EA004375B1 - Комбинация анальгетических лекарственных средств - Google Patents
Комбинация анальгетических лекарственных средств Download PDFInfo
- Publication number
- EA004375B1 EA004375B1 EA200100581A EA200100581A EA004375B1 EA 004375 B1 EA004375 B1 EA 004375B1 EA 200100581 A EA200100581 A EA 200100581A EA 200100581 A EA200100581 A EA 200100581A EA 004375 B1 EA004375 B1 EA 004375B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- theobromine
- effect
- analgin
- antinociceptive
- hours
- Prior art date
Links
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 1
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 190
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 claims abstract description 100
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims abstract description 86
- DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M metamizole sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 62
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims abstract description 43
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 16
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical group O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229960002065 drotaverine Drugs 0.000 claims abstract description 10
- OMFNSKIUKYOYRG-MOSHPQCFSA-N drotaverine Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1\C=C/1C2=CC(OCC)=C(OCC)C=C2CCN\1 OMFNSKIUKYOYRG-MOSHPQCFSA-N 0.000 claims abstract description 10
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims abstract description 6
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims abstract description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims abstract description 4
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- -1 xanthine compound Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 15
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 abstract 2
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 abstract 2
- HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7-purinyl)acetic acid Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)=O)C=N2 HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 101
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 69
- GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1N=CN2 GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 48
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical group O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- RYQVRAILJXPCMZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]purine-2,6-dione Chemical compound O1C(C)=NC(CN2C=3C(=O)NC(=O)N(C)C=3N=C2)=N1 RYQVRAILJXPCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 18
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 17
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 17
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 17
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 17
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 15
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 15
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 15
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 8
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 229940120889 dipyrone Drugs 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 3
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 2
- 240000007154 Coffea arabica Species 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 2
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-M 2-(1,3-dimethyl-2,6-dioxopurin-7-yl)acetate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC([O-])=O)C=N2 HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MGUBQPRSQWCLCX-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethylpurine-2,6-dione Chemical group CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C.CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C MGUBQPRSQWCLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 235000007460 Coffea arabica Nutrition 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 101000984197 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily A member 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 101150092727 KLF10 gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100025586 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily A member 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 206010049447 Tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 102100033227 Teneurin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710122316 Teneurin-2 Proteins 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 235000006468 Thea sinensis Nutrition 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940124330 analgesic enhancer Drugs 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 229940117538 indomethacin 40 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- FAIAJSOSTNJZCI-UHFFFAOYSA-N purine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C2=NC=NC2=N1 FAIAJSOSTNJZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZUOVNMHEAPVBW-UHFFFAOYSA-L quinoline yellow ws Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1C1=NC2=C(S([O-])(=O)=O)C=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C=C1 FZUOVNMHEAPVBW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 208000037974 severe injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000007473 univariate analysis Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента анальгетическое соединение и в качестве соединения ксантиновой структуры теобромин, в которой соотношение анальгетика и ксантинового производного составляет (1-20):1, предпочтительно 10:1. В качестве анальгетического соединения используют предпочтительно морфин, аминофеназон, анальгин, ацетилсалициловую кислоту, индометацин, ибупрофен, диклофенак, кодеин, более предпочтительно анальгин, S(+)ибупрофен, диклофенак; в качестве соединения ксантиновой структуры используют теобромин. Композиции по настоящему изобретению могут содержать в качестве дополнительного активного ингредиента спазмолитик, предпочтительно дротаверин.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей анальгетический активный ингредиент морфин, аминофеназон, анальгин, ацетилсалициловую кислоту, индометацин, ибупрофен, диклофенак или кодеин и, в качестве соединения ксантиновой структуры, теобромин, в которой соотношение анальгетического активного ингредиента и производного ксантина составляет (1-20):1, предпочтительно, 10:1.
В фармакологии анальгетические соединения делят на две главные группы:
1. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВЛС) (Ν8ΆΙΌ) или малые анальгетики.
2. Анальгетики морфинового типа или большие анальгетики. Малые анальгетики менее эффективны для облегчения боли, чем большие анальгетики, но их побочные эффекты также значительно слабее. Применение больших анальгетиков ограничивается риском развития физической зависимости. Соотношение эффект/побочный эффект для этих двух фармакологических групп также ограничивает их использование. Малые анальгетики применяют для облегчения обычных болей (головной боли, зубной боли, ревматоидной боли), в то время как большие анальгетики используют для лечения боли, связанной с тяжелой травмой, злокачественными опухолями и т.п. Исследователи, занимающиеся разработкой новых лекарственных средств, издавна пытаются создать соединения неморфиновой структуры, эффективность которых достигала бы эффективности больших анальгетиков, но не вызывала бы физической зависимости. Эти попытки до настоящего времени не увенчались успехом. Предпринимались попытки повысить эффективность малых анальгетиков путем комбинирования их с вспомогательными веществами. Одним из широко используемых веществ, усиливающих обезболивание, является кофеин (1,3,7-триметил-1Нпурин-2,6-дион). Это соединение находят в больших количествах в семенах кустарника кофе (Сойеа агаЫса), в листьях чайного кустарника (Тйеа 5шсп515) и в порошке какао, изготовленном из плодов дерева какао (ТйеоЬгота сасао). Кофеин был выделен из семян кустарника кофе, а его химическое строение было установлено в 1875 г. (Ргод. Эгид. Кек. 31:273-313, 1987). В клинических исследованиях кофеин сам по себе не демонстрирует анальгетического эффекта (РйагтасоШегару 10:387-393, 1990), несмотря на то, что \Уагб е! а1. наблюдали его благоприятное действие в дозе 300 мг при мигрени, по сравнению с контрольной группой (Раш, 44:151-155, 1991). В экспериментах на животных это соединение усиливало эффект малых анальгетиков, давая на графике картину куполообразной кривой, что означает, что в малых дозах (< 10 мг/кг перорально (п/о)) оно усиливало их действие, в то время как в более вы соких дозах (> 10 мг/кг п/о) оно ингибировало их действие (Ме111. Είηά. Ехр. Сйп. Рйагтасой 13:529-533, 1991). Кофеин усиливает эффект облегчения боли не только малых анальгетиков, но также и больших анальгетиков (Рйагт. Кеу. 45:43-85, 1993).
Помимо кофеина, в упомянутых выше трех растениях были также найдены два других алкалоида ксантиновой структуры в более высоких количествах. Одним из них является теофиллин (1,3диметил-1Н-пурин-2,6-дион), другим - теобромин (3,7-диметил-1Н-пурин-2,6-дион). Недостатком применения кофеина является то, что он абсолютно противопоказан при тахиаритмии, в то время как относительными противопоказаниями к его применению являются язва, гипертиреоз, гипертензия и некоторые нейропсихические заболевания (Меб. Мопа18ксйг. Рйаг. 15:258-269, 1992).
Целью изобретения является получение анальгетической комбинации, в которой анальгетический эффект вместо кофеина обеспечивает соединение, которое является более безопасным и имеет меньше побочных эффектов.
В настоящее время стало известно, какие заместители в различных частях ксантиновой структуры отвечают за усиление или ослабление различных эффектов. Так, положение N1 отвечает за антагонистические в отношении аденозиновых рецепторов и экстра-пульмонарные эффекты, положение N3 имеет важное значение с точки зрения интенсивности бронхорасширяющего действия, в то время как замещение Н в положении N7 приводит к ослаблению бронхорасширяющего действия. Замещение Н в положении N9, как правило, вызывает общее ослабление эффекта, в то время как замещение в положении С8 может привести к усилению противоаллергических, антагонистических в отношении аденозиновых рецепторов эффектов и повышению токсичности (1. А11егду Сйп. 1ттипо1. 78:817-824, 1986). Что касается фармакологических эффектов кофеина, теофиллина и теобромина, то их интенсивность изменяется в зависимости от типа их эффекта. По убыванию эффекта расслабления гладкой мускулатуры, антагонистических в отношении аденозиновых рецепторов эффектов, диуретических, сердечных и циркуляторных эффектов эти соединения можно расположить в следующем порядке: теофиллин > кофеин > теобромин; по убыванию эффекта стимуляции центральной нервной системы, повышения работы скелетной мускулатуры, повышения секреции желудочного сока эти соединения можно расположить в следующем порядке: кофеин > теофиллин > теобромин. Как можно видеть, кофеин и теофиллин обладают значительным фармакологическим действием, в то время как, согласно имеющимся в настоящее время данным, теобромин является наиболее слабым из трех ксантиновых производных. Подобный определенный порядок нельзя установить с точки зрения потенцирования анальгетического дей ствия, поскольку в этой области, как ни странно, системные исследования не проводились.
