ES2959444T3 - Tratamiento de trastornos metabólicos en animales equinos - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a un inhibidor de SGLT2 o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevención de un trastorno metabólico de un animal equino. En particular, la presente invención se refiere al inhibidor de SGLT2 o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevención de la resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa, dislipidemia, disadipoquinemia, inflamación subclínica, inflamación sistémica, inflamación sistémica de bajo grado. obesidad y/o adiposidad regional en un animal equino. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento de trastornos metabólicos en animales equinos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la medicina veterinaria, en particular al tratamiento y/o la prevención de trastornos metabólicos en animales equinos.
Antecedentes de la invención
Los animales equinos, por ejemplo, los caballos, se ven afectados por diversos trastornos metabólicos, incluyendo resistencia a la insulina e hiperinsulinemia. Estos trastornos relacionados con la insulina en los animales equinos, por ejemplo, rara vez se asocian con la diabetes mellitus e hiperglucemia como ocurre en los seres humanos o en otros mamíferos. Sin embargo, en los animales equinos, la insulina también regula funciones metabólicas vitales; por ejemplo, la insulina conduce la glucosa a tejidos tales como el hígado, el tejido adiposo y el músculo esquelético; induce vías vasoconstrictoras y vasodilatadoras; y regula el metabolismo de las proteínas y grasas. Por tanto, los trastornos relacionados con la insulina tienen un impacto grave y potencialmente mortal en la salud de los equinos. Están correlacionados o pueden estar asociados con una serie de trastornos equinos adicionales, afecciones o síndromes, incluyendo la intolerancia a la glucosa, dislipidemia, disadipocinemina, obesidad y/o adiposidad regional, inflamación asintomática o inflamación sistémica, en particular inflamación sistémica de baja intensidad, que también comprende tejido adiposo.
Actualmente no existe ningún tratamiento satisfactorio para los trastornos metabólicos como la resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia y trastornos asociados en los animales equinos.
En la medicina humana, la resistencia a la insulina, por ejemplo, cuando se manifiesta como diabetes mellitus de tipo 2, es una afección bien reconocida y puede provocar, en particular, hiperglucemia (concentraciones plasmáticas de glucosa patológicamente elevadas). Hay varios fármacos antihiperglucemiantes orales aprobados para tratar la diabetes humana. Estos fármacos actúan, por ejemplo, estimulando la secreción de insulina pancreática de forma independiente o dependiente de la glucosa (sulfonilurea/meglitinidas o inhibidores de DPP IV, respectivamente), mejorando la sensibilidad del tejido a la insulina (biguanidas, tiazolidinedionas) o ralentizando la absorción intestinal posprandial de glucosa (inhibidores de la alfa-glucosidasa).
Se han contemplado otros enfoques antihiperglucémicos para tratar la diabetes y la concentración sanguínea de azúcar elevada, incluida la inhibición del cotransportador de glucosa dependiente del sodio (SGLT2,Sodiumdependent GLucose coTransporter)renal. El SGLT2 renal regula las concentraciones de glucosa mediando la reabsorción de glucosa en el plasma después de la filtración de la sangre. Por tanto, la inhibición de SGLT2 induce glucosuria y puede reducir la glucemia.
Anteriormente no se había contemplado el uso de la inhibición de SGLT2 en animales equinos, en particular, en animales equinos resistentes a la insulina. En los animales equinos, la resistencia a la insulina, es decir, la incapacidad de los tejidos para responder adecuadamente a la insulina, generalmente se manifiesta en forma de hiperinsulinemia. Cuando los tejidos diana resistentes a la insulina, por ejemplo, el músculo esquelético, tienen una capacidad reducida para la absorción de glucosa, el páncreas es estimulado para que libere más insulina, dando lugar a hiperinsulinemia. Sin embargo, a diferencia de los seres humanos, por ejemplo, la resistencia a la insulina en los animales equinos, por ejemplo, los caballos, generalmente no se asocia con la hiperglucemia (Franket al.,2010). Los animales equinos resistentes a la insulina, por ejemplo, los caballos, no parecen tener concentraciones sanguíneas de azúcar elevadas. Por esa razón, parecería contradictorio aplicar un enfoque que redujera la glucosa en sangre transfiriendo glucosa de la sangre a la orina, incluso sabiendo esto previamente en un contexto de hiperglucemia.
La técnica anterior adicional es la siguiente:
El documento WO 2007/128749 A1 divulga derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo definidos de acuerdo con la respectiva fórmula I, incluyendo los tautómeros, los estereoisómeros de los mismos, las mezclas de los mismos y las sales de los mismos.
El documento W<o>2010/092123 A1 divulga el tratamiento o la prevención de una o más afecciones seleccionadas entre diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, intolerancia a la glucosa e hiperglucemia con el uso de un inhibidor de SGLT-2.
Divulgación de la invención
Sumario de la invención
Los presentes inventores han descubierto que, sorprendentemente, la inhibición de SGLT2 es eficaz y segura en el tratamiento y/o la prevención de trastornos metabólicos en animales equinos. Por tanto, la presente invención proporciona un inhibidor de SGLT2 específico o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con lo reivindicado para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno metabólico de un animal equino. A continuación, se definen otros aspectos de la invención, así como en las reivindicaciones.
De acuerdo con la invención, el trastorno metabólico puede ser resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y/o una afección asociada con la resistencia a la insulina y/o la hiperinsulinemia.
El trastorno metabólico, o dicha afección asociada con la resistencia a la insulina y/o la hiperinsulinemia, puede ser uno o más trastornos seleccionados entre resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa, dislipidemia, disadipocinemina, inflamación asintomática, inflamación sistémica, inflamación sistémica de baja intensidad, que también comprende tejido adiposo, obesidad y/o adiposidad regional.
De acuerdo con la invención, el animal equino puede estar sufriendo uno o más de intolerancia a la glucosa, dislipidemia, disadipocinemina, inflamación asintomática, inflamación sistémica, inflamación sistémica de baja intensidad, que también comprende tejido adiposo, obesidad y/o adiposidad regional.
De acuerdo con la invención, la intolerancia a la glucosa, dislipidemia, disadipocinemina, inflamación asintomática, inflamación sistémica, inflamación sistémica de baja intensidad, que también comprende tejido adiposo, obesidad, adiposidad regional pueden estar asociadas con la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina.
De acuerdo con la invención, el trastorno metabólico puede ser hiperinsulinemia y/o resistencia a la insulina, y dicha hiperinsulinemia o resistencia a la insulina puede estar asociada opcionalmente con uno o más de intolerancia a la glucosa, dislipidemia, disadipocinemina, inflamación asintomática, inflamación sistémica, inflamación sistémica de baja intensidad, que también comprende tejido adiposo, obesidad y/o adiposidad regional.
El animal equino puede, por ejemplo, ser un caballo. El animal equino puede, por ejemplo, ser un poni. El animal equino puede ser obeso y/o presentar adiposidad regional.
La forma farmacéuticamente aceptable del inhibidor de SGLT2 puede ser un complejo cristalino entre el inhibidor de SGLT2 y uno o más aminoácidos, por ejemplo, prolina.
De acuerdo con la invención, se puede proporcionar el inhibidor de SGLT2 o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, para administración oral o parenteral, preferentemente para administración oral.
El inhibidor de SGLT2 o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar en dosis de 0,01 a 3.0 mg/kg de peso corporal al día, preferentemente de 0,02 a 1,0 mg/kg de peso corporal al día, más preferentemente de 0,03 a 0,4 mg/kg de peso corporal al día. Por tanto, el inhibidor de SGLT2 o su forma farmacéuticamente aceptable puede prepararse para la administración de 0,01 a 3,0 mg/kg de peso corporal al día, preferentemente de 0,02 a 1.0 mg/kg de peso corporal al día, más preferentemente de 0,03 a 0,4 mg/kg de peso corporal al día.
El inhibidor de SGLT2 o su forma farmacéuticamente aceptable se administra preferentemente solo una vez al día.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de SGLT2 o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con lo reivindicado, para su uso de acuerdo con la invención como se divulga en el presente documento.
En los ejemplos proporcionados en el presente documento, se demuestran experimentalmente los beneficios terapéuticos y profilácticos resultantes de la inhibición de SGLT2 de acuerdo con la presente invención. Los datos experimentales divulgados en el presente documento pretenden ilustrar la invención, pero sin tener ningún efecto limitante sobre el alcance de la protección, que se define en el presente documento más adelante mediante las reivindicaciones.
En particular, los presentes inventores han descubierto que, sorprendentemente, el uso del inhibidor de SGLT2 según lo reivindicado de acuerdo con la invención conduce ventajosamente a una reducción de la resistencia a la insulina en los animales equinos resistentes a la insulina tratados. Es decir, de forma equivalente, el uso del inhibidor de SGLT2 según lo reivindicado de acuerdo con la invención conduce ventajosamente a una mayor sensibilidad a la insulina en los animales equinos resistentes a la insulina tratados.
El uso del inhibidor de SGLT2 según lo reivindicado de acuerdo con la invención conduce ventajosamente a concentraciones plasmáticas reducidas de insulina, es decir, permite un tratamiento eficaz de la hiperinsulinemia. Por tanto, el uso del inhibidor de SGLT2 según lo reivindicado de acuerdo con la invención conduce ventajosamente a concentraciones plasmáticas de insulina basales reducidas y/o una oscilación de insulina reducida ante una exposición glucémica, por ejemplo, medida durante una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa (PTGiv), una prueba de azúcar oral (PAO) o después de cualquier otra forma de ingesta de glucosa, por ejemplo, después de una comida (oscilación de insulina posprandial).
El uso del inhibidor de SGLT2 según lo reivindicado de acuerdo con la invención conduce ventajosamente a una reducción de la hiperinsulinemia y de marcadores indirectos de la resistencia a la insulina en pacientes animales equinos resistentes a la insulina tratados.
La oscilación de glucosa después de una exposición a la insulina (por ejemplo, en una prueba de tolerancia a la insulina intravenosa (PTIiv)), o después de una exposición a glucosa (por ejemplo, medida durante una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa (PTGiv), una prueba de azúcar oral (PAO) o después de cualquier otra forma de ingesta de glucosa, por ejemplo, después de una comida (oscilación de glucosa posprandial)), o según lo medido en una prueba combinada de tolerancia a la glucosa y a la insulina (PCTGI), de un animal equino tratado de acuerdo con la invención, de manera ventajosa, también se ve mejorada. Es decir, después de una exposición a insulina, la disminución de las concentraciones de glucosa es mayor y/o más rápida; o después de una exposición a glucosa, se reduce el pico glucémico de la oscilación de glucosa y/o se reduce la duración de la oscilación de glucosa.
Por tanto, el uso del inhibidor de SGLT2 según lo reivindicado de acuerdo con la invención generalmente conduce a una tolerancia a la glucosa mejorada (es decir, aumentada), es decir, de forma equivalente, reduce la intolerancia a la glucosa.
Ventajosamente, el uso del inhibidor de SGLT2 según lo reivindicado de acuerdo con la presente invención también conduce a una reducción de las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos no esterificados, o a una eliminación mejorada de los ácidos grasos no esterificados (AGNE) del torrente sanguíneo, por ejemplo, después de una exposición a insulina (por ejemplo, medida durante una prueba de tolerancia a la insulina intravenosa (PTIiv)), o después de una exposición a glucosa (por ejemplo, medida durante una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa (PTGiv), una prueba de azúcar oral (PAO) o después de cualquier otra forma de ingesta de glucosa, por ejemplo, después de una comida, que inicia una oscilación de insulina en sangre, o según lo medido en una prueba combinada de tolerancia a la glucosa y a la insulina (PCTGI).
El uso del inhibidor de SGLT2 según lo reivindicado de acuerdo con la invención ventajosamente también conduce a una reducción de la grasa corporal y a un perfil de adipocinas mejorado, por ejemplo, concentraciones sanguíneas de leptina reducidas. La invención también se refiere a los efectos contra la obesidad y/o conduce a una disminución de la masa corporal en un animal equino. En un aspecto, la invención permite así controlar la obesidad y/o los trastornos metabólicos relacionados con la obesidad en un animal equino.
El uso del inhibidor de SGLT2 según lo reivindicado de acuerdo con la presente invención reduce generalmente la dislipidemia, disadipocinemina, obesidad y/o adiposidad regional. Por tanto, el uso del inhibidor de SGLT2 tal de acuerdo con lo reivindicado permite el tratamiento y la prevención de la dislipidemia, disadipocinemina, obesidad y/o adiposidad regional, en particular cuando se asocia con resistencia a la insulina y/o hiperinsulinemia en animales equinos.
De manera ventajosa, el uso del inhibidor de SGLT2 según lo reivindicado de acuerdo con la invención no provoca hipoglucemia.
Los efectos de los usos de acuerdo con la presente invención (es decir, los efectos beneficiosos mencionados anteriormente sobre la resistencia/sensibilidad a la insulina, oscilación de insulina, secreción de insulina de segunda fase, tolerancia a la glucosa, eliminación de ácidos grasos no esterificados, grasa corporal y/o concentraciones sanguíneas de leptina) también son ventajosos porque permiten la prevención de complicaciones de la resistencia a la insulina y/o la hiperinsulinemia, y el tratamiento, la prevención o el control de otros trastornos, síntomas y/o afecciones metabólicos que están asociados con resistencia a la insulina y/o la hiperinsulinemia en animales equinos. Por tanto, permiten prevenir o retrasar la aparición de tales complicaciones, otros trastornos, síntomas y/o afecciones metabólicos en animales equinos.
Una ventaja adicional de la presente invención es que el uso del inhibidor de SGLT2 de acuerdo con lo reivindicado es eficaz contra los trastornos metabólicos por sí solo, es decir, si se desea, el uso del inhibidor de SGLT2 de acuerdo con lo reivindicado en un animal equino proporciona una monoterapia (es decir, una terapia independiente; es decir, no se administra ningún otro medicamento al animal equino para el tratamiento y/o la prevención del mismo trastorno metabólico). La invención también permite la posibilidad de una combiterapia con otro fármaco (por ejemplo, otro fármaco sensibilizante a la insulina).
