NL8700416A - Farmaceutisch injekteerbaar amoxicillinepreparaat. - Google Patents
Farmaceutisch injekteerbaar amoxicillinepreparaat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8700416A NL8700416A NL8700416A NL8700416A NL8700416A NL 8700416 A NL8700416 A NL 8700416A NL 8700416 A NL8700416 A NL 8700416A NL 8700416 A NL8700416 A NL 8700416A NL 8700416 A NL8700416 A NL 8700416A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- amoxicillin
- preparation
- injection
- trihydrate
- activity
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
V.0. 9038 * - i
Farmaceutisch injekteerbaar amoxiciilinepreparaat.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuw injekteerbaar amoxiciilinepreparaat.
Amoxicilline is een antibioticum van de betalactam-familie, waarvan het therapeutisch belang sinds lang onbetwist is.
5 Farmaceutische amoxicillinepreparaten voor orale toediening kunnen gemakkelijk in alle bekende vormen, zoals bijvoorbeeld capsules, tabletten of andere dergelijke inneembare vormen worden bereid.
Voor injekteerbare vormen van dergelijke preparaten is daarentegen het gebruik van oplosbare amoxicillinederivaten en een geschikt 10 oplosmiddel, dat water kan zijn,nodig. Om deze reden zijn tot nu toe voor het verkrijgen van injekteerbare preparaten amoxicillinezouten, zoals in het bijzonder het natriumzout, toegepast.
Deze oplossingen hebben evenwel een beperkte stabiliteit, zodat het dus moeilijk is om hen met voldoende zuiverheid op een massaprodukt-15 schaal te bereiden omdat de zouten gaan ontleden.
Bovendien zijn intramusculaire injekties van de waterige preparaten pijnlijk en irriterend voor het weefsel. Het is daarom noodzakelijk om aan dergelijke oplossingen een verdovend middel toe te voegen.
De keuze van een plaatselijk verdovend middel om de injektie dragelijk 20 te maken is evenwel, in het bijzonder met het oog op de onverenigbaarheid van de amoxicillinezouten met dergelijke typen verdovende middelen, zeer beperkte
Er is bijvoorbeeld een injekteerbaar amoxiciilinepreparaat bekend, dat als plaatselijk verdovend middel benzylalkohol bevat. Dit preparaat 25 moet onmiddellijk na het klaarmaken worden geinjekteerd. Dit produkt heeft echter een lage titer, waarbij zijn totale ontledingsprodukten en het gehalte aan onzuiverheden hoog is en 10% kan bereiken. Daarbij moeten dagelijks verscheidene antibiotische injekties worden toegediend om de noodzakelijke serumconcentratie op peil te houden.
30 Voorts veroorzaakt benzylalkohol, hoewel pijnverlichtend werkend, gedurende de intramusculaire injektie lokale irritaties.
Gezien deze moeilijkheden met de bekende injekteerbare oplossingen, in het bijzonder de natriumamoxicilline-oplossignen, diende men te zoeken naar een ander preparaat.
35 De onderhavige uitvinding heeft ten doel de voornoemde problemen 8700416 Ï -¾ -2- op te lossen door te voorzien in een farmaceutisch preparaat, dat gemakkelijk kan worden geinjekteerd, een hogere zuiverheid en stabiliteit heeft en in staat is om op efficiënte wijze lokale pijn gedurende de injektie te verlichten, zonder irritatie op te wekken.
5 De door de onderhavige uitvinding voorgestelde oplossing om dit probleem op te lossen bestaat uit een farmaceutisch injekteerbaar amoxicillinepreparaat gekenmerkt doordat dit amoxicillinetrihydraat, gesuspendeerd in een geschikt oplosmiddel, bevat.
Er is daarbij verrassenderwijze ontdekt dat de lokale tolerantie 10 ten opzichte van een injektie van amoxicillinetrihydraatsuspensie hoger is dan die van een waterige oplossing van natriumamoxicilline..
Deze ontdekking gaat tegen twee vooroordelen in. In het algemeen heeft men de opvatting dat parenterale toediening van een suspensie, gezien de geringe tolerantie gedurende de injektie, moet worden verme-15 den. Voorts wordt parenterale toediening gewoonlijk alleen gebruikt voor produkten die niet in bekende oplosmiddelen kunnen worden opgelost. Nu is dit met de amoxicillinederivaten in het geheel niet het geval.
Om deze reden heeft men tot nu toe alleen de oplosbare derivaten van amoxicilline toegepast, waarbij er voor de vakman geen enkele reden was om zich bezig te houden met amoxicillinederivaten, zoals amoxicilline-20 trihydraat, gesuspendeerd in een oplosmiddel, temeer niet daar de injektie van een dergelijke suspensie a priori diende te worden vermeden.