Для изучения эффекта малых анальгетиков наиболее удобными являются модели на основе воспаления, в то время как для демонстрации эффекта больших анальгетиков наиболее удобными являются антиноцицептивные модели (например, тест с использованием теплового раздражения хвоста). С помощью этих тестов также можно надежно оценить эффект потенцирования анальгезии.
В соответствии с поставленной задачей изучались:
I. 1. эффект СН-13584 (1Н-пурин-2,6-дион3,7-дигидро-3-метил-7/5-метил- 1,2,4-оксадиазол-3-ил/метила), теофиллина и 3-метилксантина по отдельности и в комбинации с различными дозами тилксантина по отдельности и в комбинации с различными дозами морфина, которые вводили п/о или п/к, в тесте на крысах с использованием теплового раздражения хвоста.
I. 2. эффект кофеина, теобромина и 3метилксантина по отдельности и в комбинации с различными пероральными дозами анальгина или парацетомола в тесте на мышах с использованием химического болевого раздражения.
Использованные тест-методы описаны ниже.
1. Тест на крысах с использованием теплового раздражения хвоста:
Исследования проводили с использованием методики Э'Лтоиг и 8тйй (1. Рйагтасо1. Ехр. Т11сг. 72:74, 1942). Принципом этой методики является направление теплового излучения на хвост животного и фиксирование продолжительности латентного периода времени перед отдергиванием хвоста. Различные анальгетики удлиняют этот латентный период. Эксперименты выполняли на самцах крысы XV Маг весом 120-140 г. Животных фиксировали таким образом, что тепловое излучение фокусировалось на кончике хвоста. Для измерения продолжительности латентного периода до отдергивания хвоста использовали автоматический измеритель анальгезии. Этот инструмент отключал тепловое излучение и останавливал ручное измерение латентного периода. С целью предотвращения повреждения тканей, наступающего при сильном анальгетическом эффекте, тепловое излучение во всех случаях отключали через период времени, вдвое превышающий контрольное латентное время. Морфин растворяли в физиологическом растворе для п/к введения. СН-13584, теофиллин и 3-метилксантин вводили животным в виде 1% суспензии метилцеллюлозы. Во всех случаях инъецируемый объем составлял 0,1 мл/100 г массы тела.
Перед пероральным введением животные голодали в течение 16 ч, но имели свободный доступ к питьевой воде. В случае перорального введения обоих веществ оно осуществлялось одновременно, в то время как в случае комби наций перорального и подкожного введения вещество, вводившееся п/к, инъецировали через 30 мин после перорального введения.
2. Тест на мышах с использованием химического болевого раздражения
В этих экспериментах использовали взрослых мышей СЕЬР обоих полов весом 23-27 г (ЬЛТ1). Животных кормили стандартным кормом для лабораторных грызунов (С11аг1с5 Ктуег Со. Ниидагу) и обеспечивали им свободный доступ к питьевой воде, за исключением дня эксперимента, когда они голодали в течение 16 ч перед пероральным введением испытуемых веществ, но по-прежнему имели свободный доступ к питьевой воде. Мышей содержали при комнатной температуре 22 ± 2°С и циклическом освещении. Во всех экспериментах использовали пероральное введение. Из испытуемых веществ изготавливали 1% суспензию метилцеллюлозы, которую вводили мышам через желудочный зонд в объеме 0,1 мл/10 г массы тела. (В случае комбинаций лекарственных средств в метилцеллюлозе суспендировали смесь порошков двух компонентов).
В этих экспериментах использовали методику ХУйкш е! а1. (\νί(1<ίιτ Ь. В., НеиЬиег С. Е., 6аЙ1 Е., О'Кее Ге Е., 8рНа1е11а Р., аиб Р1итег А. 1.. Рйагтасо1оду оГ 2-атшотбапе НубгосЫопбе (8и-8629) а ро!еиГ иои-иагсобс аиа1дещс, 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 133, 400-408, 1961).
Мышей помещали по одной в пластиковые контейнеры за 1 ч до эксперимента для акклиматизации к условиям эксперимента. В день эксперимента им и/п инъецировали по 0,2 мл 0,6% раствора уксусной кислоты, затем после 5 мин ожидания подсчитывали количество извивающихся движений тела за 5 мин. Болевую реакцию на химическое поражение регулярно определяли у нелеченных животных (контроль), затем антиноцицептивный эффект выражали в процентах по сравнению с контролем. В контрольных экспериментах количество извивающихся движений тела на мышь составляло 24 ± 0,53 (и=70).
Изучение связи время-эффект
Первое измерение выполняли через 1 ч после введения испытуемых веществ. При лечении других групп мышей испытуемыми веществами уксусную кислоту инъецировали через 2, 3, 4 и 5 ч после их введения и степень антиноцицептивного эффекта определяли в зависимости от времени. Прекращение эффекта оценивали путем прекращения измерений в группах, где количество извивающихся движений тела приближалось к контрольным величинам (20-22 извивающихся движений тела на мышь). Время измерения первого такого результата расценивали как прекращение эффекта.
Результаты были представлены в форме кривых время-эффект, и по ним определялись величины полупериода существования эффекта (ί1/2 мин).
Изучение острой токсичности
Исследования выполняли на группах из 10 мышей, испытуемые вещества вводили перорально после 16 ч голодания. Токсичность испытуемого вещества определяли по отдельности и в комбинациях с метилксантинами. Смерть животных отмечали каждый час, затем суммировали через 24 ч.
Статистическая оценка результатов
Степень антиноцицептивного эффекта выражали в виде количества извивающихся движений тела на мышь и указывали в % от контроля. Подсчитывали среднюю величину болевых реакций (извивающихся движений тела на мышь), стандартное отклонение (8Ό) и стандартную ошибку (8Е), затем рассчитывали достоверность с помощью парного 1-критерия Стьюдента, затем осуществляли однофакторный анализ вариансы достоверных величин.
Были получены следующие результаты:
1. Тест на крысах с использованием теплового раздражения хвоста:
Как видно из таблицы III. 1 (1), антиноцицептивный эффект СН-13584 при пероральном введении был статистически достоверным при нескольких интервалах времени, однако, он не носил дозозависимого характера, а степень его действия не была статистически достоверной. Максимальный достигнутый эффект составил только 25,6 ± 4,8%.
Удивительным образом, СН-13584 при пероральном введении усиливал антиноцицептивный эффект, оказываемый морфином в пероральной дозе ΕΌ50 (15 мг/кг) при нескольких интервалах времени и дозах (таблица III. 1 (2)). Этот потенцирующий эффект оказался достоверным через 30, 60, 90 мин после введения комбинации морфина со 100 мг/кг СН-13584, и через 30, 45, 60, 90 мин после введения его комбинации с 200 мг/кг СН-13584.
Морфин при п/к введении оказывал дозозависимое антиноцицептивное действие (таблица И1.1 (3)).
Пероральное введение 100 мг/кг СН-13584 достоверно усиливало анальгетический эффект вводимого п/к морфина. Этот эффект СН-13584 был наиболее выражен при действии морфина в дозах 3,75 и 5 мг/кг. Продолжительность эффекта 5 мг/кг морфина увеличивалась вдвое при введении 100 мг/кг СН-13584 (таблица III. 1 (4) по сравнению с таблицей Ш.1 (3)).
Пероральная доза 100 мг/кг СН-13584 потенцировала эффект перорально введенного морфина даже еще сильнее чем эффект п/к дозы. Помимо усиления эффекта морфина, СН13584 также значительно увеличивал его продолжительность (таблица Ш.1 (10) по сравнению с таблицей Ш.1 (9)).