Los efectos del uso del inhibidor de SGLT2 según lo reivindicado de acuerdo con la presente invención (por ejemplo, los efectos beneficiosos mencionados anteriormente sobre la resistencia/sensibilidad a la insulina, concentraciones plasmáticas de insulina, oscilación de insulina, oscilación de glucosa, tolerancia a la glucosa, eliminación de ácidos grasos no esterificados, grasa corporal y/o concentraciones sanguíneas de leptina) pueden ser relativos al mismo animal equino o a uno equiparable antes de la administración del inhibidor de SGLT2 según lo reivindicado de acuerdo con la invención, y/o relativos a un animal equino equiparable que no haya recibido dicho tratamiento (por ejemplo, un grupo de placebo).
Una ventaja adicional de la presente invención es que el inhibidor de SGLT2 según lo reivindicado puede administrarse eficazmente a un animal equino por vía oral, por ejemplo, en forma líquida. Por otro lado, el inhibidor de SGLT2 según lo reivindicado de acuerdo con la invención puede administrarse solo una vez al día. Estas ventajas permiten una dosificación y un cumplimiento óptimos del animal equino tratado.
Por lo general, el uso del inhibidor de SGLT2 según lo reivindicado de acuerdo con la invención puede así atenuar, retrasar o prevenir la progresión de un trastorno metabólico, por ejemplo, los trastornos metabólicos divulgados en el presente documento, o puede retrasar o prevenir la aparición de trastornos metabólicos y sus complicaciones en animales equinos.
La divulgación también proporciona métodos para tratar o prevenir trastornos metabólicos en animales equinos, que comprende administrar a un animal equino que necesita dicho tratamiento y/o prevención de una dosis eficaz del inhibidor de SGLT2 según lo reivindicado.
Definiciones
T odos los valores y las concentraciones presentados en el presente documento están sujetos a variaciones inherentes aceptables en las ciencias biológicas con un error de ±10 %. El término "aproximadamente" también se refiere a esta variación aceptable.
Los efectos del tratamiento divulgados en el presente documento (como una mejora, reducción o retraso en la aparición de un trastorno, enfermedad o afección, o la mejora, reducción, aumento o retraso de cualquier efecto, índice, nivel de marcador u otro parámetro relacionado con un trastorno, enfermedad o afección) puede observarse con una significación estadística dep<0,05, preferentemente <0,01.
Cuando en el presente documento se haga referencia a una desviación (por ejemplo, un aumento, elevación, exceso, ampliación, ascenso, reducción, disminución, mejora, retraso, cantidades anómalas o cualquier otro cambio, alteración o desviación respecto de una referencia), la desviación puede ser, por ejemplo, del 5 % o mayor, particularmente del 10 % o mayor, más particularmente del 15 % o mayor, más particularmente del 20 % o mayor, más particularmente del 30 % o mayor, más particularmente del 40 % o mayor, o más particularmente del 50 % o mayor, con respecto al valor de referencia pertinente, salvo que se especifique lo contrario. Habitualmente, la desviación será de al menos el 10 %, es decir, del 10 % o mayor. La desviación también puede ser del 20 %. La desviación también puede ser del 30 %. La desviación también puede ser del 40 %. El valor de referencia pertinente puede generarse a partir de un grupo de animales de referencia que se tratan con placebo en lugar de un inhibidor de SGLT2.
En el presente documento, una oscilación, por ejemplo, una oscilación de insulina o una oscilación de glucosa, designa un cambio en la concentración o cantidad sanguínea a lo largo del tiempo. La magnitud de las oscilaciones, por ejemplo, las oscilaciones de insulina o de glucosa pueden expresarse como valores de área bajo la curva (ABC).
En el presente documento, las expresiones "sustancia activa" o "principio activo" abarcan el inhibidor de SGLT2 o cualquier forma farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un profármaco o una forma cristalina) según lo reivindicado, para su uso de acuerdo con la invención. En el caso de una combinación con uno o más compuestos activos, las expresiones "principio activo" o "sustancia activa" también pueden incluir el compuesto activo adicional.
En el presente documento, la expresión "asociado/a con", en particular abarca la expresión "provocado/a por".
En el presente documento, la PTGiv se refiere a una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa. En una PTGiv, normalmente se pueden emplear 0,2 g de dextrosa por kg de masa corporal.
En el presente documento, la PTIiv se refiere a una prueba de tolerancia a la insulina intravenosa. En una PTIiv, normalmente se pueden emplear 0,03 U de insulina por kg de masa corporal.
En el presente documento, la PCTGI se refiere a una prueba combinada de tolerancia a la glucosa y a la insulina. En una PCTGI, normalmente se pueden emplear 0,15 mg de glucosa por kg de masa corporal y 0,1 U de insulina por kg de masa corporal.
En el presente documento, la PAO se refiere a una prueba de azúcar oral. En una PAO, normalmente se pueden emplear 0,15 ml de jarabe de maíz por kg de masa corporal.
Inhibidores de SGLT2
Los inhibidores de SGLT2 para uso de acuerdo con la divulgación incluyen, aunque sin limitación, derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo, por ejemplo, como se describe en los documentos WO01/27128, WO03/099836, WO2005/092877, WO2006/034489, WO2006/064033, WO2006/117359, WO2006/117360, WO2007/025943, WO2007/028814, WO2007/031548, WO2007/093610, WO2007/128749, WO2008/049923, WO2008/055870, WO2008/055940, WO2009/022020 o WO2009/022008.
Por otro lado, un inhibidor de SGLT2 para su uso de acuerdo con la divulgación se puede seleccionar del grupo que consiste en los siguientes compuestos o formas farmacéuticamente aceptables de los mismos:
(1) un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de fórmula (1)
en donde R1 representa COOH, Cl o metilo (lo más preferentemente ciano);
R2 representa H, metilo, metoxi o hidroxi (lo más preferentemente H) y
R3 representa ciclopropilo, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, secbutilo, isobutilo, tere-butilo, 3-metil-but-1-ilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-hidroxi-ciclopropilo, 1-hidroxiciclobutilo, 1 -hidroxi-ciclopentilo, 1-hidroxi-ciclohexilo, etinilo, etoxi, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2-hidroxil-etilo, hidroximetilo, 3-hidroxi-propilo, 2-hidroxi-2-metil-prop-1-ilo, 3-hidroxi-3-metilbut-1-ilo, 1-hidroxi-1-metil-etilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metiletilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etilo, 2- metoxi-etilo, 2-etoxi-etilo, hidroxi, difluorometiloxi, trifluorometiloxi, 2-metiloxi-etiloxi, metilsulfanilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfinilo, etilsulfonilo, trimetilsililo, (R)-tetrahidrofuran-3-iloxi o (S)-tetrahidrofuran-3- iloxi o ciano;
en donde R3 se selecciona preferentemente de ciclopropilo, etilo, etinilo, etoxi, (R)-tetrahidrofuran-3-iloxi o (S)-tetrahidrofuran-3-iloxi; y lo más preferentemente R3 es ciclopropilo,
o un derivado del mismo, en donde uno o más grupos hidroxilo del grupo p-D-glucopiranosilo están acilados con grupos seleccionados de (alquil C<1-18>)carbonilo, (alquil C<1-18>)oxicarbonilo, fenilcarbonilo y fenil-(alquil C<1-3>)-carbonilo;
(2) 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-((3-D-glucopiranos-1-il)-benceno, representado por la fórmula (2):
(3) dapagliflozina, representada por la fórmula (3):
(4) canagliflozina, representada por la fórmula (4):
(5) empagliflozina, representada por la fórmula (5):
(6) luseogliflozina, representada por la fórmula (6):
(7) tofogliflozina, representada por la fórmula (7):
(8) ipragliflozina, representada por la fórmula (8):
(9) ertugliflozina, representada por la fórmula (9):
(10) atigliflozina, representada por la fórmula (10):
(11) remogliflozina, representada por la fórmula (11):
(12) un derivado de tiofeno de fórmula (12)
en donde R representa metoxi o trifluorometoxi;
(13) 1-(P-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno como se describe en el documento WO2005/012326, representado por la fórmula (13);
(14) un derivado espirocetal de fórmula (14):
en donde R representa metoxi, trifluorometoxi, etoxi, etilo, isopropilo o tere-butilo;
(15) un derivado de pirazol-O-glucósido de fórmula (15)
en donde
R1 representa alcoxi C<1-3>,
L1, L2 independientemente entre sí representan H o F,
R6 representa H, (alquil C<1-3>)carbonilo, (alquil C<1-6>)oxicarbonilo, feniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo o bencilcarbonilo;
(16) un compuesto de fórmula (16):
(17) y sergliflozina, representada por la fórmula (17):
El término "dapagliflozina", tal como se emplea en el presente documento, se refiere a dapagliflozina de la estructura anterior, así como a formas farmacéuticamente aceptables de la misma, incluyendo los hidratos y solvatos de la misma y las formas cristalinas de la misma. El compuesto y los métodos de su síntesis se describen, por ejemplo, en el documento WO03/099836. Los hidratos preferidos, solvatos y formas cristalinas se describen, por ejemplo, en las solicitudes de patente WO2008/116179 y WO2008/002824.
El término "canagliflozina", tal como se emplea en el presente documento, se refiere a canagliflozina de la estructura anterior, así como a formas farmacéuticamente aceptables de la misma, incluyendo los hidratos y solvatos de la misma y las formas cristalinas de la misma. El compuesto y los métodos de su síntesis se describen, por ejemplo, en los documentos WO2005/012326 y WO2009/035969. Los hidratos preferidos, solvatos y formas cristalinas se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente WO2008/069327.
El término "empagliflozina", tal como se emplea en el presente documento, se refiere a empagliflozina de la estructura anterior, así como a formas farmacéuticamente aceptables de la misma, incluyendo los hidratos y solvatos de la misma y las formas cristalinas de la misma. El compuesto y el método de su preparación se describen en los documentos WO2005/092877, WO2006/120208 y WO2011/039108, por ejemplo. Una forma cristalina preferida se describe, por ejemplo, en las solicitudes de patente WO2006/117359 y WO2011/039107.
El término "atigliflozina", tal como se emplea en el presente documento, se refiere a atigliflozina de la estructura anterior, así como a formas farmacéuticamente aceptables de la misma, incluyendo los hidratos y solvatos de la misma y las formas cristalinas de la misma. El compuesto y los métodos de su síntesis se describen, por ejemplo, en el documento WO2004/007517.
El término "ipragliflozina", tal como se emplea en el presente documento, se refiere a ipragliflozina de la estructura anterior, así como a formas farmacéuticamente aceptables de la misma, incluyendo los hidratos y solvatos de la misma y las formas cristalinas de la misma. El compuesto y el método de su preparación se describen en los documentos WO2004/080990, WO2005/012326 y WO2007/114475, por ejemplo.
El término "tofogliflozina", tal como se emplea en el presente documento, se refiere a tofogliflozina de la estructura anterior, así como a formas farmacéuticamente aceptables de la misma, incluyendo los hidratos y solvatos de la misma y las formas cristalinas de la misma. El compuesto y los métodos de su síntesis se describen, por ejemplo, en los documentos WO2007/140191 y WO2008/013280.
El término "luseogliflozina", tal como se emplea en el presente documento, se refiere a luseogliflozina de la estructura anterior, así como a formas farmacéuticamente aceptables de la misma, incluyendo los hidratos y solvatos de la misma y las formas cristalinas de la misma.
El término "ertugliflozina", tal como se emplea en el presente documento, se refiere a ertugliflozina de la estructura anterior, así como a formas farmacéuticamente aceptables de la misma, incluyendo los hidratos y solvatos de la misma y las formas cristalinas de la misma. El compuesto se describe, por ejemplo, en el documento WO2010/023594.
El término "remogliflozina", tal como se emplea en el presente documento, se refiere a remogliflozina de la estructura anterior, así como a formas farmacéuticamente aceptables de la misma, incluyendo profármacos de remogliflozina, en particular, etabonato de remogliflozina, incluyendo los hidratos y solvatos de la misma y las formas cristalinas de la misma. Los métodos de su síntesis se describen, por ejemplo, en las solicitudes de patente EP1213296 y EP1354888.
El término "sergliflozina", tal como se emplea en el presente documento, se refiere a sergliflozina de la estructura anterior, así como a formas farmacéuticamente aceptables de la misma, incluyendo profármacos de sergliflozina, en particular, etabonato de sergliflozina, incluyendo los hidratos y solvatos de la misma y las formas cristalinas de la misma. Los métodos para su fabricación se describen, por ejemplo, en las solicitudes de patente EP 13447 80 y EP1489089.
El compuesto de fórmula (16) anterior y su fabricación se describen, por ejemplo, en los documentos WO2008/042688 o WO2009/014970.
Según la divulgación, los inhibidores de SGLT2 son derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo. Opcionalmente, uno o más grupos hidroxilo del grupo glucopiranosilo en dicho inhibidor de SGLT2 pueden acilarse con grupos seleccionados de (alquil C<1>-<18>)carbonilo, (alquil C<1-18>)oxicarbonilo, fenilcarbonilo y fenil-(alquil C<1-3>)-carbonilo.
Según la divulgación, los inhibidores de SGLT2 son derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo de fórmula (1) como se divulga anteriormente en el presente documento. Se prefieren todavía más los derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo de fórmula (18):
en donde
R3 representa ciclopropilo, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, 3-metil-but-1-ilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-hidroxi-ciclopropilo, 1-hidroxi-ciclobutilo, 1-hidroxi-ciclopentilo, 1-hidroxi-ciclohexilo, etinilo, etoxi, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2-hidroxiletilo, hidroximetilo, 3-hidroxi-propilo, 2-hidroxi-2-metil-prop-1-ilo, 3-hidroxi-3-metil-but-1-ilo, 1 -hidroxi-1-metil-etilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metil-etilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etilo, 2-metoxi-etilo, 2-etoxietilo, hidroxi, difluorometiloxi, trifluorometiloxi, 2-metiloxi-etiloxi, metilsulfanilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfinilo, etilsulfonilo, trimetilsililo, (R)-tetrahidrofuran-3-iloxi o (S)-tetrahidrofuran-3-iloxi o ciano (en donde R3 se selecciona preferentemente entre ciclopropilo, etilo, etinilo, etoxi, (R)-tetrahidrofuran-3-iloxi o (5)-tetrahidrofuran-3-iloxi; y R3 es lo más preferentemente ciclopropilo),
o un derivado del mismo, en donde uno o más grupos hidroxilo del grupo p-D-glucopiranosilo están acilados con grupos seleccionados de (alquil Ci-i8)carbonilo, (alquil Ci-i8)oxicarbonilo, fenilcarbonilo y fenil-(alquil C<1>-<3>)-carbonilo.
