KR102659761B1 - Sglt-2 억제제를 포함하는 액상 약제학적 조성물 - Google Patents
Sglt-2 억제제를 포함하는 액상 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은, 하나 이상의 SGLT-2 억제제 및 하나 이상의 극성 유기 용매를 포함하는 신규한 액상 약제학적 조성물로서, 상기 하나 이상의 SGLT-2 억제제는 화학식 I의 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠을 포함하는 신규한 액상 약제학적 조성물, 및 상기 액상 약제학적 조성물의 상응하는 제조방법, 및 이들의 의학적 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
본 발명은, 의학, 특히 수의학 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 포함하는 신규한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
당뇨병 및 기타 대사 장애의 치료는 신장 나트륨-의존성 포도당 공동수송체 SGLT-2의 억제를 포함한다. 신장의 SGLT-2는, 혈액의 여과 이후의 포도당의 혈장으로의 재흡수를 매개함으로써 포도당 수준을 조절한다. 따라서, SGLT-2 억제는 뇨당(glucosuria)을 유발하여, 혈중 포도당(혈당) 수준을 감소시킬 수 있다.
매우 다양한 SGLT-2 억제제가 알려져 있다. SGLT-2의 약제학적 제형은 이러한 화합물을 적합한 방식으로 환자에게 투여하기 위해 필수적이다.
SGLT-2 억제제는 예를 들어, 결정성 형태의 1-클로로-4-([베타]-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-에티닐-벤질)-벤젠, 이의 제조방법, 및 의약을 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것인 WO 2007/028814에 개시되어 있다. 이는 용매 또는 용매들의 혼합물 중의 1-클로로-4-([베타]-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-에티닐-벤질)-벤젠을 개시하며, 에탄올 또는 에탄올/물 혼합물과 같은 예시적인 적합한 유기 용매를 추가로 명시한다.
WO 2007/080170은 결정성 형태의 1'-(1-메틸에틸)-4'-[(2-플루오로-4-메톡시페닐) 메틸]-5'-메틸-1H-피라졸-3'-O-[베타]-D-글루코피라노시드, 이의 제조방법, 및 의약을 제조하기 위한 이의 용도를 개시한다. 이는 용매 또는 용매들의 혼합물 중의 1'-(1-메틸에틸)-4'-[(2-플루오로-4-메톡시페닐) 메틸]-5'-메틸-1H-피라졸-3'-O-[베타]-D-글루코피라노시드를 개시하며, 에탄올 또는 에탄올/물 혼합물과 같은 예시적인 적합한 유기 용매를 추가로 명시한다.
또한, WO 2007/093610은 글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 약학적 용도, 및 이의 제조방법을 개시한다. 이는 이러한 글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체가, 다른 것들 중 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들어 물/에탄올, 물/글리세롤, 프로필렌 글리콜 등과 제형화될 수 있음을 언급한다. 이는 다수의 기타 화합물들 중 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠도 추가로 개시한다.
추가적인 SGLT-2 억제제는, 글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 약학적 용도, 및 이의 제조방법에 관한 것인 WO 2007/128749에 개시되어 있다. 이는 이러한 글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체가, 다른 것들 중 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들어 물/에탄올, 물/글리세롤, 프로필렌 글리콜 등과 제형화될 수 있음을 언급한다. 이는 다수의 기타 화합물들 중 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠도 추가로 개시한다.
WO 2008/144316은 H-1 형태, H-2 형태, 또는 (S)-프로필렌 글리콜 형태인 특정 글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체의 결정 구조를 개시한다. 이는 물-혼화성 유기 용매 중의 이러한 특정 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체의 용액을 개시한다.
또 다른 선행 기술 문서 WO 2013/079501은, 결정성 다파글리플로진 수화물 및 이의 제조방법을 개시한다. 이는 용매 또는 용매들의 혼합물 중의 다파글리플로진 용액을 개시하며, 물 및 C1-C4 알코올 또는 이들의 혼합물과 같은 예시적인 적합한 용매를 추가로 명시한다.
WO 2014/016381(US 2014/031540)은 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠과 천연 아미노산과의 결정성 복합체, 이의 제조방법, 및 의약을 제조하기 위한 이의 용도를 개시한다. 이는 용매 또는 용매들의 혼합물 중의 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠 용액을 개시하며, C1-C4 알칸올, 에탄올, 및 이들의 혼합물, 특히, 물과의 혼합물과같은 예시적인 적합한 유기 용매를 추가로 명시한다.
또한, WO 2014/195966은 비정질 형태의 카나글리플로진 및 이의 제조방법, 및 이에 상응하는 약제학적 조성물 및 이의 의학적 용도를 개시한다. 이는 하나 이상의 유기 용매 중의 카나글리플로진 용액을 개시하며, 또한 에탄올과 같은 예시적인 적합한 유기 용매를 추가로 명시한다.
당해 기술 분야에 공지된 추가의 난제는, 이들의 양성 log10P값으로 인한 물에서의 SGLT-2 억제제의 제한된 가용성이며, 이는 일반적으로 환자의 신체에서의 생체이용성에 영향을 미치거나 액상 제형에 용해된 물질을 환자의 체내로 투여하기 전에 적절한 용매를 발견하는 것을 어렵게 만든다.
추가의 선행 기술은 다음과 같다:
Xu G 등(Journal of Medical Chemistry 2014, 57: 1236-1251)은, 2형 당뇨병을 치료하기 위한 강력하고 장기-작용성인 신장 SGLT-2 억제제로서의 중수소화된 C-아릴 글리코시드의 디자인, 합성, 및 생물학적 평가에 관한 것이다.
WO 2015/110402는 개과 동물의 대사 장애의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 SGLT-2 억제제에 관한 것이다.
상기 개시된 선행 기술의 문제점들을 극복하는 SGLT-2 억제제를 하나 이상 포함하는 직접 투여가능한 약제학적 조성물에 대한 긴급한 요구가 존재한다.