Volgens een bijzonderheid van de uitvinding wordt de grootte van de amoxicillinetrihydraat-deeltjes in de suspensie zodanig gekozen, dat injektie van het preparaat mogelijk is. Het is voordelig wanneer 25 deze afmeting ongeveer 1 tot ongeveer 25 micrometer is, waarbij ongeveer 5 micrometer de voorkeur heeft.
Volgens een andere bijzonderheid ligt de amoxicillinetrihydraat-concentratie in de suspensie in het traject van ongeveer 100 mg akti-viteit/ml tot ongeveer 1000 mg aktiviteit/ml en is bij voorkeur 30 200 - 500 mg aktiviteit/ml.
Volgens nog een andere bijzonderheid van de uitvinding is het amoxicillinetrihydraat in het oplosmiddel aanwezig in gemicroniseerde vorm. Micronisering is bijzonder voordelig gezien het feit dat de vorm van de verkregen deeltjes volledig verenigbaar is met de eisen van de 35 injektie-toedieningsmethode.
8700413 * ' » -3-
De utivinding zal aan de hand van de volgende beschrijving van proeven en waarnemingen/ die alleen als voorbeeld dienen, nader worden toegelicht.
De lokale pijn na een subplantaire injektie bij ratten, de 5 lokale tolerantie ten opzichte van een intramusculaire injektie bij konijnen en de biologische beschikbaarheid bij honden van een waterige suspensie van een gemicroniseerd amoxicillinetrihydraat volgens de uitvinding werden vergeleken met die van een waterige oplossing van na-triumamoxicilline.
10 Voor de vergelijkende studie werd water gebruikt omdat dit het meest simpele en tevens het minst kostbare oplosmiddel is. Elk ander geschikt bekend oplosmiddel kan evenwel worden toegepast zonder van het doel van de uitvinding af te wijken.
Het amoxicillinetrihydraat werd gemicroniseerd door het onder 15 streng vastgelegde en herhaalbare omstandigheden over een Cristo Jet Mill apparaat te passeren. Deze bekende techniek wordt bijvoorbeeld beschreven door G.BOULTiLAY (APGI Symposium dec. 1984).
Het verkregen poeder werd aan een deeltj es-afmeting analyse onderworpen, waardoor de volgende granulometrische samenstelling werd onthuld: 20 80% van de deeltjes kleiner dan 5 micrometers in afmeting; 10% van de deeltjes met een afmeting in het traject van 5-10 micrometer; 10% van de deeltjes in het traject van 10-20 micrometers.
Zoals bovengenoemd is de micronisering van het amoxicilline-25' trihydraat voordelig omdat hierbij aan de meeste eisen van de injektie-toedieningsmethode van de suspensie van de uitvinding kan worden voldaan.
Het zal echter duidelijk zijn dat andere technieken, zoals bijvoorbeeld micromalen of langdurig malen kunnen worden toegepast.
De zuiverheid van de aktieve komponent na deze behandeling 30 werd op de bekende wijze door kwantitatieve analyse en bepaling van de onzuiverheden onderzocht. Het verkregen poeder werd alleen door schudden in het water gesuspendeerd. De verkregen suspensie was homogeen en gemakkelijk in te spuiten.
Er werden twee verschillende suspensie bereid, waarvan de res-35 pectieve concentraties 200 mg aktiviteit/ml en 500 mg aktiviteit/ml 8700416 Ï ^ -4- waren, uitgedrukt in termen van amoxicilline in watervrije vrije zuur-vorm.
Proef 1: Pijn gedurende de injektie.
Er werd onderzoek naar pijn gedurende injektie van de OFA stam 5 in vrouwtjesratten uitgevoerd volgens de E. CELOZZI, V.J.LOTTï, E.O.STAPLAY en A.K.MILLER techniek beschreven in J.of Pharmaceutical Methods 1980, deel 4, pagina's 285-289.
Het gewicht van de ratten varieerde van 60-80 g.
Voor deze proef werd gebruik gemaakt van de volgende vier pre- 10 paraten: - amoxicillinetrihydraat/water voor een injekteerbaar preparaat (500 mg aktiviteit/ml); - amoxicillinetrihydraat/water voor injekteerbaar preparaat (200 mg aktiviteit/ml); 15 - natriumamoxicilline/water voor een injekteerbaar preparaat (500 mg aktiviteit/ml); - natriumamoxicilline/3% benzylalkohol (500 mg aktiviteit/ml)
Benzylalkohol werd hier als een lokaal verdovend middel toegepast.