De acuerdo con la presente invención, el inhibidor de SGLT2 es i-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(P-D-glucopiranos-1-il)-benceno como se muestra en la fórmula (2) (también denominado en el presente documento "compuesto A"). Opcionalmente, uno o más grupos hidroxilo del grupo p-D-glucopiranosilo del compuesto A pueden acilarse con grupos seleccionados de (alquil Ci-i8)carbonilo, (alquil Ci-i8)oxicarbonilo, fenilcarbonilo y fenil-(alquil Ci-3)-carbonilo.
Por tanto, de acuerdo con la presente invención, el inhibidor de SGLT2 es el inhibidor de SGLT2 derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de fórmula (2) (es decir, el compuesto A), como se ha definido anteriormente en el presente documento.
Trastornos metabólicos
De acuerdo con la invención, los trastornos metabólicos o enfermedades metabólicas son todo tipo de alteraciones del metabolismo energético, que afectan, por ejemplo, al metabolismo de los hidratos de carbono y/o las grasas. Se prefiere afectar el control del metabolismo energético, especialmente el metabolismo de la glucosa al influir en la red reguladora responsable, por ejemplo, mediante la modulación de la actividad y/o concentraciones de insulina.
El trastorno metabólico puede ser un trastorno relacionado con la insulina. En particular, el trastorno metabólico puede ser resistencia a la insulina (o, de forma equivalente, intolerancia a la insulina). La resistencia a la insulina puede estar asociada con otra afección o trastorno metabólico, por ejemplo, la resistencia a la insulina puede estar asociada con una intolerancia a la glucosa, dislipidemia, disadipocinemina, inflamación asintomática, inflamación sistémica, inflamación sistémica de baja intensidad, que también comprende tejido adiposo, obesidad y/o adiposidad regional. El trastorno metabólico puede ser hiperinsulinemia. La hiperinsulinemia puede estar asociada con otra afección o trastorno metabólico, por ejemplo, la hiperinsulinemia puede estar asociada con la obesidad y/o adiposidad regional. En realizaciones preferidas, el trastorno metabólico puede ser resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y/o una afección asociada con la resistencia a la insulina y/o hiperinsulinemia. El tratamiento y/o la prevención de un trastorno metabólico de un animal equino de acuerdo con la invención puede ser el tratamiento y/o la prevención de la resistencia a la insulina y/o la hiperinsulinemia.
Las afecciones asociadas con la resistencia a la insulina y/o la hiperinsulinemia son, por ejemplo, intolerancia a la glucosa, dislipidemia, disadipocinemina, inflamación asintomática, inflamación sistémica, inflamación sistémica de baja intensidad, que también comprende tejido adiposo, obesidad y/o adiposidad regional. El tratamiento y/o la prevención de un trastorno metabólico de un animal equino de acuerdo con la invención puede ser el tratamiento y/o la prevención de intolerancia a la glucosa, dislipidemia, disadipocinemina, inflamación asintomática, inflamación sistémica, inflamación sistémica de baja intensidad, que también comprende tejido adiposo, obesidad y/o adiposidad regional en un animal equino.
En el presente documento, una afección o trastorno metabólico, por ejemplo, una afección o trastorno metabólico asociado con la resistencia a la insulina y/o hiperinsulinemia puede ser intolerancia a la glucosa. Por consiguiente, el tratamiento y/o la prevención de un trastorno metabólico de un animal equino de acuerdo con la invención puede ser i i
el tratamiento y/o la prevención de la intolerancia a la glucosa, preferentemente asociada con la resistencia a la insulina y/o hiperinsulinemia en un animal equino.
En el presente documento, una afección o trastorno metabólico, por ejemplo, una afección o trastorno metabólico asociado con la resistencia a la insulina y/o hiperinsulinemia puede ser dislipidemia. Por consiguiente, el tratamiento y/o la prevención de un trastorno metabólico de un animal equino de acuerdo con la invención puede ser el tratamiento y/o la prevención de la dislipidemia, preferentemente asociada con la resistencia a la insulina y/o hiperinsulinemia en un animal equino.
En el presente documento, una afección o trastorno metabólico, por ejemplo, una afección o trastorno metabólico asociado con la resistencia a la insulina y/o hiperinsulinemia puede ser disadipocinemina. Por consiguiente, el tratamiento y/o la prevención de un trastorno metabólico de un animal equino de acuerdo con la invención puede ser el tratamiento y/o la prevención de disadipocinemina, preferentemente asociada con la resistencia a la insulina y/o hiperinsulinemia en un animal equino.
En el presente documento, una afección o trastorno metabólico, por ejemplo, una afección o trastorno metabólico asociado con la resistencia a la insulina y/o hiperinsulinemia puede ser inflamación asintomática o inflamación sistémica, en particular inflamación sistémica de baja intensidad, que también comprende tejido adiposo. Por consiguiente, el tratamiento y/o la prevención de un trastorno metabólico de un animal equino de acuerdo con la invención puede ser el tratamiento y/o la prevención de inflamación asintomática o inflamación sistémica, en particular inflamación sistémica de baja intensidad, que también comprende tejido adiposo, preferentemente asociada con la resistencia a la insulina y/o hiperinsulinemia en un animal equino.
En el presente documento, una afección o trastorno metabólico, por ejemplo, una afección o trastorno metabólico asociado con la resistencia a la insulina y/o hiperinsulinemia puede ser obesidad. Por consiguiente, el tratamiento y/o la prevención de un trastorno metabólico de un animal equino de acuerdo con la invención puede ser el tratamiento y/o la prevención de la obesidad, preferentemente asociada con la resistencia a la insulina y/o hiperinsulinemia en un animal equino.
En el presente documento, una afección o trastorno metabólico, por ejemplo, una afección o trastorno metabólico asociado con la resistencia a la insulina y/o hiperinsulinemia puede ser adiposidad regional. Por consiguiente, el tratamiento y/o la prevención de un trastorno metabólico de un animal equino de acuerdo con la invención puede ser el tratamiento y/o la prevención de la adiposidad regional, preferentemente asociada con la resistencia a la insulina y/o hiperinsulinemia en un animal equino.
En algunas realizaciones, la intolerancia a la glucosa puede estar asociada con la obesidad y/o adiposidad regional. Por consiguiente, el tratamiento y/o la prevención de un trastorno metabólico de un animal equino de acuerdo con la invención puede ser el tratamiento y/o la prevención de la intolerancia a la glucosa asociada con la obesidad y/o la adiposidad regional en un animal equino.
La resistencia a la insulina puede describirse como la afección en la que las cantidades normales de insulina son inadecuadas para producir una respuesta normal de insulina a partir los adipocitos, células musculares y hepatocitos. La resistencia a la insulina en los adipocitos reduce los efectos de la insulina y produce una hidrólisis elevada de los triglicéridos almacenados en ausencia de medidas que aumenten la sensibilidad a la insulina o que proporcionen insulina adicional. El aumento de la movilización de los lípidos almacenados en estas células eleva los ácidos grasos libres en el plasma sanguíneo. La resistencia a la insulina en las células musculares reduce la absorción de glucosa (y, por tanto, el almacenamiento local de glucosa en forma de glucógeno), mientras que la resistencia a la insulina en los hepatocitos provoca una alteración de la síntesis de glucógeno y una incapacidad para suprimir la producción de glucosa. Las concentraciones sanguíneas elevadas de ácidos grasos, la reducción de la captación de glucosa muscular y el aumento de la producción de glucosa en el hígado, todo puede contribuir a las concentraciones sanguíneas elevadas de glucosa (hiperglucemia), aunque la hiperglucemia no es un problema importante, por ejemplo, en caballos con resistencia a la insulina. En el caballo, cuando los tejidos diana resistentes a la insulina, por ejemplo, el músculo esquelético, tienen una capacidad reducida para la absorción de glucosa, el páncreas es estimulado para que libere más insulina, dando lugar a hiperinsulinemia.
Los índices indirectos de la sensibilidad a la insulina se pueden calcular de acuerdo con el QUICKI(QUantitative Insulin sensitivity ChecK Index,índice de verificación cuantitativa de la sensibilidad a la insulina: 1/log(glucosa*insulina)) para la concentración sanguínea basal. Para las pruebas dinámicas, por ejemplo, durante una prueba de glucosa, se puede emplear un índice de Belfiore modificado (1/log(AABC-glucosa*AABC-insulina)).
La resistencia a la insulina puede estar presente en asociación con la adiposidad regional, por ejemplo, cuello crestado, depósitos de grasa de la cola, adiposidad visceral, hipertensión y dislipidemia que implican altas concentraciones de triglicéridos, pequeñas partículas densas de lipoproteínas de baja densidad (sdlDL) y disminución de las concentraciones de colesterol HDL. Respecto a la adiposidad visceral, existe una gran cantidad de datos probatorios en seres humanos que indican dos fuertes vínculos con la resistencia a la insulina. En primer lugar, a diferencia del tejido adiposo subcutáneo, las células adiposas viscerales producen cantidades significativas de citocinas proinflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) y las interleucinas 1 y 6, etc. En numerosos modelos experimentales, estas citocinas proinflamatorias alteran profundamente la acción normal de la insulina en los adipocitos y las células musculares, y pueden ser un factor importante en la resistencia a la insulina de todo el organismo que se observa en pacientes humanos con adiposidad visceral. Análogamente, en los equinos, los diferentes depósitos regionales excesivos de grasa contribuyen a una inflamación sistémica de baja intensidad. La causa de la gran mayoría de los casos de resistencia a la insulina sigue siendo desconocida. Claramente hay un componente heredado. Sin embargo, hay motivos para sospechar que la resistencia a la insulina está relacionada con una alimentación rica en hidratos de carbono. La inflamación también parece estar implicada en la aparición de resistencia a la insulina.
La hiperinsulinemia se puede describir como una afección en la que hay concentraciones excesivas, es decir, más de aproximadamente 10-20 |jUI/ml de insulina circulando en la sangre. Como se ha mencionado, está comúnmente presente en casos de, y puede ser una consecuencia de, resistencia a la insulina en animales equinos.
La intolerancia a la glucosa se puede describir como una afección en la que la respuesta a una exposición glucémica, por ejemplo, después de una comida o después de una prueba de carga (prueba de tolerancia a la glucosa), el pico glucémico de la oscilación de glucosa es mayor y/o la duración de la oscilación de glucosa se prolonga.
La dislipidemia o hiperlipidemia es la presencia de concentraciones elevadas o anómalas de lípidos y/o lipoproteínas en la sangre. Las anomalías de lípidos y lipoproteínas se consideran un factor de riesgo altamente modificable de enfermedad cardiovascular debido a la influencia del colesterol. El glicerol es un precursor para la síntesis de triacilgliceroles (triglicéridos) y de fosfolípidos en el hígado y el tejido adiposo. Cuando el organismo utiliza la grasa almacenada como fuente de energía, el glicerol y los ácidos grasos se liberan al torrente sanguíneo después de la hidrólisis de los triglicéridos. El hígado puede convertir el componente de glicerol en glucosa y proporciona energía para el metabolismo celular. Las concentraciones normales de ácidos grasos libres en la sangre de los equinos son concentraciones de 50 a 100 mg/dl (de 0,6 a 1,2 mmol/l). Las concentraciones normales de triglicéridos son, por ejemplo, de hasta aproximadamente 50 mg/dl. Las concentraciones sanguíneas normales de colesterol son, por ejemplo, aproximadamente 120 mg/dl para el caballo.
La disadipocinemina puede describirse como una afección en la que se desvían las concentraciones plasmáticas circulantes de sustancias biológicamente activas producidas en el tejido adiposo que actúan de forma autocrina/paracrina o endocrina, por ejemplo, una elevación de la leptina y/o una reducción de la adiponectina.
La inflamación asintomática o inflamación sistémica, en particular, la inflamación sistémica de baja intensidad se caracteriza por una mayor expresión y secreción de citocinas proinflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral alfa y/o una menor expresión y secreción de citocinas antiinflamatorias, por ejemplo, interleucina 10 y/o sus respectivos receptores.
La obesidad se puede describir como una afección médica en la que se ha acumulado exceso de grasa corporal en una extensión en la que puede tener un efecto adverso sobre la salud, lo que lleva a una reducción de la esperanza de vida. En los equinos, por ejemplo, durante el examen físico se encuentran puntuaciones del estado corporal iguales o superiores a 7 (sobre 9).
La adiposidad regional en animales equinos puede describirse como una afección en la que la grasa corporal (tejido adiposo) se acumula en regiones específicas, por ejemplo, el cuello (cuello crestado), a cada lado de la cola, prepucio, en depósitos adiposos en el área de la grupa, la región de la glándula mamaria y/o en los depósitos adiposos supraorbitarios. La adiposidad regional también abarca la adiposidad visceral, por ejemplo, aumento de la grasa omental.
Animales equinos
En el presente documento, la expresión "animal equino" puede usarse indistintamente con el término "equino" y abarca cualquier miembro del géneroEquus.Abarca, por ejemplo, cualquier caballo o poni, las designaciones taxonómicasEquus ferusy/oEquus caballus,y/o la subespecieEquus ferus caballus.El animal equino puede, por ejemplo, ser un caballo doméstico.
Formas farmacéuticamente aceptables
En el presente documento, las referencias al inhibidor de SGLT2 de acuerdo con lo reivindicado y/o su uso de acuerdo con la invención abarcan formas farmacéuticamente aceptables del inhibidor de SGLT2, salvo que se especifique lo contrario.