본 발명은, 하나 이상의 SGLT-2 억제제 및 하나 이상의 극성 유기 용매를 포함하는 액상 약제학적 조성물로서, 여기서, 상기 하나 이상의 SGLT-2 억제제는 바람직하게는 화학식 I의 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠이고, 보다 바람직하게는 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠이, 이러한 액상 약제학적 조성물에 함유된 유일한 SGLT-2 억제제인 액상 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 I]
본 발명은 또한, 하기 의학적 적응증들 중에서 선택되는 하나 이상의 의학적 적응증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 동물, 보다 바람직하게는 포유 동물, 특히 말, 고양이, 또는 개에서의 하기 의학적 적응증들 중에서 선택되는 하나 이상의 의학적 적응증을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 본원에 개시되고 청구되는 액상 약제학적 조성물에 관한 것이다:
(i) 말과 동물의 대사 장애로서, 바람직하게는 상기 대사 장애가 인슐린 저항, 고인슐린혈증, 내당능장애, 이상지질혈증, 이상아디포카인증, 무증상 염증, 전신 염증, 저수준의 전신 염증, 비만증, 및/또는 국소 지방증으로부터 선택되는 하나 이상의 장애이고, 바람직하게는 상기 대사 장애가 인슐린 저항, 고인슐린혈증, 및/또는 인슐린 저항 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 임상 병태이고; 여기서, 바람직하게는 상기 임상적 병태가 내당능장애, 이상지질혈증, 이상아디포카인증, 무증상 염증, 전신 염증, 저수준의 전신 염증, 비만증, 및/또는 국소 지방증으로부터 선택되는 하나 이상의 병태인, 말과 동물의 대사 장애;
(ii) 말과 동물의 대사 장애로서, 상기 대사 장애가 제엽염, 혈관 기능이상, 고혈압, 지방간증, 죽상경화증, 부신피질항진증, 뇌하수체 중간엽 기능장애 및/또는 말 대사 증후군이고, 바람직하게는 상기 대사 장애가 인슐린 저항 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 임상 병태/징후이고, 여기서, 상기 임상적 병태/징후가 바람직하게는 제엽염, 혈관 기능이상, 고혈압, 지방간증, 죽상경화증, 부신피질항진증, 뇌하수체 중간엽 기능장애 및/또는 말 대사 증후군으로부터 선택되는 하나 이상의 병태인, 말과 동물의 대사 장애;
(iii) 고양이과 동물의 대사 장애로서, 바람직하게는 상기 대사 장애가 케톤산증, 당뇨병전기, 당뇨병 1형 또는 2형, 인슐린 저항, 비만증, 고혈당증, 내당능장애, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 이상아디포카인증, 무증상 염증, 전신 염증, 저수준의 전신 염증, 지방간증, 죽상경화증, 이자의 염증, 신경병증 및/또는 증후군 X(대사 증후군) 및/또는 이자 베타 세포 기능 손실로 구성되는 그룹으로부터 선택되고/선택되거나 상기 대사 장애의 완화, 바람직하게는 당뇨병 완화가 달성되고/달성되거나 유지되는, 고양이과 동물의 대사 장애;
(iv) 개과 동물의 대사 장애로서, 바람직하게는 상기 대사 장애가 케톤산증, 당뇨병전기, 인슐린 의존 당뇨병, 인슐린 저항 당뇨병, 인슐린 저항, 비만증, 고혈당증, 고혈당증 유발 백내장 형성, 내당능장애, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 이상아디포카인증, 무증상 염증, 전신 염증, 저수준의 전신 염증, 지방간증, 이자의 염증, 대사 장애 예후, 예를 들어 고혈압, 신장 기능장애 및/또는 근골격 장애, 및/또는 증후군 X(대사 증후군), 바람직하게는 당뇨병전기, 인슐린 의존 당뇨병, 인슐린 저항 당뇨병, 인슐린 저항으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 대사 장애이고, 여기서, 바람직하게는 상기 고혈당증 유발 백내장 형성의 발현이 예방되거나 완화가 달성되고/달성되거나, 바람직하게는 상기 대사 장애 예후의 발현, 예를 들어 고혈압, 신장 기능장애 및/또는 근골격 장애가 예방되거나 진행이 늦춰지거나 완화가 달성되는, 개과 동물의 대사 장애.
본 발명은, 본원에 개시되고 청구되는 액상 약제학적 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은,
(i) 하나 이상의 극성 유기 용매를 혼합하는 단계;
(ii) 단계 (i)에서 생성된 혼합물에 임의로 물을 첨가하는 단계;
(iii) 단계 (i)에서 또는 임의로 단계 (ii)에서 생성된 혼합물에 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠을 용해시키는 단계;
(iv) 단계 (iii)에서 생성된 혼합물에 추가의 부형제, 예를 들어 pH 개질제(들), 향미제(들), 감미료, 가용화제, 점도 향상제 등을 임의로 용해시키는 단계;
(v) 단계 (iii)에서 또는 임의로 단계 (iv)에서 생성된 혼합물을 임의로 여과하는 단계를 포함하며,
이에 의해, 필수적(mandatory)이거나 임의적인 모든 개별 공정 단계들 이후, 임의로 서로 독립적으로 추가의 혼합 단계가 실시된다.
본 발명에서, 이러한 공정 단계 (i) 내지 (v)는 제공된 순서로 실시될 필요는 없으며, 임의의 기타 유의미한 순서로, 예를 들어 (ii)+(i)+(iv)+(iii)+(v)로 실시될 수도 있다. 원하는 공정 결과, 즉, 본 발명에 따른 액상 약제학적 조성물을 수득하기 위해 공정 단계 순서를 다양하게 하는 것은 당업자의 지식 이내이다. 예를 들어, 하나 이상의 점도 향상제가 첨가되는 경우, 상기 하나 이상의 점도 향상제를 완전히 용해하기 위해 혼합물을 가열하는 것이 바람직하다. 이렇게 생성된 혼합물은, 이러한 가열 단계 동안 물질의 불필요하고 원치 않는 분해를 피하기 위해, API인 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠(이의 L-프롤린-물 공결정(co-crystal) 형태)의 첨가 전에 냉각될 필요가 있다.
