KR101463724B1 - Ｓｇｌｔ-2 억제제를 사용한 병용 치료법 및 이의 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하나 이상의 제2 치료제들과 병용된, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 손상된 내당력, 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만(1단계 비만, 2단계 비만, 3단계 비만, 내장 비만 및 복부 비만) 및 대사 증후군을 포함하는 대사성 장애의 치료에 적합한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 화합물(들)로 구성된 약제학적 조성물에 대한 것이다.
ＳＧＬＴ-2 억제제, 대사성 장애, 당뇨병.

Description

ＳＧＬＴ-2 억제제를 사용한 병용 치료법 및 이의 약제학적 조성물{Combination therapy with SGLT-2 inhibitors and their pharmaceutial compositions}
본 발명은 다른 활성 성분들과 병용된 나트륨 의존성 글루코즈 공동수송체 2(SGLT-2) 억제제, 이들의 약제학적 조성물, 이를 제조하는 방법 및 대사성 질환, 예를 들면, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 손상된 내당력 및 고혈당증 및 관련 질환의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
대사성 질환 및 수반되는 장애들은 점점 만연될 것이다. 특히, 제2형 당뇨병(T2DM) 대사성 질환은 고빈도의 합병증으로 인해 기대 수명의 뚜렷한 감소를 유발하는 점점 만연하는 질환이다. 당뇨병-수반되는 미세혈관 합병증들로 인해, 제2형 당뇨병은 현재 산업화된 세계에서 성인형 시력 상실, 신부전증 및 절단의 가장 흔한 원인이다. 또한, 제2형 당뇨병의 존재는 심혈관 질환 위험의 2배 내지 5배의 증가와 관련된다.
시판중이거나 임상 개발의 후기 단계에 있는 대부분의 경구적으로 사용되는 당뇨병약은 다음 작용의 모드 중의 하나를 목표로 한다:
·간에 의해 내인성 글루코즈 생성의 감소: 비구아니드(예: 메트포르민)
·잔류 기능을 갖는 β-세포로부터의 인슐린 분비의 촉진: 설포닐우레아, 메글리티니드
·말초 인슐린 저항성의 감소: 티아졸리딘디온(TZD)
·장으로부터의 글루코즈 흡수의 지연: α-글루코시다아제 억제제
·글루코즈 의존성 인슐린 분비의 촉진, 상승된 글루카곤 수준의 억제 및 위 배출의 지연: 인크레틴 모방체(예: 엑세나티드), 아밀린 유사체(예: 프람린티드), 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제(예: 시타글립틴).
다양한 작용 모드를 목표로 함에도 불구하고, 처음 3개 물질 부류는 혈당 조절과 관련하여 효능 상 현저히 유사하다(평균 기준선이 ≥ 8.0%인 경우, HbA1c의 절대 감소 ∼1.0-1.5%). 그러나, 이들의 작용 모드가 상이하므로, 이들은 병합 치료로 적합하다.
혈당 조절과 관련한 글루코즈 흡수의 특정 억제제(장 α-글루코시다아제 억제제, 원형 아카르보스)의 효능은 상기 언급된 기타 작용 메카니즘의 것보다 덜하다.
신장 여과 및 글루코즈 재흡수는 기타 메카니즘 중에서도 정상 상태 혈장 글루코즈 농도에 기여함으로써 항당뇨병 목표로서 이용된다. 신장의 상피 세포를 통해 여과된 글루코즈의 재흡수는 나트륨 구배를 따라서 근위 세관에서 브러쉬-보더 막에 위치한 나트륨 의존성 글루코즈 공동수송체(SGLT)를 통해 진행된다(1). 발현 패턴 및 물리-화학적 특성이 상이한 적어도 3개의 SGLT 동형이 있다(2). SGLT2는 신장에서 발현되며(3), 반면 SGLTl은 장, 결장, 골격근 및 심근과 같은 기타 세포(4,5)에서 발현된다. SGLT3는 임의의 수송 기능 없이 장의 간질 세포에서 글루코즈 센서가 되는 것으로 밝혀졌다(6). 잠재적으로, 관련되어 있지만 아직 특성화되지 않은 유전자는 신장 글루코즈 재흡수에 추가로 기여할 것이다(7,8,9). 정상 혈당 하에, 글루코즈는 신장에서 SGLT에 의해 완전히 재흡수되는 반면, 신장의 재흡수능력은 10mM 보다 높은 글루코즈 농도에서 포화되고 당뇨("당뇨병")를 유발한다. 이런 역치 농도는 SGLT2-억제에 의해 저하될 수 있다. SGLT-억제가 사구체 여액으로부터 혈액으로의 글루코즈의 재흡수를 부분적으로 억제해서 혈액 글루코즈 농도의 저하 및 당뇨를 유발한다는 것이 SGLT 억제제 플로리진(phlorizin)에 의한 실험으로 알려졌다(l0,11).
(1) Wright, E.M. (2001) Am. J. Renal Physiol. 280, F10-F18;
(2) Wright, E.M. et al. (2004) Pflugers Arch. 447(5):510-8;
(3) You, G. et al. (1995) J. Biol. Chem. 270 (49) 29365-29371;
(4) Pajor AM, Wright EM (1992) J Biol. Chem. 267(6):3557-3560;
(5) Zhou, L. et al. (2003) J. Cell. Biochem. 90:339-346;
(6) Diez-Sampedro, A. et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100(20), 11753-11758;
(7) Tabatabai, N.M. (2003) Kidney Int. 64, 1320-1330;
(8) Curtis, R.A.J. (2003) US Patent Appl. 2003/0054453;
(9) Bruss,M. and Bonisch,H. (2001) Cloning and functional characterization of a new human sugar transporter in kidney (Genbank Ace. No. AJ305237);
(10) Rossetti, L. Et al. (987) J. Clin. Invest. 79, 1510-1515;
(11) Gouvea, WX. (1989) Kidney Int. 35(4): 1041-1048.
제2형 당뇨병은 고빈도의 합병증으로 인해 기대 수명의 뚜렷한 감소를 유발하는 점점 만연하는 질환이다. 당뇨병 관련 미세혈관 합병증들로 인해, 제2형 당뇨병은 현재 성인형 시력 상실, 신부전증 및 산업화된 세계에서 절단의 가장 흔한 원인이다. 또한, 제2형 당뇨병의 존재는 심혈관 질환 위험의 2배 내지 5배의 증가와 관련된다.
질환의 장기 지속 시간 후에, 대부분의 제2형 당뇨병 환자들은 결국 경구 치료에서 실패하고 매일 주사를 필요로 하는 인슐린 의존성이 되고 인슐린의 용량을 조절하기 위해서 매일 수차례 글루코즈 농도를 측정하고 모니터링하게 된다.
UKPDS(영국 장래 당뇨병 연구(United Kingdom Prospective Diabetes Study))는 메트포르민, 설포닐우레아 또는 인슐린에 의한 집중 치료는 단지 제한된 혈당 조절 개선(HbA1c의 차 약 0.9%)을 유발한다고 증명했다. 또한, 심지어 집중 치료를 받는 환자들에게도 팔 혈당 조절은 시간이 지남이 따라 뚜렷이 감소하고, 이는 β-세포 기능의 저하 때문으로 여겨진다. 중요하게, 집중 치료는 혈관 합병증, 예를 들면, 심혈관 사례의 뚜렷한 감소와 관련되지 않는다.
미국특허 제20050209166호(시리즈 넘버 11/080,150)는 신규 글루코피라노실-치환된 페닐 유도체를 기술하고 있다. 글루코피라노실-치환된 페닐 유도체는 대사성 질환의 치료에 적합하다.
글루코피라노실옥시-치환된 방향족 그룹 및 이의 제조 및 SGLT-2 억제제로서 이들의 가능한 활성은 공개된 국제 공개공보 제98/31697호, 제01/27128호, 제02/083066호, 제03/099836호, 제2004/063209호, 제2004/080990호, 제2004/013118호, 제2004/052902호, 제2004/052903호 및 미국특허 제2003/0114390호로부터 알려졌으며, 이의 내용이 본 명세서에 인용되어 있다.
따라서, 혈당 조절, 질환-조절하는 특성 및 심혈관 이환율 및 사망률의 감소에 대하여 양호한 효능을 갖는 방법, 약제 및 약제학적 조성물에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 있다.
발명의 개요
본 발명은 대사성 질환의 치료에 적합한 하나 이상의 치료제와 병용되는 하나 이상의 SGLT-2 억제제 화합물(들)을 포함하는 약제학적 조성물에 대한 것이다.
더 특히, 본 발명은 SGLT-2 억제제 화합물이, 대사성 장애의 치료를 위해 본 명세서에서 기술된 활성 성분 B 화합물과 병용되는 본 명세서에서 기술된 활성 성분 A 화합물인 약제학적 조성물에 대한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 대사성 장애는 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 손상된 내당력 및 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만(1단계 비만, 2단계 비만, 3단계 비만, 내장 비만 및 복부 비만 포함) 및 대사 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
활성 성분들은 단일 약제학적 조성물로 투여되거나 개별적으로 투여될 수 있다. 한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 하나 이상의 SGLT-2 억제제 화합물(들) 및 하나 이상의 제2 치료제(들)의 병용 사용 또는 동시 사용 또는 순차적인 사용에 적합하다. 한 양태에서, 하나 이상의 SGLT-2 억제제 화합물(들) 및 하나 이상의 제2 치료제(들)은 단일 용량 형태로 존재한다. 또 다른 양태에서, 하나 이상의 SGLT-2 억제제 화합물(들) 및 하나 이상의 제2 치료제(들)은 개별 용량 형태로 각각 존재한다.
본 발명은 또한 화합물
(1) 1-클로로-2-(4-사이클로펜틸옥시벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠
(2) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠
(3) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-(S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠
(4) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-(테트라하이드로푸란-2-온-3-일옥시)-벤질]-벤젠
(5) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-사이클로부틸옥시-벤질)-벤젠
(6) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-사이클로헥실옥시-벤질)-벤젠
(7) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-벤질]-벤젠
(8) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤젠
(10) 1-(β-D-글루코피라노스-1-일)-4-메틸-3-[4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠
(11) 1-(β-D-글루코피라노스-1-일)-4-메틸-3-[4-(2-트리메틸실릴-에틸)-벤질]-벤젠
(12) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-에틴일-벤질)-벤젠
(13) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-(피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤젠
(14) 1-플루오로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-에틴일-벤질)-벤젠
(15) 1-(β-D-글루코피라노스-1-일)-3-(4-에틴일-벤질)-벤젠
(16) 1-에틴일-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-에톡시-벤질)-벤젠
(17) 1-메톡시-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-에틴일-벤질)-벤젠의 그룹으로부터 선택된 글루코피라노실-치환된 페닐 유도체들,
또는 이의 전구약물(여기서, β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹은 (C1 -3-알킬)카보닐, (C1 -6-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐, 페닐-(C1 -3-알킬)-카보닐, 페닐옥시카보닐 및 페닐-(C1 -3-알킬)-옥시카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화된다), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고;
제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 손상된 내당력 및 고혈당증으로부터 선택된 하나 이상의 상태의 치료 또는 예방에 적합한 적어도 하나의 제2 치료제와 병용되는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물을 사용하는 대사성 장애의 치료 및 예방을 위한 방법에 대한 것이다.
본 발명은 또한 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 손상된 내당력, 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만(1단계 비만, 2단계 비만, 3단계 비만, 내장 비만 및 복부 비만) 및 대사 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사성 질환을 치료하는 방법에 대한 것이며, 상기 방법은 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 활성 성분 B와 활성 성분 A의 병용물을 이를 필요로 하는 환자에게서 치료학적인 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 본 명세서에 기술된 치료 방법 또는 예방 방법을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 용도에 대한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 또한 본 명세서에서 기술된 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 본 명세서에 기술된 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체의 용도에 대한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 본 명세서에 기술된 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 본 명세서에서 기술된 제2 치료제의 용도에 대한 것이다.
바람직한 양태의 상세한 설명
글루코즈에 대한 SGLT-2의 저 친화력으로 인해, 이 수송체의 억제는 고혈당 상태에서 효과적일 수 있으며, 이에 의해 치료된 환자에게 저혈당증의 위험을 제한하며, 그 이유는 이것이 남아있는 SGLT-1의 (고 친화력) 활성에 의해 방해되기 때문이다. 이는 SGLT-2 유전자에서 동종접합 결함을 갖는 환자들이 신장 당뇨를 보이나, 정상적인 혈장 글루코즈 수준을 갖고 그렇지 않으면 건강하다는 사실에 의해 지지된다.
따라서, SGLT-2 억제제는 이들의 특이한 작용 모드로 인해, 저혈당증의 위험이 낮으면서 혈중 글루코즈 및 HbA1c를 저하시킬 것으로 예상된다. 또한, SGLT-2 억제의 결과로서 소변에서 글루코즈의 배설이 가벼운 이뇨를 유발할 수 있다면(선천성 SGLT-2 결핍을 갖는 사람에게 보여짐), 인슐린 및 액체 저류를 유발하는 것으로 알려진 약물인 TZD와 병용된 글루코피라노실-치환된 페닐 유도체의 사용이 특히 흥미로울 수 있다. 이런 잠재적인 기여는 심근경색증의 급성기에서 당뇨 환자의 관리에 특히 중요할 수 있다. 이러한 환자들은 치료 가이드라인에서 이러한 환자를 위해 현재 권장되는 인슐린 치료법의 결과로서 액체 저류에 속발된 급성 심부전에 걸리기 쉽다.
유리한 치료 효과, 특히 치료법의 부가 효과 또는 과부가 효과 또는 부작용의 전체적 감소는 대사성 질환, 특히 당뇨병의 치료, 혈당 조절이 불량하거나 당뇨병 치료제가 차선인 환자, 대사증후군, 당뇨병전기/손상된 내당력, 비만 및 다낭성 난소증후군(PCOS)과 같은 비만 및 인슐린 저항과 연관된 대사성 장애를 갖는 환자에게 바람직하다.
하나 이상의 활성 성분 A 및 활성 성분 B의 투여는 약제학적 병용물의 부가적인 효과 또는 과부가적인 효과를 가질 수 있으며, 개별 활성 성분 A 및 활성 성분 B가 통상적인 방법으로 단일치료제로 사용된 경우와 비교할 경우, 용량 감소, 부작용 감소 및/또는 간격 연장을 제공한다. 상기 언급된 효과는 활성 물질이 단일 활성 물질 제형으로 동시에 투여되었을 경우 및 이들이 개별 제형으로 순차적으로 투여되었을 경우 모두에서 관찰된다. 주사되는 활성 성분 B가 특히 생물학적 약제인 경우, 첨가한 활성 성분 A의 기타 이점을 보여줄 수 있다. 예를 들면, 간격 및/또는 용량 감소의 방식에 의한 비용 감소이다.
정의
용어 "비만"은 사람이 30kg/m2 이상의 BMI를 갖는 상태로서 정의된다. WHO 정의에 따르면, 용어 비만은 다음과 같이 분류될 수 있다: 용어 "1단계 비만"은 BMI가 30kg/m2 이상 35kg/m2 미만인 상태이고; 용어 "2단계 비만"은 BMI가 35kg/m2 이상 40kg/m2 미만인 상태이고; 용어 "3단계 비만"은 BMI가 40kg/m2이상인 상태이다.
용어 "고혈당증"은 대상이 정상 범위를 초과하는 공복 혈중 글루코즈 농도, 110mg/dL(6.11mmol/L)를 초과하는 상태로서 정의된다. 단어 "공복"은 의학용어로서 일반적인 의미를 갖는다.
용어 "인슐린 저항성"은 순환 인슐린 수준이 글루코즈 부하에 대한 정상 반응을 초과하여 인슐린작용 증가 상태(euglycemic state)를 유지하기 위해 요구되는 상태로서 정의된다[참조: Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9]. 인슐린 저항성을 결정하는 방법은 인슐린작용 증가-고인슐린혈증 클램프 시험(euglycemic-hyperinsulinemic clamp test)이다. 글루코즈에 대한 인슐린의 비는 배합된 인슐린-글루코즈 주입 기술의 범위 내에서 결정된다. 글루코즈 흡수가 조사된 배경 인구의 25 백분위수 미만인 경우 인슐린 저항성인 것으로 밝혀졌다(WHO 정의). 클램프 시험보다 다소 덜 어려운 방법은 소위 미니멀 모델이며, 이 방법은 정맥 내 내당력 시험 동안, 혈액 중의 인슐린 및 글루코즈 농도가 고정된 시간 간격으로 측정되고 이로부터 인슐린 저항성이 측정된다. 이 방법으로는 간 및 말초 인슐린 저항성을 구별하는 것이 가능하지 않다.
용어 "제2형 당뇨병"은 대상이 125mg/dL(6.94mmol/L)을 초과하는 공복 혈중 글루코즈 농도 또는 혈청 글루코즈 농도를 갖는 상태로서 정의된다. 혈중 글루코즈 값의 측정은 일상적인 의학 분석의 표준 방법이다. 내당력 시험이 수행된 경우, 당뇨병 환자의 혈액 당 수준은 글루코즈 75g이 빈 위에서 주어진 2시간 후에 혈장 dL 당 글루코즈 200mg을 초과할 것이다. 내당력 시험에서, 글루코즈 75g은 10 내지 12시간 공복 후에 시험되는 환자에게 경구로 투여되고, 혈당 수준은 글루코즈 섭취 전 및 섭취 후 1 시간 및 2시간 후에 즉시 기록된다. 건강한 대상에서, 글루코즈를 섭취하기 전의 혈당 수준은 혈장 dL 당 60 내지 110mg, 글루코즈 섭취 1시간 후는 dL 당 200mg 미만이고 섭취 2시간 후에는 dL 당 140mg 미만일 것이다. 2시간 후의 값이 140 내지 200mg인 경우, 이는 비정상 내당력으로 간주된다.
용어 "후기 단계 제2형 당뇨병"은 2차 약물 부전, 인슐린 치료에 대한 징후 및 미세혈관 합병증 및 대혈관 합병증, 예를 들면, 당뇨병 환자 신장병증, 관동맥 심질환(CHD)으로 진행을 갖는 환자들을 포함한다.
용어 "HbA1c"는 헤모글로빈 베타 쇄의 무효소 당화의 생성물을 지칭한다. 이의 결정은 당해 기술분야에서 당업자에게 익히 알려져 있다. 당뇨병의 치료의 모니터링에서, HbA1c 값은 특히 중요하다. 이의 생산은 혈당 수준 및 적혈구의 수명에 본질적으로 의존함으로써, "혈당 메모리"의 감각에서 HbA1c는 4 내지 6주 전의 평균 혈당 수준을 반영한다. HbA1c 값이 집중적인 당뇨병 치료에 의해 일관되게 잘 조절(예: 시료에서 총 헤모글로빈의 < 6.5%, 바람직하게는 < 6.0%)된 당뇨병 환자는 당뇨병 미세혈관병증에 대항하여 현저히 더 낫게 보호된다. 예를 들면, 본인이 갖는 메트포르민은 당뇨병 환자에 있어 1.0 내지 1.5% 상태의 HbA1c 값의 평균 향상을 달성한다. HbA1C 값의 감소는 HbA1c의 원하는 목표 범위 < 6.5%, 바람직하게는 < 6.0%을 달성하기 위한 모든 당뇨병 환자에게 충분하지 않다.
"대사 증후군", 또한 "증후군 X"(대사성 장애의 맥락에서 사용된 경우), 또한 "대사불량 증후군(dysmetabolic syndrome)"은 인슐린 저항성인 기본 특성을 갖는 증후군 복합체이다[참조: Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7]. ATP III/NCEP 가이드라인에 따라서[참조: Executive Summary of the Third Report of the National 콜레스테롤 Education Program(NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497], 대사 증후군의 진단은 3개 이상의 다음 위험 인자가 나타날 경우에 판단된다:
1. 남자의 경우 허리둘레가 > 40인치 또는 > 102cm이고, 여자의 경우 > 35인치 또는 > 94cm로서 정의되는 복부비만; 또는 일본 민족성 또는 일본 환자에 대해, 남자의 경우 허리둘레가 > 85cm이고, 여자의 경우 > 90cm로서 정의되는 복부비만;
2. 트리글리세리드: ≥ 150mg/dL
3. 남자의 경우 HDL-콜레스테롤 < 40mg/dL
4. 혈압 > 130/85mmHg(SBP > 130 또는 DBP > 85)
5. 공복 혈중 글루코즈 ≥110mg/dL
NCEP 정의는 허가되었다[참조: Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7]. 혈중 트리글리세리드 및 HDL 콜레스테롤은 또한 의학 분석의 표준 방법에 의해 결정될 수 있고 토마스 L(편집장)에 의해 예시로서 기술되어 있다[참조: "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000].
A) 본 발명에 따라 사용될 수 있는 활성 성분 A 화합물
활성 성분 A 화합물은 통상적으로 SGLT-2 억제제 화합물이다. 적절한 활성 성분 A 화합물은 이의 전문이 참고로 본 명세서에 인용된 미국특허 공개공보 제20050209166호에 기술된 것들로부터 선택된 화합물을 포함한다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 화학식 I의 SGLT-2 억제제 화합물, 이들의 토오토머, 이들의 입체이성질체, 이들의 혼합물 및 이들의 염일 수 있다:
Figure 112009034937605-pct00001
상기 화학식 I에서,
R1은 그룹 A의 정의들로부터 선택되고,
R3이 그룹 B의 정의들로부터 선택된다면, R1은 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-4-알킬, C2 -4-알케닐-C1 -4-알킬, C2 -4-알킨일-C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐-C1 -4-알콕시, C2 -4-알킨일-C1 -4-알콕시, C3 -7-사이클로알킬-C1 -4-알킬, C5 -7-사이클로알케닐-C1 -4-알킬, 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 메틸 그룹, 1 내지 5개의 불소 원자로 치환된 에틸 그룹, C1 -4-알콕시, 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 메톡시 그룹, 1 내지 5개의 불소 원자로 치환된 에톡시 그룹, 하이드록시 또는 C1 -3-알콕시 그룹에 의해 치환된 C1 -4-알킬 그룹, 하이드록시 또는 C1 -3-알콕시 그룹에 의해 치환된 C2 -4-알 콕시 그룹, C3 -6-사이클로알킬-C1-3-알콕시 또는 하이드록시로부터 또한 추가적으로 선택될 수 있고,
한편, 상기-언급된 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환에서 하나 또는 두 개의 메틸렌 그룹은 O 또는 CO에 의해 서로 독립적으로 대체될 수 있고,
R2는 수소, 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, 시아노 또는 니트로를 의미하고, 한편, 알킬 또는 알콕시 그룹은 불소에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있고,
R3은 그룹 B의 정의들로부터 선택되고,
R1이 그룹 A의 정의들로부터 선택된다면, R3은 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-6-알킬, C2 -4-알케닐-C1 -4-알킬, C2 -4-알킨일-C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐-C1 -4-알콕시, C2 -4-알킨일-C1 -4-알콕시, C3 -7-사이클로알킬, C5 -7-사이클로알케닐, C3 -7-사이클로알킬-C1 -4-알킬, C5-7-사이클로알케닐-C1 -4-알킬, C3 -6-사이클로알킬리덴메틸, 하이드록시, C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬-C1 -3-알콕시, 아릴, 아릴-C1 -3-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 -3-알킬, 아릴옥시, 아릴-C1 -3-알킬-옥시, 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메틸 또는 메톡시 그룹, 1 내지 5개의 불소 원자에 의해 치환된 C2 -4-알킬 또는 C2 -4-알콕시 그룹, 시아노 그룹에 의해 치환된 C1 -4-알킬 그룹, 하이드록시 또는 C1 -3-알킬옥시 그룹에 의해 치환된 C1 -4-알킬 그룹, 시아노, 카복시, C1 -3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, (C1 -3-알킬아미노)카보닐, 디-(C1 -3-알킬)아미노카보닐, 피롤리딘-1-일카보닐, 피페리딘-1-일카보닐, 모르폴린-4-일카보닐, 피페라진-1-일-카보닐, 4-(C1 -3-알킬)-피페라진-1-일카보닐, (C1 -4-알킬)카보닐아미노, C1 -4-알킬설포닐아미노, C1 -4-알킬설파닐, C1 -4-알킬설피닐, C1 -4-알킬설포닐, 아릴설포닐아미노, 아릴-C1 -3-알킬설포닐아미노 또는 아릴설포닐로부터 또한 추가로 선택될 수 있고,
R4, R5는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, C1-3-알킬, C1 -3-알콕시, 메틸 또는 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메톡시를 의미하고,
그룹 A는 C2 -6-알킨-1-일, C2 -6-알켄-1-일, C3 -7-사이클로알킬, C5 -7-사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, C1 -4-알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 아미노카보닐, C1-4-알킬아미노카보닐, 디-(C1 -3-알킬)아미노카보닐, 피롤리딘-1-일카보닐, 피페리딘-1-일카보닐, 모르폴린-4-일카보닐, 피페라진-1-일카보닐, 4-(C1 -4-알킬)피페라진-1-일카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, C1 -4-알콕시카보닐, 아릴-C1 -3-알콕시카보닐, 헤테로아릴-C1 -3-알콕시카보닐, 아미노, C1 -4-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)아미노, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-온-1-일, 피페리딘-1-일, 피 페리딘-2-온-1-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-3-온-4-일, 피페라진-1-일, 4-(C1 -3-알킬)피페라진-1-일, C1 -4-알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, C3 -7-사이클로알킬옥시, C5 -7-사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C1 -4-알킬설피닐, C1 -4-알킬-설포닐, C3 -7-사이클로알킬설파닐, C3 -7-사이클로알킬설피닐, C3 -7-사이클로알킬설포닐, C5 -7-사이클로알케닐설파닐, C3 -7-사이클로알케닐설피닐, C5 -7-사이클로알케닐설포닐, 아릴설파닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설파닐, 헤테로아릴설피닐, 헤테로아릴설포닐, 시아노 또는 니트로이고,
한편, 상기-언급된 알킨일 및 알케닐 그룹은 불소 또는 염소에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있고,
상기-언급된 알킨일 및 알케닐 그룹은 동일하거나 상이한 그룹 L1에 의해 일치환되거나 이치환될 수 있고,
상기 언급된 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환은 서로 독립적으로, 불소 및 C1 -3-알킬로부터 선택된 치환체에 의해 일치환되거나 이치환될 수 있고,
상기-언급된 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환에서 하나 또는 두 개의 메틸렌 그룹은 서로 독립적으로 O, S, CO, SO, SO2 또는 NRN에 의해 대체될 수 있고,
그룹 B는 트리-(C1 -4-알킬)실릴-C1 -6-알킬, C2 -6-알킨-1-일, C2 -6-알켄-1-일, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)아미노, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-온-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-온-1-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-3-온-4-일, 피페라진-1-일, 4-(C1-3-알킬)피페라진-1-일, 아릴카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 니트로, C3 -10-사이클로알킬옥시, C5 -10-사이클로알케닐옥시, C3 -10-사이클로알킬설파닐, C3 -10-사이클로알킬설피닐, C3 -10-사이클로알킬설포닐, C5 -10-사이클로알케닐설파닐, C5 -10-사이클로알케닐설피닐, C5 -10-사이클로알케닐-설포닐, 아릴설파닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설파닐 또는 헤테로아릴설피닐을 의미하고,
한편, 상기-언급된 알킨일 및 알케닐 그룹은 불소 또는 염소에 의해 일치환된 또는 다치환될 수 있고,
상기-언급된 알킨일 및 알케닐 그룹은 동일하거나 상이한 그룹 L1에 의해 일치환되거나 이치환되고,
한편, 상기-언급된 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환은 서로 독립적으로, 불소 및 C1 -3-알킬로부터 선택된 치환체에 의해 일치환되거나 이치환될 수 있고,
상기-언급된 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 환에서 하나 또는 두 개의 메틸렌 그룹은 서로 독립적으로 O, S, CO, SO, SO2 또는 NRN에 의해 대체될 수 있고,
RN은 H, C1 -4-알킬, C1 -4-알킬카보닐 또는 C1 -4-알킬설포닐을 의미하고,
L1은 서로 독립적으로 하이드록시, 시아노, 니트로, C3 -7-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1 -4-알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 아미노카보닐, C1 -4-알킬아미노카보닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐, 피롤리딘-1-일카보닐, 피페리딘-1-일카보닐, 모르폴린-4-일카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, C1 -4-알콕시카보닐, 아릴-C1 -3-알콕시카보닐, 헤테로아릴-C1 -3-알콕시카보닐, C1 -4-알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C1 -4-알킬설파닐, 아릴설파닐, 헤테로아릴설파닐, C1 -4-알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, C1 -4-알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로아릴설포닐로부터 선택되고;
L2는 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1 -3-알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1 -3-알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 시아노로부터 선택되고;
R6, R7a, R7b, R7c는 서로 독립적으로 수소, (C1 -18-알킬)카보닐, (C1 -18-알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐 및 아릴-(C1 -3-알킬)-카보닐로부터 선택된 의미를 갖고,
한편, 상기 그룹의 정의에서 언급된 아릴 그룹은 서로 독립적으로, 동일하거나 상이한 L2 그룹에 의해 일치환되거나 이치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹을 의미하고,
상기 그룹의 정의에서 언급된 헤테로아릴 그룹은 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 테트라졸릴 그룹을 의미하거나,
하나 또는 2개의 메틴 그룹이 질소 원자에 의해 대체된, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐 또는 피리딜 그룹을 의미하거나,
하나 내지 3개의 메틴 그룹이 질소 원자에 의해 대체된, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 그룹을 의미하고,