20 0,1 ml van elk van de voornoemde oplossingen en suspensies werd in het subplantaire weefsel van de poot geïnjekteerd. De door de injektie veroorzaakte pijn werd aan de hand van de poot-lik-reflex proef van ratten beoordeeld. Het aantal malen likken van de poot, na de injektie, wordt gedurende tijdsperioden van 3 minuten over een totale periode 25 van 15 minuten geteld. Het likken van de poot wordt als volgt gedefinieerd: likken, gevolgd door het afwenden van de kop of 5 seconden ononderbroken likken. De verkegen uitkomsten worden in tabel A getoond.
/ y u <··* f o -5- μ—t * t \
* I
CM | S
in · H S m · v i-l <£> · J · o I CM 0.0 o Φ Ό c aj m p r-i r- 3 1*0 o o
Ό CM O
C <U . rP .
«θ' p .....- — I .— -— p c
ld (U
Ρ M
si C cm
3 -p 0) r-1 CM
•P r4 Ρ I * Λ ^
3 (Tl 1-4 o O O
0)CC
•Ρ © -P__._____;__ -P iP g a <e ai g ro cn "3*
η I · O
C ip C CQ H O O
«C -P ld <Ü _____ -P > -------- ----
0) C
p nj e „
4 ij a lO 10 1-4 rP CM
d id tJ I · · · * p ai o co r~~ o o o a c ό -w ld r4 $4_____ m i-i © © ------- ft Ό ft < ja ό w 3 -Η *o cn
H-I (0 £ -n co · CM CM
© ·Η 1 in · ·
rd O p O H O O O
c l a L------ •n ft z in o cm σι i-4 in . © « -;----53--Τ)- ,¾ C P C Ρ o -PO) -p cu
J P r—I 4-* i—I -P
a> ip ld i-4 fO
+ P + i-4 *P !? ·Ρ 3 id o o o S Bi i -p Ό ·ρ Ό σ> o x p x p t3 ip o o © oa) tp P Ή g © g © a) id id id η id η c
Id a) Z lp lp >P 0)
z H >1 T3 -P Ό -P P
η a) n p-p p p φ a> -p a c © co cu cn ·ρ c -ρ ·ρ © ma) © © Ό -ρ cn ip ja cn Ό ίο Ό H a) H -P O) ·Ρ © Η ρ Α ·ρ # co a Bi « •Ρ 0) Ο co Ο Ο +>
Ο Ο ·Ρ pip Ρ ·Ρ C
•ρ χ γρ ο Η ϋ g id χ η ο g ·Ρ ·ρ id ο g g g cm g m
g 5 cm <D © II
< CM O + C3 + ' 2 8-? p P f i "t / G V · 5 '«> -6-
Zoals uit de verkregen uitkomsten blijkt is de injektie van een natriumamoxicilline in water oplossing, met name gedurende de drie eerste minuten pijnlijk. Hierna neemt de pijn af. De injektie van tri-hydraat/amoxicilline gesuspendeerd in water, is daarentegen, welke con-5 centratie deze ook heeft, pijnloos, terwijl de verkregen puntentelling volledig met die met een lokaal verdovend middel kan worden vergeleken.
Proef 2: Tolerantie ten opzichte van intramusculaire injektie.
Het doel van deze proeven was het afhankelijk van de tijd onderzoeken van musculaire irritatie, veroorzaakt op de plaats van injektie 10 en de oorzaak van lesies.
De proef werd uitgevoerd met 12 volwassen Nieuw-Zeelandkonijnen (froxfield fokboerderijen, Hampshire). De konijnen werden in drie groepen van vier verdeeld; het dorso-lumbale gebied werd geschoren en zij kregen elk zes simultane intramusculaire injekties in de spiraal-15 vormige spieren van het heiligbeen, van 0,5 ml van de volgende samenstellingen toegediend: - water voor een injekteerbaar preparaat (E) - 3% benzylalcohol (B) - natriumamoxicilline 3% benzylalcohol (C + B) 20 (concentratie van 200 mg aktiviteit/ml) - trihydraatamoxicilline/water (200 mg aktiviteit/ml) (A + E) - trihydraatamoxicilline/3% benzylalkohol (A + B) (200 mg aktiviteit/ml).
De drie groepen konijnen werden respectievelijk 2\ en 14 dagen 25 na de injekties opgeofferd.
Hierna werden de injektieplaatsen aan microscopisch onderzoek onderworpen. De lesies werden gemeten, waarbij zij als volgt een punten-aanduiding in overeenstemming met hun intensiteit kregen: 0: geen wijziging 30 1: zeer lichte aandoening 2: gemiddelde aandoening 3: duidelijke aandoening
De individuele uitkomsten van het microscopisch onderzoek worden in tabel B vermeld.
6700416 -7- «ί- <*
Hierna werden monsters, typerend voor elke injektieplaats genomen, in paraffine opgenomen, in stukjes vein 5 micrometer gesneden, met hemalum-floxine-saffraan gekleurd en aan een normaal, histologisch. onderzoek onderworpen, waarvem de uitkomsten in de volgende vergelijken-5 de tabel C worden samengevat.