Ни теофиллин, ни 3-метилксантин не показали антиноцицептивного эффекта после перорального введения в дозе 30 мг/кг (таблица Ш.1 (5) и таблица III. 1 (6)).
Однако, весьма неожиданно комбинирова ние с одним из этих соединений достоверно усиливало антиноцицептивный эффект, индуцированный п/к введением морфина (таблица Ш.1 (7) и таблица Ш.1 (8) по сравнению с таблицей Ш.1 (3)).
2. Тест на мышах с использованием химического болевого раздражения
Антиноцицептивный эффект анальгина
В тесте на мышах с использованием химического болевого раздражения анальгин продемонстрировал зависимый от дозы и времени антиноцицептивный эффект (таблица Ш.2 (1)).
Комбинация анальгин + кофеин (сравнительная)
Комбинация 50 мг/кг анальгина с 5 и 10 мг/кг кофеина не вызывала усиления эффекта анальгина, в то время как кофеин в дозе 50 мг/кг скорее противодействовал ему (таблица III.2 (2)).
Комбинация 100 мг/кг анальгина с 5 и 10 мг/кг кофеина вызывала лишь незначительное, статистически недостоверное, усиление эффекта, в то время как кофеин в дозе 50 мг/кг скорее ингибировал эффект анальгина (таблица III.2 (3)). Полупериод существования эффекта 100 мг/кг анальгина составил 125 мин. Комбинация 100 мг/кг анальгина с 10 мг/кг кофеина изменяла полупериод существования до 120 мин. Это изменение было расценено как не имеющее значения.
Комбинация 200 мг/кг анальгина с 5, 10 и 50 мг/кг кофеина неизбежно приводила к ослаблению эффекта анальгина (таблица Ш.2 (4)).
Комбинация анальгин + 3-метилксантин
Комбинация 50 мг/кг анальгина с 5, 10 и 50 мг/кг 3-метилксантина приводила к появлению усиливающей тенденции, но не к статистически достоверному усилению эффекта (таблица III.2 (5)).
Комбинация 100 мг/кг анальгина с 5, 10 и 50 мг/кг 3-метилксантина также приводила к потенцированию эффекта. Это усиление эффекта, что означает также его пролонгирование, оказалось достоверным для нескольких периодов времени (таблица Ш.2 (6)).
Полупериод существования эффекта 100 мг/кг анальгина составил 125 мин. Комбинация 100 мг/кг анальгина с 5 мг/кг 3-метилксантина увеличила полупериод существования до 220 мин.
Комбинация 200 мг/кг анальгина с 5, 10 и 50 мг/кг 3-метилксантина также приводила к потенцированию эффекта. Степень потенцирования была ниже, чем в случае предыдущей комбинации, но в случае 5 мг/кг 3метилксантина статистически достоверный эффект имел место через 3 и 4 ч (таблица Ш.2 (7)). Полупериод существования эффекта 200 мг/кг анальгина составил 230 мин. Комбинация с 5 мг/кг 3-метилксантина увеличила полупериод существования до 270 мин.
Комбинация анальгин + теобромин
Комбинация 50 мг/кг анальгина с 5 и 10 мг/кг теобромина приводила к убедительному потенцированию эффекта, который в случае дозы 10 мг/кг через 1 и 2 ч оказался статистически достоверным (таблица ΙΙΙ.2 (8)).
Потенцирующий эффект 5 и 10 мг/кг теобромина был даже более выраженным при комбинировании со 100 мг/кг анальгина, чем для комбинации с предыдущим соотношением компонентов. Наряду с потенцированием увеличилась также продолжительность эффекта анальгина (таблица III.2 (9)). Полупериод существования эффекта 100 мг/кг анальгина составил 125 мин. Комбинация 100 мг/кг анальгина с 10 мг/кг теобромина увеличила полупериод существования до 230 мин. Полупериод существования эффекта 200 мг/кг анальгина составил 230 мин и увеличился с помощью комбинации с 10 мг/кг теобромина до 285 мин.
Комбинация 200 мг/кг анальгина с 5, 10 и 50 мг/кг теобромина вызывала незначительное, статистически недостоверное ослабление антиноцицептивного эффекта (таблица ΙΙΙ.2 (10)).
Антиноцицептивный эффект парацетамола Парацетамол в дозах 50, 100 и 200 мг/кг показал короткий, но дозозависимый антиноцицептивный эффект. Однако, доза 200 мг/кг, которая показала 60% эффект, уже довольно близка к пределам острой токсической дозы (таблица ΙΙΙ.2 (11)).
Комбинация парацетамол + кофеин
Комбинация 100 мг/кг парацетамола с 5 и 10 мг/кг кофеина неизбежно вызывала ослабление эффекта парацетамола (таблица ΙΙΙ.2 (12)).
При комбинировании 100 мг/кг парацетамола с 5 и 10 и 50 мг/кг 3-метилксантина дозы 5 и 10 мг/кг вызывали статистически достоверное усиление эффекта (таблица ΙΙΙ.2 (13)).
Комбинация 100 мг/кг парацетамола с 5, 10 и 50 мг/кг теобромина приводила к ослаблению эффекта спустя 1 ч после введения (таблица ΙΙΙ.2 (14)).
Антиноцицептивный эффект 8(+)-ибупрофена
Пероральные дозы 8(+)-ибупрофена 20, 30 и 50 мг/кг показали дозозависимый антиноцицептивный эффект. Максимальный антиноцицептивный эффект наблюдался через 1 ч после введения. Этот эффект постепенно снижался в течение 4 ч до контрольного уровня, независимо от дозы (таблица ΙΙΙ.2 (15)).
Комбинация 8(+)-ибупрофен + теобромин
Комбинация всех доз 8(+)-ибупрофена с 5 мг/кг теобромина приводила к достоверному усилению антиноцицептивного эффекта 8(+)ибупрофена. Антиноцицептивный эффект сохранялся даже через 6 ч после введения комбинаций как 30 мг/кг 8(+)-ибупрофена и 5 мг/кг теобромина, так и 50 мг/кг 8(+)-ибупрофена и 5 мг/кг теобромина. Комбинация 20, 30 и 50 мг/кг 8(+)-ибупрофена и 10 мг/кг теобромина вызывала лишь умеренное усиление антиноци цептивного эффекта по сравнению с комбинациями 5 мг/кг теобромина + 8(+)-ибупрофен. Комбинация доз 8(+)-ибупрофена 30 и 50 мг/кг и 30 мг/кг теобромина вызывала ослабление антиноцицептивного эффекта через 1 ч после перорального введения и практически не оказывала влияния на антиноцицептивный эффект через 2 и 4 ч после введения (таблица ΙΙΙ.2 (16), таблица ΙΙΙ.2 (17), таблица ΙΙΙ.2 (18)).
Полупериод существования вызванного 8(+)-ибупрофеном в дозе 20 мг/кг антиноцицептивного эффекта составил 105 мин, в то время как комбинация с 5 мг/кг теобромина увеличила его до 260 мин. Повышение дозы теобромина (до 10 или 30 мг/кг) не вызывало дальнейшего увеличения полупериода существования антиноцицептивного эффекта.
Антиноцицептивный эффект диклофенака
Пероральные дозы 20, 30 и 50 мг/кг диклофенака показали дозозависимый антиноцицептивный эффект. Максимальный антиноцицептивный эффект наблюдался через 1 ч после введения. Этот эффект постепенно снижался в течение 4 ч до контрольного уровня, независимо от дозы (таблица ΙΙΙ.2 (19)).
