<Desc/Clms Page number 1>
Composition pharmaceutique injectable à base d'amoxicilline.
La présente invention concerne une nouvelle préparation injectable à base d'amoxicilline.
L'amoxicilline est un antibiotique de la famille des bétalactamines, dont l'intérêt thérapeutique est connu depuis longtemps.
Des compositions pharmaceutiques ä base d'amoxicilline pour administration orale peuvent être préparées aisément sous toutes les formes habituelles telles que par exemple gelules, comprimés ou autres compositions destinées à l'absorption orale.
Contrairement ä celä, les préparations injectables de telles compositions nécessitent l'emploi de derives solubles d'amoxicilline et d'un solvant approprié, qui peut & tre l'eau. Aussi, les sels solubles d'amoxicll1ine. tels que notamment le sel sodique ont été utilises jusqu'à présent pour la réalisation des
EMI1.1
preparations injectables.
Cependant, de telles solutions présentent une stabilité limitée et sont donc difficiles ä préparer industriellement avec une pureté satlsfalsante car les sels sont dégradables.
De plus, l'injection par vole intramusculaire des préparations en solution aqueuse est douloureuse et irritante pour le tissu. Il s'est donc avéré nécessaire d'adjoindre à ces solutions un anesthésique. Cependant, le choix d'un anesthésique local ä utiliser pour rendre l'injection supportable est très limite, notamment en raison de l'incompatibilité des sels d'amoxicilline avec certains types d'anesthésiques.
C'est ainsi qu'on connalt une preparation injectable ä base d'amoxicilline contenant de l'alcool benzylique en tant qu'anesthésique local. Cette préparation doit etre injectée immédiatement après la reconstitution.
<Desc/Clms Page number 2>
Cependant, ce produit a un titre bas et la teneur globale en produits de decomposition et impuretés est élevée, et peut atteindre 10%. De plus, il faut pratiquer plusieurs injections d'antibiotique par jour pour maintenir les concentrations sériques nécessaires.
En outre, l'alcool benzylique bien que efficace contre la douleur, provoque néanmoins lors de l'injection intramusculaire des irritations locales.
Du fait des difficultés rencontrées avec les solutions injectables connues, notamment à base de sel sodique d'amoxicilline, il fallait donc envisager une formule alternative.
La présente invention a pour objet de résoudre les problemes précités en proposant une composition pharmaceutique qui soit facile à injecter, qui présente une bonne pureté et stabilité dans le temps et qui lutte efficacement contre la douleur locale lors de l'injection sans provoquer d'irritation.
La solution proposee par la présente invention, pour resoudre ce problème consiste en une composition pharmaceutique injectable ä base d'amoxicilline, caractérisée en ce qu'elle comprend du trihydrate d'amoxicilline en suspension dans un vehicule ou milieu liquide approprié.
On a en effet découvert d'une manière surprenante que la tolérance locale à l'injection d'une suspension de trihydrate d'amoxicilline était meilleure que celle d'une solution aqueuse de sel sodique d'amoxicilline.
L'administration parentérale des suspensions rencontre une opinion à priori défavorable et est généralement réservée aux produits ne pouvant être solubilisés dans des véhicules usuels, l'objection portant sur la mauvaise tolérance locale ä l'injection.
<Desc/Clms Page number 3>
C'est pourquoi jusqu'à present, on utilisait uniquement des derives solubles d'amoxicilline, et il n'y avait pas lieu pour l'homme du metier de s'orienter vers des derives d'amoxicilline, tels que le trihydrate, mis en suspension dans un milieu liquide.
Selon une caractéristique particuliere de l'invention, la taille des particules du trihydrate d'amoxicilline dans la suspension est choisie de façon à permettre l'injection de la composition. Avantageusement, cette taille est comprise entre environ 1 et 25 microns et est de préférence de l'ordre de 5 microns.
Selon une autre caractéristique particulière, la concentration du trihydrate d'amoxicilline dans la suspension est comprise entre environ 100mg activité/ml et 700 mg activité/ml et est de préférence comprise entre 200 et 500 mg activité/ml.
Selon encore une autre caractéristique. de l'invention, le trihydrate d'amoxicilline est sous forme micronisée dans le solvant. La micronisation est particulièrement avantageuse du fait que la conformation des particules obtenues est tout a fait compatible avec les contraintes de l'injection.