본 발명은, 추가로 부품들의 키트(kit-of-parts)에 관한 것으로서,
(a) 본원에 개시되고 청구되는 액상 약제학적 조성물; 및
(b) 하기 의학적 적응증들 중에서 선택되는 하나 이상의 의학적 적응증의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에서의 하기 의학적 적응증들 중에서 선택되는 하나 이상의 의학적 적응증을 예방 및/또는 치료하기 위해 사용되는 상기 액상 약제학적 조성물에 대한 정보를 포함하는 패키지 전단을 포함하고, 상기 하나 이상의 의학적 적응증이,
(i) 말과 동물의 대사 장애로서, 바람직하게는 상기 대사 장애가 인슐린 저항, 고인슐린혈증, 내당능장애, 이상지질혈증, 이상아디포카인증, 무증상 염증, 전신 염증, 저수준의 전신 염증, 비만증, 및/또는 국소 지방증으로부터 선택되는 하나 이상의 장애이고, 바람직하게는 상기 대사 장애가 인슐린 저항, 고인슐린혈증, 및/또는 인슐린 저항 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 임상 병태이고; 여기서, 바람직하게는 상기 임상적 병태가 내당능장애, 이상지질혈증, 이상아디포카인증, 무증상 염증, 전신 염증, 저수준의 전신 염증, 비만증, 및/또는 국소 지방증으로부터 선택되는 하나 이상의 병태인, 말과 동물의 대사 장애;
(ii) 말과 동물의 대사 장애로서, 상기 대사 장애가 제엽염, 혈관 기능이상, 고혈압, 지방간증, 죽상경화증, 부신피질항진증, 뇌하수체 중간엽 기능장애 및/또는 말 대사 증후군이고, 바람직하게는 상기 대사 장애가 인슐린 저항 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 임상 병태/징후이고, 여기서, 상기 임상적 병태/징후가 바람직하게는 제엽염, 혈관 기능이상, 고혈압, 지방간증, 죽상경화증, 부신피질항진증, 뇌하수체 중간엽 기능장애 및/또는 말 대사 증후군으로부터 선택되는 하나 이상의 병태인, 말과 동물의 대사 장애;
(iii) 고양이과 동물의 대사 장애로서, 바람직하게는 상기 대사 장애가 케톤산증, 당뇨병전기, 당뇨병 1형 또는 2형, 인슐린 저항, 비만증, 고혈당증, 내당능장애, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 이상아디포카인증, 무증상 염증, 전신 염증, 저수준의 전신 염증, 지방간증, 죽상경화증, 이자의 염증, 신경병증 및/또는 증후군 X(대사 증후군) 및/또는 이자 베타 세포 기능 손실로 구성되는 그룹으로부터 선택되고/선택되거나 상기 대사 장애의 완화, 바람직하게는 당뇨병 완화가 달성되고/달성되거나 유지되는, 고양이과 동물의 대사 장애;
(iv) 개과 동물의 대사 장애로서, 바람직하게는 상기 대사 장애가 케톤산증, 당뇨병전기, 인슐린 의존 당뇨병, 인슐린 저항 당뇨병, 인슐린 저항, 비만증, 고혈당증, 고혈당증 유발 백내장 형성, 내당능장애, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 이상아디포카인증, 무증상 염증, 전신 염증, 저수준의 전신 염증, 지방간증, 이자의 염증, 대사 장애 예후, 예를 들어 고혈압, 신장 기능장애 및/또는 근골격 장애, 및/또는 증후군 X(대사 증후군), 바람직하게는 당뇨병전기, 인슐린 의존 당뇨병, 인슐린 저항 당뇨병, 인슐린 저항으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 대사 장애이고, 여기서, 바람직하게는 상기 고혈당증 유발 백내장 형성의 발현이 예방되거나 완화가 달성되고/달성되거나, 바람직하게는 상기 대사 장애 예후의 발현, 예를 들어 고혈압, 신장 기능장애 및/또는 근골격 장애가 예방되거나 진행이 늦춰지거나 완화가 달성되는, 개과 동물의 대사 장애 중에서 선택된다.
본 발명에 따른 액상 약제학적 조성물의 이점은 다음과 같다:
- 이들은 추가의 필수적인 가공 및/또는 정제 단계 없이 대상체에 직접 투여하기에 적합하다. 따라서 바람직하게는 이들은 멸균되었으며, GMP 제조 조건은 물론 GCP 규정 임상 프로토콜을 준수한다.
- 이들은 미생물의 성장에 의한 원치않는 오염에 대해 안정하다.
- 에탄올은 필수적이지 않게 필요하거나, 또는 동물이 허용가능할 것으로 예상되는 수준으로 상당히 감소될 수 있다.
본 발명의 양태들을 보다 상세히 설명하기 전에, 본원 명세서 및 청구된 청구범위에서 사용되는 단수형 "a", "an", 및 "the"는 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않아도 복수의 대상을 포함하는 것에 유의한다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 제공된 모든 범위 및 값은, 달리 나타내지 않거나 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 달리 인식되지 않는 한, 1 내지 5%로 다양해질 수 있으며, 따라서, 용어 "약"은 일반적으로 명세서 및 청구범위에서 누락되어 있다. 본원에 개시된 것과 유사하거나 동등한 모든 방법 및 재료가 본 발명의 실행 또는 시험에서 사용될 수 있을지라도, 바람직한 방법, 장비, 및 재료가 본원에 개시된다. 본원에 언급된 모든 간행물은, 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 간행물에 보고된 바와 같은 물질, 부형제, 담체, 및 방법론을 설명하고 개시하는 목적을 위해 인용에 의해 본원에 포함된다. 본원의 어떠한 것도 본 발명이 선행 발명에 의해 이에 선행할 자격이 없음에 대한 승인으로 간주되어서는 안된다.
본 발명에서, 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠은 "물질"로도 나타내며, 여기서 공결정 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠 - L-프롤린 및 공결정 1수화물 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠 - L-프롤린 - 물로도 이해된다(WO 2014/016381에 개시됨). 일반적으로, 질량 농도(% w/w) 및 양(g, mg)이 개시되고 청구된 경우, 상기 질량 농도 또는 양은, 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 실제로 (그리고 실시예 섹션에서) 공결정 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠 - L-프롤린 - 물이 실제로 첨가/사용되더라도, 항상 "염기 없는" 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠 - L-프롤린, 즉, L-프롤린 및 결정 물(water)을 제외한 것을 나타낸다.
본 발명에서, "액상 약제학적 조성물"과 관련된 용어 "대상체에게 직접 투여하기에 적합한"은, 이러한 액상 약제학적 조성물이, 추가의 필수적인 가공 및/또는 정제 단계 없이 대상체에게 직접적으로 투여될 수 있으며, SGLT-2 억제제의 결정성 복합체 제조의 문맥에서 단독으로 언급되는 유기 용매(들의 혼합물)를 명확하게 제외하는 것을 의미한다. 따라서 바람직하게는, "대상체에게 직접 투여하기에 적합한" 이러한 "액상 약제학적 조성물"은, 멸균되었고/멸균되었거나 GMP 제조 조건은 물론 GCP 규정 임상 프로토콜을 준수한다.
일측면에서, 본 발명은 본원에 개시되고 청구되는 액상 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서, 상기 액상 약제학적 조성물은 대상체, 바람직하게는 동물, 보다 바람직하게는 포유 동물, 특히 말, 고양이, 또는 개에게 직접 투여하기에 적합하며; 바람직하게는 상기 액상 약제학적 조성물은 멸균된 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시되고 청구되는 액상 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서, 상기 액상 약제학적 조성물은 용액, 유액, 또는 현탁액이며, 바람직하게는 NTU 값이 10.0 이하, 보다 바람직하게는 NTU 값이 7.0 이하, 보다 더 바람직하게는 NTU 값이 3.0 이하인 용액, 유액, 또는 현탁액이며, 가장 바람직하게는 용액이고, NTU 값이 특히 3.0 이하인 용액이다.