8'70 3 *1 3 -8- 0
U
‘M
β 41 ΗΟΝΟΠ o o N H O NNNNfl
<0 ~t •u UI
c Ui •»4 »Ή c <jj » 1«·««· ►«*·<·«*······· ·«·· ·*·«·««·« S’ w Ό « g j* , ^ «t « β» in in «* οβ λ*·» μια T-. «cv ™ u» cn te a « ** ^ xoxox c x $xxx ooxxo c κ x x x χ U) T-I S g .,_, *J— .£ β CO « 2 K fO O O ·Γ> CV· 'j AIDOlfllfl SS £ «"* ^ § Ή g «1 X 'g CV Ψ* g ι-t CV «·* «4 S * S x *3 α 5
Sw o c x 0» *
+J
•H
0)
U
•H
« §•2 nnnrtw h^nnn o^nno h*(nn«4
X UI
o αν *H /"i J C ••««••x -<·<——-»—<·—«·· ««xxxxxxxxx χχχχχχχ-··® 4) ca &<
CQ T5 W
flj < m o β irt o cn ^ ? «-t*»in»rt® cv -g *η λ m «cox ητίΝ^Ν <u B trt + x x x x x (β x a X X X rv q χ χ χ o ® X X x x x x _ a δ « ri IflNOOW {.· Π n SN S c O CV « = ® CV ® W Γ» 0 la 'l’V Τ4*4ψ*ψ4ψ4 .p, SrtH .{5, *4 «4*4 J, H »4 w t s 0: -4-.4 -π s o» -3 oo ccc o 1xo o o a x x *
U
•w
Ui
4J
•4
UI
e c a>
S S ·ί *v *4 o cn *4 πιμνπο rtnnih HnntiH
w x -a asm
•4 H O
<r -“4 g ^ μ cn «
O) «E C
g ‘5 c«*rt S « e^SS - λ m £ί cn *4 « v«at«u 2 B x x x O x x o x x x x o = x x x x x c x x x x x o» x a o
Lcn o a o ex o o ·* ©λοιαχ * nomno N CM fUftIN HWffM Cv «4 *4 «4 5J1 βϋ^χι^χ^χβββι^* ^mm c
•M
4> Uf β S wee UIBB IUBB
1 c ♦♦♦*!« ♦ ♦ ♦ ® 14» ♦♦♦aui ♦ ♦ ♦ § «<« <<U < < U <<UBU1 i . (t) W ] * 870 0 415 * -9-- *
TABEL C
histologisch onderzoek - vergelijkende resultaten spiervezel spiervezel cellulaire fibrosis bloeding totaal degenara- degenara- infiltratie tie tie
GemicronisegrA ampx-i <».·< n,i no -i watey fip^voor injekteerbaar preparaat) J e 2 U,1m (M) 0/4 4/4 (1-2) 0/4 0/4 J ♦ 5 3/5 (2-4 2/5 (1-2) 3/5 (2-3) 0/5 1/5 (1) J ♦ 14 2£_(3) 2/3 (1-2) 2/3 (3), 2/3(2-3) 0/3
Totaal 9/12_4/12 9/12_2/12 1/12 25
Gemicroniseerd amoxicilline + benzvlalcohol J ♦ 2 3/4 (3-4) 0/4 3/4 (2) 0/4 3/4 (1) J + 5 4/5 (3-4) 3/5 (2) 4/5 (3) 0/5 0/5
Je 14 1/3 (3) 1/3 (2) 1/3 O) _ HL· 2£1_
Totaal 8/12 4/12 8/12_ 1/12 3/12 24 natriumzout + benzylaleohol J * 2 3/4 (3-4) 0/4 3/4 (1-2) 0/4 2/4 (2-3) J ♦ 5 5/5 (3-4) 5/5 (1-3) 5/5 (2-3) 0/5 2/5 (1-2)
Je 14 3/3 (2-4) 3/3 (2) 3/3 (3-4) 1/3 (3) 0/3_
Total 11/12 8/12 11/12 _1/12 _4/12 35
^nsYlalcohaL
J + 2 4/4 (3-4) 1/4 (1) 4/4 (2) 0/4 3/4 (1-3) J + 5 4/5(3-4) 3/5 (1-3) 4/5 (2-3) 0/5 1/5(2) J*14 213 f31 m.<SL IÖJ2L 2/2_
Totaal 10/12_6/12 10/12_ 2/12_4/12 32 water'fip ~771-2/4 (1-2) 0/4 2/4 (1-3) 0/4 1/4 (3) J ♦ 5 1/5 (3) 1/5 (3) 1/5 (3) 0/5 1/5 (2)
Je 14 1/3 (1) 1/3 (1) 0/3__~ P/1-. °/3
Totaal 4/12 2/12 3/12_ 0/12 2/12 11 (i) aantal tonijnen met-lesie (ii) aantal onderzochte konijnen (iii) intensiteit van lesie 8700416 --------g -10- Γη tabellen Β en C worden de preparaten ingedeeld naar de meest irriterende tot de het best getolereerde. Deze klassificatie is als volgt: - natriumamoxicilline/3% benzylalkohol 5 - 3% benzylalkohol - gemioroniseerd trihydraat amoxicilline/water voor een injekteer-baar preparaat en gemioroniseerd trihydraat amoxicilline/benzylalkohol - water voor een injekteerbaar preparaat.