L'invention sera mieux illustrée à la lecture de la description explicative qui va suivre, faite en référence aux experiences et observations données ci-après
EMI3.1
uniquement à titre d'exemple.
L'algie locale après injection subplantaire chez le rat, la tolerance locale ä l'injection intramusculaire chez le lapin et la biodisponibilité chez le chien d'une suspension aqueuse de trihydrate d'amoxicilline micronisee, selon l'invention, ont eté étudiées en comparaison avec une solution aqueuse de sel sodique d'amoxicilline.
<Desc/Clms Page number 4>
Le véhicule choisi pour la comparaison est l'eau qui est le milieu liquide le plus simple, et également le moins coûteux. Cependant, tout autre milieu liquide usuel approprie peut être utilise sans sortir du cadre de l'invention,
EMI4.1
Le trihydrate d'amoxicilline a été tnicronisee par passage sur un appareil Christo Jet Mill dans des conditions strictement définies et reproductibles. Cette technique connue est décrite par exemple par G. BOULLAY (Colloque APGI Dec. 1984).
L'analyse granulométrique de la poudre obtenue révèle la répartition des tailles de particules suivante : environ 80% des particules ont une taille inférieure à 5 microns ; environ 10% des particules ont une taille comprise entre 5 et 10 microns ; environ 10% des particules ont une taille comprise entre 10 et 20 microns.
Commementionnéprécédemment, lamicronisation du trihydrate d'amoxicilline est avantageuse car elle permet de surmonter la plupart des contraintes de l'injection de la suspension selon l'invention. Il est cependant bien entendu que d'autres techniques peuvent être utilisées, comme par exemple le microbroyage ou
EMI4.2
broyage prolonge.
L'intégrité du principe actif. après ce traitement, a été vérifiée, de façon conventionnelle, par dosage et recherche des impuretés. La poudre obtenue a été mise en suspension dans de l'eau par simple agitation. La suspension obtenue est homogène et facilement administrée par une seringue.
Deux suspensions distinctes ont ete préparées, ä des concentrations respectives de 200 mg activite/ml et 500 mg activité/ml, exprimées en terme d'amoxicilline sous forme d'acide libre anhydre.
<Desc/Clms Page number 5>
Experience 1 : Algie à l'injection.
L'algie à l'injection a été étudiée chez le rat femelle de souche OFA selon la technique de E. CELOZZI, V. J. LOTTI, E. O. STAPLAY et A. K. MILLER decrite dans J. of Pharmaceutical Methods 1980, Volume 4, pages 285 ä 289.
Des lots de rats pesant de 60 à 80g ont reçu les quatre preparations suivantes : - amoxicilline trihydrate/eau pour préparation injectable (500 mg activité/ml) ; - amoxiciline trihydrate/eau pour preparation
EMI5.1
injectable (200 mg activite/ml) ; - sel sodique d'amoxicilline/eau pour préparation injectable (500 mg activité/ml) ; - sel sodique d'amoxicilline/alcool benzylique à
EMI5.2
3% (500 mg activite/ml).
L'alcool benzylique est ici utilise comme anesthésique local.
0, 1 ml de chacune des solutions et suspensions précitées est injecte dans le tissu subplantaire de la patte. La douleur causée par l'injection est évaluée par le test du réflexe de léchage de la patte du rat. On compte le nombre de léchages de la patte, consécutifs ä l'injection, par intervalle de 3 minutes sur une durée de 15 minutes. On definit le léchage de la patte comme suit : léchage suivi du détournement de la tete ou 5 secondes de léchage ininterrompu. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 1.
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
Tebleeu 1.