본 발명에서, 용어 "NTU"는 혼탁 탁도 단위를 나타내며, 유럽 약전 8판에서 정의되고 설명되는(Ph. Eur.8, Chapter 2.2.1. "Clarity and degree of opalescence of liquids") 유광의 값을 나타낸다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에서 정의되고 청구되는 액상 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서, 상기 하나 이상의 극성 유기 용매가 음성(negative) log10P 값, 바람직하게는 하기 식(II)에 따른 n-옥탄올/물 시스템에서의 음성 십진 로그(negative decadic logarithmic) 분배 계수(P)를 특징으로 하여 서로 독립적이다:
추가의 측면에서, 본 발명은 본원에서 정의되고 청구되는 액상 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서, 전체로서의 상기 액상 약제학적 조성물이, 음성 LogP-파라미터, 바람직하게는 -2.0 이상의 음성 LogP-파라미터(즉, -2.0 ≤ LogP-파라미터 < 0)를 특징으로 한다. 의심의 소지를 없애기 위해, LogP-파라미터는 실시예 1의 식 4에 정의된 바와 같으며, 상기 하나 이상의 극성 유기 용매(들)에 대하여 제공된 (음성) log10P 값과 동일하지 않으며, 이와 착각되지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시되고 청구되는 액상 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서, 상기 하나 이상의 극성 유기 용매는 에탄올(log10P: -0.16), 프로판-1,2-디올(프로필렌 글리콜; log10P: -0.79), 프로판-1,2,3-트리올(글리세롤; log10P: -1.84)로부터 선택된다. 상기 log10P 값들은 http://www.chemicalize.org/로부터 얻었다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시되고 청구되는 액상 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서, 이러한 액상 약제학적 조성물은 둘 이상의 상이한 극성 유기 용매, 바람직하게는 둘 또는 셋의 상이한 극성 유기 용매, 보다 바람직하게는 프로판-1,2-디올(프로필렌 글리콜)과 프로판-1,2,3-트리올(글리세롤) 또는 에탄올과 프로판-1,2-디올(프로필렌 글리콜) 또는 에탄올과 프로판-1,2-디올(프로필렌 글리콜)과 프로판-1,2,3-트리올(글리세롤)을 포함한다. 바람직하게는, 본원에 개시되고 청구되는 액상 약제학적 조성물에 에탄올이 존재하는 경우, 이는 20g/100mL(20% w/w) 이하로 존재하며, 바람직하게는 15g/100mL(15% w/w) 이하로, 보다 바람직하게는 10g/100mL(15% w/w) 이하로, 가장 바람직하게는 8g/100mL(8% w/w) 이하로 존재한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시되고 청구되는 액상 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서, 이러한 액상 약제학적 조성물은 하나 이상의 극성 유기 용매로 에탄올을 포함하지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시되고 청구되는 액상 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서, 이러한 액상 약제학적 조성물은 단일 극성 유기 용매로서 프로판-1,2-디올(프로필렌 글리콜)만을 포함하지는 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시되고 청구되는 액상 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서, 이러한 액상 약제학적 조성물은 물, 바람직하게는 수성 완충제, 예를 들어 시트르산 완충제(바람직하게는 pH 6.0을 가짐) 또는 포스페이트 완충제(바람직하게는 pH 6.8을 가짐)를 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시되고 청구되는 액상 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서, 이러한 액상 약제학적 조성물의 측정된 pH값은 3 내지 9, 바람직하게는 4 내지 9, 보다 바람직하게는 5.0 내지 8.5, 보다 더 바람직하게는 6.0 내지 8.5, 가장 바람직하게는 6.0 내지 7.5이다. 의심의 소지를 없애기 위해, 용어 "측정된 pH값"은, 순수하게는 표준 pH 측정법에 의해 순수한 수성 시스템의 pH값만이 측정될 수 있는 반면, 본 발명에 따른 전체 액상 약제학적 조성물에 대해 실제로 측정된 pH값을 나타낸다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시되고 청구되는 액상 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서, 이러한 액상 약제학적 조성물은 하나 이상의 가용화제, 바람직하게는 "계면활성제, 음이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 수소화된 피마자유, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌글리콜 유도체"로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 가용화제, 보다 바람직하게는 "나트륨 도데실 설페이트(SDS), Cremophor RH 40(PEG-40 수소화된 피마자유, 마크로골 글리세롤 하이드록시스테아레이트 40), 폴리소르베이트 20, Lutrol F 68(Poloxamer 188), PEG 300, 프로필렌글리콜 모노라우레이트"로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 가용화제를 추가로 포함하고/포함하거나 하나 이상의 점도 향상제, 바람직하게는 "무기 겔 형성제, 유기 겔 형성제, 셀룰로오스 유도체"로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 점도 향상제, 보다 바람직하게는 "하이드록실 에틸 셀룰로오스, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로오스, 이산화규소"로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 점도 향상제를 추가로 포함하고/포함하거나 하나 이상의 향미제 및/또는 감미료, 바람직하게는 "꿀 향미제, 라임/샐비아 향미제, 재스민 향미제, 라벤더 향미제, 페퍼민트 향미제, 라즈베리 향미제, 레몬 향미제, 허브 향미제, 사카린, 아스파탐"으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 향미제 및/또는 감미료를 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시되고 청구되는 액상 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서, 이러한 액상 약제학적 조성물은, 바람직하게는 0 이상의 log10P 값을 특징으로 하여 서로 독립적인 어떠한 무극성 유기 용매도 포함하지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시되고 청구되는 액상 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서, 이러한 액상 약제학적 조성물은 경구 및/또는 비경구 투여용이며, 바람직하게는 경구 투여용이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시되고 청구되는 액상 약제학적 조성물에 관한 것이며, 상기 액상 약제학적 조성물은,
(i) 0.5 내지 5.0g/100mL(% w/w), 바람직하게는 1.0 내지 1.5g/100mL(% w/w)의 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠;
(ii) 10 내지 60g/100mL(% w/w), 바람직하게는 35 내지 60g/100mL(% w/w), 보다 바람직하게는 50 내지 60g/100mL(% w/w)의 프로필렌 글리콜;
(iii) 0 내지 60g/100mL(% w/w), 바람직하게는 0 내지 52g/100mL(% w/w)의 글리세롤;
(iv) 0 내지 20g/100mL(% w/w), 바람직하게는 0 내지 15g/100mL(% w/w), 보다 바람직하게는 0 내지 10g/100mL(% w/w), 가장 바람직하게는 0 내지 8g/100mL(% w/w)의 에탄올;
(v) 0 내지 1g/100mL(% w/w), 바람직하게는 0 내지 0.15g/100mL(% w/w)의, 향미제 및/또는 감미료, 보다 바람직하게는 "꿀 향미제, 라임/샐비아 향미제, 재스민 향미제, 라벤더 향미제, 페퍼민트 향미제, 라즈베리 향미제, 레몬 향미제, 허브 향미제, 사카린, 및/또는 아스파탐"으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 향미제 및/또는 감미료;
(vi) 0 내지 52g/100mL(% w/w), 바람직하게는 0 내지 40g/100mL(% w/w)의 수성 완충제, 바람직하게는 시트르산 완충제 pH 6.0 또는 포스페이트 완충제 pH 6.8;
(vii) 0 내지 10g/100mL(% w/w), 바람직하게는 0 내지 8g/100mL(% w/w)의, 가용화제, 바람직하게는 "계면활성제, 음이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 수소화된 피마자유, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 프로필렌글리콜 유도체"로 구성되는 그룹으부터 선택되는 가용화제, 보다 바람직하게는 "나트륨 도데실 설페이트(SDS), Cremophor RH 40(PEG-40 수소화된 피마자유, 마크로골 글리세롤 하이드록시스테아레이트 40), 폴리소르베이트 20, Lutrol F 68(Poloxamer 188), PEG 300, 및/또는 프로필렌글리콜 모노라우레이트"로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 가용화제;
(viii) 0 내지 5g/100mL(% w/w), 바람직하게는 0 내지 0.5g/100mL(% w/w)의, 점도 향상제, 바람직하게는 "무기 겔 형성제, 유기 겔 형성제, 및/또는 셀룰로오스 유도체"로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 점도 향상제, 보다 바람직하게는 "하이드록실 에틸 셀룰로오스, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로오스, 및/또는 이산화규소"로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 점도 향상제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선택되는 본원에 개시되고 청구되는 액상 약제학적 조성물에 관한 것이다:
[도면의 간단한설명]
도 1은, 1% (w/w) 또는 1.5% (w/w)의 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠(물질) 용액을 제조하기 위해 사용된 표 2에 개시된 바와 같은 용매 혼합물들의 탁도와 LogP-파라미터(실시예 1의 식 4에 따름)와의 상관관계를 도시한다.