Комбинация диклофенак + теобромин
Антиноцицептивный эффект, обеспечиваемый пероральной дозой диклофенака 20 мг/кг, достоверно усиливался путем комбинирования с 5 мг/кг теобромина. Эта доза теобромина не только усиливала, но и достоверно пролонгировала антиноцицептивный эффект диклофенака. Две другие дозы теобромина (10 и 30 мг/кг) также пролонгировали антиноцицептивный эффект 20 мг/кг диклофенака, но менее эффективно, чем 5 мг/кг теобромина (таблица ΙΙΙ.2 (20)). Теобромин в дозе 5 мг/кг также усиливал и пролонгировал антиноцицептивный эффект, вызванный диклофенаком в дозах 30 и 50 мг/кг. При использовании более высоких доз теобромина (10 и 30 мг/кг) эффект потенцирования антиноцицепции теобромина был слабее, чем в случае 5 мг/кг теобромина (таблица ΙΙΙ.2 (21), таблица ΙΙΙ.2 (22)).
Теобромин в дозе 5 мг/кг достоверно увеличивал полупериод существования антиноцицептивного эффекта, вызванного диклофенаком в дозе 20 мг/кг (120 мин против 300 мин). Повышение дозы теобромина в комбинации не вызывало дальнейшего усиления антиноцицептивного эффекта 8(+)-ибупрофена.
Таблица ΙΙΙ.1 (1).
Зависимость антиноцицептивного эффекта СН-13584 от времени Антиноцицептивные эффекты %
| доза | 15· | 30· | 45' | 60' |
| мг/кг | время после введения (минуты) | |||
| носитель | 1,2*0,4 | 1,8*0,3 | 2,5*1,2 | 4,0*1,2 |
| 1 | 17,9*3,3*** | 12*3,5** | 9,1*2,2* | 5,6*2,1 |
| 3 | 25,6*4,8*** | 23,7*3,2*** | 10,9*4,9 | 14,8*7,4 |
| 10 | 20,2*4,3*** | 17,8*1,4** | 9,9*2,7* | 4,5*1,2 |
| 30 | 20,0*2,0*** | 22,2*3,8*** | 14,5*3,7** | 5,1*3,3 |
| 100 | 17,3*5,0** | 22,1*7,3* | 24,4+7,1** | 7,5*3,4 |
| 200 | 9,1*2,3** | 5,6*3,2 | 1,8*0,8 | 5,5*2,3 |
* р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001;
средняя ± стандартная ошибка средней; и = 10 на дозу. При статистической оценке группу, получавшую СН-13584, сравнивали с группой, получавшей носитель (1% метилцеллюлозу).
Таблица III. 1 (2). Антиноцицептивный эффект смеси СН13584 и 15 мг/кг п/о морфина Антиноцицептивные эффекты %
| Доза | 15' | за | 45' | 60' | 90' | 120' |
| (мг/кг) | Время после введения (минуты) | |||||
| Носитель +15 мг/кг | ||||||
| п/о морфина | 14,4*2,0 | 17,5*1,5 | 20,1±5,3 | 48,2*7,2 | 24,1*6,2 | |
| 10 | 12,3*4,7 | 11,2*3,1* | 26,3*6,6 | 12,1*4,4*“ | - | |
| 30 | 16,8*7,6 | 16,3*3,5 | 24,2*7,0 | 46,6*10,3 | 36,7*11,6 | 28,7*11,9 |
| 100 | 34,9*9,7 | 69,1*8,3*“ | 82,1*11,5 | 74,7*9,6* | 58,9*8,8“ | 46,9*8,9 |
| 200 | 17,7*4,6 | 50,1*8,0*“ | 70,5*8,5“ | 85,4*5,0“* | 65,1*0,4*“ | 36,8*7,1 |
* р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001; - измерение не проводилось; п=10 средняя ± стандартная ошибка средней. При статистической оценке группы, получавшие морфин + СН-13584, сравнивали с соответствующими величинами для групп, получавших только морфин.
Таблица III. 1 (3).
Зависимость антиноцицептивного эффекта п/к морфина от времени
Антиноцицептивные эффекты %
| доза | 15' I | за I | 45' I | ба I | 90’ I | 12а I | 180' | 240' |
| мг/кг | Время после введения (минуты) | |||||||
| 0,25 | 5,5*2,3 | 10,7*4,2 | 3,6*1,8 | 2,7*1,5 | - | - | ||
| 0,5 | 16,9*4,2 | 25,1*4,3 | 10,6*2,8 | 7,0*1,5 | 4,2*1,4 | 2,6*0,5 | ||
| 1.25 | 30,5*6,0 | 47,8*6,9 | 27,5*7,7 | 14,0*7,1 | 9,7*5,2 | 4,0*1,2 | ||
| 2,5 | 51,1*10,6 | 70,0*6,6 | 48,1*8,7 | 28,1*5,2 | 18,5*3,6 | 9,8*2,7 | ||
| 3,75 | 54,1*6,7 | 79,4*5,4 | 63,6*6,8 | 37,0*7,8 | 14,9*4,8 | 6,3*1,9 | ||
| 5,0 | 56,7*12,8 | 92,0*3,9 | 84,8*6,4 | 66,0*7,6 | 50,4*7,6 | 19,7*5,5 | 13,2*5,4 | 7,0*6,2 |
Таблица III. 1 (4).
Антиноцицептивные эффекты смеси различных доз п/к морфина и 100 мг/кг п/о СН-13584 Антиноцицептивные эффекты %
| доза | 15' | 30' | 60* | 120 | 180 | 240 | ||
| мг/кг | Время после введения (минуты) | |||||||
| 0,5 | 25,7±7,3 | 16,616,5 | 31,418,5· | 9,714.4 | ||||
| 1,25 | 33,4+11,8 | 28,615,0 | 32,216,7 | 31,216,4 | 5,311,7 | |||
| 2,5 | 60,4±10,0 | 78,518,9 | 76,0110,2 | 53,0115,7 | 49,5114,9 | 29,816,3 | ||
| 3,75 | 54,1 ±5,8 | 70,219,0 | 81,517,8 | 65,417,8“ | 46,0110,8 | 32,818 | ||
| 5,0 | 59,9±10,0 | 98,411,0 | 95,811,8 | 100,010,0*“ | 93,914,1· | 91,715,4*“ | 70,416,1“ | 50,012,9* |
чавших только морфин.
Таблица III. 1 (5).
Зависимость антиноцицептивного эффекта, вызываемого 30 мг/кг п/о теофиллина, от времени Антиноцицептивные эффекты %
| Доза (мг/кг) | 15’ | 30’ | 45' | 60' | 90' | 120’ |
| Время после введения (минуты) | ||||||
| 30 | 6,4*3,3 | 11,8±5,3|12,7±4,5| 8,0*2,6 | 8,0*2,5 | 4,4*1,1 |
Таблица III. 1 (6).
Зависимость антиноцицептивного эффекта, вызываемого 30 мг/кг п/о 3-метилксантина, от времени Антиноцицептивное действие %
| Доза (мг/кг) | 15' | 30' | 45' | 60’ | 90’ | 120' |
| Время | после введения (минуты) | |||||
| 30 | 5,8*2,2 | 8,1±5,6 | 16,7*4,7 | 18,0*5,0 | 16,9*5,6 | 10,0*3,1 |
Таблица III. 1 (7).
Зависимость антиноцицептивного эффекта морфина (п/к) в присутствии 30 мг/кг п/о теофиллина от времени Антиноцицептивное действие %
| Доза (мг/кг) | 15· | за | 45* | ва | эа | 120Г |
| Время после введения (минуты) | ||||||
| 025 | 3,3*2,2 | 3,4*1,6 | 10,1*4,5 | 5,6*2,5 | 2,6*1,8 | 4,7*2,0 |
| 0,5 | 8,5*1.9* | 10,7*4,6* | 25,2*11,0 | 10,814,3 | 9,0*2,5 | 5,8*1,9 |
| 1.5 | 20,1*5,9 | 36,1*9,9 | 30,0*7,6 | 20,5*5,0 | 10,8*4,8 | 7,012,1 |
| 2,5 | 55,6*12,9 | 64,4*10,3 | 60,2112,7 | 43,0*11,3* | 43,2*132 | 25,1*6,8 |
| 3,75 | 49,9*12,4 | 70,3*13,0 | 812*9,7 | 68,4*11,4* | 48,6*122 | 23,1*10,2 |
| 5.0 | 57,1*14,7 | 91,216,0* | 100,0*0,(Г* | 96,0*4,0“ | 63,0*11,0· | 46,9*11,9 |
* р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001; средняя ± стандартная ошибка средней; п=10
При статистической оценке группы, получавшие теофиллин + морфин, сравнивали с соответствующими величинами для групп, получавших только морфин.