Algie locale s g e oc p S p
EMI6.2
<tb>
<tb> aprNombre <SEP> moyen <SEP> de <SEP> lécheges <SEP> pendant <SEP> des
<tb> intervalles <SEP> de <SEP> 3 <SEP> minutes
<tb> N <SEP> 0-3 <SEP> 3-6 <SEP> 6-9 <SEP> 9-12 <SEP> 12-15 <SEP> 0-15
<tb> Amoxicilline <SEP> Na <SEP> 1 <SEP> g <SEP> 25 <SEP> 15,3 <SEP> 7,6 <SEP> 1,4 <SEP> 1,2 <SEP> 0,7 <SEP> 26.2
<tb> 2 <SEP> ml <SEP> eeu <SEP> distillée
<tb> Amoxicilline <SEP> Na <SEP> l <SEP> g <SEP> * <SEP>
<tb> 2ml <SEP> alcoolbenzylique <SEP> 9 <SEP> 0 <SEP> 0,1 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0.1
<tb> 3%
<tb> Amoxicilline <SEP> micronisée <SEP> 1
<tb> + <SEP> 2 <SEP> # <SEP> eau <SEP> distillée <SEP> 10 <SEP> 0.2 <SEP> 0,1 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0.3
<tb> Amoxycilline <SEP> micronisée <SEP> 1g <SEP> 5 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0,
4
<tb> + <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> eau <SEP> distillée
<tb>
N z Nombre d'animaux
<Desc/Clms Page number 7>
Les résultats obtenus montrent que l'injection du sel sodique d'amoxicilline en solution aqueuse est douloureuse, en particulier lors des trois premières minutes. La douleur s'atténue ensuite. Au contraire, l'injection d'amoxicilline trihydrate en suspension dans l'eau est indolore quelle que soit sa concentration et le score obtenu est tout ä fait comparable ä celui obtenu avec un anesthésique local.
Expérience2. :Toléranceàl'injection intramusculaire
Ces expériences ont pour but d'étudier l'irritation musculaire provoquée au point d'injection et l'evolution dans le temps des lesions observées.
Le test est pratiqué chez 12 lapins Neo-zélandais adultes (élevage Froxfield Farms Hampshire).
Ces lapins sont repartis en 3 lots de 4 ; la region dorsolombaire est rasée, et ils subissent chacun 6 injections intramusculaires simultanées dans les muscles sacrospiraux d'un volume de 0, 5 ml, des compositions suivantes : - eau pour preparation injectable (E)
EMI7.1
- benzylique a 3% (B) alcool- amoxicilline sodique/alcool benzylique ä 3% (C + B) (concentration de 200mg activité/ml -amoxicillinetrihydrate/eau (200 mg activite/ml) (A + E)
EMI7.2
- 3% (A + B) (200 mg activité/ml).
Les trois groupes de lapins sont sacrifies respectivement 2, 5 et 14 jours après les injections.
On procède ensuite à l'examen macroscopique des sites d'injection. Les lesions sont mesurées et recoivent un score en fonction de leur intensité définie comme suit :
EMI7.3
0 : pas de modification 1 : atteinte tres légère
<Desc/Clms Page number 8>
2 : atteinte modérée
3 : atteinte marquee.
Les resultats individuels de cet examen macroscopique sont rapportés dans le tableau 2.
Les échantillons représentatifs de chaque site d'injection sont alors prélevés, inclus en paraffine, coupés ä 5 micromètres,colorés à l'hemalun-phloxine-safran et font l'objet d'un examen histologique habituel, dont les résultats sont donnés ci-après dans le tableau comparatif 3.
<Desc/Clms Page number 9>
Tableau 2.
EMI9.1
<tb>
<tb>
48 <SEP> heures <SEP> 5 <SEP> jours <SEP> 14 <SEP> jours
<tb> Taille <SEP> intensité <SEP> Taille <SEP> des <SEP> intensités <SEP> Taille <SEP> des <SEP> intensités