De acuerdo con la invención, se puede utilizar cualquier forma farmacéuticamente aceptable del inhibidor de SGLT2 (de fórmula (2). Por ejemplo, se puede utilizar una forma cristalina. Las formas de profármaco también están abarcadas por la presente invención.
Las formas de profármaco pueden incluir, por ejemplo, ésteres y/o hidratos. El término profármaco también pretende incluir cualquier portador unido covalentemente que libere el compuesto activo de la invenciónin vivocuando el profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la invención pueden prepararse modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de la invención de manera que se escindan las modificaciones, bien por manipulación rutinaria oin vivo,al compuesto precursor de la invención.
Las formas cristalinas para su uso de acuerdo con la invención incluyen un complejo del inhibidor de SGLT2 según lo reivindicado con uno o más aminoácidos (véase, por ejemplo, el documento WO 2014/016381). Un aminoácido para tal uso puede ser un aminoácido natural. El aminoácido puede ser un aminoácido proteógeno (incluyendo L-hidroxiprolina) o un aminoácido no proteógeno. El aminoácido puede ser un D- o un L-aminoácido. En algunas realizaciones preferidas, el aminoácido es prolina (L-prolina y/o D-prolina, preferentemente L-prolina). Por ejemplo, se prefiere un complejo cristalino de 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno (fórmula (2); compuesto A) con prolina (por ejemplo, L-prolina).
Por tanto, en el presente documento, se divulga un complejo cristalino entre uno o más aminoácidos naturales y el inhibidor de SGLT2 de acuerdo con lo reivindicado, por ejemplo, un complejo cristalino entre uno o más aminoácidos naturales y un inhibidor de SGLT2 derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de fórmula (2) (compuesto A). Por tanto, en el presente documento se divulga un complejo cristalino entre uno o más aminoácidos naturales y 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno (compuesto A).
En el presente documento, también se divulga el uso de uno o más complejos cristalinos como se ha definido anteriormente o más adelante para preparar una composición farmacéutica que sea adecuada para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o afecciones que pueden verse influenciadas por la inhibición del cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, preferentemente SGLT2. Se divulga además en el presente documento el uso de uno o más complejos cristalinos como se ha definido anteriormente o más adelante en el presente documento para preparar una composición farmacéutica para inhibir el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT2.
Un complejo cristalino entre uno o más aminoácidos naturales (por ejemplo, prolina, preferentemente L-prolina) y un inhibidor de SGLT2, es una forma farmacéuticamente aceptable preferida del inhibidor de SGLT2 según lo reivindicado para su uso de acuerdo con la presente invención. En particular, un complejo cristalino entre uno o más aminoácidos naturales (por ejemplo, prolina, preferentemente L-prolina) y el inhibidor de SGLT2 derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de fórmula (2) (compuesto A) es una forma farmacéuticamente aceptable preferida del inhibidor de SGLT2 para su uso de acuerdo con a la presente invención. Un complejo cristalino entre uno o más aminoácidos naturales (por ejemplo, prolina, preferentemente L-prolina) y 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno (compuesto A) es particularmente preferido como forma farmacéuticamente aceptable del inhibidor de SGLT2 para su uso de acuerdo con la presente invención.
También se divulga en el presente documento un método para preparar uno o más complejos cristalinos como se ha definido anteriormente y en lo sucesivo, comprendiendo dicho método las siguientes etapas:
(a) preparar una solución del inhibidor de SGLT2 y uno o más aminoácidos naturales en un disolvente o una mezcla de disolventes;
(b) almacenar la solución para precipitar el complejo cristalino fuera de la solución;
(c) eliminar el precipitado de la solución; y
(d) secar el precipitado opcionalmente hasta que se haya eliminado cualquier exceso de dicho disolvente o mezcla de disolventes.
Por supuesto, una determinada actividad farmacéutica es el requisito previo básico que debe cumplir un agente farmacéuticamente activo antes de que se apruebe como medicamento en el mercado. Sin embargo, hay una variedad de requisitos adicionales que debe cumplir un agente farmacéuticamente activo. Estos requisitos se basan en diversos parámetros que están relacionados con la naturaleza de la propia sustancia activa. Sin ser restrictivos, algunos de estos parámetros son la estabilidad del agente activo en diversas condiciones ambientales, su estabilidad durante la producción de la formulación farmacéutica y la estabilidad del agente activo en las composiciones de medicamento finales. La sustancia farmacéuticamente activa utilizada para preparar las composiciones farmacéuticas debe ser lo más pura posible y debe garantizarse su estabilidad durante el almacenamiento a largo plazo en diversas condiciones ambientales. Esto es esencial para evitar el uso de composiciones farmacéuticas que contengan, además de la sustancia activa real, productos de degradación del mismo, por ejemplo. En tales casos, el contenido de sustancia activa en el medicamento puede ser menor que el especificado.
La distribución uniforme del medicamento en la formulación es un factor fundamental, particularmente cuando el medicamento debe administrarse en dosis bajas. Para garantizar una distribución uniforme, el tamaño de partícula de la sustancia activa puede reducirse a un nivel adecuado, por ejemplo, por molienda. Dado que debe evitarse en la medida de lo posible la degradación de la sustancia farmacéuticamente activa como efecto secundario de la molienda (o micronización), a pesar de las duras condiciones requeridas durante el proceso, es esencial que la sustancia activa sea muy estable durante todo el proceso de molienda. Solo si la sustancia activa es suficientemente estable durante el proceso de molienda, es posible producir una formulación farmacéutica homogénea que siempre contenga la cantidad especificada de sustancia activa de manera reproducible.
Otro problema que puede surgir en el proceso de molienda para preparar la formulación farmacéutica deseada es el aporte de energía causado por este proceso y la tensión en la superficie de los cristales. En ciertas realizaciones, esto puede conducir a cambios polimorfos, a la amortización o a un cambio en la red cristalina. Dado que la calidad farmacéutica de una formulación farmacéutica requiere que la sustancia activa siempre tenga la misma morfología cristalina, la estabilidad y las propiedades de la sustancia activa cristalina también están sujetas a requisitos estrictos desde este punto de vista.
La estabilidad de una sustancia farmacéuticamente activa también es importante en las composiciones farmacéuticas para determinar el período de estabilidad del medicamento particular; el período de estabilidad es el período de tiempo durante el cual el medicamento puede administrarse sin ningún riesgo. La alta estabilidad de un medicamento en las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en diversas condiciones de almacenamiento es, por lo tanto, una ventaja adicional tanto para el paciente como para el fabricante.
La absorción de humedad reduce el contenido de sustancia farmacéuticamente activa como consecuencia del aumento de peso provocado por la absorción de agua. Las composiciones farmacéuticas con tendencia a absorber humedad deben protegerse de la humedad durante el almacenamiento, por ejemplo, mediante la adición de agentes secantes adecuados o almacenando el medicamento en un ambiente donde esté protegido de la humedad. Preferentemente, por lo tanto, una sustancia farmacéuticamente activa debería ser, en el mejor de los casos, ligeramente higroscópica.
Por otra parte, la disponibilidad de una forma cristalina bien definida permite la purificación de la sustancia farmacológica por recristalización.
Además de los requisitos indicados anteriormente, debe tenerse en cuenta en general que cualquier cambio en el estado sólido de una composición farmacéutica que sea capaz de mejorar su estabilidad física y química proporciona una ventaja significativa sobre las formas menos estables del mismo medicamento.
Un complejo cristalino entre un aminoácido natural y el inhibidor de SGLT2 de acuerdo con lo reivindicado cumple con los requisitos importantes mencionados anteriormente.
Preferentemente, el aminoácido natural está presente en su forma enantiomérica (D) o (L), lo más preferentemente en forma del enantiómero (L).
Además, se prefieren aquellos complejos cristalinos de acuerdo con esta invención que se forman entre el inhibidor de SGLT2 y un aminoácido natural, lo más preferentemente entre el compuesto A y el enantiómero (L) de un aminoácido natural.
Los aminoácidos preferidos de acuerdo con esta invención se seleccionan del grupo que consiste en fenilalanina y prolina, en particular (L)-prolina y (L)-fenilalanina.
De acuerdo con una realización preferida, el complejo cristalino se caracteriza porque el aminoácido natural es prolina, en particular (L)-prolina.
Preferentemente, la proporción molar del inhibidor de SGLT2 y el aminoácido natural está en el intervalo de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:3; más preferentemente de aproximadamente 1,5:1 a aproximadamente 1:1,5, incluso más preferentemente de aproximadamente 1,2:1 a aproximadamente 1:1,2, lo más preferentemente aproximadamente 1:1. En lo sucesivo, dicha realización se denomina "complejo (1:1)" o "complejo 1:1".
Por lo tanto, un complejo cristalino preferido de acuerdo con esta invención es un complejo (1:1) entre dicho inhibidor de SGLT2 y prolina; en particular de dicho inhibidor de SGLT2 y L-prolina.
De acuerdo con una realización preferida, el complejo cristalino, en particular el complejo 1:1 de dicho inhibidor de SGLT2 con L-prolina, es un hidrato.
Preferentemente, la proporción molar del complejo cristalino y agua está en el intervalo de aproximadamente 1:0 a 1:3; más preferentemente de aproximadamente 1:0 a 1:2, incluso más preferentemente de aproximadamente 1:0,5 a 1:1,5, lo más preferentemente de aproximadamente 1:0,8 a 1:1,2, en particular aproximadamente 1:1.
El complejo cristalino de dicho inhibidor de SGLT2 con prolina, en particular con L-prolina y agua, puede identificarse y distinguirse de otras formas cristalinas mediante sus patrones característicos de difracción de rayos X en polvo (XRPD).
Por ejemplo, un complejo cristalino de compuesto A con L-prolina se caracteriza preferentemente por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en 20,28, 21,14 y 21,64 grados 20 (±0,1 grados 20), en donde dicho patrón de difracción de rayos X en polvo se crea usando radiación CuKai.
En particular, dicho patrón de difracción de rayos X en polvo comprende picos en 4,99, 20,28, 21,14, 21,64 y 23,23 grados 20 (±0,1 grados 20), en donde dicho patrón de difracción de rayos X en polvo se crea usando radiación CuKai. Más específicamente, dicho patrón de difracción de rayos X en polvo comprende picos en 4,99, 17,61, 17,77, 20,28, 21,14, 21,64, 23,23 y 27,66 grados 20 (±0,1 grados 20), en donde dicho patrón de difracción de rayos X en polvo se crea usando radiación CuKa<1>.
Aún más específicamente, dicho patrón de difracción de rayos X en polvo comprende picos en 4,99, 15,12, 17,61, 17,77, 18,17, 20,28, 21,14, 21,64, 23,23 y 27,66 grados 20 (±0,1 grados 20), en donde dicho patrón de difracción de rayos X en polvo se crea con radiación CuKa<1>.
Incluso más específicamente, el complejo cristalino del compuesto A y L-prolina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo, creado con radiación CuKa<1>, que comprende picos en grados 20 (±0,1 grados 20) como se presenta en la Tabla 1.
Tabla 1: Patrón de difracción de rayos X en polvo del complejo cristalino del compuesto A y L-prolina (solo se
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Incluso más específicamente, dicho complejo cristalino se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo, creado con radiación CuKa<1>, que comprende picos en grados 20 (±0,1 grados 20 como se muestra en la Figura 13. Además, dicho complejo cristalino del compuesto A con L-prolina se caracteriza por un punto de fusión superior a 89 °C, en particular, en un intervalo de aproximadamente 89 °C a aproximadamente 115 °C, más preferentemente en un intervalo de aproximadamente 89 °C a aproximadamente 110 °C (determinado mediante DSC(DifferentialScanning Calorimetry,calorimetría diferencial de barrido); evaluado como temperatura de inicio; velocidad de calentamiento 0,1667 °C/s [10 K/min]). Se puede observar que este complejo cristalino se funde bajo deshidratación. La curva de DSC obtenida se muestra en la Figura 14.
Dicho complejo cristalino del compuesto A con L-prolina muestra una pérdida de peso mediante gravimetría térmica (TG). La pérdida de peso observada indica que la forma cristalina contiene agua que puede estar unida por adsorción y/o puede ser parte de la red cristalina, es decir, la forma cristalina puede estar presente en forma de un hidrato cristalino. El contenido de agua en forma cristalina se encuentra en el intervalo del 0 a aproximadamente el 10 % en peso, en particular del 0 a aproximadamente el 5 % en peso, aún más preferentemente de aproximadamente el 1,5 a aproximadamente el 5 % en peso. La línea de puntos representa una pérdida de peso de entre el 2,8 y el 3,8 % de agua. A partir de la pérdida de peso observada se puede estimar una estequiometría cercana a la de un monohidrato.
Dicho complejo cristalino tiene propiedades físico-químicas ventajosas que son beneficiosas en la preparación de una composición farmacéutica. En particular, el complejo cristalino tiene una alta estabilidad física y química en diversas condiciones ambientales y durante la producción de un medicamento. Por ejemplo, los cristales se pueden obtener en una forma y tamaño de partícula que sean particularmente adecuados en un método de producción para formulaciones farmacéuticas sólidas. Además los cristales muestran una alta estabilidad mecánica que permite la molienda de los cristales. Además, el complejo cristalino no muestra una alta tendencia a absorber humedad y es químicamente estable, es decir, el complejo cristalino permite la producción de una formulación farmacéutica sólida con un largo período de estabilidad. Por otra parte, el complejo cristalino tiene una solubilidad favorablemente alta en un amplio intervalo de pH, lo que resulta ventajoso en formulaciones farmacéuticas sólidas para administración oral.
Los patrones de difracción de rayos X en polvo pueden registrarse utilizando un difractómetro STOE - STADI P en modo de transmisión equipado con un detector sensible a la ubicación (OED) y un ánodo de Cu como fuente de rayos X (radiación CuK a<1>, A = 1,54056 A, 40 kV, 40 mA). En la Tabla 1, los valores "20 [°]" indican el ángulo de difracción en grados y los valores "d [A]" indican las distancias especificadas en A entre los planos de la red. La intensidad que se muestra en la Figura 13 se da en unidades de cps (conteos por segundo).