한편, 상기-언급된 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로, 동일하거나 상이한 L2 그룹에 의해 일치환되거나 이치환될 수 있고,
한편, 달리 언급되지 않는 한, 상기-언급된 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
또 다른 양태에서, 활성 성분 A는 화학식 I.2의 글루코피라노실-치환된 페닐로 구성된다.
화학식 I.2
Figure 112009034937605-pct00002
상기 화학식 I.2에서,
그룹 R1 내지 R6 및 R7a, R7b 및 R7c는 상기와 같이 정의된다.
더욱 특히, 활성 성분 A 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:
(1) 1-클로로-2-(4-사이클로펜틸옥시벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠
(2) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠
(3) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-(S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠
(4) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-(테트라하이드로푸란-2-온-3-일옥시)-벤질]-벤젠
(5) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-사이클로부틸옥시-벤질)-벤젠
(6) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-사이클로헥실옥시-벤질)-벤젠
(7) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-벤질]-벤젠
(8) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-벤젠
(10) 1-(β-D-글루코피라노스-1-일)-4-메틸-3-[4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠
(11) 1-(β-D-글루코피라노스-1-일)-4-메틸-3-[4-(2-트리메틸실릴-에틸)-벤질]-벤젠
(12) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-에틴일-벤질)-벤젠
(13) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-(피페리딘-4-일옥시)-벤질] -벤젠
(14) 1-플루오로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-에틴일-벤질)-벤젠
(15) 1-(β-D-글루코피라노스-1-일)-3-(4-에틴일-벤질)-벤젠
(16) 1-에틴일-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-에톡시-벤질)-벤젠
(17) 1-메톡시-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-에틴일-벤질)-벤젠
또 다른 양태에서, 활성 성분 A는 화학식 1.a에 따르는 화학 구조를 갖는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠(하기에 "화합물 1.a"로서 지칭됨)이고, 국제 공개공보 제2005/092877호에 기술되어 있다:
화학식 1.a
Figure 112009034937605-pct00003
또 다른 양태에서, 활성 성분 A는 화학식 1.b에 따르는 화학 구조를 갖는 1-클로로-2-(4-사이클로펜틸옥시벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠(하기에 "화합물 1.b"로서 지칭됨)이고, 국제 공개공보 제2005/092877호에 기술되어 있다:
화학식 1.b
Figure 112009034937605-pct00004
또 다른 양태에서, 활성 성분 A는 화학식 1.c에 따르는 화학 구조를 갖는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-(R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠(하기에 "화합물 1.c"로서 지칭됨)이고, 국제 공개공보 제2005/092877호에 기술되어 있다:
화학식 1.c
Figure 112009034937605-pct00005
또 다른 양태에서, 활성 성분 A는 화학식 1.d에 따르는 화학 구조를 갖는 1-(β-D-글루코피라노스-1-일)-4-메틸-3-[4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠(하기에 "화합물 1.d"로서 지칭됨)이고, 국제 공개공보 제2005/092877호에 기술되어 있다:
화학식 1.d
Figure 112009034937605-pct00006
또 다른 양태에서, 활성 성분 A는 화학식 1.e에 따르는 화학 구조를 갖는 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-에틴일-벤질)-벤젠(하기에 "화합물 1.e"로서 지칭됨)이고, 국제 공개공보 제2005/092877호에 기술되어 있다:
화학식 1.e
Figure 112009034937605-pct00007
또 다른 양태에서, 활성 성분 A는 화학식 1.f에 따르는 화학 구조를 갖는 1-플루오로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-에틴일-벤질)-벤젠(하기에 "화합물 1.f"로서 지칭됨)이고, 국제 공개공보 제2005/092877호에 기술되어 있다:
화학식 1.f
Figure 112009034937605-pct00008
또 다른 양태에서, 활성 성분 A는 화학식 1.g에 따르는 화학 구조를 갖는 1-에틴일-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-에톡시-벤질)-벤젠(하기에 "화합물 1.g"로서 지칭됨)이고, 국제 공개공보 제2005/092877호에 기술되어 있다:
화학식 1.g
Figure 112009034937605-pct00009
B) 본 발명에 따라서 사용될 수 있는 활성 성분 B 억제제 화합물
이러한 병용에 적합한 활성 성분 B 화합물은 예를 들면, 활성 성분 A 화합물과 같은 SGLT-2 억제제 화합물의 치료학적 효과를 증가시키는 것들을 포함한다. 이러한 병용을 위해서 적합한 치료제는 예를 들면, 항당뇨병제 예를 들면, 메트포르민, 설포닐우레아(예: 글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리메피리드), 메글리티니드(예: 나테글리니드, 라파글리니드), PPAR-감마-작용제(예: 로시글리타존, 피오글리타존), 및 길항제(예: SR-202), PPAR-감마/알파 조절제(예: KRP 297), 알파-글루코시다아제 억제제(예: 아카르보스, 보글리보즈)를 포함한다.
바람직하게는, 활성 성분 B 화합물은 다음으로 이루어진 활성 성분 B의 다음 그룹으로부터 선택된다:
a) 비구아니드,
b) 설포닐우레아(SU),
c) 티아졸리딘디온(TZD, PPAR 감마 작용제),
d) 알파-글루코시다아제 차단제,
e) 인슐린 및 인슐린 유사체,
f) GLP1 및 GLP1 유사체,
g) PPAR 감마 길항제 및 PPAR 감마 부분 작용제 (예: 메타글리다센)을 포함하는 PPAR 감마 조절제,
h) PPAR 감마/알파 조절제,
i) 글루코즈-의존성 인슐린 분비 폴리펩티드 작용제,
j) 베타-3 작용제, 및
k) 글루코키나아제 활성제.
(a) 비구아니드의 예는 메트포르민, 펜포르민 및 부포르민이다. 메트포르민과 병용된 SGLT-2 억제제는 혈당 조절을 향상시킬 수 있고 메트포르민과 상승적으로 작용하여 체중을 감소시킬 수 있으며 이는 일반적으로 T2DM와 관련된 대사 증후군에서 전반적으로 유익한 효과를 갖는다.
(b) 설포닐우레아의 예는 글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부리드, 글리클라지드이다. SU의 효능은 치료의 과정에 걸쳐 점점 사라지기 때문에, SU에 SGLT-2 억제제의 첨가는 더 나은 혈당 조절이라는 점에서 환자에게 추가적인 이득을 제공할 것이다. 또한, SU로의 치료는 일반적으로 치료의 과정에 걸쳐서 점진적인 체중 증가와 관련되고 전임상 연구에서 보여주는 SGLT-2 억제제의 체중 감소 능력은 SU로의 치료의 부작용을 최소화할 수 있고 대사 증후군을 향상시킬 수 있다. 이런 병용은 또한 SU의 원하지 않는 부작용인 저혈당증으로 덜 전이될 수 있는 용량으로의 감소를 가능하게 할 수 있다.
(c) 티아졸리딘디온의 예는 피오글리타존, 로시글리타존, 트로글리타존 및 시클리타존, 특히 피오글리타존 및 로시글리타존이다. SGLT-2 억제제와 TZD의 병용으로부터 예측되는 추가의 이점은 혈중 글루코즈의 상승적 감소(더 나은 혈당 조절), TZD에 의해 유발되는 액체 저류의 향상 및 TZD의 사용과 관련된 체중 증가를 없애준다.
(d) 알파-글루코시다아제 차단제의 예는 미글리톨, 아카르보스 및 보글리보즈이다. 알파-글루코시다아제 차단제에 SGLT-2 억제제의 병용은 이들의 혈중 글루코즈 저하 효과를 첨가할 것이고, 일반적으로 불쾌한 위장 부작용과 관련된 알파-글루코시다아제 차단제의 용량을 감소시켜 이의 사용을 더 허용하고 치료에 대한 환자의 순응도를 향상시키게 할 것이다.
(e) 인슐린 및 인슐린 유사체의 예는 인간 인슐린, 인슐린 리스프로, 인슐린 글루실린, 재조합 인슐린 예를 들면, 인슐린 아스파르트, NPH 인슐린, 인슐린 데테미르, 인슐린 아연 현탁액 및 인슐린 글라르진이다. 인슐린의 사용은 일반적으로 액체 저류 및 인슐린의 동화작용의 결과로서의 체중 증가와 관련된다. 인슐린과 SGLT-2 억제와 병용은 인슐린의 더 낮은 용량으로 더 나은 혈당 조절을 달성할 것이다. SGLT-2 억제제의 작용 메카니즘이 주어졌고, 이들은 인슐린 사용과 관련된 액체 저류 및 부종을 개선하는데 적절하다.
(f) GLP1 및 GLP1 유사체의 예는 엑센딘-4(엑세나티드)이다. GLP-1 유사체와 SGLT-2 억제제의 병용은 혈당 조절을 향상시키고 추가로 GLP-1 유사체의 체중 감소 효과가 기대된다.
(g) PPAR 감마 조절제의 예는 메타글리다센이다. PPAR 감마 조절제와 SGLT- 2 억제제의 병용은 혈당 조절의 향상이 기대된다.
(h) PPAR 감마/알파 조절제의 예는 테사글리타자르, 무라글리타자르 및 KRP297이다. PPAR 감마/알파 조절제와 SGLT-2 억제제의 병용은 혈당 조절의 향상이 기대된다.
(i) 글루코즈-의존성 인슐린 분비 폴리펩티드 작용제의 예는 프라믈린티드 및 암린이다. 이들 화합물과 SGLT-2 억제제의 병용은 혈당 조절의 향상이 기대된다.
(j) 베타-3 작용제의 예는 리토베그론, YM 178, 솔라베그론, 탈리베그론, N-5984, GRC-1087, 라파베그론 및 FMP825이다. 베타-3 작용제와 SGLT-2 억제제의 병용은 혈당 조절의 향상이 기대된다.
(k) 글루코키나아제 활성제의 예는 PSNOlO(오에스아이 파마슈티칼스(OSI Pharmaceuticals))이다. 글루코키나아제 활성제와 SGLT-2 억제제의 병용은 혈당 조절의 향상이 기대된다.