Таблица III. 1 (8).
Зависимость антиноцицептивнохю эффекта морфина (п/к) в присутствии 30 мг/кг п/о 3-метилксантина от времени Антиноцицептивные эффекты %
| Доза (мг/кг) | 15’ | за | 45* | 60' | 90' | 12а |
| Время после введения (минуты) | ||||||
| 0,25 | 14,6*4,0 | 20,6*5,5 | 22,8*7,2* | 22,2*5,5“* | 12,1*3,7 | 9,0*2,0 |
| 0,5 | 12,0*4,7 | 12,3*2,3 | 16,8*4,3* | 26,8*3,8 | 16,1*3,4 | 10,6*3,8 |
| 1,5 | 37,7*9,2 | 35,4*6,8 | 23,1*8,0 | 13,7*4,4 | 18,7*6,9 | 72*2,4* |
| 2,5 | 22,7*6,0“ | 60,1*10,8 | 69,4*9,8* | 48,6*13,3* | 27,7*10,1 | 21,9*72* |
| 3,75 | 37,8*12,8 | 75,9*9,3* | 76,6*6,0 | 64,4*8,7 | 46,7*11,0 | 31,0*11,1“ |
| 5,0 | 73,9*11,3 | 95,0*3,5 | 100,0*0,0“* | 90,4*7,4* | 80,7*6,2“* | 56,0*10,2“ |
* р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,01; - измерение не проводилось; средняя + стандартная ошибка средней; п=10
При статистической оценке группы, получавшие 3-метилксантин, сравнивали с соответствующими величинами для групп, получавших только морфин.
* р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001; - измерение не проводилось; п=10
При статистической оценке группы, получавшие морфин + СН-13584, сравнивали с соответствующими величинами для групп, полуТаблица III. 1 (9).
Зависимость антиноцицептивного эффекта морфина п/о от времени
Антиноцицептивные эффекты%
| Доза (мг/кг) | 15' | 30 | 45' | βσ | 90' | 12σ |
| Время после введения (минуты) | ||||||
| Носитель | 1,2±0,4 | 1,610,3 | 2,511,2 | 4,011,2 | 2,210,7 | 4,94:1,3 |
| 5 | 12,6±5,7 | 21,519,3· | 26,1 ±10,5* | 28,1*8,5” | 12,615,6 | |
| 10 | 0,5±0,2 | 24,015,2* | 29,912,9— | 39,715,4— | * | - |
| 15 | 14,4±2,0“ | 17,511,5“ | 20,1 ±5,3 | 48,517,2— | 23,916,2 | - |
| 17,5 | 8,5±3,1· | 33,6±4,7“ | 38,614,5— | 60,217,4— | 22,314,2“ | - |
| 25 | - | 35,515,0— | 54,518,9“ | 67,915,8— | 36,716,9— | 24,118,5 |
| 37,5 | 0,615,4 | 26,3*5,6 | 45,616,5— | 81,0114,3— | 51,116,5— | 30,616,5” |
| 50 | - | 33,4*4,6“ | 67,613,3— | 95,113,4— | 80,217,9” | 47,5111,1* |
* р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001; - измерение не проводилось; средняя ± стандартная ошибка средней; п=10
Антиноцицептивный эффект 100 мг/кг анальгина в комбинации с различными дозами кофеина Антиноцицептивные эффекты %
| Доза | 1 час | 2 часа | 3 часа |
| (мг/кг) | После введения | ||
| Носитель + 100 мг/кг анальгина | 30 | 16 | 2 |
| 5 кофеин | 46 | 13 | 2 |
| 10 кофеин | 41 | 21 | 13 |
| 50 кофеин | 28 | -1 | -6 |
При статистической оценке животных, получавших морфин, сравнивали с животными, получавшими носитель.
Таблица III. 1 (10).
Зависимость антиноцицептивного эффекта морфина (п/о) в присутствии 100 мг/кг п/о СН-13584 от времени Антиноцицептивные эффекты %
| доза | 19 | 49 | 60 | 90 | ΐ2σ | 1вУ | 24σ | |
| ипг | бремя после «екдееи (кинуты) | |||||||
| 10,0 | 10,Ш.8* | 26,5112,6 | 44,9110,4 | 30,0*11,2 | - | • | ||
| 17,5 | 25.854.2 | 52,0111.5 | 87Л±5,3“ | 71,3111,8 | 90,616,0“ | 89,5*6,6 | 58,8112,5 | 29.4110.7 |
| 25,0 | 22,5±Й,в | 52,0±11,В | 68,5*6,7 | 74,9112.1 | В2ДИ.1*** | 79,316,7 | 62,317,9 | 38,1152 |
| 37,5 | 27,815,5“ | 41.317,0 | 68,2113,3 | 75217,9 | 91,915,4“ | 90.616,3*** | 59,31102 | 38,4*12,3 |
| 50,0 | 69.1194 | 93312,5“ | 94,6*2,3” | юо,о±о,о | 97211.8 | 96,а±2,1 | 722110,3 | 52,3113,3 |
* р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001; - измерение не проводилось; средняя ± стандартная ошибка средней; п=10
При статистической оценке группы, получавшие СН-13584 + морфин, сравнивали с соответствующими величинами для групп, получавших только морфин.
Таблица III.2 (1).
Антиноцицептивный эффект анальгина Антиноцицептивные эффекты %
| Доза | 1 час | 2 часа | [ 3 часа | I 4 часа | I 5 часов |
| (мг/кг) | Время после введения (минуты) | ||||
| 50 | б | 4 | 1 | - | - |
| 100 | 30 | 16 | 12 | 3 | - |
| 200 | 67 | 51 | 38 | 33 | 13 |
| 250 | 83 | 63 | 43 | 35 | 17 |
Таблица ΙΙΙ.2 (2). Антиноцицептивный эффект 50 мг/кг анальгина в комбинации с различными дозами кофеина Антиноцицептивные эффекты %
| Доза (мг/кг) | 1 час 2 часа 3 часа | ||
| После | введения | ||
| Носитель + 50 мг/кг анальгина | 6 | 4 | 1 |
| 5 кофеин | 5 | 5 | -13 |
| 10 кофеин | 12 | 11 | 7 |
| 50 кофеин | -22 | -21 | - |
Таблица ΙΙΙ.2 (4).
Антиноцицептивный эффект 200 мг/кг анальгина в комбинации с различными дозами кофеина Антиноцицептивные эффекты %
| Доза | 1 час I | I 2 часа | 3 часа | | 4 часа |
| (мг/кг) | После введения | |||
| Носитель +· 200 мг/кг анальгина | 67 | 51 | 38 | 33 |
| 5 кофеин | 43 | 37 | 25 | 3 |
| 10 кофеин | 52 | 29 | 18 | 5 |
| 50 кофеин | 38 | 31 | 10 |
Таблица ΙΙΙ.2 (5).
Антиноцицептивный эффект 50 мг/кг анальгина в комбинации с различными дозами 3-метилксантина Антиноцицептивный эффект %
| Доза | 1 час | 2 часа | 3 часа |
| (мг/кг) | После введения | ||
| Носитель + 50 мг/ кг анальгина | 6 | 4 | 1 |
| 5 МТК | 6 | 21 | 17 |
| 10 МТК | 23 | 24 | 1 |
| 50 МТК | 15 | 14 | -2 |
МТК = 3-метилксантин
Таблица 111.2(6).
Антиноцицептивный эффект 100 мг/кг анальгина в комбинации с различными дозами 3-метилксантина Антиноцицептивный эффект %
| Доза | 1 час I | 2 часа | 1 3 часа | I 4 часа | | 5 часов |
| (мг/кг) | После введения | ||||
| Носитель + 100 мг/кг анальгина | 30 | 16 | 12 | 3 | |
| 5 МТК | 45 | 40* | 39*.* | 16 | 3 |
| 10 МТК | 49 | 57** | 40** | 18 | 2 |
| 50 МТК | 38 | 24 | 7 | - |
МТК = 3-метилксантин; * р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001;
п=10
Таблица ΙΙΙ.2 (3).