Para permitir el error experimental, los valores de 20 descritos anteriormente deben considerarse con una precisión de ± 0,1 grados 20, en particular ± 0,05 grados 20. Es decir, al evaluar si una muestra dada de cristales del compuesto A es la forma cristalina de acuerdo con los valores de 20 descritos anteriormente, un valor de 20 observado experimentalmente para la muestra debe considerarse idéntico a un valor característico descrito anteriormente si está dentro de ± 0,1 grados 20 del valor característico, en particular si está dentro de ± 0,05 grados 20 del valor característico.
El punto de fusión se determina mediante DSC (calorimetría diferencial de barrido) usando un DSC 821 (Mettler Toledo). La pérdida de peso se determina mediante gravimetría térmica (TG,Thermal Gravimetry)utilizando un TGA 851 (Mettler Toledo).
También se divulga en el presente documento un método para preparar un complejo cristalino como se ha definido anteriormente y en lo sucesivo en el presente documento, comprendiendo dicho método las siguientes etapas:
(a) preparar una solución del inhibidor de SGLT2 según lo reivindicado y uno o más aminoácidos naturales en un disolvente o una mezcla de disolventes;
(b) almacenar la solución para precipitar el complejo cristalino fuera de la solución;
(c) eliminar el precipitado de la solución; y
(d) secar el precipitado opcionalmente hasta que se haya eliminado cualquier exceso de dicho disolvente o mezcla de disolventes.
De acuerdo con la etapa (a), se prepara una solución del inhibidor de SGLT2 y uno o más aminoácidos naturales en un disolvente o una mezcla de disolventes. Preferentemente, la solución está saturada o al menos casi saturada o incluso sobresaturada con respecto al complejo cristalino. En la etapa (a), el inhibidor de SGLT2 se puede disolver en una solución que comprende uno o más aminoácidos naturales o el uno o más aminoácidos naturales se pueden disolver en una solución que comprende el inhibidor de SGLT2. De acuerdo con un procedimiento alternativo, el inhibidor de SGLT2 se disuelve en un disolvente o mezcla de disolventes para producir una primera solución y uno o más aminoácidos naturales se disuelven en un disolvente o mezcla de disolventes para producir una segunda solución. Después, dicha primera solución y dicha segunda solución se combinan para formar la solución de acuerdo con la etapa (a).
Preferentemente, la proporción molar del aminoácido natural y el inhibidor de SGLT2 en la solución corresponde a la proporción molar del aminoácido natural y el inhibidor de SGLT2 en el complejo cristalino que se va a obtener. Por lo tanto, una proporción molar preferida está en el intervalo de aproximadamente 1:2 a 3:1; lo más preferentemente aproximadamente 1:1.
Los disolventes adecuados se seleccionan preferentemente del grupo que consiste en alcanoles C<1-4>, agua, acetato de etilo, acetonitrilo, acetona, dietiléter, tetrahidrofurano, y mezcla de dos o más de estos disolventes.
Los disolventes más preferidos se seleccionan del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, agua y mezcla de dos o más de estos disolventes, en particular, mezclas de uno o más de dichos disolventes orgánicos con agua.
Los disolventes particularmente preferidos se seleccionan del grupo que consiste en metanol, isopropanol, agua y mezclas de etanol y/o isopropanol con agua.
En caso de tomarse una mezcla de agua y uno o más alcanoles C<1-4>, en particular de metanol, etanol y/o isopropanol, lo más preferentemente de etanol, una proporción en volumen preferida de agua: alcanol está en el intervalo de aproximadamente 99:1 a 1:99; más preferentemente de aproximadamente 50:1 a 1:80; aún más preferentemente de aproximadamente 10:1 a 1:60.
Preferentemente, la etapa (a) se lleva a cabo aproximadamente a temperatura ambiente (aproximadamente 20 °C) o a una temperatura elevada hasta aproximadamente el punto de ebullición del disolvente o mezcla de disolventes utilizados.
De acuerdo con una realización preferida, el material de partida del inhibidor de SGLT2 y/o de uno o más aminoácidos naturales y/o del disolvente y mezclas de disolventes contienen una cantidad de H<2>O que es al menos la cantidad requerida para formar un hidrato del inhibidor de SGLT2; en particular, al menos 1 mol, preferentemente al menos 1,5 mol de agua por mol de inhibidor de SGLT2. Aún más preferentemente la cantidad de agua es al menos 2 moles de agua por mol de inhibidor de SGLT2. Esto significa que el inhibidor de SGLT2 (compuesto A) como material de partida o uno o más aminoácidos naturales o dicho disolvente o mezcla de disolventes, o dichos compuestos y/o disolventes combinados contienen una cantidad de H<2>O como se especifica anteriormente. Por ejemplo, si el material de partida del inhibidor de SGLT2 (compuesto A) o del aminoácido natural en la etapa (a) contiene suficiente agua como se especifica anteriormente, no es obligatorio un contenido de agua en el(los) disolvente(s).
Para reducir la solubilidad del complejo cristalino de acuerdo con esta invención en la solución, en la etapa (a) y/o en la etapa (b) se pueden añadir uno o más antidisolventes, preferentemente durante la etapa (a) o al comienzo de la etapa (b). El agua es un ejemplo de antidisolvente adecuado. La cantidad de antidisolvente se selecciona preferentemente para obtener una solución sobresaturada o saturada con respecto al complejo cristalino.
En la etapa (b), la solución se almacena durante un tiempo suficiente para obtener un precipitado, es decir, el complejo cristalino. La temperatura de la solución en la etapa (b) es aproximadamente la misma o menor que en la etapa (a). Durante el almacenamiento, es preferible reducir la temperatura de la solución, preferentemente a una temperatura en el intervalo de 20 °C a 0 °C o incluso inferior. La etapa (b) se puede realizar con o sin agitación. Como sabe el experto en la materia, durante el período de tiempo y la diferencia de temperatura en la etapa (b), el tamaño, la forma y la calidad de los cristales obtenidos se pueden controlar. Además, la cristalización puede inducirse mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, por medios mecánicos como rascar o frotar la superficie de contacto del recipiente de reacción, por ejemplo, con una varilla de vidrio. Opcionalmente, la solución (casi) saturada o sobresaturada puede inocularse con cristales de siembra.
En la etapa (c), el disolvente o los disolventes se pueden eliminar del precipitado mediante métodos conocidos como, por ejemplo, filtración, filtración por aspiración, decantación o centrifugación.
En la etapa (d), se elimina un exceso de disolvente(s) del precipitado mediante métodos conocidos por el experto en la materia, como por ejemplo reduciendo la presión parcial del(los) disolvente(s), preferentemente al vacío y/o calentando por encima de aprox. 20 °C, preferentemente en un intervalo de temperatura inferior a 100 °C, aún más preferentemente inferior al 85 °C.
El compuesto A se puede sintetizar mediante métodos como se describen o citan específica y/o generalmente en la solicitud internacional WO2007/128749 y/o en los ejemplos divulgados en el presente documento a continuación. También se pueden investigar las propiedades biológicas del compuesto A como se describe en el documento WO2007/128749.
Un complejo cristalino como se describe en el presente documento se emplea preferentemente como sustancia activa del fármaco en forma sustancialmente pura, es decir, esencialmente exenta de otras formas cristalinas del inhibidor de SGLT2 (compuesto A). Sin embargo, la invención también abarca un complejo cristalino mezclado con otra forma o formas cristalinas. Si la sustancia activa del fármaco es una mezcla de formas cristalinas, se prefiere que la sustancia comprenda al menos el 50 % en peso, aún más preferentemente al menos el 90 % en peso, lo más preferentemente al menos el 95 % en peso del complejo cristalino como se describe en el presente documento.
En vista de su capacidad para inhibir la actividad de SGLT, un complejo cristalino de acuerdo con la invención es adecuado para el uso en el tratamiento y/o tratamiento preventivo de afecciones o enfermedades que pueden verse afectadas por la inhibición de la actividad de SGLT, particularmente la actividad de SGLT-2, en particular los trastornos metabólicos como se describen en el presente documento. El complejo cristalino de acuerdo con la invención también es adecuado para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o tratamiento preventivo de afecciones o enfermedades que pueden verse afectadas por la inhibición de la actividad de SGLT, particularmente la actividad de SGLT-2, en particular trastornos metabólicos como se describe en el presente documento. Un complejo cristalino como se describe en el presente documento (en particular del compuesto A con un aminoácido natural, por ejemplo, prolina, particularmente L-prolina) también es adecuada para su uso en el tratamiento de equinos.
Composiciones farmacéuticas y formulaciones
El inhibidor de SGLT2 para uso de acuerdo con la invención de acuerdo con lo reivindicado puede prepararse en forma de composiciones farmacéuticas. Puede prepararse en forma de formulaciones sólidas o líquidas. En cualquier caso, se prepara preferentemente para administración oral, preferentemente en forma líquida para administración oral. Sin embargo, el inhibidor de SGLT2 también se puede preparar, por ejemplo, para administración parenteral.
Las formulaciones sólidas incluyen comprimidos, formas granulares y otras formas sólidas tales como supositorios. Entre las formulaciones sólidas, se prefieren comprimidos y formas granulares.
Las composiciones farmacéuticas en el sentido de la presente invención pueden comprender el inhibidor de SGLT2 según lo reivindicado de acuerdo con la invención y uno o más excipientes. Puede utilizarse cualquier excipiente que permita o favorezca el efecto médico deseado. Dichos excipientes están disponibles para el experto. Los excipientes útiles son, por ejemplo, los antiadherentes (utilizados para reducir la adherencia entre el polvo (gránulos) y las caras del punzón y evitar así que se peguen a los punzones de comprimidos), aglutinantes (aglutinantes en solución o aglutinantes secos que mantienen unidos los ingredientes), recubrimientos (para proteger los ingredientes de los comprimidos del deterioro provocado por la humedad del aire y hacer que los comprimidos grandes o de sabor desagradable sean más fáciles de tragar), disgregantes (para permitir que el comprimido se rompa al diluirse), cargas, diluyentes, saporíferos, colorantes, deslizantes (reguladores del flujo para potenciar el flujo de polvo reduciendo la fricción y la cohesión entre partículas), lubricantes (para evitar que los ingredientes se aglomeren y se peguen a las perforadoras de comprimidos o a la máquina llenadora de cápsulas), conservantes, sorbentes, edulcorantes, etc.
Las formulaciones de acuerdo con la invención, por ejemplo, formulaciones sólidas, pueden comprender vehículos y/o disgregantes seleccionados del grupo de azúcares y alcoholes de azúcar, por ejemplo, manitol), lactosa, almidón, celulosa, celulosa microcristalina y derivados de celulosa, por ejemplo, metilcelulosa y similares.
Los procedimientos de fabricación para formulaciones adecuadas para animales equinos son conocidos por el experto en la materia, y para formulaciones sólidas comprenden, por ejemplo, compresión directa, granulación en seco y granulación en húmedo. En el proceso de compresión directa, el principio activo y todos los demás excipientes se colocan juntos en un aparato de compresión que se aplica directamente para prensar comprimidos a partir de este material. Opcionalmente, los comprimidos resultantes pueden recubrirse posteriormente para protegerlos física y/o químicamente, por ejemplo, mediante un material conocido del estado de la técnica.
Una unidad para la administración, por ejemplo, una única dosis líquida o una unidad de una formulación sólida, por ejemplo, un comprimido, puede comprender de 5 a 2500 mg, o por ejemplo, 5 a 2000 mg, 5 mg a 1500 mg, 10 mg a 1500 mg, 10 mg a 1000 mg o 10-500 mg del inhibidor de SGLT2 según lo reivindicado para su uso de acuerdo con la invención. Tal como entenderá el experto en la materia, el contenido del inhibidor de SGLT2 en una formulación sólida, o cualquier formulación como se describe en el presente documento para administración a un animal equino, podrá aumentarse o disminuirse según convenga en proporción al peso corporal del animal equino que se vaya a tratar.
En una realización, una composición farmacéutica para uso de acuerdo con la invención está diseñada para administración oral o parenteral, preferentemente para administración oral. Especialmente la administración oral se mejora mediante excipientes que modifican el olor y/o las propiedades hápticas de la composición farmacéutica para el paciente previsto, por ejemplo, como se describe.
Cuando el inhibidor de SGLT2 según lo reivindicado para su uso de acuerdo con la invención se formula para administración oral, se prefiere que los excipientes confieran propiedades, por ejemplo, palatabilidad y/o masticabilidad que hagan que la formulación sea adecuada para la administración a un animal equino.
También se prefieren las formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas pueden ser, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones. Pueden administrarse directamente al animal equino o pueden mezclarse con la comida y/o bebida (por ejemplo, agua potable o similar) del animal equino. Una ventaja de una formulación líquida (similar a una formulación en forma granular), es que dicha forma farmacéutica permite posologías exactas. Por ejemplo, el inhibidor de SGLT2 puede tener una posología exacta en proporción a la masa corporal de un animal equino. El experto en la materia conoce composiciones típicas de formulaciones líquidas. Además de la sustancia activa, las formulaciones líquidas pueden comprender, por ejemplo, solubilizante.
Posología y administración
Un experto en la materia puede determinar las dosis adecuadas para los usos de la presente invención. Las unidades de dosificación preferidas incluyen mg/kg, es decir, mg de inhibidor de SGLT2 por masa corporal del animal equino.
El inhibidor de SGLT2 de la invención tal de acuerdo con lo reivindicado puede, por ejemplo, administrarse en dosis de 0,01 a 5 mg/kg de peso corporal al día, por ejemplo, 0,01-4 mg/kg, por ejemplo, 0,01-3 mg/kg, por ejemplo, 0,01 2 mg/kg, por ejemplo, 0,01-1,5 mg/kg, por ejemplo, 0,01-1 mg/kg, por ejemplo, 0,01-0,75 mg/kg, por ejemplo, 0,01 0,5 mg/kg, por ejemplo, 0,01-0,4 mg/kg, por ejemplo, 0,01-0,4 mg/kg de peso corporal al día. Preferentemente la dosis es de 0,02 a 0,5 mg/kg de peso corporal al día, más preferentemente 0,03-0,4 mg/kg de peso corporal al día, por ejemplo, 0,03-0,3 mg/kg de peso corporal al día.