활성 성분 A 화합물과 병용되어 사용할 수 있는 적절한 활성 성분 B 화합물의 기타 예는 단백질 티로신포스파타아제 1의 억제제, 간에서 완화된 글루코즈 생성에 영향을 미치는 물질, 예를 들면, 글루코즈-6-포스파타아제의 억제제, 또는 프럭토즈-1,6-비스포스파타아제, 글리코겐 포스포릴라아제, 글루카곤 수용체 길항제 및 포스포에놀 피루베이트 카복시키나아제의 억제제, 글리코겐 신테이스 키나아제 또는 피루베이트 데하이드로키나아제, 지질 저하제, 예를 들면, HMG-CoA-리덕타아제 억제제(예: 심바스타틴, 아토르바스타틴), 피브레이트(예: 벤자피브레이트, 페노피브레이트), 니코틴산 및 이의 유도체, PPAR-알파 작용제, PPAR-델타 작용제, ACAT 억제제(예: 아바시미베) 또는 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면, 아제티미베, 담즙산-결합 물질, 예를 들면, 콜레스티라민, 회장 담즙산 운반의 억제제, HDL-증가 화합물, 예를 들면, CETP 억제제 또는 ABCl 조절 인자 또는 비만을 치료하기 위한 활성 물질, 예를 들면, 시부트라민 또는 테트라하이드로리포스타틴, 오르리스타트, 덱스펜플루라민, 악소킨, 카나비노이들 수용체의 길항제, MCH-1 수용체 길항제, MC4 수용체 작용제, NPY5 길항제 또는 NPY2 길항제 또는 β3-작용제, 예를 들면, SB-418790 또는 AD-9677 및 5HT2c 수용체의 작용제이다.
병용의 다른 측면
본 발명은 또한 임의로 통상적인 부형제 및/또는 담체와 병용하는 하나 이상의 활성 성분 A 및 활성 성분 B, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
상기 언급된 SGLT-2 및/또는 활성 성분 A 및 B에 대한 임의의 언급은 본 발명의 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 지칭하는 이의 "약제학적으로 허용되는 유도체", 또는 환자에게 투여시 이의 약리학적 활성 대사물 또는 이의 약리학적 활성 잔류물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 기타 화합물을 포함한다. 약리학적 활성 대사물은 효소적 또는 화학적으로 대사할 수 있는 본 발명의 임의의 활성 성분 A 또는 B를 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무 기산과 유기산 및 무기염기와 유기염기로부터 유도된다. 적절한 산의 예는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 석신산, 톨루엔-p-황산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-황산 및 벤젠설폰산을 포함한다. 기타 산 예를 들면, 옥살산은 이들 자체는 약제학적으로 허용되지 않지만 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 첨가 염을 얻는데 중간체로서 유용한 염의 제조에서 적용될 수 있다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속(예: 나트륨), 알칼리 토금속(예: 마그네슘), 암모늄 및 N-(C1-C4 알킬)4+ 염을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 SGLT-2의 전구 약물 및 활성 성분 A 및 B 화합물을 포함한다. 전구 약물은 본 발명의 화합물을 생성하기 위해 단순한 화학적 전환에 의해 변형되는 화합물을 포함한다. 단순한 화학적 전환은 가수분해, 산화 및 환원을 포함한다. 특히, 본 발명의 전구 약물이 환자에게 투여되는 경우, 전구 약물은 본 발명의 화합물 B로 전환되어, 원하는 약리학적 효과를 줄 수 있다.
치료 목적으로, 본 발명에 따르는 하나 이상의 활성 성분 A 및 활성 성분 B의 약제학적 병용물은 통상적인 방법으로 임의의 통상적인 투약 형태로 투여될 수 있다. 투여의 경로는 정맥 내, 근육 내, 피하, 윤활막 내, 주입에 의해, 설하, 경피, 경구, 점안 또는 흡입에 의한 경로를 포함하나 이를 제한하지는 않는다.
본 발명에 따르는 활성 성분 A 및 활성 성분 B의 약제학적 병용물은 개별적, 또는 애쥬번트와 병용 제형으로서 투여될 수 있고, 여기서 애쥬번트는 억제제의 안 정성을 향상시키고, 어떤 양태에서 이들을 함유하는 약제학적 조성물의 투여를 용이하게 하고, 증가된 용해 또는 분산을 제공하고, 억제제 활성을 증가시키고, 기타 활성 성분을 포함하는 보조 치료제 등을 제공한다. 유리하게, 이러한 병용 치료는 통상적인 치료제를 저 용량으로 사용하여, 이런 약제가 단일 치료제로 사용되었을 경우 발생하는 가능한 독성 및 유해 부작용을 피하게 한다. 따라서, 활성 성분 A 및 활성 성분 B의 약제학적 병용물은 단일 약제학적 조성물로 통상적인 치료제 또는 기타 애쥬번트를 물리적으로 배합할 수 있다. 본 발명의 화합물의 최적 퍼센트(w/w)는 다양할 수 있고, 당해 기술분야의 당업자의 범위 내에 있다. 상기에서 기술한 바와 같이, 본 명세서에서 기술된 조성물의 투약 형태는 약제학적으로 허용되는 담체 및 당해 기술분야의 당업자에게 알려지 애쥬번트를 포함한다. 이러한 담체 및 애쥬번트는 예를 들면, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 완충 물질, 물, 염 또는 전해질 및 셀룰로즈계 물질을 포함한다. 바람직한 투약 형태는 정제, 캡슐제, 캐플렛, 액체, 용액, 현탁액, 유액, 로젠지, 시럽제, 재구성되는 산제, 과립제, 좌제 및 경피 패치를 포함한다. 이러한 투약 형태를 제조하는 방법이 공지되어 있다[참조: H. C. Ansel and N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)]. 투약 수준 및 요구 사항들은 당해 기술분야에서 익히 인지되어 있으며, 특정 환자에게 적합하게 사용되는 방법 및 기술은 당해 기술분야의 당업자에 의해 선택될 수 있다.
활성 성분 A에 대해, 몇몇 양태에서, 투약 수준은 70kg인 환자에 대해 약 1 내지 1000mg/1회분, 바람직하게는 10 내지 500mg의 범위에 있다. 1일 1회 복용량이 충분할 수 있더라도, 1일 5회 복용량까지 주어질 수 있다. 경구 복용량에 대해, 2000mg/일 이하로 요구된다. 이런 점에 있어서 미국특허 제20050209166호가 또한 참고가 된다. 치료 또는 예방을 위한 상응하는 활성을 달성하기 위해 요구되는 활성 성분 A의 용량은 일반적으로 투여되는 화합물, 환자, 질병 또는 상태의 성질 및 중증도 및 투여 방법 및 빈도에 의존하고 환자의 주치의가 결정한다. 적절하게는, 정맥 내 경로를 통해 1 내지 100mg, 바람직하게는 1 내지 30mg, 경구의 경로를 통해 1 내지 1000mg, 바람직하게는 1 내지 100mg의 용량으로 1일 1 내지 4회 각각의 사례에 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 본 발명에 따라서 제조된 화학식 I의 화합물은 임의로 기타 활성 물질들, 하나 이상의 불활성 통상적인 담체 및/또는 희석제 예를 들면, 옥수수 전분, 락토오즈, 글루코즈, 미정질 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알코올, 카복시메틸셀룰로즈 또는 지방 물질 예를 들면, 경화유(hard fat) 또는 이들의 적절한 혼합물과 함께 제형되어 통상적인 갈레닉(galenic) 제제, 단순 또는 코팅된 정제, 캡슐제, 산제, 현탁액 또는 좌제를 제조할 수 있다.
당업자가 인식할 수 있는 바와 같이, 저 용량 또는 고 용량은 특정 요인에 의존하여 요구될 수 있다. 예를 들면, 특정 용량 및 치료 요법은 예를 들면, 환자의 일반적인 건강 프로파일, 환자의 장애 또는 이의 소인의 중증도 및 경과, 및 치료하는 의사의 판단과 같은 요인에 의존할 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 이는 임의로 용매화물 또는 수화물의 형태인 하나 이상의 염 및 하나 이상의 화합물을 함유하는 흡입에 적합한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 활성 물질은 단일 제제로 배합되거나 2개의 개별 제형으로 함유될 수 있다. 활성 물질 A 및 B를 단일 제제로 함유하는 약제학적 조성물은 본 발명에 따라서 바람직하다.
본 발명은 또한 SGLT-2 억제제 치료가 치료학적 관점에서 동시 투여 또는 순차적 투여에 의해 금기를 나타내지 않을 경우에, 당뇨병의 치료를 위해 활성 성분 A 및 활성 성분 B의 치료학적 유효량을 함유하는 약제학적 병용물을 제조하기 위한 활성 성분 A 및 활성 성분 B의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 활성 성분 A 및 활성 성분 B의 활성 물질 병용물에서, 성분 A 및 B는 이들의 에난티오머, 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체의 형태로 존재할 수 있다.
2 개의 활성 성분 A 및 B가 본 발명에 따르는 활성 물질 배합물에 사용될 수 있는 비율은 다양하다. 활성 성분 A 및 B는 이들의 용매화물 또는 수화물의 형태로 가능하게 존재할 수 있다. 활성 성분 A 및 B의 선택에 의존하여, 본 발명의 범위 내에서 사용되는 중량비는 다양한 화합물의 상이한 분자량 및 이들의 상이한 효능을 기준으로 다양하다. 중량에 의한 비율의 결정은 활성 성분 A 및 B의 특정 활성 성분에 의존적이며, 당해 기술분야의 기술 내에 있다.
본 발명에 따르는 활성 성분 A 및 B의 활성 물질 배합물은 흡입 또는 코 적용에 의해 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 활성 성분 A 및 B는 흡입되는 형 태로 사용되게 제조되어야 한다. 흡입성 제제는 흡입성 분말, 분사제-함유 계량 에어로졸 또는 분사제가 없는 흡입성 용액을 포함한다. 활성 성분 A 및 B의 병용물을 함유하는 본 발명에 따르는 흡입성 분말은 이들 자체의 활성 물질 또는 생리적으로 허용되는 부형제와 활성 물질의 혼합물로 이루어질 수 있다. 본 발명의 범위 내에서, 용어 분사제가 없는 흡입성 용액은 또한 즉시 사용가능한 농축물 또는 멸균한 흡입성 용액을 포함한다. 본 발명에 따르는 제제는 활성 성분 A 및 B가 한 제형 내에 함께 있거나 2개의 성분이 개별 제형 내에 있는 병용물을 함유할 수 있다. 본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있는 이들 제형은 명세서의 다음 부분에 더 상세하게 기술되어 있다.
다음의 예는 더 상세히 본 발명의 범위를 제한하지 않고 다음의 양태에서 예시의 방법에 의해 본 발명을 설명하기 위해 제공된다.
출발 물질
활성 성분 A, SGLT-2 억제제:
화학식 1.a
Figure 112009034937605-pct00010
다음 예에서 사용된 상기 SGLT-2 활성 억제제를 미국특허 출원 제11/406,971호 및 미국특허 출원 제13/416,683호에 기술된 바와 같이 수득할 수 있다.
활성 성분 A는 또한 상기 기술된 화합물 1.b, 1.c, 1.d, 1.e, 1.f 또는 1.g 중의 임의의 하나일 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 활성 성분 B는 메트포르민, 글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리보르누리드, 글리실라지드, 나테글리니드, 라파글리니드, 피오글리타존, 로시글리타존, 미글리톨, 인슐린, 메타글리다센 및 프라믈린티드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 적어도 하나의 활성 성분 B는 메트포르민, 글리메피리드, 피오글리타존, 로시글리타존, 미글리톨 및 인슐린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
활성 성분 B는 또한 당해 기술분야에서 알려진 임의의 천연적 또는 인위적/합성한 생물 분자 또는 이의 단편, 예를 들면, 항체, 단백질, 융합 단백질, 수용체, 핵산, 지질, 탄수화물 등을 의미하는 것으로 이해되는, 생물학적 약제로 구성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 고혈압, 만성 심부전 또는 죽상동맥경화증에 영향을 미치는 하나 이상의 약물 예를 들면, A-II 길항제 또는 ACE 억제제, ECE 억제제, 이뇨제, β-차단제, Ca-길항제, 중추에 작용하는 항고혈압, 알파-2-아드레날린 수용체의 길항제, 중성 엔도펩티다아제의 억제제, 혈소판 응집 억제제 등과 배합된 하나 이상의 활성 성분 A를 제공하며, 이들의 병용물이 적합하다. 안티오텐신 II 수용체 길항제의 예는 칸데사르탄 실렉세틸, 칼륨 로사르탄, 에프로사르탄 메실레이트, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, EXP-3174, 1-158809, EXP-3312, 올메사르탄, 메독소밀, 타소사르탄, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR- 9701 등이다. 안티오텐신 II 수용체 길항제는 바람직하게는 고혈압 및 당뇨 합병증이 치료 및 예방을 위해 사용되고, 종종 하이드로클로로티아지드와 같은 이뇨제와 병용된다.
본 발명의 또 다른 양태는 활성 성분 B 화합물 예를 들면, 요산 합성 억제제 또는 요산 배출 촉진제와 병용된 하나 이상의 활성 성분 A 화합물을 제공하고, 통풍의 치료 또는 예방에 적합하다.
본 발명의 또 다른 양태는 GABA-수용체 길항제, 나트륨-채널 차단제, 토피라메트, 단백질-키나아제 C 억제제, 진행 당화 최종산물 억제제 또는 알도스 리덕타아제 억제제와 병용된 하나 이상의 활성 성분 A 화합물을 제공하고, 당뇨 합병증의 치료 및 예방을 위해 사용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 조성물에서 사용된 활성 성분 B의 양은 유용하게 보통 권장되는 가장 낮은 용량의 1/5 내지 보통 권장되는 용량의 1/1 이하이다.
메트포르민의 바람직한 용량 범위는 1일 100 내지 3000mg, 특히 250 내지 3000mg 또는 200 내지 2000mg, 바람직하게는 500 내지 2000mg, 가장 바람직하게는 500 내지 1000mg이다. 약제학적 조성물에서 1일 1회, 2회 또는 3회 투여되는 양의 바람직한 범위는 각각 100 내지 3000mg, 50 내지 1500mg, 및 35 내지 1000mg이다. 예를 들면, 1일 1회, 2회 또는 3회 500mg 또는 850mg, 1일 1회 또는 2회 1000mg이거나, 1일 1회 2000mg이다.
피오글리타존의 바람직한 용량 범위는 1일 5 내지 50mg, 특히 15 내지 45mg이다. 약제학적 조성물에서 1일 1회, 2회 또는 3회 투여되는 양의 바람직한 범위는 각각 5 내지 50mg, 2 내지 25mg, 및 2 내지 20mg이다. 예를 들면, 1일 1회 15mg, 30mg 또는 45mg이다.
티아졸리딘디온(상기 기술된 피오글리타존 또는 로시글리타존과는 다름)의 바람직한 용량 범위는 1일 2 내지 50mg이다. 약제학적 조성물에서 1일 1회, 2회 또는 3회 투여되는 양의 바람직한 범위는 각각 2 내지 50mg, 1 내지 25mg, 및 1 내지 17mg이다.
미글리톨의 바람직한 용량 범위는 1일 10 내지 300mg이다. 약제학적 조성물에서 1일 1회, 2회 또는 3회 투여되는 양의 바람직한 범위는 각각 10 내지 300mg, 5 내지 150mg, 및 3 내지 100mg이다. 예를 들면, 1일 1회, 2회 또는 3회 50mg 또는 100mg이다.
글리벤클라미드의 바람직한 용량 범위는 1일 1 내지 20mg이다. 약제학적 조성물에서 1일 1회, 2회 또는 3회 투여되는 양의 바람직한 범위는 각각 1 내지 20mg, 0.5 내지 10mg, 및 0.5 내지 7mg이다.
톨부타미드의 바람직한 용량 범위는 1일 100 내지 3000mg, 바람직하게는 500 내지 3000mg이다. 약제학적 조성물에서 1일 1회, 2회 또는 3회 투여되는 양의 바람직한 범위는 각각 100 내지 3000mg, 50 내지 1500mg, 및 35 내지 1000mg이다.
글리메피리드의 바람직한 용량 범위는 1일 0.5 내지 10mg, 특히 1 내지 6mg이다. 약제학적 조성물에서 1일 1회, 2회 또는 3회 투여되는 양의 바람직한 범위는 각각 0.5 내지 10mg, 0.25 내지 5mg, 및 0.2 내지 3mg이다.
글리피지드의 바람직한 용량 범위는 1일 1 내지 50mg, 특히 2.5 내지 40mg이다. 약제학적 조성물에서 1일 1회, 2회 또는 3회 투여되는 양의 바람직한 범위는 각각 1 내지 50mg, 0.5 내지 25mg, 및 0.3 내지 17mg이다.
글리퀴돈의 바람직한 용량 범위는 1일 10 내지 150mg, 특히 30 내지 120mg이다. 약제학적 조성물에서 1일 1회, 2회 또는 3회 투여되는 양의 바람직한 범위는 각각 10 내지 150mg, 5 내지 75mg, 및 3 내지 50mg이다.
글리보르누리드의 바람직한 용량 범위는 1일 5 내지 75mg이다. 약제학적 조성물에서 1일 1회, 2회 또는 3회 투여되는 양의 바람직한 범위는 각각 5 내지 75mg, 3 내지 40mg, 및 2 내지 25mg이다.
글리실라지드의 바람직한 용량 범위는 1일 25 내지 200mg, 특히 80 내지 160mg이다. 약제학적 조성물에서 1일 1회, 2회 또는 3회 투여되는 양의 바람직한 범위는 각각 25 내지 200mg, 12 내지 100mg, 및 10 내지 70mg이다.
나테글리니드의 바람직한 용량 범위는 1일 15 내지 200mg, 특히 60 내지 180mg이다.
약제학적 조성물에서 1일 1회, 2회 또는 3회 투여되는 양의 바람직한 범위는 각각 15 내지 200mg, 7 내지 100mg, 및 5 내지 70mg이다.
라파글리니드의 바람직한 용량 범위는 1일 0.1 내지 10mg, 특히 0.5 내지 4mg이다. 약제학적 조성물에서 1일 1회, 2회 또는 3회 투여되는 양의 바람직한 범위는 각각 0.1 내지 10mg, 0.05 내지 5mg, 및 0.03 내지 3mg이다.
메타글리다센의 바람직한 용량 범위는 1일 40 내지 600mg, 특히 200 내지 600mg이다. 약제학적 조성물에서 1일 1회, 2회 또는 3회 투여되는 양의 바람직한 범위는 각각 40 내지 600mg, 20 내지 300mg, 및 15 내지 200mg이다.
PPAR 감마/알파 조절제의 바람직한 용량 범위는 1일 0.5 내지 10mg, 특히 2.5 내지 5mg이다. 약제학적 조성물에서 1일 1회, 2회 또는 3회 투여되는 양의 바람직한 범위는 각각 0.5 내지 10mg, 0.2 내지 5mg, 및 0.1 내지 3mg이다.
알파 글루코시다아제 차단제의 바람직한 용량 범위는 1일 0.1 내지 100mg이다. 약제학적 조성물에서 1일 1회, 2회 또는 3회 투여되는 양의 바람직한 범위는 각각 0.1 내지 100mg, 0.05 내지 50mg, 및 0.03 내지 35mg이다.
프라믈린티드의 바람직한 용량 범위는 1일 15μg 내지 120μg이다. 약제학적 조성물에서 1일 1회, 2회 또는 3회 투여되는 양의 바람직한 범위는 각각 15 내지 120μg, 8 내지 60μg, 및 5 내지 40μg이다.
인슐린의 바람직한 용량 범위는 1일 1 내지 250 IU이다. 약제학적 조성물에서 1일 1회, 2회 또는 3회 투여되는 양의 바람직한 범위는 각각 1 내지 250 IU, 0.5 내지 125 IU, 및 0.3 내지 90 IU이다. 용어 "IU"는 인슐린 단위를 의미한다.
또 다른 활성 물질과 병용된 본 발명에 따르는 활성 성분, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 사용은 동시에 또는 소정의 시간 차로 일어날 수 있으나, 특히 짧은 시간 간격에서 일어날 수 있다. 이들이 순차적으로 투여된다면, 2개의 활성 물질은 함께 환자에게 투여되고; 반면, 이들이 소정의 시간 차로 2개의 활성 물질이 12시간 이하, 특히 6시간 이하의 주기 내에 환자에게 투여된다.
본 발명에 따르는 활성 성분 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염의 병용물은 한 제형 예를 들면, 정제 또는 캡슐제에 모두 함께 존재할 수 있거나 2개의 동일하거나 상이한 제형 예를 들면, 소위 부분품들의 키트(kit-of-parts)에 개별적으로 존재할 수 있다.
다음 예들은 본 발명을 제한하지 않고 설명하려고 한다:
제형
I. 활성 성분 A의 약제학적 제형의 예
실시예 A
활성 물질 100 mg 을 함유하는 정제
조성:
1개의 정제는 다음을 함유한다:
활성 성분 A (SGLT-2 억제제) 100.0mg
락토오즈 80.0mg
옥수수 전분 34.0mg
폴리비닐피롤리돈 4.0mg
마그네슘 스테아레이트 2.0mg
220.0mg
제조 방법:
활성 물질, 락토오즈 및 전분을 함께 혼합하고 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 균일하게 습윤시킨다. 습한 조성물을 스크리닝(2.0mm 메쉬 크기)한 후 50℃에서 랙-타입 건조기에서 건조하고 다시 스크리닝(1.5mm 메쉬 크기)한 뒤 윤활제를 첨가 한다. 완성된 혼합물은 정제 형태로 압축한다.
정제 중량: 220mg
직경: 10 mm, 양면 편평형, 양면에서 절단된 형태 및 한면에 새김눈이 있는 형태.
실시예 B
활성 물질 150 mg 을 함유하는 정제
조성:
1개의 정제는 다음을 함유한다:
활성 성분 A (SGLT-2 억제제) 150.0mg
분말 락토오즈 89.0mg
옥수수 전분 40.0mg
콜로이드성 실리카 10.0mg
폴리비닐피롤리돈 10.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.0mg
300.0mg
제조:
락토오즈, 옥수수 전분 및 실리카와 혼합한 활성 물질을 20% 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 균일하게 습윤시키고 메쉬 크기 1.5mm의 스크린을 통과시킨다. 45℃에서 건조하고 다시 동일한 스크린을 통과시킨 뒤 마그네슘 스테아레이트 특정 양을 혼합한다. 완성된 혼합물은 정제 형태로 압축한다. 정제는 혼합물로부터 압축된다.
정제 중량: 300mg
금형: 10 mm, 평면
실시예 C
활성 물질 150 mg 을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐제
조성:
1개의 캡슐제는 다음을 함유한다:
활성 성분 A 150.0mg
옥수수 전분(건조됨) 대략 180.0mg
락토오즈(분말) 대략 87.0mg
마그네슘 스테아레이트 3.0mg
대략 420.0mg
제조:
활성 물질을 부형제와 함께 혼합하고, 메쉬 크기 0.75mm의 스크린을 통과시킨 후 적절한 장치를 사용하여 균질하게 혼합한다. 완성된 혼합물을 크기 1 경질 젤라틴 캡슐에 채운다.
캡슐 충전제: 대략 320mg
캡슐 껍질: 크기 1 경질 젤라틴 캡슐
실시예 C
활성 물질 150 mg 을 함유하는 좌제
조성:
1개의 좌제는 다음을 함유한다:
활성 성분 A 150.0mg
폴리에틸렌글리콜 1500 550.0mg
폴리에틸렌글리콜 6000 460.0mg
폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 840.0mg
2,000.0mg
제조:
좌제 덩어리를 녹인 후, 활성 물질은 여기에 균질하게 분배되고 이 용융물은 냉각한 금형에 붓는다.
삭제
실시예 E
활성 물질 10 mg 을 함유하는 앰풀
조성:
삭제
활성 성분 A 10.0mg
0.01N 염산 적당량(q.s.)
2차 증류수를 가해 총 2.0ml가 되게 함
제조:
활성 물질을 필요한 양의 0.01N HCl에 녹이고, 통상적인 염과 등장액을 만들고, 멸균 여과하고 2ml 앰풀로 옮긴다.
실시예 F
활성 물질 50 mg 을 함유하는 앰풀
조성:
삭제
활성 성분 A 50.0mg
0.01N 염산 적당량
2차 증류수를 가해 총 10.0ml가 되게 함
제조:
활성 물질을 필요한 양의 0.01N HCl에 녹이고, 통상적인 염과 등장액을 만들고, 멸균 여과하고 10ml 앰풀로 옮긴다.
III. A와 B의 약제학적 배합물의 특정 예들
1)
성분들 용량

활성 성분 A:

Figure 112009034937605-pct00011
1일 1 내지 1000mg, 바람직하게는 1일 10 내지 500mg, 예를 들면, 1일 2.5 내지 200mg 또는 1일 10 내지 50mg.

활성 성분 B:
a) 메트포르민
바람직한 용량 범위 1일 500 내지 1000mg, 1일 1회, 2회 또는 3회. 예를 들면, 1일 1회, 2회 또는 3회 500mg 또는 800mg이고, 1일 1회 또는 2회 1000mg이거나 1일 1회 2000mg이다.
2)
성분들 용량

활성 성분 A:

Figure 112009034937605-pct00012
1일 1 내지 1000mg, 바람직하게는 1일 10 내지 500mg, 예를 들면, 1일 2.5 내지 200mg 또는 1일 10 내지 50mg.

활성 성분 B:
b) 글리메피리드
1일 2mg, 4mg 또는 8mg.
3)
성분들 용량

활성 성분 A:

Figure 112012091454279-pct00013
1일 1mg 내지 1000mg, 바람직하게는 1일 10 내지 500mg, 예를 들면, 1일 2.5 내지 200mg 또는 1일 10 내지 50mg.

활성 성분 B:
c) 티아졸리딘디온
1일 2 내지 50mg. 1일 1회, 2회 또는 3회 투여시 각각 2 내지 50mg, 1 내지 25mg, 및 1 내지 17mg.
4)
성분들 용량

활성 성분 A:

Figure 112012091454279-pct00014
1일 1 내지 1000mg, 바람직하게는 1일 10 내지 500mg, 예를 들면, 1일 2.5 내지 200mg 또는 1일 10 내지 50mg.

활성 성분 B:
c) 미글리톨
1일 10 내지 300mg. 약제학적 조성물에서 1일 1회, 2회 또는 3회 투여되는 양의 바람직한 범위는 각각 10 내지 300mg, 5 내지 150mg, 및 3 내지 100mg이다. 예를 들면, 1일 1회, 2회 또는 3회 50mg 또는 100mg이다.
5)
성분들 용량

활성 성분 A:

Figure 112009034937605-pct00015
1일 1 내지 1000mg, 바람직하게는 1일 10 내지 500mg.

활성 성분 B:
a) 메트포르민
바람직한 용량 범위 1일 500 내지 1000mg, 1일 1회, 2회 또는 3회. 예를 들면, 1일 1회, 2회 또는 3회 500mg 또는 800mg이고, 1일 1회 또는 2회 1000mg이거나 1일 1회 2000mg이다.
6)
성분들 용량

활성 성분 A:

Figure 112009034937605-pct00016
1일 1 내지 1000mg, 바람직하게는 1일 10 내지 500mg.

활성 성분 B:
b) 글리메피리드
1일 2mg, 4mg 또는 8mg.
7)
성분들 용량

활성 성분 A:
Figure 112012091454279-pct00017
1일 1mg 내지 1000mg, 바람직하게는 1일 10 내지 500mg.

활성 성분 B:
c) 티아졸리딘디온
1일 2 내지 50mg. 1일 1회, 2회 또는 3회 투여시 각각 2 내지 50mg, 1 내지 25mg, 및 1 내지 17mg.
8)
성분들 용량

활성 성분 A:

Figure 112012091454279-pct00018
1일 1 내지 1000mg, 바람직하게는 1일 10 내지 500mg.

활성 성분 B:
c) 미글리톨
1일 10 내지 300mg. 약제학적 조성물에서 1일 1회, 2회 또는 3회 투여되는 양의 바람직한 범위는 각각 10 내지 300mg, 5 내지 150mg, 및 3 내지 100mg이다. 예를 들면, 1일 1회, 2회 또는 3회 50mg 또는 100mg이다.
9)
성분들 용량

활성 성분 A:

Figure 112009034937605-pct00019
1일 1 내지 1000mg, 바람직하게는 1일 10 내지 500mg.

활성 성분 B:
a) 메트포르민
바람직한 용량 범위 1일 500 내지 1000mg, 1일 1회, 2회 또는 3회. 예를 들면, 1일 1회, 2회 또는 3회 500mg 또는 800mg이고, 1일 1회 또는 2회 1000mg이거나 1일 1회 2000mg이다.
10)
성분들 용량

활성 성분 A:

Figure 112009034937605-pct00020
1일 1 내지 1000mg, 바람직하게는 1일 10 내지 500mg.

활성 성분 B:
b) 글리메피리드
1일 2mg, 4mg 또는 8mg.
11)
성분들 용량

활성 성분 A:
Figure 112012091454279-pct00021
1일 1mg 내지 1000mg, 바람직하게는 1일 10 내지 500mg.

활성 성분 B:
c) 티아졸리딘디온
1일 2 내지 50mg. 1일 1회, 2회 또는 3회 투여시 각각 2 내지 50mg, 1 내지 25mg, 및 1 내지 17mg.
12)
성분들 용량

활성 성분 A:

Figure 112012091454279-pct00022
1일 1 내지 1000mg, 바람직하게는 1일 10 내지 500mg.

활성 성분 B:
c) 미글리톨
1일 10 내지 300mg. 약제학적 조성물에서 1일 1회, 2회 또는 3회 투여되는 양의 바람직한 범위는 각각 10 내지 300mg, 5 내지 150mg, 및 3 내지 100mg이다. 예를 들면, 1일 1회, 2회 또는 3회 50mg 또는 100mg이다.
13)
성분들 용량

활성 성분 A:

Figure 112009034937605-pct00023
1일 1 내지 1000mg, 바람직하게는 1일 10 내지 500mg.

활성 성분 B:
a) 메트포르민
바람직한 용량 범위 1일 500 내지 1000mg, 1일 1회, 2회 또는 3회. 예를 들면, 1일 1회, 2회 또는 3회 500mg 또는 800mg이고, 1일 1회 또는 2회 1000mg이거나 1일 1회 2000mg이다.
14)
성분들 용량

활성 성분 A:

Figure 112009034937605-pct00024
1일 1 내지 1000mg, 바람직하게는 1일 10 내지 500mg.

활성 성분 B:
b) 글리메피리드
1일 2mg, 4mg 또는 8mg.
15)
성분들 용량

활성 성분 A:

Figure 112012091454279-pct00025
1일 1mg 내지 1000mg, 바람직하게는 1일 10 내지 500mg.