In tabel C worden in het bijzonder de geringe resultaten van ben-10 zylalkohol, alleen of als een lokaal verdovend middel met natrium-amoxicillineoplossing toegepast, onthuld.
Proef 3: Biologische beschikbaarheid
Door middel van gebruikelijke proeven werd de biologische beschikbaarheid van een waterige suspensie van gemioroniseerd amoxicilline-15 trihydraat in vergelijking met een waterige oplossing van natriumamoxi-cilline onderzocht.
Het onderzoek werd onder toepassing van enerzijds natriumamoxi-cilline, aangemaakt met 3% benzylalcohol als oplosmiddel en anderzijds de trihydraatvorm in een waterige suspensie voor een injekteerbaar 20 preparaat op honden uitgevoerd.
Aan 6 brakhonden (3 mannetjes - 3 vrouwtjes) die 10,8 kg - 14,5 kg wogen werden via de intramusculaire route (dosis: 50 mg/kg) de twee volgende preparaten toegediend: - natriumamoxicilline/3% benzylalkohol 2S - amoxicillinetrihydraat/water voor een injekteerbaar preparaat.
De serumconcentraties en de verwijdering via de urine werden microbiologisch in verhouding tot een standaardtraject ondér toepassing van de schijfmethode (Sarcina Lutea ATCC 9341 stam) vastgesteld.
Het afnemen van bloedmonsters werd op de volgende tijdstippen 30 uitgevoerd: 30 minuten, 1 uur, 1.30, 2 uur, 4 uur, 6 uur, 8 uur, 10 uur, 12 uur, 24 uur, 32 uur, 48 uur na de injektie.
De urine werd van 0-6 uur, van 6-12 uur, van 12-24 uur verzameld.
In tabel D worden de waarden van de serumconcentraties als functie van de tijd voor elk van de onderzochte preparaten aangegeven.
35 In tabel E worden de waarden van de verwijdering via de urine «700413 «» -11- als functie van de tijd voor elk van de onderzochte preparaen getoond.
In tabel F worden de oppervlakken onder de serumconcentratie-tijdskromme voor elk onderzocht preparaat gegeven.
Deze uitkomsten tonen dat de serumpieken hoger en vroeger zijn 5 in het geval van het preparaat van natriumamoxicilline in oplossing, terwijl er daarentegen in het gemicroniseerde preparaat een persitentie van de serumconcentraties (zie tabel D) is.
Er werd op willekeurige wijze maar in overeenstemming met de gebruikelijke remmende antibiotische concentraties een minimale remmende 10 concentratiedrempel bij 5 mcg/ml vastgesteld.
In tabel D wordt getoond dat de daling in serumconcentratie naar de minimale remmende concentratie voor het natriumamoxicilline binnen 5 uur en in het geval van het gemicroniseerde preparaat binnen 10 uur na de toediening wordt bereikt.
15 Dit kwantitatief gezichtspunt van het concept van biologische beschikbaarheid tonen de tabellen E en F dat zowel de waarden van de totale verwijdering via de urine als de oppervlakken onder de serumconcen-tratie-tijdskromme statistisch niet verschillen.
De verwijdering via de urine is gedurende 6 uur in het geval van 20 natrium significant hoger en in het geval van het gemicroniseerde preparaat, uitgaande van het zesde uur, significant hoger, waarbij de 24-uur eliminateit niet significant verschillend is. Uit de belangrijke verwijdering gedurende het tijdinterval 12-24 uur, waargenomen in het geval van het gemicroniseerde preparaat, kan men voorspellen dat de 25 urineconcentraties langer dan 24 uur zullen voortduren.
«70 0 416 -12- ·* **v- 1 i ! j - a ί « s a s a a a ^ · * % « · t « ' · J o o o o o o o { V v v « Ι β n t · ^ n ? u jdöeöóed j ο ο n o e e 2 · * # * *·#*»* { N f4 N N Η τ< tl σι ί — « « *« ο » « ο 5 ^ !···*..♦ J w 4f 4τ η Ν w η α> ι ΐ Q j Ν β β » Ν Ν 8 ι- Η j t η t β ^ t α
® Ν·β β β ^ Ν ΙΟ I η Ν α Ν V Ν S
C β O' Ο Ο* Ο Ó Ο Ο I 4Τ β 10 β (Ó β 4β U ! Β
ε Β α β f4 rt ΙΟ 0 I Ν Β Β V ir t S
° 5 2 ® Ν η fi Ν f4 Ο f4 ! Ο β e f4* β) · «D
ν ο J τ4 α η oeor^ocM η ινοβννν ν W Ο ^ Ν S Ν β> Λ Ν (0 I CD Ν NT fi Ο Η ¢31° I ^ rl tl rl rl «Η dj T <V® «o fl O» CO I t t t β β o δ *· ·ί· ~ s s s ft S ft s' ! a' 5 s a a' a 0 I e Q o o o o o o tn ι e» co * » m ο δ ft S g s' s?g 5 l· a' a a a a' O O O O O o B S to O O o CM «O δ " s s s s s' ft s', j * a a' a' · ^ s in o o o ooo β ! cm m n as η μ n o’ S3SSSSS s ί·^··Ν··' s
f4 f4 I
S β f4 η β) N β I 0 f4 ΙΟ η N B
<Ü * · · · · I · · · · Λ o» 2 Q 2 ^ ^ © i t n t N n o’
u *4 tl rt rt t4 ti I f4 f4 f4 f! fl S
« ^ I
•ft σ O) __ I
V X Z ZXXU.U.U. ι _ _ m ~ j X X X U. Ik U.
ft !
Z »4 N n t Λ β « Β N B 0 0 B
*
g !S
C I I) u if , f4 H * S ü <ö 2 - i <—· « ft 2 S 3 <0 B-I-I T3 · C ft . r-l U 3 u <0 · o 2 S « (O -ft .3 .3 % e -rt fci Ό ·% jg - . s 15 51 3
£ * 1 - ι j. it I
u co +a v' 870 0 4 1.6 -13-: l. α» ^ β 5 « ^ n i ^ ^ σ» e « o ca w r* β η n n rs n ΐΜίοαηβΜ n * x s* i s δ 8 s i s g 5 4 s s s α ! ^ c co ι a 3 ¾ t si n β t t n i n « h n o m o 3 β * ♦ · * · O ft I ·«·!·« * η η β β β η $ β ι ι* *4 m en ψ* η ω -4 « η ηι δ ιβ ο 3 ι ν ^ ^ a ν ο ο S ο t τ β <r η η η ι « η η « η η η ά ι ; 0# } ® ,3¾ dl β I ·ί4 >-Ι
, Jj CO I Μ (U
Η t. Η 3 ί 3 § 3 ίβ MO I 3
3 c 3 S { C H
m -it <β ! Φ 9-4 2 g c n } ii } ι a> m J w > 4 .-4 · & ® {
ϊ I
~ (ΑβτΐιΑιΑο β ι n o> co co as o> β * *· «* ^ «ο cm 3 ι 4r «e m «* o- «<· cu b* ® cm o in © ο o *4 ι a cm os cm cn m © 3 Ü, j n eg η T, „ «ι <r^ 1 · <? - ΙΛ j
^g-aMMa^ior^i^ocB^vcoM
(u ·Η · * * ♦ * · * I ♦*#·# · · ïï f-( © «4 05 CM *4 Ο I Ο Η Π Ο Β N <0
Vr4m v4t<oaa»r«iaacDai ® ^ : a s »
Ol I
a g * I
ω α 3- N rt ΙΛ fl q g co ι 4r r> o cm cm ca 9 5 η r>«rv^3oo f<ococ»ncMe»^ 9 Ό ** *··.«· · I * . . , · · · Ü ; β n in n o n «4 ι η is is n <e n cm
<·· 3? C*5 4 I ,n N rl N N N CM
* 3| !
® Ή I
•H CM 1¾ I
01 ο ι J0 R ,1» oocMOcaaBeiar>cp<vtAii9aa ε « O 01 © r4 f* U> I CM ^ U9 Q <0 09 5 t N Λ in 4 n n ι t n ο n is N *» CM I Η H t, r, rt H rl * } .Ξ es » η η a <s r* t κ a cm c* ^ 9 ** ^ N 4 o 4 a >» (Ο I t4 C3 CO 03 CM O ^ to · *...* >,*·..·. .
c co Q n in a et in ι ta ea go 05 t* r«. o H USO tXl 9 «4 <-4 *4
u e J
«η Ή C
3 (Η I
3 β I
ο ο β» r*» ^ ο ι m o 0> ^ ο o ιοί « 4r ** in r>* r** v ι «ο cn ο T-· cm r*i i ? o« n « ^ ίο ra ι to in © <o r* © to
° 5 9 CO Cl CO CM CM I
3‘ j 2 « j 1' Ό *H Μ Β T Λ β 3· 2 ·, § £. I ; rc CM 9 9 «η ©|
• B § ; I
<a 1 ό « c ! m e *j 2 } <a ” -μ i J (0 -4 «1 m ,-4 { -4-4 0
β J, --4 } fi ·* U
w go , 2 o -o o -w -η ι u ·** >* a. . Ü x » -3 x .c o " ο ι s O -»4 i* a * » 1“ I u ο. ο * ω a +s tr 8700416 -14-
TABEL F
„ Preparaten
Nr. dier
Natrium trihydraat 1. 168,80 120,89 2. ' 174,72 151,11 5 3. 173,45 156,15 4. 193,70 172,79 5. 140,97 . 129,19 6. 117,97 127,54
Gemiddeld 161,60 194,94 10 Uit de bovenstaande uitkomsten kan derhalve worden opgemaakt dat het farmaceutische preparaat van de uitvinding tevens met succes aan mensen kan worden toegediend.
In dit opzicht is het niet nodig de farmacologische eigenschappen van een dergelijke suspensie hier te beschrijven aangezien zij die van 15 amoxicillinetrihydraat zijn, waarvan de effecten op zichzelf reeds lang bekend zijn.
8 “3 ƒ* Λ ·- -» ."· / y U i
Claims (6)
1. Farmaceutisch injekteerbaar amoxicillinepreparaat, met het kenmerk, dat het amoxicillinetrihydraat, gesuspendeerd in een geschikt oplosmiddel bevat.
2. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, 5 dat de deeltjesafmeting van het amoxicillinetrihydraat in de suspensie zodanig wordt gekozen dat injektie van genoemd .preparaat mogelijk wordt.
3. Preparaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de deeltjesafmeting van het amoxicillinetrihydraat in het traject van ongeveer 1 tot ongeveer 25 micrometer ligt en bij voorkeur ongeveer 5 micro-10 meters is.
4. Farmaceutisch preparaat volgens één van de conclusies 1-3, met het kenmerk, dat de concentratie van het gesuspendeerde amoxicilline-trihydraat^in het traject van 100 mg aktiviteit/ml tot 1000 mg aktivi-teit/ml ligt, en bij voorkeur 200 mg aktiviteit/ml - 500 mg aktiviteit/ 15 ml is.
5. Farmaceutisch preparaat volgens êên van de conclusies 1-4, met het kenmerk, dat het amoxicillinetrihdyraat in gemicroniseerde vorm in het oplosmiddel aanwezig is.
6. Farmaceutisch preparaat volgens één van de conclusies 1-5, met 20 het kenmerk, dat het genoemde oplosmiddel water is. ______ -A 8700’;·
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8602332A FR2594334B1 (fr) | 1986-02-20 | 1986-02-20 | Composition pharmaceutique injectable a base d'amoxicilline |
FR8602332 | 1986-02-20 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8700416A true NL8700416A (nl) | 1987-09-16 |
Family
ID=9332343
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8700416A NL8700416A (nl) | 1986-02-20 | 1987-02-19 | Farmaceutisch injekteerbaar amoxicillinepreparaat. |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
BE (1) | BE1000535A4 (nl) |
CH (1) | CH668706A5 (nl) |
DE (1) | DE3705349A1 (nl) |
EG (1) | EG18455A (nl) |
ES (1) | ES2003687A6 (nl) |
FR (1) | FR2594334B1 (nl) |
GB (1) | GB2186797B (nl) |
GR (1) | GR870278B (nl) |
IT (1) | IT1202567B (nl) |
LU (1) | LU86781A1 (nl) |
MY (1) | MY101146A (nl) |
NL (1) | NL8700416A (nl) |
ZA (1) | ZA871225B (nl) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007523125A (ja) * | 2004-02-24 | 2007-08-16 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | アモキシシリンインスタント顆粒 |
CN102614294B (zh) * | 2011-01-27 | 2015-02-25 | 瑞普(天津)生物药业有限公司 | 一种复方阿莫西林混悬注射剂及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3969524A (en) * | 1974-08-13 | 1976-07-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable amoxicillin dosage form |
US3996355A (en) * | 1975-01-02 | 1976-12-07 | American Home Products Corporation | Permanent suspension pharmaceutical dosage form |
GB1532993A (en) * | 1975-03-07 | 1978-11-22 | Beecham Group Ltd | Injectable antibiotic compositions |
FR2469179A1 (fr) * | 1979-11-08 | 1981-05-22 | Beecham Group Ltd | Composition pharmaceutique pour injection renfermant une penicilline |
DE3266580D1 (en) * | 1981-12-02 | 1985-10-31 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation comprising beta-lactam antibiotics |