En una realización preferida, el inhibidor de SGLT2 o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar en dosis de 0,01 a 3,0 mg/kg de peso corporal al día, preferentemente de 0,02 a 1,0 mg/kg de peso corporal al día, más preferentemente de 0,03 a 0,4 mg/kg de peso corporal al día. Por tanto, el inhibidor de SGLT2 o su forma farmacéuticamente aceptable puede prepararse para la administración de 0,01 a 3,0 mg/kg de peso corporal al día, preferentemente de 0,02 a 1,0 mg/kg de peso corporal al día, más preferentemente de 0,03 a 0,4 mg/kg de peso corporal al día.
Un profesional experto en la materia puede preparar el inhibidor de SGLT2 de la invención para su administración de acuerdo con una dosis deseada.
Preferentemente, de acuerdo con la invención, el inhibidor de SGLT2 se administra no más de tres veces al día, más preferentemente no más de dos veces al día, más preferentemente solo una vez al día. La frecuencia de administración se puede adaptar a la tasa de alimentación típica del animal equino.
De acuerdo con la invención, el inhibidor de SGLT2, es decir, el compuesto A, puede administrarse de manera que se alcance una concentración en plasma sanguíneo adecuada del inhibidor de SGLT2 (por ejemplo, una concentración en plasma sanguíneo máxima o una concentración en plasma sanguíneo después de un tiempo determinado, por ejemplo, 4, 8, 12 o 24 horas después de la administración oral, preferentemente aproximadamente 8 horas después de la administración oral). Por ejemplo, para el compuesto A, la concentración en plasma sanguíneo (por ejemplo, concentración máxima en plasma sanguíneo o concentración en plasma sanguíneo después de dicho tiempo dado después de la administración oral) puede estar dentro del intervalo de 2 a 4000 nM, por ejemplo, de 20 a 3000 nM o por ejemplo, de 40 a 2000 nM.
Preferentemente, después de la administración y el tiempo necesario para que el inhibidor de SGLT2 llegue al torrente sanguíneo, dichas concentraciones se mantienen en la sangre durante un intervalo de tiempo de al menos 12 horas, más preferentemente al menos 18 horas, lo más preferentemente al menos 24 h.
Preferentemente, de acuerdo con la invención, el inhibidor de SGLT2 tal de acuerdo con lo reivindicado se administra por vía oral, en forma líquida o sólida. El inhibidor de SGLT2 se puede administrar directamente en la boca del animal (por ejemplo, usando una jeringa, preferentemente una jeringa graduada por peso corporal) o junto con la comida o bebida del animal (por ejemplo, con su agua potable o similar), en cada caso preferentemente en forma líquida. Los inhibidores de SGLT2 pueden, sin embargo, también ser administrados, por ejemplo, por vía parenteral o por cualquier otra vía de administración, por ejemplo, por vía rectal.
El inhibidor de SGLT2 se puede usar solo o junto con otro fármaco. En algunas realizaciones, el inhibidor de SGLT2 se utiliza junto con uno o más fármacos antihiperglucemiantes orales adicionales. Cuando el inhibidor de SGLT2 se utiliza junto con otro fármaco, el inhibidor de SGLT2 y cualquier otro fármaco se pueden administrar simultáneamente, secuencialmente (en cualquier orden) y/o de acuerdo con una pauta posológica escalonada cronológicamente. En dichas realizaciones, cuando un fármaco adicional para administración combinada con el inhibidor de SGLT2 no se administra simultáneamente con el inhibidor de SGLT2, el inhibidor de SGLT2 y cualquier otro fármaco se administran preferentemente en un período de al menos 2 semanas, 1 mes, 2 meses, 4 meses, 6 meses o más, por ejemplo, 12 meses o más.
En algunas realizaciones, el inhibidor de SGLT2 (ya sea usado solo o junto con otro fármaco) no se usa junto con 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin)-1-il)-8-[3-(R)-amino-piperidin-1-il-xantina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es decir, el animal equino no se trata con dicho compuesto. En algunas realizaciones, el inhibidor de SGLT2 no se usa junto con un inhibidor de DPP-IV, es decir, el animal equino no se trata con un inhibidor de DPP-IV.
En algunas realizaciones, el inhibidor de SGLT2 se utiliza como monoterapia, es decir, terapia independiente, es decir, no se administra ningún otro medicamento al animal equino para el tratamiento y/o la prevención del mismo trastorno metabólico, es decir, el trastorno metabólico para el que se administra el inhibidor de SGLT2. Por ejemplo, no se administra ningún otro medicamento al animal equino para el tratamiento y/o la prevención del mismo trastorno metabólico dentro de un período de al menos 2, 3 o 4 semanas antes y después de la administración del inhibidor de SGLT2.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra que todas las dosis de 0,3 mg/kg de peso corporal o 3 mg/kg de peso corporal por vía oral, o 1 mg/kg de peso corporal i.v. del compuesto A, provocaron aumentos notables de la concentración de glucosa en orina en los caballos.
La Figura 2 muestra la correlación entre el nivel plasmático del compuesto A y la excreción urinaria de glucosa normalizada con respecto a la creatinina urinaria (glucosa/creatinina).
La Figura 3 compara los cambios relativos en la glucosa en sangre durante un período de 0 a 210 minutos (valores medios; momento basal como covariable) en una prueba de azúcar oral (PAO) en animales tratados y de control el día 28 del período de tratamiento (líneas en negrita) con los mismos animales el día -14 antes del comienzo del período de tratamiento (líneas de puntos). A modo de comparación, las finas líneas de puntos representan el curso temporal de la oscilación de glucosa en el PAO de un caballo sano tolerante a la glucosa.
La Figura 4 muestra el cambio de glucosa en plasma [mM] durante un período de tiempo después del tratamiento con el compuesto A o su vehículo y la alimentación. Para el grupo de control se proporcionan datos individuales, mientras que para los caballos tratados con el compuesto A se dan datos medios para cada grupo de posología (0,3 mg/kg de peso corporal o 3 mg/kg de peso corporal por vía oral, o 1 mg/kg de peso corporal i.v.).
La Figura 5 muestra un curso temporal de las concentraciones de insulina en sangre [pUI/ml] en caballos resistentes a la insulina durante una PAO después de 4 semanas de tratamiento con el compuesto A (líneas continuas) o su vehículo (líneas de puntos). Se dan los valores medios del grupo. Línea gruesa: 2 h después de la administración del compuesto/vehículo; línea más fina: 24 horas después de la última administración del compuesto/vehículo.
La Figura 6 muestra las concentraciones plasmáticas de insulina basales [mUI/ml] antes del tratamiento (día -12), el día 14 y el día 29 del tratamiento con el compuesto A o su vehículo. Se dan los datos individuales (líneas finas) y los valores medios del grupo (líneas gruesas).
La Figura 7 muestra la sensibilidad a la insulina basal de los caballos tratados y de control expresada por el QUICKI (índice de verificación cuantitativa de la sensibilidad a la insulina, es decir, 1/(log(insulina en ayunas pmol/l) log(glucosa en ayunas mmol/l)). Se tomaron medidas antes del tratamiento (día -12), el día 14 y el día 29 del tratamiento con el compuesto A o su vehículo. Se dan los datos individuales (líneas finas) y los valores medios del grupo (líneas gruesas).
La Figura 8 muestra los valores de ABC (área bajo la curva) de insulina plasmática [mUI/ml/min] (valor inicial como covariable) antes del tratamiento (día -12), el día 28 (2 h después de la administración del compuesto/vehículo) y el día 30 (24 h después de la última administración del compuesto/vehículo) del tratamiento con el compuesto A o su vehículo. Se dan los datos individuales (líneas finas) y los valores medios del grupo (líneas gruesas).
La Figura 9 muestra la sensibilidad a la insulina de los caballos tratados y de control expresada por el índice de sensibilidad a la insulina de Belfiore (es decir, 1/(log(ABCAinsulina * ABCAglucosa)). Las mediciones se tomaron antes del tratamiento (día -12), el día 28 (2 h después de la administración del compuesto/vehículo) y el día 30 (24 h después de la última administración del compuesto/vehículo) del tratamiento con el compuesto A o su vehículo. Se dan los datos individuales (líneas finas) y los valores medios del grupo (líneas gruesas).
La Figura 10 muestra el curso temporal de la eliminación de ácidos grasos no esterificados (AGNE, pEq/l) del torrente sanguíneo medido durante una prueba de tolerancia a la insulina intravenosa (PTIiv). Los valores medios del grupo se dan para los caballos tratados con el compuesto A (líneas continuas) o su vehículo (líneas de puntos). La gráfica A muestra los resultados de la PTIiv antes del período de tratamiento, la gráfica B representa los resultados después de 5 semanas de tratamiento.
La Figura 11 muestra las concentraciones plasmáticas de leptina basales [ng/ml] antes del tratamiento (día -12), el día 14 y el día 29 del tratamiento con el compuesto A o su vehículo. Se dan los datos individuales (líneas finas) y los valores medios del grupo (líneas gruesas).
La Figura 12 muestra la masa corporal de los caballos [kg] antes del tratamiento (día -12), el día 14 y el día 29 del tratamiento con el compuesto A o su vehículo. Se dan los datos individuales (líneas finas) y los valores medios del grupo (líneas gruesas).
La Figura 13 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de un lote representativo de un complejo cristalino del compuesto A con L-prolina (1:1).
La Figura 14 muestra un diagrama de DSC/TG de un lote representativo de un complejo cristalino del compuesto A con L-prolina (1:1).
Ejemplos
Los siguientes ejemplos muestran los efectos terapéuticos beneficiosos sobre el control glucémico y/o la resistencia a la insulina, etc., del uso del inhibidor de SGLT2 según lo reivindicado en animales equinos, de acuerdo con la presente invención. Estos ejemplos pretenden ilustrar la invención con más detalle sin limitación alguna del alcance de las reivindicaciones.
Ejemplo 1: Farmacocinética (FC)/Farmacodinámica (FD) de dosificaciones orales únicas del compuesto A en caballos
Se administró el compuesto A a caballos en ayunas durante la noche. Los grupos (n = 3 por grupo) recibieron una única administración oral o intravenosa (i.v.) de cualquiera de los vehículos solos (agua purificada, macrogol 15, hidroxiestearato) o un vehículo que contenía el inhibidor de SGLT2 a una dosis de 0,3 mg/kg de peso corporal y 3 mg/kg de peso corporal por vía oral y 1 mg/kg de peso corporal i.v. Se tomaron mediciones de FC/FD hasta el día 3 después de una única administración del compuesto A o su vehículo.
Tabla 2: Datos farmacocinéticos dosis única
Datos farmacodinámicos:
• Un aumento notable de la concentración de glucosa en orina fue evidente en todas las dosis ya 1 hora después de la administración (valores medios del grupo: controles: 0,6 mmol/l; 1 mg/kg i.v.-253 mmol/l; 0,3 mg/kg v.o.-103 mmol/l; 3 mg/kg v.o.-217 mmol/l) y duró más de 24 h (véase la figura 1).
• Ninguna de las dosis del compuesto A alteró la concentración sanguínea basal de glucosa en caballos en comparación con los valores de referencia normales.
• Ninguna de las dosis del compuesto A alteró la función renal de los caballos.
El aumento de la excreción urinaria de glucosa depende claramente de la exposición a los compuestos plasmáticos, como se muestra en la figura 2.
Ejemplo 2: Efecto del compuesto A sobre la glucosa en orina y sangre, así como la tolerancia a la glucosa después de dosificación repetida en caballos
Se administró el compuesto A a caballos alimentados libremente normoglucémicos, hiperinsulinémicos, con resistencia a la insulina y obesos, que presentan una intolerancia a la glucosa. Los grupos (n = 4 por grupo) recibieron una administración oral una vez al día de cualquiera de los vehículos solos (agua purificada, macrogol 15, hidroxiestearato: 0,2 ml/100 kg y aproximadamente 35 ml de compota de manzana) o vehículo que contenía el inhibidor de SGLT2 en dosis crecientes hasta 1 mg/kg durante 4 semanas. Los caballos tratados recibieron una dosis diaria del compuesto A de 0,1 mg/kg de peso corporal durante los primeros 7 días, seguida de 0,2 mg/kg de peso corporal, a partir del día 20 la dosis se aumentó a 1 mg/kg de peso corporal. Se midieron la glucosa en orina y la glucosa en sangre. Además, para evaluar la tolerancia a la glucosa, se midió la glucosa sanguínea durante una prueba de azúcar oral (PAO, jarabe de maíz 0,15 ml/kg). Se extrajo sangre mediante catéteres en la vena yugular. Se tomaron muestras de sangre antes y a los 60, 90, 120, 150, 180 y 210 minutos en relación con la aplicación de azúcar.
• La concentración de glucosa en orina aumentó significativamente con el tratamiento: controles <1 mmol/l; tratados: ~300 mmol/l.
• Las concentraciones sanguíneas basales de glucosa se mantuvieron dentro de los intervalos normales en todos los caballos durante todo el estudio. No se observó hipoglucemia.
La Figura 3 muestra las concentraciones sanguíneas de glucosa durante un período de 0-210 minutos en una prueba de azúcar oral (PAO) en animales tratados con el compuesto A y en animales de control tratados solo con vehículo el día 28 del período de tratamiento. Se muestran los valores medios (n = 4 por grupo).
La comparación de las curvas de glucosa al final del estudio reveló una tendencia estadísticamente significativa (p = 0,066) a una reducción del ABC de glucosa en los caballos tratados con el compuesto A. La concentración plasmática de glucosa a los 90 minutos después de la exposición fue significativamente (p =0,038) menor en los caballos tratados.