실시예
하기 실시예들은 본 발명을 추가로 설명하지만, 본원에 개시되는 발명의 범위의 제한으로 간주되지 않는다.
실시예 1
1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠을 포함하는 액체(제형)의 투명도를 평가하기 위해 Pharm. Eur.8에 따른 시험 기준이 적용된다. Ph. Eur.8의 챕터 2.2.1. "액체의 투명도 및 유광도"에 관하여, 유백도가 3NTU의 유광 값을 갖는 참조 현탁액의 유광보다 현저하지 않은 경우, 액체는 투명한 것으로 간주된다(표 1).
[표 1]
하기 표 2에, 본 발명에 따른 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠(물질)과 혼합된 용매들의 예시적인 약제학적 조성물이 보다 상세히 제공된다(Gly: 글리세롤; PG: 프로필렌 글리콜, EtOH: 에탄올). 탁도는 Hach Lange 2100 N IS 장치를 사용하여 측정됐다.
샘플들을 제조하기 위해 하기 절차가 사용됐다:
1. 용기 내로 용매들의 전체 양을 칭량한다.
2. 상기 용기 내로 완충제의 전체 양을 칭량하고, 상기 용기를 밀폐하고, 이들을 혼합한다.
3. 상기 용기 내로 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠의 전체 양을 칭량하고, 상기 용기를 밀폐하고, 약 2분간 이들을 혼합한다.
4. 상기 용액이 입자가 없어지고 기포들이 없어질 때까지 상기 용기를 초음파욕 내에 배치한다.
5. 탁도 및 pH값을 측정한다.
[표 2]
실험 V8 내지 V12 및 V14에 대해 적용된 용매들의 혼합물은, 용액 중의 또는 실온에서 3주 이내의 단기 저장한 용기 바닥의 가시적인 침전물과 같은 불안정성 현상을 나타냈다.
상기 물질과 물리적으로 안정한 용액을 형성하기 위한 이들의 적합성에 관한 이들 혼합물들의 용매 특성을 정량화하기 위해, LogP-파라미터가 도입됐다(식 4). LogP-파라미터는 유기 용매 및 수성 용매를 함유하는 용매 혼합물의 친수성/소수성 성질을 설명하며, 이는 다음과 같이 계산된다.
(식 1)
(식 2)
(식 3)
mo i [mol/g]: 용매 혼합물의 유기상 중의 유기 용매의 분자량
Mo i [-]: 용매 혼합물의 유기상 중의 유기 용매 mo i 의 몰분율
LogPi [-]: log10 Pn-옥탄올/물 = n-옥탄올 중의 비이온화된 화합물의 농도 / 유기 용매의 물 중의 비이온화된 화합물의 농도
LogPo [-]: 용매 혼합물의 유기상의 보조 파라미터
a w [g]: 용매 혼합물 중의 물 또는 수성 완충제의 질량
a sol [g]: 용매 혼합물의 질량
X o [-]: 용매 혼합물 중의 유기상의 질량 분율
예시적인 계산
글리세롤에 대하여, log10P 값(=LogPi)은 -1.84로 제공되며, 분자량은 92.09g/mol로 제공된다. 1g의 V1의 용매 혼합물은 10%의 글리세롤을 함유하며, 이는 0.1g의 글리세롤 또는 0.001086mol(=mo 글리세롤 )에 상응한다. 다른 유기 용매는 -0.79의 log10P 값(= LogPi) 및 76.09g/mol의 분자량을 갖는 프로필렌 글리콜(PG)이다. 1g의 V1의 용매 혼합물은 49.9%의 PG를 함유하며, 이는 0.499g의 PG 또는 0.006558mol(=mo PG )에 상응한다. 식 1과 관련하여, Mo 글리세롤 은 0.142이며 Mo PG 는 0.858이다. LogPo는 -0.94로 계산된다(식 2). 1g의 V1의 용매 혼합물은 40%의 수성 완충제를 함유하며, 이는 X o = 0.6의 유기상의 질량 분율을 초래한다(식 3). 식 4에 따라, 실험 V1의 용매 혼합물에 대해 -1.6의 LogP 파라미터가 계산된다. 에탄올을 함유하는 혼합물에 대해, 에탄올에 대해 -0.16의 log10P 값(= LogPi) 및 46.07g/mol의 분자량을 사용했다.
-3.0 내지 -0.5의 LogP-파라미터 값들에 대한 측정된 탁도와의 연관에 의해, 지수 함수가 관찰된다(도 1). 또한, LogP-파라미터 2.1을 갖는, 포스페이트 완충제 pH 6.8 또는 시트르산 완충제 pH 6.0을 포함하여 제조된 용매 혼합물은, 상기 물질을 포함하는 용액을 제조한 뒤 물리적으로 불안정함을 확인했다.
실시예 2
하기 표 3에는, 본 발명에 따른 예시적인 약제학적 조성물이 상세히 제공된다(API: 활성 약제학적 성분).
[표 3]
일반적인 절차 형태의 단일 소형 배취(100mL)에 대한 본 발명에 따른 예시적인 약제학적 조성물의 제조 절차는 다음과 같다:
완충제 용액의 제조.
용기 중의 수성 완충제 용액의 칭량.
프로필렌 글리콜의 칭량, 및 교반하에 완충제 용액으로의 첨가.
글리세롤의 칭량, 및 교반하에 상기 용액으로의 첨가.
에탄올의 칭량, 및 교반하에 상기 용액으로의 첨가.
향미제의 칭량, 및 교반하에 상기 용액으로의 첨가.
1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠의 칭량, 및 상기 용액으로의 분획으로의 첨가.
완전히 용해될 때 까지의 교반.
상기 용액의 여과.
실시예 3
제형 샘플을 하기 표 4에 나열된 조성으로 제조했다.
[표 4]
샘플을 제조하기 위해 하기 절차를 사용했다:
1. 용기 내로 물의 전체 양을 칭량한다.
2. 비커 내로 NaOH 1N 및 시트르산 1수화물 또는 인산 수소 이나트륨 12수화물 및 인산 수소 칼륨의 전체 양을 칭량한다. 완전히 용해될 때까지 교반한다.
3. 비커 내로 프로필렌 글리콜의 전체 양을 칭량하고, 교반된 용액에 서서히 가한다.
4. 비커 내로 글리세롤 85%의 전체 양을 칭량하고, 교반된 용액에 첨가한다. 완전히 혼합될 때까지 교반한다.