<tb> lésions <SEP> des <SEP> lésions <SEP> lésions <SEP> des <SEP> lésions <SEP> lésions <SEP> des <SEP> lésions
<tb> (mm) <SEP> (mm) <SEP> (mm)
<tb> Composition <SEP> lapin <SEP> 1 <SEP> lapin <SEP> 5 <SEP> lapin <SEP> 9
<tb> mort <SEP>
<tb> J+4A <SEP> + <SEP> E <SEP> 3 <SEP> # <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 15 <SEP> # <SEP> 10 <SEP> 3 <SEP> 10 <SEP> # <SEP> 5 <SEP> 1
<tb> A <SEP> + <SEP> B <SEP> 20 <SEP> # <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 12 <SEP> # <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> C <SEP> + <SEP> B <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 10 <SEP> # <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> # <SEP> 5 <SEP> 2
<tb> B <SEP> 20 <SEP> # <SEP> 10 <SEP> 3 <SEP> 10 <SEP> # <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> E <SEP> B <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> 15 <SEP> # <SEP> 8 <SEP> 2 <SEP> 15 <SEP> # <SEP> 10 <SEP> 1
<tb> lepin <SEP> 2 <SEP> lepin <SEP> 6 <SEP> lepin <SEP> 10
<tb> A <SEP> + <SEP> E <SEP> 8 <SEP> # <SEP> 8 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> # <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 17 <SEP> # <SEP> 8 <SEP> 2
<tb> A <SEP> + <SEP> B <SEP> 12 <SEP> # <SEP> 7 <SEP> 2 <SEP> non <SEP> mesurable <SEP> 1
<SEP> non <SEP> mesurable <SEP> 1
<tb> C <SEP> + <SEP> B <SEP> 20 <SEP> # <SEP> 15 <SEP> 2 <SEP> 18 <SEP> # <SEP> 15 <SEP> 2 <SEP> 6 <SEP> # <SEP> 3 <SEP> 1
<tb> B <SEP> 20 <SEP> # <SEP> 15 <SEP> 3 <SEP> 12 <SEP> # <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 10 <SEP> # <SEP> 5 <SEP> 2
<tb> E <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 8 <SEP> # <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 10 <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 1
<tb> lepin <SEP> 3 <SEP> lepin <SEP> 7 <SEP> lepin <SEP> 11
<tb> A <SEP> + <SEP> E <SEP> 10 <SEP> # <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> A <SEP> + <SEP> B <SEP> 25 <SEP> # <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 10 <SEP> # <SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> C <SEP> + <SEP> B <SEP> 20 <SEP> # <SEP> 12 <SEP> 3 <SEP> 12 <SEP> # <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> 22 <SEP> # <SEP> 4 <SEP> 2
<tb> E <SEP> 1 <SEP> # <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> lapin <SEP> 4 <SEP> lapin <SEP> 8 <SEP> lapin12
<tb> mort <SEP>
<tb> A <SEP>
<tb> J+7A
<SEP> + <SEP> B <SEP> 20 <SEP> # <SEP> 5 <SEP> # <SEP> 12 <SEP> # <SEP> 10 <SEP> 1 <SEP> 25 <SEP> # <SEP> 3 <SEP> 2
<tb> C <SEP> + <SEP> B <SEP> 15 <SEP> # <SEP> 9 <SEP> 3 <SEP> 8 <SEP> # <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 10 <SEP> # <SEP> 5 <SEP> 2
<tb> B <SEP> 13 <SEP> # <SEP> 4 <SEP> 2 <SEP> 15 <SEP> # <SEP> 13 <SEP> 2 <SEP> 15 <SEP> # <SEP> 5 <SEP> 2
<tb> E <SEP> 10 <SEP> # <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> # <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> # <SEP> 4 <SEP> 1
<tb>
<Desc/Clms Page number 10>
Tableau 3.
EXAMENHISTOLOGIQUE-Résultatscomparés Dägdndrescence Régénération Infiltrat Fibrose hmorragie Total Fibres musc. Fibres musc. cellulaire
EMI10.1
<tb>