Estos datos indican que los caballos tratados experimentaron una mejora significativa de su tolerancia a la glucosa.
Ejemplo 3: Efecto del compuesto A sobre la glucosa en sangre posprandial en caballos
El siguiente ejemplo muestra el efecto del compuesto A sobre la glucosa en sangre posprandial en caballos. Se administró el compuesto A a caballos en ayunas durante la noche. Los grupos (n = 3 por grupo) recibieron una única administración por vía oral o i.v. de cualquiera de los vehículos solos (agua purificada, macrogol 15, hidroxiestearato) o un vehículo que contenía el inhibidor de SGLT2 a una dosis de 0,3 mg/kg y 3 mg/kg por vía oral y 1 mg/kg i.v. Dos horas después de la administración del compuesto, se alimentó a los caballos con una comida de prueba. Se cuantificó la glucemia posprandial 2 horas después y se redujo significativamente con todas las dosis del compuesto A, como se muestra en la figura 4. Por tanto, el compuesto A es claramente capaz de reducir eficazmente las concentraciones de glucosa posprandial en caballos.
La eficacia de la inhibición de SGLT2 de acuerdo con la invención en el tratamiento de las concentraciones patológicas en ayunas de glucosa y/o insulina y/o la intolerancia a la glucosa puede comprobarse mediante estudios clínicos. En estudios realizados durante un período más corto o más largo (por ejemplo, 2-4 semanas o 1-2 años), el éxito del tratamiento se examina determinando los valores de glucosa e insulina en ayunas y/o los valores de glucosa después de una comida o después de una prueba de carga (prueba de tolerancia oral a la glucosa o prueba de tolerancia alimentaria después de una comida definida) una vez finalizado el período de tratamiento para el estudio y comparando con los valores de antes del inicio del estudio y/o con los de un grupo de placebo. Adicionalmente, se puede determinar antes y después del tratamiento el valor de fructosamina y compararlo con el valor inicial y/o el valor de placebo. Una caída significativa de las concentraciones de glucosa y/o de insulina y/o de fructosamina en ayunas o no en ayunas demuestra la eficacia del tratamiento.
Ejemplo 4: Efecto sobre la sensibilidad a la insulina y los concentraciones plasmáticas de insulina en caballos
El siguiente ejemplo muestra el efecto beneficioso del compuesto A en caballos obesos resistentes a la insulina. Se administró el compuesto A a caballos normoglucémicos obesos alimentados libremente. Los grupos (n = 4 por grupo) recibieron una administración oral una vez al día de cualquiera de los vehículos solos (agua purificada, macrogol 15, hidroxiestearato: 0,2 ml/100 kg y aproximadamente 35 ml de compota de manzana) o vehículo que contenía el inhibidor de SGLT2 en dosis crecientes hasta 1 mg/kg de peso corporal durante 4 semanas. El siguiente experimento se realizó antes del tratamiento y al final del período de tratamiento de 4 semanas. Los caballos tratados recibieron una dosis diaria del compuesto A de 0,1 mg/kg de peso corporal durante los primeros 7 días, seguida de 0,2 mg/kg de peso corporal, hasta el día 20, desde entonces hasta el final del estudio, la dosis se aumentó a 1 mg/kg de peso corporal. En los días 28 y 30 el siguiente experimento se realizó dos veces, una vez aproximadamente 2 h y otra vez aproximadamente 24 h después de la última administración del compuesto A o su vehículo.
Se realizó una prueba de azúcar oral (PAO, jarabe de maíz 0,15 ml/kg). Se extrajo sangre mediante catéteres en la vena yugular. Se tomaron muestras de sangre antes y a los 60, 90, 120, 150, 180 y 210 minutos en relación con la aplicación de azúcar. Las variaciones de glucosa e insulina se cuantificaron calculando el ABC de glucosa corregida en el momento basal.
La importancia de las diferencias de las medias entre los grupos se evaluó mediante ANOVA de dos factores (tiempo y tratamiento) de medidas repetidas y comparaciones múltiples post hoc frente al control o las respectivas lecturas iniciales.
La oscilación de glucosa corregida en el momento basal durante la PAO no cambió durante el período de estudio ni durante el tratamiento. La oscilación de insulina en los caballos de control no se alteró durante el período de estudio, pero se redujo significativamente en los caballos tratados en comparación con los caballos de pretratamiento o de control (p <0,05, véase la figura 8). La Figura 5 muestra una evolución temporal de las concentraciones sanguíneas de insulina [|jUI/ml] en caballos obesos resistentes a la insulina durante una PAO después de 4 semanas de tratamiento con el compuesto A o su vehículo.
Los concentraciones plasmáticas de insulina disminuyeron significativamente durante el período de tratamiento de cuatro semanas en los caballos tratados con el compuesto A, pero permanecieron esencialmente sin cambios en promedio en los caballos de control que solo recibieron el vehículo (véase la figura 6).
La sensibilidad a la insulina aumentó significativamente en los caballos tratados en comparación con los valores previos al tratamiento. Esto se demostró determinando los valores de sensibilidad a la insulina basal expresados por el índice QUICKY (1/log(gluc*ins) y durante la exposición (PAO) por el índice de Belfiore modificado (1/log(AABC gluc’AABCins). Como se muestra en la figura 7 y en la figura 9, en el transcurso del período de tratamiento de cuatro semanas, la sensibilidad a la insulina aumentó significativamente en los caballos tratados, pero permaneció esencialmente sin cambios en los caballos de control que solo habían recibido el vehículo.
Estos datos indican que la resistencia a la insulina mejoró significativamente después de un tratamiento de 2 a 4 semanas con el compuesto A.
Ejemplo 5. Efecto sobre la dislipidemia, disadipocinemina y peso corporal/obesidad en caballos
El siguiente ejemplo muestra el efecto beneficioso del compuesto A en caballos obesos resistentes a la insulina. Los detalles de los experimentos se describen en el ejemplo 4.
Para probar el efecto del tratamiento con el compuesto A sobre la manipulación/eliminación de lípidos en sangre, se realizó una prueba de tolerancia a la insulina intravenosa (PTIiv, 0,03 U de insulina por kg de masa corporal) antes del inicio y el día 35 del período de tratamiento. La prueba se realizó antes de la alimentación de la mañana y aproximadamente 24 horas después de la última administración del compuesto A o su vehículo (solo el día 35). Se recogió sangre antes, y 15, 30, 60, 90, 120 y 150 minutos después de la exposición a insulina. La Figura 5 muestra un curso temporal de las concentraciones basales corregidas de AGNE en sangre [pEq/l] en caballos obesos resistentes a la insulina durante una PTIiv.
La curva de eliminación de AGNE corregida en el momento basal durante la PTI claramente no fue diferente entre los grupos antes del tratamiento (véase la figura 10, panel A). Al final del período de tratamiento, la eliminación de AGNE mejoró significativamente con el tratamiento con el compuesto A (véase la figura 10, gráfica B).
El uso de un inhibidor de SGLT2 de acuerdo con la presente invención también redujo ventajosamente los concentraciones sanguíneas de leptina. Como se muestra en la figura 11, en el transcurso del período de tratamiento de cuatro semanas, las concentraciones plasmáticas de leptina disminuyeron significativamente en los caballos tratados, pero permanecieron esencialmente sin cambios en los caballos de control que solo recibieron el vehículo.
Además, el uso de un inhibidor de SGLT2 de acuerdo con la presente invención también redujo significativamente el peso corporal de los caballos obesos tratados con el compuesto A (véase la figura 12) en el transcurso del período de tratamiento de cuatro semanas.
Estos datos indican que después de un tratamiento de 2 a 5 semanas con el compuesto A, los caballos obesos resistentes a la insulina mostraron un control significativamente mejorado de los lípidos en sangre (eliminación después de una exposición) y un perfil de adipocinas mejorado con concentraciones sanguíneas reducidas de leptina. Además, el peso corporal se redujo significativamente mediante el tratamiento con el compuesto A e indica el potencial de influir en la obesidad y/o la adiposidad regional en los caballos.
La eficacia de la inhibición de SGLT2 de acuerdo con la invención en el tratamiento de la obesidad patológica y/o la adiposidad regional se puede probar mediante estudios clínicos. En estudios realizados durante un período más corto o más largo (por ejemplo, 3-6 meses o 1-2 años), el éxito del tratamiento se examina determinando, por ejemplo, el peso corporal, puntuaciones del estado corporal, otras mediciones morfométricas o métodos no invasivos de determinación de la composición corporal, por ejemplo, determinación por ultrasonidos de la dimensión del depósito adiposo o métodos de dilución de óxido de deuterio (agua pesada). Una diferencia significativa en estos valores durante o al final del estudio, en comparación con el valor inicial o en comparación con un grupo de placebo, o un grupo que recibió un tratamiento diferente, demuestra la eficacia de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención en la reducción de la obesidad y/o adiposidad regionales.
Ejemplo 6. Efectos sobre los parámetros de inflamación.
En estudios clínicos en caballos con trastornos metabólicos de acuerdo con la presente invención que se realizaron durante diferentes períodos de tiempo (por ejemplo, de 2 semanas a 12 meses), se evaluó el efecto del tratamiento con inhibidores de SGLT2 de acuerdo con la invención sobre la inflamación (ya sea inflamación asintomática, inflamación sistémica, inflamación sistémica de baja intensidad) determinando en el torrente sanguíneo, por ejemplo, la concentración de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, TNF-alfa o IL-6) o proteínas de fase aguda (por ejemplo, amiloide A sérico o haptoglobulina). Una caída significativa de estos valores durante o al final del estudio, en comparación con el valor inicial o en comparación con un grupo de placebo, o un grupo que recibió un tratamiento diferente, demuestra la eficacia de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención en la reducción de los parámetros de inflamación en caballos con trastornos metabólicos.
Ejemplo 7. Preparación de 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno (compuesto A)
En el texto anterior y en lo que figura a continuación, los átomos de H de los grupos hidroxilo no siempre se muestran explícitamente en las fórmulas estructurales. El siguiente ejemplo de síntesis sirve para ilustrar un método de preparación de 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno (compuesto A). También se describe un método para preparar su complejo cristalino con L-prolina. Debe considerarse únicamente como un posible método descrito a modo de ejemplo, que no pretende restringir el alcance de la invención. La expresión "temperatura ambiente" indica temperaturas de aproximadamente 20 °C. Se utilizan las siguientes abreviaturas:
DMF dimetilformamida
NMP N-metil-2-pirrolidona
THF tetrahidrofurano
Preparación de 4-bromo-3-hidroximetil-1-yodo-benceno
Se añade cloruro de oxalilo (13,0 ml) a una solución enfriada con hielo de ácido 2-bromo-5-yodo-benzoico (49,5 g) en CH<2>Cl<2>(200 ml). Se añade DMF (0,2 ml) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 6 h. A continuación, la solución se concentra a presión reducida y el residuo se disuelve en THF (100 ml). La solución resultante se enfría en un baño de hielo y se añade LiBH<4>(3,4 g) en porciones. Se retira el baño refrigerante y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con THF y se trata con ácido clorhídrico 0,1 M. Después, se separa la capa orgánica y se extrae la capa acuosa con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2SO4) y el disolvente se evapora a presión reducida, dando el producto en bruto.
Rendimiento: 47,0 g (99 % del teórico)
Preparación de 4-bromo-3-clorometil-1-yodo-benceno
Se añade cloruro de tionilo (13 ml) a una suspensión de 4-bromo-3-hidroximetil-1-yodobenceno (47,0 g) en diclorometano (100 ml) que contiene DMF (0,1 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, el disolvente y el exceso de reactivo se eliminan a presión reducida. El residuo se tritura con metanol y se seca.
Rendimiento: 41,0 g (82 % del teórico)
Preparación de 4-bromo-1-yodo-3-fenoximetil-benceno
Se añade fenol (13 g) disuelto en solución de KOH 4 M (60 ml) a 4-bromo-3-clorometil-1-yodobenceno (41,0 g) disuelto en acetona (50 ml). Se añade NaI (0,5 g) y la mezcla resultante se agita a 50 °C durante la noche. Después, se añade agua y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se secan (Na2SO4) y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 19:1).
Rendimiento: 38,0 g (79 % del teórico)
Preparación de 1-bromo-4-(1-metoxi-D-glucopiranos-1-il)-2-(fenoximetil)-benceno
Se añade una solución 2 M de iPrMgCl en THF (11 ml) a LiCl seco (0,47 g) suspendido en THF (11 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que se disuelve todo el LiCl. Esta solución se añade gota a gota a una solución de 4-bromo-1-yodo-3-fenoximetil-benceno (8,0 g) en tetrahidrofurano (40 ml) enfriada a -60 °C en una atmósfera de argón. La solución se calienta a -40 °C y luego se añade 2,3,4,6-tetraquis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona (10,7 g, 90 % puro) en tetrahidrofurano (5 ml). La solución resultante se calienta a -5 ° en el baño de enfriamiento y se agita durante otros 30 minutos a esta temperatura. Se añade solución acuosa de NH4Cl y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato sódico y el disolvente se elimina a presión reducida. El residuo se disuelve en metanol (80 ml) y se trata con ácido metanosulfónico (0,6 ml) para producir únicamente el anómero más estable. Después de agitar la solución de reacción a 35-40 °C durante la noche, la solución se neutraliza con NaHCO3 sólido y el metanol se elimina bajo presión reducida. El resto se diluye con solución acuosa de NaHCO3 y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora para producir el producto en bruto que se somete a reducción sin purificación adicional.
