pharmaceutical composition comprisng a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
DK2672966T3 (en) Pharmaceutical composition, methods of treatment and uses thereof.
JP2013523681A (ja) Ｓｇｌｔ２インヒビター及びｐｐａｒ−ガンマアゴニストを含む医薬組成物並びにその使用
WO2017064193A1 (en) Sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic myopathy
KR20150138860A (ko) 엠파글리플로진의 치료적 용도
KR20190084096A (ko) 약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도
US11813275B2 (en) Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
NZ793822A (en) Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
NZ711659B2 (en) Therapeutic uses of empagliflozin

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
J204 Request for invalidation trial [patent]
J204 Request for invalidation trial [patent]
J204 Request for invalidation trial [patent]
J204 Request for invalidation trial [patent]