Таблица 111.2(7).
Антиноцицептивный эффект 200 мг/кг анальгина в комбинации с различными дозами 3-метилксантина Антиноцицептивный эффект %
| Доза | 1 час | 2 часа | 3 часа | 4 часа | 5 часов |
| (мг/кг) | После введения | ||||
| Носитель + 200 мг/ кг анальгина | 67 | 51 | 38 | 33 | 13 |
| 5 МТК | 63 | 56 | 60** | 53* | 10 |
| 10 МТК | 81 | 64 | 52 | 43 | 16 |
| 50 МТК | 65 | 61 | 38 | 30 | 25 |
МТК = 3-метилксантин; * р<0,05; ** р<0,01; п=10
Антиноцицептивный эффект 100 мг/кг парацетамола в комбинации с различными дозами кофеина Антиноцицептивные эффекты
| Доза (мг/кг) | 1 час | 2 часа | 3 часа |
| После введения | |||
| Носитель | 39 | 6 | -4 |
| кофеин 5 | 10 | -2 | 7 |
| кофеин 10 | -18 | -2 | -4 |
| кофеин 50 | 1 | 8 | -10 |
Таблица ΙΙΙ.2 (8).
Антиноцицептивный эффект 50 мг/кг анальгина в комбинации с различными дозами теобромина Антиноцицептивный эффект %
| Доза (мг/кг) | 1 час | 2 часа | 3 часа |
| После введения | |||
| Носитель + 50 мг/кг анальгина | 6 | 4 | 1 |
| Теобромин 5 | 16 | 8 | 5 |
| Теобромин 10 | 29** | 25* | 3 |
| Теобромин 50 | 5 | 12 | -2 |
* р<0,05; ** р<0,01; п=1
Таблица ΙΙΙ.2 (9).
Антиноцицептивный эффект 100 мг/кг анальгина в комбинации с различными дозами теобромина Антиноцицептивный эффект %
| Доза | 1 час 1 | 2 часа | | 3 часа | I 4 часа | | 5 часов |
| (мг/кг) | После введения | ||||
| Носитель + 100 мг/кг анальгина | 30 | 16 | 12 | 3 | |
| Теобромин 5 | 31 | 43* | 30 | 12 | 0 |
| Теобромин 10 | 42 | 49* | 50** | 24* | 5 |
| Теобромин 50 | 38 | 19 | 15 | - | - |
* р<0,05; ** р<0,01; п=10
Таблица 111.2(10).
Антиноцицептивный эффект 200 мг/кг анальгина в комбинации с различными дозами теобромина Антиноцицептивный эффект %
| Доза | 1 час | I 2 часа | 3 часа | I 4 часа I | 5 часов | |
| (мг/кг) | После введения | |||||
| Носитель + 200 мг/кг анальгина | 67 | 51 | 39 | 33 | 13 | |
| Теобромин 5 | 47 | 39 | 33 | 25 | 10 | |
| Теобромин 10 | 52 | 49 | 49 | 34 | 28 | |
| Теобромин 50 | 40 | 43 | 20 | - | - |
Таблица 111.2(13).
Антиноцицептивный эффект 100 мг/кг парацетамола в комбинации с различными дозами 3-метилксантина Антиноцицептивные эффекты
| Доза (мг/кг) | 1 час | 2 часа | 3 часа |
| После введения | |||
| Носитель + 200 мг/кг парацетамола | 39 | 6 | -4 |
| 5 МТК | 33 | 26 | 33** |
| 10 МТК | 47 | 37*** | 23* |
| 50 МТК | 30 | 21 | 21 |
МТК = 3-метилксантин; * р<0,05; ** р<0,01; п=10
Таблица 111.2(14).
Антиноцицептивный эффект 100 мг/кг парацетамола в комбинации с различными дозами теобромина Антиноцицептивный эффект %
| Доза (мг/кг) | 1 час | 2 часа | 3 часа |
| После введения | |||
| Носитель + 100 мг/кг парацетамола | 39 | 6 | -4 |
| Теобромин 5 | 10 | - | - |
| Теобромин 10 | 5 | - | - |
| Теобромин 50 | 8 | 2 | -4 |
Таблица 111.2(15).
Антиноцицептивный эффект 8(+)ибупрофена Антиноцицептивный эффект %
| Доза | 1 час | I 2 часа | | 3 часа | | 4 часа |
| (мг/кг) | После введения | |||
| 20 | 25 | 11 | 8 | 7 |
| 30 | 60 | 32 | 22 | 13 |
| 50 | 77 | 49 | 21 | 13 |
Таблица Ш.2 (11). Антиноцицептивный эффект парацетамола Антиноцицептивные эффекты
| Доза (мг/кг) | 1 час | 2 часа | 3 часа |
| После введения | |||
| 50 | 2 | -1 | 0 |
| 100 | 39 | 6 | -4 |
| 200 | 60 | 14 | 12 |
Таблица 111.2(16).
Антиноцицептивный эффект 20 мг/кг 8(+)ибупрофена в комбинации с различными дозами теобромина Антиноцицептивные эффекты %
| Доза | 1 час 1 | 2 часа | I 3 часа | , 4 часа | 15 часов 1 | 6 часов |
| (мг/кг) | Время после введения (минуты) | |||||
| Носитель + 20 мг/кг 3(+)ибупрофена | 25 | 11 | 8 | 7 | ||
| Теобромин 5 | 43 | 38 | 37 | 23 | 10 | - |
| Теобромин 10 | 33 | 6 | 8 | 4 | - | - |
| Теобромин 50 | 37 | 28 | 20 | 15 | - | - |
Таблица 111.2(12).
Таблица 111.2(17).
Антиноцицептивный эффект 30 мг/кг 8 (+) ибупрофена в комбинации с различными дозами теобромина Антиноцицептивные эффекты %
| Доза | 1 час | 2 часа | 3 часа | 4 часа | 5 часов | 6 часов |
| (мг/кг) | Время после введения (минуты) | |||||
| Носитель + 30 мг/кг 5(+)ибупрофена | 60 | 32 | 22 | 13 | ||
| Теобромин 5 | 56 | 53 | 51 | 43 | 45 | 32 |
| Теобромин 10 | 53 | 75 | 27 | 16 | - | |
| Теобромин 50 | 29 | 35 | 46 | 14 | - |
Таблица 111.2(18).