<tb> Amoxicilline <SEP> micronisée <SEP> + <SEP> eau <SEP> pp2 <SEP> (pour <SEP> préperation <SEP> injectable)
<tb> (i)(ii)(iii)
<tb> J <SEP> + <SEP> 2 <SEP> 4/4 <SEP> (2-3) <SEP> 0/4 <SEP> 4/4 <SEP> (1-2) <SEP> 0/4 <SEP> 0/4
<tb> J+5 <SEP> 3/5 <SEP> (2-4) <SEP> 2/5 <SEP> (1-2) <SEP> 3/5 <SEP> (2-3) <SEP> 0/5 <SEP> 1/5 <SEP> (1)
<tb> J+14 <SEP> 2/3 <SEP> (3) <SEP> 2/3 <SEP> (1-2) <SEP> 2/3 <SEP> (3) <SEP> 2/3 <SEP> (2-3) <SEP> 0/3
<tb> Total <SEP> 9/12 <SEP> 4/12 <SEP> 9/12 <SEP> 2/12 <SEP> 1/12 <SEP> 25
<tb> Amxicilline <SEP> micronisée <SEP> + <SEP> alcool <SEP> benzylique
<tb> J+2 <SEP> 3/4 <SEP> (3-4) <SEP> 0/4 <SEP> 3/4 <SEP> (2) <SEP> 0/4 <SEP> 3/4 <SEP> (1)
<tb> J5 <SEP> 4/5 <SEP> (3-4)
<SEP> 3/5 <SEP> (2) <SEP> 4/5 <SEP> (3) <SEP> 0/5 <SEP> 0/5
<tb> J <SEP> + <SEP> 14 <SEP> 1/3 <SEP> (3) <SEP> 1/3 <SEP> (2) <SEP> 1/3 <SEP> (3) <SEP> 1/3 <SEP> 0/3
<tb> Total <SEP> 8/12 <SEP> 4/12 <SEP> 8/12 <SEP> 1/12 <SEP> 3/12 <SEP> 24
<tb> Sel <SEP> sodique <SEP> + <SEP> alcool <SEP> benzylique
<tb> J <SEP> + <SEP> 2 <SEP> 3/4 <SEP> (3-4) <SEP> 0/4 <SEP> 3/4 <SEP> (1-2) <SEP> 0/4 <SEP> 2/4(2-3)
<tb> J <SEP> + <SEP> 5 <SEP> 5/5 <SEP> (3-4) <SEP> 5/5 <SEP> (1-3) <SEP> 5/5(2-3) <SEP> 0/5 <SEP> 2/5 <SEP> (1-2)
<tb> J <SEP> + <SEP> 14 <SEP> 3/3 <SEP> (2-4) <SEP> 3/3 <SEP> (2) <SEP> 3/3(3-4) <SEP> 1/3 <SEP> (3) <SEP> 0/3
<tb> Total <SEP> 11/12 <SEP> 8/12 <SEP> 11/12 <SEP> 1/12 <SEP> 4/12 <SEP> 35
<tb> Alcool <SEP> benzylique
<tb> J <SEP> + <SEP> 2 <SEP> 4/4 <SEP> (3-4) <SEP> 1/4 <SEP> (1) <SEP> 4/4 <SEP> (2) <SEP> 0/4 <SEP> 3/4 <SEP> (1-3)
<tb> J <SEP> + <SEP> 5 <SEP> 4/5 <SEP> (3-4)
<SEP> 3/5 <SEP> (1-3) <SEP> 4/5 <SEP> (2-3) <SEP> 0/5 <SEP> 1/5 <SEP> (2)
<tb> J+14 <SEP> 2/3 <SEP> (3) <SEP> 2/3 <SEP> (2) <SEP> 2/3 <SEP> (3) <SEP> 2/3 <SEP> (1-3) <SEP> 0/3
<tb> Total <SEP> 10/12 <SEP> 6/12 <SEP> 10/12 <SEP> 2/12 <SEP> 4/12 <SEP> 32
<tb> Eau <SEP> ppi
<tb> J <SEP> + <SEP> 2 <SEP> 2/4 <SEP> (1-2) <SEP> 0/4 <SEP> 2/4 <SEP> (1-3) <SEP> 0/4 <SEP> 1/4 <SEP> (3)
<tb> J <SEP> + <SEP> 5 <SEP> 1/5 <SEP> (30 <SEP> 1/5 <SEP> (3) <SEP> 1/5 <SEP> (3) <SEP> 0/5 <SEP> 1/5 <SEP> (2)
<tb> J <SEP> + <SEP> 14 <SEP> 1/3 <SEP> (1) <SEP> 1/3 <SEP> (1) <SEP> 0/3 <SEP> 0/3 <SEP> 0/3
<tb> Total <SEP> 4/12 <SEP> 2/12 <SEP> 3/12 <SEP> 0/12 <SEP> 2/12 <SEP> 11
<tb>
EMI10.2
(i) Nombre de lapins présentant la lésion (ii) Nombre de lapins examinEs (iii)
Intensité de la lésion
<Desc/Clms Page number 11>
Les tableaux 2 et 3 ont permis de classer les preparations de la plus irritante à la mieux tolérée. Ce classement est le suivant : - amoxicilline sodique/alcool benzylique à 3% - alcool benzylique à 3% - amoxicilline trihydrate micronisee/eau pour preparation injeetable et amoxicilline trihydrate micronisee/alcool benzylique - eau pour préparation injectable.
Le tableau 3 montre en partlculier les résultats médiocres de l'alcool benzylique utilisé seul, ou comme anesthesique local avec une solution d'amoxicilline sodique.
Experience 3 : Biodisponibilité
On a étudié t au moyen des tests usuels, la biodlsponibl1ité d'une suspension aqueuse de trihydrate d'amoxicilline micronisée en comparaison avec une solution aqueuse de sel sodique d'amoxicilline.
L'étude a été conduite chez le chien en utilisant d'une part de l'amoxicilline sodique reconstituée avec l'alcool benzylique à 3% comme solvant, et d'autre part la forme trihydrate en suspension dans l'eau pour préparation injectable.
6 chiens Beagle (3 mâles - 3 femelles) d'un poids compris entre 10, 8 kg et 14, 5 kg ont reçu par voie intramusculaire (à 1a dose de 50 mg ! kg) les deux préparations suivantes : - sel sodique d'amoxicilline/alcool benzylique ä
3% - trihydrate d'amoxicilline/eau pour préparation injectable.
Les taux sériques et les éliminations urinaires ont été déterminés par voie microbiologique par la méthode des disques (souche Sarcina Lutea ATCC 9341)
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
Les prélèvements sanguins ont été effectues aux temps suivants : 30 min, lh, lh 30, 2h, 4h, 6h, 8h, 10h, 12h, 24h, 32h 48h après l'injection.
Les urines ont été recueillies de 0 à 6h, de 6 ä 12h, de 12 ä 24h.
Le tableau 4 donne pour chacune des composltlons étudiées, les valeurs des taux sériques dans le temps.
Le tableau 5 donne pour chaque composition étudiée les valeurs des excrétions urinaires dans le temps.
Le tableau 6 donne pour chaque composition étudiée les aires sous la courbe d'evolution des taux sériques dans le temps.
Ces résultats montrent que les pies sériques sont plus élevés et plus précoces pour la préparation d'amoxicilline sodique en solution, tandis qu'il y a persistance des taux sériques dans la composition
EMI12.2
micronisée. (voir tableau 4).
On a défini de façon arbitraire mais en fonction des concentrations inhibitrices habituelles de l'amoxicilline un seuil de concentration inhibitrice minimum ä 5 mcg/ml.
Le tableau 4 montre que la décroissance des taux sériques en dessous du seuil de 5 mcg/ml est atteinte en 5 heures pour le sel sodique d'amoxicilline, et en 10 heures après administration pour la préparation micronisée.
Les aires sous la courbe des concentrations sériques (tableau 5) ne sont pas statistiquement différenties pour les deux préparations.
L'élimination urinaire (tableau 6) en 24 heures n'est pas statistiquement différente pour les deux préparations ; pendant les six heures suivant l'administration d'antibiotique, elle est significativement plus élevée pour le sel sodique, par
<Desc/Clms Page number 13>
contre entre la sixième et la vingt-quatrIème heure elle est significativement plus élevée pour l'amoxicilline trihydrate.
Toutefois l'importante elimination de l'antibiotique dans l'intervalle 12-24 heures observée pour le trihydrate micronisé permet de prévoir la persistance des taux urinalres bien au-delà de vingt-quatre heures.
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
Tableau 4.
Dose : 50 mg/kg
EMI14.2
<tb>
<tb> Animal <SEP> Taux <SEP> sériques <SEP> mcg/ml
<tb> Composition <SEP> No. <SEP> sexe <SEP> poids <SEP> 0,5 <SEP> 1 <SEP> 1,5 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 6 <SEP> 8 <SEP> 10 <SEP> 12 <SEP> 24 <SEP> 32 <SEP> 48 <SEP> (Temps <SEP> en
<tb> heures)
<tb> (kg) <SEP> heures) <SEP>
<tb> Sel <SEP> sodique <SEP> 1 <SEP> M <SEP> 14,5 <SEP> 88,0 <SEP> 70,0 <SEP> 50,0 <SEP> 36,4 <SEP> 7,0 <SEP> 2,3 <SEP> 0,7
<tb> d'amoxicil- <SEP> 2 <SEP> M <SEP> 13,1 <SEP> 102,0 <SEP> 78,0 <SEP> 50,0 <SEP> 33, <SEP> 3 <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> l, <SEP> B <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> line <SEP> 3 <SEP> M <SEP> 14,5 <SEP> 83,0 <SEP> 88,0 <SEP> 53,0 <SEP> 34,6 <SEP> 6,0 <SEP> 1,8 <SEP> 0,6
<tb> 4 <SEP> F <SEP> 12, <SEP> 9 <SEP> 102, <SEP> 0 <SEP> 88, <SEP> 0 <SEP> 55, <SEP> 0 <SEP> 37, <SEP> 6 <SEP> 9,7 <SEP> 2,1 <SEP> 0,6
<tb> 5 <SEP> F <SEP> 12,7 <SEP> 83,0 <SEP> 65,0 <SEP> 46,
0 <SEP> 25,1 <SEP> 5,0 <SEP> 1,1 <SEP> 0,4
<tb> 6 <SEP> F <SEP> 10,8 <SEP> 92,0 <SEP> 57,0 <SEP> 31,0 <SEP> 17.9 <SEP> 2,2 <SEP> 0.5 <SEP> 0.2
<tb> Moyenne <SEP> 91,6 <SEP> 74,3 <SEP> 47,5 <SEP> 30,8 <SEP> 6,3 <SEP> 1,6 <SEP> 0,5
<tb> Trihydrate <SEP> 1 <SEP> M <SEP> 14,5 <SEP> 6,2 <SEP> 7,6 <SEP> 7,9 <SEP> 9,4 <SEP> 8,7 <SEP> 6,7 <SEP> 4,3 <SEP> 4,2 <SEP> 3. <SEP> 3 <SEP> 2.0 <SEP> 0.6 <SEP> 0.15
<tb> d'amoxicil- <SEP> 2 <SEP> M <SEP> 13,1 <SEP> 7,5 <SEP> 13. <SEP> 0 <SEP> 13,6 <SEP> 15,4 <SEP> 12,8 <SEP> 8,3 <SEP> 6,2 <SEP> 5,6 <SEP> 4,1 <SEP> 1,6 <SEP> 0,3 <SEP> 0.09
<tb> line
<tb> micronisé <SEP> 3 <SEP> M <SEP> 14.5 <SEP> 7.3 <SEP> 12.0 <SEP> 15,4 <SEP> 15,4 <SEP> 12,8 <SEP> 8,3 <SEP> 5,9 <SEP> 4,9 <SEP> 4,0 <SEP> 2,2 <SEP> 0.
<SEP> 4 <SEP> 0.12
<tb> 4 <SEP> F <SEP> 12,9 <SEP> 8,8 <SEP> 12,0 <SEP> 15.5 <SEP> 16.6 <SEP> 14.7 <SEP> 11,8 <SEP> 8,2 <SEP> 6,4 <SEP> 3,5 <SEP> 2,0 <SEP> 0,6 <SEP> < 0.10
<tb> 5 <SEP> F <SEP> 12, <SEP> 7 <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> 9,2 <SEP> 11,5 <SEP> 13,6 <SEP> 11,2 <SEP> 9,4 <SEP> 6,4 <SEP> 4,2 <SEP> 2,6 <SEP> 1,6 <SEP> 0,4 <SEP> < 0,10
<tb> 6 <SEP> F <SEP> 10.8 <SEP> 6,2 <SEP> 7,6 <SEP> 9,3 <SEP> 12, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 2 <SEP> 9, <SEP> 4 <SEP> 6. <SEP> 2 <SEP> 4. <SEP> 7 <SEP> 3. <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> (0, <SEP> 10 <SEP>
<tb> Moyenne <SEP> 7,21 <SEP> 10,23 <SEP> 12,20 <SEP> 13,7311.73 <SEP> 8.98 <SEP> 6,20 <SEP> 5,00 <SEP> 3,41 <SEP> 1,83 <SEP> 0,43 <SEP> 0,10
<tb>
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
Tableau 6.
Dose 50 mg/kg
EMI15.2
<tb>
<tb> :Composition <SEP> Chien <SEP> 0-6 <SEP> h <SEP> 6 <SEP> -12h <SEP> 12-24 <SEP> h <SEP> 0-24 <SEP> h
<tb> No. <SEP> mg/ <SEP> excrétions% <SEP> mg/ <SEP> excrétion% <SEP> mg/ <SEP> excrétion% <SEP> mg/excrétion%
<tb> Amoxicilline <SEP> 1 <SEP> 408, <SEP> 0 <SEP> 56, <SEP> 28 <SEP> 48. <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 77 <SEP> 15. <SEP> 6 <SEP> 2, <SEP> 15 <SEP> 465. <SEP> 4 <SEP> 64. <SEP> 19 <SEP>
<tb> sodique <SEP> 2 <SEP> 394,0 <SEP> 60,15 <SEP> 23,0 <SEP> 3,51 <SEP> 1,2 <SEP> 0,18 <SEP> 418,2 <SEP> 63,81
<tb> 3 <SEP> 21. <SEP> 8 <SEP> 3, <SEP> 01 <SEP> 259, <SEP> 2 <SEP> 35, <SEP> 75 <SEP> 39. <SEP> 2 <SEP> 5, <SEP> 41 <SEP> 320, <SEP> 2 <SEP> 44, <SEP> 16 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 355.
<SEP> 7 <SEP> 55,15 <SEP> 50,0 <SEP> 7,75 <SEP> 2,9 <SEP> 0,45 <SEP> 408,6 <SEP> 63,34
<tb> 5 <SEP> 317, <SEP> 4 <SEP> 49, <SEP> 98 <SEP> 41, <SEP> 9 <SEP> 6, <SEP> 60 <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 65 <SEP> 363. <SEP> 4 <SEP> 57, <SEP> 23 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 267. <SEP> 1 <SEP> 49, <SEP> 46 <SEP> 37. <SEP> 8 <SEP> 7. <SEP> 00 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 28 <SEP> 306, <SEP> 4 <SEP> 56. <SEP> 74 <SEP>
<tb> moyenne <SEP> 294,0 <SEP> 45,67 <SEP> 75,6 <SEP> 11,06 <SEP> 10. <SEP> 75 <SEP> 1,68 <SEP> 380,36 <SEP> 58,23
<tb> Trihydrate <SEP> 1 <SEP> 66,5 <SEP> 9,17 <SEP> 142. <SEP> 6 <SEP> 19,64 <SEP> 68,4 <SEP> 9,43 <SEP> 277,3 <SEP> 38,24
<tb> d'amoxicilline <SEP> 2 <SEP> 54.
<SEP> 9 <SEP> 8,38 <SEP> 174,7 <SEP> 26,67 <SEP> 81,8 <SEP> 12,49 <SEP> 311,4 <SEP> 47,54
<tb> micronisd <SEP> 3 <SEP> 53,9 <SEP> 6.62 <SEP> 105,6 <SEP> 16,90 <SEP> 183,6 <SEP> 29,36 <SEP> 343,1 <SEP> 54,89
<tb> 4 <SEP> 63,4 <SEP> 9,83 <SEP> 150,4 <SEP> 23,32 <SEP> 78,4 <SEP> 12,16 <SEP> 292,2 <SEP> 45,30
<tb> 5 <SEP> 71, <SEP> 4 <SEP> 11,24 <SEP> 166,5 <SEP> 26,22 <SEP> 83,1 <SEP> 13,09 <SEP> 321.0 <SEP> 50,55
<tb> 6 <SEP> 92, <SEP> 0 <SEP> 17,04 <SEP> 129,5 <SEP> 23,98 <SEP> 82,0 <SEP> 15,19 <SEP> 303,5 <SEP> 56,20
<tb> moyenne <SEP> 67, <SEP> 0 <SEP> 10,71 <SEP> 144,86 <SEP> 22,79 <SEP> 96,2 <SEP> 15,28 <SEP> 308.08 <SEP> 48.78
<tb>
<Desc/Clms Page number 16>
Tableau 5.
Aires sous les courbes mg/ml x h
EMI16.1
<tb>
<tb> No. <SEP> animal <SEP> Produits <SEP> administrés
<tb> sel <SEP> sodique <SEP> trihydrate
<tb> 1 <SEP> 168,80 <SEP> 120,89
<tb> 2 <SEP> 174, <SEP> 72 <SEP> 1S1, <SEP> l1 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 173, <SEP> 45 <SEP> 156, <SEP> 15 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 193, <SEP> 70 <SEP> 172, <SEP> 79 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 140, <SEP> 97 <SEP> 129, <SEP> 19 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 117,97 <SEP> 127,54
<tb> Moyenne <SEP> 161, <SEP> 60 <SEP> 194, <SEP> 94 <SEP>
<tb>
Les résultats ci-dessus permettent donc de penser que la composition pharmaceutique selon l'invention peut également etre administrée chez l'homme avec succès.
A cet egard les propriétés pharmacologiques d'une telle suspension n'ont pas besoin d'etre décrites ici, puisque ce sont celles du trihydrate d'amoxicilline qui est un compose dont les effets sont en soi connus depuis longtemps.