활성 성분 B:
c) 티아졸리딘디온
1일 2 내지 50mg. 1일 1회, 2회 또는 3회 투여시 각각 2 내지 50mg, 1 내지 25mg, 및 1 내지 17mg.
16)
성분들 용량

활성 성분 A:

Figure 112012091454279-pct00026
1일 1 내지 1000mg, 바람직하게는 1일 10 내지 500mg.

활성 성분 B:
c) 미글리톨
1일 10 내지 300mg. 약제학적 조성물에서 1일 1회, 2회 또는 3회 투여되는 양의 바람직한 범위는 각각 10 내지 300mg, 5 내지 150mg, 및 3 내지 100mg이다. 예를 들면, 1일 1회, 2회 또는 3회 50mg 또는 100mg이다.
17)
성분들 용량

활성 성분 A:

Figure 112009034937605-pct00027
1일 1 내지 1000mg, 바람직하게는 1일 10 내지 500mg.

활성 성분 B:
a) 메트포르민
바람직한 용량 범위 1일 500 내지 1000mg, 1일 1회, 2회 또는 3회. 예를 들면, 1일 1회, 2회 또는 3회 500mg 또는 800mg이고, 1일 1회 또는 2회 1000mg이거나 1일 1회 2000mg이다.
18)
성분들 용량

활성 성분 A:

Figure 112009034937605-pct00028
1일 1 내지 1000mg, 바람직하게는 1일 10 내지 500mg.

활성 성분 B:
b) 글리메피리드
1일 2mg, 4mg 또는 8mg.
19)
성분들 용량

활성 성분 A:

Figure 112012091454279-pct00029
1일 1mg 내지 1000mg, 바람직하게는 1일 10 내지 500mg.

활성 성분 B:
c) 티아졸리딘디온
1일 2 내지 50mg. 1일 1회, 2회 또는 3회 투여시 각각 2 내지 50mg, 1 내지 25mg, 및 1 내지 17mg.
20)
성분들 용량

활성 성분 A:

Figure 112012091454279-pct00030
1일 1 내지 1000mg, 바람직하게는 1일 10 내지 500mg.

활성 성분 B:
c) 미글리톨
1일 10 내지 300mg. 약제학적 조성물에서 1일 1회, 2회 또는 3회 투여되는 양의 바람직한 범위는 각각 10 내지 300mg, 5 내지 150mg, 및 3 내지 100mg이다. 예를 들면, 1일 1회, 2회 또는 3회 50mg 또는 100mg이다.
21)
성분들 용량

활성 성분 A:

Figure 112009034937605-pct00031
1일 1 내지 1000mg, 바람직하게는 1일 10 내지 500mg.

활성 성분 B:
a) 메트포르민
바람직한 용량 범위 1일 500 내지 1000mg, 1일 1회, 2회 또는 3회. 예를 들면, 1일 1회, 2회 또는 3회 500mg 또는 800mg이고, 1일 1회 또는 2회 1000mg이거나 1일 1회 2000mg이다.
22)
성분들 용량

활성 성분 A:

Figure 112009034937605-pct00032
1일 1 내지 1000mg, 바람직하게는 1일 10 내지 500mg.

활성 성분 B:
b) 글리메피리드
1일 2mg, 4mg 또는 8mg.
23)
성분들 용량

활성 성분 A:

Figure 112012091454279-pct00033
1일 1mg 내지 1000mg, 바람직하게는 1일 10 내지 500mg.

활성 성분 B:
c) 티아졸리딘디온
1일 2 내지 50mg. 1일 1회, 2회 또는 3회 투여시 각각 2 내지 50mg, 1 내지 25mg, 및 1 내지 17mg.
24)
성분들 용량

활성 성분 A:

Figure 112012091454279-pct00034
1일 1 내지 1000mg, 바람직하게는 1일 10 내지 500mg.

활성 성분 B:
c) 미글리톨
1일 10 내지 300mg. 약제학적 조성물에서 1일 1회, 2회 또는 3회 투여되는 양의 바람직한 범위는 각각 10 내지 300mg, 5 내지 150mg, 및 3 내지 100mg이다. 예를 들면, 1일 1회, 2회 또는 3회 50mg 또는 100mg이다.
25)
성분들 용량

활성 성분 A:

Figure 112009034937605-pct00035
1일 1 내지 1000mg, 바람직하게는 1일 10 내지 500mg.

활성 성분 B:
a) 메트포르민
바람직한 용량 범위 1일 500 내지 1000mg, 1일 1회, 2회 또는 3회. 예를 들면, 1일 1회, 2회 또는 3회 500mg 또는 800mg이고, 1일 1회 또는 2회 1000mg이거나 1일 1회 2000mg이다.
26)
성분들 용량

활성 성분 A:

Figure 112009034937605-pct00036
1일 1 내지 1000mg, 바람직하게는 1일 10 내지 500mg.

활성 성분 B:
b) 글리메피리드
1일 2mg, 4mg 또는 8mg.
27)
성분들 용량

활성 성분 A:

Figure 112012091454279-pct00037
1일 1mg 내지 1000mg, 바람직하게는 1일 10 내지 500mg.

활성 성분 B:
c) 티아졸리딘디온
1일 2 내지 50mg. 1일 1회, 2회 또는 3회 투여시 각각 2 내지 50mg, 1 내지 25mg, 및 1 내지 17mg.
28)
성분들 용량

활성 성분 A:

Figure 112012091454279-pct00038
1일 1 내지 1000mg, 바람직하게는 1일 10 내지 500mg.

활성 성분 B:
c) 미글리톨
1일 10 내지 300mg. 약제학적 조성물에서 1일 1회, 2회 또는 3회 투여되는 양의 바람직한 범위는 각각 10 내지 300mg, 5 내지 150mg, 및 3 내지 100mg이다. 예를 들면, 1일 1회, 2회 또는 3회 50mg 또는 100mg이다.
특히 활성 성분 A 및 B를 포함하는 기타 제형들은 본 명세서에서 제공된 기술 및 예들을 기준으로 과도한 실험법 없이 당해 기술분야에서 알려진 재료 및 방 법으로부터 얻어질 수 있다. 이들 변형은 본 발명의 범위 내에 있다.
동물 모델:
본 발명의 범위 내의 상기 언급된 병용물 중의 어느 것은 당해 기술분야에서 알려진 동물 모델에 의해 시험될 수 있다. 다음의 생체 내 실험은 약제학적 조성물의 약리학적으로 관련된 특성을 평가하기에 적합한 본 발명에 따르는 방법을 기술하고 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물 및 방법은 유전적으로 고인슐린혈증 또는 당뇨병 동물 예를 들면, db/db 마우스, ob/ob 마우스, 주커(Zucker) 지방 (fa/fa) 래트, 주커 당뇨병 지방 (ZDF) 래트에서 시험될 수 있다. 또한, 이들은 실험적으로 유도된 당뇨병을 갖는 동물 예를 들면, 스트렙토조토신으로 사전 처리된 한위스타(HanWistar) 래트 또는 스프라그 다우리(Sprague Dawley) 래트로 시험될 수 있다.
본 발명에 따르는 병합물의 혈당 조절 효과는 상기 기술된 동물 모델에서 경구 내당력 시험과 병용하여, 대사성 장애만을 치료하기에 적합한 SGLT-2 억제제 화합물(들)과 제2 치료제(들)의 단일 투약 후 시험될 수 있다. 혈중 글루코즈의 시간 경과는 밤새 금식된 동물에게 경구로 글루코즈를 투여한 후에 추적된다. 본 발명에 따르는 병용물은 피크 글루코즈 농도의 감소 또는 글루코즈 AUC의 감소에 의해 측정함으로써 각각의 단일치료제와 비교해 글루코즈 일탈(excursion)이 현저히 향상된다. 또한, SGLT-2 억제제 화합물(들)과 대사성 장애의 치료에 적합한 제2 치료제(들)의 여러 번의 투여 후, 단독으로 또는 상기 기술된 동물 모델과 병용하여 혈당 조절의 효과는 혈중 HbA1c 값을 측정하여 결정될 수 있다.
SGLT-2 억제제 화합물(들)과 대사성 장애를 치료하기에 적합한 제2 치료제(들) 또는 활성 성분 둘 다의 가능한 용량 감소는 상기 기술된 동물 모델과의 병용및 단일치료제의 저 용량의 혈당 조절의 효과에 의해 시험될 수 있다.
본 발명에 따르는 치료용 인슐린으로부터 향상된 독립성은 상기 기술된 동물 모델의 경구 내당력 시험에서 단일 투여 후에 나타낼 수 있다. 혈장 인슐린의 시간 경과는 밤새 금식된 동물에게 글루코즈를 투여한 후에 추적된다.
단일 투여 또는 다수 투여 후 본 발명에 따르는 치료에 의한 활성 GLP-1 수준의 증가는 공복 상태 또는 식후 상태의 상기 기술된 동물 모델의 혈장 중의 GLP-1 수준을 측정하여 결정될 수 있다. 마찬가지로, 혈장 중의 글루카곤의 감소는 동일한 조건 하에서 측정될 수 있다.
β-세포 재생 및 신생에서 대사성 장애를 치료하기에 적합한 SGLT-2 억제제 화합물(들)과 제2 치료제(들)의 병용 효과는 이자 인슐린 함량의 증가를 측정함으로써, 또는 이자 절편의 면역조직 화학염색(immunhistochemical staining) 후에 증대된 β-세포 질량을 생물 형태 계측 분석에 의해 측정함으로써, 또는 분리된 이자섬에서 증가된 글루코즈-자극 인슐린 분비를 측정함으로써 상기 기술된 동물 모델에서 여러 번의 투여 후에 결정될 수 있다.

Claims (15)

  1. 나트륨 의존성 글루코즈 공동수송체 2(SGLT-2) 억제제 화합물과 제2 치료제를 포함하는, 제2형 당뇨병 치료용 약제학적 배합물(combination)로서,
    i) 상기 SGLT-2 억제제 화합물이 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠이고,
    ii) 상기 제2 치료제가 메트포르민이고,
    상기 SGLT-2 억제제 화합물 및 상기 제2 치료제가 단일 투여 형태로 존재하고,
    메트포르민의 1일 용량이 500 내지 2000mg이고 상기 SGLT-2 억제제 화합물의 1일 용량이 10 내지 50mg인, 약제학적 배합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제2 치료제의 1일 용량이 500 내지 1000mg인, 약제학적 배합물.
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