Антиноцицептивный эффект 50 мг/кг 8(+)ибупрофена в комбинации с различными дозами теобромина Антиноцицептивные эффекты %
| Доза | 1 час | 2 часа | 3 часа | 4 часа | 5 часов | 6 часов |
| (мг/кг) | Время после введения (минуты) | |||||
| Носитель + 50 мг/кг 8(+)ибулрофена | 77 | 49 | 21 | 13 | ||
| Теобромин 5 | 75 | 68 | 65 | 61 | 52 | 42 |
| Теобромин 10 | 63 | 60 | 50 | 22 | - | - |
| Теобромин 50 | 37 | 41 | 30 | 9 | - | - |
Таблица Ш.2 (19). Антиноцицептивный эффект диклофенака Антиноцицептивный эффект %
| Доза | 1 час | 2 часа | 3 часа | 4 часа |
| (мг/кг) | После введения | |||
| 20 | 24 | 8 | - | - |
| 30 | 42 | 19 | 9 | - |
| 50 | 68 | 31 | 18 | 10 |
Таблица 111.2(20). Антиноцицептивный эффект 20 мг/кг диклофенака в комбинации с различными дозами теобромина Антиноцицептивные эффекты %
| Доза | 1 час | 2 часа | 3 часа | 4 часа | 5 часов | 6 часов |
| (мг/кг) | Время после введения (минуты) | |||||
| Носитель + 20 мг/кг диклофенака | 24 | 8 | ||||
| Теобромин 5 | 49 | 56 | 50 | 43 | 22 | - |
| Теобромин 10 | 29 | 34 | 30 | 15 | - | - |
| Теобромин 30 | 43 | 39 | 35 | 17 | - | - |
Таблица 111.2(21). Антиноцицептивный эффект 30 мг/кг диклофенака в комбинации с различными дозами теобромина Антиноцицептивные эффекты %
| Доза | 1 час | 2 часа | 3 часа | 4 часа | 5 часов | 6 часов |
| (мг/кг) | Время после введения (минуты) | |||||
| Носитель + 30 мг/кг диклофенака | 42 | 19 | 9 | |||
| Теобромин 5 | 58 | 63 | 52 | 45 | 41 | 12 |
| Теобромин 10 | 47 | 39 | 29 | 16 | - | - |
| Теобромин 30 | 48 | 25 | 21 | 12 | - | - |
Таблица 111.2(22). Антиноцицептивный эффект 50 мг/кг диклофенака в комбинации с различными дозами теобромина Антиноцицептивные эффекты %
| Доза | 1 час | 2 часа | 3 часа | 4 часа | 5 часов | 6 часов |
| (мг/кг) | Время после введения (минуты) | |||||
| Носитель + 50 мг/кг диклофенака | 68 | 31 | 18 | 10 | ||
| Теобромин 5 | 62 | 70 | 57 | 48 | 43 | 23 |
| Теобромин 10 | 69 | 48 | 38 | 37 | 31 | - |
| Теобромин 30 | 61 | 43 | 42 | 32 | - | - |
Краткое описание существа изобретения
СН-13584 однозначно усиливал и пролонгировал эффект морфина. Этот феномен несомненно указывает, что это соединение может использоваться для снижения доз морфина у пациентов, нуждающихся в лечении морфином. Острые и хронические побочные эффекты морфина, таким образом, могут быть уменьшены.
В комбинации с соотношением (1-20):1, предпочтительно, 10:1, теобромин, достоверно пролонгировал анальгетический эффект анальгина. Кофеин был лишен указанного эффекта.
Эффект потенцирования анальгезии теобромина становится даже более очевидным, если полупериод существования анальгетического эффекта сравнивать с группой, получавшей 100 мг/кг анальгина в отдельности или в комбинации с кофеином или теобромином.
Полупериод существования (ΐι/2) анальгетического эффекта анальгина составляет 125 мин.
11/2 анальгин 100 мг/кг + кофеин 5 мг/кг 105 мин + кофеин 10 мг/кг 120 мин анальгин 100 мг/кг+теобромин 5 мг/кг 204 мин + теобромин 10 г/кг 230 мин
Как можно видеть, в то время как в случае кофеина полупериод существования уменьшается, теобромин увеличивает его почти в два раза. Таким образом, полу период существования анальгина в дозе 100 мг/кг приблизился к таковому для анальгина в дозе 200 мг/кг и, как было установлено, составил 220 мин.
Эффект пролонгирования антиноцицептивного эффекта, присущий теобромину, является более очевидным в комбинации с 8(+)ибупрофеном. Полупериод существования 20 мг/кг п/о 8(+)ибупрофена составляет 105 мин. В комбинации 20 мг/кг 8(+)ибупрофена с 5 мг/кг теобромина полупериод существования антиноцицептивного эффекта увеличивается до 260 мин.
Комбинация 20 мг/кг диклофенака и 5 мг/кг теобромина демонстрирует сходное пролонгирование антиноцицептивного эффекта, что наблюдалось также в случае комбинации 8(+)ибупрофена и теобромина (120 мин против 300 мин).
В комбинированном препарате по настоящему изобретению замена кофеина более безопасным ксантиновым производным, имеющим меньше побочных эффектов, таким как теобромин, приводит не только к уменьшению побочных эффектов, но также к получению более благоприятного эффекта.
Указанные выше факты являются еще более удивительными, поскольку в случае парацетамола, который в тесте с болевым раздражением уксусной кислотой демонстрировал слабый анальгетический эффект в дозах, близких к токсическим, на анальгетический эффект теобро мин, кофеин и 3-метилксантин не оказывали значительного влияния. В целом, теобромин и кофеин скорее ингибировали эффект парацетамола через 1 ч после введения, в то время как 3метилксантин практически не оказывал на него влияния.
Поскольку к настоящему времени было описано только то, что ксантиновые производные со значительным стимулирующим действием на центральную нервную систему (кофеин, теофиллин) потенцируют анальгетическое действие морфина и малых анальгетиков, неожиданностью стал тот факт, что ксантиновое производное, такое как СН-13584, которое не оказывает действия на центральную нервную систему, также может потенцировать эффект морфина. Еще более удивительно, что 3метилксантин (один из метаболитов теофиллина у человека), а также теофиллин продемонстрировали то же действие. В связи с теофиллином этот феномен заслуживает интереса, поскольку, согласно литературным данным, он сильно зависит от места введения и дозы, независимо от того, усиливает он или ингибирует эффект морфина. В той дозе и при том способе введения теофиллина, который использовали заявители, он неизменно усиливал эффект морфина.
Наиболее удивительным было то, что теобромин, чьи известные фармакологические эффекты были гораздо слабее эффектов кофеина, и который, соответственно, имел незначительные побочные эффекты, гораздо сильнее потенцировал анальгезию чем кофеин.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента анальгетическое соединение и соединение ксантиновой структуры теобромин, в которой соотношение анальгетика и ксантинового производного составляет (1-20):1, предпочтительно 10:1.
Препараты по настоящему изобретению содержат в качестве анальгетического соединения морфин, аминофеназон, анальгин, ацетилсалициловую кислоту, индометацин, ибупрофен, диклофенак, кодеин, предпочтительно анальгин, ибупрофен, кодеин; в качестве ксантинового производного - теобромин.
Препараты по настоящему изобретению могут содержать в качестве дополнительных активных ингредиентов спазмолитик, предпочтительно папаверин, дротаверин или теофиллин-7-ацетат дротаверина.
Описанные выше препараты могут успешно использоваться для лечения головной боли и боли в костях различной природы, зубной боли, боли после экстракции зуба, артралгий, остеалгий, болей, связанных с хирургическими вмешательствами и родами, а также менее тяжелых болей, вызванных опухолями.
Препараты по настоящему изобретению могут изготавливаться различным образом:
1. Три компонента изготавливаются от дельно, но упаковываются вместе.
2. Два из трех компонентов по выбору изготавливаются в виде одной композиции, третий компонент изготавливается отдельно, но упаковываются вместе.
3. Все три компонента находятся в одном препарате. Лекарственная форма может представлять собой таблетку, драже, пастилку, пилюлю, капсулу, суппозиторий, крем, раствор, капли, эмульсию, препарат для инъекций, пластырь, глазные капли.
Эти препараты содержат, помимо активных ингредиентов, обычные вспомогательные вещества.
Препараты по настоящему изобретению иллюстрируются следующими примерами, не предназначенными для ограничения. Лекарственные формы
1) Таблетки
Анальгин 400 мг
Дротаверин 40 мг
Теобромин 40 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 70 мг
Поливинилпирролидон 20 мг
Поливинилполипирролидон 5 мг
Стеарат магния 5 мг
Амидазофен 400 мг
Дротаверин 40 мг
Теобромин 40 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 70 мг
Поливинилпирролидон 20 мг
Поливинилполипирролидон 5 мг
Стеарат магния 5 мг
2) Таблетки с пленочным покрытием
Анальгин 400 мг
Дротаверин 40 мг
Теобромин 40 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 70 мг
Поливинилпирролидон 20 мг
Поливинилполипирролидон 5 мг
Стеарат магния 5 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 9 мг
Полиэтиленгликоль 6 мг
Краситель хинолиновый желтый 1 мг
3) Твердая желатиновая капсула
Индометацин 40 мг
Дротаверин 40 мг
Теобромин 40 мг
Крахмал 198 мг
Лактоза 150 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 150 мг
Claims (5)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве анальгетического активного ингредиента морфин, аминофеназон, анальгин, ацетилсалициловую кислоту, индометацин, ибупрофен, диклофенак или кодеин и в качестве соединения ксантиновой структуры теобромин, в которой соотношение анальгетического активного ингредиента и теобромина составляет (1-20):1, предпочтительно 10:1.