Rendimiento: 7,8 g (93 % del teórico)
Preparación de 1-bromo-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1-il)-2-(fenoximetil)-benceno
Se añade dietileterato de trifluoruro de boro (4,9 ml) a una solución de 1-bromo-4-(1-metoxi-D-glucopiranos-1-il)-2-(fenoximetil)-benceno (8,7 g) y trietilsilano (9,1 ml) en diclorometano (35 ml) y acetonitrilo (50 ml) enfriada hasta -20 °C a una velocidad tal que la temperatura se mantenga por debajo de -10 °C. La solución resultante se calienta a 0 °C durante un período de 1,5 h y luego se trata con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla resultante se agita durante 0,5 h, se elimina el disolvente orgánico y el residuo se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente. El residuo se recoge en diclorometano (50 ml) y se añaden sucesivamente a la solución piridina (9,4 ml), anhídrido acético (9,3 ml) y 4-dimetilaminopiridina (0,5 g). La solución se agita durante 1,5 h a temperatura ambiente y luego se diluye con diclorometano. Esta solución se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 M y se seca sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el disolvente, el residuo se recristaliza en etanol, proporcionando el producto en forma de un sólido incoloro. Rendimiento: 6,78 g (60 % del teórico)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 610/612 (Br) [M+NH4]+
Preparación de 2-(fenoximetil)-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrilo
Un matraz cargado con cianuro de zinc (1,0 g), zinc (30 mg), Pd2(dibencilidenacetona)3*CHCh (141 mg) y tetrafluoroborato de tri-ferc-butilfosfonio (111 mg) se purga con argón. Luego se añade una solución de 1-bromo-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1-il)-2-(fenoximetil)-benceno (5,4 g) en NMP (12 ml), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Después de diluir con acetato de etilo, la mezcla se filtra y el filtrado se lava con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. Se seca la fase orgánica (sulfato de sodio) y se elimina el disolvente. El residuo se recristaliza en etanol.
Rendimiento: 4,10 g (84 % del teórico)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 557 [M+NH<4>]+
Como alternativa, el compuesto descrito anteriormente se sintetiza a partir de 1-bromo-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1-il)-2-(fenoximetil)-benceno usando cianuro de cobre (I) (2 equivalentes) en n Mp a 210 °C.
Preparación de 2-bromometil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1 -il)-benzonitrilo
Se añade una solución al 33 % de ácido bromhídrico en ácido acético (15 ml) a una solución de 2-feniloximetil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrilo (0,71 g) y anhídrido acético (0,12 ml) en ácido acético (10 ml). La solución resultante se agita a 55 °C durante 6 h y luego se enfría en un baño de hielo. La mezcla de reacción se neutraliza con solución acuosa enfriada de carbonato potásico y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato sódico y el disolvente se elimina a presión reducida. El residuo se recoge en acetato de etilo/ciclohexano (1:5) y el precipitado se separa por filtración y se seca a 50 °C, dando el producto puro.
Rendimiento: 0,52 g (75 % del teórico)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 543/545 (Br) [M+NH<4>]+
Preparación de ácido 4-ciclopropil-fenilborónico
Se añade gota a gota una solución 2,5 M de n-butillitio en hexano (14,5 ml) a 1-bromo-4-ciclopropilbenceno (5,92 g) disuelto en THF (14 ml) y tolueno (50 ml) y se enfría a -70 °C. La solución resultante se agita a -70 °C durante 30 minutos antes de añadir borato de triisopropilo (8,5 ml). La solución se calienta hasta -20 °C y luego se trata con ácido clorhídrico acuoso 4 M (15,5 ml). La mezcla de reacción se calienta adicionalmente hasta la temperatura ambiente y luego se separa la fase orgánica. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan (sulfato de sodio). El disolvente se evapora y el residuo se lava con una mezcla de éter y ciclohexano, dando el producto en forma de un sólido incoloro.
Rendimiento: 2,92 g (60 % del teórico)
Espectro de masas (ESI-): m/z = 207 (Cl) [M+HCOO]-
Preparación de 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(P-D-glucopiranos-1-il)-benceno
Se carga un matraz lleno de Ar con 2-bromometil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrilo (1,60 g), ácido 4-ciclopropil-fenilborónico (1,0 g), carbonato de potasio (1,85 g) y una mezcla desgasificada 3:1 de acetona y agua (22 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 min, antes de enfriarla en un baño de hielo. Luego se añade dicloruro de paladio (30 mg) y la mezcla de reacción se agita durante 16 h a temperatura ambiente. A continuación, se diluye la mezcla con salmuera y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina a presión reducida. El residuo se disuelve en metanol (20 ml) y se trata con una solución acuosa de hidróxido de potasio 4 M (4 ml). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 h y luego se neutraliza con ácido clorhídrico 1 M. Se evapora el metanol, y el residuo se diluye con salmuera y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos recogidos se secan sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 1:0 -> 8:1).
Rendimiento: 0,91 g (76 % del teórico)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 413 [M+NH4]+
Preparación de un complejo cristalino (1:1) del compuesto A con L-prolina
Se añade L-prolina (0,34 g) disuelta en 2,1 ml de una mezcla de etanol y agua (proporción en volumen 10:1) a una solución de 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(P-D-glucopiranos-1-il)-benceno (1,17 g, obtenida como se ha descrito anteriormente) disuelta en 2 ml de etanol. La solución resultante se deja reposar a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 16 h, el complejo cristalino se aísla mediante filtración en forma de cristales blancos. Si es necesario, la cristalización puede iniciarse rascando con una varilla de vidrio o una espátula de metal, por ejemplo, o inoculando con cristales semilla. El disolvente residual se elimina almacenando los cristales a una temperatura ligeramente elevada (30 a 50 °C) al vacío durante aproximadamente 4 h para producir 1,27 g del complejo cristalino 1:1 de L-prolina y 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno.
Se obtienen varios lotes del complejo cristalino de acuerdo con la preparación anterior. Los patrones de difracción de rayos X en polvo coinciden. Los puntos de fusión se determinan mediante DSC y se evalúan como temperatura de inicio. Algunos ejemplos de puntos de fusión son aproximadamente 89 °C, 90 °C, 92 °C, 101 °C y 110 °C. El patrón de difracción de rayos X en polvo contenido en la Tabla 2 y como se representa en la figura 13, y el diagrama de DSC y TG de la figura 14 corresponden a un lote con un punto de fusión de aproximadamente 90 °C.
El patrón de difracción de rayos X en polvo del complejo cristalino del compuesto A y L-prolina (picos de hasta 30° en 20) se ha proporcionado anteriormente, en la Tabla 1.
Ejemplo 8. Formulaciones
Se describen algunos ejemplos de formulaciones en las que la expresión "sustancia activa" indica un inhibidor de SGLT2 o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, un profármaco o una forma cristalina, para su uso de acuerdo con la invención. En el caso de una combinación con una o más sustancias activas, la expresión "sustancia activa" también puede incluir la sustancia activa adicional.
Comprimidos que contienen 100 mg de sustancia activa
Composición:
1 comprimido contiene:
sustancia activa 100,0 mg
lactosa 80,0 mg
almidón de maíz 34,0 mg
polivinilpirrolidona 4,0 mg
estearato de magnesio 2,0 mg
220,0 mg
Método de preparación:
Se mezclan la sustancia activa, la lactosa y el almidón y se humedecen uniformemente con una solución acuosa de polivinilpirrolidona. Tras tamizar la composición húmeda (tamaño de malla de 2,0 mm) y secarse en una secadora de rejilla a 50 °C, se tamiza nuevamente (tamaño de malla de 1,5 mm) y se agrega el lubricante. La mezcla terminada se comprime para formar comprimidos.
Peso del comprimido: 220 mg
Diámetro: 10 mm, biplanar, facetado por ambos lados y dentado por un lado.
Comprimidos que contienen 150 mg de sustancia activa
Composición:
1 comprimido contiene:
sustancia activa 150,0 mg
lactosa en polvo 89,0 mg
almidón de maíz 40,0 mg
sílice coloidal 10,0 mg
polivinilpirrolidona 10,0 mg
estearato de magnesio 1,0 mg
300,0 mg
Preparación:
La sustancia activa mezclada con lactosa, almidón de maíz y sílice se humedece con una solución acuosa de polivinilpirrolidona al 20 % y se pasa por un tamiz con un tamaño de malla de 1,5 mm. Los gránulos, se secan a 45 °C, se pasan nuevamente por el mismo tamiz y se mezclan con la cantidad especificada de estearato de magnesio. Se prensan comprimidos de la mezcla.
Peso del comprimido: 300 mg
molde: 10 mm, plano
Cápsulas de gelatina dura que contienen 150 mg de sustancia activa
Composición:
1 cápsula contiene:
sustancia activa 150.0 mg
almidón de maíz (seco) aprox. 180,0 mg
lactosa (en polvo) aprox. 87,0 mg
estearato de magnesio 3.0 mg
aprox. 420,0 mg
Preparación:
Se mezcla la sustancia activa con los excipientes, se pasa a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,75 mm y se mezcla homogéneamente usando un aparato adecuado. La mezcla terminada se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1.
Llenado de cápsulas: aprox. 320 mg
Cubierta capsular: cápsula de gelatina dura de tamaño 1.
Supositorios que contienen 150 mg de sustancia activa
Composición:
1 supositorio contiene:
sustancia activa 150.0 mg
polietilenglicol 1500 550.0 mg
polietilenglicol 6000 460.0 mg
monoestearato de polioxietilen sorbitán 840.0 mg
2000.0 mg
Preparación:
Una vez fundida la masa del supositorio, se distribuye homogéneamente la sustancia activa y se vierte la masa fundida en moldes enfriados.
Ampollas que contienen 10 mg de sustancia activa
Composición:
sustancia activa 10,0 mg
ácido clorhídrico 0,01 N/NaCl c.s.
agua doblemente destilada adición de 2,0 ml
Preparación:
Se disuelve la sustancia activa en la cantidad necesaria de HCl 0,01 N, se vuelve isotónica con sal común, se filtra de forma estéril y se transfiere a ampollas de 2 ml.
Ampollas que contienen 50 mg de sustancia activa
Composición:
sustancia activa 50,0 mg
ácido clorhídrico 0,01 N/NaCl c.s.
agua doblemente destilada adición de 10,0 ml
Preparación:
Se disuelve la sustancia activa en la cantidad necesaria de HCl 0,01 N, se vuelve isotónica con sal común, se filtra de forma estéril y se transfiere a ampollas de 10 ml.
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21) WO2005/012326
22) WO2009/035969
23) WO2008/069327
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25) WO2011/039108
26) WO2011/039107
27) WO2004/007517
28) WO2004/080990
29) WO2007/114475
30) WO2007/140191
31) WO2008/013280
32) WO2010/023594
33) EP1213296
34) EP1354888
35) EP1344780
36) EP1489089
37) WO2008/042688
38) WO2009/014970
39) WO2014/016381

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un inhibidor de SGLT2 o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno metabólico de un animal equino, en donde dicho inhibidor de SGLT2 es 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(P-D-glucopiranos-1-il)-benceno, representado por la fórmula (2):
  2. 2. El inhibidor de SGLT2 o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo para un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el trastorno metabólico es uno o más trastornos seleccionados de resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa, dislipidemia, disadipocinemina, inflamación asintomática, inflamación sistémica, inflamación sistémica de baja intensidad, obesidad y/o adiposidad regional, en donde preferentemente el trastorno metabólico es resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y/o una afección asociada con la resistencia a la insulina y/o la hiperinsulinemia.
  3. 3. El inhibidor de SGLT2 o la forma farmacéuticamente aceptable del mismo para un uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicha afección es una o más afecciones seleccionadas de intolerancia a la glucosa, dislipidemia, disadipocinemina, inflamación asintomática, inflamación sistémica, inflamación sistémica de baja intensidad, obesidad y/o adiposidad regional.
  4. 4. El inhibidor de SGLT2 o la forma farmacéuticamente aceptable del mismo para un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el animal equino padece una o más de intolerancia a la glucosa, dislipidemia, disadipocinemina, inflamación asintomática, inflamación sistémica, inflamación sistémica de baja intensidad, que también comprende tejido adiposo, obesidad y/o adiposidad regional.
  5. 5. El inhibidor de SGLT2 o la forma farmacéuticamente aceptable del mismo para un uso de acuerdo con la reivindicación 2 a 4, en donde dicha intolerancia a la glucosa, dislipidemia, disadipocinemina, inflamación asintomática, inflamación sistémica, inflamación sistémica de baja intensidad, obesidad y/o adiposidad regional está asociada con resistencia a la insulina y/o hiperinsulinemia.
  6. 6. El inhibidor de SGLT2 o la forma farmacéuticamente aceptable del mismo para un uso de acuerdo con la reivindicación 1 a 4, en donde el trastorno metabólico es hiperinsulinemia y/o resistencia a la insulina, en donde dicha hiperinsulinemia o resistencia a la insulina está opcionalmente asociada con una o más de intolerancia a la glucosa, dislipidemia, disadipocinemina, inflamación asintomática, inflamación sistémica, inflamación sistémica de baja intensidad, que también comprende tejido adiposo, obesidad y/o adiposidad regional.
  7. 7. El inhibidor de SGLT2 o la forma farmacéuticamente aceptable del mismo para un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el animal equino es un caballo o un poni.
  8. 8. El inhibidor de SGLT2 o la forma farmacéuticamente aceptable del mismo para un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el animal equino es obeso y/o presenta adiposidad regional.
  9. 9. El inhibidor de SGLT2 o la forma farmacéuticamente aceptable del mismo para un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la forma farmacéuticamente aceptable es un complejo cristalino entre el inhibidor de SGLT2 y uno o más aminoácidos, preferentemente en donde los uno o más aminoácidos son prolina.
  10. 10. El inhibidor de SGLT2 o la forma farmacéuticamente aceptable del mismo para un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para administración oral o parenteral, preferentemente para administración oral.
  11. 11. El inhibidor de SGLT2 o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo para un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la administración de 0,01 a 5 mg/kg de peso corporal al día, preferentemente de 0,01 a 4 mg/kg de peso corporal al día, más preferentemente de 0,01 a 3,0 mg/kg de peso corporal al día, incluso más preferentemente de 0,02 a 1,0 mg/kg de peso corporal al día, lo más preferentemente de 0,03 a 0,4 mg/kg de peso corporal al día.
  12. 12. El inhibidor de SGLT2 o la forma farmacéuticamente aceptable del mismo para un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde dicho inhibidor de SGLT2 o forma farmacéuticamente aceptable debe administrarse solo una vez al día.
  13. 13. Una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de SGLT2 de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo para un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
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