-
1986
- 1986-02-20 FR FR8602332A patent/FR2594334B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-02-11 MY MYPI87000127A patent/MY101146A/en unknown
- 1987-02-19 IT IT19426/87A patent/IT1202567B/it active
- 1987-02-19 LU LU86781A patent/LU86781A1/fr unknown
- 1987-02-19 EG EG90/87A patent/EG18455A/xx active
- 1987-02-19 GB GB8703883A patent/GB2186797B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-19 ZA ZA871225A patent/ZA871225B/xx unknown
- 1987-02-19 DE DE19873705349 patent/DE3705349A1/de not_active Ceased
- 1987-02-19 NL NL8700416A patent/NL8700416A/nl active Search and Examination
- 1987-02-19 CH CH617/87A patent/CH668706A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-02-19 ES ES8700425A patent/ES2003687A6/es not_active Expired
- 1987-02-20 GR GR870278A patent/GR870278B/el unknown
- 1987-02-20 BE BE8700157A patent/BE1000535A4/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB2186797A (en) | 1987-08-26 |
ZA871225B (en) | 1987-10-28 |
BE1000535A4 (fr) | 1989-01-24 |
IT8719426A0 (it) | 1987-02-19 |
GR870278B (en) | 1987-06-16 |
CH668706A5 (fr) | 1989-01-31 |
IT1202567B (it) | 1989-02-09 |
FR2594334B1 (fr) | 1990-01-12 |
MY101146A (en) | 1991-07-31 |
ES2003687A6 (es) | 1988-11-01 |
LU86781A1 (fr) | 1987-09-15 |
FR2594334A1 (fr) | 1987-08-21 |
EG18455A (en) | 1992-12-30 |
GB8703883D0 (en) | 1987-03-25 |
GB2186797B (en) | 1990-01-24 |
DE3705349A1 (de) | 1987-08-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69837474T2 (de) | Antimikrobielle vorbeugung gegen und behandlung von aids und anderer infektiöser krankheiten | |
DE69435067T2 (de) | Formulierungen aus n-docosanol und saccharoseestern | |
DE69932073T2 (de) | Cyanocobalamin (vitamin b12)-behandlung bei allergischen erkrankungen | |
PT1522219E (pt) | FORMULAÃES ANTIPARASITáRIAS | |
BR0307974B1 (pt) | composição parasiticida de ação prolongada contendo um composto de salicilanilida, uma espécie polimérica e pelo menos um outro composto antiparasita | |
US20050032718A1 (en) | Anthelmintic formulations | |
HU225620B1 (en) | Anthelmintic compositions | |
EP0722719B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Flavano-Lignan-Zubereitungen | |
US8263574B2 (en) | Topical formulations for the treatment of depression with S adenosyl methionine | |
SI9300469A (en) | Antivirally active pharmaceutical oil-in-water emulsion containing 9-((2-hydroxyethoxy)methyl)guanine (acyclovir) or salt or ester thereof | |
US7582612B2 (en) | Multi-action anthelmintic formulations | |
KR20040074052A (ko) | 증가된 용해도를 갖는 플라바노리그난 제제 | |
Hayati et al. | Antihyperglycemia activity of self-nano emulsifying drug-delivery systems (SNEDDS) of Ipomoea reptans, Poir leaf ethanolic extract in zebrafish (Danio rerio) | |
NL8700416A (nl) | Farmaceutisch injekteerbaar amoxicillinepreparaat. | |
US6544565B2 (en) | Use of Valeriana for the treatment of Restless Leg Syndrome and related disorders | |
DE69835167T2 (de) | 1,2,4-benzotriazin-oxide enthaltende zubereitungen | |
PT1646425E (pt) | Composição parasiticida | |
EA004375B1 (ru) | Комбинация анальгетических лекарственных средств | |
ATAUS et al. | The effects of citicoline and lamotrigine alone and in combination following permanent middle cerebral artery occlusion in rats | |
DE69636837T2 (de) | 1,2,4-benzotriazinoxid-formulierungen | |
DE2431558A1 (de) | Arzneimittel zur behandlung von psoriasis | |
Brosnan et al. | Analgesic effect of the mint terpenoid L-carvone in sheep | |
EP0979083B1 (de) | Verwendung von 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-one zur behandlung von angst- und spannungszuständen | |
WO1998058639A1 (de) | Synergistisch wirkende zusammensetzungen zur selektiven bekämpfung von tumorgewebe | |
DE19530708A1 (de) | Pharmazeutisches Präparat mit trypanoziden Eigenschaften |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BV | The patent application has lapsed | ||
DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
BN | A decision not to publish the application has become irrevocable |