5. 비커 내로 무수 에탄올의 전체 양을 칭량하고, 교반된 용액에 첨가한다. 완전히 혼합될 때까지 교반한다.
6. 비커 내로 향미제의 전체 양을 칭량하고, 교반된 용액에 첨가한다. 완전히 용해될 때까지 교반한다.
7. 비커 내로 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠의 전체 양을 칭량하고, 교반된 용액에 분획으로 첨가한다. 완전히 용해될 때까지 교반한다.
8. 8μm 필터를 사용하여 상기 용액을 여과한다.
용액들이 하기 밀도 및 외관을 갖는 것을 확인했다(표 5).
[표 5]
실시예 4
경구 제형에 대한 항균 활성을 평가하기 위해 Pharm. Eur. 7에 따른 시험 기준이 적용된다(14일째 및 28일째에 시험). Ph. Eur. 7의 방법 5.1.3 "항균 예방의 효능", 및 USP 34의 방법 <51> "항균 효과 시험"의 승인 기준은 하기 표 6에 기재되어 있다.
[표 6]
시도에서 시험된 제형은 하기 표 7에 기재한다.
[표 7]
샘플들의 제조 후, 용액들을 0.22μm 필터를 통해 여과했다.
다음 미생물들을 시험했다: 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 황색포도상구균(Straphylococcus aureus), 대장균(Escherichia coli), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 아스페르길루스 브라실리엔시스(Aspergillus brasiliensis), 자이고사카로마이세스 룩시(Zygosaccharomyces rouxi).
실시된 시험에서, 표 6에 기재된 바와 같은 USP 34 방법 <51> 기준은 모든 미생물에 대한 전체 용액에 대해 충족됨을 확인했다. 프로필-하이드록시-벤조에이트와 같은 추가적인 보존제가 항균 효과를 가질 필요가 없는 것 또한 확인했다.
실시예 5
제형 샘플들을 다음과 같이 제조했다:
1) 수성 pH 6 포스페이트 완충제(21.05mg/mL의 KH2PO4 및 8.82mg/mL의 Na2HPO4*12H2O) 및 20%(m/v)의 프로필렌 글리콜로 구성되는 염기성 부형제 용액의 제조.
2) 1.34%(m/v)의 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠 *L-프롤린*H2O(1.0%의 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠에 상응)를 상기 염기성 부형제 용액에 용해시켰다(배취 크기: 2000mL).
3) 가용화제를 300mL 플라스크 내로 칭량하고, 상기 용액으로 표시된 곳까지 채웠다.
하기 가용화제들을 사용했다:
실험 1: 0.1%(m/v) SDS
실험 2: 1%(m/v) Cremophor RH 40
실험 3: 1%(m/v) Lutrol F 68
실험 4 8%(m/v) PEG 300
실험 1, 실험 2, 실험 3, 및 실험 4에 대하여, HPLC 분석에 의한 추가의 유의미한 분해가 측정되지 않았다(표 8)
[표 8]
실시예 6
제형 샘플은 하기와 같이 제조했다:
1) 1380g의 프로필렌 글리콜 및 619g의 H2O를 3000mL 비커에서 혼합했다.
2) 프로펠러 믹서를 사용하는 집중적인 혼합 동안 점도 향상제로서의 7.1g의 하이드록실 에틸 셀룰로오스를 서서히 첨가했다.
3) 상기 혼합물이 팽창되도록 30분간 유지했다.
4) 상기 혼합물을 혼합 동안 70℃로 가열하고, 추가로 10분간 70℃에서 추가로 혼합했다.
5) 가열기의 전원을 끄고 교반 동안 상기 혼합물이 실온으로 냉각되게 했다.
6) 124.4g의 NaOH 1N, 9.4g의 시트르산 1수화물 및 184g의 무수 에탄올을 상기 용액이 투명해질 때까지 실온에서의 교반 동안 첨가했다.
7) 46.1g의 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠*L-프롤린*H2O를 첨가하고, 용액이 투명해질 때까지 교반했다.
8) 상기 혼합물(원료 용액으로 불림)을 8μm 필터를 사용하여 가압하에 여과했다.
상이한 향미제를 사용하는 시도:
199.7g의 원료 용액을 별도의 비커에 채우고, 0.3g의 향미제를 첨가했다(표 9의 실험 2 내지 실험 7 참조, 실험 1은 원료 용액임).
상이한 감미료를 사용하는 시도:
199.98g의 원료 용액을 별도의 비커에 채우고, 0.02g의 감미료를 첨가했다(표 9의 실험 8 및 실험 9 참조).
[표 9]
모든 나열된 실험들에 대하여, 용액은 투명한 것으로 간주된다(유광 값 <3NTU, 표 1 참조).
참조문헌
(1) European Pharmacopoeia 7th edition, Method 5.1.3
(2) European Pharmacopoeia 8th edition, Chapter 2.2.1
(3) United States Pharmacopeia (USP) 34, Method <51>
(4) US 2014/031540
(5) WO 2007/028814
(6) WO 2007/080170
(7) WO 2007/093610
(8) WO 2007/128749
(9) WO 2008/144316
(10) WO 2013/079501
(11) WO 2014/016381
(12) WO 2014/195966
(13) WO 2015/110402
(14) Xu G et al., Journal of Medical Chemistry 2014, 57: 1236-1251
Claims (17)
- 하나 이상의 SGLT-2 억제제 및 하나 이상의 극성 유기 용매를 포함하는 액상 약제학적 조성물로서,
상기 하나 이상의 SGLT-2 억제제는 화학식 I의 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠이고,
[화학식 I]
상기 하나 이상의 극성 유기 용매는 에탄올, 프로판-1,2-디올(프로필렌 글리콜), 및 프로판-1,2,3-트리올(글리세롤)로부터 선택되고,
1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠이, 상기 액상 약제학적 조성물에 함유된 유일한 SGLT-2 억제제이고,
전체로서의 상기 액상 약제학적 조성물이, -2.0 이상의 음성 LogP-파라미터(즉, -2.0 ≤ LogP-파라미터 < 0)를 특징으로 하고, LogP-파라미터는 다음과 같이 정의되는, 액상 약제학적 조성물.
(식 1)
(식 2)
(식 3)
(식 4)
moi [mol/g]: 용매 혼합물의 유기상 중의 유기 용매의 분자량
Moi [-]: 용매 혼합물의 유기상 중의 유기 용매 moi 의 몰분율
LogPi [-]: log10 Pn-옥탄올/물 = n-옥탄올 중의 비이온화된 화합물의 농도 / 유기 용매의 물 중의 비이온화된 화합물의 농도
LogPo [-]: 용매 혼합물의 유기상의 보조 파라미터
aw [g]: 용매 혼합물 중의 물 또는 수성 완충제의 질량
asol [g]: 용매 혼합물의 질량
Xo [-]: 용매 혼합물 중의 유기상의 질량 분율 - 제1항에 있어서, 상기 액상 약제학적 조성물이 말, 고양이, 또는 개에게 직접 투여하기에 적합하며; 여기서, 상기 액상 약제학적 조성물은 멸균된 것인, 액상 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 액상 약제학적 조성물은 NTU 값이 10.0 이하, 또는 NTU 값이 7.0 이하, 또는 NTU 값이 3.0 이하인 용액, 유액 또는 현탁액이며, 또는 상기 액상 약제학적 조성물은 NTU 값이 3.0 이하인 용액인, 액상 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 액상 약제학적 조성물이 둘 이상의 상이한 극성 유기 용매, 또는 프로판-1,2-디올(프로필렌 글리콜)과 프로판-1,2,3-트리올(글리세롤) 또는 에탄올과 프로판-1,2-디올(프로필렌 글리콜) 또는 에탄올과 프로판-1,2-디올(프로필렌 글리콜)과 프로판-1,2,3-트리올(글리세롤)로부터 선택되는 둘 또는 셋의 상이한 극성 유기 용매를 포함하는, 액상 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 액상 약제학적 조성물이 상기 하나 이상의 극성 유기 용매로서 에탄올을 포함하지 않거나, 상기 액상 약제학적 조성물이 단일 극성 유기 용매로서 프로판-1,2-디올(프로필렌 글리콜)만을 포함하지 않는, 액상 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 액상 약제학적 조성물이 물, 또는 시트르산 완충제 또는 포스페이트 완충제와 같은 수성 완충제를 추가로 포함하는, 액상 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 액상 약제학적 조성물의 측정된 pH값이 3 내지 9, 또는 4 내지 9, 또는 5.0 내지 8.5, 또는 6.0 내지 8.5, 또는 6.0 내지 7.5인, 액상 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 액상 약제학적 조성물이 가용화제, 점도 향상제, 및 향미제 및/또는 감미료로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하고,
상기 가용화제는 "계면활성제, 음이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 수소화된 피마자유, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌글리콜 모노라우레이트"로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나, 또는 "나트륨 도데실 설페이트(SDS), Cremophor RH 40(PEG-40 수소화된 피마자유, 마크로골 글리세롤 하이드록시스테아레이트 40), 폴리소르베이트 20, Lutrol F 68(Poloxamer 188), PEG 300, 프로필렌글리콜 모노라우레이트"로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,
상기 점도 향상제는 "무기 겔 형성제, 유기 겔 형성제, 하이드록실 에틸 셀룰로오스, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로오스"로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나, 또는 "하이드록실 에틸 셀룰로오스, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로오스, 이산화규소"로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,
상기 향미제 및/또는 감미료는 "꿀 향미제, 라임/샐비아 향미제, 재스민 향미제, 라벤더 향미제, 페퍼민트 향미제, 라즈베리 향미제, 레몬 향미제, 허브 향미제, 사카린, 아스파탐"으로부터 선택되는, 액상 약제학적 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 액상 약제학적 조성물이, 0 이상의 log10P 값을 특징으로 하여 서로 독립적인 어떠한 무극성 유기 용매도 포함하지 않는, 액상 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 액상 약제학적 조성물이 경구 또는 비경구 투여용인, 액상 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
(i) 0.5 내지 5.0g/100mL(% w/w) 또는 1.0 내지 1.5g/100mL(% w/w)의 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠;
(ii) 10 내지 60g/100mL(% w/w), 또는 35 내지 60g/100mL(% w/w), 또는 50 내지 60g/100mL(% w/w)의 프로필렌 글리콜;
(iii) 0 내지 60g/100mL(% w/w) 또는 0 내지 52g/100mL(% w/w)의 글리세롤;
(iv) 0 내지 20g/100mL(% w/w), 또는 0 내지 15g/100mL(% w/w), 또는 0 내지 10g/100mL(% w/w), 또는 0 내지 8g/100mL(% w/w)의 에탄올;
(v) 0 내지 1g/100mL(% w/w) 또는 0 내지 0.15g/100mL(% w/w)의 향미제 및/또는 감미료, 또는 "꿀 향미제, 라임/샐비아 향미제, 재스민 향미제, 라벤더 향미제, 페퍼민트 향미제, 라즈베리 향미제, 레몬 향미제, 허브 향미제, 사카린, 및/또는 아스파탐"으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 향미제 및/또는 감미료;
(vi) 0 내지 52g/100mL(% w/w) 또는 0 내지 40g/100mL(% w/w)의 수성 완충제, 또는 시트르산 완충제 pH 6.0 또는 포스페이트 완충제 pH 6.8;
(vii) 0 내지 10g/100mL(% w/w) 또는 0 내지 8g/100mL(% w/w)의 가용화제, 또는 "계면활성제, 음이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 수소화된 피마자유, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 프로필렌글리콜 모노라우레이트"로 구성되는 그룹으부터 선택되는 가용화제, 또는 "나트륨 도데실 설페이트 (SDS), Cremophor RH 40 (PEG-40 수소화된 피마자유, 마크로골 글리세롤 하이드록시스테아레이트 40), 폴리소르베이트 20, Lutrol F 68(Poloxamer 188), PEG 300, 및/또는 프로필렌글리콜 모노라우레이트"로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 가용화제;
(viii) 0 내지 5g/100mL(% w/w) 또는 0 내지 0.5g/100mL(% w/w)의 점도 향상제, 또는 "무기 겔 형성제, 유기 겔 형성제, 및/또는 하이드록실 에틸 셀룰로오스, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로오스"로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 점도 향상제, 또는 "하이드록실 에틸 셀룰로오스, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로오스, 및/또는 이산화규소"로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 점도 향상제를 포함하는, 액상 약제학적 조성물. - 제11항에 있어서, 하기 조성물 1 내지 조성물 7로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 액상 약제학적 조성물:
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 의학적 적응증들 중에서 선택되는 하나 이상의 의학적 적응증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 말, 고양이, 또는 개에서의 하기 의학적 적응증들 중에서 선택되는 하나 이상의 의학적 적응증을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 액상 약제학적 조성물:
(i) 말과 동물의 대사 장애로서, 상기 대사 장애가 인슐린 저항, 고인슐린혈증, 내당능장애, 이상지질혈증, 이상아디포카인증, 무증상 염증, 전신 염증, 저수준의(low grade) 전신 염증, 비만증, 및/또는 국소 지방증으로부터 선택되는 하나 이상의 장애이고, 또는 상기 대사 장애가 인슐린 저항, 고인슐린혈증, 인슐린 저항 및 고인슐린혈증으로부터 선택되는 하나 이상의 대사 장애와 관련된 임상적 병태이고; 여기서, 상기 임상적 병태가 내당능장애, 이상지질혈증, 이상아디포카인증, 무증상 염증, 전신 염증, 저수준의 전신 염증, 비만증, 및/또는 국소 지방증으로부터 선택되는 하나 이상의 병태인, 말과 동물의 대사 장애;
(ii) 말과 동물의 대사 장애로서, 상기 대사 장애가 제엽염, 혈관 기능이상, 고혈압, 지방간증, 죽상경화증, 부신피질항진증, 뇌하수체 중간엽 기능장애 및/또는 말 대사 증후군이고, 또는 상기 대사 장애가 인슐린 저항 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 임상 병태/징후이고, 여기서, 상기 임상적 병태/징후가 제엽염, 혈관 기능이상, 고혈압, 지방간증, 죽상경화증, 부신피질항진증, 뇌하수체 중간엽 기능장애 및/또는 말 대사 증후군으로부터 선택되는 하나 이상의 병태인, 말과 동물의 대사 장애;
(iii) 고양이과 대사 장애로서, 상기 대사 장애가 케톤산증, 당뇨병전기, 당뇨병 1형 또는 2형, 인슐린 저항, 비만증, 고혈당증, 내당능장애, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 이상아디포카인증, 무증상 염증, 전신 염증, 저수준의 전신 염증, 지방간증, 죽상경화증, 이자의 염증, 신경병증, 증후군 X, 및 이자 베타 세포 기능 손실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상이고, 상기 대사 장애의 완화, 또는 당뇨병 완화가 달성되거나 유지되는, 고양이과 동물의 대사 장애;
(iv) 개과 동물의 대사 장애로서, 상기 대사 장애가 케톤산증, 당뇨병전기, 인슐린 의존 당뇨병, 인슐린 저항 당뇨병, 인슐린 저항, 비만증, 고혈당증, 고혈당증 유발 백내장 형성, 내당능장애, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 이상아디포카인증, 무증상 염증, 전신 염증, 저수준의 전신 염증, 지방간증, 이자의 염증, 고혈압, 신장 기능장애, 근골격 장애로 구성되는 그룹으로 선택되는 하나 이상의 대사 장애 예후, 및/또는 증후군 X이거나, 또는 당뇨병전기, 인슐린 의존 당뇨병, 인슐린 저항 당뇨병, 인슐린 저항으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 대사 장애이고, 여기서, 상기 고혈당증 유발 백내장 형성의 발현이 예방되거나 완화가 달성되거나, 또는 고혈압, 신장 기능장애, 및 근골격 장애로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 대사 장애 예후가 예방되거나 진행이 늦춰지거나 완화가 달성되는, 개과 동물의 대사 장애. - 제1항 또는 제2항에 따른 액상 약제학적 조성물의 제조방법으로서, 다음 단계들:
(i) 하나 이상의 극성 유기 용매를 혼합하는 단계;
(ii) 단계 (i)에서 생성된 혼합물에 임의로 물을 첨가하는 단계;
(iii) 단계 (i)에서 또는 임의로 단계 (ii)에서 생성된 혼합물에 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠을 용해시키는 단계;
(iv) 단계 (iii)에서 생성된 혼합물에 pH 개질제, 향미제, 감미료, 가용화제, 및 점도 향상제로 구성되는 그룹으로 선택되는 하나 이상의 추가의 부형제를 임의로 용해시키는 단계;
(v) 단계 (iii)에서 또는 임의로 단계 (iv)에서 생성된 혼합물을 임의로 여과하는 단계를 포함하며,
이에 의해, 모든 개별 공정 단계들 이후, 임의로 서로 독립적으로 추가의 혼합 단계가 실시되는, 제조방법. - 부품들의 키트(kit-of-parts)로서,
(a) 제1항 또는 제2항에 따른 액상 약제학적 조성물; 및
(b) 하기 의학적 적응증들 중에서 선택되는 하나 이상의 의학적 적응증의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에서의 하기 의학적 적응증들 중에서 선택되는 하나 이상의 의학적 적응증을 예방 및/또는 치료하기 위해 사용되는 상기 액상 약제학적 조성물에 대한 정보를 포함하는 패키지 전단을 포함하고, 상기 하나 이상의 의학적 적응증이,
(i) 말과 동물의 대사 장애로서, 상기 대사 장애가 인슐린 저항, 고인슐린혈증, 내당능장애, 이상지질혈증, 이상아디포카인증, 무증상 염증, 전신 염증, 저수준의 전신 염증, 비만증, 및/또는 국소 지방증으로부터 선택되는 하나 이상의 장애이고, 또는 상기 대사 장애가 인슐린 저항, 고인슐린혈증, 인슐린 저항, 및 고인슐린혈증으로 부터 선택되는 하나 이상의 대사 장애와 관련된 임상적 병태이고; 여기서, 상기 임상적 병태가 내당능장애, 이상지질혈증, 이상아디포카인증, 무증상 염증, 전신 염증, 저수준의 전신 염증, 비만증, 및/또는 국소 지방증으로부터 선택되는 하나 이상의 병태인, 말과 동물의 대사 장애;
(ii) 말과 동물의 대사 장애로서, 상기 대사 장애가 제엽염, 혈관 기능이상, 고혈압, 지방간증, 죽상경화증, 부신피질항진증, 뇌하수체 중간엽 기능장애 및/또는 말 대사 증후군이고, 또는 상기 대사 장애가 인슐린 저항 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 임상 병태/징후이고, 여기서, 상기 임상적 병태/징후가 제엽염, 혈관 기능이상, 고혈압, 지방간증, 죽상경화증, 부신피질항진증, 뇌하수체 중간엽 기능장애 및/또는 말 대사 증후군으로부터 선택되는 하나 이상의 병태인, 말과 동물의 대사 장애;
(iii) 고양이과 대사 장애로서, 상기 대사 장애가 케톤산증, 당뇨병전기, 당뇨병 1형 또는 2형, 인슐린 저항, 비만증, 고혈당증, 내당능장애, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 이상아디포카인증, 무증상 염증, 전신 염증, 저수준의 전신 염증, 지방간증, 죽상경화증, 이자의 염증, 신경병증, 증후군 X, 및 이자 베타 세포 기능 손실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상이고, 상기 대사 장애의 완화, 또는 당뇨병 완화가 달성되거나 유지되는, 고양이과 동물의 대사 장애;
(iv) 개과 동물의 대사 장애로서, 상기 대사 장애가 케톤산증, 당뇨병전기, 인슐린 의존 당뇨병, 인슐린 저항 당뇨병, 인슐린 저항, 비만증, 고혈당증, 고혈당증 유발 백내장 형성, 내당능장애, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 이상아디포카인증, 무증상 염증, 전신 염증, 저수준의 전신 염증, 지방간증, 이자의 염증, 고혈압, 신장 기능장애, 및 근골격 장애로 구성되는 그룹으로 선택되는 하나 이상의 대사 장애 예후, 및/또는 증후군 X이거나, 또는 당뇨병전기, 인슐린 의존 당뇨병, 인슐린 저항 당뇨병, 인슐린 저항으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 대사 장애이고, 여기서, 상기 고혈당증 유발 백내장 형성의 발현이 예방되거나 완화가 달성되거나, 또는 고혈압, 신장 기능장애, 및 근골격 장애로 구성되는 그룹으로 선택되는 하나 이상의 대사 장애 예후가 예방되거나 진행이 늦춰지거나 완화가 달성되는, 개과 동물의 대사 장애 중에서 선택되는, 부품들의 키트. - 삭제
- 삭제
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