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая в качестве анальгетического активного ингредиента анальгин, 8(+)ибупрофен или диклофенак.
- 3. Фармацевтическая композиция по пп.1 и 2, включающая в качестве дополнительного активного ингредиента спазмолитик, предпочтительно папаверин, дротаверин или теофиллин-7ацетат дротаверина.
- 4. Фармацевтическая композиция по пп.1-3, включающая анальгетический активный ингредиент, теобромин и отдельно изготовленную композицию спазмолитика, в общей упаковке.
- 5. Фармацевтическая композиция по пп.14, включающая из анальгетического активного ингредиента, теобромина и спазмолитика два компонента в виде совместной композиции и третий в виде отдельной лекарственной формы в общей упаковке.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9802716A HUP9802716A3 (en) | 1998-11-25 | 1998-11-25 | Pharmaceutical composition of analgesic activity |
| PCT/HU1999/000079 WO2000030715A1 (en) | 1998-11-25 | 1999-11-23 | Composition containing an analgesic and a xanthine or a xanthine derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200100581A1 EA200100581A1 (ru) | 2001-12-24 |
| EA004375B1 true EA004375B1 (ru) | 2004-04-29 |
Family
ID=89997413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200100581A EA004375B1 (ru) | 1998-11-25 | 1999-11-23 | Комбинация анальгетических лекарственных средств |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1131135A1 (ru) |
| AU (1) | AU1510200A (ru) |
| BG (1) | BG105616A (ru) |
| CZ (1) | CZ20011847A3 (ru) |
| EA (1) | EA004375B1 (ru) |
| EE (1) | EE200100281A (ru) |
| HR (1) | HRP20010403A2 (ru) |
| HU (1) | HUP9802716A3 (ru) |
| PL (1) | PL348631A1 (ru) |
| SK (1) | SK6872001A3 (ru) |
| WO (1) | WO2000030715A1 (ru) |
| YU (1) | YU37001A (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BG65576B1 (bg) * | 2002-04-17 | 2009-01-30 | ПИРИМОВА Румяна | Състав на болкоуспокояващо средство, по-специалнопри главоболие и мигрена |
| US9314465B2 (en) | 2009-06-16 | 2016-04-19 | Infirst Healthcare Limited | Drug combinations and uses in treating a coughing condition |
| US9308211B2 (en) | 2009-06-16 | 2016-04-12 | Infirst Healthcare Limited | Drug combinations and uses in treating a coughing condition |
| US10016437B2 (en) | 2009-06-16 | 2018-07-10 | Infirst Healthcare Limited | Drug combinations and uses in treating a coughing condition |
| GB0910375D0 (en) | 2009-06-16 | 2009-07-29 | Biocopea Ltd | Drug composition and its use in therapy |
| GB0919893D0 (en) * | 2009-11-13 | 2009-12-30 | Biocopea Ltd | Drug composition and its use in therapy |
| AU2015201845B2 (en) * | 2009-11-13 | 2015-11-05 | Infirst Healthcare Limited | Drug combination with theobromine and its use in therapy |
| WO2013005226A1 (en) * | 2011-07-04 | 2013-01-10 | Zota Health Care Ltd | A novel combined pharmaceutical composition containing diclofenac and methods of making and using the same |
| US8853189B2 (en) | 2012-05-31 | 2014-10-07 | Prima Innovations, Llc | Antispasmodic 1,2-Diols and 1,2,3-triols |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1986003681A1 (en) * | 1984-12-26 | 1986-07-03 | Abraham Sunshine | Analgesic, anti-inflammatory and skeletal muscle relaxant compositions |
| WO1995007103A1 (en) * | 1993-09-07 | 1995-03-16 | The Procter & Gamble Company | Compositions containing an amino acid salt of propionic acid non-steroidal anti-inflammatory agent and at least one of a decongestant, an expectorant, an antihistamine and an antitussive |
| GB9613457D0 (en) * | 1996-06-27 | 1996-08-28 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions |
-
1998
- 1998-11-25 HU HU9802716A patent/HUP9802716A3/hu unknown
-
1999
- 1999-11-23 YU YU37001A patent/YU37001A/sh unknown
- 1999-11-23 PL PL99348631A patent/PL348631A1/xx unknown
- 1999-11-23 AU AU15102/00A patent/AU1510200A/en not_active Abandoned
- 1999-11-23 CZ CZ20011847A patent/CZ20011847A3/cs unknown
- 1999-11-23 EA EA200100581A patent/EA004375B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 EE EEP200100281A patent/EE200100281A/xx unknown
- 1999-11-23 EP EP99957378A patent/EP1131135A1/en not_active Withdrawn
- 1999-11-23 SK SK687-2001A patent/SK6872001A3/sk unknown
- 1999-11-23 WO PCT/HU1999/000079 patent/WO2000030715A1/en not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-05-25 HR HR20010403A patent/HRP20010403A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-06-18 BG BG105616A patent/BG105616A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP20010403A2 (en) | 2002-06-30 |
| HU9802716D0 (en) | 1999-01-28 |
| HUP9802716A3 (en) | 2000-08-28 |
| BG105616A (en) | 2002-01-31 |
| AU1510200A (en) | 2000-06-13 |
| EA200100581A1 (ru) | 2001-12-24 |
| EE200100281A (et) | 2002-08-15 |
| WO2000030715A1 (en) | 2000-06-02 |
| EP1131135A1 (en) | 2001-09-12 |
| PL348631A1 (en) | 2002-06-03 |
| SK6872001A3 (en) | 2002-05-09 |
| HUP9802716A2 (hu) | 2000-06-28 |
| YU37001A (sh) | 2004-05-12 |
| CZ20011847A3 (cs) | 2002-07-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2129541C (en) | Method of promoting nitrogen retention in humans | |
| RU2221563C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения болезни паркинсона и синдромов паркинсона, способ ее получения, способ лечения болезни паркинсона и синдромов паркинсона | |
| KR20010023745A (ko) | 항간질 화합물을 포함하는 진통제 조성물 및 이의 사용 방법 | |
| US7834056B2 (en) | Pharmaceutical composition for gout | |
| KR20010005642A (ko) | 진해 조성물 | |
| CZ288071B6 (cs) | Léčivo proti Alzheimerově chorobě | |
| EA004375B1 (ru) | Комбинация анальгетических лекарственных средств | |
| KR102517650B1 (ko) | 유방암의 치료를 위한 조합물 요법 | |
| JPS59501459A (ja) | カフェインを含んで成る改良された鎮痛及び抗炎症組成物並びにその使用方法 | |
| DK153918B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af oralt indgivelige tabletter, der hver har hoejt indhold af vandoploeselige xanthinderivater | |
| EP0005015B1 (en) | Use of a xanthine derivate in the manufacture of a medicament | |
| US2817623A (en) | Tabernanthine, ibogaine containing analgesic compositions | |
| WO2020072774A1 (en) | Combination therapy for the treatment of uveal melanoma | |
| KR20220113411A (ko) | KV7 칼륨 채널 개방제(opener)의 통증 치료를 위한 용도 | |
| JP3560970B2 (ja) | ベンゾフルメトールを含有する抗マラリア性の相乗作用組成物 | |
| JPS5921615A (ja) | 鎮痛剤組成物 | |
| CZ79593A3 (en) | Antitussive preparation | |
| US9101577B2 (en) | Analgesic pharmaceutical composition for oral administration | |
| CN107613966A (zh) | 阿片类物质和n‑酰基乙醇胺的组合 | |
| US3864486A (en) | Therapeutic compositions of bromazepam and sulpiride | |
| CA1141664A (en) | Analgesic composition | |
| CN101491519A (zh) | 一种银杏内酯注射剂及其制备方法 | |
| JP2586542B2 (ja) | 牛の第四胃変位の治療剤 | |
| US5637594A (en) | Antimalarial synergistic compositions containing benflumetol | |
| CN117295492A (zh) | 多个他喹莫德粒子及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |